用作髓過氧化物酶抑制劑的硫代黃嘌呤衍生物的製作方法

2023-05-15 09:39:11 2

專利名稱：用作髓過氧化物酶抑制劑的硫代黃嘌呤衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的硫代黃噤呤衍生物、它們的製備方法、含有它們的組 合物以及它們在治療中的用途。
背景技術：
髓過氧化物酶(MPO)是主要在多形核白細胞(PMNs)中發現的含血紅素 的酶。MPO是哺乳動物過氧化物酶的不同蛋白質家族的成員之一，還包括 嗜酸性粒細胞過氧化物酶、曱狀腺過氧化物酶、唾液過氧化物酶、乳過氧 化物酶、前列腺素H合酶等。成熟酶是相同半分子的二聚體。每個半分子 含有共價結合的血紅素，其顯示出與MPO的特徵綠色有關的不尋常光譜性 質。連接MPO的兩個半分子的二硫化物橋斷裂，得到半酶(hemi-enzyme), 其顯示與完整酶不可分辨的光譜和催化性質。酶使用過氧化氫以將氯化物 氧化為次氯酸。其它卣化物和類卣化物(pseudohalide)(如硫氰酸酯)也是MPO 的生理學底物。
PMNs對於對抗感染是尤其重要的。這些細胞含有MPO，具有文獻充 分證明的殺菌作用。PMNs通過吞噬作用非特異性地作用以吞沒微生物，將 它們結合至稱為吞噬體的液泡中，這些液泡與含有髓過氧化物酶的顆粒融 合以形成吞噬溶酶體。在吞噬溶酶體中，髓過氧化物酶的酶活性導致形成 次氯酸，其是一種有效的殺菌化合物。次氯酸自身氧化，並且與硫醇和硫 醚發生最急切的反應，而且將胺轉化為氯胺並且使芳族胺基酸氯化。巨噬 細胞是大的吞噬細胞，如同PMNs，其能夠吞噬微生物。巨噬細胞可產生過 氧化氫，並且活化時還產生髓過氧化物酶。MPO和過氧化氫還可被釋放至 細胞的外部，在那裡與氯化物反應，可導致損害鄰近組織。
髓過氧化物酶活性與疾病的聯繫已經牽涉在帶有神經炎性響應的神經 疾病中，所述疾病包括多發性硬化、阿爾茨海默氏病、帕金森病和中風以 及其它炎性疾病或病症，如譯喘、慢性阻塞性肺病、嚢性纖維化、動脈粥 樣石更化、擊失血性心臟病(ischemic heart disease)、心力衰竭、炎症性腸病(inflammatory bowel disease)、 腎小球損害(renal glomerular damage)和類風溼 性關節炎。肺癌也被認為與高MPO水平有關。 多發性硬化(MS)
MPO陽性細胞大量存在於循環中和經受炎症的組織中。更具體地說， 已經文獻記載了含MPO的巨噬細胞和小膠質細胞在疾病期間存在於CNS 中多發性硬化(Nagra RM， et al. Journal of Neuroimmunology 1997; 78(l-2):97-107)、帕金森病(Choi D-K. et al. J. Neurosci. 2005; 25(28):6594-600) 和阿爾茨海默氏病(Green PS. et al. Journal of Neurochemistry. 2004; 90(3):724-33)。據推測，慢性不間斷性炎症的某些方面導致壓倒性破壞，其 中來自MPO反應的藥劑具有重要的作用。
所述酶被釋放到細胞外，以及釋放到嗜中性白細胞中的吞噬溶酶體中 (Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC. Blood 1998; 92(9):3007-17)。 MPO 活性的前提是存在過氧化氫，其由NADPH氧化酶以及隨後的超氧化物歧化 作用生成。被氧化的酶能夠使用大量不同的氯化物被充分識別的底物。從 該反應中，形成了強非自由基氧化劑-次氯酸(HOCl)。 HOCl非常有效地氧 化含硫的胺基酸如半胱氨酸和曱硫氨酸(Peskin AV, Winterbourn CC. Free Radical Biology and Medicine 2001; 30(5):572-9)。次氯酸還與存在於蛋白質 和其它生物分子中的氨基形成氯胺(Peskin AV. et al. Free Radical Biology and Medicine 2004; 37(10):1622-30)。它使酚類(如酪氨酸)氯化(Hazen SL. et al. Mass Free RadicaBiology and Medicine 1997; 23(6):909-16)以及使脂質中的 不飽和鍵氧化(Albert CJ. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(26):23733-41),使鐵中 心氧化(Rosen H, Klebanoff SJ. Journal of Biological Chemistry 1982; 257(22):13731-354)並且使蛋白交聯(Fu X, Mueller DM, Heinecke JW. Biochemistry 2002; 41(4): 1293-301)。
蛋白水解級聯(proteolytic cascade)不僅參與細胞經過BBB的浸潤(cell infiltration through the BBB),而且參與BBB 、髓鞘質和神經細胞的破壞 (Cuzner ML, Opdenakker G'Journal of Neuroimmunology 1999; 94(1-2):1-14; Yong VW. et al. Nature Reviews Neuroscience 2001; 2(7):502隱11.)。基質金屬蛋 白酶(MMPs)的激活可以通過級聯中上遊蛋白酶的作用以及通過二石克鍵的氧 化來實現(Fu X. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(44):41279-87; Gu Z. et al. Science 2002; 297(5584):1186_90)。這種氧化作用可以是亞硝基化作用或
19HOCl-介導的氧化作用。兩種反應可以是MPO活性的結果。 一些報導已經 提出了 ，普通的MMP，s，具體的是MMP-9在MS和EAE中影響細胞浸潤 以及組織損傷(BBB破壞和脫髓鞘作用)的作用(參見上文Yong VW. et al)。 MS中這些特定類型的機理的重要性來自在MS腦組織和CSF中已經鑑別出 蛋白酶活性增加和存在的研究。通過利用缺乏涉及參與MS病理學中的某些 蛋白酶的小鼠進行EAE研究，也產生了支持性的數據，或者使用藥理學方 法產生了支持性數據。
脫髓鞘作用被認為是取決於細胞毒性T-細胞並且由激活的吞噬細胞所 生成的有毒產物(Lassmann H. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74(6):695-7)。因此，軸突損失受蛋白酶和活性氧和氮中間體的影響。當存 在MPO時，它顯然具有激活蛋白酶(直接激活和通過影響蛋白酶抑制劑的 抑制解除作用而激活)和生成活性物種的能力。
慢性阻塞性肺病(COPD)
慢性阻塞性肺病(COPD)是一種疾病狀態，其特徵為不是完全可逆的氣 流受限(airflowlimitation)。所述氣流受限通常是進行性的並且與肺對無毒顆 粒或氣體的異常炎症反應有關。COPD成為一種嚴重的公眾健康問題。在美 國，它是慢性發病和死亡的第四位主導病因，而且預計在2020年它世界級 疾病負擔中排第五位。在英國，COPD的發病率為男性1.7%,女性1.4%。 COPD疾病的嚴重程度從輕度到非常嚴重，隨嚴重程度增加，其治療成本迅 速上升。
與正常不吸菸的對照者相比，COPD患者中唾液和BAL的MPO水平 要高很多(Keatings V.M.， Barnes P.J. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:449-453; Pesci, A. et al. Eur Respir J 1998;12:380-386)。 MPO水平在 該疾病惡化期間進一步增力口(Fiorini G. et al. Biomedicine & Pharmacotherapy 2000; 54:274-278; Crooks S.W. et al. European Respiratory Journal. 15(2):274-80, 2000)。 MPO的作用4艮可能在COPD惡化時變得更為重要 (Sharon S.D. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:349-355)。
除MPO的破壞性性能外，還存在與血管病有關的強臨床聯繫(Baldus S. et al. Circulation2003;108:1440-5)。功能異常的MPO多型現象與冠狀動脈病 死亡率的危險降低有關(NikpoorB. et al. Am Heart J 2001; 142:336),高MPO 血清水平的患者患急性冠狀動脈症候群的危險增加。MPO對血管病的作用可以延伸至COPD，因為存在強有力證據表明，肺脈管系統是與吸菸者肺中
牽涉的最早部位之一。對肺動脈內膜中驚人的變化已進行了描述，這表明
了與吸菸的劑量關係(Hale K.A., Niewoehner D.E., Cosio M.G. Am Rev Resp Dis 1980;122:273-8)。 MPO的生理功能與先天宿主防禦有關。然而，如同 MPO缺乏的患者具有相對良性症狀的大多數情況一樣，這種作用並不是關 鍵性的(Parry M.F. et al. Ann Int Med. 1981; 95:293-301， Yang， K.D.， Hill， H.R. PediatrlnfectDis J. 2001 ;20: 889-900)。總之，存在大量證據表明，COPD患 者中MPO水平增加可以通過一些機理促成該疾病。因此，MPO的選擇性 抑制劑被期望用於減輕COPD的急性和慢性炎性方面並可以減少肺氣肺的 形成。
動脈粥樣硬化
易損性，並因此降低急性心肌梗塞、不穩定性心絞痛或中風的危險，以及 減小急性冠狀動脈症候群和缺血性腦血管事件期間的缺血/再灌注損傷。一 系列數據支持MPO在動脈粥樣硬化中的作用。MPO在人動脈粥樣^便化損 傷的肩部區域和壞死核中表達，已經從人損傷的屍體解剖樣品中分離得到 活性酶(Daugherty， A. et al.(1994)J Clin Invest 94(1): 437-44)。在腐爛和破裂的 人損傷中，與脂肪條紋相比，表達巨噬細胞的MPO數目增加已經得到了證 明，表明MPO在急性冠狀動脈症候群中的特定作用(Sugiyama, S. et al.(2001)Am J Pathol 158(3): 879-91)。與健康的對照組相比，確診患冠狀動 脈病的患者具有更高的血漿和白細胞MPO水平(Zhang， R. et al.(2001)Jama 286(17): 2136-42)。此外，在兩種大的預期研究中，MPO的血漿水平預測未 來冠狀動脈發作或血管再形成的危險(Baldus， S. et al.(2003)Circulation 108(12): 1440-5; Brennan, M. et al.(2003)N Engl J Med 349(17): 1595-604)。人 體中總MPO缺乏的患病率為2000-4000個個體中存在一個病例。這些個 體看上去大體上是健康的，但是少數情況下報導了有嚴重的念珠菌屬感染 (Candida infection)。有趣地是，與具有正常MPO水平的對照組相比，MPO 缺乏的患者較少受心血管疾病的影響(Kutter， D. et al.(2000)Acta Haematol 104(1))。 MPO啟動子的多型現象影響表達，從而導致高和低MPO表達的 個體。在三種不同的研究中，高表達基因型與心血管疾病危險增加有關 (Nikpoor, B. et al.(2001)Am Heart J 142(2): 336-9; Makela， R., R J. Karhunen,et al.(2003)Lab Invest 83(7): 919-25; Asselbergs, F. W., et al.(2004)Am J Med 116(6): 429-30)。在最近十年累積的數據表明，MPO的促致動脈粥樣化作用 (proatherogenic action)包括氧化脂蛋白、通過消耗氧化氮誘導內皮功能障礙 以及通過激活蛋白酶使動脈粥樣硬化損傷脫穩定(Nicholls, S. J. and S. L. Hazen(2005)ArteriosclerThromb Vase Biol 25(6): 1102-11)。最近， 一些研究 已經集中在LDL和HDL脂蛋白的硝基-和氯酪氨酸修飾。由於體內氯酪氨 酸修飾僅僅可以通過由MPO產生的次氯酸生成，所以這些修飾被認為是 MPO活性的特異性標記(Hazen, S. L. and J. W. Heinecke(1997)J Clin Invest 99(9): 2075-81)。體外暴露於MPO的LDL顆粒變成聚集的，導致促進通過 巨噬細胞消除劑受體攝取和泡沫細胞形成(Hazell,L. J. andR. Stocker(1993)Biochem J 2卯(Pt 1): 165-72)。 apoAl(HDL膽固醇的主要載脂蛋 白)的氯酪氨酸修飾，導致膽固醇受體功能受損(Bergt， C.， S. et al.(2004)Proc Natl Acad Sci USA; Zheng, L. et al.(2004)J Clin Invest 114(4): 529-41)。這些 機理的系統性研究已經表明，MPO在血漿中與apoAl結合併移動。此外， MPO特異性地靶向apoAl的那些酪氨酸殘基，其在膽固醇從巨噬細胞流出 期間與巨噬細胞ABCA1盒轉運蛋白發生物理相互作用(Bergt， C. et al.(2004)J Biol Chem 279(9): 7856-66; Shao， B. et al.(2005)J Biol Chem 280(7): 5983-93; Zheng et al.(2005)J Biol Chem 280(1): 38-47)。因此，在動脈粥樣硬 化損傷中，MPO似乎具有雙重惡化作用，即通過LDL顆粒的凝集增加脂質 積累，以及通過攻擊HDL蛋白apoAl減少反轉膽固醇轉運。
本發明披露了新的硫代黃嘌呤衍生物，其意料不到地表現出作為酶 MPO抑制劑的有用性質。此外，與已知的硫代黃嘌呤相比，本發明的新化 合物還表現出一種或多種以下特徵(i)對TPO的選擇性得到改善；(ii)對 MPO的抑制活性意料不到地高；(iii)改善的腦透過性；(iv)改善的溶解度和/ 或(v)改善的半衰期。這些已知的硫代黃嘌呤披露於例如WO 03/089430和 WO 05/037835中。

發明內容
本發明涉及式(I)化合物或其藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物
22formula see original document page 23
其中
X和Y中的至少一個表示S,以及另一個表示O或S; L表示(R -Q-(CR"R")r;其中(R12)p和(CR131114》各自任選含有一個或 兩個雙鍵或三4建；
其中Q為O、 S(0)n、 NR6、 NR6C(0)、 C(0)NR6或化學鍵；
其中R"選自C,—6烷基和Q—6烷氧基，所述Q.6烷基或所迷d.6烷氧基
任選被OH、卣素、CF3、 CHF2、 CH2F、 CN、 NR4R5、苯氧基或芳基取代； 以及其中所述苯氧基任選被d-6烷基、卣素或Cw烷氧基取代；以及其中所 述苯氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基；以及其中所述Cw烷氧基任選含有 與所述氧相鄰的羰基；
其中R"和R"獨立選自氬、OH、由素、CF3、 CHF2、 CH2F、 CN、 NR4R5、
CL6烷基、苯氧基和C^烷氧基；其中所述苯氧基或d-6烷氧基任選含有與
所述氧相鄰的羰基；以及其中所述苯氧基任選被d-6烷基、卣素或d—6烷氧 基取代；
其中p表示整數0、 1、 2、 3或4，以及r表示整數0、 1、 2、 3或4; 以及其中1^p+r^7;
Ri表示含有一個或多個選自O、 N和S的雜原子的單環或二環雜芳香 族環系；其中所述單環或二環雜芳香族環系任選與 一個或兩個含有一個或 多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的環稠合，其 中所述單環或二環雜芳香族環系在單獨存在或與一個或兩個5元或6元飽 和或部分飽和的環稠合時，任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代 卣素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SO(n)R9、 SO(n)NR9R10、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 d.7烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、cn、 C(0)nr2r3、 nr2c(o)r3、 c(o)r3、 含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的 環以及含有一個或多個選自N、 S和O的雜原子的單環或二環雜芳香族環 系；以及其中所述C卜7烷氧基任選被Q-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述Cw烷氧基或所述苯氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基；以及其中所述Cw
烷基任選被羥基或Cw烷氧基取代；以及其中所述Q—7烷基任選在所述Cw 烷基的任何位置處含有羰基；以及其中所述苯氧基任選被d-6烷基、卣素或 C^烷氧基取代；
在每次出現時，R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R9和R"獨立選自氫、d-6烷基、 Cw烷氧基、芳基和苯氧基；所述C,-6烷氧基或苯氧基任選含有與所述氧相 鄰的羰基；以及所述C,-6烷基任選被滷素、C,—6烷氧基、CHO、 (:2-6烷醯基、 oh、 C(0)ni^rs或NRY(0)rS取代；以及所述芳基或所述苯氧基任選被d.6 烷基、卣素或6烷氧基取代；或
基團NR2113、 NI^rS和NI^R^各自獨立表示5-7元飽和的氮雜環，所 述環任選含有一個選自O、 S和NR"的額外雜原子，所述環任選進一步被 滷素、d-6烷氧基、CHO、 C2-6烷醯基、OH、 C(0)NR7r8或NR7c(0)r8取代；
在每次出現時，r7、 rs和ru獨立表示氫或c^烷基，或基團nr7118 表示5-7元飽和的氮雜環，所述環任選含有一個選自O、 S和NR"的額外 雜原子；
n表示整數0、 1或2;
條件是對於R1而言不包括噻吩基或呋喃基；以及
條件是若Q為O、 S(0)n、 NR6、 nr6c(0)或C(O)NR6，則p大於或等於
本發明的 一個方面涉及式(I)化合物或其藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑
化物
其中
X和Y中的至少一個表示S，以及另一個表示O或S; L表示(R、-Q-(CRi3R")r;其中(R、和(CRi3R"》各自任選含有一個或 兩個雙4建或三鍵；
其中Q為O、 S(0)n、 NR6、 NR6C(0)、 C(0)NR6或化學鍵；其中1112選自d-6烷基和Cw烷氧基，所述d-6烷基或所述CL6烷氧基
任選被OH、卣素、CF3、 CHF2、 CH2F、 CN、 NR4R5、苯氧基或芳基取代； 以及其中所迷苯氧基任選被CL6烷基、卣素或Cw烷氧基取代；以及其中所 述苯氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基；以及其中d-6烷氧基任選含有與所 述氧相鄰的羰基；
其中R13和R"獨立選自氫、OH、囟素、CF3、 CHF2、 CH2F、 CN、 NR4R5、
Cw烷基、苯氧基和d，6烷氧基，所述苯氧基或d-6烷氧基任選含有與所述
氧相鄰的羰基；以及所述苯氧基任選被CL6烷基、卣素或d-6烷氧基取代； 其中p表示整數0、 1、 2、 3或4，以及r表示整數0、 1、 2、 3或4; 以及其中lSp+r^7;
RJ表示含有一個或多個選自O、 N和S的雜原子的單環或二環雜芳香 族環系；其中所述單環或二環雜芳香族環系任選與 一個或兩個含有一個或 多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的環稠合，其 中所述單環或二環雜芳香族環系在單獨存在或與一個或兩個5元或6元飽 和或部分飽和的環稠合時，任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代 卣素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SO(n)R9、 SO(n)NR9R10、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、
Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧基、CN、 c(o)nr2r3、 nr2c(o)r3、 c(o)r3、
含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的 環以及含有一個或多個選自N、 S和O的雜原子的5元或6元雜芳香族環； 以及其中所述Cw烷氧基任選被d-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述Q_7
烷氧基或所述苯氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基；以及其中所述Cw烷基 任選被輕基或Cw烷氧基取代；以及其中所述Cw烷基任選在所述Cw烷基 的任何位置處含有羰基；以及其中所述苯氧基任選被d-6烷基、卣素或C^ 烷氧基取代；
在每次出現時，R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 r9和R"獨立選自氫、C^烷基、
CL6烷氧基、芳基和苯氧基；所述CL6烷氧基或苯氧基任選含有與所述氧相 鄰的羰基；以及所述CL6烷基任選被卣素、Q-6烷氧基、CHO、 c2-6烷醯基、
OH、 C(0)NI^RS或NR"C(0)R8取代；以及所述芳基或所述苯氧基任選被d-6 烷基、卣素或C^烷氧基取代；或
基團NR2113、 NI^RS和NI^R"各自獨立表示5-7元飽和的氮雜環，所 述環任選含有一個選自o、 s和nrh的額外雜原子，所述環任選進一步被卣素、d—6烷氧基、CHO、 (32-6烷醯基、OH、 C(0)NR7r8或NR7c(0)r8取代；在每次出現時，R7、 RS和R"獨立表示氫或C,-6烷基，或基團NE7R8
