調節trpv3功能的化合物的製作方法

2023-05-14 15:46:46 2

專利名稱：：調節trpv3功能的化合物的製作方法調節TRPV3功能的化合物
背景技術：
存在多種不同的離子通道蛋白以介導離子流穿過細胞膜。離子通道蛋白的恰當表達和功能對於維持細胞功能，胞內傳遞(intracellularcommunication)，等是至關重要的。大量的疾病是膜電位的錯誤調節或異常鈣調控的結果。鑑於離子通道在調節細胞中的膜電位和離子通量方面的重要性，可以促進或抑制具體離子通道的藥劑的鑑定作為研究工具和可能的治療劑引起人們很大的興趣。這樣一種通道是瞬時受體電位V3(TransientReceptorPotentialV3乂TRPV3)通道。TRPV3是一種f丐滲透通道，具體是一種鈣滲透非選擇性陽離子通道。除鈣離子之外，TRPV3通道還可滲透其它陽離子，例如鈉。因此，TRPV3通道通過調節陽離子，例如鈣離子和鈉離子的流量而調節膜電位。儘管例如TRPV3的非選擇性陽離子通道除了別的以外還調節鈣離子流量，但它們在機械上與電壓門控鈣通道截然不同。通常，電壓門控l丐通道響應於膜去極化，並打開以允許鈣從胞外介質流入，從而導致胞內鈣水平或濃度增加。相反，非選擇性陽離子通道的TRP通道通常是信號轉導門控的，長效的，並在離子濃度方面產生更長的變化。這些機械上的差異伴隨著在電壓門控通道和TRP通道之間的結構差異。因而，雖然許多不同通道在多種細胞類型中和響應於眾多刺激物，起到調節離子流量和膜電位的作用，但重要的是認識在不同種類的離子通道之間顯著的結構、功能和機械上的差異。TRPV3功能除了別的以外還涉及接收和轉導疼痛等。因此，需要的是鑑別和製備可調節一種或多種TRPV3功能的化合物。這類化合物具有多種體外和體內用途。
發明內容實現細胞動態平衡的重要方面是在發展和響應眾多刺激物的期間維持在各種細胞類型中恰當的離子濃度。大量不同類型的離子通道通過使離子跨越質膜進出細胞，以及在細胞內通過使離子跨越胞內細胞器的膜而起到維持細胞動態平衡的作用，所述細胞器包括，例如，內質網，肌漿網，線粒體和包括內體和溶酶體的內吞細胞器。這樣一種離子通道是非選擇性陽離子通道TRPV3。TRPV3是陽離子可滲透的，並且屬於TRP離子通道的大家族。TRP通道已被分類成至少6組TRPC(短)，TRPV(香草素)，TRPM(長，melastatin)，TRPP(多囊蛋白)，TRPML(粘脂蛋白(mucolipins))，和TRPA(ANKTM1)。基於序列同源性和功能相似性，TRPC組可劃分成4個亞家族(TRPC1，TRPC4,5，TRPC3,6,7和TRPC2)。目前，TRPV家族有6個成員。TRPV5和TRPV6彼此之間比與TRPV1，TRPV2，TRPV3，或TRPV4更密切相關。TRPV3與TRPV4最相關，並且與TRPV1禾BTRPV2比與TRPV5和TRPV6更密切相關。TRPM家族有8個成員。成員包括下列組成成員TRPMl(Melastatin或LTRPC1)，TRPM3(KIAA1616或LTRPC3)，TRPM7(TRP-PLIK，ChaK(l)，LTRPC7)，TRPM6(ChaK2)，TRPM2(TRPC7或LTRPC2)，TRPM8(Trp-p8或CMR1)，TRPM5(Mtrl或LTRPC5)，和TRPM4(FLJ20041或LTRPC4)。TRPA家族的唯一哺乳動物成員是ANKTM1。TRPML家族由粘脂蛋白組成，其包括TRPML1(粘脂蛋白1)，TRPML2(粘脂蛋白2)，和TRPML3(粘脂蛋白3)。TRPP家族由2組通道組成那些預計具有6個跨膜結構域的通道和那些具有11個跨膜結構域的通道。TRPP2(PKD2)，TRPP3(PKD2L1)，TRPP5(PKD2L2)全部預計具有6個跨膜結構域。TRPP1(PKD1，PC1)，PKD-REJ和PKD-1L1據認為全部具有11個跨膜結構域。TRP通道構成一大類和重要的參與調節細胞動態平衡的通道。本發明提供調節至少一種TRP家族成員的方法和組合物。具體而言，本發明提供拮抗TRPV3功能的方法和組合物。調節TRPV3功能提供用於在細胞中調節鈣動態平衡，鈉動態平衡，胞內鈣水平，膜極化(靜息膜電位)，和/或的陽離子水平的手段。調節一種或多種TRPV3功能的化合物可用於許多方面，包括但不限於，維持鈣動態平衡，維持鈉動態平衡，調節胞內鈣水平，調節膜極化(靜息膜電位)，調節陽離子水平，和/或治療或預防與鈣動態平衡，鈉動態平衡，鈣或鈉穩態失衡，或膜極化/超極化(包括亞和超興奮性)相關的疾病，紊亂或病症，和/或治療或預防與調節或誤調節TRPV3表達或功能相關的疾病，紊亂或病症。此外，本發明在某些實施方案中還提供既拮抗TRPV3的功能又拮抗一種或多種另外的TRP通道的功能的方法和組合物。本申請提供可調節TRPV3功能的化合物。也提供利用這些化合物的方法。某些實施方案提供在細胞中調節TRPV3功能的方法，所述方法包括向所述細胞給藥有效量的抑制TRPV3介導的電流的化合物。某些實施方案提供在細胞中調節TRPV3功能的方法，所述方法包括給藥有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介導的第II階段外向電流。某些實施方案提供在對象中預防或治療與TRPV3功能相關的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述對象給藥治療有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介導的第II階段外向電流。某些實施方案提供在細胞中調節TRPV3功能的方法，所述方法包括向所述細胞給藥有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介導的第II階段內向電流。某些實施方案還提供在對象中預防或治療與TRPV3功能相關的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述對象給藥治療有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介導的第II階段內向電流。某些實施方案提供在細胞中調節TRPV3功能的方法，所述方法包括向所述細胞給藥有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介導的第I階段內向電流。某些實施方案還提供在對象中預防或治療與TRPV3功能相關的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述對象給藥治療有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介導的第I階段內向電流。某些實施方案還提供在對象中預防或治療與TRPV3功能相關的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述對象給藥治療有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介導的第I階段外向電流。某些實施方案提供在細胞中調節TRPV3功能的方法，所述方法包括向所述細胞給藥有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介導的第I階段外向電流。某些實施方案還提供在對象中預防或治療如下疾病或病症的方法，所述疾病或病症涉及TRPV3的活化，或對於該疾病或病症而言降低的TRPV3活性可降低嚴重性，所述方法包括向所述對象給藥治療有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介導的第I階段內向電流，由TRPV3介導的第II階段內向電流，由TRPV3介導的第I階段外向電流，或由TRPV3介導的第II階段外向電流中的一種或多種。在前述任一實施方案中，本發明還提供既抑制第I階段外向電流又抑制第II階段外向電流的化合物和方法。此外，在前述任一實施方案中，本發明提供既抑制第I階段內向電流又抑制第II階段內向電流的化合物和方法，以及抑制任意組合的第I階段與第II階段電流的化合物。要說明的是特定電流的抑制是指在體外或體內分析中化合物抑制該電流(例如，第I階段內向，第I階段外向，第II階段內向，和/或第II階段外向)的能力。在體內或體外分析中特定電流的抑制用作特定化合物的特定功能活性的代表。由TRPV3介導的雙相電流在例如Chung等(Chung等，2005，JournalofBiologicalChemistry280:15928-15941)中討論。簡言之，TRPV3的獨特性質是在電流中存在相變化。電流一電壓關係當反覆刺激時發生變化，以致內向電流量急劇增加。為簡便起見，兩相TRPV3電流已得以描述第I階段和第II階段。貫穿全文，本發明的發明人將第I階段定義為顯示外向電流幅度(在+100mV處)與內向電流幅度(在-120mV處)之比為10:1或更大的電流。換言之，該電流顯示強的外向整流和最小的內向電流。第II階段被定義成外向電流幅度(在+100mV處)與內向電流幅度(在-120mV處)之比為2:1或更小的定量。所述電流-電壓關係在這種情況下基本上是線性的。下列論文舉例說明有關TRPV3的結構和功能的現有技術狀態(Ramsey等(2006)AnnualRevPhysiology68:619-647;Clapham.(2003)Nature426:517-524;Xu等(2002)Nature418:181-186;Clapham等(2001)NatureReviewsofNeuroscience2:387-396)。前述論文以其全文引作參考。本發明的一個方面涉及通過給藥抑制TRPV3-介導的電流的TRPV3拮抗劑來治療或預防如下病症的方法，該病症涉及TRPV3的活化，或對於該病症而言降低的TRPV3活性可降低嚴重性。以下更詳細描述的TRPV3拮抗劑，其具有經測量的抑制TRPV3的IC5Q為10pM或更小，lpM或更小，500nM或更小，200nM或更小，100nM或更小，以及甚至10nM或更小。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑抑制內向和外向TRPV3-介導的電流中的一種或兩種的ICso為1/iM或更小，和優選ICso為500nM或更小，200nM或更小，100nM或更小，25nM或更小，以及甚至10nM或更小。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑在5]uM或更小，以及甚至更優選在1MM或更小時，抑制至少95%的TRPV3-介導的電流。在某些實施方案中，本發明TRPV3拮抗劑抑制TRPV1的IC50比其抑制TRPV5，TRPV6，NaV1.2，TRPV1，線粒體單向轉運體(uniporter)和hERG通道活性中的一種或多種的IC5o低至少一個數量級，並且甚至更優選低兩個或甚至三個數量級。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑抑制TRPV3的IC5比其抑制TRPV1的IQo低至少一個數量級，並且甚至更優選低兩個或甚至三個數量級。在某些實施方案中，本發明TRPV3拮抗劑基於對於TRPV1抑制的ICso大於10/iM，可對TRPV3與TRPV1的選擇性而加以選擇。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑抑制TRPV2，TRPV4，ANKTM1禾口/或TRPM8中的一種或多種的IC50為10ptM或更小。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑具有用所述化合物治療所述病症的治療指數(T丄)為IO或更大，以及甚至更優選具有至少25，50或甚至100的T.I.。在優選實施方案中，所述TRPV3抑制劑對TRPV3抑制具有的IC5，使得在此濃度下在患者中不引起QT間隔延長，也不會在患者中改變溫度調節。在某些實施方案中，所述TRPV3抑制劑用於治療或改善疼痛。利用TRPV3抑制劑可治療的示例性疼痛包括但不限於傷害性疼痛，炎性疼痛，和神經性疼痛。可以用TRPV3抑制劑治療的疼痛可以是慢性或急性的。在某些實施方案中，所述TRPV3抑制劑是非麻醉性的，並且很少有或沒有麻醉性副作用。在其他一些實施方案中，可用於治療或改善疼痛的TRPV3抑制劑具有比麻醉性疼痛解除劑(reliever)更低的副作用。在有效劑量的TRPV3抑制劑下基本不存在的示例性副作用包括下列一種或多種突眼(exopthalmos)，全身僵硬症，內臟運動性破壞，以及身體非損傷區感覺抑制。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是"小分子"，例如分子量為2000amu或更小的有機分子。示例性TRPV3拮抗劑包括下式I的化合物，或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥其中Ar代表芳基或雜芳基；Y代表Ph，OArl，SArl，或N(U)(Arl);R代表H或低級烷基；X代表CH2，O，S，NR1Q，CF2，或C(CN)2;W代表O，S，或NR，；n是l，或當X是CH2時，n是l或2;Arl代表芳垸基，雜芳烷基，芳基，或雜芳基，其可以是單環或雙環；Ph代表取代或未取代的苯環，其任選稠合至取代或未取代的5-至7-元環垸基，雜環基，芳基，或雜芳基的環；R，每次出現時獨立地代表H或低級烷基；U代表H或低級烷基，烯基，炔基，環垸基，雜環基，芳基，雜芳基，環垸基垸基，雜環基烷基，芳烷基，或雜芳烷基，或U，N和R'合起來形成5-至7-元雜環，或U，Arl和N合起來形成的環稠合於Arl的芳基或雜芳基的環，由此形成雙環結構；Ru)代表H，低級垸基，或氰基；以及其中所述化合物抑制TRPV3的ICso為10/xM或更小。在某些實施方案中，R是H，W是O或S，以及X是O或S。在某些實施方案中，X是CH2。在某些優選的實施方案中，所述TRPV3拮抗劑以式Ia表示，或是其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥其中Ar代表芳基或雜芳基；Y代表Ph，OArl,SArl，或N(U)(Arl);R代表H或低級烷基；X代表O，S，NR1，CF2，或C(CN)2;W代表O，S，或NR';Arl代表芳烷基，雜芳烷基，芳基，或雜芳基，其可以是單環或雙環；Ph代表取代或未取代的苯環，其任選稠合至取代或未取代的5-至7-元環垸基，雜環基，芳基，或雜芳基的環；R'每次出現時獨立地代表H或低級垸基；U代表H或低級烷基，烯基，炔基，環垸基，雜環基，芳基，雜芳基，環垸基烷基，雜環基垸基，芳烷基，或雜芳垸基，或U,N和R'合起來形成5-至7-元雜環，或U，Arl禾口N合起來形成的環稠合於Arl的芳基或雜芳基的環，由此形成雙環結構；以及R^代表H，低級烷基，或氰基。在式I和Ia的某些實施方案中，Y是N(U)(Arl)，以及在這些實施方案中，Y可代表，例如，其中R,和R2各自獨立地不存在或代表一個或多個在與其所連接的環上的取代基；Ar，代表芳基或雜芳基；Rs代表CH2，O，NR6;R6代表H或低級烷基；和n代表l，2，或3。在上述化合物的某些實施方案中，下列條件中的一個或多個可能是事實Ar'代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑；每個R,獨立地選自H，低級垸基，垸氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；每個R2獨立地選自H，低級烷基，烷氧基，羧基，酯醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基；在式I和Ia的某些優選實施方案中，Y代表formulaseeoriginaldocumentpage51其中R,和R2各自獨立地不存在或代表一個或多個在與其所連接的環上的取代基。甚至更優選地，每次出現時獨立地，R,選自H，低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R1和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基，並且每次出現時獨立地，R2選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。為進一步舉例說明，Y可代表其中R,代表H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或Ri和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；和R2代表H，低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。在某些優選的實施方案中，R,代表H，低級烷基，烷氧基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基，和R2代表H，低級垸基，烷氧基或滷素。在式I和Ia的某些優選實施方案中，Ar代表其中Cy代表芳基或雜芳基的環；Z代表O，S，NRu，CF2，或C(CN)2;R3不存在或代表一個或多個在與其所連接的環上的取代基；Ri,代表H，低級垸基，或氰基；A代表N或C(Rh);和R^代表H，低級烷基，烷氧基，或滷素。例如，Cy可代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧卩定，或三唑，和R3可以不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些優選的實施方案中，A代表N，和Z代表O或S。為進一步舉例說明，Ar可代表其中Z代表0，S，NR1PCF2，NR，或C(CN)2;A代表N或C(R2a);R3不存在或代表一個或多個在與其所連接的環上的取代基；R代表H，低級烷基，或氰基；和R2a代表H，低級烷基，垸氧基，或滷素。在某些優選的實施方案中，Z代表O或S;和R3不存在或每個R3獨立地選自低級烷基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；在某些優選的實施方案中，Ar可代表其中Z代表O，S，NR1PCF2，或C(CN)2;A代表N或C(R2a);R3每次出現時獨立地代表H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基；Rn代表H，低級垸基，或氰基；和R^代表H，低級垸基，垸氧基，或滷素。優選地，Z代表O或S，和R3每次出現時獨立地代表H，低級烷基，垸氧基，CF3，硝基，或滷素。在式I和Ia的其他某些優選實施方案中，Ar代表其中G，代表N或C(Rs);R3不存在或代表一個或多個在Cy上的取代基；Rs代表H或取代基；R4代表H或取代基；和Cy代表芳基或雜芳基的環。在某些優選實施方案中，Cy可以是苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑。在某些優選實施方案中，R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；以及R4和Rs每次出現時獨立地選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。在另一些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是式V化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥formulaseeoriginaldocumentpage54其中X代表O，S，NR10，CF2，或C(CN)2;Z代表O，S，NR^，CF2，或C(CN)2;Rk)代表H，低級烷基，或氰基；Rn代表H，低級烷基，或氰基；A代表N或(XR2);G代表N或C(R2);R！不存在或代表一個或多個在與其所連接的環上的取代基；R2每次出現時獨立地代表H或取代基；R3每次出現時獨立地代表H或取代基；和D代表O或N。在式V的某些優選實施方案中X代表S和D代表O;Rt不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3每次出現時獨立地選自H，低級烷基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。為進一步舉例說明，所述TRPV3拮抗劑可由式Va代表其中R,，R2和R3不存在或代表一個或多個在與其所連接的環上的取代基。例如，A不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或Ri和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些優選實施方案中，&不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，或垸氧基，或I^和與其所連接的碳合起來形成羰基；R2不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，或滷素；和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，CF3，硝基，或滷素。在甚至更優選實施方案中，R,代表H;R2代表H或CH3並位於環系統中N的鄰位；和R3代表一個或多個位於環系統中N的間位或對位的取代基。在另一個舉例說明中，所述TRPV3拮抗劑可由式Vb代表其中Rp&和R3不存在或代表一個或多個在與其所連接的環上的取代基。例如，R,不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些優選實施方案中，R,不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，或垸氧基，或R,和與其所連接碳合起來形成羰基；R2不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，或滷素；和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，CF3，硝基，或滷素。在某些實施方案中，R,,R2,和R3不存在。在另一些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是式VI化合物或其鹽:溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥formulaseeoriginaldocumentpage56其中X代表O，S，NR10，CF2，或C(CN)2;R!。代表H，低級垸基，或氰基；A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);Rt不存在或代表一個或多個在與其所連接的環上的取代基；R2每次出現時獨立地代表H或取代基；R3每次出現時獨立地代表H或取代基；R4代表H或取代基；D代表O或N;以及其中所述化合物抑制TRPV3的IC50為10juM或更小。在某些優選實施方案中，X代表S和D代表O。在某些優選實施方案中，該化合物可由VIa代表formulaseeoriginaldocumentpage56其中R,，R2和R3不存在或代表一個或多個在與其所連接的環上的取代基；和R4代表H或取代基。在某些優選實施方案中，R,不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基,或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2，R3和R4不存在或每次出現時獨立地選自H，低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在優選實施方案中，R,不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，或烷氧基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基；R2不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，院氧基，或滷素；R3不存在或每次出現時獨立地選自H，低級烷基，垸氧基，CF3，硝基，或滷素；和R4選自H，低級烷基，或氰基。在其它優選的實施方案中，R,和R2不存在；R3代表位於環系統中N的對位的甲氧基；和R4代表氰基。在某些實施方案中，該化合物可由VIb代表其中RpR2和R3不存在或代表在與其所連接的環上的取代基；和R4代表H或取代基。例如，R,不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或^和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2，R3和R4不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些優選實施方案中，R,不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，或滷素或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基；R2不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，或滷素；R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，CF3，硝基，或滷素；和FU選自H，低級垸基，或氰基。在其它說明性實施方案中，該化合物可由式II代表，或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥:formulaseeoriginaldocumentpage58其中W代表O或S;X'代表NRu;Ri表H或低級烷基；Ar和Ar，獨立地代表取代或未取代的芳基或雜芳基的環；以及其中所述化合物抑制TRPV3的ICso為10AtM或更小。例如，Ar可代表苯基，如Ar'一樣。在另外的說明性實施方案中，所述化合物可由式III代表，或其鹽,溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥其中Ar代表取代或未取代的芳基或雜芳基的環；Q代表O，S，NR,或CH2;R每次出現時獨立地代表H或低級垸基；R，代表H或取代或未取代的低級垸基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，環烷基垸基，雜環基烷基，芳垸基，或雜芳烷基；R"每次出現時獨立地代表H或低級烷基；V不存在或代表C=0，C=S，或S02;W代表氫鍵受體，例如=0，=S，氨基，羥基，或醚；E代表H，取代或未取代的低級烷基，烯基，炔基，環垸基，雜環基，芳基，雜芳基，環烷基烷基，雜環基烷基，芳垸基，或雜芳垸基，或滷素，羰基(例如，酯，羧基，或甲醯基)，硫代羰基(例如，硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，氨基，醯氨基，醯胺基，脒基，氰基，硝基，疊氮基，磺醯基，亞碸基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺醯，亞磺醯氨基，或磷醯基；X代表0或1，其中當X是0時，攜帶W和V的碳直接通過單鍵或雙鍵連接；以及其中所述化合物抑制TRPV3的ICso是10/xM或更小。在某些實施方案中，式III的化合物的特徵在於下列限定中的一個或多個Q代表S或CH2;R代表H;R'代表取代或未取代的芳基或雜芳基的環；R，，代表低級烷基；和/或E代表C02Me或C02Et。TRPV3拮抗劑的其它說明性實施方案包括可由式IV代表的化合物，或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥IV其中Ar和Ar'獨立地代表取代或未取代的芳基或雜芳基的環；R每次出現時獨立地代表H或低級垸基；X每次出現時獨立地代表O，S，NR，CF2，或CR2;M每次出現時獨立地代表取代或未取代的亞甲基；以及其中所述化合物抑制TRPV3的ICso是10/iM或更小。例如在某些實施方案中，式IV的化合物的特徵在於下列限定中的一個或多個Ar和Ar'代表苯基或吡啶基環；R代表H;X代表O或S;M代表CH2。本發明的TRPV3拮抗劑可用作預防或治療多種紊亂和病症的部分，所述紊亂和病症包括但不限於，急性和/或慢性疼痛，接觸敏感性，燒傷，炎症，糖尿病性神經病，牛皮癬，溼疹，皮炎，皰疹後神經痛(帶狀皰疹)，偏頭痛，失禁，發熱，潮熱，骨關節炎，口腔黏膜炎，癌性疼痛，膀胱炎，與克羅恩氏病和腸易激綜合症(IrritableBowelSyndrome)(IBS)相關的疼痛，風溼性關節炎，Grierson-Gopalan綜合症(公知為灼熱足綜合症)，灼口綜合症(BMS)和咳嗽，或作為脫毛劑用於促進患者毛髮的喪失或抑制患者毛髮的生長。第18所述TRPV3拮抗劑可單獨給藥或與其他治療劑組合給藥。例如，將所述TRPV3拮抗劑與下列治療劑中的一種或多種聯合給藥抗炎劑，抗痤瘡劑，抗皺劑，抗疤痕劑，抗牛皮癬劑，抗增殖劑，抗真菌劑，抗病毒劑，防腐劑，抗偏頭痛劑，角質層分離劑，或毛髮生長抑制劑。所述TRPV3拮抗劑可通過局部，口服，經皮，直腸，陰道，腸胃外，鼻內，眼內，靜脈內，肌內，動脈內，鞘內，囊內，眼框內，心內，皮內，腹膜內，經氣管，皮下，表皮下，關節內，囊下，蛛網膜下，脊柱內，胸骨內，或通過吸入給藥。在某些優選實施方案中，將所述TRPV3拮抗劑局部給藥。在某些優選實施方案中，將所述TRPV3拮抗劑口服給藥。在某些優選實施方案中，將所述TRPV3拮抗劑腸胃外給藥。在某些優選實施方案中，給藥所述TRPV3拮抗劑以預防，治療或改善急性疼痛，慢性疼痛，接觸敏感性，癢敏感性的徵兆和症狀，或作為治療燒傷的部分，例如，手術後疼痛，癌性疼痛或神經性疼痛。在某些優選實施方案中，給藥所述TRPV3拮抗劑以預防，治療或改善偏頭痛的徵兆和症狀。在某些優選實施方案中，給藥所述TRPV3拮抗劑以預防，治療或改善如下紊亂或病症的徵兆和症狀，所述紊亂或病症選自糖尿病性神經病，炎症，牛皮癬，溼疹，皮炎，皰疹後神經痛(帶狀皰疹)，失禁，膀胱失禁，發熱，潮熱和咳嗽。在某些優選實施方案中，給藥所述TRPV3拮抗劑以預防，治療或改善骨關節炎的徵兆和症狀。在某些優選實施方案中，給藥所述TRPV3拮抗劑以預防，治療或改善風溼性關節炎的徵兆和症狀。在某些優選實施方案中，給藥所述TRPV3拮抗劑以預防，治療或改善口腔黏膜炎的徵兆和症狀。在某些優選實施方案中，給藥所述TRPV3拮抗劑以促進患者毛髮的喪失或抑制患者毛髮的生長。本發明的另一方面涉及TRPV3拮抗劑，例如，抑制內向丁尺？￥3-介導的電流的ICs。為1;iM或更小的小分子試劑，在製備在患者中預防、治療或改善如下疾病、紊亂或病症的症狀的藥物中的應用，所述症狀涉及TRPV3的活化，或對於該症狀而言降低的TRPV3活性可降低嚴重性。本發明的另一方面涉及藥物製劑，其包含抑制內向TRPV3-介導的電流的IQo為lpM或更小的藥劑；以及可藥用賦形劑或溶劑，其中所述藥劑以劑型形式提供，所述劑型的量在患者中有效預防、治療或改善如下疾病、紊亂或病症的症狀，該症狀涉及TRPV3的活化，或對於該症狀而言降低的TRPV3活性可降低嚴重性。在某些優選實施方案中，所述藥物製劑在患者中不引起QT間隔延長。在某些說明性實施方案中，所述藥物製劑包含一種藥劑，該藥劑抑制TRPV3-介導的電流的IC5o比其抑制NaV1.2功能，TRPV1功能，TRPV5功能，TRPV6功能，線粒體單向轉運體功能和HERG功能的IC5o低至少一個數量級；以及可藥用賦形劑或溶劑，其中所述藥劑以劑型形式提供，所述劑型提供的量在患者中有效預防、治療或改善如下疾病、紊亂或病症的症狀，該症狀涉及TRPV3的活化，或對於該症狀而言，降低的TRPV3活性可降低嚴重性，但該藥劑在患者中不引起QT間隔延長。在另一說明性實施方案中，所述藥物製劑包含抑制熱-誘導的TRPV3-介導的電流的IQo為1MM或更小的藥劑；以及可藥用賦形劑或溶劑，其中所述藥劑以劑型形式提供，所述劑型提供的量在患者中有效預防、治療或改善如下疾病、紊亂或病症的症狀，該症狀涉及TRPV3的活化，或對於該症狀而言，降低的TRPV3活性可降低嚴重性，但該藥劑不引起QT間隔延長。一種優選製劑是用於在皮膚或黏膜中降低TRPV3的活性的局部製劑，包含抑制2-APB(二苯基硼酸-2-氨基乙酉旨)和熱誘導的TRPV3-介導的電流二者的IQ。為lMM或更小的藥劑。另一優選製劑為可移除貼劑或繃帶，包括(i)聚合物基底；和(ii)抑制2-APB和熱誘導的TRPV3-介導的電流二者的ICso為1pM或更小的藥劑。另一說明性製劑為局部敷用至動物對象的皮膚脫落(exfoliant)組合物，包含局部媒介物；一種或多種皮膚脫落成分，選自羧酸，酮酸，a-羥酸，^-羥酸，類視黃醇，過氧化物，和有機醇，所述一種或多種皮膚脫落成分所包含的總量為至少約12%重量，並能夠誘導皮膚刺激和引起所述對象皮膚的脫落；以及抑制2-APB和熱誘導的TRPV3-介導的電流二者的ICso為1pM或更小的藥劑，所述藥劑以敷用至皮膚時有效用於止痛，抗刺激和/或抗炎作用的量提供。另一實施方案是經口給藥的止咳組合物，其包含抑制2-APB和熱誘導的TRPV3-介導的電流的ICso為1/xM或更小的藥劑，以及口服可藥用載體，形式是水基液體，或可溶於口腔的固體，選自糖漿，酏劑，懸浮液，噴劑，錠劑，可咀嚼錠劑，粉劑，和可咀嚼片劑。這種止咳組合物可包括一種或多種用於治療咳嗽、過敏或哮喘症狀的其它藥劑，選自抗組胺劑，5-脂加氧酶抑制劑(5-lipoxygenaseinhibitors),白三烯抑制劑，H3抑制劑，/3-腎上腺素能受體激動劑，黃嘌呤衍生物，a-腎上腺素能受體激動劑，肥大細胞穩定劑，化痰劑，NK1、NK2禾nNK3速激肽受體拮抗劑，和GABAe激動劑。另一實施方案是含有用於肺部或鼻部遞送的氣溶膠藥物組合物的計量劑量氣溶膠分配器，包含2-APB和熱誘導的TRPV3-介導的電流二者的ICso為lpM或更小的藥劑。例如，其可以是計量劑量吸入器，固體粉末吸入器，或噴氣噴霧器。另一實施方案是眼部給藥的眼膏或眼藥水。這些眼用組合物可用於治療或緩解眼痛，包括由眼睛磨損或手術後疼痛引起的疼痛。本發明還涉及某些新型化合物，包括這些化合物的純化製劑。例如，本發明提供式VII化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥其中X代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;Z代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R,代表H或取代基；R2，代表取代基；R2每次出現時獨立地代表H或取代基；R3每次出現時獨立地代表H或取代基；和D代表O或N。在某些優選實施方案中，X代表S和D代表O;和/或R,選自H，低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或Ri和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；和R2'，R2和R3每次出現時獨立地選自H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，所述化合物可由VIIa代表其中^代表H或取代基；R2和R3不存在或代表一個或多個和與其所連接的環上的取代基；和R2'代表取代基。在某些優選實施方案中，R,選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；和R2'選自低級垸基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。在更優選實施方案中，每個R,獨立地選自H，低級垸基，或垸氧基，或Ri和與其所連接的碳合起來形成羰基。在某些實施方案中，每個R2不存在或獨立地選自低級烷基，垸氧基，或滷素；R2，選自低級垸基，烷氧基，或滷素；和每個R3不存在或獨立地選自低級垸基，烷氧基，CF3，硝基，或滷素。在某些優選實施方案中，R!和R2不存在；R2'代表CH3;和R3代表一個或多個位於環系統中N的間位或對位的取代基。在某些實施方案中，所述化合物可由式VIIb代表formulaseeoriginaldocumentpage65其中！^代表H或取代基；R2和R3不存在或代表一個或多個在與其所連接的環上的取代基；和R2'代表取代基。例如，Ri可選自H，低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；112和113不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；和R2'選自低級烷基，垸氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。在某些優選實施方案中，R,獨立地選自H，低級烷基，或垸氧基，或Rl和與其所連接的碳合起來形成羰基。在某些優選實施方案中，R2不存在或每個R2獨立地選自低級垸基，烷氧基，或滷素。在某些優選實施方案中，R2'選自低級烷基，烷氧基，或滷素。在某些優選實施方案中，R3不存在或每個R3獨立地選自低級垸基，垸氧基，CF3，硝基，或滷素。在某些優選實施方案中，RpR2，和R3不存在。在某些實施方案中，TRPV3拮抗劑可由式VIII代表，或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥其中X代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;G代表N或C(R3);Ri和&各自獨立地不存在或代表一個或多個在與其所連接的環上的取代基；Ar，代表芳基或雜芳基；n代表l，2，或3;113每次出現時獨立地代表H或取代基；R5代表CH2，O，NR6;R6代表H或低級垸基；和D代表0或N。在某些實施方案中，Ar'代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑。在某些實施方案中，X代表S和D代表O。在某些實施方案中，R,不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3每次出現時獨立地選自H，低級烷基，烷氧基，羧基，S旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑可由式VIIIa代表formulaseeoriginaldocumentpage67其中R,，R2和R3不存在或代表一個或多個在與其所連接的環上的取代基。