表示5-7元飽和的氮雜環，所述環任選含有一個選自O、 S和NR"的額外
雜原子；
n表示整數0、 1或2;
條件是對於R'而言不包括噻吩基或呋喃基；以及
條件是若Q為O、 S(0)n、 NR6、 NR6C(0)或C(0)NR6,則p大於或等於1。
根據本發明的一個方面，X表示S以及Y表示O。根據本發明的另一個方面，p為l或2。
根據本發明的一個方面，R"為cl6烷基，其任選被OH、滷素、CF3、CHF2、 CH2F、 CN、 NR4R5、苯氧基或芳基取代。根據本發明的另一個實施方案，R^為d—6烷基。根據本發明的另一個實施方案，所述烷基被OH、卣素、CF3、苯氧基或芳基取代。根據本發明的另一個實施方案，所述烷基被芳基或苯氧基取代。根據本發明的另一個實施方案，所述芳基為苯基。
根據本發明的其它方面，R"為C3烷基、C2烷基或d烷基。
根據本發明的一個方面，r為0或l。
根據本發明的一個方面，Q為NW或化學鍵。根據本發明的一個實施方案，rs為氫或Cw烷基。根據本發明的另一個實施方案，所述烷基為Cw烷基。
根據本發明的一個方面，Q為NR6(3(0)。根據本發明的一個實施方案，R6為氫。
根據本發明的一個方面，R。和R"獨立選自氫、OH、卣素、CF3、 CN、
NR4R5、 C^烷基、苯氧基和C"6烷氧基，以及所述苯氧基任選被CL6烷基、
囟素或Q-6烷氧基取代。根據本發明的一個實施方案，R"和R"為氫。根據本發明的一個方面，Q為O。
根據本發明的一個方面，L表示乙基、曱基、-CH2CH(CH3)OCH2-、-CH2CH(C6H5)-、 -CH2CH2NHCH2-、 -CH2CH2N(CH3)CH2-、
-(^1120 ((^3)腿(:112-或-(:11201(013)麗(:(0)畫。
根據本發明的一個方面，W表示含有一個或多個選自O、 N和S的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；其中所述單環或二環雜芳香族環系任選
26與一個或兩個含有一個或多個選自C、 N、 0和S的原子的5元或6元飽和
或部分飽和的環稠合，其中所述單環或二環雜芳香族環系在單獨存在或與
一個或兩個5元或6元飽和或部分飽和的環稠合時，任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代滷素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SO(n)R9、 SO(n)NR9R1C)、(CH2)nR3、 NR4R5、 0H、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、NR2C(0)R3、 C(O)R3、含有一個或多個選自C、 N、 0和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的環以及含有一個或多個選自N、 S和O的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；以及其中所述d.7烷氧基任選被Cw烷氧基或芳基取代；以及其中所述C,.7烷氧基或所述苯氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基；以及其中所述d.7烷基任選被羥基或Q-6烷氧基取代；以及其中所述Cw烷基任選在所述Q.7烷基的任何位置處含有羰基；以及其中所述苯氧基任選被d'6烷基、卣素或d，6烷氧基取代。
根據本發明的一個實施方案，W表示含有一個或多個選自O、 N和S的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；其中所述單環或二環雜芳香族環系任選與一個含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的環稠合，其中所述單環或二環雜芳香族環系在單獨存在或與所述5元或6元飽和或部分飽和的環稠合時，任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、 SO(n)NR9R1、 (CH2)nR3、NR4R5、 OH、 Cw烷基、d.7垸氧基、苯氧基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、C(O)R3、含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和的環以及含有一個或多個選自N、 S和O的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；以及其中所述d.7烷氧基任選被d_6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧
基任選被d-6烷基、卣素或d—6烷氧基取代。
根據本發明的一個實施方案，所述含有一個或多個選自N、 O和S的雜原子並任選與一個5元或6元飽和或部分飽和的環稠合的單環或二環雜芳香族環系含有 一個或兩個氮原子。
根據本發明的一個實施方案，所述含有一個或多個選自N、 O和S的雜原子並任選與一個5元或6元飽和或部分飽和的環稠合的單環或二環雜芳香族環系含有 一個氧原子。
根據本發明的一個實施方案，所述含有一個或多個選自N、 O和S的雜原子並任選與一個5元或6元飽和或部分飽和的環稠合的單環或二環雜芳香族環系含有3個氮原子。
根據本發明的一個實施方案，Ri表示含有一個或多個選自N、 O和S的雜原子的二環雜芳香族環系；其中所述二環雜芳香族環系任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代滷素、CF3、 SOwR9、 (CH2)nR3、 NR4R5、OH、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、C(O)R3、含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的環以及含有一個或多個選自N、 S和O的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；以及其中所述Cw烷氧基任選被d-6烷氧基或芳基取代；以及
其中所述苯氧基任選被d-6烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
根據本發明的另 一個實施方案，所述二環雜芳香族環系是未取代的。根據本發明的另 一個實施方案，所述二環雜芳香族環系被一個或多個獨立選自下列的取代基取代滷素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 d—7烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一個或多個選自C、 N、O和S的原子的5元或6元飽和的環以及含有一個或多個選自N、 S和O的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；以及其中所述d-7烷氧基任選被d-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被Q-6烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
根據本發明的另一個實施方案，所述二環雜芳香族環系被一個或多個獨立選自下列的取代基取代滷素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 C"7烷基、C,.7烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一個或多個選自C、 N、O和S的原子的5元或6元飽和的環以及含有一個或多個選自N、 S和O的雜原子的5元或6元雜芳香族環；以及其中所述Cw烷氧基任選被d.6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被d-6烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
根據本發明的另一個實施方案，所述二環雜芳香族環系被一個或多個獨立選自Cw烷基和卣素的取代基取代。根據本發明的另一個實施方案，所
述烷基為CM烷基。根據本發明的另一個實施方案，所述卣素為溴、氟或氯。
根據本發明的另一個實施方案，所述二環雜芳香族環系選自吲哚、異p引咮、苯並咪唑、喹啉、二氮雜萘和咪唑並[l，2-a]吡啶。
根據本發明的一個實施方案，Ri表示含有一個或多個選自N、 O和S的雜原子的單環雜芳香族環系；其中所述單環雜芳香族環系任選被一個或
28多個獨立選自下列的取代基取代滷素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、SO(n)NR9R10、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 C^烷基、C" 烷氧基、苯氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、 C(O)R3、含有一個或多個選自C、 N、O和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的環以及含有一個或多個選自N、 S和O的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；以及其中所述Cw烷氧基任選被d—6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被d-6烷基、滷素
或CL6烷氧基取代。
根據本發明的另 一個實施方案，所述環系是未取代的。根據本發明的另一個實施方案，所述環系被一個或多個獨立選自下列的取代基取代滷素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的環以及含有一個或多個選自N、 S和O的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；以及其中所述Cw烷氧基任選被
C"烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被d-6烷基、卣素或Cw
烷氧基取代。
根據本發明的另 一個實施方案，所述環系被一個或多個獨立選自下列的取代基取代滷素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一個或多個選自C和S的原子的5元或6元飽和的環以及含有一個或多個N雜原子的單環或二環雜芳香族環系；以及其中所述Cw烷氧基任選被Cw烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被Cw烷基、面素或C^烷氧基取代。
根據本發明的另 一個實施方案，所述環系被一個或多個獨立選自下列的取代基取代滷素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 C^烷基、Cw烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的環以及含有一個或多個選自N、 S和O的雜原子的5元或6元雜芳香族環；以及其中所述d.7烷氧基任選被CL6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被Cw烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
根據本發明的另 一個實施方案，所述環系被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、CF3、 SOwR9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 Cw烷基、C^烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一個或多個選自C和S的原子的5元或6元飽和的環以及含有一個或多個N雜原子的5元或6元雜芳香族環；以及其中所述d-7烷氧基任選被d-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選
被Cw烷基、卣素或d-6烷氧基取代。
根據本發明的另一個實施方案，RJ和RS獨立選自氬和Cw烷基。根據本發明的另一個實施方案，所述烷基為CM烷基。
根據本發明的另一個實施方案，W為芳基或苯氧基，所述芳基或苯氧
基任選被cl6烷基取代。根據本發明的另一個實施方案，所述芳基被Cm
烷基取代。
根據本發明的另一個實施方案，n為2。
根據本發明的另一個實施方案，RS為芳基或苯氧基，以及所述芳基或
苯氧基任選被cl6烷基、囟素或d-6烷氧基取代。
根據本發明的另一個實施方案，所述芳基被由素、d-4烷基或CM烷氧
基取代。
根據本發明的另一個實施方案，所述芳基為苯基。
根據本發明的另 一個實施方案，所述環系被至少 一 個C ， -6烷基取代。
根據本發明的另一個實施方案，所述烷基為<:1.4烷基。
根據本發明的另一個實施方案，所述環系被至少一個卣素取代。根據本發明的另一個實施方案，所述卣素為氟、氯或溴。
根據本發明的另一個實施方案，所述環系選自吡唑、吡嗪、。惡二唑、P比口定、異。惡唑、嘧。定、吡咯、咪唑、呋咱和三唑。
根據本發明的另一個實施方案，W表示含有一個或多個選自N、 O和S的雜原子的單環雜芳香族環系；其中所述單環雜芳香族環與 一個含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的環稠合，其中所述單環雜芳香族環系在與所述5元或6元飽和或部分飽和的環稠合時，任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代滷素、CHF2、 CH2F、CF3、 SO(n)R9、 SO(n)NR9R1、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷基、C,.7烷氧基、苯氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、 C(O)R3、含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和或部分々包和的環以及含有一個或多個選自N、 S和O的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；以及其中所述Cw烷氧基任選被C,-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被d.6烷基、卣素或C^烷氧基取代。根據本發明的另一個實施方案，R'表示含有一個或多個選自N、 O和S 的雜原子的單環雜芳香族環系；其中所述單環雜芳香族環與 一個含有一個 或多個選自C、 N、 0和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的環稠合， 其中所述單環雜芳香族環系在與所述5元或6元飽和或部分飽和的環稠合 時，任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SO(n)R9、 SO(n)NR9R1、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 d—7烷基、C卜7烷氧基、 苯氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、 C(O)R3、含有一個或多個選 自C、 N、 O和S的原子的5元或6元々包和或部分々包和的環以及含有一個或 多個選自N、 S和O的雜原子的5元或6元雜芳香族環；以及其中所述Cw 烷氧基任選被d-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被C^烷 基、卣素或Cw烷氧基取代。
根據本發明的另 一個實施方案，所述環系與含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元部分飽和的環稠合。
根據本發明的另 一個實施方案，所述環系在稠合時是未取代的。
根據本發明的另一個實施方案，所述環系在稠合時被一個或多個獨立 選自下列的取代基取代滷素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 CN7 烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和的環以及含有一個或多個選自N、 S和O 的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；以及其中所述Cw烷氧基任選被芳基 取代；以及其中所述苯氧基任選被d-6烷基、卣素或Q-6烷氧基取代。
根據本發明的另 一個實施方案，所述環系在稠合時被一個或多個獨立 選自下列的取代基取代滷素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 C"7 烷基、Cw烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一個或多個選自C、 N、 O和S 的原子的5元或6元飽和的環以及含有一個或多個選自N、 S和O的雜原 子的5元或6元雜芳香族環；以及其中所述Cw烷氧基任選被芳基取代；以
及其中所述苯氧基任選被CL6烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
根據本發明的另 一個實施方案，所述環系在稠合時被CN7烷基取代。 根據本發明的另一個實施方案，所述烷基為CM烷基。
根據本發明的另 一個實施方案，所述環系在稠合時被至少一個卣素取 代。根據本發明的另一個實施方案，所述卣素為氟或氯。
根據本發明的一個方面，R3、 R4、 R5、 116和119獨立選自氫、CL6烷基、芳基和苯氧基；以及所述芳基或所述苯氧基任選被Cw烷基、卣素或d-6 烷氧基取代。
本發明的一個方面涉及式(I)化合物，其中
X和Y中的至少一個表示S,以及另一個表示O或S;
L表示(R'2)p誦Q-(CR"R"V,
其中Q為O、皿6或NR6C(0);
其中R"為任選被芳基取代的C,—6烷基；以及
P^和R"為氫;
其中p為1以及r為0或1;以及其中l￡p+r57;
W表示含有一個或多個選自O、 N和S的雜原子的單環或二環雜芳香 族環系；其中所述單環或二環雜芳香族環系任選與 一個含有一個或多個選 自C、 N、 0和S的原子的5元或6元部分飽和的環稠合，其中所述單環或 二環雜芳香族環系在單獨存在或與一個5元或6元部分飽和的環稠合時， 任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代滷素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 Q.7烷基、Cw烷氧基、芳基、苯氧基、C(O)R3、含有一 個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元々包和的環以及含有一個或 多個選自N、 S和O的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；以及其中所述 7烷氧基任選被Cw烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被Cw 烷基、卣素或C^烷氧基取代；
在每次出現時，R3、 R4、 R5、 116和119獨立選自氫、Cw烷基、芳基和 苯氧基；以及所述芳基或所述苯氧基任選被Cw烷基、卣素或C^烷氧基取 代；
n表示整悽t 2。
本發明的一個實施方案涉及式(I)化合物，其中
X和Y中的至少一個表示S，以及另一個表示O或S;
L表示(R、-Q-(CR"R"》；
其中Q為O、 NR6或NR6C(0);
其中R。為任選被芳基取代的C^烷基；以及
R'3和R"為氫；
其中p為1以及r為0或1;以及其中15p+r57;
R'表示含有一個或多個選自O、 N和S的雜原子的單環或二環雜芳香
32族環系；其中所述單環或二環雜芳香族環系任選與 一個含有一個或多個選
自C、 N、 O和S的原子的5元或6元部分飽和的環稠合，其中所述單環或 二環雜芳香族環系在單獨存在或與一個5元或6元部分飽和的環稠合時， 任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代滷素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 Cw烷基、Q.7烷氧基、芳基、苯氧基、C(O)R3、含有一 個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和的環以及含有一個或 多個選自N、 S和O的雜原子的5元或6元雜芳香族環；以及其中所述Cw 烷氧基任選被d.6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被d-6烷 基、卣素或C^烷氧基取代；
在每次出現時，R3、 R4、 R5、 116和119獨立選自氫、d-6烷基、芳基和 苯氧基；以及所述芳基或所述苯氧基任選被d—6烷基、卣素或d-6烷氧基取 代；
n表示整數2。
根據本發明的一個實施方案，X表示S以及Y表示O。 根據本發明的一個實施方案，L表示乙基、曱基、-CH2CH(CH3)OCH2-、
-CH2CH(C6H5)-、 -CH2CH2NHCHr、 -CH2CH2N(CH3)CH2-、
-0120 (<:113)雨012-或-01201((:1€3)^^(0)-。
根據本發明的一個實施方案，！^為任選被d-6烷基、卣素或Cw烷氧
基取代的芳基。根據本發明的另一個實施方案，所述芳基被Cw烷基、滷素
或Cw烷氧基取代。
根據本發明的一個實施方案，W為任選被CL6烷基、卣素或C^烷氧 基取代的苯氧基。根據本發明的另一個實施方案，所述苯氧基被d-6烷基、 滷素或Cw烷氧基取代。
根據本發明的一個實施方案，R4、 RS和Re獨立選自氫和cl6烷基。
根據本發明的一個實施方案，w為芳基或苯氧基，以及所述苯氧基或
芳基任逸被Cl6坑基、卣素或Q-6烷氧基取代。
根據本發明的另一個實施方案，所述芳基為苯基。
根據本發明的其它實施方案，所述Cw烷基為曱基、乙基、C3烷基或 C4坑^^
根據本發明的一個實施方案，所述Cw烷氧基為d，4烷氧基。