在某些實施方案中，&不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是式IX化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥formulaseeoriginaldocumentpage67其中A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R,代表H或取代基；R2每次出現時獨立地代表H或取代基；R3每次出現時獨立地代表H或取代基；R3'代表H，滷素，烷氧基，低級垸基，全氟垸基，芳基，雜芳基，或CHR^;R3"代表H，滷素，低級烷基，芳基，雜芳基，或CHR3a;R^代表氨基，雜環基，羧基，酯，芳基，或雜芳基；和D代表O或N，條件是當R'是H時，R"不是H或低級烷基，和當R'是滷素時，R"不是H。在某些實施方案中，R,選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或Ri和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3每次出現時獨立地選自H，低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑可由式IXa代表其中R,代表H或取代基；R2不存在或代表取代基；R3不存在或代表取代基；R3'代表H，滷素，垸氧基，低級垸基，全氟烷基，芳基，雜芳基，或CHR^;R3"代表H，滷素，低級垸基，芳基，雜芳基，或CHR3a;R^代表氨基，雜環基，羧基，酉旨，芳基，或雜芳基；和D代表O或N，條件是當R'是H時，R"不是H或低級烷基，和當R'是滷素時，R"不是H。在某些實施方案中，R,選自H，低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或Ri和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及112和113不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是式X化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥-其中X代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;Z代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);&代表H或取代基；R2每次出現時獨立地代表H或取代基；R3每次出現時獨立地代表H或取代基；和D代表O或N。在某些實施方案中，X代表S和D代表O。在某些實施方案中，R,選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3每次出現時獨立地選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑可由式Xa代表其中R,代表H或取代基；以及R2和R3不存在或代表一個或多個在與其所連接的環上的取代基。6在某些實施方案中，R,選自H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，Ri是H;以及R2和R3不存在。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是由式Xb代表的化合物XbR2其中Ri代表H或取代基；以及R2和R3不存在或代表一個或多個在與其所連接的環上的取代基。在某些實施方案中，其中R,選自H，低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或Ri和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基;以及R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是式XI化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥其中X代表0，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;Z代表0，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);&代表H或取代基；R2每次出現時獨立地代表H或取代基；R3每次出現時獨立地代表H或取代基；R3b代表取代基；和D代表O或N。在某些實施方案中，X代表S和D代表O。在某些實施方案中，R,選自H，低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；和R3b選自低級垸基，垸氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是由式XIa代表的化合物:其中！^代表H或取代基；R2和R3不存在或代表一個或多個在與其所連接的環上的取代基；和R3b代表取代基。在某些實施方案中，R,選自H，低級烷基，垸氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；和R3b選自低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3,或氰基。在某些實施方案中，R,是H;R2和R3不存在；和R3b是滷素。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是可由式XIb代表的化合物XIb&其中R,代表H或取代基；112和R3不存在或代表一個或多個在與其所連接的環上的取代基；和R3b代表取代基。在某些實施方案中，R,選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3,或氰基；和R3b選自低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3,或氰基。圖1提供利用熱傷害模型進行的實驗的圖示。圖2總結的實驗顯示TRPV3抑制劑在減少了在熱損傷模型疼痛中的效用。所述疼痛減少是劑量依賴性的。圖3顯示，TRPV3抑制劑在減少熱損傷模型疼痛中的效用是特異性的，並且TRPV3抑制劑減少疼痛但不影響未受損傷的爪。這暗示TRPV3抑制劑特異於易化狀態並且是非麻醉性的。圖4顯示，與TRPV3抑制劑相反，嗎啡減少疼痛，但具有麻醉作用。注意到嗎啡治療後的熱逃避潛伏期高於基線。圖5提供利用自動福馬林模型進行的實驗的圖示。圖6總結的實驗顯示TRPV3抑制劑在減少了在福馬林模型中的疼痛中的效用。TRPV3抑制劑減少在福馬林注射後第二階段(又稱為後階段或易化階段)中的疼痛。也存在對第一階段(又稱為早階段)中的疼痛減少的趨勢。圖7提供利用急性炎性疼痛的角叉菜聚糖模型進行的實驗的圖示。圖8總結的實驗顯示，TRPV3抑制劑減少了在急性炎性疼痛的角叉菜聚糖模型的熱痛覺過敏。TRPV3抑制劑的效用類似於TRPV1抑制劑。圖9提供利用炎性疼痛的完全弗氏佐劑(CFA)進行的實驗的圖示。圖IO總結的實驗顯示，TRPV3抑制劑減少了在CFA模型中的炎性疼痛。TRPV3抑制劑的效用相當於或優於雙氯芬酸(diclofenac)(非甾體類抗炎劑)，以及TRPV1抑制劑。圖11總結的實驗顯示單個大鼠的反應。TRPV3抑制劑在CFA注射後將疼痛靈敏度恢復至基線。圖12總結了利用第二TRPV3抑制劑進行的實驗。該第二TRPV3抑制劑還降低了在CFA模型中的疼痛。此外，TRPV3抑制劑在降低在CFA模型中的疼痛的效用類似於非甾體類抗炎劑，雙氯芬酸的效用。圖13a-13b總結的實驗測量了下文實施例所述的有效力的TRPV3抑制劑的血漿水平。TRPV3抑制劑經靜脈內(a)或以懸浮液口服(b)給藥。圖14顯示多種式I化合物對TRPV3的SAR。圖15顯示多種式IV化合物對TRPV3和在一些情形下對其它通道的SAR。圖16顯示多種式III化合物對TRPV3在一些情形下對其它通道的SAR。圖17顯示多種式II化合物對TRPV3和在一些情形下對其它通道的SAR。圖18顯示多種化合物對TRPV3的SAR。發明詳述細胞動態平衡是尤其參與調節離子通量和膜電位的調節系統綜合的結果。細胞動態平衡至少部分是通過使離子運動跨越質膜進出細胞和在細胞內通過使離子運動跨越胞內細胞器的膜而實現，所述細胞器包括例如，內質網，肌漿網，線粒體和含內體和溶酶體的內吞細胞器。離子跨越細胞膜的運動通過專門蛋白進行。TRP通道是一大家族非選擇性陽離子通道，其功能是幫助調節離子通量和膜電位。TRP通道劃分成6個亞類，包括TRPV(香草素受體)家族。TRPV3是TRP通道中TRPV類的成員。非選擇性陽離子通道，例如TRPV3，調節鈣和鈉離子跨越細胞膜的通量。鈉和鈣流入導致細胞的去極化。這增加了電壓門控的離子通道達到活化所需閾值的可能性。結果，非選擇性陽離子通道的活化可增加電的可激發性，並增加電壓依賴事件的頻率。電壓依賴事件包括，但不限於，神經元動作電位，心臟動作電位，平滑肌收縮，心肌收縮，和骨骼肌收縮。TRPV3還在皮膚中高度表達。在角化細胞系中，刺激TRPV3導致包括白介素-1的炎性介質的釋放。因此，TRPV3還可在調節由炎性刺激物釋放產生的炎症和疼痛中發揮重要作用(Xu等，2006)。TRPV3蛋白是在皮膚細胞中表達的熱敏通道(參見，例如，Peier等(2002)Science296:2046-2049)，以及在背根神經節，三叉神經節，脊髓和大腦中表達的熱敏通道(參見，例如，Xu等(2002)Nature418:181-185;Smith等(2002)Nature418:186-188)。如本文所述，可在篩選分析中用於鑑定調節TRPV3的功能的化合物的具體TRPV3蛋白包括，但不限於人TRPV3，小鼠TRPV3，和果蠅TRPV3。美國專利申請公開2004/0009537("537公開")公開了對應於人，小鼠和果蠅TRPV3的序列。例如，"537公開"中的SEQIDNOs106和107分別對應人核酸和胺基酸序列。"537公開"中的SEQIDNos108和109分別對應小鼠核酸和胺基酸序列。果蠅蛋白在近49%的蛋白長度上與人蛋白有約25%的同一性和41%的同源性，以及在近49%的蛋白長度上與小鼠蛋白有約26%的同一性和約42%的同源性。其它示例性的人TRPV3核酸和胺基酸序列以下列登錄號公開在GenBank中gi:21912412(登錄號AJ487035);gi:21435923(登錄號AF514998);gi:22651775(登錄號AY118268);gi:85397600(登錄號BC104868);和gi:22651773(登錄號AY118267)。由這些登錄號提供的TRPV3序列和公開內容在此以其全文引作參考。根據本發明，抑制TRPV3的一種或多種功能或活性的化合物，抑制在本文中提供的任一種TRPV3蛋白的一種或多種功能。此外，根據本發明，抑制TRPV3的一種或多種功能或活性的化合物，也抑制由在嚴格條件下與本文提供的TRPV3核酸序列雜交的核酸序列編碼的TRPV3蛋白的一種或多種功能，所述嚴格條件包括65X:下以0.2xSSC洗滌的步驟。TRPV3的表達模式與特別是疼痛的作用一致。TRPV3表達在含有疼痛-感覺神經元(傷害性感受器)的組織中。傷害性感受器介導對力，熱，冷，化學物質，和炎症的反應。此外，表達高水平TRPV3的皮膚在疼痛中起顯著作用。在其它過程中疼痛牽涉TRPV3的其它證據包括TRPV3敲除小鼠，該小鼠對疼痛刺激物顯示異常反應。進一步證據表明，TRPV3表達在報導有顯著疼痛的乳腺癌患者的皮膚細胞中增加(Gopinath等，2005)。因此，調節TRPV3蛋白的功能提供了調節鈣動態平衡，鈉動態平衡，膜極化，和/或胞內鈣水平的方法，並且可調節TRPV3功能的化合物可用於許多方面，包括但不限於，維持鈣動態平衡，調節胞內鈣水平，調節膜極化，以及治療或預防與鈣和/鈉動態平衡或穩態失衡相關的疾病，紊亂或病症。在一個實施方案中，調節TRPV3功能的化合物可用於治療全部或部分由調節或錯誤調節TRPV3活性引起或加劇的疾病，損傷，紊亂，或病症。在一個實施方案中，抑制TRPV3功能的化合物可用於治療全部或部分由調節或錯誤調節TRPV3活性引起或加劇的疾病，損傷，紊亂，或病症。在另一個實施方案中，抑制TRPV3功能的化合物可用於治療疼痛。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是"小分子"，例如，分子量為2000amu或更小的有機分子。示例性TRPV3拮抗劑包括式I化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥其中Ar代表芳基或雜芳基；Y代表Ph，OArl，SArl，或N(U)(Arl);R代表H或低級垸基；X代表CH2，O，S，NR1Q，CF2，或C(CN)2;W代表O，S，或NR';n是l，或當X是CH2時，n是l或2;Arl代表芳烷基，雜芳烷基，芳基，或雜芳基，其可以是單環或雙環；Ph代表取代或未取代的苯環，其任選稠合至取代或未取代的5-至7-元環烷基，雜環基，芳基，或雜芳基的環；R，每次出現時獨立地代表H或低級垸基；U代表氫或低級垸基，烯基，炔基，環垸基，雜環基，芳基，雜芳基，環垸基垸基，雜環基垸基，芳垸基，或雜芳垸基，或U，N和R'合起來形成5-至7-元雜環，或U，Arl和N合起來形成的環稠合於Arl的芳基或雜芳基的環，由此形成雙環結構；R,o代表H，低級烷基，或氰基；以及其中所述化合物抑制TRPV3的ICso為10/xM或更小。在某些實施方案中，R是H，W是O或S，和X是O或S。在某些實施方案中，X是CH2。在某些優選實施方案中，所述TRPV3拮抗劑由式Ia代表，或是其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥其中Ar代表芳基或雜芳基；Y代表Ph，OArl，SArl，或N(U)(Arl);R代表H或低級烷基；X代表O，S，NR1，CF2，或C(CN)2;W代表O，S，或NR';Arl代表芳烷基，雜芳烷基，芳基，或雜芳基，其可以是單環或雙環；Ph代表取代或未取代的苯環，其任選稠合至取代或未取代的5-至7-元環烷基，雜環基，芳基，或雜芳基的環；R'每次出現時獨立地代表H或低級垸基；U代表氫或低級烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，環烷基烷基，雜環基垸基，芳垸基，或雜芳烷基，或U，N和R'合起來形成5-至7-元雜環，或U,Arl和N合起來形成的環稠合於Arl的芳基或雜芳基的環，由此形成雙環結構；以及R,o代表H，低級垸基，或氰基。式I和Ia的示例性化合物包括:formulaseeoriginaldocumentpage78式I的其它示例性化合物示於圖14中。圖14顯示多種式I化合物對TRPV3的SAR。在式I和Ia的某些實施方案中，Y是N(U)(Arl)，並且在這些實施方案中，Y可代表，例如，formulaseeoriginaldocumentpage79其中R,和R2各自獨立地不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；Ar'代表芳基或雜芳基；Rs代表CH2，O，NR6;R6代表H或低級烷基；以及n代表l，2，或3。在上述化合物的某些實施方案中，一個或多個下列條件可以是真實的Ar'代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑；每個R,獨立地選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或I^和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；每個R2獨立地選自H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基；在式I和Ia的某些優選實施方案中，Y代表R2其中Ri和R2各自獨立地不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基。甚至更優選每次出現時，Ri獨立地選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或A和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及每次出現時，R2獨立地選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。為進一步舉例說明，Y可代表其中R,代表H，低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或Rj和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2代表H，低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。在某些優選實施方案中，R,代表H，低級烷基，垸氧基，或^和與其所連接的碳合起來形成羰基，以及R2代表H，低級烷基，垸氧基或滷素。在式I和Ia的某些優選實施方案中，Ar代表其中Cy代表芳基或雜芳基的環；Z代表O，S，NR1PCF2，或C(CN)2;R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；Ru代表H，低級垸基，或氰基；A代表N或C(R2a);以及R2a代表H，低級烷基，垸氧基，或滷素。例如，Cy可代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑，以及R3可以不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些優選實施方案中，A代表N，以及Z代表O或S。為進一步舉例說明，Ar可代表其中Z代表O，S，NRU，CF2，NR，或C(CN)2;A代表N或C(R2a);R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；Rn代表H，低級烷基，或氰基；以及R^代表H，低級烷基，垸氧基，或卣素。在某些優選實施方案中Z代表O或S;和R3不存在或每個R3獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；在某些優選實施方案中，Ar可代表其中Z代表O，S，NR，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(R^);R3每次出現時獨立地代表H，低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基；Rn代表H，低級垸基，或氰基；以及R2a代表H，低級垸基，烷氧基，或滷素。優選地，Z代表O或S，以及R3每次出現時獨立地代表H，低級垸基，烷氧基，CF3，硝基，或滷素。在式I和Ia的其它某些優選的實施方案中，Ar代表formulaseeoriginaldocumentpage82、,其中G，代表N或C(Rs);R3不存在或代表在Cy上的一個或多個取代基；Rs代表H或取代基；R4代表H或取代基；以及Cy代表芳基或雜芳基的環。在某些優選實施方案中，Cy可以是苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，妣啶，嘧啶，或三唑。在某些實施方案中，R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3,或氰基；以及R4和Rs每次出現時獨立地選自H，低級烷基，垸氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。在另一些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是式V化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥V其中X代表O，S，NR,o，CF2，或C(CN)2;Z代表O，S，NRlPCF2，或C(CN)2;R,。代表H，低級垸基，或氰基；Rn代表H，低級烷基，或氰基；A代表N或C(R2);G代表N或C(Rs);R,不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；R2每次出現時獨立地代表H或取代基；R3每次出現時獨立地代表H或取代基；以及D代表O或N。在式V的某些優選實施方案中X代表S和D代表O;R,不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基,或Ri和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和&每次出現時獨立地選自H，低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基,硝基，滷素，CF3，或氰基。為進一步舉例說明，所述TRPV3拮抗劑可由式Va代表其中R,，R2和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基。例如，&不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3,或氰基。在某些優選實施方案中，R,不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，或垸氧基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基；R2不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，或滷素；和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，CF3，硝基，或滷素。在甚至更優選實施方案中，A代表H;R2代表H或CH3，並位於環系統中N的鄰位；以及R3代表位於環系統中N的間位或對位的一個或多個取代基。在另一舉例說明中，所述TRPV3拮抗劑可由式Vb代表:其中RPR2和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基。例如，&不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或Ri和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些優選實施方案中，A不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，或烷氧基，或I^和與其所連接的碳合起來形成羰基；R2不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，或滷素；以及R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，CF3，硝基，或滷素。在某些實施方案中，RpR2，和R3不存在。在另一些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是式VI化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥其中X代表O，S，NR,o，CF2，或C(CN)2;R,o代表H，低級垸基，或氰基；A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R,不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；R2每次出現時獨立地代表H或取代基；R3每次出現時獨立地代表H或取代基；R4代表H或取代基；D代表O或N;以及其中所述化合物抑制TRPV3的ICso為10pM或更'小，在某些優選實施方案中，X代表S和D代表O。在某些實施方案，所述化合物可由式VIa代表:R3-其中RpR2和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；以及R"戈表H或取代基。在某些優選實施方案中，R,不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或Ri和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2，R3和R4不存在或每次出現時獨立地選自H，低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在優選實施方案中，R,不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，或烷氧基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基；R2不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，或滷素；R3不存在或每次出現時獨立地選自H，低級烷基，烷氧基，CF3，硝基，或滷素；以及R4選自H，低級垸基，或氰基。在其它優選的實施方案中，R,和R2不存在；R3代表位於環系統中N的對位的甲氧基；和R4代表氰基。在某些實施方案中，所述化合物可由式VIb代表:其中RP&和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；以及R4代表H或取代基。例如，Ri不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或&和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2，R3和R4不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些優選實施方案中，Ri不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，或滷素，或Ri和與其所連接的碳合起來形成羰基；R2不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，或卣素；R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，CF3，硝基，或滷素；以及R4選自H，低級烷基，或氰基。在另一些舉例說明的實施方案中，所述化合物可由式II代表或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥formulaseeoriginaldocumentpage86其中W代表O或S;X'代表NR!2;R^代表H或低級垸基；Ar和Ar，獨立地代表取代或未取代的芳基或雜芳基環；以及其中所述化合物抑制TRPV3的ICso為IOmM或更小。例如，Ar可代表苯基，如Ar'一樣。上式化合物的例子包括:和n:。、j8n《圖17顯示多種式II化合物對TRPV3，和在一些情形下對其它通道的SAR。在另一些舉例說明的實施方案中，所述化合物可由式m代表或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥WAr其中Ar代表取代或未取代的芳基或雜芳基環；Q代表O，S，NR，或CH2;R每次出現時獨立地代表H或低級垸基；R，代表H或取代或未取代的低級垸基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，環垸基垸基，雜環基烷基，芳垸基，或雜芳垸基；R"每次出現時獨立地代表H或低級垸基；V不存在或代表C=0，C=S，或S02;W代表氫鍵受體，例如=0，=S，氨基，羥基，或醚；E代表H，取代或未取代的低級垸基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，環垸基烷基，雜環基烷基，芳烷基，或雜芳垸基，或滷素，羰基(例如，酯，羧基，或甲醯基)，硫代羰基(例如，硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，氨基，醯氨基，醯胺基，脒基，氰基，硝基，疊氮基，磺醯基，亞碸基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺醯，亞磺醯氨基，或磷醯基；X代表0或1，其中當X是0時，帶有W和V的碳直接通過單鍵或雙鍵連接；以及其中所述化合物抑制TRPV3的ICso為10/xM或更小。在某些實施方案中，式III化合物的特徵在於下列一個或多個定義Q代表S或CH"R代表H;R'代表取代或未取代的芳基或雜芳基的環；R"代表低級垸基；和/或E代表C02Me或C02Et。式III的示例性化合物包括formulaseeoriginaldocumentpage89圖16顯示多種式III化合物對TRPV3和在一些情形下對其它通道的SAR。在另一些舉例說明的實施方案中，所述化合物可由式IIIA代表或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥R其中R每次出現時獨立地代表H或低級垸基，優選H;R，代表取代或未取代的烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，環烷基烷基，雜環基烷基，芳垸基，或雜芳烷基，優選取代或未取代的芳基或雜芳基；R，，每次出現時獨立地代表H或低級烷基，優選低級垸基，例如甲基；W代表O或S;E代表H，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，環垸基，雜環基，芳基，雜芳基，環垸基垸基，雜環基烷基，芳垸基，或雜芳垸基，或滷素，羰基(例如，酉旨，羧基，或甲醯基)，硫代羰基(例如，硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，氨基，醯氨基，醯胺基，脒基，氰基，硝基，疊氮基，磺醯基，亞碸基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺醯，亞磺醯氮基，或磷醯基，優選醯基，氰基或硝基取代基，或羧酸或其酯或醯胺衍生物，甚至更優選羧酸或其酯或醯胺衍生物，例如C02Me或C02Et;以及Ar代表取代或未取代的芳基或雜芳基的環。trpv3拮抗劑的另一些舉例說明的實施方案包括可由式iv代表的化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥其中Ar和Ar'獨立地代表取代或未取代的芳基或雜芳基的環；R每次出現時獨立地代表h或低級烷基；x每次出現時獨立地代表o，s，NR，CF2，或CR2;M每次出現時獨立地代表取代或未取代的亞甲基；以及其中所述化合物抑制trpv3的ic5為10mM或更小。在某些實施方案中，式iv化合物的特徵在於下列一個或多個定義Ar和Ar'代表苯基或吡啶基的環；R代表H;X代表O或S;M代表ch2。上式中化合物的例子包括圖15顯示多種式IV化合物對TRPV3和在一些情形下對其它通道的SAR。也被申請人觀察成TRPV3抑制劑的TRPV3拮抗劑的另一些說明性實施方案包括可由下列結構代表的化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥圖18顯示多種化合物對TRPV3的SAR。本發明還涉及某些新化合物，包括這些化合物的純化製劑。例如，本發明提供式VII化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥其中X代表0，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;Z代表0，S，N(CN)，CF2,或C(CN)2;A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R！代表H或R卜VIIR2'取代基；R2'代表取代基；R2每次出現時獨立地代表H或取代基；R3每次出現時獨立地代表H或取代基；和D代表O或N。在某些優選實施方案中X代表S和D代表O;和/或Ri選自H，低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2，，112和R3每次出現時獨立地選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，所述化合物可由式VIIa代表其中R,代表H或取代基；R2和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；以及R2'代表取代基。在某些優選實施方案中，Ri選自H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或&和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；以及R2'選自低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。在更優選的實施方案中，每個A獨立地選自H，低級垸基，或烷氧基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基。在某些實施方案中，每個R2不存在或獨立地選自低級烷基，烷氧基，或滷素；R2'選自低級垸基，烷氧基，或滷素；以及每個R3不存在或獨立地選自低級烷基，烷氧基，CF3，硝基，或滷素。在某些優選的實施方案中，Ri和R2不存在；R代表CH3;以及R3代表位於環系統中N的間位或對位的一個或多個取代基。在某些實施方案中，所述化合物可由式VIIb代表其中R,代表H或取代基；R2和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；以及R2'代表取代基。例如，R,可選自H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；112和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；以及R2'選自低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。在某些優選的實施方案中，Ri獨立地選自H，低級烷基，或垸氧基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基。在某些優選的實施方案中，R2不存在或每個R2獨立地選自低級烷基，垸氧基，或滷素。在某些優選的實施方案中，R2'選自低級烷基，垸氧基，或滷素。在某些優選的實施方案中，R3不存在或每個R3獨立地選自低級垸基，垸氧基，CF3，硝基，或滷素。在某些優選實施方案中，RpR2，和R3不存在。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑可由式VIII代表或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥其中X代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;G代表N或C(R3);R,和&各自獨立地不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；Ar，代表芳基或雜芳基；n代表l，2，或3;113每次出現時獨立地代表H或取代基；Rs代表CH2，O，NR6;R6代表H或低級烷基；以及D代表O或N。在某些實施方案中，Ar'代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑。在某些實施方案中，X代表S和D代表O。在某些實施方案中，Ri不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R、和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3每次出現時獨立地選自H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑可由式Villa代表:其中RpR2和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基。在某些實施方案中，&不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基,烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是式IX化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥其中A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R,代表H或取代基；R2每次出現時獨立地代表H或取代基；R3每次出現時獨立地代表H或取代基；R3，代表H，滷素，垸氧基，低級烷基，全氟烷基，芳基，雜芳基，或CHR^;R3"代表H，滷素，低級烷基，芳基，雜芳基，或CHR3a;R^代表氨基，雜環基，羧基，酯，芳基，或雜芳基；以及D代表O或N，條件是當R'是H時，R"不是H或低級垸基，以及當R'是滷素時，R"不是H。在某些實施方案中，R,選自H，低級垸基，垸氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3每次出現時獨立地選自H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是可由式IXa代表的化合物其中&代表H或取代基；R2不存在或代表取代基；R3不存在或代表取代基；R3'代表H，滷素，垸氧基，低級垸基，全氟烷基，芳基，雜芳基，或CHR^;R3，，代表H，滷素，低級烷基，芳基，雜芳基，或CHR3a;R^代表氨基，雜環基，羧基，酉旨，芳基，或雜芳基；以及D代表O或N，條件是當R'是H時，R"不是H或低級烷基，以及當R'是滷素時，R"不是H。在某些實施方案中，R,選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是式X化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥其中X代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;Z代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R,代表H或取代基；R2每次出現時獨立地代表H或取代基；R3每次出現時獨立地代表H或取代基；以及D代表O或N。在某些實施方案中，X代表S和D代表O。在某些實施方案中，Ri選自H，低級烷基，垸氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或Ri和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3每次出現時獨立地選自H，低級垸基，垸氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是可由式Xa代表的化合物其中A代表H或取代基；以及R2和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基。