根據本發明的一個實施方案，其中所述取代基中的至少一個為滷素。根據本發明的一個實施方案，W是未取代的。
根據本發明的一個方面，R^選自吲哚、異吲哚、苯並咪唑、喹啉、二
氮雜萘、咪唑並[l,2-a]吡啶、吡唑、吡溱、噁二唑、p比咬、異碌'唑、嘧啶、
吡口各、咪唑、吹咱和三唑。
本發明還提供了式(I)化合物或其藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物
X和Y中的至少一個表示S，以及另一個表示O或S;
L表示d.7亞烷基，所述亞烷基任選含有選自O、 S(0)n和NI^的雜原 子，所述亞烷基任選含有一個或兩個碳-碳雙鍵，以及所述亞烷基任選被一 個或多個獨立地選自OH、滷素、CN、 NR4R5、 d-6烷基和d-6烷氧基的取 代基取代，所述烷氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基；
R'表示含有一個或多個選自N、 O和S的雜原子的5元或6元雜芳香 族環，以及所述5元或6元雜芳香族環可任選與含有一個或多個選自C、N、 O和S的原子的5元或6元飽和、部分飽和或不飽和的環稠合，以及所述 環系(單獨的所述5元或6元雜芳香族環或與5元或6元飽和、部分飽和或 不飽和的環稠合的所述5元或6元雜芳香族環)任選被一個或多個獨立選自 下列的取代基取代滷素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、 SOwNR9R1Q、 OH、 Cw烷基、Cw烷氧基、CN、 CONR2R3、 nr2c0r3和C0R3;所述烷氧基任 選進一步被d-6烷氧基取代，以及所述烷氧基任選含有與所述氧相鄰的羰
基，以及所述烷基任選進一步被羥基或CL6烷氧基取代，以及所述烷基或烷
氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基或在所述烷基的任何位置處的羰基；
在每次出現時，R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R9和R"獨立表示氫、c^烷基 或CL6烷氧基，所述烷氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基，所述烷基任選進 一步被卣素、Cw烷氧基、CHO、 (:2-6烷醯基、OH、 CONR7r8和NR7COR8 取代；或
34基團NR2113、 NR^s和NI^rw各自獨立表示5-7元飽和的氮雜環，所 述環任選含有一個選自O、 S和NR"的額外雜原子，所述環任選進一步被 卣素、d—6烷氧基、CHO、 (:2-6烷醯基、OH、 CONR7r8和NR7COR8取代；
在每次出現時，R7、 RS和R"獨立表示氫或C,-6烷基，或基團NR"R8 表示5-7元飽和的氮雜環，所述環任選含有一個選自O、 S和NR"的額外 雜原子；
n表示整數0、 1或2;
條件是R1不表示噻吩基或呋喃基。
在本發明的一個方面，提供了式(I)化合物，其中X表示S以及Y表示O。
在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物，其中L表示Cw亞烷基。 在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物，其中L表示C,-3亞烷基。 在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物，其中L表示d亞烷基(亞 曱基)。
在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物，其中L表示c2亞烷基(亞 乙基)。
在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物，其中W表示含有一個或 多個選自N、 0和S的雜原子的5元或6元雜芳香族環，以及所述5元或6 元雜芳香族環可任選與含有一個或多個選自C、 N、 0和S的原子的5元或 6元飽和、部分飽和或不飽和的環稠合，以及所述環系(單獨的所述5元或6 元雜芳香族環或與5元或6元飽和、部分飽和或不飽和的環稠合的所述5 元或6元雜芳香族環)任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、 CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、 SOWNR9R'0、 OH、 Q.7烷基、Cw烷氧基、 CN、 CONR2R3、 NR2COR4pCOR3;所述烷氧基任選進一步被d.6烷氧基 取代。
在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物，其中RJ表示含有一個或 多個選自N、 0和S的雜原子的5元或6元雜芳香族環，以及所述5元或6 元雜芳香族環與含有一個或多個選自C、 N、 0和S的原子的5元或6元飽 和、部分飽和或不飽和的環稠合，以及所述環系(與5元或6元飽和、部分 飽和或不飽和的環稠合的所述5元或6元雜芳香族環)任選被一個或多個獨 立選自下列的取代基取代:卣素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、 SO(n)NR9R1、OH、 Cw烷基、Cw烷氧基、CN、 CONR2R3、 NR2C0R3和COR3;所述烷
氧基任選進一步被C,-6烷氧基取代，以及所述烷基任選進一步被羥基或Q-6
烷氧基取代。
在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物，其中與5元或6元飽和、 在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物，其中所述卣素選自C1和F。
在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物，其中與5元或6元飽和、 部分飽和或不飽和的環稠合的所述5元或6元雜芳香族環是未取代的。
在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物，其中與5元或6元飽和、 部分飽和或不飽和的環稠合的所述5元或6元雜芳香族環選自吲哚基和苯 並咪峻基。
在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物，其中W表示含有l-3個 獨立選自O、 N和S的雜原子的5元或6元雜芳香族環，所述雜芳香族環 任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代滷素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、 SO(n)NR9R1、 OH、 d. 烷基、d. 烷氧基、CN、 CONR2R3、 NR2COR3 和COR、所述烷氧基任選進一步被d-6烷氧基取代，以及所述烷基任選進
一步被羥基或Cw烷氧基取代。
在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物，其中R'表示含有l-3個 獨立選自O、 N和S的雜原子的5元或6元雜芳香族環，所述雜芳香族環
任選被一個或多個獨立選自卣素、Q.6烷基和d.6烷氧基的取代基取代，所
述烷氧基任選進一步被Cw烷氧基取代。
在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物，其中R'表示含有1或2 個氮原子的5元或6元雜芳香族環，所述雜芳香族環任選被一個或多個獨 立選自下列的取代基取代滷素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、 SOwNR9R1、 OH、 Q.7烷基、Cw烷氧基、CN、 CONR2R3、 NR2COR4p COR3;所述烷
氧基任選進一步被C,—6烷氧基取代。
在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物，其中含有1或2個氮原 子的所述5元或6元雜芳香族環被一個或多個獨立選自卣素和Cw烷基的取 代基取代。
在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物，其中所述雜芳香族環選
36自吡咬基和咪唑基。
在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物，其中所述雜芳香族環為 被卣素和C,.7烷基取代的咪唑基。
本發明還涉及化合物或其藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物，所述化 合物選自
3-(吡啶-2-基曱基)-2-硫代-1,2,3,7-四氫-6H-噤呤-6-酉同； 3-(吡啶-3-基曱基)-2-硫代-l,2,3,7-四氫-6H-。票呤-6-酮； 3-(吡啶-4-基曱基)-2-硫代-l,2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-S同； 3 - {[3 -乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]曱基} -2-硫代-1,2,3 ，7-四氬 -6H-。票呤-6-酮；
3-[(5-氟-lH-吲哚-2-基)曱基]-2-硫代-l,2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(5-氟-lH-吲哚-3-基)曱基]-2-硫代-l,2,3,7-四氬-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(2-丁基-4-氯-lH-咪唑-5-基)曱基]-2-硫代-l;,3, -四氫-6H-嘌呤-6-酮; 3-(lH-苯並咪唑-2-基曱基)-2-硫代-1 ，2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酉同； 3-[l-(lH-苯並咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-l，2,3，7-四氫-6H-。票呤-6-酮； 3-[(5-氯-lH-吲哚-3-基)曱基]-:硫代-l,2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；以及 3-[(4-氟-lH-P引哚-3-基)甲基]-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-。票呤-6-酮。 此外，本發明還涉及化合物或其藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物， 所述化合物選自
3-[2-(lH-苯並咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-l ,2,3，7-四氫-6H-噪呤-6-酮； 3-(lH-吡唑-3-基曱基)-2-硫代-l，2,3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(5-曱基吡溱-2-基)曱基]-2-硫代-1 ，2，3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酉同； 3-[(3-異丙基異碌、唑-5-基)甲基]-2-硫代-l,2，3,7-四氫-6H-噪呤-6-酮； 3-[(4-曱基-1,2,5-。惡二唑-3-基)曱基]-2-硫代-1 ，2,3,7-四氫-6H-噤呤-6-酉同； 3-[(6-丁氧基吡啶-2-基)曱基]-2-硫代-l ,2，3,7-四氫-6H-。票呤-6-酮； 3-[(^丁氧基吡啶-2-基)曱基]-2-硫代-l^，3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(3-丁氧基吡啶-2-基)曱基]-2-硫代-l，2，3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[2-(吡啶-2-基曱氧基)丙基]-2-硫代-1,2,3,7-四氫-6H-噤呤-6-酉同； 3-[(3，5-二曱基異魂、唑-4-基)甲基]-2-硫代-l，2,3，7-四氫-6H-噪呤-6-酮； 3-[(l-曱基-lH-吲哚J-基)曱基]-2-硫代-l,2,3，7-四氫-6H-噤呤-6-酮； 3-(2-苯基-2-p比啶-2-基乙基)-2-硫代-l,2,3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-(查啉-4-基甲基)-2-硫代-l,2,3,7-四氫-6H-噤呤-6-酮； 3-[(6-苯氧基吡啶-3-基)曱基]-2-硫代-l,2，3,7-四氫-6H-。票呤-6-酮； 3-(2-[(壹啉-4-基曱基)氨基]乙基卜2-硫代-l,2，3,7-四氫-6H-噤呤-6-酮； 3-(2-{[(1-曱基-111-吲哚-3-基)曱基]氨基}乙基)-2-硫代-1,2,3,7-四氫-61^
。票呤-6-酮；
3-{2-[曱基(喹啉-4-基曱基)氨基]乙基}-2-硫代-1 ，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-
酮；
3-(2-氨基丙基)-2-硫代-l，2,3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽； 3-(2-[(吡啶-2-基曱基)氨基]丙基)-2-硫代-l,2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮三
氟乙酸鹽；
3-(2-[(吡啶-3-基曱基)氨基]丙基》-2-硫代-l,2，3，7-四氫-6H-噤呤-6-酮； 3-(2-[(吡啶-4-基曱基)氨基]丙基卜2-硫代-l,2,3,7-四氫-6H-噪呤-6-酮； 3-(2-{[(6-氯吡啶-3-基)曱基]氨基}丙基)-2-硫代-1,2，3,7-四氫-611-。票呤-6-酮三氟乙酸鹽；
3-[2-({[6-(三氟曱基)吡啶-3-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代-1,2,3，7-四氫 -611-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽；
3-(2-([(4，6-二氯嘧啶-5-基)曱基]氨基)丙基)-2-硫代-l，2,3,7-四氫-6H-嘌 呤-6-酮；
3隱[2-({[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3,7-四氫 -6H-噤呤-6-酮；
3-(2-[(喹啉-2-基曱基)氨基]丙基)-2-硫代-l,2,3，7-四氫-6H-噪呤-6-酮三
氟乙酸鹽；
3-(2-[(喹啉-3-基曱基)氨基]丙基)-2-硫代-l，2,3,7-四氫-6H-。票呤-6-酮；
3-(2-([(l-叔丁基-3，5-二曱基-lH-吡唑-4-基)曱基]氨基)丙基)-2-硫代 -1,2，3,7-四氬-6&嘌呤-6-酮；
3-[2-(([l-(l,l-二氧化四氫-噻吩-3-基)-3，5-二曱基-lH-吡唑-4-基]曱基} 氨基)丙基]-2-硫代-l,2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-[(lH-苯並咪唑-2-基甲基)氨基]丙基)-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-噤呤 -6-酮；
3-[2-({[1-(苯磺醯基)-111-吡咯-2-基]曱基}氨基]丙基]-2-硫代-1,2,3,7-四 氫-6H-嘌呤-6-酉同三氟乙酸鹽；3-{2-[({1-[(4-曱基苯基)磺醯基]-1!^比咯-2-基}曱基)氨基]丙基}-2-硫代 -1,2,3,7-四氫-611-噤呤-6-酮三氟乙酸鹽；
3-(2- {[(1 -曱基-1 H-吡咯-2-基)曱基]氨基}丙基)-2-硫代-1 ，2,3,7-四氬-6H-噪呤-6-酮；
3-[2-( {[ 1-(4-仲丁基苯基)-1 H-吡咯-2-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代 -1,2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-(([l-(3-曱氧基苯基)-lH-。比咯-2-基]曱基)氨基)丙基]-2-硫代 -1,2，3，7-四氫-6H-噤呤-6-酮；
3-[2-({[2,5-二曱基-1-(1,3-噻唑-2-基)-111-吡咯-3-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代-1,2,3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-(([4-(3-氯苯甲醯基)-l-曱基-lH-p比咯-2-基]曱基)氨基)丙基]-2-硫代 -1,2,3,7-四氫-611-。票呤-6-酮；
3-{2-[(111-咪唑-2-基曱基)氨基]丙基}-2-硫代-1,2，3，7-四氫-611-嘌呤-6-
酮；
3-(2-{[(1-曱基-111-咪唑-2-基)曱基]氨基}丙基)-2-硫代-1,2,3,7-四氫-611-噤p令-6-酮；
3 -(2- {[(4-溴-1 -曱基-1 H-咪唑-5-基)曱基]氨基}丙基)-2-硫代-1,2,3 ，7-四氫 -611-噤呤-6-酮；
3-(2-([(l-曱基-lH-吲哚-3-基)曱基]氨基)丙基)-2-硫代-l,2，3,7-四氫-6H-噤p令-6-酮；
2- 硫代-3-(2-[(lH-l，2,3-三唑-5-基曱基)氨基]丙基)-l,2，3,7-四氫-6H-嘌 呤-6-酮；
3- [2-({[1-(苄氧基)-1&咪唑-2-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代-1,2,3，7-四氫 -611-嘌呤-6-酮；
3-(2-{[(6-溴-2-曱基咪唑並[1，2^]吡啶-3-基)曱基]氨基}丙基)-2-硫代 -1,2，3，7-四氫-611-噪呤-6-酮；
3-{2-[({1-[2-(2-曱氧基苯氧基)乙基]-1&吡咯-2-基}曱基)氨基]丙基}-2_ 硫代-1,2,3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酉同；
N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2，6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基]吡啶-2-甲 醯胺；
N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2,6,7-四氫-3H-噪呤-3-基)乙基]煙醯胺；
39N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l,2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)-乙基]異煙醯
胺；
N畫[l-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-l,2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基]-l，8-二氮 雜萘-2-曱醯胺；
N-[l-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-l,2,6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基]喹啉-2-曱
醯胺；
N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2，6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基]嘧啶-2-曱
醯胺；以及
N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l,2,6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基]-lH-咪唑 -2-曱醯胺三氟乙酸鹽。
式(I)化合物可以按對映異構體形式存在。因此，所有的對映異構體、 非對映異構體、外消旋體、互變異構體及它們的混合物都包括在本發明的 範圍內。各種旋光異構體可通過常規技術(例如分級結晶或HPLC)從化合物 的外消旋混合物分離。或者，各種旋光異構體可直接用^:光原料來製備。
本發明包括鹽形式的式(I)化合物。適宜的鹽包括與有機酸或無機酸或 與有機鹼或無機鹼形成的那些鹽。所述鹽通常應該是藥用鹽，不過在製備 和純化所述化合物時可以利用非藥用酸的鹽或非藥用石鹹的鹽。由此，酸加 成鹽包括尤其與鹽酸或三氟乙酸形成的那些鹽。鹼加成鹽包括其中陽離子 尤其為鈉離子或鉀離子的那些鹽。
必要時可將生成的式(I)化合物或其另一種鹽轉化為其藥用鹽；或將生 成的式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物；以及期望時將生成的式(I)化合 物轉化為其旋光異構體。
本發明的化合物及其中間體可從其反應混合物中分離，並且必要時通 過標準技術進一步純化。
中間體化合物也可以按對映體形式存在，並且可以按純化的對映體、 非對映體、外消旋體或混合物形式使用。
中間體化合物也可以按互變異構形式存在，並且可以按純化的互變異 構體或混合物形式使用。
除非另有說明，本申請中涉及的術語"d-6亞烷基，，或"d-6烷基，，表示具
有l-6個碳原子的直鏈或者支鏈烷基。所述基團的實例包括曱基、乙基、正
丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。術語"d.7亞烷基"或"d—7烷基"類似地進行解釋。
除非另有說明，本申請中涉及的術語"d-6烷氧基"表示具有1-6個碳原 子的直鏈或者支鏈烷氧基。所述基團的實例包括曱氧基、乙氧基、l-丙氧基、 2-丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。術語"Cw烷氧基"類似地進行解釋。
除非另有說明，在本申請中涉及的術語"C2-6烷醯基"表示具有2-6個碳
原子的含有羰基的直鏈或者支鏈烷基。所述基團的實例包括乙醯基、丙醯 基和新戊醯基。
除非另有說明，在本申請中涉及的術語"面素，，表示氟、氯、溴和碘。