在某些實施方案中，R,選自H，低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或！^和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，R,是H;以及R2和R3不存在。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是可由Xb代表的化合物Xb&其中R,代表H或取代基；以及R2和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基。在某些實施方案中，其中&選自H，低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基;以及R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是式XI化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥-其中X代表0,S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;Z代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R！代表H或取代基；R2每次出現時獨立地代表H或取代基；R3每次出現時獨立地代表H或取代基；R3b代表取代基；以及D代表O或N。在某些實施方案中，X代表S和D代表O。在某些實施方案中，R,選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或^和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；以及R3b選自低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是由式XIa代表的化合物:formulaseeoriginaldocumentpage101其中R,代表H或取代基；&和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；以及R3b代表取代基。在某些實施方案中，R,選自H，低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或I^和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；以及R3b選自低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。在某些實施方案中，R,是H;R2和R3不存在；以及R3b是滷素。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是可由式XIb代表的化合物formulaseeoriginaldocumentpage101其中R,代表H或取代基；&和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；以及R3b代表取代基。在某些實施方案中，Ri選自H，低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；以及R3b選自低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。在上式的某些實施方案中，取代基可包括下列一個或多個如下基團垸基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，環烷基垸基，雜環基烷基，芳烷基，或雜芳烷基，它們中的任一個本身進一步被取代，或滷素，羰基(例如，酯，羧基，或甲醯基)，硫代羰基(例如，硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，羥基，烷氧基，巰基，垸硫基，氨基，醯氨基，醯胺基，脒基，氰基，硝基，疊氮基，磺醯基，亞碸基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺醯，亞磺醯氨基，磷酸酯，和磷醯基。任一上述結構的化合物可用於製備藥物，該藥物用於治療本文所述的任何疾病。此外，本發明的TRPV3抑制劑可用於製備藥物，該藥物用於治療本文公開的任何疾病。在某些實施方案中，本發明的化合物(例如，抑制劑)可用於治療疼痛。任何上述結構的化合物可用於抑制TRPV3的體外或體內活性，和/或可用於製備為抑制TRPV3的體外或體內活性的藥物。本發明的TRPV3抑制劑可用於抑制TRPV3活性，和/或可用於製備為抑制TRPV3體外或體內活性的藥物。對本發明所有方面或實施方案而言，可被本發明化合物抑制或調節的TRPV3的示例性功能是TRPV3-介導的電流(例如，內向或外向第I階段和/或第II階段電流)。在具體實施方案中，選擇使用小分子是因為其對一種TRP同工型比其它的更具選擇性，例如，10倍，以及對TRPV3比TRPC6，TRPV5，TRPV6，TRPM8，TRPV1，禾口/或TRPV4中的一種或多種更優選具有至少100或甚至1000倍的選擇性。在另一些實施方案中，差別更小，例如，它抑制TRPV3強於TRPM8、TRPV1和/或TRPV4，優選更強至少兩倍，三倍，五倍，或甚至十倍。這種比較例如可通過比較ICso值進行。在某些實施方案中，將作為TRPV3拮抗劑的化合物挑選出來，以選擇性拮抗TRPV3超過其它離子通道，例如，該化合物調節TRPV3的活性比其調節NaV1.2，Cavl.2，Cav3.1，HERG，和/或線粒體單向轉運體的活性強至少一個數量級，優選強至少兩個數量級，甚至更優選強至少三個數量級。這種比較例如可通過比較ICs。值進行。類似地，在具體實施方案中，選擇使用所述小分子是因為其缺乏對除TRPV3以外的一種或多種靶點的顯著活性。例如，該化合物可能具有對抑制TRPC6，TRPV5，TRPV6，TRPV1，NaV1.2，Cavl.2，Cav3.1，HERG，和線粒體單向轉運體中一種或多種的ICso高於500nM，高於1juM,或甚至高於10/xM。在某些實施方案中，選擇所述小分子是因為其既拮抗TRPV3又拮抗TRPM8，TRPV1禾口/或TRPV4的功能。儘管這些化合物選擇性拮抗兩種離子通道的功能，但IC5。值不必相同。在任何前述某些實施方案中，可以選擇所述小分子是因為其能夠抑制TRPV3的熱誘導活化。在某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑抑制TRPV3的熱誘導活化和TRPV3的2-APB誘導的活化。在另一些某些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑抑制TRPV3的熱誘導活化，但不抑制TRPV3的2-APB誘導的活化。在任何前述某些實施方案中，可以選擇所述小分子是因為其抑制TRPV3功能的ICso小於1/xM，或甚至小於700，600，500,400，300，200，或100nM。在其它的實施方案中，選擇所述小分子是因為其抑制TRPV3功能的ICso小於50nM，或甚至小於25，10，或1nM。在任何前述某些實施方案中，可以基於TRPV3功能的抑制率選擇所述化合物。在一個實施方案中，所述化合物抑制TRPV3功能的時間少於5分鐘，優選少於4，3，或2分鐘。在另一實施方案中，所述化合物在少於1分鐘內抑制TRPV3功能。在任何前述實施方案中，TRPV3功能的小分子拮抗劑可抑制第I階段外向電流，第I階段內向電流，第II階段外相電流，第II階段內向電流，或一種或多種這些電流的任意組合。抑制一種以上的前述電流的化合物可以以相同或不同的ICso值抑制電流。在任何前述中，化合物抑制具體第I階段和/或第II階段電流的能力可得以在體外或體內評價。在體外或體內分析中抑制任何前述電流的化合物的特徵為抑制TRPV3功能的化合物。在任何前述某些實施方案中，TRPV3功能的抑制指，功能，例如TRPV3介導的電流，在有效量的化合物存在下，與不存在該化合物相比，或與無效量的化合物相比，降低至少25%，30%，40%，或50%。在某些其它實施方案中，TRPV3功能的抑制指，功能，例如TRPV3介導的電流，在有效量的化合物存在下，與不存在化合物相比，降低至少50%，60%,70%,75%，80%，85%，或90%。在其它實施方案中，TRPV3功能的抑制指，功能，例如TRPV3介導的電流，在有效量的化合物存在下，與不存在化合物相比，降低至少92%，95%，97%,98%，98%，99%，或100%。在任何前述某些實施方案中，所述TRPV3抑制劑用於治療或緩解疼痛。利用TRPV3抑制劑可治療的示例類疼痛包括，但不限於傷害性疼痛，炎性疼痛和神經性疼痛。可以用TRPV3抑制劑治療的疼痛是慢性或急性的。在任何前述某些實施方案中，所述TRPV3抑制劑可用於治療或緩解疼痛，副作用更少。例如，所述TRPV3抑制劑可用於治療或緩解疼痛，而沒有例如嗎啡的麻醉作用。在任何前述實施方案中，K^值的體外測量利用例如，膜片鉗技術分析或鈣通量的標準測量。可用於測量化合物ICso值的示例性體外方法描述於實施例2和3中。不受理論束縛，通過共價或非共價結合至TRPV3的部分，化合物可抑制TRPV3的功能。替代地，例如通過結合對TRPV3功能必需的蛋白或非蛋白輔助因子，化合物可間接抑制TRPV3的功能。本領域技術人員會容易地想到抑制化合物可以可逆或不可逆地與TRPV3或其輔助因子結合。可逆與TRPV3或其輔助因子結合的化合物甚至在解離後仍可繼續抑制TRPV3的功能。本發明TRPV3抑制劑可單獨使用，或與其它藥物活性劑組合使用。這種其它藥物活性劑的例子包括，但不限於，抗炎劑(例如，NSAIDS，激素和自體有效物質，例如皮質類固醇)，抗痤瘡劑(例如，類視黃醇)，抗皺劑，抗疤痕劑，抗牛皮癬劑，抗增殖劑(例如，抗溼疹劑)，抗真菌劑，抗病毒劑，防腐劑(例如，抗菌劑)，局部麻醉劑，抗偏頭痛劑，角質層分離劑，毛髮生長刺激劑，毛髮生長抑制劑，以及其它用於治療皮膚病或病症的藥劑。某些活性劑屬於一個以上類別。本發明TRPV3抑制劑可單獨使用，或用作與其它對被治療的具體疾病，病症，損傷或紊亂適合的治療，療法，或介入組合的治療方案的部分。當用作治療方案的部分時，本發明預期使用TRPV3抑制劑與下列一種或多種治療形式組合給藥非-TRPV3抑制劑藥物，化療，放療，順勢療法，飲食，應激處理，和手術。當單獨給藥或用作治療方案的部分時，在某些實施方案中，本發明預期給藥TRPV3抑制劑，以治療具體的原發性疾病，損傷，紊亂，或病症。另外或者替代地，本發明預期給藥TRPV3抑制劑，以治療與疾病，損傷，紊亂，或病症相關的疼痛。在其它實施方案中，本發明預期給藥TRPV3抑制劑，以治療原發性疾病，損傷，紊亂，或病症的繼發性症狀。定義術語"拮抗劑"和"抑制劑"互換使用，是指減少或抑制生物活性，例如抑制離子通道，例如TRPV3的活性的藥劑。就本發明的治療方法而言，例如TRPV3拮抗劑的"有效量"是指所述拮抗劑在製劑中的量，當作為所需配藥方案的部分施用時，所述量帶來所需的臨床或功能結果。不受理論束縛，用於本發明方法的有效量的TRPV3拮抗劑包括有效降低TRPV3通道的一種或多種體外或體內功能的量的TRPV3拮抗劑。示例性功能包括，但不限於胞內轉水平，膜極化(例如，拮抗劑可促進細胞超極化)，第I階段外向電流，第II階段外向電流，第I階段內向電流，和第II階段內向電流。拮抗TRPV3功能的化合物包括拮抗TRPV3體外或體內功能活性的化合物。當具體功能活性只在體外分析中可容易地觀察時，化合物抑制TRPV3功能的能力是體外分析用作該化合物活性的合理替代者。術語"預防"是本領域公認的，並當用於病症，例如局部復發(例如，疼痛)，疾病，例如癌症，綜合症，例如心衰或其它醫學病症時，是本領域公知的，並包括組合物的給藥，該給藥相對於不接受該組合物的對象，減少了在對象中醫學病症症狀的頻率，或延遲醫學病症症狀的發作。因此，預防癌症包括例如，以統計學和/或臨床上顯著量，相對未治療的對照群體，在接受預防治療的患者群體中減少可檢測癌症生長的數目，和/或相對未治療對照群體，在治療群體中延遲可檢測癌症生長的出現。預防感染包括，例如，相對未治療對照群體，在治療群體中減少感染診斷的數目，和/或相對未治療對照群體，在治療群體中延遲感染症狀的發作。預防疼痛包括，例如，相對未治療對照群體，在治療群體中減少對象經歷的痛感的幅度或延遲對象經歷的痛感。本發明提供前藥形式的化合物。術語"前藥"旨在涵蓋在生理條件下轉化成本發明治療活性劑的化合物。製備前藥的常用方法包括在生理條件下水解後展現所需分子的選擇部分。在其它實施方案中，前藥由宿主動物的酶活性轉化。另外，通過化學或生化法在離體環境下將前藥轉化成本發明化合物。例如，當置於帶有合適酶或化學試劑的透皮貼劑儲庫中時，前藥可被緩慢轉化成本發明化合物。術語"處理"包括預防性和/治療性處理。術語"預防性或治療性"處理是本領域公認的，並包括向宿主給藥一種或多種本發明組合物。如果在在不希望的病症(例如，宿主動物疾病或其它不希望的狀態)的臨床表現之前給藥，則所述處理是預防性的，(即，其防止宿主發展所述不希望的病症)，而如果在不希望的病症表現之後給藥，則所述處理就是治療性的，(即旨在減少，緩解或穩定存在的不希望的病症或其副作用)。術語"TRPV3"，"TRPV3蛋白"禾B"TRPV3通道"在本申請全文交互使用。這些術語是指含有胺基酸序列，例如人TRPV3蛋白的胺基酸序列的離子通道(例如，多肽)，或其等價多肽或功能性生物活性片段。在某些實施方案中，該術語是指包含例如本文引用的任何專利申請中所述的TRPV3胺基酸序列，或由其組成，基本由其組成。TRPV3蛋白還可包括直向同源物(orthologs)，例如，小鼠，大鼠，馬，或果蠅的TRPV3。TRPV3包括維持TRPV3功能的多肽，並包括(i)全部或部分TRPV3胺基酸序列；(ii)具有l至約2，3,5，7，10,15，20，30,50，75,或更多個保守性胺基酸替換的TRPV3胺基酸序列；(iii)與TRPV3胺基酸序列的同一性至少70%，75%，80%,85%，90%，95%，96%，97%，98%，或99%的胺基酸序列；禾B(iv)其功能性片段。本發明的多肽還包括人TRPV3多肽的同系物，例如，直向同源物和種內同源基因。TRPV3多肽和胺基酸序列例如包括在本文引用的任何專利申請中所述的序列。術語"TRPV3"還指編碼本發明多肽的核酸，例如包含由TRPV3多核苷酸序列組成的，或基本由其組成的序列的核酸。本發明核酸可包含下列全部或部分核苷酸序列(i)TRPV3核苷酸序列；(ii)與TRPV3核苷酸序列的同一性至少70%，75%,80%，85%，90%，95%，96%,97%,98%或99%的核苷酸序列；(iii)在嚴格條件下與TRPV3核苷酸序列雜交的核苷酸序列；(iv)編碼與本發明多肽在功能上等同的多肽的核苷酸序列；(v)編碼與TRPV3多肽序列的同源性或同一性為至少約70%，75%，80%，85%，90%，95%，98%，99%的多肽的核苷酸序列；(vi)編碼具有本發明多肽活性並與TRPV3多肽序列具有至少約70%，75%，80%,85%，90%，95%，98%，99%或更高同源性或同一性的多肽的核苷酸序列；(vii)與TRPV3核苷酸序列有1至約2，3，5，7，10，15，20，30，50，75或更多核苷酸替換，添加或缺失差異的核苷酸序列，例如等位基因變體；(viii)源自TRPV3核苷酸序列並在進化上與其相關的核酸；以及(ix)所有前述核酸和本發明其它核酸的互補序列，和由遺傳密碼子的簡併性引起的核苷酸序列。本發明核酸還包括TRPV3核酸序列的同系物，例如，直向同源物和種內同源基因，並包括為在特定生物體(例如，宿主細胞)中表達而對密碼子進行優化後的變體。TRPV3核酸序列包括例如，本文引用的任何專利申請中所述的序列。如果不專門說明，本領域技術人員可容易地評價TRPV3是指核酸還是指蛋白。術語"化合物"和"藥劑"交互使用，是指本發明抑制劑/拮抗劑。在某些實施方案中，所述化合物是小有機或無機分子，例如，分子量小於7500amu，優選小於5000amu，和甚至更優選小於2000，1500，1000，或500amu。一類小有機或無機分子是非肽基，例如，含有2，1，或0個肽鍵和/或糖鍵。在某些另外的實施方案中，所述化合物是蛋白，例如，抗體或適配體。此類化合物可結合至TRPV3並抑制其功能。在某些另外的實施方案中，所述化合物是核酸，例如TRPV3反義寡核苷酸或或TRPV3RNAi構建體。此類化合物可抑制TRPV3的表達，由此抑制TRPV3活性。可用作抑制劑的其它示例性化合物包括核酶和肽片段。術語"醯氨基"是本領域公認的，並是指可由下通式代表的部分formulaseeoriginaldocumentpage109其中R9如上定義，以及R，n代表氫，垸基，烯基或-(CH2)m-R8，其中m和Rg如上定義。在本文中，術語"脂肪族基"是指直鏈，直鏈，或環狀脂肪族烴基，並包括飽和和不飽和脂肪族基，例如烷基，烯基和炔基。術語"烯基"和"炔基"是指與上述烷基在長度上類似並可能取代的不飽和脂肪族基，但分別含有至少一個雙鍵或三鍵。本文所用的術語"垸氧基"是指如下定義的垸基，其上連接有氧基。代表性垸氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。"醚"是通過氧共價連接的兩個烴。因此，使垸基成為醚的烷基的取代基，是或類似垸氧基，例如可由下列基團之一代表-O-垸基，-O-烯基，-0-炔基，-0-(CH2)m-R8，其中m和Rs如上所述。術語"垸基"是指飽和脂肪族基的基團，包括直鏈烷基，支鏈垸基，環烷基(脂環基)，烷基取代的環垸基，和環烷基取代的垸基。在優選的實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架中具有30個或更少的碳原子(例如，直鏈C,-C3。，支鏈C3-C3。)，以及更優選20個或更少，和最優選10個或更少。同樣，優選的環垸基在其環結構中具有3-10個，和更優選5，6或7個碳原子。此外，如整個說明書，實施例，和權利要求書中所用的，術語"烷基"(或"低級烷基")旨在包括"未取代的垸基"和"取代的垸基"二者，其中後者是指在烴骨架的一個或多個碳上以取代基代替氫的烷基部分。這些取代基可以包括，例如，滷素，羥基，羰基(例如羧基，垸氧基羰基，甲醯基，或醯基)，硫代羰基(例如硫代酯，硫代乙酸酯，或硫代甲酸酯)，烷氧基，磷醯基，磷酸酯，膦酸酯，亞膦酸酯，氨基，醯胺基，脒，亞胺，氰基，硝基，疊氮基，巰基，垸硫基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺醯，亞磺醯氨基，磺醯基，雜環基，芳烷基，或芳香族或雜芳香族部分。本領域技術人員會理解，如果合適，烴鏈上取代的部分本身可被取代。例如，取代烷基的取代基可包括取代和未取代形式的氨基，疊氮基，亞氨基，醯胺基，磷醯基(包括膦酸酯和亞膦酸酯)，磺醯基(包括硫酸酯，亞磺醯氨基，氨磺醯和磺酸酯)，和甲矽烷基，以及醚，烷基硫，羰基(包括酮，醛，羧酸酯，和酯)，-CF3,-CN等。示例性的取代垸基如下描述。環垸基可進一步被垸基，烯基，烷氧基，烷基硫，氨基烷基，羰基取代的烷基，-CF3，-CN等取代。可對烯基和炔基進行類似的取代，以得到例如，氨基烯基，氨基炔基，醯胺基烯基，醯胺基炔基，亞氨基烯基，亞氨基炔基，硫代烯基，硫代炔基，羰基-取代的烯基或炔基。除非碳數另外明確說明，本文中所用的"低級烷基"表示如上定義的烷基，但在其骨架結構中具有l-10個碳原子，更優選l-6個碳原子。同樣，"低級烯基"和"低級炔基"具有相似鏈長。在整個本申請中，優選的垸基是低級烷基。在優選的實施方案中，在本文中稱為烷基的取代基是低級垸基。術語"烷硫基"是指如上定義的烷基，其上連接硫基團。在優選的實施方案中，"烷硫基"部分由-s-垸基，-S-烯基，-S-炔基，和-3-((3112)1-118之一代表，其中m和Rs如上定義。代表性烷硫基包括甲硫基，乙硫基等o術語"胺"和"氨基"是本領域公認的，並指未取代的的取代的胺二者，例如，可由下列通式代表的部分其中R9，R,o和R、o各自獨立地代表氫，烷基，烯基，-(CH2)m-R8，或仗9和Ru)和與其所連接的N原子合起來形成雜環，該雜環在環結構中有4-8個原子；Rs代表芳基，環垸基，環烯基，雜環或多環；和m是O或1-8的整數。在優選的實施方案中，R9或Ru)中只有一個是羰基，例如，R9，RK)和氮一起不形成亞醯胺。在某些這樣的實施方案中，R9禾口R,。皆不通過羰基與N連接，例如，所述胺不是醯胺或亞醯胺，以及所述胺優選是鹼性的，例如，其共軛酸的pKa大於7。在甚至更優選實施方案中，R9和Ru)(和任選R，10)各自獨立地代表氫，烷基，烯基，或-(CH2)m-Rs。因此，本文所用的術語"烷基胺"表示如上定義的胺基，其具有連接於其的取代或未取代的烷基，g卩，&和R,o中至少一個是烷基。術語"醯氨基"作為氨基取代的羰基是本領域公知的，並包括可由下列通式代表的部分oI-1+19RINIR或RR\\mformulaseeoriginaldocumentpage112其中R9，Ru)如上定義。所述醯胺的優選實施方案將不包括可能不穩定的亞醯胺。本文中所用的術語"芳烷基"，是指被芳基(例如，芳香族或雜芳香族基團)取代的烷基。本文所用的術語"芳基"包括含0-4個雜原子的5-，6-，和7-元單環芳香族基團，例如，苯，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，噁唑，噻唑，三唑，吡唑，吡P龍，吡嗪，噠嗪和嘧啶等。在環結構中有雜原子的那些芳基也可稱作"芳基雜環"或"雜芳香族化合物"。芳香族環在一個或多個環位置處可被如上所述的那些取代基取代，所述取代基例如，滷素，疊氮，烷基，芳垸基，烯基，炔基，環垸基，羥基，烷氧基，氨基，硝基，巰基，亞氨基，醯胺基，磷酸酯，膦酸酯，亞膦酸酯，羰基，羧基，甲矽烷基，醚，烷基硫，磺醯基，亞磺醯氨基，酮，醛，酯，雜環基，芳香族或雜芳香族部分，-CF3，-CN等。術語"芳基"還包括具有兩個或更多個環的多環系統，其中兩個或多個碳對兩個相鄰環是共有的(該環為"稠合環")，其中所述環中的至少一個是芳香族的，例如其它環可以是環垸基，環烯基，環炔基，芳基和/或雜環基。本文所用的術語"碳環"是指芳香族或非芳香族環，其中環中每個原子是碳。術語"羰基"是本領域公認的，並包括如以下列通式代表的部分:其中X是鍵或代表氧或硫，以及R,,代表氫，垸基，烯基，-(CH2)m-R8或可藥用鹽，R，n代表氫，烷基，烯基或-(CH2)m-R8，其中m和Rs如上定義。如果X是氧以及Rn或R'u不是氫，則該通式代表"酯"。如果X是氧，以及Ru如上定義，則該部分在此稱作羧基，並且特別當Rn是氫時，該通式代表"羧酸"。如果X是氧，以及R'n是氫，則該通式代表"甲酸酯"。一般而言，如果上式中的氧原子由硫替代，則該通式代表"硫代羰基"。如果X是硫，以及Ru或R'u不是氫，則該通式代表"硫代酯"。如果X是硫，以及Rn是氫，則該通式代表"硫代羧酸"。如果X是硫，以及R'n是氫，則該通式代表"硫代甲酸酯"。另一方面，如果X是鍵，以及Ru不是氫，則上述通式代表"酮"基團。如果X是鍵，以及Rn是氫，則上述通式代表"醛"基團。本文中所用的術語"雜原子"指除碳或氫之外的任何元素的原子。優選的雜原子是硼，氮，氧，磷，硫和硒。術語"雜環基"或"雜環基團"是指3至10元環結構，更優選3至7元環，其環結構包括1-4個雜原子。雜環也可以是多環。雜環基包括例如，噻吩，噻蒽，呋喃，吡喃，異苯並呋喃，色烯，咕噸，吩噁噻(phenoxathiin)，卩比咯，咪唑，吡唑，異噻唑，異噁唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，中氮茚，異吲哚，吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，異喹啉，喹啉，2,3-二氮雜萘，1，5-二氮雜萘，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，嘧啶，菲咯啉，吩嗪，吩吡嗪，吩噻嗪，呋咱(furazan)，吩噁嗪，吡咯烷，四氫呋喃(oxolane)，四氫噻吩(thiolane)，噁唑，哌啶，哌嗪，嗎啉，內酯，內醯胺，例如氮雜環丁酮(azetidinones)和吡咯烷酮，磺內醯胺，磺內酯等。所述雜環可在一個或多個位置被如上所述的取代基取代，所述取代基例如，滷素，烷基，芳烷基，烯基，炔基，環烷基，羥基，氨基，硝基，巰基，亞氨基，醯胺基，磷酸酯，膦酸酯，亞膦酸酯，羰基，羧基，甲矽垸基，醚，垸基硫，磺醯基，酮，醛，酯，雜環基，芳香族或雜芳香族部分，-CF3，-CN等。本文中所用的術語"硝基"表示-N02;術語"滷素"指-F，-Cl，-Br或-I;術語"巰基"表示-SH;術語"羥基"表示-OH;以及術語"磺醯基"表示-S02-。術語"多環基"或"多環基團"是指兩個或多個環(例如，環烷基，環烯基，環炔基，芳基和/或雜環基)，其中兩個或多個碳對兩個相鄰環是共有的，例如，所述環是"稠合環"。通過非相鄰原子連接的環稱為"橋連"環。所述多環中的每個環可以被上述取代基取代，所述取代基例如，滷素，垸基，芳垸基，烯基，炔基，環烷基，羥基，氨基，硝基，巰基，亞氨基，醯胺基，磷酸酯，膦酸酯，亞膦酸酯，羰基，羧基，甲矽垸基，醚，烷基硫，磺醯基，酮，醛，S旨，雜環基，芳香族或雜芳香族部分，-CF3，-CN等。本文中所用的術語"保護基"表示暫時的取代基，其保護潛在反應性官能團免於不需要的化學轉化。這種保護基的例子包括羧酸的酯，醇的甲矽烷基醚以及醛和酮各自的縮醛和縮酮。保護基團化學領域已有綜述(Greene，T.W.;Wuts，P.G.M.7V她c"veGVow/w(9rgflm'c6>,"Ae^s，第二版；Wiley:NewYork，1991)。本文所用的術語"取代的"預期包括有機化合物所有可允許的取代基。廣義來說，可允許的取代基包括有機化合物的無環和有環，支鏈和非支鏈，碳環和雜環，芳香族和非芳香族取代基(例如，垸基，烯基，炔基，環垸基，雜環基，芳基，雜芳基，環烷基烷基，雜環基垸基，芳垸基，或雜芳烷基，其中任何取代基自身可被進一步取代)，以及滷素，羰基(例如，酯，羧基，或甲醯基)，硫代羰基(例如，硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，氨基，醯氨基，醯胺基，脒基，氰基，硝基，疊氮基，磺醯基，亞碸基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺醯，亞磺醯氨基，和磷醯基。舉例說明的取代基包括例如上文所述的那些取代基。可允許的取代基對合適的有機化合物可以是一個或多個，並且相同或不同。為本發明的目的，例如氮的雜原子可以具有氫取代基和/或本文中所述的任何可允許的有機化合物取代基，該取代基滿足所述雜原子的化合價。本發明並意於以任何方式限制於所述可允許的有機化合物取代基。將理解的是，"取代"或"取代以"包括隱含的條件，即這種取代是基於取代的原子和取代基所允許的化合價，以及該取代導致穩定的化合物，例如，其不自發地進行例如重排，環化，消去等轉化。術語"氨磺醯"是本領域公認的，並包括可由下列通式代表的部分其中Rg和R^如上定義。術語"硫酸酯"是本領域公認的，並包括可由下列通式代表的部分其中R41如上定義。術語"亞磺醯氨基"是本領域公認的，並包括可由下列通式代表的部分-formulaseeoriginaldocumentpage115其中119和R'n如上定義。術語"磺酸酯"是本領域公認的，並包括可由下列通式代表的部分:formulaseeoriginaldocumentpage116其中R^是電子對，氫，烷基，環垸基，或芳基。本文所用的術語"亞碸基"或"亞磺醯"是指可由下列通式代表的部分formulaseeoriginaldocumentpage116其中R44選自氫，烷基，烯基，炔基，環垸基，雜環基，芳垸基，或芳基。本文中所用的對每個表述的定義，例如，垸基，m，n等，當其在任意結構中出現一次以上時，旨在表示獨立的定義，除非在同一結構中。術語三氟甲磺醯基(triflyl)，甲苯磺醯基，甲磺醯基，和九氟丁磺醯基(ncmaflyl)是本領域公認的，並且分別指三氟甲磺醯基，對甲苯磺醯基，甲磺醯基，九氟丁磺醯基。術語三氟甲磺酸酯(triflate)，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，和九氟丁磺酸酯(nonaflate)是本領域公認的，並且分別指三氟甲磺酸酯，對甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，和九氟丁磺酸酯官能團，以及含有上述基團的分子。其中Z代表O，S，NR1PCF2，或C(CN)2;A代表N或C(R2a);R3每次出現時獨立地代表H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基；Rn代表H，低級垸基，或氰基；和R^代表H，低級垸基，垸氧基，或滷素。優選地，Z代表O或S，和R3每次出現時獨立地代表H，低級烷基，垸氧基，CF3，硝基，或滷素。在式I和Ia的其他某些優選實施方案中，Ar代表其中G，代表N或C(Rs);R3不存在或代表一個或多個在Cy上的取代基；Rs代表H或取代基；R4代表H或取代基；和Cy代表芳基或雜芳基的環。在某些優選實施方案中，Cy可以是苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑。在某些優選實施方案中，R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；以及R4和Rs每次出現時獨立地選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。在另一些實施方案中，所述TRPV3拮抗劑是式V化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥上述化合物預期的等同物包括另外與其對應，並與其具有相同的通性(例如，抑制TRPV3活性的能力)的化合物，其中使得取代基的一個或多個簡單變體不負面影響該化合物的功效。總的來說，本發明化合物通過例如下述通用反應方案中所說明的方法，或其修改方法，利用容易獲得的起始材料，試劑和常規合成程序而製備。在這些反應中，也可能利用本身已知、但未在此提及的變體。為了本發明的目的，化學元素的定義基於元素周期表(PeriodicTableoftheElements)，CASversion，HandbookofChemistryandPhysics,第67版，1986-87，內封面。同樣為了本發明的目的，術語"烴"預期包括具有至少一個氫和一個碳原子的所有允許的化合物。廣義上來說，可允許的烴包括可被取代或未取代的無環和有環，支鏈和非支鏈，碳環和雜環，芳香族和非芳香族有機化合物。本發明化合物還可在構成該化合物的一個或多個原子處含有非天然比例的同位素原子。例如，該化合物可用放射性同位素，例如氚(3印，碘-125(1251)或碳-14(14(3)進行同位素標記。本發明化合物的所有同位素變體，不管是放射性的還是非放射性的，皆意於包含在本發明範圍內。符號"vaaat"，不管是用作鍵還是顯示垂直於鍵，表示如下點，在該點處顯示的部分與分子的其餘部分，固相支持物等連接。本發明的某些化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式，包括水合物形式存在。總的來說，所述溶劑化形式是未溶劑化形式的等同物，並包含在本發明範圍內。本發明某些化合物可以多晶體或無定形形式存在。總的來說，所有物理形式對本發明預期的應用是等同的，並意於落入本發明範圍之內。取代基由其常規化學式規定，從左向右書寫，它們同等地包含化學上相同的取代基，這些取代基從右到左書寫結構，例如，《1120-意於還敘述-OCH2-;^113(0)2-還意於代表-8(0)211撲等。術語"可藥用鹽"包括與相對非毒性酸或鹼製備的活性化合物的鹽，這依賴於本文所述化合物上發現的具體取代基。當本發明化合物含有相對酸性官能團時，通過將中性形式的這種化合物與足量的期望鹼，純粹接觸或在合適的惰性溶劑中接觸，可獲得鹼加成鹽。可藥用鹼加成鹽的例子包括鈉，鉀，鈣，銨，有機氨基，或鎂鹽，或類似鹽。當本發明化合物含有相對鹼性官能團時，通過將中性形式的這種化合物與足量的期望酸，純粹接觸或在合適的惰性溶劑中接觸，可獲得酸加成鹽。可藥用酸加成鹽的例子包括那些衍生自無機酸的鹽，所述無機酸如鹽酸，氫溴酸，硝酸，碳酸，一氫碳酸，磷酸，一氫磷酸，二氫磷酸，硫酸，一氫硫酸，氫碘酸，或磷酸等，以及衍生自相對非毒性有機酸的鹽，所述有機酸如乙酸，三氟乙酸，丙酸，異丁酸，馬來酸，丙二酸，苯甲酸，琥珀酸，辛二酸，富馬酸，乳酸，扁桃酸，鄰苯二甲酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，檸檬酸，酒石酸，甲磺酸等。同樣包括胺基酸的鹽，例如精氨酸鹽等，以及有機酸，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽(參見，例如，Berge等，"PharmaceuticalSalts(藥用鹽)"，JournalofPharmaceuticalScience,1977，66，1-19)。本發明某些特定化合物含有鹼性官能團和酸性官能團二者，使得該化合物可轉化成鹼或酸加成鹽。中性形式的化合物優選通過將鹽與鹼或酸接觸，並以常規方式分離母體化合物而再生。母體形式的化合物在某些物理性質，例如極性溶劑中的溶解度，區別於多種鹽形式，但就本發明的目的而言，所述鹽等同於所述化合物的母體形式。對藥物製劑而言，術語"足夠低的熱原活性"是指製劑中熱原的含量不會導致在已經給藥製劑的對象中的副作用(例如，刺激，發燒，炎症，腹瀉，呼吸窘迫，內毒性休克等)。例如，該術語包括如下製劑，該製劑不含，或基本不含內毒素，例如，脂多糖(LPS)。與TRPV3功能相關的疾病，紊亂或病症在用於預防或治療疾病或紊亂或病症的方法的實施方案中，被給藥的藥劑是一種調節TRPV3蛋白水平和/或活性的藥劑。在某些實施方案中，該化合物抑制TRPV3蛋白的表達和/或活性。在另一些實施方案中，該化合物選擇性抑制TRPV3蛋白的表達。換言之，在某些實施方案中，與一種或多種其它離子通道相比，該化合物優先抑制TRPV3蛋白的活性。在本文提供的用於預防或治療疾病和紊亂的方法的具體實施方案中，所述疾病或紊亂可以是例如，接觸疼痛或敏感性，例如與疾病或紊亂有關的疼痛，例如，癌性疼痛，皮膚病或紊亂，例如，牛皮癬和基細胞癌和扁平細胞癌，神經變性疾病或紊亂，例如，阿爾茨海默氏病(AD)，帕金森病，亨廷頓氏病(Huntington'sdisease),肌萎縮側索硬化(ALS)，和其它由創傷或其它損害引起的腦病，所述損害包括衰老，炎性疾病(例如，哮喘，慢性梗阻性肺病，風溼性關節炎，骨關節炎，炎性腸病，血管球性腎炎，神經炎性疾病，多發性硬化，和免疫系統紊亂)，癌症或其它增殖性疾病，腎病和肝病，代謝性紊亂，例如糖尿病。其它疾病和病症包括手術後疼痛，皰疹後神經痛，纖維肌痛，和帶狀皰疹。由於鈣調節在許多細胞過程中所起的重要作用，所述細胞過程包括細胞活化，基因表達，細胞轉運和凋亡細胞死亡，所以鈣穩態失衡牽涉包括這種細胞活性的許多疾病和紊亂。這些疾病和紊亂包括皮膚病和紊亂；神經和神經變性疾病和紊亂；與多種疾病，紊亂或病症相關的發燒；失禁；炎性疾病和紊亂，例如炎性腸病和克羅恩病；呼吸疾病和紊亂，例如慢性咳嗽，哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD);消化疾病，例如潰瘍和酸回流；代謝性疾病和紊亂，包括肥胖和糖尿病；肝和腎病和紊亂；惡性疾病，包括癌症；衰老相關的疾病；以及對疼痛和接觸的敏感性。a.對疼痛和接觸的敏感性，或疼痛-相關的疾病或紊亂本文中提供的組合物和方法可用於預防或治療疼痛或對疼痛和接觸的敏感性。疼痛或對疼痛和接觸的敏感性可在多種不同的疾病，紊亂或病症中顯現，所述疾病，紊亂或病症包括但不限於，糖尿病性神經病，胸疼，牛皮癬，溼疹，皮炎，燒傷，皰疹後神經痛(帶狀皰疹)，傷害性疼痛，外周神經和中樞神經疼痛，慢性疼痛，癌性和腫瘤疼痛，脊髓損傷，粉碎性損傷和創傷誘導的疼痛，偏頭痛，腦血管疼痛和血管疼痛，鐮刀細胞病疼痛，風溼性關節炎疼痛，肌骨骼疼痛，包括治療骨關節炎和風溼性關節炎的徵兆和症狀，口面和面疼痛，包括牙齒和癌症相關的下背部或骨盆疼痛，手術切口相關疼痛，炎性和非炎性疼痛，內臟疼痛，心理性疼痛和軟組織炎性疼痛，纖維肌痛-相關疼痛，以及反射性交感神經營養不良。本發明的化合物和方法可用於治療慢性以及急性疼痛。慢性或急性疼痛可以是損傷，年齡，或疾病的結果。其它離子通道已牽涉疼痛的接受或傳輸。例如，N-型鈣通道參與突觸傳輸已被公認，所述突觸傳輸將疼痛信號從感覺傳入神經細胞傳送至中樞神經系統。特異性阻斷N-型鈣通道的某些天然形成的肽神經毒素，已顯示在寬範圍的動物疼痛模型中擔當極其有力和有效的止痛劑，所述模型包括炎性和神經性疼痛的模型。可獲得的證據說明，N-型鈣通道阻斷劑與阿片樣物質至少一樣有效，缺乏眾多典型的阿片樣物質副作用(例如，呼吸衰弱)，以及說明止痛效果不經歷耐受性發展。還已顯示，由5-a-還原的神經類固醇誘導的強力外周痛覺喪失部分受到對T-型Ca^通道作用的介導(Pathirathna等，Pain.2005年4月；114(3):429陽43)。乙琥胺，一種抗癲癇和相對選擇性T-型鈣通道阻斷劑，也已顯示在逆轉由常用細胞毒素紫杉醇或長春花新鹼引起的神經性疼痛方面是高度有效的(Flatters和Bennett,Pain.2004年5月；109(1-2):150-61)。普瑞巴林(pregabalin)，一種與電壓門控的鈣通道的a(2)-S蛋白亞單位相互作用的新藥，可有效和安全地治療糖尿病性神經病的疼痛(Richter等，JPain.2005年4月;6(4):253-60)。前述內容證明了多種不同的非TRP通道參與疼痛的接受或傳輸。具體而言，前述內容證明了多種不同的鈣通道參與疼痛。TRPV3以及TRPV1和TRPV4表達的模式與參與疼痛一致。TRPV3被表達在疼痛敏感性神經元中，並且該表達在損傷後是上調控的(Smith等，2002)。此外，TRPV3在皮膚中強表達。因此，治療疼痛的方法包括給藥(i)TRPV3功能的拮抗劑；(ii)TRPV3禾BTRPV1禾口/或TRPV4功能的選擇性拮抗劑的組合；或(iii)抑制TRPV3，TRPV1，和TRPV4的功能的泛-TRP抑制劑。除TRPV家族成員之外，其它TRP通道也已參與疼痛接受和/或感覺。例如，某些TRPM通道，包括TRPM8，已參與疼痛的接受和/或感覺。因此，在某些實施方案中，本發明方法包括通過給藥(i)選擇性TRPV3拮抗劑和選擇性TRPM8拮抗劑的組合；(ii)選擇性TRPV3拮抗劑，選擇性TRPM8拮抗劑，和一種或多種選擇性TRPV1和/或TRPV4拮抗劑的組合；(m)拮抗TRPV3和TRPM8的功能的交叉-TRP抑制劑；或(iv)拮抗TRPV3，TRPM8，和一種或多種TRPV1和TRPV4的功能的泛抑制劑而治療疼痛。不受理論束縛，本發明的發明人對TRPV3拮抗劑如何幫助減少疼痛提出一個可能的機理。TRPV3拮抗劑可導致細胞的超極化。這可導致神經元興奮的減少和/或動作電位頻率的降低。此外，TRPV3抑制劑可減少鈣流入受傷細胞，並且阻止鈣依賴的在基因表達上的變化，所述變化有時伴隨損傷。