如本申請使用的"含有一個或多個選自N、 O和S的雜原子的單環或二 環雜芳香族環系"是指含有一個或多個但不超過4個選自氮、氧或硫的雜原 子的環系。所述環系的實例是(但不限於)吡咯、碌、唑、異。惡唑、噻唑、咪唑、 p比p坐、三p坐、碌-二p坐、四峻、p比p定、吡。泰、嗜口定、p達口秦、p引口呆、異p引p呆、苯 並咪唑、喹啉、二氮雜萘和咪唑並[l，2-a]吡啶。
如本申請使用的術語"含有一個或多個選自C、 N、 0和S的原子的5 元或6元飽和或部分飽和的環"是指含有5-6個原子的環，其中1-4個環原 子選自氮、硫或氧，除非另有說明，其可以是碳連接或氮連接的(carbonor nitrogen linked);以及其中除非另有說明，環硫原子任選被氧化形成S-氧化 物。所述環的實例是(但不限於)四氫呋喃、吡咯烷、哌啶、四氫吡啶、嗎啉、 哌。秦、噻唑烷、二氫噢唑烷、吡咯烷酮、哌啶酮以及l，l-二氧化四氫噻吩。
"含有一個或多個選自N、 0和S的雜原子的5元或6元雜芳香族環" 的實例包括但不限於吡咯、口惡唑、異碌'唑、噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、 p比咬、吡。秦、嘧"定和p達。秦。
"含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和、部分 飽和或不飽和的環"的實例包括但不限於環戊烷、環己烷、環己烯、環戊酮、 四氮吹喃、處咯烷、派啶、四氪p比咬、嗎啉、哌嗪、p比咯烷酮和咪啶酮。
與"含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和、部 分飽和或不飽和的環"稠合的"含有一個或多個選自N、 O和S的雜原子的5 元或6元雜芳香族環"的實例包括但不限於吲咪、異吲哚、苯並咪唑和喹啉。
"含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的單環或二環雜芳香族環 系；其中所述單環或二環雜芳香族環系與一個或兩個含有一個或多個選自 碳、氮、氧和硫的原子的5元或6元飽和或部分飽和的環稠合"的實例包括但不限於吲哚、異吲哚、苯並咪唑、喹啉、二氮雜萘和咪唑並[l,2-a]吡啶。
在L的定義中，其中L定義為表示(RU)p-Q-(CR"R")r,如式(I)所示， 所述(R1、與N鍵合，以及(CR131114》與R1鍵合。
在L的定義中，其中L定義為表示"Cw亞烷基；所述亞烷基任選含有 選自0、S(0)n和NI^的雜原子；所述亞烷基任選含有一個或兩個碳-碳雙4建，， 意在包括具有兩個自由價鍵的飽和或不飽和的l-7個碳原子的直鏈或支鏈 排列，其中任何兩個單鍵連接的碳原子任選被與飽和碳原子相連的0、 S或 NR"鬲開。因此，所述定義包括例如亞曱基、亞乙基、亞丙基、亞己基、乙 基亞乙基、-CH2=CH2-、 -CH2CH=CH-CH2-、 -C(CH3)=CH2-、 -CH2=CH2-CH20-、 -CH20-、 -CH2CH20-CH2-、 -CH2CH20-CH2-CH2-、 -012(:1128-和-(:112012服6-。 任選含有一個選自O、 S和NR"的額外雜原子的5-7元飽和的氮雜環 的實例包括p比咯烷、哌啶、咪峻烷(iminodazolidine)、外匕。坐烷、哌嗪、嗎啉 和硫嗎淋。
本發明的另 一 個方面為新的式(I)化合物作為藥物的用途。 本發明的另 一個方面為式(I)化合物或其藥用鹽在製備用於治療或預防 其中對酶MPO的抑制是有益的疾病或病症的藥物中的用途。
本發明的另 一個方面提供式(I)化合物或其藥用鹽在製備藥物中的用
月滷血管動月7J^朽才羊石更4b疾病(cardio-and cerebrovascular atherosclerotic disorders) 和外周動脈疾病(peripheral artery disease)、心力衰竭(heart failure)以及呼吸系 統疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)。
本發明的另一個方面提供式(I)化合物或其藥用鹽在製備用於治療或預 防多發性硬化的藥物中的用途。治療可以包括減緩疾病的進展。
本發明的另一個方面提供式(I)化合物或其藥用鹽在製備用於治療或預 防帕金森病(Parkinson，s disease)的藥物中的用途。治療可以包括減緩疾病的 進展。
本發明的另一個方面提供式(I)化合物或其藥用鹽在製備藥物中的用 途，所述藥物通過防止和/或減少新的動脈粥樣硬化損傷或斑塊的形成和/或 通過防止或減緩現有損傷和斑塊的進展來治療或預防動脈粥樣硬化。
本發明的另 一個方面提供式(I)化合物或其藥用鹽在製備藥物中的用 途，所述藥物通過改變斑塊的組成以降低斑塊破裂和動脈粥樣硬化血栓形
42成事件來治療或預防動脈粥樣硬化。
本發明的另 一個方面提供式(I)化合物或其藥用鹽在製備藥物中的用 途，所述藥物用於治療或預防呼吸系統疾病如慢性阻塞性肺病。治療可以 包括減緩疾病的進展。
根據本發明，還提供了一種治療其中對酶MPO的抑制是有益的疾病或 病症或降低所述疾病或病症危險的方法，其包括將治療有效量的式(I)化合 物或其藥用鹽給藥於患有所述疾病或病症或面臨所述疾病或病症危險的 人。
此外，本發明還提供一種在患有神經炎性疾病、心腦血管動脈粥樣硬 化疾病或外周動脈疾病、心力衰竭或呼吸系統疾病如'f曼性阻塞性肺病或面
危險的方法，其中所述方法包括將治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽給 藥於所述人。
此外，本發明還提供在患有多發性硬化或面臨所述疾病或病症危險的 人中治療所述疾病或病症或降低所述疾病或病症危險的方法，其中所述方 法包括將治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽給藥於所述人。
此外，本發明還提供在患有帕金森病或面臨所述疾病或病症危險的人
包括將治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽給藥於所述人。
本發明還提供在患有動脈粥樣硬化或面臨動脈粥樣硬化危險的人中通
緩現有損傷和斑塊的進展來治療動脈粥樣硬化或降低動脈粥樣硬化危險的 方法，其中所述方法包括將治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽給藥於所 述人。
本發明還提供在患有動脈粥樣硬化或面臨動脈粥樣硬化危險的人中通 過改變斑塊的組成以降低斑塊破裂和動脈粥樣^更化血栓形成事件的危險來 治療動脈粥樣硬化或降低動脈粥樣硬化危險的方法，其中所述方法包括將 治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽給藥於所述人。
在另一個方面，本發明提供一種藥物製劑，其包含治療有效量的式(I) 化合物或其藥用鹽，以及混合有藥用輔料、稀釋劑或載體，所述藥物製劑
用於治療或預防其中對酶MPO的抑制是有益的疾病或病症。在另一個方面，本發明提供一種藥物製劑，其包含治療有效量的式(I) 化合物或其藥用鹽，以及混合有藥用輔料、稀釋劑或載體，所述藥物製劑 用於治療或預防神經炎性疾病。
在另一個方面，本發明提供一種藥物製劑，其包含治療有效量的式(I) 化合物或其藥用鹽，以及混合有藥用輔料、稀釋劑或載體，所述藥物製劑 用於治療或預防多發性硬化、心腦血管動脈粥樣硬化疾病和外周動脈疾病、 心力衰竭以及呼吸系統疾病如慢性阻塞性肺病。
在另一個方面，本發明提供一種藥物製劑，其包含治療有效量的式(I) 化合物或其藥用鹽，以及混合有藥用輔料、稀釋劑或載體，所述藥物製劑 通過預防和降低新的動脈粥樣硬化損傷和/或斑塊的形成和/或通過預防或 減緩現有損傷和斑塊的進展而用於治療或預防動脈粥樣石更化。
在另一個方面，本發明提供一種藥物製劑，其包含治療有效量的式(I) 化合物或其藥用鹽，以及混合有藥用輔料、稀釋劑或載體，所述藥物製劑 通過改變斑塊的組成以降低斑塊破裂和動脈粥樣硬化血栓形成事件的危險 而用於治療或預防動脈粥樣硬化。
本發明還涉及對以下疾病的治療
神經變性疾病，包括但不限於阿爾茲海默病(Alzheimer，s Disease, AD)、 痴呆、精神分裂症中的認知缺陷(Cognitive Deficit in Schiz叩hrenia， CDS)、 輕度認知缺損(Mild Cognitive Impairment, MCI)、年齡相關的記憶缺損 (Age-Associated Memory Impairment, AAMI)、年齡相關的認知衰退 (Age-Related Cognitive Decline, ARCD)、非痴呆型認知缺損(Cognitive Impairement No Dementia, CIND)、多發性硬化、帕金森病(PD)、腦炎後帕 金森症候群(postencephalitic parkinsonism)、 亨廷頓病(Huntington's Disease)、 肌萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、運動神經元病(motor neuron diseases, MND)、多系統萎縮症(Multiple System Atrophy, MSA)、皮 質基底變'l"生(Corticobasal Degeneration)、進4亍'I"生核上'l"生輕癱(Progressive Supranuclear Paresis)、吉-巴症候群(Guillain畫Barr6 Syndrome, GBS)以及慢性 炎性脫髄革肖性多神經病(Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy, CIDP)。痴呆包括但不限於唐氏症候群(Down syndrome)、血管性痴呆、盧伊 體痴呆(dementia with Lewy bodies)、 HIV痴呆、帕金森型額顳痴呆 (Frontotemporal dementia Parkinson's Type, FTDP)、 皮克病(Pick's Disease)、尼-皮病(Niemann-Pick，s Disease)、創傷性腦損傷(TBI)、拳擊員痴呆(dementia pugilistica)、克-雅綜合;f正(Creutzfeld-Jacob Disease)和阮病毒病。 本發明還涉及對以下疾病的治療
神經炎性疾病，包括但不限於多發性硬化(MS)、帕金森病、多系統萎 縮症(MSA)、皮質基底變性、進行性核上性輕癱、吉-巴症候群(GBS)和慢性 炎性脫髓鞘性多神經病(CIDP)。多發性硬化(MS)包括復發性間歇性多發性 硬化(Relapse Remitting Multiple sclerosis, RRMS)、繼發性進行性多發性硬 化(Secondary Progressive Multiple sclerosis, SPMS)以及原發性進4亍性多發性 石更化(Primary Progressive Multiple sclerosis, PPMS)。
本發明還涉及對以下疾病的治療
認知疾病，包括但不限於
a) 痴呆，包括但不限於阿爾茲海默病、唐氏症候群(Downsyndrome)、 血管性痴呆、帕金森病(PD)、腦炎後帕金森症候群、盧伊體痴呆、HIV痴呆、 亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化、運動神經元病、帕金森型額顳痴呆、進行 性核上性麻瘠(progressive supranuclear palsy, PSP)、皮克病、尼陽皮病、皮質 基底變性、創傷性腦損傷(TBI)、拳擊員痴呆、克-雅症候群和阮病毒病；
b) 精神分裂症中的認知缺陷(CDS);
c) 輕度認知缺損(MCI);
d) 年齡相關的記憶缺損(AAMI);
e) 年齡相關的認知衰退(ARCD);
f) 非痴呆型認知缺損(CIND)。
本發明還涉及對以下疾病的治療
注意力缺陷和分裂性行為障礙(Disruptive Behavior Disorder),包括但不 限於注意力缺陷障礙(attention deficit disorder, ADD)、注意力缺陷多動症 (attention deficit hyperactivity disorder ， ADHD)和情感障礙。
本發明還涉及治療以下疾病和病症，其可用本發明的化合物進行治療 呼吸道氣道阻塞性疾病，包括譯喘，包括支氣管哮喘、過敏性孝 喘、內源性哞喘、外源性哮喘、運動誘發譯喘、藥物i秀髮哮喘(包4舌阿司匹 林和NSAID-誘發的)和粉塵誘發哮喘，間歇性的和持續性的，所有都是嚴重 度的；和其它原因的氣道高反應性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎， 包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；嚢性纖維化；結節病；農民肺和相關疾病；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性 纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、並發抗腫瘤治療和慢性感染的纖維化， 包括結核病和餵鴒者病和其它真菌感染；肺移植併發症；肺脈管系統血管 炎和血栓形成疾病；和肺動脈高壓；鎮咳活性，包括治療與氣道炎症和分 泌情況相關的久嗽和醫源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血 管舒縮性鼻炎；全年性鼻炎和季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(花粉症)； 鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、 冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
骨和關節與骨關節炎/骨關節病相關或包括骨關節炎/骨關節病的關節 炎，包括原發性和繼發性關節炎，例如先天性髖關節發育不良；頸和腰脊 推炎及腰背痛和頸部疼痛；類風溼性關節炎和斯蒂爾病(Still，s disease);血 清陰性脊柱關節病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎 和未分化脊柱關節病；膿毒性關節炎和其它感染相關的關節病和骨疾病， 例如結核病，包括波特病(Potts， disease)和蓬塞綜合4正(Poncet，s syndrome); 晶體誘發的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣沉積病和鈣 磷灰石相關的腱、粘液嚢和滑膜炎症；貝切特病(Behcet，s disease);原發性 和繼發性斯耶格倫症候群(Sjogren，s syndrome);全身性硬化和局限性硬皮 病；系統性紅斑狼瘡、混合性結締組織病和未分化結締組織病；炎性肌病， 包括皮肌炎和多肌炎；風溼性多肌痛；幼年型關節炎，包括分布在任何關 節的特發性炎性關節炎及相關症候群和風溼熱及其全身性併發症；血管炎 (vasculitis),包括巨細胞性動脈炎、高安動月永炎(Takayasu，s arteritis),丘-》包 症候群(Churg-Strauss syndrome)、結節性多動脈炎、顯4效鏡性多動脈炎和與 病毒感染、超敏反應、冷球蛋白和異蛋白相關的血管炎；腰背痛；家族性 地中海熱、穆-韋症候群(Muckle-Wells syndrome)和家族性愛爾蘭熱(Familial Hibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease);藥物誘發性關節痛、腱炎和肌病。
本發明還涉及聯合治療，其中式(I)化合物或其藥用鹽或包含式(I)化合 物的藥物組合物或製劑，與用於治療心腦血管動脈粥樣硬化疾病和外周動 脈疾病中任一項治療和/或藥劑 一起同時或依次給藥。
本發明還提供了製備所述藥物組合物的方法，其包括混合各成分。
式(I)化合物或其藥用鹽可以與下組中的 一種或多種化合物 一起給藥
l)抗炎藥，例如a) NSAIDs(例如乙醯水楊酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、雙氯芬酸、 吲哚美辛)；
b) 白細胞三烯合成抑制劑(5-LO抑制劑，例如AZD4407、棄留通、 licofelone、 CJ13610、 CJ13454; FLAP抑制劑，例如BAY-Y-1015、 DG誦031、 MK591、 MK886、 A81834; LTA4水解酶抑制劑，例如SC56938、 SC57461A);
c) 白細胞三烯受體拮抗劑(例如CP195543、阿美盧班(amelubant)、 LY293111、扎魯司特(accolade)、 MK571);
2) 抗高血壓藥，例如
a) 卩-阻滯劑(例如美託洛爾、阿替洛爾、索他洛爾)；
b) 血管緊張素轉化酶抑制劑(例如卡託普利、雷米普利、喹那普利、依 那普利)；
c) 鈣通道阻滯劑(例如維拉帕米、地爾硫萆、非洛地平、氨氯地平)；
d) 血管緊張素II受體拮抗劑(例如依貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦 (telemisartan)、 氯沙坦)；
3) 抗凝血劑，例如
a) 凝血酶抑制劑(例如美拉加群(ximelagatran))、肝素、凝血因子Xa抑 製劑；
b) 血小板聚集抑制劑(例如氯吡格雷(clopidrogrel)、，塞氯匹定、prasugel、 AZ4160);
4) 脂類代謝調節劑，例如
a) 胰島素敏化劑如PPAR激動劑(例如匹格列酮、羅格列酮、Galida、 muraglitazaar、 gefemrozil、 非諾貝特)；
b) HMG-CoA還原酶抑制劑、他汀類(例如辛伐他汀、帕伐他汀、阿託 伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐地汀)；
c) 膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝)；
d) IBAT抑制劑(例如AZD-7806);
e) LXR激動劑(例如GW-683965A、 T-0901317);
f) FXR受體調節劑；
g) 磷脂酶抑制劑；
5) 抗心絞痛藥，例如硝酸鹽和亞硝酸鹽；
6) 氧化應激調節劑，例如抗氧化劑(例如普羅布考、AG1067)。
4具體實施方式
製備方法
根據本發明，進一步提供了製備式(I)化合物或其藥用鹽、溶劑化物、
對映體、非對映體或外消旋體的方法，其中除非另有說明，R1、 L、 X和Y 如式(I)中所定義。
在下面對這些方法的描述中，應當理解，適當的時候，可按照有機合 成領域的普通技術人員容易理解的方式加入合適的保護基團，並隨後從各 種反應物和中間體中除去保護基團。使用這些保護基團的常規操作以及合 適的保護基團的實例描述在例如"Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)中。也應該理 解，通過化學操作可將一種基團或取代基轉化為另一種基團或取代基，這 種轉化可對最終產物合成路徑的任何中間體或最終產物進行，其中可能的 轉化類型僅受限於在該階段分子所攜帶的其它官能團對轉化中所使用的 條件或試劑的內在不相容性(inherent incompatibility)。這種內在不相容性以
的方式，對有機合成領域的技術人員而言，是容易理解的。以下給出轉化 的實例，並且應該理解的是，所述的轉化並非只限於示例為轉化的通式基 團(generic group)或取代基。其它合適轉化的引用和說明參見"Comprehensive Organic Transformations- A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock， VHC Publishers, Inc. (1989)。有關其它合適反應的引用和i兌明描述在 有機化學教科書例如"Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992)或"Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994)中。本領域的才支 術人員容易理解的是，中間體和最終產物的純化技術包括例如在柱或旋轉 板上的正相和反相色譜、重結晶、蒸餾和液-液萃取或固-液萃取。除了定義 不同之處，這些取代基和基團如式(I)所定義。除非另有說明，術語"室溫" 和"環境溫度"表示16至25。C之間的溫度。除非另有說明，術語"回流"表示 關於所用的溶劑，採用指定溶劑的沸點溫度或稍高於沸點的溫度。應該理 解，可使用微波對反應混合物進行加熱。術語"快速色譜(flash chromatography)"或"快速柱色鐠(flash column chromatography)，，表示使用有 機溶劑或其混合物作為流動相在矽膠上進行製備性色譜。終產物的製備
1.製備式(I)化合物的方法表示在方案1中，其中W和L如式(I)中所定 義，以及X為S且Y為0:
o
NC、
、0
1 H
O
HN'
NH，
、R1
,NO
R
(VI)
方案1
NH，
、R1
(V)
式(n)、 (m)、 (iv)、 (v)和(vi)化合物是製備式(i)化合物時有用的中間體
(其中W和L如式(I)中所定義)。式(II)-(VI)化合物要麼為市售，要麼可從市 售化合物或文獻中描述的化合物製備(Traube W., J. Lieb. Ann. 1904, 331， 64 和Ouwerkerk et al. Eur. J. Org. Chem. 2002, 14， 2356)。
a) 使氰基乙酸乙酯(II)與式(III)硫脲反應，在式(III)中Ri和L如式(I)中
所定義。在所述方法中，將氰基乙酸乙酯(n)和適當的硫脲(ni)溶於或懸浮
於適當的醇如乙醇中，然後加入醇鹽如乙醇鈉。溫度通常為70。C至反應混
合物的回流溫度。
b) 使式(IV)硫脲嘧啶與亞硝酸鈉在酸性溶液中反應，在式(IV)中R和L 如式(I)中所定義。在所述方法中，將式(IV)硫脲嘧啶懸浮於溶劑如乙酸 (10-100。/。的水溶液)或鹽酸(lN的水溶液)中，然後在0。C至85。C之間的適當 溫度攪拌10-20分鐘，然後加入溶於水中的亞硝酸鈉。
c) 將式(V)亞硝基化合物還原，在式(V)中W和L如式(I)中所定義。在 所述方法中，亞硝基化合物(V)的還原可用適當的還原劑如連二亞硫酸鈉， 在適當的溶劑混合物如水、氨溶液或氫氧化鈉(1N的水溶液)中，在室溫至
4975。C之間的溫度範圍內進行30分鐘至24小時。可供選擇地，可將連二亞闢u酸鈉直接加到步驟b所用的條件中。
d)式(VI)二胺與i)曱酸、ii)乙酸曱脒(formamidineacetate)或iii)原酸三烷基酯的反應描述如下，在式(VI)中W和L如式(I)中所定義