然而，不管作用機理如何，可獲得的表達分析，電生理學和藥效研究皆支持TRPV3拮抗劑用於治療疼痛的用途。由於由TRPV3敲除的小鼠的分析產生的不確定性和爭議，這些發現有點預料之外。據報導，TRPV3裸小鼠在其感覺溫度的能力上具有缺陷，但在其感覺疼痛的能力沒有缺陷(Moqrich等，2005，Science307:1468-1472)。該發現與早先報導相矛盾，早先的報導說明TRPV3裸小鼠具有正常的熱痛閾，但在對角叉菜聚糖或CFA反應中不能夠發展熱痛覺過敏(Smith等，2004，SocietyforNeuroscienceAbstracts)。b.皮膚疾病或紊亂鈣跨越皮膚細胞質膜的流入是在皮膚表皮中參與細胞分化的關鍵信號傳導要素(Dotto，1999CritRevOralBiolMed10:442-457)。調控或調節鈣的進入途徑，和因此皮膚細胞生長的關鍵控制點，可治療或預防特徵為表皮增生的皮膚病或紊亂，所述表皮增生為一種病症，其中皮膚細胞既增殖太快又分化貧乏。此種疾病包括牛皮癬，基細胞癌和扁平細胞癌。牛皮癬，估計感染多達700萬美國人，病人患有輕度至重度病症，增強的對繼發性感染的易感性，以及由於受侵害區域的畸形帶來的心裡影響(Lebwohl禾BAli，2001JAmAcadDermatol45:487-498)。皮膚的基細胞癌(BCC)和扁平細胞癌(SCC)代表每年美國診斷出的所有癌症的至少1/3。每年報導IOO萬以上新病例，並且發病率還在增加。儘管是相對非侵犯性生長緩慢的癌症，但BCC能夠導致顯著的局部組織破壞和畸形。SCC更具侵犯性，因而曾現更多的併發症。而且，鑑於80%的損害位於頭部和頸部，另15%位於肩部，背部或胸部，皮膚的BCC和SCC對受侵害患者的外表和生活質量有顯著的影響。許多皮膚病伴隨著發癢(搔癢症)。搔癢症和疼痛共有許多機理相似性。兩者與C-纖維活化相關，兩者被溫度上升和炎性介質增加而加強，而且兩者皆因阿片樣物質消除。降低神經元興奮性，尤其是C-纖維興奮性，可緩解與透析，皮炎，懷孕，毒葛，過敏，皮膚乾燥，化療和溼疹相關的搔癢症。痤瘡是綜合病因學的皮膚病。在其它因素中，從皮脂腺分泌油有助於發展痤瘡，由於TRPV3也在皮脂腺中表達，並已顯示能夠調節在其它皮膚細胞中的分泌，因此拮抗TRPV3功能可減少痤瘡的徵兆和症狀。c.神經或神經變性疾病和紊亂神經變性病和紊亂包括但不限於阿爾茨海默氏病(AD)，帕金森病，亨廷頓氏病，肌萎縮側索硬化(ALS)，和其它由創傷或其它包括衰老的損害引起的腦病。與鈣信號傳導相關的機理在許多神經變性病和由腦損傷引起的紊亂中可以被改變。例如，AD患者的成纖維細胞或T-淋巴細胞已一致性顯示了，與對照相比，從胞內存儲釋放Ca^的增加(Ito等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:534-538;Gibson等(1996)Biochem.Biophys.ACTA1316:71-77;Etclienberrigaray等(1998)NeurobiologyofDisease，5:37-45)。與這些觀察一致，與家族性AD(FAD)相關的早老素(presenilin)基因(PS1或PS2)突變已顯示增加InsP3-介導的Ca^從內部存儲中的釋放(Guo等(1996)NeuroReport,8:379-383;Leissring等(1999)J.Neurochemistry,72:1061-1068;Leissring等(1999)J.Biol.Chem.274(46):32535-32538;Leissring等(2000)J.Biol.Chem.149(4):793-797;Leissring等(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97(15):8590-8593)。此外，與再AD中生成致澱粉樣澱粉樣/3肽增加相關的PS1或PS2突變據報導與胞內鈣水平降低有關(Yoo等(2000)Neuron，27(3):561-572)。實驗性創傷腦損傷已顯示開始嚴重幹擾在腦中的Ca^濃度，這可能有助於神經元進一步損害。胞內<^2+可通過許多不同的離子通道提升。進一步顯示，通道阻斷劑當急性創傷後期間給藥時在治療神經運動官能障礙中可能是有益的(Cheney等(2000)丄Neurotrauma，17(1):83-91)。d.炎性疾病和紊亂本文中提供的組合物和方法也可用於治療炎性疾病。這些疾病包括但不限於哮喘，慢性梗阻性肺病，風溼性關節炎，骨關節炎，炎性腸病，血管球性腎炎，神經炎性疾病，例如多發性硬化，和免疫系統紊亂。炎性介質活化嗜中性粒細胞(PMN)通過增加胞質鈣濃度([Ca^]i)而部分實現。某些鈣通道-介導的鈣流入尤其被認為在PMN活化中發揮重要作用。已顯示，創傷增加PMN存儲-操作的鈣流入(Hauser等(2000)J.TraumaInjuryInfectionandCriticalCare48(4):592-598)，以及由於提高存儲-操作的鈣流入導致的延長的[Ca21提升可改變與趨化因子(chemotaxin)偶聯的刺激物反應，並促成損傷後的PMN官能障礙。因此，通過存儲-操作的鈣通道調節PMN[Ca、在調節PMN-介導的炎症可能是有用的，並且免除對損傷，休克或濃毒後心血管功能的傷害(Hauser等(2001)J.LeukocyteBiology69(l):63-68)。外周神經病，例如糖尿病性神經病，是涉及神經元和炎性成分二者的具體病症。不受機理理論束縛，本發明的TRPV3拮抗劑可用於治療外周神經病，該外周神經病包括但不限於糖尿病性神經病。除了它們在治療外周神經病(例如，減少炎症)的用途之外，本發明抑制劑還可用於減少與外周神經病有關的疼痛。e.癌症和其它增殖性病本文中提供的組合物和方法可用於治療惡性病，除上述皮膚癌之外，還包括但不限於，淋巴網狀內皮細胞(lymphoreticular)起源的惡性病，膀胱癌，乳腺癌，結腸癌，子宮內膜癌，頭頸癌，肺癌，黑素瘤，卵巢癌，前列腺癌和直腸癌。胞內鈣水平可在癌症細胞增殖中起重要作用(Weiss等(2001internationalJournalofCancer92(6):877-882)。此外，與癌症或癌症治療有關的疼痛是慢性疼痛的主因。骨癌，例如，骨肉瘤，被視為異常疼痛，晚期骨癌患者可能需要鎮靜，以忍受劇烈和持久的疼痛。因此，本發明TRPV3拮抗劑代表一種可能的用於治療疼痛，例如，與癌症或癌症治療有關的疼痛的治療劑。癌症治療不僅是疼痛的，而且對健康組織甚至是有毒的。一些化療劑可引起疼痛性神經病。因此，本發明TRPV3拮抗劑代表一種可能的用於治療與引起神經病的癌症治療有關的疼痛和/或炎症的治療劑。前列腺素的主要功能在於保護胃黏膜。在該功能中包括的是調節人胃細胞中的胞內鈣水平，該水平在細胞增殖中發揮關鍵作用。因此，通過非甾體抗炎藥(NSAIDs)抑制前列腺素可抑制胃細胞中的鈣流入(Kokoska等(1998)Surgery(StLouis)124(2):429-437)。最有效減輕炎症的NSAID也產生最大的胃腸傷害(CanadianFamilyPhysician,January1998，p.101)。因此，在特異細胞型中獨立調節鈣通道的能力可幫助緩解抗炎性療法的這種副作用。f..肝的疾病和紊亂本文中提供的組合物和方法也可用於治療肝的疾病和紊亂。這些疾病和紊亂包括但不限於酒精性肝病，肝損傷，例如，移植，肝炎，癌症和硬化導致的肝損傷。胞內鈣水平已涉及慢性肝疾病(Tao等(1999)J.BiolChem.，274(34):23761-23769)以及在冷保存-溫暖重氧化後的移植損傷(Elimadi等(2001)AmJ.Physiology,281(3Part1):G809-G815)。慢性乙醇消耗已顯示，部分通過調節胞內鈣水平而損害肝再生(Zhang等(1996)J.Clin.Invest.98(5):1237-1244)。g.腎的疾病和紊亂本文中提供的組合物和方法也可用於治療腎的疾病和紊亂。繫膜細胞增生通常是此類疾病和紊亂的關鍵特徵。此類疾病和紊亂可由損傷，包括IgAN，膜性增生性腎小球腎炎或狼瘡腎炎的免疫學機理或其它機理引起。繫膜細胞複製控制失衡似乎在進行性腎衰竭的發病中還起關鍵作用。繫膜細胞在正常成人腎中的周轉非常低，更新率小於1%。腎小球/腎病的突出特點是由增殖速率提高或繫膜細胞喪失減少導致的繫膜增生。當繫膜細胞增殖被誘導而沒有細胞喪失，例如是由有絲分裂刺激導致時，可發生繫膜增生性腎小球腎炎。數據顯示，繫膜細胞生長的調節劑，特別是生長因子，可通過調節某些鈣通道而起作用(Ma等(2001)J.Am.Soc.ofNephrology,12:(1)47陽53)。胞內l丐水平的調節劑通過抑制繫膜細胞增殖，可幫助治療腎小球疾病。上皮鈣通道CaT2也已參與高鈣尿症(hypercalciuria)和導致的腎結石形成(Peng等(2000)J.Biol.Chem.，275(36):28186-28194)。h.失禁失禁是顯著的社會和醫學問題，既困擾男人也困擾女人。失禁有許多原因，包括但不限於，年齡，懷孕，放射性接觸，手術，損傷，和膀胱或支持尿道的肌肉系統的疾病。本文中提供的組合物和方法可用於治療失禁。失禁的動物模型通常與平滑肌細胞的自發動作電位的頻率增加和慢性去極化有關。有證據說明，非選擇性陽離子電流可導致這種去極化。由於TRPV3mRNA已知在膀胱中表達，因此TRPV3拮抗劑在治療失禁中可能是有用的。i.溫度調節由於離子通量對動脈張力和鬆弛的影響，本發明化合物也可用於影響體溫調節，例如減少發燒。此外，鑑於TRPV3通道是涉及熱刺激的接受和感覺的熱反應通道，因而TRPV3拮抗劑可用於調節對熱，溫暖，或升高的溫度的感覺。在更年期過程中，許多婦女經歷潮熱。潮熱的標記是發汗，不適，以及一般不成比例的經歷一個人的環境溫度。潮熱的症狀可能非常嚴重，並可幹擾睡眠和其它日常活動。此外，更年期不只是婦女隨著其衰老所經歷的疾病。早熟更年期及伴隨症狀可由激素失衡，某些藥物，女性生殖道癌症或其它疾病，和部分或全部子宮切除誘導。因此，更年期及其症狀可被眾多跨越不同年齡範圍的婦女所經歷。在某些實施方案中，本發明TRPV3拮抗劑可用於降低與潮熱相關的熱和溫度的感知。本發明TRPV3拮抗劑可單獨給藥，或作為部分治療方案以降低與更年期相關的症狀。例如，本發明TRPV3拮抗劑可單獨給藥，或與激素療法(例如，雌激素替換療法)一起用於降低與更年期有關的症狀的嚴重性。i.高血壓電壓-門控的鈣通道的阻斷劑屬於一類藥物，其原本開發用於治療高血壓。此種阻斷劑抑制鈣運動進入心臟和動脈的肌肉細胞。因為l丐是這些肌肉收縮所需的，所以這種阻斷劑通過降低心臟收縮性反應的力和鬆弛動脈的肌肉壁而降低血壓。儘管TRPV3不是電壓-門控的鈣通道，其仍然有助於調節細胞和組織中的鈣動態平衡以及其它離子的平衡。因此，本發明TRPV3拮抗劑可用於治療高血壓。本發明化合物的其它應用包括可全部或部分通過鬆弛血管肌肉壁而緩解的其它病症。示例性病症包括頭疼和偏頭痛發作。k.毛髮喪失TRPV3敲除的小鼠具有顯著的毛髮喪失表型。因此，本發明TRPV3拮抗劑可用於促進毛髮喪失或抑制體毛的生長。例如，TRPV3拮抗劑可局部施用至皮膚，以促進體毛的喪失或抑制體毛的生長。在這種實施方案中，TRPV3拮抗劑作為脫毛劑用於促進體毛的喪失或抑制體毛的生長。當以此方式使用時，一種或多種TRPV3拮抗劑可單獨或與其它脫毛劑組合使用。另外，一種或多種TRPV3拮抗劑可用於補充其它去毛技術，例如，上蠟或剃刮。以此方式，TRPV3拮抗劑可單獨使用或作為部分去毛方案，以減少或消除不需要的體毛。示例性不需要的體毛包括但不限於，腿部，臂部，背部，上唇，胸部，比基尼區，腋下，和臀部上的毛髮。另外或者替代地，TRPV3拮抗劑可全身給藥，以促進體毛的喪失或預防體毛的生長。在任何前述中，TRPV3拮抗劑很可能提供改進的用於減少或消除不需要的體毛的方法。鑑於TRPV3拮抗劑的疼痛抑制活性，它們單獨使用或作為部分去毛方案提供改進的用於去除體毛的方法，其具有比當前可用的蠟和化學脫毛劑更小的不適性。如上所述，拮抗TRPV3功能的化合物可用於治療許多疾病，損傷，紊亂，和病症。在某些實施方案中，TRPV3抑制劑可用於治療疼痛。如上所述，TRPV3抑制劑可用於治療由損傷或疾病帶來的疼痛，以及作為治療結果所經歷的疼痛。示例類的疼痛包括傷害性疼痛，炎性疼痛，和神經性疼痛。這種疼痛是慢性或急性的。TRPV3抑制劑可用於治療一種或多種上述任何類型疼痛。在某些實施方案中，TRPV3抑制劑可用於治療傷害性疼痛，在某些其它實施方案中，TRPV3抑制劑可用於治療炎性疼痛。在某些其它實施方案中，TRPV3抑制劑可用於治療神經性疼痛。如上所述，TRPV3抑制劑可特別用於治療與癌症，骨關節炎，風溼性關節炎，皰疹後神經痛，燒傷，和上述其它適應症有關的疼痛。為進一步舉例說明，本發明化合物可用的其它示例性適應症包括口腔疼痛，法布瑞病(Fabry，sdisease),和纖維肌痛綜合症。法布瑞病不清楚地抱怨手足疼痛可能是呈現的特點。這些症狀稱為肢端感覺異常(acroparesthesias)，因為它們反映了外周神經病，這是疾病的常見表現形式。該疼痛既可以是偶爾發生的也可以是慢性的。急性事件可通過接觸極端溫度，應激，情感和/或疲勞而觸發。纖維肌痛纖維肌痛(FMS;纖維肌痛綜合症)是廣泛的肌骨骼疼痛和病因尚不知曉的疲勞紊亂。纖維肌痛的特徵在於肌肉，韌帶，和腱疼痛。大多數FMS患者說，它們渾身疼痛。該病症感染女人相比男人更多，並發生在所有年齡的人群中。大體上，FMS估計感染3-6y。的人群。患者已將與纖維肌痛相關的疼痛描述成深度肌肉疼痛，悸動，急痛，和刺痛。疼痛有時包括劇烈的燒傷感覺。疼痛和僵直通常在上午或重複使用特殊的肌肉群後更為糟糕。除疼痛之外，疲勞的變化水平也通常與纖維肌痛相關。一些患者報告只有輕度疲勞，而其它患者聲稱疲勞是喪失能力。纖維肌痛的其它症狀包括胃腸症狀。腸易激綜合症和IBS-樣症狀，例如便秘，腹瀉，時常腹部疼痛，腹部脹氣，和噁心發生在約40-70。/。的FMS患者中。酸回流或胃食道回流病(GERD)發生的頻率相似。FMS另一時常發生和使虛弱無力的症狀是慢性頭疼，包括偏頭痛和緊張型頭疼。有近70。/o的FMS患者經歷過這種頭疼。另外，FMS患者經常經歷顳下頜關節官能障礙綜合症(又稱為TMJ)。TMJ在顎，牙，和口中產生疼痛，並且還可惡化頭疼。FMS的其它常見症狀包括但不限於，經期前綜合症和疼痛性周期；胸疼；晨僵(morningstiffness);認知或記憶損傷；麻木和麻刺感；肌肉顫搐；刺激膀胱；四肢腫脹感；皮膚敏感性；眼睛幹和口乾；頭昏眼花；和受損的協調。另外，患者通常對氣味，高聲，和亮光敏感。FMS的病因仍未知。然而，該病的發作已與(病毒或細菌)感染，風溼性關節炎，狼瘡，和甲狀腺機能減退相聯繫。這些病因和其它可能的觸發劑之間的聯繫並不清楚。FMS對患者的影響與疼痛和疲勞水平直接相關。一些患者經歷疼痛如此嚴重以致幹擾正常工作或家庭機能。目前沒有方法治癒FMS，並且目前的療法主要集中在改善睡眠(以降低疲勞)和治療疼痛。本發明化合物可用於幫助處理與FMS有關的疼痛。此種疼痛包括但不限於顎，牙齒，和口腔中的口腔疼痛。此種疼痛還包括非口腔肌骨骼疼痛，頭疼引起的疼痛，和胃腸症狀引起的疼痛。口腔疼痛是可以利用本發明TRPV3抑制劑治療的特定類別疼痛。術語"口腔疼痛"是指口腔，咽喉，嘴唇，齒齦，牙齒，舌頭，或顎中的任何疼痛。該術語的使用不管何種疼痛原因和不管口腔疼痛是特殊疾病，損傷，或病症的原發性症狀還是繼發性症狀。口腔疼痛有眾多可能的病因。在某些實施方案中，口腔疼痛由口腔，顎，牙齒，齒齦，咽喉，嘴唇，或舌頭的損傷或疾病引起。在其它實施方案中，口腔疼痛是主要影響另一部分身體的損傷或疾病的結果。在另一些實施方案中，口腔疼痛是用於治療口腔或另一部分身體的損傷或疾病的療法的副作用。TRPV3抑制劑可不管其病因如何而用於治療口腔疼痛。所有疼痛對受害人的健康和幸福具有嚴重的負面影響。然而，口腔疼痛對患者的健康和生活質量具有特別有害的影響。具體而言，口腔疼痛可妨礙適當的吃和喝。因此，患有口腔疼痛的個體易受體重減輕，營養不良，和脫水的影響。在一些情形下，口腔疼痛可如此顯著地妨礙水合和營養以致需要靜脈內，鼻飼，或其它人工支持(例如，管飼和/或水合)。另外，口腔疼痛可妨礙適當的口腔衛生。差的口腔衛生可進一步惡化許多由口腔疼痛，例如由感染或膿腫帶來的口腔疼痛的病因。在某些實施方案中，口腔疼痛由口腔中的潰瘍，瘡，或其它損害引起。例如，口腔疼痛可由口腔中的舌頭，齒齦，嘴唇，咽喉，或其它組織上的潰瘍，瘡，或其它損傷引起。替代地或另外，口腔疼痛可由口腔中的咽喉，舌頭，齒齦，嘴唇，或其它組織的炎症引起。炎症可以伴隨潰瘍或其它損傷，或炎症發生在潰瘍或其它損傷形成之前或沒有形成中。通過上述任何給藥途徑給藥TRPV3抑制劑，本發明預期治療口腔疼痛。在某些實施方案中，將用於治療口腔疼痛的TRPV3抑制劑口服給藥。口服給藥TRPV3抑制劑用於治療口腔疼痛的優選製劑是作為嗽口水，凝膠，或牙膏或其它膏體，液體，錠劑，經由藥籤，或與口腔防護裝置或牙科裝置相關。給藥的製劑和特殊方法將取決於口腔疼痛的病因，患者的總的健康和基本醫學狀況，疼痛的嚴重性，以及患者同時接受的其它藥物或療法。醫學從業者可容易地確定用於具體患者的最佳製劑。下文提供的狀況意於舉例說明可導致口腔疼痛的多種不同病因學的損傷和疾病的範圍。本發明預期給藥本發明的TRPV3抑制劑，以治療或預防口腔疼痛。在某些實施方案中，本發明化合物可例如作為凝膠，膏體，嗽口水，或其它口服製劑而口服給藥，以幫助治療或預防與任何損傷，疾病，或病症有關的口腔疼痛。不管具體製劑如何，本發明預期通過例如，直接施用至口腔的受損區，衝洗整個口腔，經由藥籤，經由注射器，或在口腔防護裝置或其它牙科裝置上給藥。對於任何這些狀況而言，本發明預期單獨給藥TRPV3抑制劑，或與一種或多種適於具體損傷或病症的其它化合物或治療方案組合給藥。口腔黏膜炎-口腔黏膜炎又稱口腔炎，是許多癌症治療常見的併發症。接受全身化療和/或局部放療的患者通常發展成口腔黏膜中極其疼痛的潰瘍。該副作用並不限於患有頭頸癌症的患者，而是折磨近40%的所有化療患者的使其虛弱無力的副作用(PreventionandTreatmentofOralMucositisinCancerPatients,1998，BestPractice:2，第1-6頁)。口腔黏膜炎是極其疼痛的。另外，口腔黏膜炎妨礙癌症患者的適當營養和水合。鑑於經受化疔和/或放療的患者已經受損的狀態，進一步妨礙營養和水合有可能嚴重破壞患者健康。此外，這些潰瘍呈現增加的感染風險。該風險在具有受損免疫系統的患者中是特別急性的。處於發生機會感染的具體風險的患者的例子是其治療包括去除一個或多個淋巴結的患者，先前在用於骨髓或幹細胞移植的製劑中接受高劑量化療的患者，以及患有基本免疫抑制紊亂(例如，HIV或肝炎)的患者。口腔潰瘍口腔潰瘍(cankersores)又稱口瘡性潰瘍(口瘡)，可能是相對小並且看不見。然而，它們通常疼痛，持久和令人討厭。口腔潰瘍在口腔中是淺潰瘍，其可使吃飯和說話不適。它們可發生在舌頭，軟顎上，臉頰或嘴唇內部，或齒齦基部處。口腔潰瘍區別於唇皰疹(coldsore)在於，它們出現在口腔的內部軟組織上，並且不會傳染。相反，唇皰疹幾乎總是起始在嘴唇上，並且通常不擴散至口腔軟組織。此外，唇皰疹由皰疹病毒的形式引起，這使得它們極具傳染性。大多數口腔潰瘍的病因還是一個謎。研究者一般認為，應激或組織損傷可引起口腔潰瘍的爆發。在一些情形下，小的損傷，例如，咬傷口腔內部或吃食粗飯，可觸發口腔潰瘍。其它病因可能包括(i)錯誤的免疫系統功能；(ii)營養問題，例如維生素B-12，鋅，葉酸或鐵的不足；(iii)胃腸道疾病；(iv)食物過敏；或(v)月經周期。口腔潰瘍是常見的，但許多病理的原因未明。口腔潰瘍可出現在任何年齡，但通常第一次出現在10-40歲之間。儘管口腔潰瘍典型地可自我解決，但它們是非常不適的。牙科/牙齒膿腫感染或腐爛可導致膿腫。膿腫可能具有嚴重的牙科和醫學後果。例如，由牙膿腫引起的嚴重感染可導致竇或全身感染。此外，膿腫可導致需要拔出一個或多個牙齒。由於牙顯著腐爛，或者因為感染太嚴重，以致在存在病牙的情形下不能充分治療，拔牙可能是必要的。不管最終結果如何，牙科膿腫可能是極其疼痛的。疼痛不僅不適，而且它可妨礙適當的營養和水合。減少與牙膿腫相關的疼痛的方法和組合物會為其處理提供顯著的好處。胃食管回流病當下食道括約肌(LES)不能正常關閉，並且胃內容物漏回至食管時，胃食管回流病或GERD發生。LES是位於食管底部的肌肉環，用作食管和胃之間的閥門。當回流的胃酸接觸食管內襯時，這引起胸部或咽喉的燒傷感。這通常經歷胃灼熱。回流的流體甚至在口腔的後部可品嘗到，一種常稱作酸消化的感覺。雖然偶然的胃灼熱是不常見的，並且不必然是GERD的指示，每周出現兩次以上的胃灼熱可能是GERD的徵兆。除胃灼熱和消化的病症之外，GERD還可導致其它的嚴重健康問題。例如，隨著時間的流逝，酸回流至咽喉後部可導致在口腔，齒齦，舌頭，咽喉，或嘴唇中的口瘡，損傷，或潰瘍。損傷可引起顯著疼痛，妨礙營養和水合，並且使易受攻擊的人感染。給藥本發明的TRPV3抑制劑，在治療由GERD引起的損傷所帶來的口腔疼痛中可能是有益的。TRPV3抑制劑可作部分治療方案，其中給藥TRPV3抑制劑以幫助處理口腔損傷的病症，同時其它藥劑或治療介入用於處理GERD。齒艮口炎(Gingivostomatitis)齦口炎是涉及口瘡和齒齦的紊亂，由病毒感染引起。齦口炎的特徵在於齒齦和黏膜的炎症和多種口腔潰瘍。炎症和潰瘍由病毒感染引起，尤其是引起常見孩童期病的那些病毒，例如皰疹病毒(口腔潰瘍和急性皰疹口腔炎)，和柯薩奇病毒(手，足和口病和皰疹性咽峽炎)。這些病毒引起齒齦組織(齒齦)，臉頰襯裡(頰黏膜)，或其它口腔軟組織上的淺潰瘍，帶有淺灰色或微黃色基部和微紅邊緣。儘管該病症可發生在任何年齡的患者，其在孩子中尤其常見。由這些病毒引起的口腔潰瘍是非常疼痛的。潰瘍通常伴隨著發燒。大體上，所述病症需要幾周才消退。對齦口炎公認的治療集中在減少由口腔潰瘍引起的疼痛。這對因不適而拒絕食物或液體而易受脫水影響的孩子尤其重要。鵝口範(Oralthrush;)鵝口瘡是一般由酵母真菌，白色假絲酵母(Ca"AWa"/Wm""在口腔的黏膜中引起的真菌感染。嚴格而言，鵝口瘡僅是嬰兒口腔中暫時的假絲酵母感染。然而，該術語通常是指孩子和成人的口腔和咽喉中的真菌感染。假絲酵母存在於幾乎一半人群的口腔中。例如，佩帶假牙人每個都有假絲酵母，不必然遭受任何疾病影響。通常，直到口腔化學有變化，假絲酵母才產生問題，以致假絲酵母生長優於典型定殖在口腔和咽喉中的其它微生物。在口腔化學中足以允許假絲酵母生長的變化可能作為服用抗生素或化療劑的副作用出現。患者的總體健康狀況也可影響口腔化學。HIV感染，糖尿病，營養不良，年齡，和免疫缺陷是示例性疾病，可轉變口腔化學，足以允許假絲酵母在口腔和咽喉的生長過度。除口腔化學中的轉變之外，假牙不太合適的人們可在其口腔的黏膜中維持縫隙。這些縫隙在口腔和嘴唇中為假絲酵母的感染提供機會。鵝口瘡引起口腔中的白色，米色，和黃色斑點。斑點稍稍凸起。如果刮除這些斑點，則往往會流血。鵝口瘡是非常不適的，並且可引起口腔和咽喉的灼燒感。所述不適可妨礙水合和營養。此外，所述不適可妨礙適當的口腔衛生，例如刷牙和用牙線清潔。鵝口瘡的標準治療是給藥抗真菌劑。這些藥劑可例如以吸吮的藥錠形式，或在吞咽前在口腔中維持的口用懸浮液形式，可直接施用至口腔。例子包括制黴菌素(例如，制黴菌素口用懸浮液)，兩性黴素(例如，廬山黴素(Fungilin)錠齊lJ)或咪康唑(miconazole)(例如，達克寧口用凝膠)。除標準抗真菌療法之外，還可給藥本發明化合物，以處理與鵝口瘡相關的疼痛和不適。舌炎舌炎是由炎症導致的舌頭異常。舌炎當舌頭有急慢性炎症時出現。舌炎引起舌頭脹大並改變顏色。舌頭表面上的指狀突出物(舌乳頭)喪失，引起舌頭看起來平滑。舌炎有多種原因，包括但不限於細菌感染；病毒感染(包括口腔單純皰疹病毒)；損傷或創傷；接觸剌激物(例如，菸草，酒精，熱食，辛辣)；過敏反應；維生素或礦物質缺乏(例如，缺鐵性貧血，惡性貧血以及其它B-維生素缺乏)；或作為其它疾病或紊亂的副作用。舌炎的症狀包括舌頭的腫脹，潰瘍，和壓痛。另外，舌頭通常改變外觀，變成平滑和暗紅色。腫脹和不適的結果，舌炎通常使得咀嚼，吞咽，和談話困難。舌炎的典型治療取決於炎症的基本原因。不管可給藥以抗擊舌炎主因的具體抗生素，抗炎劑，抗病毒劑如何，可給藥本發明化合物，以降低與舌炎相關的疼痛和不適。當其幹擾合適的營養和水合，或當其幹擾或妨礙合適的口腔衛生時，降低與舌炎有關的疼痛尤其重要。皮膚病口腔潰瘍可起因於任何眾多皮膚病。例如，扁平苔蘚(lichenplanus),天皰瘡，類天皰瘡，和多形紅斑(erythemamuldforme)可導致口腔潰瘍。這種口腔潰瘍可引起顯著疼痛，該疼痛可利用本發明化合物得以治療。減少疼痛可幫助促進康復。這對患有發展口腔潰瘍的天皰瘡和類天皰瘡的患者尤其重要。這種患者已經是免疫抑制的，並因而更易受由口腔損傷帶來的機會感染的影響。胃腸病口腔潰瘍可起因於眾多胃腸病中任一種。妨礙胃酸及其它消化性酸的合適消化、處理和流動，運動性，和排除的病症可導致口腔潰瘍和其它損傷。在一些情形下，口腔潰瘍是酸或部分消化的食物回流至食管的結果。在其它情形下，口腔潰瘍起因於頻繁的噁心。在另一些情形下，口腔潰瘍的發生是由於維生素，礦物缺乏或繼發於胃腸病的其它營養不足。在另一些情形下，口腔潰瘍是表徵胃腸病的部分複合病因。由胃腸病產生或作為部分胃腸病經歷的口腔潰瘍可能是極其疼痛的。它們可破壞患者正常的營養和水合，所述患者的基本胃腸病可能已經對飲食施加多種限制。因此，降低與這些口腔潰瘍相關的不適和疼痛的方法和組合物為患有基本胃腸病的患者提供重要利益。導致口腔炎症，損傷，或潰瘍的示例性胃腸病，包括但不限於克羅恩病，潰瘍性腸炎，腸易激綜合症，乳糜瀉，和皰疹樣皮炎。這些病症的原發性症狀可以用飲食，應激，和藥物控制。本發明的TRPV3抑制劑可用於幫助控制由這些胃腸病症種任一種引起的口腔炎症，損傷，或潰瘍的疼痛和不適。風溼病幾種風溼病的後果是口腔潰瘍。例如，狼瘡，白塞氏病(Behcet'ssyndrome),斯威特症候群(Sweet'ssyndrome),禾B賴特氏病(ReiteRsdisease)皆可導致口腔潰瘍。這種口腔潰瘍會引起顯著的口腔疼痛，該疼痛可利用本發明化合物得以治療。乾燥綜合症(Sjogren，sSyndrome)口乾是與乾燥綜合症相關的常見症狀。口乾是由唾液量減少引起。唾液對保護和保存口腔和口腔功能是必要的體液。儘管唾液大多數是水，但也含有60多種提供下列重要功能的物質保護，潤滑和清潔口腔黏膜；幫助咀嚼，吞咽和說話；防止牙齒腐爛；防止口腔，牙齒和咽喉受細菌，真菌，和病毒感染；支持和促進味覺。鑑於唾液的重要功能，唾液減少可帶來許多問題。如果病症持續數月或數年，患者可發展口腔併發症，例如吞咽困難，嚴重和漸進性牙齒腐爛，口腔感染(尤其是真菌感染)，或其組合。許多病症以其自身的權利可引起不適，並也可導致口腔損害或潰瘍。可利用幾種藥物幫助口乾患者增加唾液分泌。毛果芸香鹼(Pilocarpine)(Salagen⑧)和西維美林(Evoxac⑧)減少了口乾症狀並增加唾液分泌。然而，這些藥物並不防止口腔腐爛，或治療與口乾症狀或結果相關的口腔疼痛。維生素或礦物不足在一些情形下，維生素或礦物不足可導致口腔潰瘍或其它痛處。例如，維生素C不足可導致特徵為壞血病的口腔損害。維生素B1，B2，B6，或B12不足也可導致口腔損害。另外，鋅，葉酸，鐵，硒，或鈣不足可導致口腔損害。在某些實施方案中，維生素或礦物不足是導致口潰瘍的直接因素。然而，維生素或礦物不足也可導致其它類型的口腔潰瘍和損害。不管損害的性質如何，本發明化合物可用於幫助控制相關疼痛。過敏過敏有時可導致口潰瘍和其它口腔損害。當人口腔組織與致病過敏原接觸時，過敏引起的口腔損害更有可能。然而，過敏原與口腔組織之間的接觸不必然生成口腔損害。可導致口腔損害的示例性過敏原包括食物過敏原，例如水果和蔬菜(例如，草莓，檸檬，柑桔，波蘿，蘋果，無花果，番茄)；貝類；巧克力；堅果；乳製品(例如，牛奶和奶酪)；穀粒(例如，蕎麥，小麥，燕麥，黑麥，大麥，穀粒中發現的麵筋蛋白)；添加劑(例如，肉桂醛(調味劑)，苯甲酸(防腐劑)；牙膏(例如，一些人對某些牙膏和漱口水中發現的月桂硫酸鈉敏感)；非甾體抗炎藥(NSAIDs;—些人具有響應於該類藥物的導致口潰瘍的敏感性)。其它示例性病症和損傷前述僅是引起或導致炎症，損傷，潰瘍，或其它口腔疼痛源的示例性疾病和病症。在其它實施方案中，口腔疼痛是由於對口腔，顎，嘴唇，齒齦，或牙齒的傷害。在其它實施方案中，口腔疼痛是由口腔手術，例如癌症手術，拔牙，或顎重塑導致的。可導致口腔潰瘍，由此導致口腔疼痛的其它病症包括但不限於水痘(chickpox)，帶狀皰疹，傳染性單核細胞增多症，梅毒，肺結核，急性壞死齒齦炎，以及灼傷口腔綜合症。另外，導致受損免疫系統的病症，在其它併發症種，置患者於口腔炎症，損傷，或潰瘍的風險中。HIV感染，AIDS，和肝炎皆是破壞免疫系統並可導致口腔損害或潰瘍的病症。另外，服用免疫抑制劑的個體(例如，器官移植接受者，骨髓接受者，幹細胞接受者，患有免疫病的患者)處於增加發展疼痛性口腔損傷的風險中。本發明預期本發明TRPV3抑制劑在治療口腔疼痛中的應用，而不管口腔疼痛的基本原因。在某些實施方案中，用於治療口腔疼痛的TRPV3抑制劑可口服給藥，例如，以膏體，漱口水，凝膠，或其它液體製劑的形式給藥。在某些實施方案中，膏體，漱口水，凝膠或其它液體製劑經由藥籤，口腔防護裝置，或其它牙科裝置給藥。在某些實施方案中，將製劑局部施加至口腔，但不被攝取。例如，可採用不被吞咽的漱口水製劑。不管制劑和給藥途徑如何，本發明預期給藥本發明TRPV3抑制劑作為整體治療策略的部分，所述策略也包括對引起口腔炎症，損傷，或潰瘍的具體疾病或病症合適的療法。TRPV3抑制劑可用於治療由任何前述損傷，疾病，或病症引起的口腔疼痛。另外，申請人注意到，本發明TRPV3抑制劑可用於治療上述基本疾病和病症本身。具體而言，TRPV3抑制劑可用於治療炎症，並且因此帶有炎性成分的疾病或病症，無論症狀本身是否出現在口腔或身體其它部分中，本身皆可以用本發明TRPV3抑制劑治療。因此，本發明預期，並認識到，對一些病症而言，給藥TRPV3抑制劑的治療效果可能是兩倍的(i)降低與疾病或病症的一種或多種症狀相關的疼痛，和(ii)治療所述基本症狀或疾病。疾病和損傷模型拮抗TRPV3功能的化合物可用於預防和治療任何前述損傷，疾病，紊亂，或病症。除體外分析這些化合物的活性之外，其功效可容易在一種或多種動物模型中測試。例如，存在眾多公知的動物模型。可選擇一種或多種合適的動物模型(例如，鑑於特殊的適應症是合適的動物模型)。疼痛一般分類為慢性疼痛和急性疼痛。兩類疼痛的差異在於持續時間和基本機制。慢性疼痛不僅持久，而且以目前可用的止痛劑，非甾體抗炎藥，和阿片樣物質進行治療，反應一般不好。兩大亞類慢性疼痛是神經性疼痛和癌性疼痛。Wang和Wang(2003)AdvancedDrugDeliveryReviews55:949-965。神經性疼痛是指對神經系統(例如，神經，脊髓，CNS，PNS)損傷(例如，疾病，傷害，年齡)帶來的疼痛。癌症相關的疼痛可由腫瘤滲透，神經壓縮，腫瘤分泌的物質，或具體的治療方案(例如輻射，化療，手術)引起。疼痛還通常機械分類成傷害性，炎性，或神經性疼痛。傷害性疼痛是經歷以下例如溫度變化或極端，接觸酸，接觸化學劑，接觸力，和接觸壓力的疼痛。疼痛性刺激物的接受發送脈衝至背根神經中樞。反應通常是自返響應(例如，從刺激物撤回)和情感反應的組合。炎症是對損傷或疾病的免疫系統反應。在對損傷或疾病反應中，募集免疫系統中的巨噬細胞，肥大細胞，嗜中性粒細胞，和其它細胞。細胞的這種滲透，以及釋放細胞因子和其它因子(例如，組胺，5-羥色胺，緩激肽，前列腺素，ATP，H+，神經生長因子，TNFa，內皮素(endothelins)，白介素)可引起發燒，腫脹，和疼痛。目前炎症疼痛的治療包括Cox2抑制劑和阿片樣物質。神經性疼痛是指由對神經系統(例如，神經，脊髓，CNS，PNS)損傷(例如，疾病，傷害，年齡)帶來的疼痛)。目前神經性疼痛的治療包括三環抗抑鬱劑，抗驚厥劑藥，Na+通道阻斷劑，NMDA受體拮抗劑，和阿片樣物質。有眾多動物模型用於研究疼痛。一般而言，動物模型模仿前述疼痛機理之一，而非與任何一種疾病或損傷有關的疼痛。這種模型提供藥物或療法是否在治療任何眾多經由具體機理(例如，傷害性，炎性，或神經性)生成疼痛的損傷，疾病，或病症中會是有效的證據。多種不同模型使用多種不同的藥劑或程序來模擬由損傷，疾病或其它病症導致的疼痛。Blackb誰-M匿o(2004)TrendsinPharmacologicalSciences25:299-305(參見，例如，表1)。然後可觀察受攻擊動物的行為特徵。減少動物疼痛的化合物或程序，通過觀察受攻擊動物在存在和不存在一種或多種測試化合物或程序下相比的行為特徵，可容易地得以測試。用於研究慢性疼痛的示例性行為測試包括測試自發疼痛，異樣痛感(allodynia),和痛覺過敏。同上，為評價自發疼痛，可觀察體態，步態，急性痛(nocifensive)徵兆(例如，舔爪，過分打扮，過分探險行為，對受傷身體部分的防護，以及自殘)。為測量誘發疼痛，行為反應可在接觸熱(例如，熱損傷模型)之後檢査。疼痛的示例性動物模型包括但不限於，Chung模型，角叉菜聚糖誘導的痛覺過敏模型，弗氏完全佐劑(CFA)誘導的痛覺過敏模型，熱損傷模型，福馬林模型，和Bennett模型。神經性疼痛的Chung模型(無炎症)包括結紮一個或多個脊髓神經。Chung等(2004)MethodsMolMed99:35-45;Khn和Chung(1992)Pain50:355-363。結紮脊髓神經導致動物多種不同的行為變化，包括熱痛覺過敏，冷超敏(coldallodynia),和進行中的疼痛。拮抗TRPV3的化合物可給藥至結紮的動物，以評價與缺乏化合物所觀察的相比，它們是否減少這些結紮誘導的行為變化。角叉菜聚糖誘導的痛覺過敏和弗氏完全佐劑(CFA)誘導的痛覺過敏是炎性疼痛的模型。Walker等(2003)JournalofPharmacolExpTher304:56-62;McGaraughty等(2003)BrJPharmacol140:1381-1388;Honore等(2005)JPharmacolExpTher。拮抗TRPV3的化合物可給藥至角叉菜聚糖或FCA攻擊的模型，以評價與缺乏化合物所觀察的相比，它們是否減少熱痛覺過敏。此外，拮抗TRPV3功能的化合物減少冷和/或機械超敏性的能力也可在這些模型中評價。通常，角叉菜聚糖誘導的痛覺過敏模型據信模仿急性炎性疼痛，和CFA模型據信模仿慢性疼痛和慢性炎性疼痛。Bennett模型利用爪的延長的局部缺血來反映慢性疼痛。Xanthos等(2004)JPain5:Sl。這為慢性疼痛提供動物模型，所述慢性疼痛包括手術後疼痛，複合區域疼痛綜合症，以及反射交感神經營養失調。延長的局部缺血誘導動物的行為變化，包括對機械刺激物的痛覺過敏，對冷的敏感性，疼痛行為(例如，搖爪，舔爪，和/或關照)，和痛覺過敏。拮抗TRPV3的化合物可給藥至受攻擊動物，以評價與缺乏化合物所觀察的相比，它們是否減少任何或全部行為。類似的實驗可在熱損傷模型中進行，該模型可用於模仿手術後疼痛。神經性疼痛的另一模型包括基於脊髓損傷的中樞神經疼痛模型。通過誘導脊髓損傷，例如，通過落重至脊髓的手術暴露區域上(例如，落重法模型)，生成慢性疼痛。脊髓損傷還可通過壓碎或壓縮脊髓，通過利用光化學劑遞送神經毒素，或通過對半切割脊髓而得以誘導。Wang和Wang(2003)。神經性疼痛的其它模型包括外周神經損傷模型。術語外周神經病包括多種不同的疾病，病症和損傷。本領域技術人員根據研究中的具體病症或疾病可容易地選擇合適的模型。示例性模型包括但不限於，神經瘤模型，Bennett模型，Seltzer模型，Chung模型(在L5或L5/L6處結紮)，坐骨神經凍傷引起的神經痛模型，低位尾幹切斷模型，以及坐骨炎性神經炎模型。同上。與具體疾病相關的神經性疼痛的示例性模型也是可獲得的。糖尿病和帶狀皰疹是兩種通常伴隨神經性疼痛的疾病。甚至在急性帶狀皰疹事件之後，一些患者繼續患有皰疹後神經痛和經歷持久的疼痛達數年之久。由帶狀皰疹和/或皰疹後神經痛引起的神經性疼痛可在皰疹後神經痛模型(PHN)中研究。糖尿病性神經病可在糖尿病小鼠模型，以及糖尿病性神經病的化學誘導的模型中研究。Wang和Wang(2003)。如上所述，癌性疼痛可能有眾多病因中任一種，以及存在許多動物模型來檢査例如與化療或腫瘤滲透有關的癌性疼痛。毒素相關的癌性疼痛的示例性模型包括長春新鹼誘導的外周神經病模型，taxol-誘導的外周神經病模型，以及順鉑-誘導的外周神經病模型。Wang和Wang(2003)。由腫瘤滲透引起的癌性疼痛的示例性模型是癌症入侵疼痛模型(CIP)。同上。原發性和轉移性骨癌與巨痛相關。存在骨癌疼痛的幾種模型，包括小鼠股骨癌性疼痛模型(FBC)，小鼠跟骨癌性疼痛模型(CBC)，以及大鼠脛骨癌症模型(TBC)。同上。另一疼痛模型是福馬林模型。與角叉菜聚糖和CFA模型一樣，福馬林模型包括將刺激物皮內或腹膜內注射至動物中。注射37%甲醛溶液(福馬林)是皮內爪注射的最常用試劑(福馬林測試)。注射0.5-15%福馬林溶液(通常約3.5%)至前爪或後爪的背面或蹠面，產生增加和降低強度的雙階段疼痛性反應，持續注射後約60分鐘。典型反應包括舉爪，舔爪，啃爪，或搖爪。這些反應被視為傷害性。反應的起始階段(又稱為早期)，歷時3-5分鐘，可能由於直接化學刺激傷害感受器。接著10-15分鐘，在此期間，動物顯示很少的行為暗示傷害感受(nociception)。福馬林注射後約15-20分鐘，開始該反應的第二階段(又稱為後期)，並歷時20-40分鐘，開始隨疼痛行為的數目和頻率上升，達到頂點，然後下降。這些疼痛行為的強度依賴於所用福馬林的濃度。第二階段包括致敏期，在此期間出現炎症現象。對福馬林注射反應的兩個階段使得福馬林模型成為研究傷害性和急性炎性疼痛的合適模型。在一些方面，其還是神經性疼痛的模型。除任何前述慢性疼痛模型之外，拮抗TRPV3功能的化合物還可在一種或多種急性疼痛模型中加以測試。Valenzano等(2005)Neuropharmacology48:658-672。不管化合物是否在慢性疼痛，急性疼痛，或兩者的模型中測試，這些研究典型地(儘管不是專有地)在例如小鼠，大鼠，或豚鼠中進行。另外，化合物可在提供體外分析疼痛的多種細胞系中測試。Wang和Wang(2003)。在疼痛研究中，廣泛依靠前述動物模型。下文提供其它示例性參考文獻，描述在疼痛研究中這些模型的用途熱損傷模型(Jones和Sorkin，1998，BrainRes810:93-99;Nozaki-Taguchi禾口Yaksh，1998，NeuroscienceLett254:25-28;Jim禾口Yaksh，1998，AnesthAnalg86:348-354)，福馬林模型(Yaksh等，2001，JApplPhysiol90:2386-2402)，角叉菜聚糖模型(Hargreaves等，1988，Pain32:77-88)，以及CFA模型(Nagakura等，2003，JPharmacolExpTher306:490-497)。為了測試TRPV3拮抗劑對治療咳嗽的功效，利用有意識豚鼠咳嗽模型的實驗可容易地進行。Tanaka和Maruyama(2003)JournalPharmacolSci93:465-470;McLeod等(2001)BrJPharmacol132:1175-1178。簡而言之，豚鼠用作咳嗽的實用動物模型，這是因為不象其它齧齒動物，例如小鼠和大鼠，豚鼠會咳嗽。此外，就咳嗽動物的體態，行為，和外表而言，豚鼠咳嗽看來與人類咳嗽相似。為了誘導咳嗽，使有意識豚鼠接觸誘導劑，例如檸檬酸或辣椒素。動物反應通過計數咳嗽數目而測量。