(i) 用曱酸(98%)在環境溫度至反應混合物的回流溫度之間的適當溫度處理式(VI)二胺。所述方法持續適當的一段時間，通常持續20-30分鐘。除去甲酸後，用適當的鹼水溶液，例如用10%氬氧化鈉水溶液處理，然後得到式(I)化合物。用鹼進行的處理在適當的溫度進行適當的時間，例如在環境溫度至反應混合物的回流溫度之間的溫度進行30-90分鐘。可供選擇地，反應可在溶劑如加入曱酸和碌b酸的水中進行。然後將反應混合物回流加熱過夜，中和之後得到式(I)化合物。
(ii) 在溶劑如二曱基亞碸中在適當的溫度例如70。C用乙酸曱脒處理式(VI)二胺，直到反應完成，通常處理l-3h。
(iii) 用過量的適當原酸酯如原曱酸三乙酯和原曱酸三丙酯，任選在適當的溶劑如醇的存在下，在適當的溫度處理式(VI)二胺，直到反應完成。溫度通常高達反應混合物的回流溫度，以及反應時間通常為30分鐘至過夜。
將式(VI)二胺轉化為式(I)化合物的其它方法描述在文獻中並對於本領域技術人員而言是公知的。
2.製備式(I)化合物的方法表示在方案2中，其中W和L如式(I)中所定義，以及X為S且Y為O(Suzuki et al. Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 1163):
50(X>
方案2
式(VII)、 (VIII)、 (IX)和(X)化合物是製備式(I)化合物時有用的中間體，
其中W和L如式(i)中所定義。式(vn)-(x)化合物要麼為市售，要麼可從市售的化合物或文獻中描述的化合物製備。
a) 使5-氨基咪唑-4-曱醯胺(VII)與適當的式(Vin)醛(其中R1和L如式(I)
中所定義)和氰基硼氫化鈉、乙醯氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉，在適當的溶劑
如任選加入乙酸的曱醇中，在室溫或在加熱至50。C的情況下反應，得到中間體(IX)。可供選擇地，分離出形成的亞胺，然後通過用催化劑如氧化鉑在
適當的溶劑如曱醇中在環境溫度進行的催^f匕氫化來將其還原，得到中間體
(IX)。
b) 使中間體(IX)(其中Ri和L如式(I)中所定義)與異硫氰酸酯如異硫氰酸苯曱醯酉旨(benzoylisothiocyanate)或異石克氰酸乙氧羰面旨(ethoxycarbonylisothiocyanate)，在溶劑如二氯曱烷中，在室溫或在加熱至回流溫度的情況下反應，得到中間體(X)。
c) 使中間體(X)(其中R1和L如式(I)中所定義)與鹼如氫氧化鈉或氨(7N的曱醇溶液)，在8(TC至溶劑的回流溫度之間的溫度反應，然後得到式(I)化合物。
3.製備式(I)化合物的方法表示在方案3中，其中R"和L如下文中所定義，以及X為S且Y為0:
formula see original document page 52
方案3
式(xi)和(xn)化合物是製備式(i)化合物時有用的中間體，其中r1如式
(I)中所定義，以及L表示(R'2)p-Q-(CR"R14》，其中Q為NR6，以及R6、 R12、R13、 R14、 p和r如式(I)中所定義。式(XI)-(XII)化合物要麼為市售，要麼可從市售的化合物或文獻中描述的化合物製備。
a)使(XI)與適當的式(XII)醛(其中Ri和L如上文中所定義)、乙酸和氰基硼氬化鈉或乙醯氧基硼氫化鈉，在適當的溶劑如曱醇中，在室溫或在加熱至50。C的情況下反應，得到式(I)化合物。
4.製備式(I)化合物的方法表示在方案4中，其中Ri和L如下文中所定
義，以及X為S且Y為0:
formula see original document page 52)
方案4
式(xin)和(xiv)化合物是製備式(i)化合物時有用的中間體，其中r'如
式(I)中所定義，以及L表示(R'2)p-Q-(CR"R14》，其中Q為NR6,以及R6、R12、 R13、 R14、 p和r如式(I)中所定義。式(XIII)-(XIV)化合物要麼為市售，要麼可從市售的化合物或文獻中描述的化合物製備。
a)使(XIII)與適當的式(XIV)羧酸(其中R1和L如上文中所定義)、0-苯並三唑-l-基-N，N，N，N-四曱基牽尿四氟硼酸鹽和適當的鹼如二異丙基乙胺，在適當的溶劑如二曱基曱醯胺中，在室溫反應，得到式(I)化合物。
通過但決不限於以下實施例來闡明本發明
一般方法
所有溶劑是市售的，並且要麼為無水，要麼為分析等級。反應通常在氮氣或氬氣的惰性氣氛中進行。
4吏用配備Varian 400 ATB PFG 4果針的Varian Mercury Plus 400 NMR光 譜儀、配備Z梯度的3mm流動注射SEI 'H/D屮C探針頭的Bruker av400 NMR 光譜儀(使用BEST215液體處理器用來注射試樣)或者配備Z梯度的4-核探 針頭的Bruker DPX400 NMR光譜儀，記錄400MHz(質子)的'HNMR光譜 和100MHz(碳-13)的"CNMR光語。可供選擇地，用Z梯度的5mm TXI探 針頭以600MHz記錄質子光鐠(150MHz)和碳-13光譜(60MHz)。所有氘代溶 劑通常含有0.03%-0.05%v/v的四曱基矽烷，其用作參比信號(對於'H和13C 都設置在SO.OO)。當試樣在沒有四曱基矽烷的情況下運行時，使用以下的 參比信號DMSO-d6中線S2.50(!H)和5 39.51("C); CD3OD中線5 3.31('H) 或5 49.15(13C);丙酮-(16 2.04('H)和206.5(13C);和CDC13 5 7.26('H)或CDC13 中線S77.16("C)(除非另有說明)。
在由Alliance 2795(LC)和Waters Micromass ZQ才全測器組成的Waters MS上在120。C記錄質譜。質譜儀配備有以正離子模式或負離子模式操作的 電噴霧離子源(ES)。質譜儀在m/z 100-1000之間掃描，掃描時間為0.3s。可 供選擇地，在由Alliance 2795(LC)、 Waters PDA 2996和ELS檢測器(Sedex 75) 以及ZMD單四極質譜儀組成的Waters LCMS上記錄質譜。質譜儀配備有以 正離子模式或負離子模式操作的電噴霧離子源(ES)。毛細管電壓為3kV，以 及錐電壓為30V。質譜儀在m/z 100-600之間掃描，掃描時間為0.7s。柱溫 設定為40。C。 二極體陣列檢測器在200-400nm之間掃描。將ELS檢測器的 溫度調節到40。C，以及將壓力設為1.9巴。對於LC分離，應用線性梯度， 起始於100%A(10mM乙酸銨於5%乙腈中的溶液)並且四分鐘後終止於 100。/。B(乙腈)。所使用的柱是X-TerraMSC8， 3.0x50; 3.5|im(Waters),以 1 .OmL/min的流速運4亍。
可供選擇地，在由Agilent Technologies提供的GC-MS(GC 6890, 5973N MSD)上進行質譜分析。所使用的柱是VF-5MS， ID 0.25mmx30m， 0.25|am(Varian Inc.)。應用線性溫度梯度，起始於40。C(保持lmin)並且終止 於300。C(保持lmin)， 25。C/分鐘。MS配備有CI離子源，以及反應氣體是 曱烷。MS在m/z 50-500之間掃描，以及掃描速度設為3.25掃描/秒。MS 配備有EI離子源。MS在m/z 50-500之間掃描，並且掃描速度設為3.25掃 描/秒。電子電壓設為70eV。4吏用Costech Instrument Elemental Combustion System ECS4010進4亍C、 H和N成分的元素分析，氦氣流速為100mL/min(14v)/),氧氣流速為 20mL/min(10\|/)，空氣流速為25\|/以及，以及淨化氣(purge)流速為50mL/min。 所報告的分析結果為兩次運行的平均。
在帶有Waters 717 Plus自動進樣器和Waters 2996光電二極體陣列檢測 器的Water 600 Controller系統上進行HPLC分析。所使用的柱是ACE C18， 5pm, 4.60x150mm。應用線性梯度，起始於95%A(0.1%H3PO4的水溶液)並且 終止於55%B(MeCN)，運4亍20min。柱處於環境溫度，流速為1.0mL/min。 二極體陣列檢測器在200-400nm掃描。可供選擇地，在由G1379A微真空 脫氣器、G1312A二元泵、G1367A孔板自動取樣器、G1316A柱溫箱和 G1315B 二極體陣列檢測器組成的Agilent HP1100系統上進行HPLC分析。 柱X-Terra MS, Waters, 3.0xl00mm，3.5pm。將柱溫設定為40。C,以及流速 為1.0mL/分鐘。二極體陣列檢測器在210-300nm掃描，步長和峰寬度分別 設為2nm和0.05分鐘。應用線性梯度，起始於100%A(10mM乙酸銨於5% 乙腈中的溶液)並且結束於100%B(MeCN)，歷時6分鐘。
在CEM Discover LabMate上，或在Biotage Initiator系統上，在指定的 溫度，在推薦的微波管中進行微波加熱。可供選擇地，在以2450MHz產生 連續輻射的Smith Synthesizer單模式微波腔中進行微波加熱。
反應後的典型處理操作包括用溶劑如乙酸乙酯萃取產物，用水洗滌， 隨後經無水硫酸鎂或硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並且對溶液進行真空濃縮。
在來自Mancherey-Nagel的Alugram㊣(矽膠60 254)上或在Merck TLC扁 板(矽膠60F254)上進行薄層色譜分析(TLC),斑點通常通過UV顯現。在一 些情形中還使用了另外的顯現方法。在這些情形中，用碘(通過將約lgl2與 10g矽膠混合來得到)、香草醛(通過將約lg香草醛溶於lOOmL 10%H2SO4 中來得到)、茚三酮(購於Aldrich)或Magic染色劑(通過將 25g(NH4)6Mo7024 4H20、 5g(NH4)2Ce(IV)(N03)6、 450mL H20和50mL濃H2S04 充分混合來得到)對TLC板進行顯色，以顯現化合物。通常使用的溶劑為氯 仿/曱醇、二氯曱烷/曱醇、乙酸乙酯/曱醇、己烷/乙酸乙酯以及庚烷/乙酸乙 酯的混合物。
使用來自Silicycle的40-63jim(230-400目)矽膠，遵循類似於Still, W.C.; Kahn， M.; and Mitra， M. J. Org, Chem., 1978， 43， 2923-2925中披露的技術進行快速色譜。可供選擇地，在Combi Flash Companion 上使用RediSep 正相快速柱進行快速色譜。通常使用的溶劑為以下混合物即氯仿/曱醇、二 氯曱烷/曱醇、乙酸乙酯/曱醇、己烷/乙酸乙酯以及庚烷/乙酸乙酯。
在Waters Prep LC 4000系統上(使用Waters 2487 二極體陣列)或在 Waters LC Module 1 plus上進行製備性色譜。所使用的柱為Waters XTerra Prep C)8, 5(im, 30x100mm或Phenomenex Luna Ci8, 5(im， 21.6x250mm。 ^吏用 乙腈/水(水中含有0.1%三氟乙酸或10mM乙酸銨)的窄梯度來洗脫化合物， 流速為20mL/min,以及總運行時間在20-30min之間。可供選擇地，在配備 二極體陣列檢測器的Waters自動純化HPLC上進行製備性色譜。所用的柱 為XTerra MS C8, lOjxm， 19x300mm或Atlantis C18, 5^im, 19xl00mm。使用乙 腈/(W:S0.1M乙酸銨乙腈)的窄梯度，流速為20mL/min。以乙腈/0.1M乙酸 銨的5%乙腈MilliQ Water溶液的梯度從0%乙腈運行至35-50%乙腈，歷時 15min。流速15ml/min。可供選擇地，在半製備性Shimadzu LC-8AHPLC 上進行純化，其具有配備有Waters Symmetry④柱(Cl8， 5mm, 100mmxl9mm) 的Shimadzu SPD-1 OA UV-VIS-檢測器。使用乙腈/0.1 %三氟乙酸的MilliQ Water溶液的窄梯度，流速1 Oml/min。
使用以下縮寫aq.水溶液；
Boc20一縮二碳酸二叔丁酯;
m-CPBA3-氯過氧苯曱酸；
DCM二氯曱烷；
DEAD偶氮二羧酸二乙酯；
DIPEAN，N-二異丙基乙胺；
DMFN,N-二曱基曱醯胺；
DMSO二曱基亞碸；
E認乙醇；
叫uiv.當量；
HOAc乙酸；
MeOH曱醇；
NaCNBH3氰基硼氫化鈉；
NaOH氫氧化鈉；o.n. 過夜； r.t. 室溫；
TEMPO 2,2,6,6-四曱基-1 -哌啶基氧基； THF 四氬吹喃； TFA 三氟乙酸。
所用的原料是商業來源獲得的或根據文獻操作製備的，其具有與報導 一致的實驗數據。原料的以下實例是根據文獻操作製備的
2- (lH-苯並咪唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽Nicolaou, K. C.; Trujillo, J. I.; Jandeleit, B.; Chibale, K.; Rosenfeld, M.; Diefenbach, B.; Cheresh, D. A.; Goodman, S. L. Bioorg. Med. Chem., 1998， 6, 1185-1208。
l,l扁二曱氧基丙-2-醇Hunter, R.; Michael, J,P.; and Tomlinson， G. D. Tetrahedron, 1994， 50, 871-888。
苯基(吡啶-2-基)乙醛Jpn. Kokai Tokkyo Koho(1982)， 3 pp.; JP57072963。
實施例
以下是本發明化合物的各種非限制性實施例。 實施例1
3- (吡咬-2-基甲基)-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-噤呤-6-酮
(a)N-(吡啶-2-基曱基)硫脲
將2-(氨基曱基)吡啶(2.0g， 18.5mmol)在0。C滴加到攪拌的異硫氰酸苯曱 醯酯(3.3g, 20.2mmol)於CH2Cl2(30mL)t的溶液中。將混合物在(TC攪拌4h。 真空蒸發溶劑，然後加入1M硫酸(40mL)。將反應混合物在室溫攪拌19h。 將混合物用飽和碳酸鈉(水溶液)中和。用刮勺(spatula)除去在中和過程中在 溶液中形成的油狀物。收集固體，洗滌並乾燥。然後將固體溶於氬氧化鈉 (10%水溶液，15mL)和MeOH(5mL)中，將溶液在室溫攪拌20h。將反應混合 物用2M石危酸中和，然後將水溶液用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。有機相用活 性炭處理，過濾，乾燥(Na2S04)並蒸發。將殘餘物懸浮於乙醚中，過濾，用 乙醚洗滌然後乾燥，得到標題化合物(1.35g,44。/0),其為固體。粗產物不經 進一步純化就用於下一步。'HNMR(DMSO-d6)5 ppm 8.52-8.51(IH)， 8.09-8,07(lH), 7,79誦7.75(1H), 7.43-7.22(4H), 4.71(2H); MS(ESI)m/z 168(M+l)。
56(b)6-氨基-1 -(吡啶-2-基曱基)-2-硫代-2,3-二氫-1H-嘧啶-4-酮 將N-(吡啶-2-基曱基)硫脲(1.35g，8.09mmo1，由實施例l(a)得到)和氰基 乙酸乙酯(l.lg, 9.71mmol)加到乙醇鈉(從鈉(0.20g, 8.9mmol)的乙醇(16mL)溶 液新鮮製得)中。將反應混合物在90。C回流攪拌16h。然後將混合物用水 (20mL)稀釋並用2M硫酸中和。經過濾收集沉澱的固體，用水洗滌並乾燥， 得到標題化合物(1.8g，96。/。)，其為固體。粗產物不經進一步純化就用於下一 步。'HNMR(DMSO-d6)5ppm 11,93(1H), 8.51-8.50(1H), 7.81-7.77(1H), 7.31-7.28(2H), 7.00(2H)， 5.72(2H), 4.92(1H); MS(ESI)m/z 235(M+l)。
(c)5,6-二氨基-l-(吡啶-2-基曱基)-2-硫代-2,3-二氫-lH-嘧啶-4-酮 將6-氨基-l-(吡啶-2-基曱基)-2-硫代-2，3-二氫-lH-嘧啶-4-酮(0.60g, 2.56mmol,由實施例1(b)得到)溶於乙酸(卯。/。水溶液，10mL)中，然後在乃。C 加熱5分鐘。加入亞硝酸鈉(0.20g,2.95mmo1),然後再繼續加熱30分鐘。真 空除去溶劑，將殘餘物懸浮於水(6mL)中，然後加入氨(32%水溶液，6mL)。 將反應混合物在75。C加熱，加入連二亞硫酸鈉(l.lg,6.4mmo1),將得到的混 合物在75。C繼續攪拌5分鐘，然後在室溫攪拌30分鐘。用2M硫酸將溶液 調節至中性pH後，經過濾收集沉澱的固體，用少量的水洗滌並乾燥，得到 標題化合物(0.331g， 52%)，其為固體。粗產物不經進一步純化就用於下一步。 'HNMR(DMSO-d6)5 ppm 11,90(1H)， 8.54-8.49(lH), 7.83-7.76(lH), 7,38畫7.28(2H)， 6.22(2H)， 5.79(2H)， 3.49(2H); MS(ESI)m/z 250(M+l)。 (d)3-(吡啶-2-基曱基)-2-硫代-l,2,3，7-四氫-6H-噤呤-6-酉同 將5，6-二氨基-l-(吡啶-2-基曱基)-2-硫代-2,3-二氫-lH-嘧啶-4-酮(0.33g, 1.3mmo1，由實施例l(c)得到)的曱酸溶液在70。C加熱30分鐘。真空蒸發過 量的曱酸。將氫氧化鈉(10。/。水溶液，2mL)力。到殘餘物中，然後將反應混合物 在70。C加熱lh。然後將混合物用水稀釋(20mL)並用2M石克酸中和。經過濾 收集沉澱的固體，用水洗滌並乾燥。粗產物經製備性HPLC純化，得到標 題化合物(0.068g,200/。)，其為固體。'HNMR(DMSO-d6)5ppm 13.86(1H)， 12.55(1H)， 8.45-8.43(lH), 8.09(1H), 7.73-7.69(lH), 7.25-7.24(lH), 7.17(1H), 5.79(2H); 13CNMR(DMSO-d6)5 ppm 174.3, 155.0， 152.7, 149.7, 148.9， 141.4， 136.6， 122.1, 120.8, 110.6,51.6; MS(ESI)m/z 260(M+1)。 實施例2
3-(吡咬_3-基曱基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-611-嘌呤-6-酮(a) 6-氨基-l-(吡啶-3-基曱基)-2-硫代J,3-二氫-lH-嘧啶-4-酉同 標題化合物是根據實施例l(b)中描述的一般方法，使用N-(吡啶-3-基曱
基)石克脲(Beaudeg nies， R., Wendeborn, S., Heterocycles， 2003, 11, 2417-2424)(1.19g, 7.12mmol)和氰基乙酸乙酯(0.97g, 8.54mmol)製備的，得到 標題化合物(1.38g, 83%),其為固體。HNMR(DMSO-d6)5 ppm 12.02(1H), 8.48-8.46(2H)， 7.56-7.54(lH)， 7.38-7.35(lH), 6.99(2H), 5.72(2H)， 4.91(1H); MS(ESI)m/z235(M+l)。
(b) 5,6-二氨基-l-(吡啶-3-基曱基)-2-硫代-2,3-二氫-lH-嘧啶-4-酮 標題化合物是根據實施例l(c)中描述的一般方法，使用6-氨基-l-(吡啶
-3-基曱基)-2-硫代-2,3-二氫-111-嘧啶-4-酮(0.5(^， 2.27mmo1,由實施例2(a)得 到)、亞硝酸鈉(0.17g， 2.50mmol)和連二亞硫酸鈉(0.99g, 5.68mmol)製備的， 不同的是，加入連二亞硫酸鈉之後的室溫反應時間為lh。得到粗標題化合 物，其為固體(0.376g, 66%)。 iH麗R(DMSO-d6)S ppm: 10.31(1H), 8.47(1H)， 8.46(1H), 7.57-7.54(lH)， 7.37-7.34(lH), 6.18卿，5.80(2H), 3.50(2H); MS(ESI)m/z250(M+l)。
(c) 3-(吡啶-3-基曱基)-2-硫代-l,2,3,7-四氫-6H-口票呤-6-酉同 標題化合物是根據實施例l(d)中描述的一般方法，使用5,6-二氨基
-l-(吡咬-3-基曱基)-2-硫代-2，3-二氪-lH-嘧啶-4-酮(0.38g， 1.5mmo1，由實施例 2(b)得到)製備的，得到標題化合物(0.072g， 19%),其為固體。 NMR(DMSO-d6)5 ppm 13.90(1H), 12.57(1H)， 8.64-8.63(lH), 8.47-8.45(lH)， 8.17(1H)， 7.78-7.76(lH), 7.34-7.31(IH), 5.74(2H); 13CNMR(DMSO-d6)5 ppm 174.0, 152,5， 149.2, 149.1， 148.5， 141.4, 135.4, 131.7， 123.4, 110.9,48,0; MS(ESI)m/z260(M+l)。 實施例3
3-(吡咬-4-基曱基)-2-硫代-l，2，3，7-四氬-6H-嘌呤-6-酮
(a)6-氨基-1 -(吡啶-4-基曱基)-2-硫代-2,3-二氫-1 H-嘧啶-4-酮 標題化合物是根據實施例l(b)中描述的一般方法，使用N-(吡啶-4-基曱 基)硫脲(1.0g, 5.98mmol)和氰基乙酸乙酯(0.64mL， 5.98)製備的，不同的是， 使用4h的反應時間，以及溶液用乙酸中和。得到粗標題化合物(1.07g， 76%)， 其為固體。NMR(DMSO-d6)5 ppm 12.05(1H)， 8.51(2H)， 7.13(2H), 6,96(2H), 5.78(2H)， 4.92(1H); MS(ESI)m/z 235(M+l)。(b) 5,6-二氨基-l-(吡啶-3-基曱基)-2-硫代-2,3-二氫-lH-嘧啶-4-酮 標題化合物是根據實施例l(c)中描述的一般方法，使用6-氨基-l-(吡啶
-4-基曱基)-2-硫代-2，3-二氬-舊-嘧啶-4-酮(0.1(^，0.4311111101，由實施例3(a)得 到)、亞硝酸鈉(0.034g， 0.50mmol)和連二亞硫酸鈉(0.20g， U4mmol)製備的， 不同的是，加入連二亞硫酸鈉之後使用1.5h的室溫反應時間。得到粗標題 化合物(0,074g, 70%),其為固體。！H NMR(DMSO-d6)S ppm 10.49(1H), 8.51-8.50(2H)， 7'13(2H), 6.13(2H), 5.58(2H), 3.49(2H); MS(ESI)m/z 250(M+1)。