咳嗽抑制劑，例如抑制TRPV3的化合物的效果，可通過給藥所述藥劑並評價該劑降低咳嗽數目的能力而測量，所述咳嗽數目由接觸檸檬酸，辣椒素，或其它類似咳嗽誘導劑引起。以此方式，用於治療咳嗽的TRPV3抑制劑可容易地被評價和鑑定。咳嗽的其它模型包括無意識豚鼠模型。Rouget等(2004)BrJPharmacol141:1077-1083。任一種前述模型可適用於其它能夠咳嗽的動物。能夠咳嗽的示例性其它動物包括貓和狗。優化疼痛治療本發明的TRPV3抑制劑可用於治療多種損傷，疾病，病症，和紊亂。TRPV3抑制劑的一個重要治療性用途在於治療疼痛。如疼痛是顯著的和有時使虛弱無力的症狀的損傷，病症，和疾病的大名單所示，用於治療疼痛的改進方法和組合物為大量患者提供了實質益處。這種方法和組合物具有改進受不同損傷，疾病，和病症折磨的患者的護理質量和生活質量的潛力。TRPV3是調節疼痛的好的目標。TRPV3在有助於傳輸疼痛性刺激物的組織中表達。另外，TRPV3表達，例如在背根神經中樞中，損傷之後是上調控的。最後，TRPV3敲除的小鼠對疼痛性刺激物顯示異常反應。TRPV3的這些特徵暗示，TRPV3的抑制劑將刻用於治療疼痛。這些特徵中有許多由TRPV1所擁有，並且TRPV1的抑制劑正被開發用於治療疼痛。然而，雖然TRPV1和TRPV3都擁有與開發治療疼痛的有效治療劑一致的某些特徵，但是TRPV3具備某些特徵，使其成為用於治療疼痛的治療化合物更好的目標。例如，TRPV3在反覆刺激時致敏，相反，TRPV1在以激動劑辣椒素反覆刺激時脫敏。除在背根神經中樞表達外，TRPV3還在皮膚中表達。鑑於皮膚顯著參與許多類型的疼痛，該表達模式暗示TRPV3抑制劑在包括皮膚的疼痛中的潛在效力。疼痛治療的重要問題在於如何控制疼痛，同時減少許多止痛劑經歷的副作用。例如，雖然許多阿片樣物質和其它麻醉劑有效減少疼痛，但患者服用這些藥時通常不能駕車，工作，或集中注意力。因此，儘管阿片樣物質，例如嗎啡或dilaudin，適用於短期或住院期間使用，但它們對長期使用並非最佳。另外，阿片樣物質和其它麻醉劑成癮，並且患者通常發展針對這些藥物的耐受性。阿片樣物質和其它麻醉劑的這些特徵使它們不是控制疼痛的最佳藥物。本發明提供體外和體內使用的TRPV3抑制劑。本發明還提供包含抑制TRPV3活性的具體類型化合物的組合物和藥物組合物。在某些實施方案中，本發明TRPV3抑制劑是選擇性的。換言之，在某些實施方案中，所述化合物抑制TRPV3活性優選優於其它離子通道的活性。在某些實施方案中，所述化合物抑制TRPV3活性優選優於TRPV1，TRPV2，TRPV4，和/或TRPM8活性。在某些其它實施方案中，所述化合物的選擇是因為其與一種或多種其它涉及疼痛的TRP通道交叉反應。例如，在某些實施方案中，所述化合物抑制TRPV3的活性，也抑帝JTRPV1，TRPV2，TRPV4，和TRPM8中一種或多種的活性。組合療法本發明的另一方面提供聯合療法，其中一種或多種治療劑與TRPV3調節劑一起給藥。這種聯合治療可通過同時，按序，或單獨服用單個治療組分的方式而實現。在某些實施方案中，本發明化合物與止痛劑一起聯合給藥。合適的止痛劑包括但不限於，阿片樣物質，糖皮質類固醇，非甾體抗炎劑，萘基垸酮(naphthylalkanones)，昔康類(oxi匿s)，對氨基酚衍生物，丙酸，丙酸衍生物，水楊酸酯，芬那酯類(fenamates)，芬那酯衍生物，pyrozoles，和pyrozole衍生物。這種止痛化合物的例子包括但不限於，可待因，二氫可待因酮(hydrocodone)，氫嗎啡酮(hydromorphone)，levorpharnol，嗎啡，羥可待酮(oxycodone)，羥嗎啡酮(oxymorphone)，布託啡諾(butorphanol)，地佐辛(dezocine)，納布啡(nalbuphine)，戊唑辛，依託度酸(etodolac)，茚甲新，舒林酸(sulindac)，託爾米汀(tolmetin)，萘丁美酮(nabumetone)，口比羅昔康(piroxicam)，醋氨酚，非諾洛芬(fen叩rofen)，氟比洛芬(flurbiprofen)，布洛芬，酮洛芬(ketoprofen)，萘普生，雙氯芬酸，奧沙普秦(oxaprozin)，阿司匹林，二氟尼柳(diflunisal)，甲氯芬那酸(meclofenamicacid)，甲滅酸(mefanamicacid)，脫氫皮質醇，和地塞米松。優選的止痛劑是非甾體抗炎劑和阿片樣物質(優選嗎啡)。在某些實施方案中，本發明化合物與非甾體抗炎劑聯合給藥。合適的非甾體抗炎化合物包括但不限於，吡羅昔康，雙氯芬酸，依託度酸，茚甲新，酮咯酸(ketoralac)，奧沙普秦(oxaprozin)，託爾米汀(tolmetin)，萘普生，氟比洛芬(flubiprofen)，非諾洛芬，酮洛芬，布洛芬，甲滅酸，舒林酸，阿扎丙宗(apazone)，苯基丁氮酮，阿司匹林，塞來考昔(celecoxib)和羅非考昔(rofecoxib)。在某些實施方案中，本發明化合物與抗病毒劑聯合給藥。合適的抗病毒劑包括但不限於，三環癸胺，阿昔洛韋(acyclovir)，西多福韋(cidofovir)，地昔洛韋(desciclovir)，脫氧阿昔洛韋(deoxyacyclovir)，泛昔洛韋(famciclovir),膦甲酸(foscamet),更昔洛韋(ganciclovir)，噴昔、洛韋(penciclovir)，azidouridine，anasmycin，金剛烷月安，bromovinyldeoxusidine，chlorovinyldeoxusidme，cytarbine，去羥肌苷(didanosine)，去氧野艽黴素(deoxynojirimycin)，dideoxycitidine，二脫氧肌苷，二脫氧核苷，edoxuidine，恩韋肟(enviroxime),非西他濱(fiacitabine)，膦甲酸，非阿尿苷(fialuridine)，fluorothyrnidine，5-氟脫氧尿苷(floxuridine)，金絲桃素(hypericin)，幹擾素，白介素，羥乙基磺酸鹽(isethionate)，奈韋拉平(nevirapine)，噴他眯(pentamidine)，三氮唑核苷，金剛乙胺(rimantadine)，司他夫定(stavirdine)，沙格莫丁(sargramostin)，蘇拉明，天花粉蛋白(trichosanthin)，三溴胸苷，三氯胸苷，阿糖腺苷(vidarabine)，zidoviridine，扎西他濱(zalcitabine)3-疊氮-3-脫氧胸苷，2'，3，陽二脫氧腺苷(ddA)，2'，3，-二脫氧鳥苷(ddG)，2',3，-二脫氧胞苷(ddC)，2，，3，-二脫氧胸苷(ddT)，2'3'-脫氧-二脫氧胸苷(d4T)，2'-脫氧-3'-硫代-胞嘧啶(3TC或拉米夫定(lamivudime))，2，,3，-二脫氧-2'-氟代腺苷，2，，3'-二脫氧-2，-氟代肌苷，2，,3'-二脫氧-2'-氟代胸苷，2'，3'-二脫氧-2'-氟代胞嘧啶，2'3，-二脫氧-2，,3'-二脫氫-2'-氟代胸苷(Fd4T)，2'3'-二脫氧-2'-/3-氟代腺苷(F-ddA)，2，3，-二脫氧-2，-Z3-氟代-肌苷(F-ddl)，以及2，，3'-二脫氧-2，-/3-氟代胞嘧啶^-(1(1(:)，磷酸單甲酸三鈉，三氟胸苷，3'疊氮-3，胸苷(AZT)，二脫氧肌苷(ddl)，和碘苷(idoxuridine)。在某些實施方案中，將本發明化合物與抗菌劑聯合給藥。合適的抗菌劑包括但不限於，amanfadine鹽酸鹽，amanfadine硫酸鹽，氨基羥丁基卡那黴素A，氨基羥丁基卡那黴素A硫酸酯，amoglycosides，阿莫西林(amoxicillin)，氨苄青黴素，amsamycins，桿菌肽，/3-內醯胺，白地黴抗菌素，巻麴黴素，羧苄青黴素，頭孢氨苄，先鋒黴素II，頭孢菌素，頭孢唑啉(cefazolin)，頭孢吡硫(cephapirin)，頭孢拉定(cephradine)，氨基苯乙醯頭孢菌素，chilomphenicols，洗必太，chloshexidine葡萄糖酸鹽，洗必太氫氯化物，氯喔星(chloroxine)，chlorquiraldol，氯四環素，氯四環素氫氯化物，環丙沙星(ciprofloxacin)，環桿菌素(circulin)，氯潔黴素，氯潔黴素氫氯化物，克黴唑(clotrimazole),氯灑西林，去氧金黴素，diclosxadllin，雙碘喹啉(diiodohydroxyquin)，強力黴素，乙胺丁醇，乙胺丁醇氫氯化物，紅黴素，依託紅黴素，erhmycin硬脂酸酯，法呢醇，氟氯西林(floxacillin)，慶大黴素，慶大黴素硫酸酯，短桿菌肽，灰黃黴素(giseofulvin)，滷普羅近(haloprogin)，haloquinol，六氯酚，iminocylcline，iodochlorhydroxyquin，卡那黴素，卡那黴素硫酸酯，潔黴素，新黴素，新黴素氫氯化物，大環內酯，meclocycline,甲烯土黴素，甲烯土黴素氫氯化物，methenine，六亞甲基四胺馬尿酸酯，六亞甲基四胺扁桃酸酯，甲氧苯青黴素，甲硝唑(metonidazole),咪康唑，咪康唑氫氯化物，二甲胺四環素，二甲胺四環素氫氯化物，mupirodn，萘夫西林，新黴素，新黴素硫酸酯，奈替米星(netimicin)，奈替米星硫酸酯，呋喃西林(nitrofurazone)，諾氟沙星(norfloxacin)，帝ij黴菌素，octopirox，竹杉〖黴素，orcephalosporins,新青黴素二，oxyteacline，土黴素氫氯化物，對氯間二甲苯酚，巴龍黴素，巴龍黴素硫酸酯，青黴素，青黴素G，青黴素V，戊雙脒(pentamidine)，戊雙脒氫氯化物，苯氧乙基青黴素，多粘菌素，喹諾酮(quinolones)，鏈黴素硫酸酯，四環素，託普黴素，託萘酉旨(tolnaftate)，三氯生(triclosan)，trifampin，利福黴素，rolitetracycline，壯觀黴素，螺旋黴素，stmptomycin，氨磺醯四環素，四環素，託普黴素，託普黴素硫酸酯，3，4，4-三氯對稱二苯脲(triclocarbon)，三氯生，甲氧苄氨嘧啶-sulfamethoxazole，泰樂菌素，萬古黴素，和短桿菌素(yrothricin)。在某些實施方案中，本發明化合物與咳嗽抑制劑，減充血劑，或祛痰劑聯合給藥。與本發明TRPV3抑制劑，例如，其中TRPV3抑制劑可用於減少類視黃醇的疼痛和/或炎性效果，一起給藥的類視黃醇的例子，包括但不限於，例如(順式和反式)視黃酸(retinoicacid)，視黃醇，阿達帕林(adapalene)，維生素A和他佐羅汀(tazarotene)的化合物。類視黃醇可用於治療痤瘡，牛皮癬，紅斑痤瘡，皺紋和皮膚癌，以及癌症前體，例如黑素瘤和光化性角化症。同樣，本發明TRPV3抑制劑可與角質層分離劑結合使用，所述角質層分離劑包括苯甲醯過氧化物，a羥基酸，果酸，乙醇酸，水楊酸，壬二酸，三氯乙酸，乳酸和梨酮(piroctone)。本發明TRPV3抑制劑也可與脫毛劑(毛髮喪失)一起給藥。本發明TRPV3抑制劑可與抗痤瘡劑，抗溼疹劑，和抗牛皮癬劑一起使用。在治療痤範中尤其有用的化合物包括壬二酸(azelaicacid)(—種具有抗痤瘡性質的脂肪族二酸)，蒽林(anthmlin)(—種具有抗真菌和抗牛皮癬性質的二元酚化合物)，和馬索羅酚(masoprocol)(去甲二氫化愈創木酸，一種具有抗氧化性質的四元酚化合物，也可用於治療光化性角化症)及其類似物(例如，澳白木脂素6(austrobailignan6)，氧代澳白木脂素(oxoaustrobailignan)6，4，-0-甲基-7，7，-二氧代澳白木脂素6，肉豆蔻衣木脂素(macelignan)，去甲二氫愈創木酸(demethyldihydroguaiareticacid)，3，3，，4-三羥基-4，-甲氧基木酚素，Saumrenin，4-羥基-3，3，,4，-三甲氧基木酚素，和異安五脂素(isoanwulignan))。抗溼疹劑包括吡美莫司(pimecrolimus)和他克莫司(tacrolimus)。合適用於本發明的抗牛皮癬活性劑包括類視黃醇(包括視黃酸的異構體和衍生物，以及結合視黃酸受體的其它化合物，例如，視黃酸，艾維甲酸(acitretin)，13-順式-視黃酸(同類松脂酸)，9-順式-視黃酸，生育酚基-視黃酸酯((反式-或順式-)視黃酸的生育酚酯)，依曲替酯(etretinate)，莫維A胺(motretinide)，l-(13-順式-視黃醯基氧基)-2-丙酮，l-(13-順式-視黃醯基氧基)-3-癸醯基氧基-2-丙酮，1，3-雙-(13-順式-視黃醯基氧基)-2-丙酮，2-(13-順式-視黃醯基氧基)-苯乙酮，13-順式-視黃醯基氧基甲基-2，2-二甲基丙酸酯，2-(13-順式-視黃醯基氧基)-n-甲基-乙醯胺，l-(13-順式-視黃醯基氧基)-3-羥基-2-丙酮，1-(13-順式-視黃醯基氧基)-2，3-二油醯基丙酮，琥珀醯亞胺基13-順式-視黃酸酯，阿達帕林(adapalene)，和他扎羅汀(tazarotene))，水楊酸(單銨鹽)，蒽林，6-氮尿苷(6-azauridine)，維生素D衍生物(包括但不限於Rocaltrol(RocheLaboratories),EB1089(24a，26a，27a-三高-22,24-二烯-la,25-(OH)2-D3)，KH1060(20-表-22-氧雜-24a，26a，27a-三高-la，25-(OH)rD3)，MC1288，GS1558，CB1093，1,25-(011)2-16-烯-03，1,25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3，和25-(011)2-16-烯-23-炔-03，22-氧雜鈣三醇(oxacalcitriol);la-(OH)D5(UniversityofIllinois),ZK161422禾BZK157202(InstituteofMedicalChemistry-ScheringAG)，a-骨化醇(alfacalcidol)，骨化二醇(calcifediol)，鈣泊三醇(calcipotriol)(卡泊三醇(calcipotriene))，maxacalcitriol，膽骨化醇(colecalciferol)，度骨化醇(doxercalciferol)，,丐化醇(ergocalciferol)，氟骨三醇(falecalcitriol)，來沙骨化醇(lexacalcitol)，馬沙骨化醇(maxacalcitol)，帕立骨化醇(paricalcitol)，司骨化醇(secalciferol)，西奧骨化醇(seocalcitol)，他骨化醇(tacalcitol)，鈣泊三醇(calcipotriene)，鈣三醇(calcitriol)，以及其它在U.S.專利No.5，994,332中公開的類似物)，焦酚，和他骨化醇。本發明TRPV3抑制劑還可與維生素及其衍生物，包括維生素A，抗壞血酸(維生素C)，a-生育酚(維生素E)，7-脫氫膽固醇(維生素D)，維生素K，a-硫辛酸，脂溶性抗氧化劑等一起給藥。本發明TRPV3抑制劑還可與皮膚保護劑，例如尿囊素和七葉靈一起使用。在某些實施方案中，將本發明的兩種或更多種化合物聯合給藥。當將本發明的兩種或多種化合物聯合給藥時，所述兩種或更多種化合物可具有相似的選擇性特性和功能性活性，或所述兩種或更多種化合物可具有不同的選擇性特性和功能性活性。例如，所述兩種或更多種化合物對拮抗TRPV3功能比拮抗TRPV1，TRPV5，和TRPV6功能的選擇性都是約10，100，或1000倍(例如，所述兩種或更多種化合物具有相似的選擇性特性)，並且可進一步以相似的IC^抑制TRPV3的功能(例如，相似的功能活性)。或者，所述兩種或更多種化合物中的一種可選擇性抑制TRPV3，而另一種既抑制TRPV3又抑制TRPV1(例如，所述兩種或多種化合物具有不同的選擇性特性)。給藥具有相似或不同性質的兩種或更多種本發明化合物的組合是在本發明範圍內的。在某些實施方案中，本發明化合物與拮抗不同通道功能的一種或多種其它化合物聯合給藥。例如，本發明化合物可與拮抗TRPV1禾口/或TRPV4的一種或多種化合物聯合給藥。拮抗TRPV1或TRPV4的一種或多種化合物對TRPV1或TRPV4可以是選擇性的(例如，抑制TRPV1或TRPV4比TRPV3強10，100，或1000倍)。或者，拮抗TRPV1或TRPV4的一種或多種化合物可與其它TRP通道交叉反應。在某些其它實施方案中，將本發明化合物與對正在被治療的具體損傷，疾病，病症，或紊亂合適的一種或多種其它藥劑或治療方案聯合給藥。當TRPV3抑制劑與一種或多種其它化合物，藥劑，或治療劑組合給藥時，本發明預期經由相同的給藥途徑或經由不同的給藥途徑給藥。藥物組合物儘管本發明化合物可以被單獨給藥，但優選作為藥物製劑(組合物)給藥所述化合物。本發明化合物可以方便人或獸用藥的方式配製成製劑。在某些實施方案中，所述藥物製劑中所含的化合物可以是活性劑本身，或可以是例如，能夠在生理條件下轉化成活性化合物的前藥。不管選擇的給藥途徑如何，可將所採用合適的水合形式的本發明化合物，和/或本發明藥物組合物，通過本領域技術人員公知的其它常規方法，配製成下述可藥用劑型。因此，本發明的另一方面提供可藥用組合物，所述組合物包括治療有效量的一種或多種上述化合物，與一種或多種可藥用載體(添加劑)和/或稀釋劑一起配製成製劑。如下詳述，本發明藥物組合物特別被配製成固體或液體給藥形式，包括適於下列方式的給藥形式(l)口服給藥，例如，浸液(含水或非含水溶液或懸浮液)；片劑；丸藥；粉末；顆粒；給舌頭，牙齒，嘴唇，齒齦施用的膏體；漱口水；凝膠；(2)腸胃外給藥，例如，作為無菌溶液或懸浮液形式，通過皮下，肌內或靜脈內注射；(3)局部施用，例如作為乳液，藥膏或噴劑施用至皮膚；(4)陰道內或直腸內，例如以陰道栓劑，乳液或泡沫施用；或(5)吸入。然而，在某些實施方案中，本發明化合物可容易溶解或懸浮於無菌水中。在某些實施方案中，藥物製劑是非熱原的，S卩，不升高患者體溫。本文所用的短語"治療有效量"表示化合物，材料或包含本發明化合物的組合物的量，其通過抑制動物中至少亞群細胞的TRPV3功能，並由此阻斷該功能在受處理細胞中的生物學結果，以對任何藥物治療適用的合理的益處/風險比，有效產生某些需要的治療效果。本文所用的短語"全身性給藥"和"外周給藥"表示將化合物，藥物或其它材料非直接給藥至中樞神經系統，使得它進入患者的系統,並由此進行代謝和其它過程，例如皮下給藥。短語"可藥用"在本文中用於指如下那些化合物，材料，組合物，和/或劑型，它們在合理的醫學評判範圍內，適用於接觸人類和動物組織，而無過分毒性，刺激，過敏反應，或其它問題或併發症，並與合理的益處/風險比相稱。本文所用的短語"可藥用載體"表示可藥用的材料，組合物，或媒介物，例如，液體或固體填料，稀釋劑，賦形劑，溶劑或膠囊材料，參與攜帶或運輸本發明拮抗劑從身體的一個器官或部分到另一器官或部分。各個載體必須是"可接受的"，其意義在於與所述製劑的其它成分相容，並且不損害患者。用作可藥用載體的材料的一些例子包括(l)糖類，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉和土豆澱粉；。)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；(4)黃蓍膠粉末；(5)麥芽;(6)明膠；(7)滑石;(8)賦形劑，例如可可油和栓劑蠟；(9)油，例如花生油，棉子油，紅花油，芝麻油，橄欖油，玉米油和豆油；(IO)二醇類，例如丙二醇；(ll)多羥基化合物，例如甘油，山梨醇，甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)Ringer氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸緩衝液；和(21)藥物製劑中採用的其它非毒性相容性物質。如上所述，本發明化合物的某些實施方案可含有鹼性官能團，例如氨基或烷基氨基，並因此能夠與可藥用酸形成可藥用鹽。在這方面，術語"可藥用鹽"是指本發明化合物的相對非毒的，無機和有機酸加成鹽。在最終分離和純化本發明化合物期間，或通過將以游離鹼形式的本發明純化的化合物與合適的有機或無機酸單獨反應，並然後分離形成的鹽，可原位製備上述加成鹽。代表性鹽包括氫溴酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，乙酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，硬脂酸鹽，月桂酸鹽，安息香酸鹽，乳酸鹽，磷酸鹽，甲苯磺酸鹽(tosylate)，檸檬酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，napthylate，甲磺酸鹽(mesylate)，葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)，乳糖醛酸鹽(lactobionate)，和月桂基磺酸鹽等。(參見，例如，Berge等(1977)"PharmaceuticalSalts",泡亂5W.66:1-19)。本發明化合物的可藥用鹽包括所述化合物例如得自非毒性有機或無機酸的常規非毒性鹽或季銨鹽。例如，這種常規非毒性鹽包括那些衍生自無機酸的鹽，所述無機酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等；以及由有機酸製備的鹽，所述有機酸例如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，棕櫚酸，馬來酸，羥基馬來酸，苯基乙酸，穀氨酸，安息香酸，水楊酸，對氨基苯磺酸，2-乙醯氧基苯甲酸，富馬酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙二磺酸，草酸，異硫羰酸(isothionic)等。在其它情形下，本發明化合物可含有一種或多種酸性官能團，並因此能夠與可藥用鹼形成可藥用鹽。術語"可藥用鹽"在這些情形下是指本發明化合物的相對非毒性無機和有機鹼加成鹽。在所述化合物的終分離和純化期間，或通過使以游離酸形式的純化的化合物與合適的鹼，銨，或可藥用有機伯胺，仲胺或叔胺單獨反應，可同樣原位製備上述鹼加成鹽，所述鹼為例如可藥用金屬陽離子的氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽。代表性鹼鹽或鹼土鹽包括鋰，鈉，鉀，鈣，鎂，和鋁鹽等。可用於形成鹼加成鹽的代表性有機胺包括乙胺，二乙胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪等。(參見，例如，Berge等，同上)。潤溼劑，乳化劑和潤滑劑，例如十二垸基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑，防粘劑，塗層劑，甜味劑，調味劑和加香劑，防腐劑和抗氧化劑也存在於本發明組合物中。可藥用抗氧化劑的例子包括(l)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸，半胱氨酸鹽酸鹽，硫酸氫鈉，偏亞硫酸鈉，亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸基棕櫚酸酯，丁基化的羥基茴香醚(BHA)，丁基化的羥基甲苯(BHT)，卵磷脂，沒食子酸丙酯，a-生育酚等；以及(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨醇，酒石酸，磷酸等。本發明製劑包括那些適合口，鼻，局部(包括頰和舌下)，直腸，陰道和/或腸胃外給藥的製劑。口服製劑包括那些遞送至口並在口中維持無需吞咽的製劑，以及作為部分使用或用後吞咽的製劑。所述製劑可方便地以單位劑型呈現，並可通過藥劑學領域公知的任何方法製備。可與載體材料組合以生產單一劑型的活性成分的量取決於被治療的宿主、具體給藥方式而變化。可與載體材料組合以生產單一劑型的活性成分的量一般會是化合物產生治療效果的量。通常，以100%計，該量的範圍為約1%—約99%，優選約5%—約70%，最優選約10%—約30%的活性成分。製備這些製劑或組合物的方法包括使本發明化合物與載體，以及任選一種或多種補充成分結合的步驟。一般而言，通過使本發明化合物與液體載體，或細分固體載體，或兩者均勻和緊密組合，和然後如果需要使產物成型而製備所述製劑。適合口服給藥的本發明製劑的形式可以是膠囊，藥包，藥丸，片劑，錠劑(利用加香基，通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠)，粉末，顆粒，或作為含水或非水液體中的溶液或懸浮液，或作為水包油或油包水液體乳液，或作為酏劑或糖漿，或作為香錠(利用惰性基，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯樹膠)和/或作為漱口水等，各含有預定量的本發明化合物作為活性成分。本發明化合物還可以大丸藥，幹藥糖劑或膏體形式給藥。在本發明用於口服給藥的固體劑型(膠囊，片劑，藥丸，糖衣丸，粉末，顆粒等)中，活性成分與一種或多種可藥用載體，例如檸檬酸鈉或磷酸二l丐，和/或任何下列物質混合(l)填料或補充劑，例如澱粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖，和/或矽酸；(2)粘合劑，例如，羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯樹膠；(3)溼潤劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂一瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯澱粉，藻酸，某些矽酸鹽，以及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，例如石蠟；(6)吸收加速劑，例如季銨化合物；(7)溼潤劑，例如十六垸基醇和甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，例如高嶺土和斑脫土粘土；(9)滑潤劑，例如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，十二垸基硫酸鈉，及其混合物；以及(10)著色劑。在膠囊，片劑和藥丸的情形下，所述藥物組合物也可包含緩衝劑。利用例如乳糖或奶糖，以及高分子量聚乙二醇等賦形劑，相似類型的固體組合物也可作為填料用於軟和硬-充填的明膠膠囊。通過任選與一種或多種附屬成分壓縮或成型，可製備片劑。利用粘合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)，滑潤劑，惰性稀釋劑，防腐劑，崩解劑(例如，澱粉乙醇酸鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)，表面活性劑或分散劑，可製備壓製片劑。通過在合適的機器中將用惰性液體稀釋劑溼潤的粉末化合物的混合物模塑，可製備模塑片劑。本發明藥物組合物的片劑和其它固體劑型，例如糖衣丸，膠囊，藥丸和顆粒，可任選被刻痕或製備有塗層和殼，例如腸衣和藥物製劑領域公知的其它塗層。它們還可被配製成緩釋或控釋其中的活性成分，例如利用不同比例以提供期望的釋放特性的羥丙基甲基纖維素，其它聚合物基質，脂質體和/或微球體。它們可被滅菌，例如通過細菌保留過濾器過濾，或通過摻入殺菌劑，以無菌固體組合物形式，所述組合物可在用前即刻溶於無菌水或其它無菌可注射介質中。這些組合物還可任選含有乳濁劑，並且屬於一種僅或優先在胃腸道的一定部分，任選以延遲的方式，釋放一種或多種活性成分的組合物。可用的包埋組合物的例子包括聚合物質和蠟。如果合適，所述活性成分也可與一種或多種上述賦形劑一起在微膠囊形式中。本發明化合物的口服給藥的液體劑型包括可藥用乳劑，微乳劑，溶液，懸浮液，糖漿和酏劑。除所述活性成分之外，液體劑型還可包括本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，油(具體而言，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氫呋喃醇，聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物還可包括佐劑，例如潤溼劑，乳化劑和懸浮劑，甜味劑，調味劑，著色劑，加香劑和防腐劑。懸浮液，除活性成分之外，還可包含懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯，微晶纖維素，氧氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)，斑脫土，瓊脂一瓊脂和黃蓍膠，及其混合物。在存在或缺乏裝置幫助給藥或局部遞送的情形下，口服給藥製劑可直接給藥至口。例如，液體製劑或懸浮液可直接經由漱口水遞送。替代地，利用注射器或藥籤，可將液體製劑或懸浮液直接施用至全部或部分口腔。在另一實施方案中，口服製劑可施用至口腔防護裝置或其它牙科裝置，並經由口腔防護裝置或設備遞送至口腔。本發明預期適合口服遞送的製劑可被配製成利於任何這些遞送模型。對於任何上述目的，口服製劑可任選被攝取或維持在口腔中，稍後被吐出。己知甾醇，例如膽固醇，會與環糊精形成複合物。因此，在優選實施方案中，如果所述抑制劑是甾族生物鹼時，則其可與環糊精，例如ce-，/3-和7-環糊精，二甲基-/3環糊精和2-羥丙基-/3-環糊精一起配製。本發明藥物組合物用於直腸或陰道給藥的製劑可以栓劑呈現，所述栓劑的製備是將本發明的一種或多種化合物與一種或多種合適的非刺激性賦形劑或載體混合，所述賦形劑或載體包含例如，可可油，聚乙二醇，栓劑蠟或水楊酸酯，以及所述栓劑室溫下為固體，但在體溫下為液體，並因此會在直腸或陰道融化，並釋放活性化合物。適於陰道給藥的本發明製劑還包括含有例如本領域已知是合適的載體的陰道栓劑，棉塞，乳液，凝膠，軟膏，泡沫或噴霧製劑。本發明化合物的局部或經皮給藥的劑型包括粉末，噴劑，藥膏，軟膏，乳液，洗劑，凝膠，溶液，貼劑，和吸入劑。所述活性化合物與可藥用載體，以及與可能需要的任何防腐劑，緩衝劑，或推進劑可在無菌條件下混合。除本發明的活性化合物之外，藥膏，軟膏，乳液和凝膠還可含有賦形劑，例如動物和植物脂肪，油，蠟，石蠟，澱粉，黃蓍膠，纖維素衍生物，聚乙二醇，矽油，斑脫土，矽酸，滑石和氧化鋅，或其混合物。除本發明的化合物之外，粉末和噴霧還可含有賦形劑，例如乳糖，滑石，矽酸，氫氧化鋁，矽酸鈣和聚醯胺粉末，或這些物質的混合物。噴劑可另含有常用推進劑，例如氯氟烴和揮發性未取代的烴，例如丁烷和丙垸。經皮貼劑具有提供受控遞送本發明化合物至身體中的更多優勢。這種劑型通過將所述化合物溶解或分散於合適的介質中製備。吸收增強劑也可用於增加所述化合物越過皮膚的通量。這種通量率或通過提供通量率控制膜或分散所述化合物於聚合物基質或凝膠中而得以控制。眼科製劑，眼膏，粉末，溶液等也預期落入本發明範圍之內。本文所用的短語"腸胃外給藥"表示除腸和局部給藥之外、通常通過注射的給藥方式，並包括而不限於，靜脈內，肌內，動脈內，鞘內，囊內，眼眶內，心內，皮內，腹膜內，經氣管，皮下，表皮下，關節內，囊下，蛛網膜下，脊柱內，胸骨內注射和灌注。適於腸胃外給藥的本發明藥物組合物包括一種或多種本發明化合物與一種或多種可藥用無菌等滲含水或非水溶液，分散液，懸浮液或乳液，或僅在用前可重構成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末組合，其可含有抗氧化劑，緩衝劑，抑菌劑，使該製劑與目的接受者血液等滲的溶質，或懸浮劑或增稠劑。可用於本發明藥物組合物的合適的含水和非水載體的例子包括水，乙醇，多元醇(例如，甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，及其合適混合物，植物油，例如橄欖油，以及可注射有機酯，例如油酸乙酯。例如，通過使用塗層材料，例如卵磷脂，在分散液情形下通過維持所需顆粒大小，以及通過使用表面活性劑，可維持適當的流動性。這些組合物還可含有佐劑，例如防腐劑，溼潤劑，乳化劑和分散劑。預防微生物作用可通過包含多種殺菌劑和抗真菌劑，例如，對羥基苯甲酸酯，氯代丁醇，酚，山梨酸等來確保。另外理想的是在組合物中包括等滲劑，例如糖，氯化鈉等。此外，通過包含延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，可實現可注射藥物形式的延長吸收。在一些情形下，為了延長藥物效果，希望減緩從皮下或肌內注射吸收藥物。通過使用水溶性差的晶體或無定形材料，可完成此目的。藥物吸收率依賴於其溶出率，而溶出率又依賴於晶體大小和晶形。或者，通過溶解或懸浮藥物於油性媒介物中，實現腸胃外給藥的藥物形式的延遲吸收。通過以生物可降解聚合物，例如聚交酯一聚乙醇酸交酯，形成本發明化合物的微膠囊基質，來製備可注射貯存形式。取決於藥物與聚合物的比率，以及所用具體聚合物的性質，可控制藥物的釋放速率。其它可生物降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。通過將藥物俘獲在與身體組織相容的脂質體或微乳液中，還可製備貯存可注射製劑。當本發明化合物作為藥物給藥至人和動物時，它們可自身施用或以藥物組合物形式施用，所述藥物組合物含有與可藥用載體組合的例如0.1-99.5%(更優選0.5-90%)的活性成分。本發明活性化合物添加至動物飼料的優選實現方法，是製備以有效量含有活性化合物的合適飼料預混合料，並將該預混合料摻入完全的配給。或者，可將含有活性成分的中間濃縮液或伺料補劑摻混至飼料中。製備和施用這種飼料預混合料和完全配給的方式描述在參考書中(例如"AppliedAnimalNutrition",W.H.FreedmanandCO.,SanFrancisco,U.S.A.，1969或"LivestockFeedsandFeeding"OandBbooks,Corvallis，Ore.，U.S.A.,1977)。導入方法也可由可再充電或可生物降解裝置提供。近年來，為了受控遞送藥物，包括蛋白樣生物藥物，已開發並測試了多種緩慢釋放聚合物裝置。多種生物相容性聚合物(包括水凝膠)，既包括生物可降解的又包括非降解的聚合物，可用於形成在具體靶位持續釋放化合物的植入體。活性成分在本發明藥物組合物中的實際劑量水平可以發生變化，以獲得活性成分的量對具體患者，組合物，給藥方式而言有效實現所需的治療反應，而對患者沒有毒性。選擇的劑量水平將取決於多種因素，包括所用本發明具體化合物，其酯，鹽或醯胺的活性，給藥途徑，給藥時間，所用具體化合物的排洩速率，治療持續時間，與所用具體化合物組合使用的其它藥物，化合物和/或材料，年齡，性別，體重，狀況，在治療患者的總體健康和先前病史等醫學領域公知的因素。具有本領域普通技能的醫師或獸醫可容易地確定和處方所需藥物組合物的有效量。例如，醫師或獸醫開始本發明化合物用於藥物組合物中的劑量水平低於需要，以實現所需的治療效果，並逐步增加劑量直至實現所需的效果。通常，本發明化合物的合適日劑量是化合物有效產生治療效果的最低劑量。這種有效量通常依賴於上述因素。通常，本發明化合物的靜脈內，腦心內和皮下劑量對患者的範圍為約O.OOOl—約100mg/kg體重沃。如果需要，活性化合物的有效日劑量可以合適間隔、全天單獨給藥的2，3，4，5，6或更多個亞劑量，任選以單位劑型給藥。接受該治療的患者是需要的任何動物，一般包括靈長類，特別是人，和其它哺乳動物，例如馬，牛，豬和羊；以及家禽和寵物。本發明化合物可以原樣給藥，或與可藥用和/或無菌載體的混合物給藥，也可結合其它藥劑給藥。其它示例性藥劑包括青黴素，頭孢黴素，氨基糖苷，糖肽，抗炎劑，抗病毒劑，抗真菌劑，殺菌劑，或適合治療具體損傷，疾病或病症的任何藥劑。聯合療法因此包括以第一給藥的化合物的治療效果仍可檢測之時給予隨後治療的方式，順序、同時和單獨給藥活性化合物。活性拮抗劑的合成方案和鑑定組合文庫本發明的化合物，尤其是具有多種代表類型取代基的變體的文庫，服從於組合化學和其它平行合成方案(參見，例如，PCTWO94/08051)。結果，相關化合物的大文庫，例如上述化合物的多樣化文庫，可以被高通量分析快速篩選，從而鑑定潛在的TRPV3激動劑或拮抗劑先導化合物，以及精製先導化合物的特異性，毒性，和/或毒性動力學圖譜。例如，TRPV3生物活性分析，例如本文公開的那些分析，可用於對那些具有TRPV3的激動劑活性或拮抗劑活性的化合物篩選化合物文庫。僅舉例說明，本發明組合文庫是為所需性質可被一起篩選的化學相關化合物的混合物。在單一反應中製備許多相關化合物大大減少和簡化需要實行的篩選步驟數。對合適的物理性質的篩選可通過常規方法進行。文庫的多樣性可在多種不同的水平上創建。例如，在組合反應中所用的底物芳基根據核心芳基部分可以是多樣性的，例如根據環結構多樣化，和/或關於其它取代基而發生變化。本領域有多種技術可用於生成小有機分子，例如本發明化合物的組合文庫。參見，例如，Blondelle等(1995)TrendsAnal.Chem.14:83;AffymaxU.S.專利5,359,115和5,362,899:EllmanU.S.專利5，288，514:Still等PCT公開WO94/08051;ArQuleU.S.專利5,736,412和5,712,171;Chen等(1994)JACS116:266hKerr等Q993)JACS115:252;PCT公開WO92/10092,WO93/09668和WO91/07087;以及Lerner等PCT公開WO93/20242)。因此，數量級為約IOO—1000000或更多的本發明化合物的diversomers的文庫多樣性可為具體活性或性質進行合成和篩選。上述和相關途徑的許多變化允許可作為TRPV3抑制劑或激動劑測試的多種化合物文庫的合成。實施例實施例1.本發明化合物的合成合成2-氯-l-(8-甲基-3,4-二氫-2/f-喹啉-l-基)乙酮(2):氯乙醯氯，Et3N,CH2CI22_氯_1_(8_甲基_3，4-二氫-2//-喹啉-1-基)乙酮(2):向8-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(1)(2.77g，18.8mmol)的無水CH2C12(50mL)的溶液中，在0。C下加入氯乙醯氯(1.80mL，22.6mmo1)，接著滴加Et3N(6.30mL，45.2mmol)。將反應在N2下攪拌過夜。然後將反應混合物用CH2Cl2(50mL)稀釋，用水(2xl5mL)，和飽和NaCl(15mL)洗滌。經MgS04乾燥，過濾，並濃縮，給出化合物2(3.7g)。該粗材料用於隨後的反應，無需進一步純化。合成2-氯-l-(3，4-二氫-2H-喹啉-l-基)乙酮(4):氯乙醯氯'Et3N,CH2CI22-氯-l-(3,4-二氫-2/f-喹啉-l-基)乙酮(4):向1，2，3,4-四氫喹啉(3，2.00g，15.0mmol)的無水CH2Cl2(30mL)的溶液中，在0。C下加入氯乙醯氯(1.80g，16.0mmo1)，接著滴加Et3N(2.50mL，18.0mmol)。將該反應在N2下攪拌過夜。將反應混合物用CH2C12(50tnL)稀釋，用5%HCl(15mL)，水(2xl5mL)，和飽和NaC1(15mL)洗滌。經MgS04乾燥，過濾，並濃縮，給出3.05g化合物4。該粗材料用於隨後的反應，無需進一步純化。