(c) 3-(吡啶-4-基曱基)-2陽硫代隱l,2,3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酉同 標題化合物是根據實施例l(d)中描述的一般方法，使用5,6-二氨基
-1-(吡咬-4-基曱基)-2-硫代-2，3-二氫-11^嘧啶-4-酮(0.25經，l.Ommol,由實施例 3(b)得到)製備的，不同的是，使用在曱酸中20分鐘的反應時間，接著在氫 氧化鈉(10%水溶液)中45分鐘的反應時間。得到標題化合物(0.033， 13%), 其為固體。NMR(DMSO-d6)S ppm 13.92(1H)， 12.62(1H)， 8.48-8.47(2H)， 8.13(1H), 7.24(2H)， 5.72(2H); 13CNMR(DMSO-d6)5 ppm 174.2, 152.6， 159.5, 149.0， 145.0， 141.5, 122.0， 110,1,49.4; MS(ESI)m/z 260(M+1)。 實施例4
3-{[3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基曱基}-2-硫代-1，2，3，7-四氫 -6H-嘌呤-6-酮
(a)3-乙氧基-2-曱基-4H-吡喃-4-酉同
將3-羥基-2-曱基-4-吡喃酮(10g, 79.4mmol)溶於甲醇(10mL)中，然後加 入氫氧化鈉(3.49g, 87.3mmol)的水(8mL)溶液，接著加入乙基碘(6.97mL, 87.3mmo1)。將反應混合物回流攪拌過夜。然後將反應混合物在水(50mL)和 CH2Cl2(100mL)之間分配。有機相用氫氧化鈉(5%水溶液)和水洗滌，乾燥 (MgS04)並蒸發，得到標題產物(8.7g，71。/。)，其為固體。粗產物不經進一步 純化就用於下一步。)HNMR(CDCl3)5 ppm 7.60(1H)， 6.33(1H)， 4.12(2H), 2.31卿，1.31(3H); MS(ESI)m/z 155(M+l)。
(bp-乙氧基_2_曱基吡啶-《lH)-酉同
將氨(28%水溶液，20mL)加到3-乙氧基-2-曱基-4H-吡喃-4-酮(8.5g， 55mmol，由實施例^a)得到)於乙醇pOmL)中的溶液中，然後將混合物回流 攪拌24h。將反應混合物冷卻至室溫，然後將溶液真空蒸發。pH用2MHCl調節至pH為l,然後將水相用乙酸乙酯萃取。然後將水相的pH用2M氫 氧化鈉調節至pH為10。水相用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取，然後用NaCl(固 體)進行飽和(saturate)，並用CHC13萃取。對有機相進行乾燥(Na2S04)並蒸發， 得到標題產物(8.0g,95。/。)。粗產物不經進一步純化就用於下一步。& NMR(CDC13)5 ppm 7'88(1H), 6.47(1H)， 3.89(2H)， 2.42(3H)， 1,40(3H); MS(ESI)m/z 153(M+)。
(cp-乙氧基_4_(2-乙氧基乙氧基)_2_甲基吡啶
將三苯基膦(2.93g, 11.2mmol)加到攪拌的3-乙氧基-2-曱基吡啶-4(lH)-酮(1.42g, 9.3mmo1， 由實施例4(b)得到)於THF(15mL)中的溶液中。滴加2-乙氧基乙醇(2.93g， 11.2mmo1)，接著滴加DEAD(1.76mL， 11.2mmo1)。然後將 反應混合物回流攪拌過夜。真空蒸發溶劑，然後將殘餘物溶於水(15mL)中。 將水溶液用2M鹽酸調節至pH為1，然後用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將合 並的有機相干燥(MgS04)並濃縮，粗產物經快速色譜(CHCl3/MeOH; 9:1)進行 純化，得到標題化合物(0.92g，44。/。)。 )HNMR(CDCl3)Sppm8,09(lH), 6,69(1H), 4.23-4.15(4H), 3.83隱3.81(2H)， 3.59(2H)， 2鄰H)， 1.37(3H), 1.22(3H); MS(ESI)m/z226(M+l)。
(d)3-乙氧基-4_(2_乙氧基乙氧基)吡啶J-曱醛 (3陽ethoxy-4-(2-ethoxyethoxy)pyridine-2-carbaldehyde)
將溶於CH2Cl2(5mL)中的3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)-2-曱基吡啶 (0.92g, 4.09醒o1,由實施例4(c)得到)在0°C滴加到m-CPBA(1.33g， 4.50mmo1) 於CH2Cl2(5mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌16h。然後加入 CH2Cl2(10mL),並將有機相用碳酸鈉(5。/。水溶液，2x20mL)洗滌，乾燥(MgS04) 並真空蒸發。將殘餘物溶於乙酸酐(20mL)中，然後在130。C攪拌lh。真空 蒸發溶劑，然後將水(40mL)力。到殘餘物中。將pH用2M氫氧化鈉調節至pH 為8。水相用CH2Cl2萃取，乾燥(MgS04)並蒸發。將殘餘物溶於乙醇(5mL) 中，然後加入2M氬氧化鈉(8mL)。將混合物回流攪拌2h。蒸發溶劑，然後 將殘餘物在水和CH2Cl2之間分配。將有機相干燥(MgS04)並濃縮，將殘餘 物溶於CH2Cl2(10mL)t，然後加入二氧化錳(1.57g, 18.06mmo1)。然後將反 應混合物在氮氣氣氛下回流攪拌過夜。將反應混合物經過硅藻土過濾並濃 縮，粗產物經快速色譜(庚烷/乙酸乙酯；1: l)進行純化，得到標題化合物(0.22g， 22%)。
NMR(CDC13)5 ppm 10.37(1H)， 8.36(1H), 6.99(1H), 4.26-4.21(4H)，3.84-3.82(2H), 3.58(2H)， 1.40(3H)， 1.20(3H); MS(ESI)m/z 240(M+l)。
(e)4-( {[3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]曱基}氨基)-1 H-咪唑-5-
曱醯胺
將NaCNBH3(0.046g,0.73mmol)在室溫歷時10分鐘分批加到攪拌的5隱 氨基_4-咪唑曱醯胺鹽酸鹽(0.150g, 0.92mmol)和3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基) 吡啶-2-曱醛(0.220g， 0.92mmo1，由實施例4(d)得到)於MeOH(1.5mL)中的溶 液中。將反應混合物在室溫攪拌2天。對混合物進行過濾，然後將濾液真 空蒸發，以定量收率得到粗製的標題化合物。MS(ESI)m/z364(M+l)。
(1)3-{[3-乙氧基-4-(2_乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]曱基}-2-硫代-1,2，3，7-四 氫-6H-嘌呤-6-酮
將異硫氰酸乙氧羰酯(0.12mL, 1.10mmol)在室溫加到攪拌的4-({[3-乙氧 基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]曱基》氨基)-lH-咪唑-S-曱醯胺(0.3:30g， 0.92mmo1,由實施例4(f)得到)於CH2C12中的混懸液中。將混合物在室溫攪 拌過夜，然後真空蒸發溶劑。將1M氫氧化鈉(5mL)加到殘餘物中，然後將 混合物回流攪拌3h。用2MHC1中和後，經過濾收集沉澱的固體，然後經 製備性HPLC進行純化，得到標題化合物(0.040g, 11%),其為固體。'H NMR(DMSO-d6)5 ppm 13.79(1H), 12.45(1H), 8.07(1H), 7.90(1H), 6,98(1H), 5.81(2H), 4.22-4.16(4H)， 3.75-3.73卿，3.52(2H)， 1.36卿，1.13(3H); MS(ESI)m/z392(M+l)。
實施例5
3畫[(5-氣-1H-p引味-2-基)曱基卜2-疏代-l，2，3，7-四氫-6H-噪呤-6畫酮
(a) 4-[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)肼基]-1H-咪唑-5-曱醯胺
將4-氨基-5-咪唑曱醯胺鹽酸鹽(0.48g， 2.94mmo1)、 5-氟-lH-吲哚-2-曱醛 (0.40g, 2,45mmol)和NaCNBH3(0.15g, 2.45mmol)於曱醇(3mL)中的反應混合 物在室溫攪拌lh。加入更多的5-氟-lH-吲哚-2-曱醛(0.42當量)，在室溫攪 拌lh後將混合物真空濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，然後用水洗滌。水 相用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層乾燥(MgS04)並濃縮。粗產物經快 速柱色譜(CH2Cl2/曱醇梯度；0-20%曱醇)進行純化，得到0.75g(70。/。)標題化 合物。MS(ESI)m/z272(M-l)。
(b) 3-[(5-氟-lH匿吲咮-2-基)曱基]隱2-硫代陽l,2，3,7-四氫-6H陽噤呤-6-酉同
將4-[2-(5-氟-lH-口引哚-2-基)肼基]-lH-咪唑-5-曱醯胺(0.46g, 1.68mmo1,
61由實施例5(a)得到)溶於CH2Cl2(2mL)和曱醇PmL)中。加入異硫氰酸苯曱醯 酯(0.30g, 1.85mmo1),然後將混合物在室溫攪拌lh。然後將混合物真空濃縮， 接著加入氨(7N的甲醇溶液，3mL)，然後在80。C加熱lh。然後將混合物濃 縮，經製備性HPLC進行純化，得到標題化合物(0.045g,8.5。/。)，其為固體。 'HNMR(DMSO畫d6)S ppm 13.90(1H)， 12.59(1H), 11.03(1H)， 8.17(1H), 7.41-7. 25(1H)， 7.16(1H)， 6.94-6.76(lH), 6.29-6.18(lH), 5.83(2H); 13CNMR(DMSO-d6)5 ppm 174.30, 158.43, 156.13, 153.05， 149,67, 141,96， 136.19， 132.85, 128.30, 112.66, 112,56， 111.38， 109.38, 109.12, 104,65， 104.43， 100.56， 45.12; MS(ESI)m/z 314(M陽l)。 實施例6
3畫[(5畫氟畫1H誦吲咮國3-基)甲基曙2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酉同
(a) 5_氟-3-曱醯基-1H-吲咮-1-羧酸叔丁酯
將5-氟-lH-吲哚-3-曱醛(1.00g， 6.13mmo1)、 一縮二碳酸二叔丁酯 (di-tert-butyl dicarbonate)(3.34g, 15.30mmol)和Na2CO3(6.50g, 61.3mmol)於 THF(20mL)中的反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物真空濃縮，將殘餘物 溶於乙酸乙酯中，然後用水洗滌。將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機 層乾燥(MgS04)並濃縮。粗產物經快速柱色譜(庚烷/乙酸乙酯l:0-l:l)進行純 化，得到0.85g(53。/。)標題化合物，其為白色固體。'HNMR(DMSO-d6)Sppm 10.07(1H), 8.74(1H)， 8.21陽8.06(1H), 7.84(1H), 7.41-7.22(1H), 1.66,。
(b) 3-(([5-(氨基羰基)-lH-咪唑4-基]氨基)曱基)-5-氟-lH-吲哚-l-羧酸叔
丁酯
將4-氨基-5-咪唑曱醯胺鹽酸鹽(0.20g， L23mmo1)、 5-氟-3-曱醯基-111-吲哚-l-羧酸叔丁酯(0.39g， 1.48mmo1,由實施例6(a)得到)和 NaCNBH3(0.078g， 1.23mmol)於曱醇(3mL)中的反應混合物在室溫攪拌lh。加 入更多的5-氟-3-曱醯基吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.31當量)，在室溫攪拌lh後， 將混合物真空濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，然後用水洗滌。水相用乙 酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層乾燥(MgS04)並濃縮。粗產物經快速柱色 譜(先用庚烷/乙酸乙酯(l:0-0:l)洗脫，然後用CH2Cl2洗脫)進行純化，得到 0.32g(70。/。)標題化合物。MS(ESI)m/z 374(M+l)。
(c) 5-氟-3-[(4-氧代-2-硫代-2,3,4,5-四氫-lH-吡咯並[3,2-d]嘧啶-l-基)曱 基]-lH-口引哚-l-羧酸叔丁酯將3-({[5-(氨基羰基)-111-咪唑-4-基]氨基}曱基)-5-氟-lH-吲哚-l-羧酸叔 丁酯(0.15g,0.32mmo1,由實施例6(b)得到)溶於CH2C12中。加入異硫氰酸苯 曱醯酯(0.06g , 0.35mmo1),然後將混合物在室溫攪拌7h。將混合物真空濃縮。 加入氨(7N的曱醇溶液，3mL),然後將混合物在80。C加熱lh。將混合物濃 縮，將殘餘物溶於乙酸乙酯中，然後用水洗滌。將有機層乾燥(MgS04),然 後真空濃縮。粗產物混合物不經進一步純化直接用於下一步。MS(ESI)m/z 414(M-l)。
(d)3-[(5-氟-lH-口引哚-3-基)曱基]-2-硫代-1,2,3,7-四氫-6H-噪呤-6-酉同 將5-氟-3-[(4-氧代-2-硫代-2,3,4,5-四氫-lH-吡咯並[3，2-d]嘧啶-l-基)曱 基]-lH-P引哚-l-羧酸叔丁酯(最大量0.32mmo1,由實施例6(c)得到)溶於 CH2Cl2t，加入三氟乙酸(0.50mL),然後將混合物在室溫攪拌4h。將殘餘 物溶於乙酸乙酯中，然後用NaHC03(水溶液)洗滌。水相經製備性HPLC進 行純化，得到標題化合物(0.007g, 7.0%)，其為固體。^NMR(DMS0-d6)S ppm 13.86(1H,), 12.42(1H), 11.16(1H), 8.23(1H), 7.83-7.69(lH), 7.66-7.58(lH), 7.40-7.26(lH), 7.01畫6.78(1H)， 5.81(2H); 13CNMR(DMSO-d6)S ppm 174.36, 153,07, 149.82， 146.98， 141.72, 124.40, 118.56, 111.12， 42.14， 30.34, 27,80, 22.04,14.01; MS(ESI)m/z 314(M-1)。 實施例7
3-[(2-丁基-4-氯-lH-咪唑-5-基)曱基I-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
(a) 4-([(2-丁基-4-氯-lH-咪唑-5-基)曱基]氨基)-lH-咪唑-5-曱醯胺
將4-氨基-5-咪唑曱醯胺(0.50g， 3.96mmo1)、 2-丁基-5-氯-lH-咪唑-4-曱醛 (0.89g, 4.76mmol)和NaCNBH3(0.25g, 3.96匪ol)於曱醇(5mL)中的反應混合 物在室溫攪拌過夜。加入乙酸(0.24g,3.96mmo1)，然後將混合物在50。C加熱 5h。將混合物真空濃縮，溶於乙酸乙酯中，然後用水洗滌。將水相用乙酸 乙酯萃取兩次。將合併的有機層乾燥(MgS04)並濃縮。粗產物經快速柱色譜 (CH2Cl2/曱醇梯度；0-20%曱醇)進行純化，得到0.30g(26。/。)標題化合物。'H NMR(400MHz， DMSO-d6)5 ppm 12.04(2H), 7,48(1H)， 6.81(2H)， 6.10(1H)， 4.29(2H), 2.69-2.35(2H), 1.70-1.43(2H), 1,43陽1.12(2H), 0.87(3H); MS(ESI)m/z 297(M+1)。
(b) 4- {[(苯曱醯基氨基)硫羰基][(2- 丁基-4-氯-1 H-咪唑-5-基)甲基]氨 基〉-lH-咪唑-5-曱醯胺將4-{[(2-丁基-4-氯-lH-咪唑-S-基)曱基]氨基卜lH-咪唑-5-曱醯胺(0,30g, l.Olmmol，由實施例7(a)得到)溶於CH2Cl2(5mL)和曱醇PmL)中。加入異硫 氰酸苯甲醯酯(0.18g， l.llmmol)，然後將混合物在室溫攪拌4h。然後將混合 物真空濃縮，溶於乙酸乙酯中，然後用水洗滌。水相用乙酸乙酯萃取兩次， 然後將合併的有機層乾燥(MgS04)並濃縮。粗產物經快速柱色譜(CH2Cl2/曱 醇梯度；0-20%曱醇)進行純化，得到0.175g(38。/。)標題化合物。MS(ESI)m/z 460(M+l)。
((03-[(2-丁基-4-氯-111-咪唑-5-基)曱基]-2-硫代-1,2,3,7-四氫-611-噤呤匿6-
酮
將4-([(苯曱醯基氨基)硫羰基][(2-丁基-4-氯-lH-咪唑-5-基)曱基]氨 基卜lH-咪唑-5-曱醯胺(0.17g, 0.37mmo1,由實施例7(b)得到)溶於氨(7N的曱 醇溶液，3mL)中，然後將混合物在80。C加熱lh。將混合物濃縮，然後經制 備性HPLC進行純化，得到標題化合物(0.017g， 14%)，其為固體。 NMR(DMSO-d6)5 ppm 13.85(1H), 12.51(1H)， 1L61(1H), 8.14(1H), 5.59(2H), 2.59-2.37(2H), 1.64-1.40(2H), 1.36陽1.16(2H), 0,85(3H); MS(ESI)m/z 339(M+1)。
實施例8
3-(lH-苯並咪唑-2-基曱基)-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
(a) N-( 1H-苯並咪唑-2-基曱基)硫脲
向2-(氨基甲基)苯並咪唑二鹽酸鹽(0.66g, 3.0mmol)於二氯曱烷(10mL) 中的混懸液中加入DIPEA(1.05mL, 6.0mmo1)。將反應混合物攪拌5分鐘，然 後滴加異硫氰酸苯曱醯酯(0.44mL，3.3mmo1)。將得到的混合物攪拌lh，然 後真空蒸發。將氨(飽和的曱醇溶液，15mL)加到殘餘物中。4h後對反應混 合物進行蒸發。將CH2Cl2加到殘餘物中，得到固體，經過濾收集得到的固 體，用二氯甲烷洗滌並乾燥，得到標題化合物(0.38g,62。/。)。 NMR(DMSO-d6)S ppm 12.32(1H)， 8.17(1H), 7.52-7.19(4H), 4.83(2H); MS(ESI)m/z205(M陽l)。
(b) 6-氨基-l-(lH-苯並咪唑-2-基曱基)-2-硫代-2,3-二氬嘧啶-4(lH)-酉同
向N-(lH-苯並咪唑-2-基曱基)硫脲(0.85g，4.1mmo1，由實施例8(a)得到) 於EtOH(10mL)中的溶液中歷時7h分批滴加乙醇鈉(1M, 16.6mL, 16.6mmo1) 和氰基乙酸乙酯(1.76mL, 16.6mmol)於EtOH(10mL)中的溶液，同時將反應混合物在80。C攪拌。冷卻至室溫後，加入水(200mL),接著加入2M闢u酸，將 混合物濃縮直到沉澱出現。經過濾收集得到的固體，用水洗滌並乾燥，得 到標題化合物(0.34g，300/。)，其為固體。！HNMR(DMSO-d6)5ppm 12.42(1H), 12.00(1H)， 7.55-7.46(2H)， 7.16陽7.06(2H), 5.83(2H), 4.97(1H); MS(ESI)m/z 274(M+l)。
(c)5,6-二氨基-l-(lH-苯並咪唑-2-基曱基)-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(lH)-酮 向6-氨基-l-(lH-苯並咪唑-2-基曱基)-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(lH)-酮 (0.28g, l.Ommol,由實施例8(b)得到)於乙酸(3mL)中的混懸液中滴加亞硝酸 鈉(0.080g, l.lmmol)於H2O(0.5mL)t的溶液。然後將反應混合物再攪拌40 分鐘，然後加入連二亞硫酸鈉(0.36g, 2.08mmo1)。將得到的混合物攪拌15 分鐘，然後真空蒸發。加入水(50mL)，經過濾收集得到的固體，用水洗滌， 然後乾燥，得到標題化合物(0.19g， 63%)。 ^NMR(DMSO-d6)5 ppm 12.42(1H): 12.28(m), 7.54-7.49(2H), 7,17(2H)， 6.27(2H), 5.9卿)，3.59(2H); MS(ESI)m/z 289(M+l)。
(dp-(lH-苯並咪唑J-基曱基)-t硫代HS;四氫-6H-噪呤-6-酉同 向5,6-二氨基-1-(111-苯並咪唑-2-基曱基)-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1印-酮(0.19g, 0.65mmo1,由實施例8(c)得到)於DMSO(2mL)中的溶液中加入乙酸 曱脒(0.10g，0.98mmo1)。將反應混合物加熱至70。C並保持2h。使用製備性 HPLC對粗產物進行純化，得到標題化合物(0.029g, 15%),其為固體。 NMR(DMSO-d6)Sppm 13.91(1H)， 12.65(1H), 12.30(1H), 8.14(1H)， 7,52-7.39(2H), 7.17-7.12(2H), 5.91(2H); 13CNMR(DMSO-d6)5 ppm 175.3, 153.8 150.4, 150.3， 144.0， 142.2， 135.0， 122.7, 122.0， 119.2, 112.0， 111.7, 46.5; MS(ESI)m/z299(M+l)。 實施例9
3-[l-(lH-苯並咪唑-2-基)乙基I-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
(a)N- [ 1 -(1 H-苯並咪唑-2-基)乙基]硫脲
向l-(lH-苯並咪唑-2-基)-乙胺二鹽酸鹽(0.50g, 2.1mmol)於 CH2Cl2(10mL)t的混懸液中加入DIPEA(0.74mL, 4,3mmo1)。 5分鐘後加入異 硫氰酸苯曱醯酯(0.32mL，2.4mmo1)，然後將反應混合物攪拌2.5h,接著真空 蒸發。然後加入氨(7M的MeOH溶液，20mL)，並將反應混合物再攪拌2.5h。 真空除去過量的氨，然後加入CH2Cl2(10mL)，經過濾收集固體，得到標題