合成2,3,4,5-四氫-lH-苯並[b]氮雜簞(azepine):NH2.NH2.H20二甘醇2，3,4，5-四氫-lH-苯並[b]氮雜S(6):將在二甘醇(50mL)中的1，2，3，4-四氫-苯並[b]氮雜S-5-酮(5)(1.58g，9.80mmo1)，肼一水合物(1.92mL，40.0mmo1)，禾BKOH(3.3g，58.8mmol)的混合物在N2氣氛下加熱回流6hr。冷卻後，將反應物傾倒至冰冷水上，用1NHC1中和，並用EtOAc萃取。所有有機相用水和飽和NaCl洗滌。經MgS04乾燥，過濾，並濃縮，給出化合物6(0.69g)。該粗材料用於下一步，無需進一步純化。合成5,6-二氯-2-巰基苯並噻唑參考J^浙..p"/ew《W/'《/J(7PW牟2^"/595,6-二氯-2-巰基苯並噻唑(8):向CS2(0.64mL，10.6mmol)和甲基化鈉(0.55g，10.2mmol)的DMF(IOmL)懸浮液中在Nz下加入2，4，5-三氯苯胺(7，1.00g，5.09mmol)的DMF(5mL)。將該反應混合物在110-12(TC下加熱16小時。冷卻後，將該反應混合物用水(30mL)稀釋，並用1NHC1酸化。將沉澱通過過濾收集，用水洗滌，並在真空下經P205乾燥，生成化合物8(1.06g)。該粗材料用於隨後反應，無需進一步純化。合成5-甲基-2-巰基苯並噻唑5-甲基-2-巰基苯並噻唑(10):向2-氯-5-甲基苯胺(9，1.00g，7.06mmol)和K2CO3(2.80g，28.2mmol)的DMF(20mL)懸浮液中，在Nz下室溫加入CS2(0.50mL，8.50mmol)。將該反應混合物在15(TC下加熱16小時。冷卻後，將該反應混合物用水(30mL)稀釋，並用1NHC1酸化。將沉澱通過過濾收集，用水洗滌，並在真空下經P205乾燥，生成化合物10(0.35g，27%)。合成5-硝基-2-巰基苯並噻唑formulaseeoriginaldocumentpage166參考文就；丄H"eroqyc/fcC/iem.42f"727'2卯55-硝基-2-巰基苯並噻唑(12):將在DMF(15mL)中的2-氟-5-硝基苯胺(ll，l.OOg，6.40mmol)和0-乙基二硫代碳酸鉀(1.53g，9.60mmol)的混合物在110-ll(TC下、在N2下加熱過夜。冷卻後，將該反應混合物用水稀釋，並用1NHC1酸化。將沉澱通過過濾收集，用水洗滌，並真空乾燥，生成化合物12(1.27g，94%)。合成5-氰基-2-巰基苯並噻唑5-氰基-2-巰基苯並噻唑(14):將在DMF(15mL)中的3-氨基-4-氯苄腈(13，0.50g，3.28mmol)和0-乙基二硫代碳酸鉀(1.05g，6.55mmol)1的混合物在110-12(TC下、在N2下加熱過夜。冷卻後，將該反應混合物用水稀釋，並用1NHC1酸化。將沉澱通過過濾收集，用水洗滌，並真空乾燥，生成化合物14(0.48g，76%)。通用步驟A:親核置換口-氯酮，formulaseeoriginaldocumentpage167向取代的2-巰基苯並噻唑(16.5mmol)的無水THF(50mL)的溶液中，在(TC下以小部分加入NaH(60%，在礦物油中，18.2mmol)。在(TC下攪拌30分鐘後，滴加化合物2或4(16.5mmol)的THF(IOmL)溶液。將該反應在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物通過加水(25mL)和EtOAc(50mL)淬滅，分成兩層。含水層用EtOAc(2x20mL)萃取。所有合併的有機相用(2x20mL)，鹽水(20mL)洗滌，並經MgS04乾燥。減壓下去除溶劑，並將產物經柱色譜純化，得到所需產物。formulaseeoriginaldocumentpage1672-(5-氯苯並噻唑-2-基硫垸基)-l-(8-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-l-基)乙酮(15):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物2作為親電體和5-氯-2-巰基苯並噻唑作為親核體進行，以生成15(3.60g，56%):MSm/z:393(M+H)+。C19H17C1N20S2'0.2H20的分析計算值C，58.14;H，4.47;N，7.14;S，16.33;Cl，9.03。實測值C，57.90;H，4.40;N，7.17;S，16.47;Cl，9.24。formulaseeoriginaldocumentpage1672-(l/Z-苯並咪唑-2-基硫烷基)-l-(3,4-二氫-2H-喹啉-l-基)-乙酮(16):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和1H-苯並[d]咪唑-2-硫醇作為親核體進行，以生成白色固體16(82%):MSm/z:324(M+H)+。C18H17N3OS的分析計算值C，66.85;H，5.30;N，12.99;S，9.91。實測值C，66.78;H，5.41;N,12.卯;S，9.72。1-(3,4-二氫-2//-喹啉-1-基)-2-(1-甲基-1//-苯並咪唑-2-基硫垸基)乙酮(17):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和l-甲基-lH-苯並[《咪唑-2-硫醇作為親核體進行，以生成淺黃固體17(77%):MSm/z:338(M+H)+。C19H19N3OS的分析計算值C，67.63;H，5.68;N,12.45;S，9.50。實測值C，67.45;H，5.74;N，12.25;S，9.41。1-(3，4-二氫-2//-喹啉-1-基)-2-(5-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫垸基)-乙酮(18):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和5-甲氧基苯並M噻唑-2-硫醇作為親核體進行，以生成淺黃固體18(83%):MSm/z:371(M+H)+。C19H18N202S2的分析計算值:C，61.60;H，4.90;N,7.56;S，17.31。實測值C，61.40;H，4.90;N，7.48;S，17.26。1-(3，4-二氫-2//-喹啉-1-基)-2-(4，5-二苯基-1//-咪唑-2-基硫烷基)-乙酮(19):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和4,5-二苯基-lH-咪唑-2-硫醇作為親核體進行，以生成灰白固體19(26%):MSm/z:426(M+H)+。C26H23N3OS0.2H20的分析計算值:C，72.77;H，5.50;N，9.79;S，7.47。實測值C，72.58;H，5.33;N，9.74;S，7.48。1-(3，4-二氫-2//-喹啉-1-基)-2-(4，5-二苯基-1//-噁唑-2-基硫烷基)-乙酮(20):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和4，5-二苯基噁唑-2-硫醇作為親核體進行，以生成灰白固體20(40%):MSm/z:427(M+H)+。C26H22N202S的分析計算值C，73.21;H，5.20;N,6.57;S，7.52。實測值C，73.49;H，5.13;N，6.57;S，7.42。1-(3，4-二氫-2//-喹啉-1-基)-2-(6-硝基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-乙酮(21):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和6-硝基苯並[《噻唑-2-硫醇作為親核體進行，以生成黃色固體21(33%):MSm/z:386(M+H)+。C18H15N303S2的分析計算值:C，56.09;H，3.92;N，10.90;S,16.64。實測值C，55.98;H，3.75;N，10.94;S，16.41。2-(4-氯-苯並噻唑-2-基硫垸基)-1-(3,4-二氫-2//-喹啉-1-基)-乙酮(22):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和4-氯苯並[《噻唑-2-硫醇作為親核體進行，以生成白色固體22(72%):MSm/z:375(M+H)+。C18H15C1N20S2的分析計算值C，57.67;H，4.03;N，7.47;S，17.11;Cl，9.46。實測值C，57.79;H，4.08;N，7.48;S，17.33;Cl，9.41。1-(3，4-二氫-2//-喹啉-1-基)-2-(5-三氟甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-乙酮(23):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和5-(三氟甲基)苯並[J]噻唑-2-硫醇作為親核體進行，以生成白色固體23(80%):MSm/z:409(M+H)+。C19H15F3N2OS2的分析計算值:C，55.87;H，3.70;N，6.86;S，15.70;F，13.95。實測值C，55.79;H，3.71;N，6.92;S，15.67;F，14.07。l-(3，4-二氫-2/Z-喹啉-l-基)-2-(l-苯基-4-噻吩-2-基-lF-咪唑-2-基硫烷基)-乙酮(24):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和l-苯基-4-(噻吩-2-基)-lH-咪唑-2-硫醇作為親核體進行，以生成灰白固體24(47%):MSm/z:432(M+H)+。C24H21N3OS2的分析計算值C，66.79;H，4.90;N，9.74;S，14.86。實測值C，66.74;H，4.78;N，9.65;S，15.05。2-(6-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-l-(3，4-二氫-2H-喹啉-l-基)-乙酮(25):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和6-氯苯並M噻唑-2-硫醇作為親核體進行，以生成白色固體25(73%):MSm/z:375(M+H)+。C18H15C1N20S2的分析計算值C，57.67;H，4.03;N，7.47;S，17.11;Cl，9.46。實測值C，57.50;H，4.05;N，7.48;S，16.86;Cl，9.74。2-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基H-(3，4-二氫-2/f-喹啉-l-基)-乙酮(26):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和7-氯苯並[力噻唑-2-硫醇作為親核體進行，以生成白色固體26(46%):MSm/z:375(M+H)+。C18H15C1N20S2的分析計算值C，57.67;H，4.03;N，7.47;S，17.11;Cl，9.46。實測值C，57.50;H，3.99;N，7.47;S，17.36;Cl，9.52。1-(3,4-二氫-2//-喹啉-1-基)-2-(1-苯基-1//-咪唑-2-基硫烷基)-乙酮(27):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和l-苯基-lH-咪唑-2-硫醇作為親核體進行，以生成黃色樹膠27(69%):MSm/z:350(M+H)+。C2QH19N3OS的分析計算值C，68.74;H，5.48;N，12.02;S，9.18。實測值C，68.47;H，5.71;N，11.75;S，8.96。1_(3，4-二氫-2//-喹啉-1-基)-2-(1-甲基-5-苯基-1//-咪唑-2-基硫烷基)-乙酮(28):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和l-甲基-5-苯基-lH-咪唑-2-硫醇作為親核體進行，以生成灰白固體28(42%):MSm/z:364(M+H)+。C21H21N3OS的分析計算值:C，m69.39;H，5.82;N，11.56;S，8.82。實測值C，69.29;H，5.83;N，11.40;S，8.83。2-(5，6-二氯-苯並咪唑-2-基硫烷基)-1-(3，4-二氫-2//-喹啉-1-基)-乙酮(29):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和化合物8作為親核體進行，以生成白色固體29(41%):MSm/z:409(M+H)+。C18HI4C12N20S2:的分析計算值C，52.81;H，3.45;N，6.84;S，15.67。實測值C，52.75;H，3.62;N，6.80;S，15.56。1-(3，4-二氫-2//-喹啉-1-基)-2-(5-甲基-苯並咪唑-2-基硫垸基)-乙酮(30):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和5-甲基苯並[d]噻唑-2-硫醇(10)作為親核體進行，以生成白色固體30(60%):MSm/z:355(M+H)+。C19H18N2OS2的分析計算值:C，64.38;H，5.12;N，7.90;S，18.09。實測值C，64.54;H，5.22;N，7.84;S，17.88。1-(3，4-二氫-2//-喹啉-1-基)-2-(5-硝基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-乙酮(31):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和5-硝基苯並M噻唑-2-硫醇(12)作為親核體進行，以生成淺黃固體31(56%):MSm/z:386(M+H)+。C18H15N303S2的分析計算值:C，56.09;H，3.92;N，10.90;S，16.64。實測值C，56.22;H，3.95;N,10.81;S，16.67。2-[2-(3，4-二氫-2//-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-苯並噻唑-5-甲腈(32):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和2-巰基苯並[d]噻唑-5-甲腈(14)作為親核體進行，以生成白色固體32(74%):MSm/z:366(M+H)+。C19H15N3OS2的分析計算值:C，62.44;H，4.14;N，11.50;S，17.55。實測值C，62.47;H，4.36;N，11.35;S，17.65。1-(3,4-二氫喹啉-1(2//)-基)-2-(4，5-二甲基噻唑-2-基硫代)乙酮(33):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和4，5-二甲基噻唑-2-硫醇作為親核體進行，以生成乳白固體33(690mg，74%)。MS(APCI):m/z319[M+H]+。C16H18N2OS2的分析計算值C，60.34;H，5.70;N，8.80;實測值C，60.51;H，5.71;N，8.72。2-(4-叔丁基噻唑-2-基硫代)-l-(3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙酮(34):標題化合物的合成根據通用步驟A，利用化合物4作為親電體和4-叔丁基噻唑-2-硫醇作為親核體進行，以生成34(37%):MS:m/z+347.2[M+H]+。C18H22N2OS2的分析計算(實測)值C62.39(62.60)，H6.40(6.43)，N8.08(8.06)，S18.50(18.39)。合成l-(3,4-二氫喹啉-l(2^)-基)-2-(噻唑並[5,4-6]吡啶-2-基硫代)乙酮(36):formulaseeoriginaldocumentpage1741-(3，4-二氫喹啉-1(2//)-基)-2-(噻唑並[5,4-6]吡啶-2-基硫代)乙酮(36):將在MeCN(20mL)中的化合物4(418mg，2.0mmol)，化合物35(338mg，2.0mmol)和K2C03(276mg，2.0mmol)的混合物在N2下回流過夜。冷卻至室溫後，將該混合物在EtOAc(lOOmL)和水(50mL)之間分配。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，經Na2S04乾燥並濃縮。粗材料通過在矽膠上的急驟層析，用EtOAc/己烷(20-50。/。)洗脫而純化。所得固體用醚(5mL)和己烷(20mL)研磨過夜。過濾後，獲得淺黃固體化合物36(414mg，61%)。MS(APCI):m/z342[M+H]+。C17H15N3OS2的分析計算值C，59.80;H，4.43;N，12.31;實測值C，59.80;H，4.37;N，12.16。通用步驟B:用EDCI-HOBt形成醯胺formulaseeoriginaldocumentpage174向酸(1.5mmol)的DCM(25mL)溶液中加入二取代的胺(1.5mmol)。將該混合物在冰水浴中冷卻，然後加入DIPEA(3.75mmol)，接著加入HOBt(1.5mmol)和EDCI(1.5mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜(或通過TLC監控)。將混合物用DCM(25mL)稀釋，用H20，檸檬酸(10%，在水中)，(飽和)NaHC(V冼滌，經Na2S04乾燥並真空濃縮。粗產物通過在矽膠上的急驟層析，用EtOAc/己烷(10-40。/。)洗脫而純化。1-(2-(苯並[《噻唑-2-基硫代)乙醯)-1,2，3,4-四氫-苯並問氮雜罩-5-酮(37):標題化合物的合成根據通用步驟B，利用2-(苯並[c/]噻唑-2-基硫代)乙酸和1，2,3，4-四氫苯並問氮雜罩-5-酮(5)進行，以生成37(160mg，29%):MS(APCI):m/z369[M+H]+。C19H16N202S2的分析計算值C，61.93;H，4.38;N，7.60;實測值C,61.72;H，4.31;N,7.40。2-(苯並[《噻唑-2-基硫代)-1-(6-甲基-3，4-二氫喹啉-1(2//)-基)乙酮(38):標題化合物的合成根據通用步驟B，利用2-(苯並[《噻唑-2-基硫代)乙酸和6-甲基-l,2，3，4-四氫喹啉進行，以生成38(450.5mg，85%):MS(APCI):m/z355[M+H]+。C19H18N2OS2的分析計算值C，64.39;H，5.12;N，7.90;實測值C，64.55;H，5.01;N，7.88。2-(苯並[c/]噻哇-2-基硫代)-l-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-l(2/Z)-基)乙酮(39):標題化合物的合成根據通用步驟B，利用2-(苯並M噻唑-2-基硫代)乙酸和6-甲氧基-l，2,3，4-四氫喹啉進行，以生成39(245mg，1.5mmol)。MS(APCI):m/z371[M+H]+。C19H18N202S2的分析計算值C，61.60;H，4.90;N，7.56;實測值C，61.49;H，4.87;N，7.59。2-(苯並噻唑-2-基硫垸基)-1-(2-甲基-3，4-二氫-2//-喹啉-1-基)-乙酮(40):標題化合物的合成根據通用步驟B，利用2-(苯並[《噻唑-2-基硫代)乙酸和2-甲基-l,2,3，4-四氫喹啉進行，以生成淺黃固體40(0.32g，40%);MSm/z:355(M+H)+。C19H18N2OS2的分析計算值:C，64.38;H，5.12;N，7.90;S，18.09。實測值C，64.38;H，5.22;N，7.85;S，17.93。2-(苯並噻唑-2-基硫垸基)-l-(3,4-二氫-2iZ-喹啉-l-基)-乙酮(41):標題化合物的合成根據通用步驟B，利用2-(苯並[《噻唑-2-基硫代)乙酸和1,2，3，4-四氫喹喔啉進行，以生成白色固體41(51%)MSm/z:342(M+H)+。C17H15N3OS2'0.2H20的分析計算值C，59.18;H，4.50;N，12.18;S，18.52。實測值C，59.32;H，4.65;N，12.18;S，18.25。2-(苯並噻唑-2-基硫烷基)-l-(5-氟-3,4-二氫-異吲哚-2-基)-乙酮(42):標題化合物的合成根據通用步驟B，利用2-(苯並[力噻唑-2-基硫代)乙酸和5-氟異吲哚啉進行，以生成白色固體42(47%):MSm/z:345(M+H)+。C17H13FN2OS2'0.3H20的分析計算值C，58.37;H，3.92;N，8.01;S，18.33。實測值C，58.15;H，3.86;N，7.92;S,18.05。2-(苯並噻唑-2-基硫垸基)-1-(6-氟-2,3-二氫-吲哚-1-基)-乙酮(43):標題化合物的合成根據通用步驟B，利用2-(苯並[《噻唑-2-基硫代)乙酸和6-氟吲哚啉進行，以生成白色固體43(70%):MSm/z:345(M+H)+。CnH,3N2FOS2的分析計算值C，59.28;H，3.80;N，8.13;S，18.62;F，5.52。實測值C，59.51;H，3.85;N，8.13;S，18.73;F，5.37。2-(苯並噻唑-2-基硫垸基)-l-(2,3-二氫-苯並[l，4]噁嗪-4-基)-乙酮(44):標題化合物的合成根據通用步驟B，利用2-(苯並[《噻唑-2-基硫代)乙酸和3,4-二氫-2H-苯並[6][l，4]噁嗪進行，以生成白色固體44(78%):MSm/z:343(M+H)+。C17H14N202S2的分析計算值C，59.63;H，4.12;N，8.18;S，18.73。實測值C，59.73;H，4.17;N，8.18;S，18.76。2-(苯並噻唑-2-基硫垸基)-l-(2，3,4,5-四氫-苯並[6]-氮雜罩-l-yl)-乙酮(45):標題化合物的合成根據通用步驟B，利用2-(苯並[《噻唑-2-基硫代)乙酸和2，3，4,5-四氫-lH-苯並問氮雜S(6)進行，以生成白色固體45(23%):MSm/z:355(M+H)+。C19H18N2OS2的分析計算值:C,64.38;H，5.12;N，7.90;S，18.09。實測值C，64.53;H，5.06;N，7.83;S，17.93。2-(苯並噻唑-2-基硫垸基)-l-(8-甲基-3,4-二氫-2iZ-喹啉-l-基)-乙酮(46):標題化合物的合成根據通用步驟B，利用2-(苯並[J]噻唑-2-基硫代)乙酸和8-甲基-l，2,3,4-四氫喹啉進行，以生成白色固體46(39%):MSm/z:355(M+H)+。C19H18N2OS2的分析計算值:C，64.38;H，5.12;N，7.90;S，18.09。實測值C，64.37;H，5.02;N，7,74;S，18.10。2-(苯並噻唑-2-基硫垸基)-l-(3,4-二氫-2H-喹啉-l-基)-丙-l-酮(47):標題化合物的合成根據通用步驟B，利用2-(苯並[《噻唑-2-基硫代)丙酸和1，2，3,4-四氫喹啉進行，以生成黃色油狀物47(34%):MSm/z:355(M+H)+。C,9H,8N20S2的分析計算值C，64.38;H，5.12;N，7.卯;S，18.09。實測值C，64.38;H，5.26;N，7.97;S，18.08。合成1-(4-乙醯基-3，4-二氫-2//-喹喔啉-1-基)-2-(苯丙噻唑-2-基硫垸基)-乙酮(48):^^N、0r^i)Ac20,Et3N0。1-(4-乙醯基-3,4-二氫-2//-喹喔啉-1-基)-2-(苯並噻唑-2-基硫垸基)-乙酮(48):向化合物41(0.41g，L20mmol)的無水CH2C12(20mL)的0°C溶液中加入Ac20(1.12mL，12.0mmol)，接著滴加Et3N(1.12mL,8.00mmol)，和DMAP(10mg)。將該反應在N2下室溫攪拌18小時。將該反DMAP,CH2CI2Bennett模型利用爪的延長的局部缺血來反映慢性疼痛。Xanthos等(2004)JPain5:Sl。這為慢性疼痛提供動物模型，所述慢性疼痛包括手術後疼痛，複合區域疼痛綜合症，以及反射交感神經營養失調。延長的局部缺血誘導動物的行為變化，包括對機械刺激物的痛覺過敏，對冷的敏感性，疼痛行為(例如，搖爪，舔爪，和/或關照)，和痛覺過敏。拮抗TRPV3的化合物可給藥至受攻擊動物，以評價與缺乏化合物所觀察的相比，它們是否減少任何或全部行為。類似的實驗可在熱損傷模型中進行，該模型可用於模仿手術後疼痛。神經性疼痛的另一模型包括基於脊髓損傷的中樞神經疼痛模型。通過誘導脊髓損傷，例如，通過落重至脊髓的手術暴露區域上(例如，落重法模型)，生成慢性疼痛。脊髓損傷還可通過壓碎或壓縮脊髓，通過利用光化學劑遞送神經毒素，或通過對半切割脊髓而得以誘導。Wang和Wang(2003)。神經性疼痛的其它模型包括外周神經損傷模型。術語外周神經病包括多種不同的疾病，病症和損傷。本領域技術人員根據研究中的具體病症或疾病可容易地選擇合適的模型。示例性模型包括但不限於，神經瘤模型，Bennett模型，Seltzer模型，Chung模型(在L5或L5/L6處結紮)，坐骨神經凍傷引起的神經痛模型，低位尾幹切斷模型，以及坐骨炎性神經炎模型。同上。與具體疾病相關的神經性疼痛的示例性模型也是可獲得的。糖尿病和帶狀皰疹是兩種通常伴隨神經性疼痛的疾病。甚至在急性帶狀皰疹事件之後，一些患者繼續患有皰疹後神經痛和經歷持久的疼痛達數年之久。由帶狀皰疹和/或皰疹後神經痛引起的神經性疼痛可在皰疹後神經痛模型(PHN)中研究。糖尿病性神經病可在糖尿病小鼠模型，以及糖尿病性神經病的化學誘導的模型中研究。Wang和Wang(2003)。如上所述，癌性疼痛可能有眾多病因中任一種，以及存在許多動2-(5-氨基-苯並噻唑-2-基硫垸基)-l-(3,4-二氫-2if-喹啉-l-基)-乙酮(50):標題化合物的合成根據通用步驟C，利用1-(3，4-二氫-2//-喹啉-1-基)-2-(5-硝基-苯並噻唑-2-基硫垸基)-乙酮(31)進行，以生成灰白泡沫50(56%):MSm/z:356(M+H)+。C18H17N3OS2的分析計算值:C，60.82;H，4.82;N，11.82;S，18.04。實測值C，60.51;H，4.90;N，11.44;S，17.69。合成N-(2-[2-(3，4-二氫-2/f-喹啉-l-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-苯並噻唑-6-基}-乙醯胺(51):^{2-[2-(3，4-二氫-2//-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基硫垸基]-苯並噻唑-6-基}-乙醯胺(51):向化合物49(0.16g，0.45mmol)的無水CH2C12(5mL)的(TC溶液中加入Ac2O(0.25mL，2.70mmol)，接著滴加Et3N(0.25mL，1.80mmol)。將該反應在N2下攪拌2小時。將反應混合物用CH2C12(40mL)稀釋，用飽和NaHCO3(10mL)，水(2x10mL)，和飽和NaCl(2x10mL)洗滌。經MgS04乾燥，並過濾。減壓下去除溶劑，並將產物通過柱色譜(EtOAc/己烷3:7)純化，以提供白色固體51(154mg，86%);MSm/z:398(M+H)+。C2oH,9N302S2的分析計算值C，60.43;H，4.82;N，10.57;S，16.13。實測值C，60.54;H，4.91;N，10.41;S，15.87。合成N-(2-[2-(3,4-二氫-2H-喹啉-l-基)-2-氧代-乙基硫垸基]-苯並噻唑-5-基}-乙醯胺(52):formulaseeoriginaldocumentpage181^{2-[2-(3，4-二氫-2//-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-苯並噻唑-5-基}-乙醯胺(52):通過上述相同步驟合成化合物52，以得到灰白固體52(53%):MSm/z:398(M+H)+。C20H19N3O2S20.1H2O的分析計算值C，60.13;H，4.85;N，10.52;S，16.05。實測值C，59.94;H，4.99;N，10.35;S，15.80。合成^{2-[2-(3，4-二氫-2//-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基硫垸基]-苯並噻唑_6_基}_甲磺醯胺(53):formulaseeoriginaldocumentpage181^{2-[2-(3,4-二氫-2//-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-苯並噻唑-6-基}-甲磺醯胺(53):向化合物49(170mg，0.48mmol)的無水CH2C12(5mL)的0。C溶液中加入甲磺醯氯(78uL)，接著滴加Et3N(0.13mL)。將該反應在N2下室溫攪拌2.5小時。將反應混合物用CH2Cl2(40mL)稀釋，用1NHC1(10mL)，水(2x10mL)，和飽和NaC1(2x10mL)洗滌。經MgS04乾燥，並過濾。減壓下去除溶劑，並將產物通過柱色譜(EtOAc/己烷4:l)純化，以提供單和雙磺醯胺的混合物(215mg)。向單和雙磺胺(200mg)混合物的3mLMeOH和THF(2:1)溶液中加入NaOH(38mg在0.1mL1120中)。將該反應在室溫下攪拌45分鐘。真空下蒸發大多數溶劑，將殘留物溶解於水(15mL)中，並用EtOAc萃取。合併的有機物經MgS04乾燥，並過濾。減壓下去除溶劑，並將產物通過柱色譜(EtOAc/己烷2:l)純化，以提供白色固體53(120mg);MSm/z:434(M+H)+。C19H19N303S30.1H20的分析計算值C，52.39;H，4.86;N，9.65;S，22.08。實測值52.06;H，4.57;N，9.45;S，21.80。合成N-P-[2-(3，4-二氫-2/Z-喹啉-l-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-苯並噻唑-5-基}-甲磺醯胺(54):N-(2-[2-(3，4-二氫-2/Z-喹啉-l-基)-2-氧代-乙基硫垸基]-苯並噻唑-5-基}-甲磺醯胺(54):向化合物50(160g，0.45mmol)的無水CH2C12(5mL)的0'C溶液中加入甲磺醯氯(70ML，0.9Ommo1)，接著滴加吡啶(IOO/xL，1.40mmol)。將該反應在N2下攪拌過夜。將反應混合物用CH2C12(40mL)稀釋，用1NHCl(lOmL)，水(2xl0mL)，和飽和NaCl(2x10mL)洗滌。經MgS04乾燥，並過濾。減壓下去除溶劑，並將產物通過柱色譜(EtOAc/己烷1:1)純化，以提供淺黃色固體54(117mg，60%);MSm/z:434(M+H)+。C^H!9N303S2的分析計算值C，52.63;H，4.42;N，9.69;S，22.19。實測值C，52.69;H，4.49;N，9.54;S，22.11。合成^{2-[2-(3，4-二氫-2//-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-苯並噻唑-6-基}-苯甲醯胺(55):已zCI,Et3NBzHNN-(2-[2-(3，4-二氫-2i7-喹啉-l-基)-2-氧代-乙基硫垸基]-苯並噻唑-6-基}-苯甲醯胺(55):向化合物50(0.22g，0.62mmol)的無水CH2C12(6mL)的(TC溶液中加入苯甲醯氯(O.IOmL，0.93mmol)，接著滴加Et3N(0.26mL，1.86mmol)。將該反應在N2下室溫攪拌過夜。將反應混合物傾倒在冰水上，並用CH2Cl2(3x20mL)萃取。將合併的有機萃取物用水(2xl0mL)和飽和NaCl(2x10mL)洗滌。經MgS04乾燥，並過濾。減壓下去除溶劑，並將產物通過柱色譜(EtOAc/己烷1:1)純化，以提供白色固體55(132mg，46%);MSm/z:460(M+H)+。C25H21N302S2的分析計算值C，65.33;H，4.61;N，9.14;S，13.95。實測值C，65.08;H，4.64;N，8.99;S，13.69。通用步驟D:用EDCI形成醯胺formulaseeoriginaldocumentpage183向在DCM(15mL)中的酸(2.5mmol)，苯胺(2.5mmol)和DMAP(2.5mmol)的混合物中加入EDCI(2.5mmol)。將反應混合物室溫下攪拌過夜(或通過TCL監控)。將反應混合物用DCM(25mL)稀釋，用H20，HC1(1N)，NaOH(lN)洗滌，經Na2S04乾燥，並真空濃縮。粗產物通過在矽膠上的急驟層析，用EtOAc/己烷(1030。/。)洗脫進行純化。formulaseeoriginaldocumentpage1832-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(3,4-二氫喹啉-1(2//)-基)乙酮(56):標題化合物的合成根據通用步驟D，利用2-(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酸和化合物3進行，以生成化合物56(365mg，46%):MS(APCI):m/z316[M+H]+。d8H,8ClN02的分析計算值C，68.46;H,5.75;N，4.44;實測值C，68.41;H，5.92;N，4.51。formulaseeoriginaldocumentpage1832-(4-氯-2-甲基苯氧基)-l-(3,4-二氫喹啉-l(2^)-基)丙-l-酮(57):標題化合物的合成根據通用步驟D，利用2-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙酸和化合物3進行，以生成57(350mg，46%):MS(APCI):m/z330[M+H]+。Q9H2oClN02的分析計算值C，69.19;H，6.11;N，4.25;實測值C，69.09;H，6.10;N，4.31。合成2-(苯並[《噻唑-2-基氧基)-l-(3，4-二氫喹啉-l(2i/)-基)乙酮(62):2-(苯並M噻唑-2-基氧基)乙酸乙酯(60):向冰水浴中冷卻的化合物59(1.1g，10.6mmol)的THF(100mL)溶液中在Nz下分批加入NaH(60%,465mg，11.6mmo1)。然後，將該混合物室溫下攪拌半小時，在冰水浴中冷卻，並且滴加化合物58(1.80g，10.6mmol)的THF(IOmL)溶液。回流1小時，和然後在室溫下攪拌過夜。用EtOAc(150mL)稀釋後，將該溶液用水(3x)和鹽水洗滌，乾燥並濃縮。粗材料通過在矽膠上的急驟層析，用EtOAc/己烷(0-10。/。)洗脫而純化，以給出白色固體60(1.32g，53%)。2-(苯並[《噻唑-2-基氧基)乙酸(61):向化合物60(1.32g，5.6mmo1)的MeOH溶液中滴加NaOH(3M，75mL，0.22mol)。將該混合物室溫下攪拌過夜。然後將其在冰水浴中冷卻，並用HC1(2N)酸化至pH<2。然後，將該混合物用CHCl3(3x)萃取。合併的有機層經Na2S04乾燥，並真空濃縮，以得到白色固體61(1.0g，86%)。2-(苯並M噻唑-2-基氧基)-l-(3,4-二氫喹啉-l(2用-基)乙酮(62):化合物62的合成根據通用步驟B，利用化合物3和化合物61進行，以得到62(183mg，28%):MS(APCI):m/z325[M+H〗+。C18H16N202S的分析測定值C，66.64;H，4.97;N，8.64;實測值C，66.88;H，4.94;N，8.60。合成2-(苯並[《噻唑-2-基亞磺醯)-1-(3,4-二氫喹啉-1(2//)-基)乙酮(65)和2-(苯並[《噻唑-2-基磺醯基)-l-(3,4-二氫喹啉-l(2i/)-基)乙酮(66)2-(苯並[《噻唑-2-基硫代)-1-(3，4-二氫喹啉-1(2//)-基)乙酮(64):化合物64的合成根據通用步驟B，利用酸63和化合物3進行，以生成64(418mg，82%)。2-(苯並M噻唑-2-基亞磺醯)-l-(3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙酮(65):向在冰鹽浴中冷卻的化合物64(167mg，0.49mmol)的DCM(4mL)溶液中滴加mCPBA(77%，110mg，0.49mmol)的DCM(4mL)溶液。將反應混合物攪拌l小時。在用DCM(30mL)稀釋後，將該溶液用Na2S203，NaHC03洗滌，經Na2S04乾燥，並真空濃縮。粗材料通過在矽膠上的急驟層析，用EtOAc/己垸(2050。/。)洗脫而純化，以得到白色固體65(164mg，94%)。MS(APCI):m/z357[M+H]+。C18H16N202S2的分析計算值:C，60.65;H，4.52;N，7.86;實測值C，60.44;H，4.66;N，7.73。2-(苯並[《噻唑-2-基磺醯基)-1-(3，4-二氫喹啉-1(2//)-基)乙酮(66):向在冰水浴中的化合物64(167mg，0.49mmol)的DCM(4mL)溶液中滴加mCPBA(77。/。，412mg，1.84mmol)的DCM(IOmL)溶液。然後分批加入NaHC03(154mg，1.84mmo1)。將該反應混合物室溫下攪拌過夜。在用DCM(50mL)稀釋後，將該溶液用H20，Na2S203，NaHC03洗滌，經Na2S04乾燥，並真空濃縮。粗材料通過在矽膠上的急驟層析，用EtOAc/己烷(2040。/。)洗脫而純化，以得到白色固體66(157mg，86%)。MS(APCI):m/z373[M+H]+。C18H16N203S2的分析計算值C，58.04;H，4.33;N，7.52;實測值C，58.04;H，4.43;N，7.50。合成l-(3，4-二氫喹啉-l(2^)-基)-2-(噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基硫代)乙酮鹽酸鹽(70):噻唑並[4,5-c]吡啶-2-硫醇(68):將化合物67(1.0g，8.3mmol)在N2下溶解於15mL無水DMF中。將KSCSOEt(2.0g，12.5mmol)作為固體加到該溶液中。將反應混合物在95-10(TC下攪拌15小時。TLC(70。/。EtOAc/己烷)顯示起始材料的消耗。將該反應用35mL水淬滅，接著加入40mLlMHCl。將該混合物攪拌30分鐘，在此期間，獲得沉澱。將沉澱過濾，用250mL水洗滌，並在真空下經P40K)乾燥，以得到化合物68(0.980g，70%)。1-(3,4-二氫喹啉-1(2//)-基)-2墨(噻唑並[4,5-c]吡啶-2-基硫代)乙酮(69):將化合物68(0.5g，3.0mmol)與20mL無水THF和20mL無水DMF在N2下混合，並將該懸浮液室溫下攪拌30分鐘，和然後冷卻至(TC。將NaH(0.15g，60%在礦物油中，3.7mmol)加到所述冰冷懸浮液中，該懸浮液在0。C攪拌幾分鐘後變成淡綠色溶液。將反應混合物0'C下另外攪拌30分鐘，和然後加入溶於5ml無水THF的2-氯-l-(3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙酮(0.63g，3.0mmol)中。在將反應化合物在室溫下攪拌16小時後(通過TLC(CH2Cl2/EtOAc=1:1和MS監控)，將其用100mLEtOAc稀釋，接著加入50mL水。分離有機層，並用EtOAc(2x50mL)萃取水層。合併有機層，並用水，鹽水洗滌，經Na2S04乾燥並濃縮，得到1.1g粗產物，通過急驟層析(CH2Cl2/EtOAc)純化，以得到化合物69(0.5g，49%)。MS:m/z+342.1[M+H]+;C17H15N3OS2的分析計算(實測)值C59.80(59.89)，H4.43(4.51)，N12.31(12.12)，S18,78(18.53)。l-(3,4-二氫喹啉-l(2/f)-基)-2-(噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基硫代)乙酮鹽酸鹽(70):將化合物69(162mg，4.7mmol)溶解於10mLEt20和2.5mLEtOH中，攪拌10分鐘，然後緩慢加入0.57mL1MHCl(在Et20中)。當加入酸時開始沉澱。將反應混合物在室溫下攪拌i小時，ox:下40分鐘，過濾。將沉澱用Et20洗滌，並在高真空下經P40io乾燥過夜，然後45°〇下乾燥4小時，以得到化合物70(150mg，77%):MS:m/z+342.1(M+H)+;CnH"ClN30S2的分析計算(實測)值C54.03(53.78)，H4.27(4.33)，N11.12(10.95),Cl9.38(9.15)，S16.97(16.68)。合成2-(苯並[6]噻吩-2-基硫代)-1-(3,4-二氫喹啉-1(2//)-基)乙酮(73):苯並問噻吩-2-硫醇(72):將化合物71(1.75g，13.0mmol)在N2下溶解於40mL無水Et20中，並將該溶液冷卻至-40。C。加入nBuLi(2.5M己垸溶液，5.7mL，14.3mmol)，並使反應混合物在1小時中溫熱至0°C，並然後一次性加入硫(0.414g，13.Ommo1)。使該溶液在3小時內緩慢溫熱至室溫。加入過量10MHC1，並將反應混合物攪拌20分鐘。將硫醇用醚萃取，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，並濃縮，以提供2.0g粗化合物72，其用於下一步，無需進一步純化。2-(苯並問噻吩-2-基硫代)-l-(3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙酮(73):將粗化合物72(0.71g，4.3mmol)在N2下溶解於40mL無水THF中，室溫下攪拌30分鐘，並然後冷卻至0'C。將NaH(60。/。在礦物油中，0.224g，5.5mmol)加到所述冰冷溶液中，該溶液變成淡黃色懸浮液。將形成的懸浮液在(TC下攪拌40分鐘，並然後加入2-氯-l-(3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙酮(0.89g，4.3mmol)的4mL無水THF的溶液。將該反應混合物室溫下攪拌16小時。與化合物5相同的後處理，給出粗材料，所述粗材料通過急驟層析(CH2Cl2/EtOAc)純化，得到0.56g粗產物。高真空下、在45。C下經P40,o抽吸粗產物4小時，去除共結晶的EtOAc，以得到所需產物73(36%):MS:m/z+340.1[M+H]+;C19H17NOS2的分析計算(實測)值C67.22(67.18)，H5.05(5.U)，N4.13(4.08)，S18.89(18.70)。合成1-(3,4-二氫喹啉-1(2//)-基)-2-(3-甲基苯並問噻吩-2-基硫代)-乙酮(76):3-甲基苯並[6]噻吩-2-硫醇(75):根據用於合成化合物72的步驟，獲得化合物75，除了在-4(TC下加入硫試圖避免顯著形成二硫化物之外。將獲得的粗材料(75)用於下一步，無需進一步純化。l-(3，4-二氫喹啉-l(2用-基)-2-(3-甲基苯並[6]噻吩-2-基硫代)-乙酮(76):根據用於合成化合物73的步驟，將粗化合物75(0.55g，3.0mmo1)與化合物4(0.48g，2.3mmol)連接。將該產物通過柱色譜純化，以得到化合物76(95mg，兩步5%):MS:m/z+354.1[M+H]+;C20H19NOS2'0.1即的分析計算(實測)值C67.61(67.59)，H5.45(5.48)，N3.94(3.94)，S18.05(17.75)。合成2-(2-(3,4-二氫喹啉-l(2^)-基)-2-氧代乙基硫代)-lH-苯並[《咪唑-1-甲腈(79):2-(2-(3，4-二氫喹啉-1(2//)-基)-2-氧代乙基硫代)-111-苯並[《咪唑-1-甲腈(79):向在N2下-78t:攪拌的化合物16(0.52g，1.6mmol，1.0叫)的6mL無水THF溶液中加入LiHMDS(1.7mL，1.05叫)。將該混合物在-78。C下攪拌15分鐘，然後滴加TosCN(306mg，1.05叫.TosCN在1mLTHF中)。使該反應混合物快速溫熱至室溫。將該反應混合物用10mL(飽和)NHUCl淬滅，萃取至乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，並濃縮以給出奶油色固體。將粗產物通過柱色譜(乙酸乙酯/己垸)純化，以給出79(330mg，59%)。MP=153.3-154.2°C。C19H16H4OS的分析計算值C65.50，H4.63,N16.08，S9.20:實測值C65.59，H4.66,N16.06，S9.16。合成苯並[《噻唑-2-基(2-(3,4-二氫喹啉-l(2i/)-基)-2-氧代乙基)氨腈(84):formulaseeoriginaldocumentpage1902-(3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(81):向Boc-Gly-OH(80)(4.0g，22.83mmol)的無水CH2C12(50mL)的溶液中，在Nz下(TC下加入HATU(8.70g，22.9mmol)。室溫下攪拌15分鐘後，加入1,2,3，4-四氫喹啉(2.9mL,23.0mmol)，和DIPEA(12mL，68.8mmol)。將該反應在室溫下攪拌36小時。將反應混合物用CH2C12(100mL)稀釋，並用飽和NaHC03，5%HC1，水，和飽和NaCl洗滌。經MgS04乾燥，並過濾。減壓下去除溶劑，並將產物通過柱色譜(在己烷中10-50%EtOAc)純化，以提供固體81(5.76g，87%)。2-氨基-l-(3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙酮，TFA鹽(82):將化合物81(2.8g，9.66mmol)在Nz下0。C下溶解於20mLTFA/CH2Cl2(l:3)中。攪拌1小時後，減壓下去除溶劑。加入5mLCH2CV己垸，並減壓下再次去除溶劑，以提供82(3.0g)。該粗材料用於下一步驟，無需進一步純化。2-(苯並[《噻唑-2-基氨基)-1-(3，4-二氫喹啉-1(2用-基)乙酮(83):向2-氯苯並噻唑(1.20mL，9.66mmol)的1-丁醇(25mL)(TC溶液中加入化合物82(2.94g，9.66mmo1)，接著滴加Et3N(4.5mL，32mmol)。將該反應在N2下加熱回流24小時。減壓下去除溶劑，並將產物通過柱色譜(在己烷中20-50%EtOAc)純化，以提供白色泡沫83(2.58g，82%);MSm/z:324(M+H)+。C18H17N3OS的分析計算值C，66.85;H，5.30;N，12.99;S，9.91。實測值C，67.01;H，5.42;N，12.78;S，9.85。苯並M噻唑-2-基(2-(3，4-二氫喹啉-l(2/Z)-基)-2-氧代乙基)氨腈(84):向化合物83(340g，1.05mmol)的無水CH3CN(10mL)的懸浮液中加入氰溴化物(在CH3CN中5M)(0.42mL，2.1mmol)禾口K2CO3(580g，4.2mmol)。在N2下，將該反應加熱回流4小時。加入0.84mL(4.2mmol)氰溴化物，並繼續回流12小時。將該反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋。過濾掉固體，濃縮濾液，並將黃色殘留物通過柱色譜(20。/。EtOAc的己垸)純化，以提供灰白固體84(80mg，28%)。MSm/z:349(M+H)+。C19Hl6N4OS0.6H2O的分析計算值:C，63.53;H，4.83;N，15.60;S，8.92。實測值C，63.24;H，4.67;N，15.25;S，8.76。實施例2.高通量篩選分析該分析依賴於檢測可誘導表達TRPV3通道的細胞中胞內鈣濃度([C^1)在通道活化之後的上升。C^+上升利用裝載至細胞中和隨後指示所述[C^+]i的螢光C^+指示劑進行定量。C^+流入跟在TRPV3通道的活化之後。抑制該[C^+],上升的化合物被視為進一步研究的目標。可商購的HEK293/TREx系(Invitrogen)用TRPV3構建體穩定地轉染，並通過免疫染色篩選，以找到在用1jug/ml四環素刺激後具有TRPV3表達的無性系。將無性系的TRPV3-表達的細胞保持在補充有100pg/ml潮黴素、由廠商推薦的生長培養基中，以促進TRPV3構建體的保持。在生長到接近匯合成片之後，在1/ig/ml四環素存在下，將細胞在~25，000細胞/孔的密度下塗布在384孔平板中，並讓細胞生長20-30小時，得到幾乎匯合成片的單層結果。然後將細胞用C^+染料裝載將Fura-2/AM或Fluo4/AM分別添加至孔中至終濃度2jliM或1/iM，並在室溫下溫育80分鐘或60分鐘。然後通過顛倒平板，用激劇輕擊從細胞移出上清，和然後向各孔加入40piRinger氏溶液(140mMNaCl，4.5mMKCl，2mMCaCl2，1mMMgCl2，10mMHEPES，10mM葡萄糖，pH7.4)。從裝載物回收1小時後，利用HamamatsuFDSS6000系統，對細胞進行分析，該系統對於Fura-2試驗使得可以在340nM和380nM下交替照明，或對於Fluo4實驗在485nM下照明。在0.2Hz的速率下獲得框架。在該分析過程中，連續漩渦振蕩所述平板，其中在加入各試劑後進行孔的吸管混合。為篩選分析，在採集短(4框架)基線之後2分鐘，向各孔加入13pl各待測化合物(50pM)的稀釋儲液。向各孔加入13pi750/iM2-APB(2-氨基乙基二苯基borinate)，達到10終濃度的各化合物和150pM2-APB。加入2-APB之後~3分鐘，採集數據，其中螢光強度(對於Fluo4而言)和F340/F380比率(對於Fura-2而言)與[Ca21成比例。陰性對照由暴露於2-APB，而非測試化合物的HEK293/TRExTRPV3細胞組成。陽性對照細胞通常是暴露於2-APB而非測試化合物的HEK293/TREx("親本的")細胞，但有時也採用不暴露於2-APB或測試化合物的正常HEK/293TRExTRPV3細胞。這些對照定義了篩選窗，以及"擊中"被定義成那些抑制螢光反應至少40%的測試化合物。實施例3.膜片夾實驗全細胞膜片夾實驗允許在上述細胞系中通過TRPV3通道檢測電流。將玻璃電極與單一細胞接觸，並然後破碎細胞膜，從而允許利用與電極連接的放大器，控制細胞膜的電壓和測量流過該膜的電流。灌注系統允許控制胞外溶液，包括加入電流的阻斷劑和活化劑。該電流可通過加熱該溶液至28'C或更熱，或通過向該溶液加入20/iM2-APB而活化。將TRPV3細胞誘導20-48小時，從生長平板移出，並在低密度下在蓋玻片上重新塗布(以獲得良好的單細胞物理分離)用於測量。在一些情形下，細胞在低密度下在蓋玻片生長過夜。以全細胞方式，採用-40mV的控制電位進行膜片夾記錄。每5秒鐘，從-120到+100mV，持續400ms施加電壓斜線上升。在-80mV和+80mV處，對引起的電流進行定量。內部溶液由140mM天冬氨酸銫，10mMEGTA，2.27mMMgCl2，1.91mMCaCl2禾P10mMHEPES組成，用KOH調節pH至7.2，游離Ca"計算為50nM。外部溶液為上述Ringer氏溶液。在加入2-APB或加熱如上所述的胞外溶液時，只在TRPV3-表達的細胞中，而不在親本HEK293TREx細胞中，誘導TRPV3電流。該電流顯示小的內向分量，反向接近+10mV和強的外向整流，並稱作第I階段。在持續或反覆重加入2-APB或熱作為刺激物時，電流特徵變化，導致直達+10mV是線性的第II階段。去除刺激物引起大多數電流離去，並且加入抑制劑仍可抑制該電流。圖14-17總結對多種測試化合物採集的數據。該數據包括如由膜片夾評價的、用於抑制TRPV3介導的內向和外向電流(階段1和階段2)的近似ICso值，以及用於抑制其它離子通道的對比數據。注意的是，幾種化合物抑制至少一種TRPV3功能的ICso為1000nM(lpM)或更少。這些化合物包括至少一種小分子，所述小分子抑制TRPV3功能的IC50為500nM或更少。注意的是，所有提供在圖14-17種的ICs。值以nM給出。為了確定化合物對TRPV3抑制的選擇性是否高於對其它類型離子通道的抑制，也將人ERG(hERG)，NaV1.2，禾PTRPVl(hTRPVl)通道和大鼠TRPV6(rTRPV6)通道穩定地轉染和表達或者誘導以表達在哺乳動物細胞系中。測量源自這些通道的電流的方法是現成的，並已描述在許多出版物中(參見，Weerapura等，2002，JPhysiology540:15-27;Rush等，2005，JPhysiology564:麗-815;Caterina等，1997，Nature389:816-824;Hoenderhop等，2001，JPhysiology537:747-761;Clapham等，2003，PharmacolRev55:591-596)。對於這些通道，在高達30/iM的濃度下，測試目的化合物，並且將所得數據用於評價ICM)。對於釕紅和對於選定的化合物的選擇性數據提供在下表中。數據以倍數選擇性呈現。阻斷劑對TRPV3比對其它通道的倍數選擇性tableseeoriginaldocumentpage194實施例4:其它篩選分析雖然利用實施例2和3中所述的分析鑑定出在本文中提供的示例性TRPV3抑制劑，但其它基於細胞的分析也可用於鑑定和/或表徵TRPV3抑制劑。一種這樣的分析描述在2005年3月11日提交的美國申請11,078,188中，其內容以其全部據此引作參考。TRPV3蛋白可表達在申請No.11,078,188中所述的原核細胞系統中，並且該系統可用於經調節TRPV3蛋白活性的化合物進行篩選。或者，除TRPV3之外的離子通道可表達在原核細胞系統中，並且該系統可用於評價鑑定的TRPV3抑制劑對其它離子通道的活性特徵。鑑定和/或表徵抑制TRPV3活性的化合物的分析可以高通量方式進行，或可在檢查單個化合物或少數化合物的較小規模上進行。另外，任何這些分析的進行可(i)作為初步分析，以鑑定抑制TRPV3功能的化合物；(ii)作為次級分析，以評價化合物相對其對其它離子通道的活性的化合物的特異性；(iii)作為分析，用於醫學化學計劃，以優化本發明化合物。實施例5:TRPV3拮抗劑減少來自熱損傷的疼痛熱損傷模型用於評價示例性TRPV3抑制劑在治療傷害性疼痛中的效用。圖1提供用於評價TRPV3抑制劑在熱損傷模型中的方案的圖示。簡而言之，遵循下列規程。利用Hargreaves型裝置，測試雄性Holtzman大鼠(約300g)的熱逃避。在輕度麻醉下，將熱損傷(52。C，45秒)施加至一個跟部。在損傷之前和損傷之後30，60，80和120分鐘，對動物受損和未受損爪的熱逃避潛伏期進行測試。基線測量之後以及熱損傷之前近15-20分鐘，給藥藥物(TRPV3抑制劑或嗎啡)或媒介物(0.5%甲基纖維素)。除逃避潛伏期測量之外，在整個實驗中，還進行行為觀察。一系列實驗結果概述在圖2中。圖2顯示多種濃度的TRPV3抑制劑(抑制劑64)與甲基纖維素對照比較，對熱損傷之後被處理小鼠的受損爪的逃避潛伏期的影響。注意的是，媒介物注射的受損爪對疼痛的顯著敏感性，這由損傷後非常快(4秒)的逃避潛伏期所證明。TRPV3抑制劑濃度增加顯著減少在受損動物中的疼痛。這由逃逸潛伏期測量值增加所證明。事實上，給藥200mg/kg的TRPV3抑制劑導致逃逸潛伏期與損傷之前觀察到的相當。在用TRPV3抑制劑注射的動物的受損爪中觀察的疼痛減少是統計學顯著性的。在受損爪中觀察並概述在圖2中的效果對受損爪是特異性的。圖3總結的實驗測量未受損爪的逃避潛伏期。既使在給藥的最高濃度下，TRPV3抑制劑對未受損爪也無影響。這表明TRPV3抑制劑比其它止痛化合物具有較少的有害副作用。例如，如圖4所示，麻醉性的嗎啡對受損和未受損爪的確皆有影響。表A提供的進一步數據顯示TRPV3抑制劑減少熱損傷後的疼痛的功效，特別是抑制劑64，其比嗎啡的副作用小。表Atableseeoriginaldocumentpage196tableseeoriginaldocumentpage197表A提供給藥不同濃度的TRPV3抑制劑64之後在大鼠中觀察到的副作用與給藥10mg/kg嗎啡的大鼠觀察到的副作用的比較。觀察給藥0.5%甲基纖維素的大鼠的副作用，並用作對照。簡而言之，給藥嗎啡的一些副作用包括突眼(眼睛凸出)，全身僵硬症(近乎緊張性精神症狀態)，以及耳廓反應。這些副作用在給藥12.5，50，或200mg/kgTRPV3抑制劑64的大鼠中並未觀察到。這些實驗證明，TRPV3抑制劑減少了熱損傷後受損爪的疼痛。TRPV3抑制劑的效果對受損爪是特異性的。該特異性說明，TRPV3抑制劑減少疼痛，而不產生麻醉劑，例如嗎啡的許多副作用。TRPV3抑制劑在此傷害性疼痛模型中的功效支持了TRPV3抑制劑用於治療嚴重疼痛，包括慢性和急性疼痛的用途。實施例6:TRPV3拮抗劑減少福馬林後的疼痛如上所述，福馬林模型包括皮內或腹膜內注射福馬林溶液。注射福馬林溶液引起雙相反應，並由此提供既是傷害性又是炎性疼痛的模型。福馬林模型用於評價示例性TRPV3抑制劑在治療疼痛中的效用。圖5提供在福馬林模型中用於評價TRPV3抑制劑的規程的圖示。簡而言之，遵從下列規程。雄性Holtzmann大鼠接受蹠內注射50ML2%福馬林。通過自動傳感器檢測置於被注射後爪上的小金屬帶的運動，來檢測爪退縮。在注射福馬林前約15分鐘，給藥藥物或媒介物。動物對注射刺激物的反應通過早期(注射福馬林後頭5分鐘)，晚期(注射福馬林後約30分鐘)，以及介於其間的無疼痛期，計數每分鐘退縮次數而測量。示例性實驗結果總結在圖6中。動物經歷的疼痛和不適的測量值，每分鐘退縮次數，在接受200mg/kgTRPV3抑制劑或媒介物對照(0.5%甲基纖維素)的動物中，在福馬林注射後而測量。給藥TRPV3抑制劑基本上減少了早期和晚期的每分鐘退縮次數。這些結果說明，TRPV3抑制劑在福馬林模型中減少了兩期疼痛。注意的是，這些結果類似於公布的數據，所述數據報導嗎啡在福馬林模型中的效力。然而，進一步實驗說明，TRPV3減少了疼痛，而不產生任何嗎啡的麻醉副作用。TRPV3抑制劑在該傷害性疼痛和炎性疼痛模型的兩期中的功效支持了TRPV3抑制劑用於治療嚴重疼痛，包括慢性和急性疼痛的用途。實施例7:TRPV3拮抗劑減少急性炎性疼痛的角叉菜聚糖模型中的疼痛如上所述，角叉菜聚糖模型是急性炎性疼痛模型。如此，其可用於評價緩解由炎症引起的疼痛，例如，關節炎導致的疼痛的效力。圖7提供用於在膠叉菜聚糖模型中評價TRPV3抑制劑的規程的圖示。簡而言之，利用Hargreaves裝置，預先測試未試驗過的大鼠對熱刺激物的敏感性。次日，在測試前約4.5小時，將100/xLX-角叉菜聚糖注射至右後爪的蹠面。測試前30-60分鐘，大鼠腹膜內注射以媒介物或藥物。在此研究中，給藥藥物是TRPV3抑制劑或是TRPV1抑制齊lj，A-425619(Abbott生產；最大有效劑量，40mg/kgIP;ElKouhen等，2005，JPharmacolExpTher314:400-4091;Ho謹e等，2005，JPharmacolExpTher314:410-421)。在注射角叉菜聚糖和藥物或媒介物對照後，測量熱逃避潛伏期。數據以記錄的爪撤消潛伏(PWLs)表示，單位為秒。圖8總結這些實驗的結果。對於各"藥物"(媒介物，TRPV3抑制劑，TRPV1抑制劑)，對照爪的結果示於左邊，而實驗(角叉菜聚糖注射的)爪的結果示於右邊。這些結果表明，TRPV3抑制劑減少角叉菜聚糖模型的疼痛。具體而言，TRPV3抑制劑減少了此炎性疼痛模型的熱痛覺過敏。在TRPV3抑制劑較高測試的濃度(200mg/kg)處，TRPV3抑制劑與TRPV1抑制劑在減少疼痛中一樣有效。TRPV3抑制劑在此炎性疼痛模型中的功效支持了TRPV3抑制劑用於治療炎性疼痛，例如關節炎導致的疼痛的用途。實施例8:TRPV3拮抗劑減少炎性疼痛CFA模型的疼痛如上所述，完全弗氏佐劑(CFA)模型是炎性疼痛模型。如此，其可用於評價在緩解由炎症引起的疼痛，例如關節炎導致的疼痛和其它炎性病症中的效力。圖9提供了在CFA模型中用於評價TRPV3抑制劑的規程的圖示。利用Hargreaves裝置，預先測試未試驗過的大鼠對熱刺激物的敏感性。次日，將100juL完全弗氏佐劑(CFA)注射至右後爪的蹠面。兩天後的上午，再次對大鼠進行預測試。在下午，將大鼠注射以媒介物對照(甲基纖維素或PEG-400)或藥物(TRPV3抑制劑64，TRPV3抑制劑15，TRPV1抑制劑A-425619,或非甾體抗炎劑雙氯芬酸)。腹膜內注射藥物或媒介物，並在45分鐘後，通過施加熱源至CFA注射和未注射的後爪，並測量潛伏期至撤銷，從而測試大鼠的痛覺過敏。圖10總結的實驗結果顯示，TRPV3抑制劑64減少了炎性疼痛CFA模型的疼痛。具體而言，TRPV3抑制劑減少了此炎性疼痛模型的熱痛覺過敏。該TRPV3抑制劑的功效類似於雙氯芬酸(一種非甾體抗炎劑)和TRPV1抑制劑。事實上，在測試的TRPV3抑制劑的最高劑量(200mg/kg)處，TRPV3抑制劑的效果比非甾體抗炎劑或TRPV1抑制劑的效果都更強。圖11顯示，TRPV3抑制劑64使疼痛敏感性返回至基線水平。具體而言，TRPV3抑制劑減少發炎爪的疼痛，回到該爪被CFA注射前的水平。對照爪(未發炎爪)不受影響，顯示TRPV3拮抗劑並不妨礙正常感覺(數據未顯示)。圖12總結的實驗結果顯示，第二TRPV3抑制劑15也減少炎性疼痛CFA模型的疼痛。具體而言，該第二TRPV3抑制劑減少了炎性疼痛CFA模型的熱痛覺過敏。該TRPV3抑制劑的功效類似於雙氯芬酸(一種非甾體抗炎劑)。事實上，在測試的TRPV3抑制劑的最高劑量(200mg/kg)處，TRPV3的效果比非甾體抗炎劑的效果更強。多種TRPV3抑制劑在此炎性疼痛模型中的功效支持了TRPV3抑制劑用於治療炎性疼痛，例如關節炎導致的疼痛的用途。測試的TRPV3抑制劑看來減少疼痛，而無毒性和沒有使正常感覺變遲鈍(參見，圖11);未發炎的爪不受TPRV3拮抗劑治療的影響(數據未顯示)。另外，測試的TRPV3抑制劑減少疼痛的功效類似於或大於非類固醇抗炎劑或TRPV1抑制劑。鑑於上述兩類化合物觀察到的副作用，TRPV3抑制劑可減少疼痛，而沒有可利用止痛劑所經歷的副作用。實施例9:TRPV3抑制劑的血漿水平TRPV3抑制劑15的血漿水平，在給藥至雄性Sprague-Dawley大鼠後，經HPLC/MS/MS而確定。給藥大鼠如下劑量一次靜脈內推注單劑量1.2mg/kg，懸浮液的腹膜內劑量30或60mg/kg，溶液的口服劑量8.6mg/kg，懸浮液的口服劑量6.9mg/kg。對於靜脈內給藥，TRPV3抑制劑15的溶液在Solutol中配製成目標濃度0.25mg/mL。用快速推注(約2-3秒)方式，經由有意識大鼠尾靜脈或經由麻醉大鼠頸靜脈導管，給藥該溶液。溶液給藥的劑量體積為4mIVkg。對於腹膜內給藥，TRPV3抑制劑15在CMC(羧甲基纖維素)中配製成均勻懸浮液，目標濃度為5mg/mL。該懸浮液給藥的劑量體積為10mL/kg。對於口服給藥，TRPV3抑制劑15在CMC中配製成均勻懸浮液或在Solutol中配製成溶液。目標濃度為1mg/mL。給有意識的禁食雄性Sprague-Dawley大鼠，通過管飼法口服給藥劑量體積10mL/kg。圖13總結在靜脈內給藥(圖13a)或口服給藥懸浮液(圖13b)之後進行的實驗的結果。經由其它途徑給藥之後進行的實驗數據並未示出。簡而言之，TRPV3抑制劑15估計的半衰期為1.6小時。估計的血漿清除率為41mL/kg/min。估計的分布體積為5510mL/kg。禁食大鼠的估計生物利用度為約5%，不管給藥溶液還是懸浮液。血漿濃度時間曲線圖(圖13)提示，TRPV3抑制劑15被快速吸收。該快速吸收由下列觀察而突出，即僅15分鐘後出現Cmax。這種快速吸收對用於治療疼痛的藥物而言是有利特徵。將TRPV3抑制劑15製成製劑，並通過若干不同給藥途徑給藥。這說明，TRPV3抑制劑可以任何眾多方式配製，並適合於最有效地治療具體疾病或損傷。這些性質結合給藥TRPV3抑制劑後觀察到的最低副作用說明，TRPV3抑制劑具有合適的藥物和藥物候選物的特徵。實施例10:TRPV3抑制劑具有獨特的治療特徵基於在不同類型疼痛的多動物模型中進行的前述實驗，TRPV3抑制劑與用於治療疼痛的非TRPV3調節劑比較，具有獨特的特徵。TRPV3抑制劑的獨特特徵與這些研究中觀察到的缺乏麻醉副作用一起，使得TRPV3抑制劑尤其良好適合用於治療疼痛。為簡要總結，前述實驗表明，測試的TRPV3拮抗劑是非麻醉性的。測試的化合物在急性熱損傷模型，福馬林模型，角叉菜聚糖模型，和CFA模型中是有效的。基於本發明數據和文獻可獲得的數據，表B提供測試TRPV3拮抗劑與下列試劑之間的比較嗎啡，COX-2抑制劑(Vioxx⑧和Celebrex),加巴噴丁(gab叩entin)，和TRPV1拮抗劑(A-425619)。除表B中所述的差異之外，非TRPV3化合物還具有在使用它們治療疼痛之前必被認為的特殊副作用。例如，嗎啡具有麻醉和成癮效果，從而阻礙日常機能。COX-2抑制劑已與心血管併發症的風險增加相關連。加巴噴丁又稱為加巴噴(neurontin)，傳統上用於治療癲癇症。然而，其還己被批准並用於治療皰疹後神經痛。雖然有效，但加巴噴丁卻具有許多副作用。表Btableseeoriginaldocumentpage203引作參考所有在本文中提及的出版物和專利在此以其全文引作參考，就象單個出版物或專利分別專門和個別地表示引作參考。等同物本領域技術人員會認識到，或利用只是常規的試驗能夠確定，與在本文中所述的本發明具體實施方案的許多等同物。這種等同物意於被權利要求書所覆蓋。權利要求1.治療或預防如下病症的方法，所述病症涉及TRPV3的活化，或對於該病症而言降低的TRPV3活性能降低嚴重性，該方法包括給藥有效量的化合物，所述化合物抑制TRPV3-介導的電流的IC50為1μM或更小。2.權利要求1的方法，其中所述化合物抑制內向TRPV3-介導的電流的ICso為1niM或更小。3.權利要求1的方法，其中所述化合物抑制外向TRPV3-介導的電流的ICw為1/iM或更小。4.權利要求1的方法，其中所述化合物在5piM或更小時抑制至少95%的TRPV3-介導的電流。5.權利要求1的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的ICs。比其抑制TRPV5，TRPV6，NaV1.2，線粒體單向轉運體和hERG通道活性中的一種或多種的IC5o低至少一個數量級。6.權利要求1的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IQ。比其抑制TRPV1的ICso低至少一個數量級。7.權利要求5的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IQo比其抑制TRPV1的ICso低至少一個數量級。8.權利要求1的方法，其中所述化合物抑制TRPV1的ICso大於10岸。9.權利要求5的方法，其中所述化合物抑制TRPV1的ICso大於10岸。10.權利要求1的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IQo為500函或更小。11.權利要求1的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的ICs。為100nM或更小。12.權利要求1的方法，其中用所述化合物治療所述病症的治療指數為IO或更大。13.權利要求1-12中任一項的方法，其中所述藥劑是分子量為2000amu或更小的有機分子。14.權利要求1的方法，其中將所述藥劑與下列治療劑中的一種或多種聯合給藥抗炎劑，抗疤痕劑，抗牛皮癬劑，抗增殖劑，抗真菌劑，抗病毒劑，防腐劑，或角質層分離劑。15.權利要求1-12和14中任一項的方法，其中將所述藥劑局部給藥。16.權利要求1-12和14中任一項的方法，其中將所述藥劑口服給藥。17.權利要求1-12和14中任一項的方法，其用於預防，治療或緩解急性疼痛，慢性疼痛，接觸敏感性，發癢敏感性的症狀，或用作治療燒傷的部分。18.權利要求17的方法，其中所述疼痛是手術後疼痛，癌性疼痛，或神經性疼痛。19.權利要求17的方法，其中將所述藥劑局部給藥。20.權利要求17的方法，其中將所述藥劑口服給藥。21.權利要求12的方法，其中將所述藥劑經皮，腸胃外，直腸，陰道，鼻內，眼內，靜脈內，肌內，動脈內，鞘內，囊內，眼框內，心內，皮內，腹膜內，經氣管，皮下，表皮下，關節內，囊下，蛛網膜下，脊柱內，胸骨內，或通過吸入給藥。22.權利要求1-12中任一項的方法，其用於預防，治療或緩解偏頭痛症狀。23.權利要求1-12中任一項的方法，其用於預防，治療或緩解選自下列紊亂或病症的症狀糖尿病性神經病，炎症，腸易激綜合症，克羅恩氏病，牛皮癬，溼疹，皮炎，皰疹後神經痛(帶狀皰疹)，失禁，膀胱失禁，膀胱炎、發熱，潮熱和咳嗽。24.權利要求1-12中任一項的方法，其用於預防，治療或緩解骨關節炎的症狀。25.權利要求1-12中任一項的方法，其用於預防，治療或緩解風溼性關節炎的症狀。26.權利要求1-12中任一項的方法，其用於預防，治療或緩解口腔黏膜炎的症狀。27.權利要求1-12中任一項的方法，其作為脫毛劑用於促進患者毛髮的喪失或抑制患者毛髮的生長。28.權利要求1-12中任一項的方法，其中將所述藥劑局部，口服，腸胃外，經皮，直腸，陰道，鼻內，眼內，靜脈內，肌內，動脈內，鞘內，囊內，眼框內，心內，皮內，腹膜內，經氣管，皮下，表皮下，關節內，囊下，蛛網膜下，脊柱內，胸骨內，或通過吸入給藥。29.權利要求1的方法，其中所述化合物抑制熱誘導的TRPV3-介導的電流的ICw為1mM或更小。30.權利要求1的方法，其中所述藥劑抑制第I階段和第II階段TRPV3-介導的電流二者的ICs。為1/xM或更小。31.權利要求1的方法，其中所述藥劑抑制內向和外向TRPV3-介導的電流的ICso為1pM或更小。32.權利要求1的方法，其中所述藥劑與TRPV3結合。33.權利要求1-12中任一項的方法，其中所述藥劑抑制TRPV2，TRPV4，ANKTM1禾口/或TRPM8中的一種或多種的IC50為10或更小。34.抑制內向TRPV3-介導的電流的iq。為1mM或更小的小分子藥劑在製備用於在患者中預防，治療或緩解如下疾病，紊亂或病症的症狀的藥物中的應用，所述症狀涉及TRPV3的活化，或對於該症狀而言降低的TRPV3活性可降低嚴重性。35.抑制TRPV3-介導的電流的IC5Q比其抑制TRPV5功能，TRPV6功能，NaV1.2，線粒體單向轉運體功能和HERG功能中至少一種的IC50低至少一個數量級的小分子藥劑在製備用於在患者中預防，治療或緩解如下疾病，紊亂或病症的症狀的藥物中的應用，所述症狀涉及TRPV3的活化，或對於該症狀而言降低的TRPV3活性可降低嚴重性。36.抑制熱誘導的trpv3-介導的電流的IC5o為1mM或更小的小分子藥劑在製備在患者中預防，治療或緩解如下疾病，紊亂或病症的症狀的藥物中的應用，該症狀涉及TRPV3的活化，或對於該症狀而言降低的TRPV3活性可降低嚴重性。37.權利要求34-36中任一項的應用，用於製備預防，治療或緩解急性疼痛，慢性疼痛，接觸敏感性，炎症，失禁，發燒，熱潮，和/或咳嗽的症狀的藥物。38.權利要求34-36中任一項的應用，其中所述藥劑與TRPV3結39.藥物製劑，其包含抑制內向TRPV3-介導的電流的ICso為I]UM或更小的藥劑；和藥學上可接受的賦形劑或溶劑，其中所述藥劑以劑型提供，所述劑型提供的量在患者中有效預防，治療或緩解如下疾病，紊亂或病症的症狀，該症狀涉及TRPV3的活化，或對於該症狀而言降低的TRPV3活性可降低嚴重性，但該藥劑在患者中不引起QT間隔延長。40.藥物製劑，其包含抑制TRPV3介導的電流的IC5o比其抑制TRPV5功能，TRPV6功能，NaV1.2功能，線粒體單向轉運體功能和HERG功能的ICso低至少一個數量級的藥劑；和藥學上可接受的賦形劑或溶劑，其中所述藥劑以劑型提供，所述劑型提供的量在患者中有效預防，治療或緩解如下疾病，紊亂或病症的症狀，該症狀涉及TRPV3的活化，或對於該症狀而言降低的TRPV3活性可降低嚴重性，但該藥劑不引起QT間隔延長。41.藥物製劑，其包含抑制熱誘導的TRPV3-介導的電流的ICso為1MM或更小的藥劑；和藥學上可接受的賦形劑或溶劑，其中所述藥劑以劑型提供，所述劑型提供的量在患者中有效預防，治療或緩解如下疾病，紊亂或病症的症狀，該症狀涉及TRPV3的活化，或對於該症狀而言降低的TRPV3活性可降低嚴重性，但該藥劑不引起QT間隔延長。42.權利要求39-41中任一項的藥物製劑，其中所述藥劑與TRPV3結合。43.權利要求39-41中任一項的藥物製劑，其中所述藥劑在患者中不改變溫度調節。44.減少在皮膚或黏膜中的TRPV3活性的局部製劑，包含抑制2-APB和熱誘導的TRPV3-介導的電流二者的ICso為1/iM或更小的藥劑。45.權利要求44的局部製劑，其中所述藥劑與TRPV3結合。46.可去除的貼劑或繃帶，包含(i)聚合物基質；和(ii)抑制2-APB和熱誘導的TRPV3-介導的電流二者的ICs。為1]iiM或更小的藥劑。47.用於局部施用給動物對象的皮膚脫落組合物，包含局部媒介物；一種或多種選自下列的皮膚脫落成分羧酸，酮酸，a-羥基酸，/3-羥基酸，類視黃醇，過氧化物，和有機醇，所述一種或多種皮膚脫落成分所含的總量為至少約12%重量，並能夠引起所述對象的皮膚刺激和實現所述對象的皮膚脫落；和抑制2-APB和熱誘導的TRPV3-介導的電流二者的ICso為1pM或更小的藥劑，所述藥劑以當施用給皮膚時有效止痛，抗刺激和/或抗炎作用的量提供。48.用於經口給藥的止咳組合物，其包含抑制2-APB和熱誘導的TRPV3-介導的電流二者的ICso為1MM或更小的藥劑，以及水基液體或可溶解於口中的固體形式的口服可接受的藥用載體，該載體選自糖漿，酏劑，懸浮液，噴劑，錠劑，可咀嚼錠劑，粉劑，和可咀嚼片劑。49.權利要求48的止咳組合物，其中除所述藥劑外，所述組合物還包括一種或多種用於治療咳嗽，過敏或哮喘症狀的其它藥劑，選自抗組胺劑，5-脂加氧酶抑制劑，白三烯抑制劑，H3抑制劑，/-腎上腺素能受體激動劑，黃嘌呤衍生物，a-腎上腺素能受體激動劑，肥大細胞穩定劑，化痰劑，NK1、NK2和NK3速激肽受體拮抗劑，和GABAB激動劑。50.含有用於肺部或鼻部遞送的氣溶膠藥物組合物的計量劑量氣溶膠分配器，包含抑制2-APB和熱誘導的TRPV3-介導的電流二者的ICs。為1/xM或更小的藥劑。51.權利要求50的製劑，其包含在計量劑量吸入器、乾燥粉末吸入器或噴氣噴霧器中。52.治療或預防如下病症的方法，所述病症涉及TRPV3的活化，或對於該病症而言降低的TRPV3能降低嚴重性，所述方法包括給藥有效量的式I化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥formulaseeoriginaldocumentpage9其中Ar代表芳基或雜芳基；Y代表Ph，OArl，SArl，或N(U)(Arl)，R代表H或低級烷基；X代表CH2，0，S，NR1，CF2,或C(CN)2;W代表O，S，或NR，；n是l，或當X是CH2時，n是l或2;Ad代表芳烷基，雜芳烷基，芳基，或雜芳基，其可以是單環或雙環；Ph代表取代或未取代的苯環，其任選稠合至取代或未取代的5-至7-元環烷基，雜環基，芳基，或雜芳基的環；R，每次出現時獨立地代表H或低級垸基；U代表氫或低級烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，環烷基烷基，雜環基烷基，芳烷基，或雜芳烷基，或者，U，N和R'合起來形成5-至7-元雜環，或者，U，Arl和N合起來形成的環稠合於Arl的芳基或雜芳基的環，由此形成雙環結構；R^代表H，低級烷基，或氰基；和其中所述化合物抑制TRPV3的ICso為10/xM或更小。53.權利要求52的方法，其中所述化合物由式Ia代表，或是其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物，或前藥formulaseeoriginaldocumentpage9其中Ar代表芳基或雜芳基；Y代表Ph，OArl，SArl，或N(U)(Arl)，R代表H或低級烷基；X代表O，S，NR10，CF2，或C(CN)2;W代表O，S，或NR，；Arl代表芳烷基，雜芳烷基，芳基，或雜芳基，其可以是單環或雙環；Ph代表取代或未取代的苯環，其任選稠合至取代或未取代的5-至7-元環垸基，雜環基，芳基，或雜芳基的環；R，每次出現時獨立地代表H或低級烷基；U代表氫或低級垸基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，環烷基垸基，雜環基垸基，芳烷基，或雜芳烷基，或者，U，N和R'合起來形成5-至7-元雜環，或者，U，Arl和N合起來形成的環稠合於Arl的芳基或雜芳基的環，由此形成雙環結構；Rto代表H，低級烷基，或氰基；和其中所述化合物抑制TRPV3的ICso為10mM或更小。54.權利要求53的方法，formulaseeoriginaldocumentpage10其中Y是N(U)(Arl)。55.權利要求54的方法，formulaseeoriginaldocumentpage10其中Y代表Ri和R2各自獨立地不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；Ar'代表芳基或雜芳基；Rs代表CH2，O，NR6;R6代表H或低級垸基；和n代表1，2，或3。56.權利要求55的方法，其中Ar'代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑。57.權利要求55的方法，其中每個&獨立地選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，S旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或A和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及每個R2獨立地選自H，低級烷基，烷氧基，羧基，酯醯氨基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。58.