65化合物(0.33g， 70%)。 MS(ESI)m/z 221(M+l)。
(b) 6-氨基-l-[l-(lH-苯並咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(lH)-酮 向N-[l-(lH-苯並咪唑-2-基)乙基]硫脲(0.33g, 1.5mmo1,由實施例9(a)得
到)於EtOH(2mL)中的混懸液中滴加乙醇鈉(21。/。w/w， 1.67mL, 4.5mmol)和氰 基乙酸乙酯(0.48mL,4.47mmol)於EtOH(lmL)中的溶液，同時歷時1小時20 分鐘將反應混合物加熱至80°C。將反應混合物在8(TC再保持2小時40分 鍾。冷卻至室溫後，加入水(50mL)和2M疏酸。經過濾收集得到的固體，用 H20洗滌並乾燥，得到標題化合物(0.21g,50。/Q)。 'HNMR(DMSO-d6)5ppm 11.95(1H), 7.74(1H)， 7.45(1H), 7.29(1H), 7.03(2H), 6.39(2H)， 4.70(1H)， 1.74(3H); MS(ESI)m/z288(M+l)。
(c) 5,6-二氨基-l-[l-(lH-苯並咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2,3-二氫嘧啶 4(1H)-酮
向6-氨基-l-[l-(lH-苯並咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4(lH)-酮 (0.21g， 0.74mmo1，由實施例9(d)得到)於乙酸(2mL)中的溶液中滴加亞硝酸 鈉(0.056g, 0.81mmol)於H2O(0.5mL)t的溶液。50分鐘後加入連二亞硫酸鈉 (0.26g, 1.5mmo1)，然後將反應混合物攪拌20分鐘，接著真空蒸發乙酸，然 後加入水(25mL)。經過濾收集沉澱的固體，用H20洗滌並乾燥，得到標題 化合物，其不經進一步純化就用於下一步。MS(ESI)m/z303(M+l)。
(d) 3-[l陽(lH-苯並咪唑-2-基)乙基]-2陽硫代-l,2,3,7隱四氫國6H-嘌呤匪6隱酉同 向5，6-二氨基-l-[l-(lH-苯並咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2,3-二氫嘧啶
-4(lH)-酮(由實施例9(c)得到)於DMSOpmL)中的溶液中加入乙酸曱脒 (0.058g, 0.56mmo1)，然後將反應混合物加熱至80。C並保持2小時10分鐘。 使用製備性HPLC對粗產物進行純化，得到標題化合物(0.025g, 11%),其為 固體。'H麗R(DMSO-d6)5ppm 13.77(1H), 12,70(1H)， 12.17(1H)， 7.92(1H)， 7.55(1H), 7.43-7.28(2H)， 7.12(2H)， 2.03(3H); 13CNMR(DMSO-d6)5 ppm 175.1， 153.3, 153.0, 148.6, 143.5， 141.2， 135.0， 122.1， 121.3， 118.8, 112.4， 111.4, 54.2， 15.7; MS(ESI)m/z313(M+l)。 實施例10
3-(5-氯-lH-吲咮-3-基)甲基l-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
(&)5-氯-3-曱醯基-1H-p引哚-1-羧酸叔丁酯
將5-氯-lH-吲咮-3-曱醛(WO 00/12510)(1.08g, 6.0mmo1)、碳酸鉀(4.15g,30.0mmol)和Boc20(3.27g, 15.0mmol)於THF(25ml)中的混合物攪拌19h，然後真空蒸發。將殘餘物在水(25ml)和氯仿(3x25ml)之間分配，有^/L相經MgS04千燥，蒸發，然後經快速色譜(使用庚烷:乙酸乙酯3:1)進行純化，得到標題化合物(1.65g，980/。)，其為固體。'HNMR(DMSO-d6)Sppm 10.08(1H),8.73(1H)， 8.12(2H), 7.50(1H), 1.68(9H)。
(b) 3-(([5-(氨基羰基)-lH-咪唑-4-基]氨基)曱基)-5-氯-lH-吲哚-l-羧酸叔
丁酯
將5-氯-3-曱醯基-lH-P引咪-l-羧酸叔丁酯(0.84g， 3.0mmo1,由實施例10(a)得到)、lH-咪唑-5-曱醯胺二鹽酸鹽(0.49g, 3,0mmol)和氰基硼氫化鈉(0.45g, 7.2mmol)於MeOH(5mL)中的混合物在室溫攪拌19h。將反應混合物在H20(25mL)和CHCl3(3x25mL)之間分配，合併的有機相經MgS04乾燥並蒸發。經矽膠快速色譜(使用曱醇(2-8%)於氯仿中的梯度液)進行純化，得到標題化合物(0.30g， 26%)。 MS(ESI)m/z 3卯(M+1)。
(c) 5-氯-3-[(6-氧代-2-硫代-l，2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)曱基]-lH-吲哚-l-羧酸叔丁酯
將3-(([5-(氨基羰基)-lH-咪唑-4-基]氨基)曱基)-5-氯-lH-吲哚-l-羧酸叔丁酯(0.30g,0.78mmo1,由實施例10(b)得到)和異硫氰酸苯曱醯酯(0.13mL,0.94mmol)於CH2Cl2(5mL)t的溶液攪拌2h,然後蒸發。將氨(7M的MeOH溶液，3mL)加到殘餘物中，將混合物加熱至80。C並保持2h,然後蒸發。經快速色譜(使用MeOH(2。/。)的CHCl3溶液)進行純化，得到標題化合物(0.15g,50%)。 iH麗R(DMSO-d6)Sppm 13.92(1H)， 12.57(1H), 8,23(1H), 8.12(1H),7.99(1H), 7.81(1H)， 7.37(1H), 5.81(2H), 1.61(9H); MS(ESI)m/z 430(M陽l)。
(d) 3-[(5-氯-lH-吲哚-3-基)曱基]-2-硫代-l,2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酉同將5-氯-3-[(6-氧代-2-硫代-1,2,6,7-四氫-311-噪呤-3-基)曱基]-111-吲哚-1-
羧酸叔丁酯(0.043g,0.10匪o1,由實施例10(c)得到)於CH2Cl2:TFA4:l(2mL)中的溶液攪拌3.5h,然後蒸發。經製備性HPLC對粗產物進行純化，得到標題化合物(0.022g, 68%),其為固體。'H固R(DMSO-d6)Sppm 13.87(1H),12.46(1H), 11.26(1H)， 8.24(1H)， 8.06(1H), 7.61(1H)， 7.36(1H), 7.06(1H)，5.83(2H); 13CNMR(DMSO-d6)S ppm 173,8， 152.9， 149.7, 141.8, 134.5， 128.7,128.0, 123.8, 121.4， 119.3, 113.4， 111.2， 109.4,43.2; MS(ESI)m/z 330(M畫l)。實施例11
673-[(4-氟-lH-吲哚-3-基)曱基l-2-硫代-l，2,3，7-四氫-6H-嘌呤-6畫酮
(a) 4—氟一3_曱醯基-1H隱口引哚畫1畫羧酸叔丁酯
將4-氟-lH-。引哚-3-曱醛(WO 03/088897)(0.53g, 3.22mmo1)、碳酸鉀(2.22g, 16.1mmol)和Boc20(1.76g, 8.1mmol)於THF(15mL)中的混合物攪拌過夜，然後真空蒸發。將殘餘物在H20(25ml)和CHCl3(3x25ml)之間分配，有機相經MgS04乾燥，蒸發，然後經快速色譜(使用CHCl3)進行純化，得到標題化合物，為固體，其直接用於下一步。^NMR(DMSO-d6)5ppm 10.10(1H),8.58(1H)， 8.01(1H)， 7.48(1H)， 7.22(1H), 1.68(9H); MS(ESI)m/z 264(M+l)。
(b) 3-(([5-(氨基羰基)-lH-咪唑-4-基]氨基)曱基)-4-氟-lH-吲哚-l-羧酸叔
丁酯
將4-氟-3-曱醯基-lH-p引咮-l-羧酸叔丁酯(1.10g， 3.0mmo1,由實施例ll(a)得到)、1H-咪唑-5-曱醯胺二鹽酸鹽(0.49g, 3.0mmol)和氰基硼氫化鈉(0.38g， 6.0mmol)於MeOH(10mL)中的混合物攪拌過夜。將反應混合物在H20(25mL)和CHCl3(3x25mL)之間分配，合併的有機相經MgS04乾燥並蒸發。經快速色譜(使用MeOH(5-10。/。)於CHCl3中的梯度液)進行純化，得到標題化合物(0.17g, 15%)。 MS(ESI)m/z 374(M+l)。
(c) 4-氟-3-[(6-氧代-2-硫代-l,2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)曱基]-lH-吲哚畫l-羧酸^又丁酯
將3-({[5-(氨基羰基)-1&咪唑-4-基]氨基}曱基)-4-氟-lH-吲哚-l-羧酸叔丁酯(0.17g，0.45mmo1,由實施例11(b)得到)和異硫氰酸苯曱醯酯(0.073mL,0.54mmol)於CH2Cl2(5mL)t的溶液攪拌3小時20分鐘，然後蒸發。將氨(7M的曱醇溶液，4mL)力口到殘餘物中，將混合物加熱至80。C並保持2h,然後蒸發。經快速色譜(使用MeOH(2。/。)的CHCl3溶液)進行純化，得到標題化合物(0.089g,48%)。 ^麗R(DMSO陽d6)5ppm 14.06(1H)， 12.75(1H)， 8.29(1H),8.00(1H)， 7.71-7.26卿，6.07(2H), 1.74(9H); MS(ESI)m/z 416(M+l)。
(d) 3-[(4-氟-1H-p引哚-3-基)曱基]-2-硫代-1,2，3,7-四氫-6H-噤呤-6-酮將4-氟-3-[(6-氧代-2-硫代-l，2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)曱基]-lH-吲哚-l-羧酸叔丁酯(0.089g，0.21mmol, 由實施例ll(c)得到)於CH2Cl2:TFA4:l(lmL)中的溶液攪拌1小時40分鐘，然後蒸發。粗產物經製備性HPLC純化，得到標題化合物(0.028g，42。/。)，其為固體。NMR(DMSO-d6)5ppm 13.80(1H),12.49(1H), U.21(1H), 8.10(1H), 7,19(1H), 7.06(1H), 6.95(1H)， 6,78(1H)，5.96(2H); MS(ESI)m/z 316(M+1)。實施例12
3-[2-(lH-苯並咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
(a) 1-[2_( 1 H-苯並咪唑J-基)乙基]硫脲
2-(lH-苯並咪唑-2-基)乙胺是才艮據Nicolaou et al. Bioorg. Med. Chem.,1998, 6, 1185-1208描述的操作作為二鹽酸鹽製得的，然後用DIPEA(2.07mL,11.86mmol)預處理5分鐘。向2-(lH-苯並咪唑-2-基)乙胺(1.39g, 5.93mmo1)於二氯曱烷(20mL)中的混懸液中加入異硫氰酸苯曱醯酯(0.88mL,6.52mmo1)。 lh後將反應混合物真空濃縮。然後加入氨的曱醇溶液(7N,30mL),將反應混合物再攪拌4h。真空除去過量的氨和曱醇，然後加入二氯曱烷(15mL)。經過濾除去固體，濾液真空濃縮，然後經快速色譜(曱醇/二氯曱烷，首先為5%然後為10%)進行純化，得到標題化合物，其為固體(1.12g，收率86%)。 NMR(DMSO-d6)5 ppm 12'28(1H), 7.85-7.62(2H), 7.49(2H),7.15畫7.10(2H), 7.05(1H), 3.86(2H)， 3.04卿；MS(ESI)m/z 221(M+l)。
(b) 6-氨基-l-[2-(lH-苯並咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4(lH)-酮在80°C向l-[2-(lH-苯並咪唑-2-基)乙基]硫脲(0.44g， 2.Ommo1，由實施例
12(a)得到)於無水乙醇(5mL)中的混懸液中歷時2h加入乙醇鈉的溶液(21%w/v， 2.2mL, 6.0mmol)和氰基乙酸乙酯(0.64mL， 6.0mmol)於無水乙醇(1.3mL)中的溶液。將反應混合物在80。C再保持3h。冷卻至室溫後，加入水(75mL),然後使用濃硫酸將pH調節為大約7。經過濾收集形成的固體，用水洗滌，然後真空乾燥，得到標題化合物(0.55g，收率96%)。 &NMR(DMSO-d6)5 ppm 1L90(1H), 7,65-7.59(2H)， 7,32陽7.26(2H)， 7.19(2H),4.89(1H)， 4.97-4.62(2H), 3.33(2H); MS(ESI)m/z 288(M+l)。
(c) 5，6-二氨基-l-[2-(lH-苯並咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(lH)-酮
向6-氨基-l-[2-(lH-苯並咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4(lH)-酉同(0.55g, 1.9mmo1,由實施例12(b)得到)於乙酸(5mL)中的溶液中滴加亞硝酸鈉(0.15g, 2,lmmol)於水(1.3mL)中的溶液。50min後加入連二亞硫酸鈉(0.67g,3.8mmo1)，將反應混合物攪拌20min,接著真空蒸發乙酸並加入水(50mL)。經過濾收集沉澱的固體，用水洗滌，然後真空乾燥，得到標題化合物(0.29g,收率50%)。此物質不經進一步純化就用於下一步。MS(ESI)m/z 303(M+l)。(d)3-p-(lH-苯並咪唑-2-基)乙基]-l硫代-l二3;四氫-6H-嘌呤-6-酮向5,6-二氨基-l-[2-(lH-苯並咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(lH)-酮(0.29g, 0.96mmo1,由實施例12(c)得到)於DMSO(2mL)中的溶液中加入乙酸曱脒(0.15g， 1.4mmo1)，然後將反應混合物加熱至80。C並保持2h。使用製備性HPLC對粗產物進行純化，得到標題化合物(0.035g,收率12%)。'HNMR(DMSO-d6)5ppm 13.82(1H), 12.55(1H)， 7.95(1H), 7.73-7.71(2 H),7唇7.47(2H), 4.96(2H)， 3.59(2H); MS(ESI)m/z 313(M+l)。實施例13
3國(lH-吡唑-3-基甲基)-2-疏代-l,2，3，7-四氬-6H-嘌呤-6誦酮
(a) l-(lH-吡唑-3-基曱基)硫脲
標題化合物是根據實施例12(a)中描述的一般方法，使用2H-吡唑-3-基-曱胺(1.20g, 12.4mmo1)、異硫氰酸苯曱醯酯(1.8mL， 13.6mmol)和氨的曱醇溶液(7N,60mL)製備的，不同的是，經過濾分離到的粗產物(1.39g，收率72%)不經進一步純化就用於下一步。MS(ESI)m/z 157(M+l)。
(b) 6-氨基-l-(lH-吡唑-3-基曱基)-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(lH)-酉同標題化合物是根據實施例12(b)中描述的一般方法，使用l-(lH-吡唑-3-
基曱基)硫脲(1.39g， 8.87mmo1，由實施例13(a)得到)、乙醇鈉(21。/ow/v, 8.62mL,26.6mmol)和氰基乙酸乙酯(2.84mL,26.6mmol)製備的，不同的是，必須將混濁溶液維持在5。C過夜，得到沉澱物(0.87g,收率44%)。 'HNMR(DMSO-d6)5ppm 12,83(1H), 11.90(1H), 7,71(1H)， 6.93(2H), 6.26(1H), 5.64(2H), 4.89(1H);MS(ESI)m/z224(M+l)。
(c) 5，6-二氨基-l-(lH-吡唑-3-基曱基)-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(lH)-酉同標題化合物是根據實施例12(c)中描述的一般方法，使用6-氨基-1-(111-
吡唑-3-基曱基)-2-硫代-2,3-二氬嘧啶-4(lH)-酮(0.87g， 3.88mmo1,由實施例13(b)得到)、亞硝酸鈉(0.30g， 4.27mmol)和連二亞硫酸鈉(1.35g， 7.77mmol)製備的，得到標題化合物(0.63 g，收率67%)。 & NMR(DMSO-d6)5 ppm 12.88(1H):12.17(1H)， 7.72(1H)， 6.32(1H), 6.16(2H)， 5.70(2H), 3.59-3.38(2H); MS(ESI)m/z239(M+l)。
(d) 3-(lH-吡唑-3-基甲基)-2-硫代-l，2,3,7-四氬-6H-嘌呤-6-酮標題化合物是根據實施例12(d)中描述的一般方法，使用5,6-二氨基
-1-(111-吡唑-3-基甲基)-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4(111)-酮(0.638,2.641^1101，由實施例13(c)得到)和乙酸曱脒(0.41g,3.95mmol)製備的，不同的是，反應混 合物冷卻至室溫後，加入水(10mL)。將混濁溶液在0。C維持3h，經過濾收 集形成的沉澱物，用水和曱醇洗滌，然後真空乾燥。此物質通過/人DMSO/ 水中重結晶來進一步純化，得到標題化合物(0.20g，收率31%)。 NMR(DMSO-d6)5 ppm 13.83(1H), 12.75匿12.47(2H), 8'12(1H), 7.59(0.8H,互變 異構體)，7.34(0.2H,互變異構體)，6.11(lH)，5.69(s，2H); MS(ESI)m/z 249(M+l)。
實施例14
3-[(5-甲基他溱-2-基)甲基-2-硫代-l，2，3，7-四氬-6H-噪呤-6-酮
(a) 1 - [(5-曱基吡嗪-2-基)曱基]硫脲
標題化合物是根據實施例12(a)中描述的一般方法，使用2-(氨基曱 基)-5-曱基吡嗪(1.00g， 7.89mmo1)、異硫氰酸苯曱醯酯(1.20mL， 8.90mmol)和 氨的曱醇溶液(7N，27mL)製備的，不同的是，經過濾分離到的粗產物(1.30g， 收率91%)不經進一步純化就用於下一步。& NMR(DMSO-d6)S ppm 8.42(1H): 8.38(1H), 8.11-8.01(1H), 7.20(2H), 4.65(2H)， 2.41(3H); MS(ESI)m/z 183(M+1)。
(b) 6-氨基-1 -[(5-曱基吡嗪-2-基)曱基]-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4( 1 H)-酮 標題化合物是根據實施例12(b)中描述的一般方法，使用l-[(5-曱基p比
。秦J-基)曱基]硫脲(l.鄧g， 7.10mmol，由實施例M(a)得到)、乙醇鈉pi。/。w/w， 28.4ml, 28.4mmol)和氰基乙酸乙酯(3.00ml,28.4mmol)製備的，不同的是，使 用2NHCl調節pH直到混合物變渾濁。然後將混合物真空濃縮直到沉澱出 現。經過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥，得到標題化合物(1.50g,收率 81%),其為黃色固體。'HNMR(DMSO-d6)5ppm U.93(1H)， 8.49(1H), S.45(1H) 6.98(2H), 5.76(2H), 4'91(1H), 2.41(3H); MS(ESI)m/z 250(M+l)。
(c) 5，6-二氨基-l-[(5-曱基吡嗪-2-基)曱基]-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(lH)-酮 向6-氨基-l-[(5-曱基吡溱-2-基)曱基]-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(lH)-酮
(0.50g， 2.00mmo1，由實施例14(b)得到)於90%乙酸(7mL)中的溶液中滴加亞 硝酸鈉(0.14g, 2.1mmol)於水(lmL)中的溶液。2h後加入連二亞碌u酸鈉(1.0g, 5.0mmo1),又2h後將混合物真空濃縮，得到標題化合物(0.30g，收率57%), 其為黃色固體。其不經進一步純化就使用。^NMR(CDCl3)5ppm9.09(lH)， 8.36(1H), 6.48(2H), 5.75(2H), 2.58(3H); MS(ESI)m/z 265(M+l)。(d)3_[(5_曱基吡。秦-2-基)曱基]-2-硫代-1 ，2,3/7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 向5，6-二氨基-1-[(5-曱基吡嗪-2-基)曱基]-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4(111)-酮 粗品(0.30g, l.lmmol，由實施例14(c)得到)於DMSO(4mL)中的溶液中加入乙 酸曱脒(0.18g, 1.7mmo1),然後將得到的溶液在80。C加熱lh。將^L混合物用 DMSO稀釋至6mL。所述粗品的六分之一經製備性HPLC進行純化，得到 標題化合物(0.014g,收率27%)。 'HNMR(DMSO-d6)Sppml3.89(lH), 12.59(1H)， 8.47(1H)， 8.39(1H), 8.13(1H), 5.80(2H)， 2.45(3H); MS(ESI)m/z 275(M+l)。
實施例15
3-[(3-異丙基異噁唑-5-基)曱基卜2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
(a)l-[(3-異丙基異噁唑-5-基)曱基]硫脲
標題化合物是根據實施例12(a)中描述的一般方法，使用1-(3-異丙基-異噁唑-5-基)曱胺(0.85g, 6.06mmo1)、異硫氰酸苯曱醯酯(O.卯mL, 6,67mmo1) 和氨的曱醇溶液(7N，30mL)製備的，不同的是，胺與異硫氰酸苯曱醯酯的反 應時間為12h,然後將反應混合物的氨溶液攪拌過夜。後處理如下進行將 反應混合物真空濃縮，然後加入乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)。分離有機層， 經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物用乙醚(10mL)研磨，然後經過濾除去 固體。真空濃縮濾液，得到標題化合物(l.llg,收率91%)，其不經進一步純 化就用於下一步。MS(ESI)m/z 200(M+l)。