權利要求55的方法，其中Y代表formulaseeoriginaldocumentpage11其中1^和R2各自獨立地不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基。59.權利要求58的方法，其中R,每次出現時獨立地選自H，低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；以及R2每次出現時獨立地選自H，低級烷基,烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。60.權利要求58的方法，其中Y代表其中R,代表H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯:雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；和R2代表H，低級垸基，烷氧基，羧基，酯:雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，醯胺基，亞磺醯氨基，磺醯氨基，或A和與醯胺基，亞磺醯氨基，磺醯氨基，滷素，CF3，61.權利要求60的方法，其中Rt代表H，低級烷基，烷氧基，或!^和與其所連接的碳合起來形成羰基，以及R2代表H，低級烷基，垸氧基或滷素。62.權利要求53-61中任一項的方法，其中Ar代表其中Cy代表芳基或雜芳基環;Z代表O，S，NR1PCF2，或C(CN)2;R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；Ru代表H，低級烷基，或氰基；A代表N或C(R^);和Rh代表H，低級垸基，垸氧基，或滷素。63.權利要求62的方法，其中Cy代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑。64.權利要求62的方法，其中R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。65.權利要求62的方法，其中A代表N，以及Z代表O或S。66.權利要求62的方法，其中R是H，W是O或S，以及X是O或S。67.權利要求62的方法，其中Ar代表其中Z代表O,S，NRu，CF2，NR，或C(CN)2;A代表N或C(R2a);R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基;Ru代表H，低級烷基，或氰基；和R^代表H，低級烷基，烷氧基，或滷素。68.權利要求67的方法，其中Z代表O或S。69.權利要求67的方法，其中Rg不存在或每個113獨立地選自低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。70.權利要求67的方法，其中R是H，W是O或S，和X是O或S。71.權利要求67的方法，其中Ar代表formulaseeoriginaldocumentpage14其中Z代表O，S，NRn，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(Rh);R3每次出現時獨立地代表H，低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；Ru代表H，低級垸基，或氰基；和R^代表H，低級烷基，烷氧基，或滷素。72.權利要求71的方法，其中Z代表O或S。73.權利要求71的方法，其中R3每次出現時獨立地代表H，低級垸基，垸氧基，CF3，硝基，或滷素。74.權利要求71的方法，其中R是H，W是O或S，和X是O或S。75.權利要求53-61中任一項的方法，其中Ar代表其中G'代表N或C(Rs);R3不存在或代表在Cy上的一個或多個取代基；Rs代表H或取代基；R4代表H或取代基；和Cy代表芳基或雜芳基環。76.權利要求75的方法，其中Cy代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑。77.權利要求75的方法，其中R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，S旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；和R4和R5每次出現時獨立地選自H，低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。78.權利要求75的方法，其中R是H，W是O或S，和X是O或S。79.權利要求53-61中任一項的方法，其中R是H，W是O或S，和X是O或S。80.權利要求53-61中任一項的方法，其中所述化合物抑制內向TRPV3-介導的電流。81.權利要求62的方法，其中所述化合物抑制內向TRPV3-介導的電流。82.權利要求67的方法，其中所述化合物抑制內向TRPV3-介導的電流。83.權利要求71的方法，其中所述化合物抑制內向TRPV3-介導的電流。84.權利要求75的方法，其中所述化合物抑制內向TRPV3-介導的電流。85.權利要求53-61中任一項的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IC5o比其抑制TRPV5，TRPV6，NaV1.2，線粒體單向轉運體和HERG中至少一種的ICso低至少一個數量級。86.權利要求62的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IC50比其抑制TRPV5，TRPV6，NaV1.2，線粒體單向轉運體和HERG中至少一種的ICso低至少一個數量級。87.權利要求67的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IC50比其抑帝UTRPV5，TRPV6，NaV1.2，線粒體單向轉運體和HERG中至少一種的ICso低至少一個數量級。88.權利要求71的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的ICso比其抑制TRPV5，TRPV6，NaV1.2，線粒體單向轉運體和HERG中至少一種的IC5。低至少一個數量級。89.權利要求75的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IC5比其抑制TRPV5，TRPV6，NaV1.2，線粒體單向轉運體和HERG中至少一種的ICso低至少一個數量級。90.權利要求53-61中任一項的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IC5Q比其抑制TRPV1的ICso低至少一個數量級。91.權利要求62的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的ICw比其抑制TRPV1的IC5o低至少一個數量級。92.權利要求67的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IC50比其抑制TRPV1的IC5o低至少一個數量級。93.權利要求71的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的ICm)比其抑制TRPV1的ICso低至少一個數量級。94.權利要求75的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IC50比其抑制TRPV1的ICs。低至少一個數量級。95.權利要求53-61中任一項的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的ICso為100nM或更小。96.權利要求62的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的ICso為100nM或更小。97.權利要求67的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IC50為100nM或更小。98.權利要求71的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IQo為100nM或更小。99.權利要求75的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IQo為100nM或更小。100.權利要求53-61中任一項的方法，其用於預防，治療或緩解選自下列紊亂或病症的症狀急性或慢性疼痛，接觸敏感性，燒傷，炎症，糖尿病性神經病，牛皮癬，溼疹，皮炎，皰疹後神經痛(帶狀皰疹)，偏頭痛，失禁，發熱，潮熱，骨關節炎，風溼性關節炎和咳嗽，或作為脫毛劑用於促進患者毛髮的喪失或抑制患者毛髮的生長。101.權利要求62的方法，其用於預防，治療或緩解選自下列紊亂或病症的症狀急性或慢性疼痛，接觸敏感性，燒傷，炎症，糖尿病性神經病，牛皮癬，溼疹，皮炎，皰疹後神經痛(帶狀皰疹)，偏頭痛，失禁，發熱，潮熱，骨關節炎，風溼性關節炎和咳嗽，或作為脫毛劑用於促進患者毛髮的喪失或抑制患者毛髮的生長。102.權利要求67的方法，其用於預防，治療或緩解選自下列紊亂或病症的症狀急性或慢性疼痛，接觸敏感性，燒傷，炎症，糖尿病性神經病，牛皮癬，溼疹，皮炎，皰疹後神經痛(帶狀皰疹)，偏頭痛，失禁，發熱，潮熱，骨關節炎，風溼性關節炎和咳嗽，或作為脫毛劑用於促進患者毛髮的喪失或抑制患者毛髮的生長。103.權利要求71的方法，其用於預防，治療或緩解選自下列紊亂或病症的症狀急性或慢性疼痛，接觸敏感性，燒傷，炎症，糖尿病性神經病，牛皮癬，溼疹，皮炎，皰疹後神經痛(帶狀皰疹)，偏頭痛，失禁，發熱，潮熱，骨關節炎，風溼性關節炎和咳嗽，或作為脫毛劑用於促進患者毛髮的喪失或抑制患者毛髮的生長。104.權利要求75的方法，其用於預防，治療或緩解選自下列紊亂或病症的症狀急性或慢性疼痛，接觸敏感性，燒傷，炎症，糖尿病性神經病，牛皮癬，溼疹，皮炎，皰疹後神經痛(帶狀皰疹)，偏頭痛，失禁，發熱，潮熱，骨關節炎，風溼性關節炎和咳嗽，或作為脫毛劑用於促進患者毛髮的喪失或抑制患者毛髮的生長。105.權利要求53的方法，其中將所述化合物與下列治療劑中的一種或多種聯合給藥抗炎劑，抗痤瘡劑，抗皺劑，抗疤痕劑，抗牛皮癬劑，抗增殖劑，抗真菌劑，抗病毒劑，防腐劑，抗偏頭痛劑，角質層分離劑，或毛髮生長抑制劑。106.權利要求53的方法，其中所述化合物對TRPV3抑制的ICso在患者中不引起QT間隔延長。107.權利要求53的方法，其中所述化合物對TRPV3抑制的ICs在患者中不改變溫度調節。108.治療或預防如下病症的方法，所述病症涉及TRPV3的活化，或對於該病症而言降低的TRPV3活性能降低嚴重性，所述方法包括給藥有效量的式V化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥formulaseeoriginaldocumentpage19其中X代表0Z代表OS，NR10，CF2，或C(CN)2;S，NRU，CF2，或C(CN)2;R^代表H，低級烷基，或氰基；Rn代表H，低級烷基，或氰基；A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R,不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；R2每次出現時獨立地代表H或取代基；R3每次出現時獨立地代表H或取代基；D代表O或N;和其中所述化合物抑制TRPV3的IQ。為10/iM或更小。109.權利要求108的方法，其中X代表S和D代表O。110.權利要求108或109的方法，其中^不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或Ri和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；和R2和R3每次出現時獨立地選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。111.權利要求108的方法，其中所述化合物由式Va代表formulaseeoriginaldocumentpage20其中Rp&和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基。112.權利要求111的方法，其中R,不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；和R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。113.權利要求111的方法，其中&不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，或烷氧基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基；R2不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，或滷素；和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，CF3，硝基，或滷素。114.權利要求111的方法，其中A代表H;R2代表H或CH3，並位於環系統中N的鄰位；和R3代表位於環系統中N的間位或對位的一個或多個取代基。115.權利要求108的方法，其中所述化合物由式Vb代表formulaseeoriginaldocumentpage21其中RP112和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基。116.權利要求115的方法，其中R1不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或^和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；和R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。117.權利要求115的方法，其中R1不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，或垸氧基，或&和與其所連接的碳合起來形成羰基；R2不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，或滷素；和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，CF3,硝基，118.權利要求115的方法，其中RpR2，和R3不存在。119.治療或預防如下病症的方法，所述病症涉及TRPV3的活化，或對於該病症而言降低的TRPV3活性能降低嚴重性，該方法包括給藥有效量的式VI化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥:或滷素。formulaseeoriginaldocumentpage22其中X代表O，S，NRo'CF2，或C(CN)2;R，0代表H，低級垸基，或氰基；A代表N或C(R2);G代表N或(XR3);R,不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基;R2每次出現時獨立地代表H或取代基；R3每次出現時獨立地代表H或取代基；R4代表H或取代基；D代表O或N;禾口其中所述化合物抑制TRPV3的ICso為IO]UM或更小。120.權利要求119的方法，其中X代表S和D代表O。121.權利要求119的方法，其中所述化合物由式VIa代表:其中RP112和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；禾口R4代表H或取代基。122.權利要求119-121中任一項的方法，其中R,不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；和R2，R3和R4不存在或每次出現時獨立地選自H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3,或氰基。123.權利要求119-121中任一項的方法，其中&不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，或垸氧基，或&和與其所連接的碳合起來形成羰基；R2不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，或滷素；R3不存在或每次出現時獨立地選自H，低級烷基，烷氧基，CF3，硝基，或滷素；和R4選自H，低級垸基，或氰基。124.權利要求119-121中任一項的方法，其中R!和R2不存在；R3代表位於環系統中N的對位的甲氧基；和R4代表氰基。125.權利要求119的方法，其中所述化合物由式VIb代表formulaseeoriginaldocumentpage24其中Rp112和113不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；禾口R4代表H或取代基。126.權利要求125的方法，其中R,不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；和R2，113和R4不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。127.權利要求125的方法，其中Ri不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，或滷素或Rl和與其所連接的碳合起來形成羰基；R2不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，或滷素；R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，CF3，硝基，或滷素；和R4選自H，低級烷基，或氰基。128.治療或預防如下病症的方法，所述病症涉及TRPV3的活化，或對於該病症而言降低的TRPV3降低嚴重性，該方法包括給藥有效量的式II化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥formulaseeoriginaldocumentpage25其中W代表O或S;X，代表NR12;Ru代表H或低級烷基；Ar和Ar，獨立地代表取代或未取代的芳基或雜芳基環；和其中所述化合物抑制TRPV3的IQo為IOa(M或更小。129.權利要求128的方法，其中Ar代表苯基。130.權利要求128的方法，其中Ar'代表苯基。131.治療或預防如下病症的方法，所述病症涉及TRPV3的活化，或對於該病症而言降低的TRPV3活性能降低嚴重性，該方法包括給藥有效量的式III化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥其中Ar代表取代或未取代的芳基或雜芳基環；Q代表O，S，NR，或CH2;R每次出現時獨立地代表H或低級烷基；R'代表H或取代或未取代的低級垸基，烯基，炔基，環垸基，雜環基，芳基，雜芳基，環垸基垸基，雜環基垸基，芳烷基，或雜芳烷基；R，，每次出現時獨立地代表H或低級垸基；V不存在或代表CO，C=S，或S02;W代表氫鍵受體，例如=0，=S，氨基，羥基，或醚；E代表H，取代或未取代的低級烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，環垸基垸基，雜環基烷基，芳垸基，或雜芳垸基，或滷素，羰基(例如，酉旨，羧基，或甲醯基)，硫代羰基(例如，硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，氨基，醯氨基，醯胺基，脒基，氰基，硝基，疊氮基，磺醯基，亞碸基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺醯，亞磺醯氨基，或磷醯基；x代表0或l，其中當x為0時，帶有W和V的碳直接通過單鍵或雙鍵連接；和其中所述化合物抑制TRPV3的ICso為10pM或更小。132.權利要求131的方法，其中Q代表S或CH:133.權利要求131的方法，其中R代表H。134.權利要求131的方法，其中R'代表取代或未取代的芳基或雜芳基環。135.權利要求131的方法，其中R"代表低級垸基。136.權利要求131的方法，其中E代表C02Me或C02Et。137.治療或預防如下病症的方法，所述病症涉及TRPV3的活化，或對於該病症而言降低的TRPV3活性能降低嚴重性，該方法包括給藥有效量的式IV化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥formulaseeoriginaldocumentpage27其中Ar和Ar，獨立地代表取代或未取代的芳基或雜芳基環；R每次出現時獨立地代表H或低級烷基；X每次出現時獨立地代表0，S，NR，CF2，或CR"M每次出現時獨立地代表取代或未取代的亞甲基；和其中所述化合物抑制TRPV3的ICso為10/iM或更小。138.權利要求137的方法，其中Ar和Ar'代表苯基或吡啶基環。139.權利要求137的方法，其中R代表H。140.權利要求137的方法，其中X代表O或S。141.權利要求137的方法，其中M代表CH2。142.權利要求52的方法，其中X是CH2。143.適用於人類患者的藥物製劑，其用於治療或預防如下病症，該病症涉及TRPV3的活化，或對於該病症而言降低的TRPV3活性能降低嚴重性，所述藥物製劑包括有效量的式I化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥，和一種或多種可藥用賦形劑-formulaseeoriginaldocumentpage28其中Ar代表芳基或雜芳基；Y代表Ph,OArl，SArl，或N(U)(Arl)，R代表H或低級烷基；X代表O，S，NR10，CF2，或C(CN)2;W代表O，S，或NR，；Arl代表芳垸基，雜芳垸基，芳基，或雜芳基，其可以是單環或雙環；Ph代表取代或未取代的苯環，其任選稠合至取代或未取代的5-至7-元環烷基，雜環基，芳基，或雜芳基的環；R'每次出現時獨立地代表H或低級烷基；u代表氫或低級垸基，烯基，炔基，環垸基，雜環基，芳基，雜芳基，環垸基烷基，雜環基烷基，芳垸基，或雜芳垸基，或者，U，N和R'合起來形成5-至7-元雜環，或者，U，Arl和N合起來形成的環稠合於Arl的芳基或雜芳基的環，由此形成雙環結構；Rk)代表H，低級垸基，或氰基；和其中所述化合物抑制TRPV3的ICso為10juM或更小。144.具有足夠低的熱原活性、適用於人類患者的藥物製劑，其包含式X化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥，和一種或多種可藥用賦形劑其中R代表H或低級垸基；X代表O，S，NR10，CF2，或C(CN)2;W代表O，S，或NR';Cy代表芳基或雜芳基環；Z代表O，S，NRU，CF2或C(CN)2;A代表N或C(Rh);和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；Arl代表芳烷基，雜芳烷基，芳基，或雜芳基，其可以是單環或雙環；U代表氫或低級垸基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，環垸基烷基，雜環基垸基，芳垸基，或雜芳垸基，或者，U，N和R'合起來形成5-至7-元雜環，或者，U，Arl和N合起來形成的環稠合於Arl的芳基或雜芳基的環，由此形成雙環結構；R，每次出現時獨立地代表H或低級烷基；R^代表H，低級烷基，垸氧基，或滷素；R,o代表H，低級垸基，或氰基；和Ru代表H，低級烷基，或氰基；其中所述化合物抑制一種或多種香草素受體家族成員的IC50為10juM或更小。145.TRPV3抑制劑在製備用於治療或預防如下病症的藥物中的應用，所述病症涉及TRPV3的活化，或對於該病症而言降低的TRPV3活性能降低嚴重性，其中該TRPV3抑制劑由式I代表，或是其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥其中Ar代表芳基或雜芳基；Y代表Ph，OArl，SArl，或N(U)(Arl)，R代表H或低級烷基；X代表O，S，NR10，CF2，或C(CN》；W代表O，S，或NR';Arl代表芳烷基，雜芳垸基，芳基，或雜芳基，其可以是單環或雙環；Ph代表取代或未取代的苯環，其任選稠合至取代或未取代的5-至7-元環烷基，雜環基，芳基，或雜芳基環；R，每次出現時獨立地代表H或低級垸基；U代表氫或低級烷基，烯基，炔基，環垸基，雜環基，芳基，雜芳基，環烷基垸基，雜環基烷基，芳垸基，或雜芳烷基，或者，U，N和R，合起來形成5-至7-元雜環，或者，U，Arl和N合起來形成的環稠合於Arl的芳基或雜芳基的環，由此形成雙環結構；R，o代表H，低級烷基，或氰基；和其中所述化合物抑制TRPV3的ICso為10/iM或更小。146.式VII化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥formulaseeoriginaldocumentpage31其中X代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;Z代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(R》；G代表N或C(R3);R,代表H或取代基；R2'代表取代基；R2每次出現時獨立地代表H或取代基；R3每次出現時獨立地代表H或取代基；和D代表O或N。147.權利要求146的化合物，其中X代表S和D代表O。148.權利要求146的化合物，其中R,選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；禾PR2'，112和R3每次出現時獨立地選自H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。149.權利要求146的化合物，其中所述化合物由式Va代表formulaseeoriginaldocumentpage32其中R,代表H或取代基；R2和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基;和R^代表取代基。150.權利要求149的化合物，其中R,選自H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R^和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；和R2'選自低級烷基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。151.權利要求149的化合物，其中每個Ri獨立地選自H，低級烷基，或烷氧基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基。152.權利要求149的化合物，其中每個R2不存在或獨立地選自低級烷基，烷氧基，或滷素。153.權利要求149的化合物，其中R2'選自低級烷基，烷氧基，或滷素。154.權利要求149的化合物，其中每個R3不存在或獨立地選自低級烷基，烷氧基，CF3，硝基，或滷素。155.權利要求149的化合物，其中&和R2不存在；R2'代表CH3;和R;代表位於環系統中N的間位或對位的一個或多個取代基。156.權利要求146的化合物，其中所述化合物可由式VIIb代表:formulaseeoriginaldocumentpage33其中Ri代表H或取代基；R2和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；和R2'代表取代基。157.權利要求156的化合物，其中R!選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或A和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；和R2'選自低級垸基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。158.權利要求156的化合物，其中每個R,獨立地選自H，低級烷基，或垸氧基，或&和與其所連接的碳合起來形成羰基。159.權利要求156的化合物，其中R2不存在或每個R2獨立地選自低級烷基，垸氧基，或滷素。160.權利要求156的化合物，其中R2'選自低級烷基，垸氧基，或滷素。161.權利要求156的化合物，其中R3不存在或每個113獨立地選自低級垸基，垸氧基，CF3，硝基，或滷素。162.權利要求156的化合物，其中R,，R2，和R3不存在。163.式VIII化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥formulaseeoriginaldocumentpage34其中X代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;G代表N或C(R3);&和R2各自獨立地不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；Ar'代表芳基或雜芳基；n代表1，2，或3;R3每次出現時獨立地代表H或取代基；Rs代表CH2，O，NR6;R6代表H或低級垸基；和D代表O或N。164.權利要求163的化合物，其中Ar'代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑。165.權利要求163的化合物，其中X代表S和D代表O。166.權利要求163的化合物，其中R,不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或&和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；和R2和R3每次出現時獨立地選自H，低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。167.權利要求163的化合物，其中所述化合物可由式VIIIa代表:formulaseeoriginaldocumentpage35其中Rp&和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基。168.權利要求167的化合物，其中R,不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或Ri和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；和R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。169.式IX化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥其中A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R,代表H或取代基；R2每次出現時獨立地代表H或取代基；R3每次出現時獨立地代表H或取代基；R3，代表H，滷素，垸氧基，低級垸基，全氟垸基，芳基，雜芳基，或CHR3a;R,代表H，滷素，低級烷基，芳基，雜芳基，或CHR^;R^代表氨基，雜環基，羧基，酯，芳基，或雜芳基；和D代表O或N，條件是當R'是H時，R"不是H或低級烷基，和當R'是滷素時，R"不是H。170.權利要求169的化合物，其中R,選自H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；和R2和R3每次出現時獨立地選自H,低級垸基，垸氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。171.權利要求169的化合物，其中所述化合物由式IXa代表:其中R,代表H或取代基；112不存在或代表取代基；113不存在或代表取代基；R3'代表H，滷素，烷氧基，低級垸基，全氟垸基，芳基，雜芳基，或CHR3a;R3"代表H，滷素，低級烷基，芳基，雜芳基，或CHR^;R^代表氨基，雜環基，羧基，酯，芳基，或雜芳基；和D代表O或N，條件是當R'是H時，R"不是H或低級垸基，和當R'是滷素時，R"不是H。172.權利要求171的化合物，其中R,選自H，低級垸基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；和R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。173.式X化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥:formulaseeoriginaldocumentpage38其中X代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;Z代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R!代表H或取代基；R2每次出現時獨立地代表H或取代基；R3每次出現時獨立地代表H或取代基；和D代表O或N。174.權利要求173的化合物，其中X代表S和D代表O。175.權利要求173的化合物，其中R,選自H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；和R2和R3每次出現時獨立地選自H，低級烷基，垸氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。176.權利要求173的化合物，其中所述化合物由式Xa代表formulaseeoriginaldocumentpage38其中R,代表H或取代基；和R2和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基。177.權利要求176的化合物，其中R,選自H，低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；和R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。178.權利要求176的化合物，其中R,是H;和112和113不存在。179.權利要求173的化合物，其中所述化合物由式Xb代表XbR2其中R,代表H或取代基；和R2和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基。180.權利要求179的化合物，其中R,選自H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或&和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；和112和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基。181.式XI化合物或其鹽，溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前藥其中X代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;Z代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);Rj代表H或取代基；R2每次出現時獨立地代表H或取代基；R3每次出現時獨立地代表H或取代基；R3b代表取代基；和D代表0或N。182.權利要求181的化合物，其中X代表S和D代表O。183.權利要求181的化合物，其中R,選自H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；和R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；和R3b選自低級烷基，烷氧基，羧基，酉旨，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。184.權利要求181的化合物，其中所述化合物由式XIa代表formulaseeoriginaldocumentpage41其中R,代表H或取代基；R2和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基;和R3b代表取代基。185.權利要求184的化合物，其中Ri選自H，低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或&和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；和R3b選自低級垸基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。186.權利要求184的化合物，其中R,是H;R2和R3不存在；和R3b是滷素。187.權利要求181的化合物，其中所述化合物由XIb代表formulaseeoriginaldocumentpage42其中R!代表H或取代基；R2和R3不存在或代表在與其所連接的環上的一個或多個取代基；和R3b代表取代基。188.權利要求187的化合物，其中R^選自H，低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環垸基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，或R,和與其所連接的碳合起來形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出現時獨立地選自低級烷基，烷氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，硝基，滷素，CF3，或氰基；和R3b選自低級烷基，垸氧基，羧基，酯，醯胺基，亞磺醯氨基，雜環基，環烷基，羥基，氨基，醯氨基，硫醚，磺醯氨基，滷素，CF3，或氰基。189.抑制TRPV3-介導的電流的方法，其包括將細胞與有效量的抑制TRPV3-介導的電流的IC5o為1mM或更小的化合物接觸。190.抑制TRPV3-介導的電流的ICso為1MM或更小的小分子藥劑在製備用於抑制TRPV3-介導的電流的藥物中的應用。全文摘要本申請涉及用於治療與TRPV3相關的疼痛和其他病症的化合物和方法。文檔編號A61K31/429GK101233132SQ200680025106公開日2008年7月30日申請日期2006年5月9日優先權日2005年5月9日發明者丹尼斯·約翰·昂德伍德,介弘·A·崇,克里斯多福·范格,小威廉·C·盧馬,曼弗雷德·魏格勒,格倫·R·拉森,甄曉廣,艾米·裡普卡,馬格達雷那·M·莫蘭申請人:海德拉生物科學公司