(1))6-氨基-1-[(3-異丙基異噁唑-5-基)曱基]-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(111)-
酮
標題化合物是根據實施例12(b)中描述的一般方法，使用1-[(3-異丙基 異。惡唑-S-基)曱基]硫脲(l.llg,5.55mmo1,由實施例1S(a)得到)、乙醇鈉 (21%w/v， 5.4mL, 16.7謹ol)和氰基乙酸乙酯(1.8mL, 16.7mmol)製備的，不同 的是，加入完成後的反應時間為2h。這得到了 0.20g(收率14%)標題化合物。 'H麗R(DMSO-d6)5 ppm 12.05(1H), 7.11(2H), 6.30(1H)， 4.90(1H), 5.84-5.72卿，2.96(1H)， 1.19(6H); MS(ESI)m/z 267(M+l)。
(c)5，6-二氨基-l-[(3-異丙基異。惡唑-5-基)曱基]-2-硫代-2,3-二氫嘧啶 陽4(lH)-酮
標題化合物是根據實施例12(c)中描述的一般方法，使用6-氨基-1-[(3-異丙基異噁唑-S-基)曱基]-l硫代-2,3-二氫嘧啶-4(lH)-酮((U0g,0,乃mmo1,由實施例15(b)得到)、亞硝酸鈉(0.060g, 0.83mmol)和連二亞硫酸鈉(0.26g， 1.5mmol)製備的，得到標題化合物(0.070g,收率33%)。 MS(ESI)m/z 282(M+l)。
(d)3-[(3-異丙基異。惡唑-5-基)曱基]-2-硫代-l,2,3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 標題化合物是根據實施例12(d)中描述的一般方法，使用5,6-二氨基 -l-[(3-異丙基異噁唑-5-基)曱基]-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(lH)-酮(0.070g， 0.25mmo1,由實施例15(c)得到)和乙酸曱脒(0.040g， 0.37mmol)製備的，得到 標題化合物(8,0mg,收率11%)。 ^NMR(DMSO-d6)5ppm 13.95(1H)， 12.66(1H), 8.19(1H), 6.33(1 H), 5.77(2H), 2,92(1H)， 1.16(6H); MS(ESI)m/z 292(M+l)。
實施例16
3-[(4-曱基-l，2，5-。惡二唑-3-基)甲基]-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
(a) 1 -[(4-曱基-1,2,5-。惡二唑-3-基)曱基]硫脲
標題化合物是根據實施例12(a)中描述的一般方法，使用l-(4-曱基 -1,2,5-噁二唑-3-基)曱胺(0.46g, 4.lmmol)、異硫氰酸苯曱醯酯(0.60mL, 4.5mmol)和氨的曱醇溶液(7N,25mL)製備的，不同的是，經過濾分離到的粗 產物(0.55g，收率78%)不經進一步純化就用於下一步。HNMR(DMSO-d6)S ppm 8.12(2H), 7.32(1H)， 4.80(2H)， 2.37(3H); MS(ESI)m/z 173(M+l)。
(b) 6-氨基-1 -[(4-曱基-1 ，2，5-噁二唑-3-基)曱基]-2-硫代-2,3-二氫嘧啶 -4(lH)-酮
標題化合物是根據實施例12(b)中描述的一般方法，使用l-[(4-曱基 -1，2,5-噁二唑-3-基)曱基]硫脲(0,55§，3.211111101，由實施例16(a)得到)、乙醇鈉 (21%w/v, 3.1mL, 9.5mmol)和氰基乙酸乙酯(1.0mL, 9.5mmol)製備的，得到標 題化合物(0.44g，收率58%)。 'HNMR(DMSO-d6)5ppm 12.08(1H)，7.11(2H), 5,72(2H), 4.92(1H), 2,40(3H); MS(ESI)m/z 240(M+l)。
(c) 5,6-二氨基-l-[(4-曱基-l,2,5-。惡二唑-3-基)曱基]-2-硫代-2,3-二氫嘧啶 -4(lH)-酮
標題化合物是根據實施例12(c)中描述的一般方法，使用6-氨基-1-[(4-曱基-l,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4(lH)-酮(0.44g， 1.8mmo1， 由實施例16(b)得到)、亞硝酸鈉(0.14g,2.0mmol)和連二亞硫酸鈉(0.64g， 3.7mmol)製備的，得到標題化合物(0.41g,收率88%)。
NMR(DMSO-d6)5
73ppm 12.31(1H), 6.29(2H)， 5.81(2H)， 3.59-3.37(2H), 2.40(3H); MS(ESI)m/z 255(M+1)。
(d)3-[(4-曱基-l,2，5-噁二唑-3-基)曱基]-2-硫代-l，2，3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
標題化合物是根據實施例12(d)中描述的一般方法，使用5,6-二氨基 _1_[(4_曱基_1，2，5-。惡二唑-3-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1印-酮(0.41^ 1.6mmol,由實施例160)得到)和乙酸曱脒(0.25^2.4匪01)製備的，不同的 是，反應混合物冷卻至室溫之後，加入水(20mL)。將混濁溶液維持在5。C過 夜，然後經過濾收集形成的沉澱物，用水和曱醇洗滌並乾燥。此物質通過 從DMSO/水中重結晶來進一步純化，得到標題化合物(59.9g,收率14%)。 & NMR(DMSO-d6)5 ppm 13.99(1H)， 12.70(1H), 8.20(1H)， 5.80(2 H)， 2.45(3H); MS(ESI)m/z265(M+l)。
實施例17
3-[(6-丁氧基吡啶-2-基)曱基-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
(a) 6-氯-吡啶-2-羧酸曱酯
向6-羥基-p比啶-2-羧酸曱酯(10.0g，71.9mmol)中加入磷醯氯(138mL)。將 混合物在油浴中在110。C加熱14h,然後真空除去過量的磷醯氯。使得到的 殘餘物在冰浴中冷卻，並且緩慢加入無水曱醇(146mL)。 15min後真空除去 一半曱醇，然後加入水(208mL)。使溶液在水浴中冷卻，然後收集沉澱物。 將固體溶於乙酸乙酯中，將此有機相用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。合併 的水層用乙酸乙酯和乙醚萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並真 空濃縮，得到7.47g(收率61%, 43.5mmol)標題化合物。'HNMR(CDC13)5 ppm 8.07(1H), 7.82(1H)， 7.54(1H), 4.01(3H); MS(ESI)m/z 172(M+l)。
(b) 6-丁氧基吡啶-2-羧酸曱酯
向6-氯-吡啶-2-羧酸曱酯(2.58g， 15.Ommo1，由實施例17(a)得到)中加入 l-丁醇(35mL),接著加入二(三曱基矽基)氨基鈉(5.51g,30.1mmo1)。將混懸 液溫熱至130。C並保持24h,之後加入更多的二(三曱基矽基)氨基鈉(5.51g, 30.1mmol)。再回流24小時後，將溶液冷卻至室溫，然後倒入水浴中的200mL 1NHC1中。水溶液用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥， 過濾並真空濃縮，得到3.79g粗6-丁氧基-吡啶-2-羧酸。向粗6-丁氧基-吡啶 -2-羧酸中加入亞硫醯氯(10011^)， lh後將得到的溶液真空濃縮。向殘餘物中
74緩慢加入無水曱醇(100mL)，攪拌過夜後，真空除去溶劑。得到的3.73g粗 物質經矽膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯，8:l)純化，得到2.46g標題化合物，其為 無色油狀物(收率78%， 11.7mmo1)。 'HNMR(CDCl3)S ppm 7,70-7.65(2H), 6.91(1H), 4.39(2H), 3.95(3H), 1.81-1.74(2H), 1.54-1.44(2H), 0.98(3H)。
(c) (^丁氧基p比啶J-基)曱醇
將6-丁氧基吡啶-2-羧酸曱酯(2.46g, 11.8mmo1,由實施例17(b)得到)溶 於無水乙醇(112mL)中，然後加入硼氫化鈉(1.78g,47.0mmo1,4當量)。回流 lh後，再加入2當量硼氫化鈉，然後2h後再加入另外2當量更多的硼氫化 鈉。又3h後將反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將殘餘物在水和乙酸乙 酯之間分配。分離各層，然後水層用乙酸乙酯萃取。合併的有機層經硫酸 鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到1.92g(收率91%， 10.7mmol)標題化合物， 其為澄清液體。'HNMR(CDC13)S ppm 7.55(1H), 6.77(1H), 6.62(1H)， 4.66(2H), 4.31(2H), 3.51(1H)， 1.80-1.73(2H), 1.48畫1.42(2H)， 0.97(3H); MS(ESI)m/z 182(M+H)。
(d) 6-丁氧基吡啶-2-曱醛
將活化的二氧化錳(2.40g, 27.6mmol)加到(6-丁氧基-吡啶-2-基)曱醇 (0.52g， 2.85mmo1,由實施例17(c)得到)於無水二氯曱烷(5mL)中的溶液中。 將得到的溶液加熱至回流並保持2h，然後冷卻至室溫，加入50mL二氯曱 烷。經矽膠過濾除去黑色固體，並且用二氯曱烷洗滌。真空濃縮合併的濾 液，得到標題化合物(0.43mg, 84%),其為淡黃色油狀物。NMR(DMSO-d6)5 ppm 9.84(1H)， 7'91(1H), 7.54(1H), 7'11(1H), 4.33(2H), 1.75-1.66(2H), 1.46-1.36(2H)，0.91(3H); MS(ESI)m/z 180(M+1)。
(6)4_{[(6_丁氧基吡啶_2_基)曱基]氨基}_111-咪唑-5-曱醯胺
將5-氨基咪唑-4-曱醯胺(0.30g,2.4mmol)加到6-丁氧基吡啶-2-曱醛 ((U3mg, 2.4mmol,由實施例17(d)得到)於無水乙醇。0mL)中的溶液中，然後 使反應混合物回流。2h後將反應混合物真空濃縮。將淡粉色固體懸浮於無 水乙醇(25mL)中，然後加入乙酸(0.27mL,4.8mmo1)。 1.5h後將氰基硼氫化鈉 (0.30g,4.8mmol)加到混合物中。在環境溫度攪拌過夜後，將反應混合物真空 濃縮。得到的1.2g粗標題化合物不經進一步純化就用於下一步。MS(ESI)m/z 290(M+l)。
(f)3-[(6-丁氧基吡啶-2-基)曱基]-2-硫代-l,2,3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮將異硫氰酸乙氧羰酯(0.55mL, 4.86mmol)加到4-{[(6-丁氧基吡啶-2-基) 曱基]氨基)-lH-咪唑-5-曱醯胺(1.2g,來自前面步驟的粗物質)於無水二氯曱 烷(20mL)中的混懸液中。在室溫攪拌24h後，有原料剩餘，加入額外量的 異硫氰酸乙氧羰酯(0.23mL,2.2mmo1),將反應混合物回流加熱3h，然後在 室溫攪拌過夜。加入額外量的異硫氰酸乙氧羰酯(0.46mL，4.1mmo1)，然後將 反應混合物加熱至回流。lh後濾出不溶的物質，然後將濾液真空濃縮，得 到2.73g固體。將l.Og這種固體懸浮於1NNaOH(20mL)中，然後加熱至回 流。lh後將反應混合物冷卻至室溫，然後用2NHCl調節至pH為約7。將 形成的沉澱物過濾，然後用曱醇和二氯曱烷洗滌。固體(161mg)經製備性 HPLC進行糹屯化，得到30mg(收率10%)標題化合物。
'HNMR(DMSO-d6)5 ppm 13.87(1H), 12,57(1H), 8.12(1H), 7.60(1H)， 6.75(1H), 6.61(1H)， 5.71(2H)， 4.00(2H), 1.52-1.44(2H), 1.95-1.30(2H), 0.84(3H); MS(ESI)m/z 332(M+l)。
實施例18
3-[(4-丁氧基吡啶-2-基)甲基-2-疏代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
(a)冬丁氧基吡啶J-羧酸
將二(三曱基矽基)氨基鈉(28.8g, 157mmol)緩慢加到無水正丁醇(52mL) 中。lh後加入4-氯-p比吱-2-羧酸(3.00g， 19.1mmo1),將反應混合物加熱至 150。C並保持3h。將二(三曱基矽基)氨基鉀(7.80g， 39.2mmol)於正丁醇(30mL) 中的溶液加到反應混合物中，然後將其加熱過夜。將混合物冷卻至室溫， 用1NNaHS04溶液調節pH至約5。混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層經 硫酸鈉乾燥，過濾並真空除去溶劑，得到標題化合物(3.40g，收率94%),其 為固體。，H NMR(DMSO-d6)S ppm 8'56(1H), 7.64(1H), 7.36(1H), 4,24(2H), 1.78陽1.71(2H)， 1.49-1.40(2H)， 0.94(3H); MS(ESI)m/z 196(M+1)。
0)4_丁氧基吡啶_2_羧酸曱酯
將4-丁氧基吡啶-2-羧酸(3.40g, 17.4mmol,由實施例18(a)得到)溶於亞 硫醯氯(5mL)中。lh後真空除去溶劑。將曱醇(10mL)力。到殘餘物中。3h後 將得到的溶液真空濃縮。將粗品溶於乙酸乙酯中。有機層用飽和碳酸氫鈉 和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物經矽膠柱色譜(己烷/乙酸 乙西旨，首先為4:1,然後為l:l)進行純化，得到標題化合物(1.20g，收率33%), 其為無色油狀物。'HNMR(CDCl3)5ppm 8.53(1H)， 7.67(1H), 6.96(1H)，4.08(2H), 4.01(3H), 1.85-1.78(2H)， 1.56-1.46(2H)， 0.99(t， 3H); MS(ESI)m/z 210(M+1)。
(c) (4-丁氧基吡啶-2-基)曱醇
向4-丁氧基吡啶-2-羧酸曱酯(1.20g,5.80mmo1，由實施例18(b)得到)於 曱醇(60mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.85g，23.0mmo1)。反應經TLC(己烷/ 乙酸乙酯，1:2)監測。原料消失後，將反應混合物真空濃縮，然後將粗產物 溶於乙酸乙酉旨/水(l:l，60mL)中。分離水層，然後用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。 合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，然後真空除去溶劑，得 到標題化合物(0.87g,收率84%),其為無色油狀物。'HNMR(CDCl3)5ppm 8.34(1H)， 6.75(1H)， 6.72(1H), 4.70卿,4.02(2H)， 1.82畫1.75(2H), 1.54-1.44(2H): 0.98(3H); MS(ESI)m/z 182(M+l)。
(d) l丁氧基吡啶J-曱醛
標題化合物是根據實施例17(d)中描述的一般方法，使用(4-丁氧基吡啶 -2-基)曱醇(0.82§，4.5011111101,由實施例18(c)得到)和活化的二氧化錳(3.50g, 40.5mmol)製備的。得到0.67g標題化合物(收率82%),其為無色油狀物。 NMR(CDC13)S ppm 10.04(1H), 8.57(1H)， 7.46(1H), 7.01(1H)， 4.09(2H), 1.82-1.75(2H), 1.54畫1.44(2H), 0.99(3H)。
(e) 4-[[(4-丁氧基吡啶-2-基)曱基]氨基)-lH-咪唑-5-曱醯胺 標題化合物是根據實施例17(e)中描述的一般方法，使用4-丁氧基吡啶
-2-曱醛(0.67經，5.0mmo1，由實施例18(d)得到)、5-氨基咪唑-4-曱醯胺(0.81g， 4.5mmo1)、乙酸(0.58mL, 9.0mmol)和氰基硼氫化鈉(0.57g， 9.0mmol)製備的， 不同的是，在後處理中進行了以下改變。將粗產物溶於乙酸乙酯/水(l:l， 60mL)中。調節pH至為約8。分離水層，然後用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。 合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到標題化 合物(1.20g，收率90°/。)。 MS(ESI)m/z290(M+l)。
(f) 3-[(4-丁氧基吡啶-2-基)曱基]-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6陽酮 向4- {[(4-丁氧基吡啶-2-基)曱基]氨基}- 1H-咪唑-5-曱醯胺(0.42g，
l.45mmol,由實施例18(e)得到)於二氯曱烷(10mL)中的溶液中滴加異硫氰酸 乙氧羰酯(0.20mL, 1.74mmo1)。攪拌過夜後，真空蒸發溶劑。向殘餘物中加 入1N NaOH(7mL),然後將混合物回流3h。反應混合物用2N HC1中和，得 到固體，將其過濾並乾燥。通過從DMSO/H20中重結晶對產物進行純化(0.060g，收率12%)。'HNMR(DMSO-d6)Sppm 13.86(1H)， 12.55(1H), 8.22(1H): 8.10(1H)， 6.84(1H), 6.71(1H), 5,72(2H), 4.01(2H), 1.70畫1.63(2H), 1.44-1.37(2H): 0.91(3H); MS(ESI)m/z 332(M+1)。 實施例19
3隱[(3-丁氧基吡啶-2-基)甲基-2-硫代國l，2,3，7國四氫-6H-嘌呤-6陽酮
(3)3_丁氧基吡啶-2_曱醛
標題化合物是用Dairies, R.A.等人(J. Med. Chem. 1993, 36, 3321-3332)描 述的相關操作製得的。向3-羥基-吡啶-2-曱醛(0.998g, 8.11mmol)於 DMF(11.4mL)中的溶液中加入l-碘丁烷(1.10mL, 9.73mmol)，接著加入無水 碳酸鉀(3.36g, 24.3mmol)。在90。C保持lh後，將溶液冷卻至室溫，然後倒 入乙酸乙酯中。有機層用水洗滌一次，用鹽水洗滌兩次，然後經硫酸鈉幹 燥，過濾並真空濃縮，得到1.31g(收率90。/。， 7.30mmol)標題化合物，其為 液體。此物質不經進一步純化就用於下一步。^NMR(CDCl3)Sppm 10.43(1H)， 8.39(1H), 7.46(1H), 7.41(1H), 4.12(2H)， 1.91-1.84(2H), 1.58畫1.50(2H), L00(3H)。
(b)4-([(3-丁氧基吡啶J-基)曱基]氨基卜lH-咪唑-5-曱醯胺 標題化合物是根據實施例17(e)中描述的一般方法，使用3-丁氧基吡啶 -2-曱醛(1.30g，7.29mmo1，由實施例19(a)得到)、5-氨基咪唑-4-曱醯胺(0.613g， 4.86mmo1)、乙酸(0.84mL， 14.6mmol)和氰基硼氫化鈉(0.916g, 14.6mmol)製備 的，不同的是，粗產物經矽膠柱色i普(二氯曱烷/曱醇，99:l-80:20)進行純化， 得到L84g標題化合物。MS(ESI)m/z290(M+l)。
c)3-[(3-丁氧基吡咬-2-基)曱基]-2-硫代-l,2，3,7-四氫-6H-噤呤-6-酮 向4-([(3-丁氧基吡啶J-基)曱基]氨基LlH-咪唑-S-曱醯胺(0.991g, 3.43mmo1,由實施例19(b)得到)中加入二氯曱烷(20mL)、異石克氰酸乙氧羰酯 (0.47mL,4.11mmol)和無水乙醇(2mL)。攪拌過夜後，加入更多的異硫氰酸乙 氧羰酯(0.23mL),然後將溶液加熱至回流並保持2h，之後加入更多的異硫 氰酸乙氧羰酯(0.10mL)，然後將溶液再回流2h。真空除去揮發物，加入1N 氬氧化鈉(20mL),然後將混懸液加熱至回流並保持4h。冷卻至室溫後，溶 液用2N鹽酸中和。對得到的沉澱物進行過濾，用水洗滌並乾燥，得到0.699g 粗產物。通過以下方式實現純化將部分粗物質(300mg)用曱醇和二氯甲烷 研磨，然後將有機層濃縮，接著進行製備性HPLC,得到0.103g(收率16%,
780.231mmoI)標題化合物，為三氟乙酸鹽形式。'HNMR(DMSO-d6)5ppm 12.50(1H), 8.06(s, 1H)， 7.87(1H), 7.44(1H)， 7.23(1H), 5.78(2H), 4.12(2H), 1.80-1.73(2H)， 1.55-1.45(2H), 0.97(3H); 19F NMR(DMSO-D6)5 ppm -74.9(3F); MS(ESI)m/z332(M+H)。 實施例20
3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)丙基I-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-噤呤-6-酮
(a)2-[(2，2-二曱氧基-1 -曱基乙氧基)曱基]吡啶
將氫化鈉(1.80g, 45.0mmol, 60%於礦物油中的分散液)緩慢加到浸入冰 浴中的1,l-二曱氧基丙-2-醇(2.16g， 18.0醒ol)(根據Hunter etal. Tetrahedron, 1994, 50, 871-888中描述的方法製備)於DMF(25mL)的溶液中。加入完成後， 移除冰浴，使溶液溫熱至室溫。然後將反應燒瓶置於冰浴中，緩慢加入2-吡啶基曱基氯(2-picolylchloride)鹽酸鹽(2.95g, 18.0mmo1)。溫熱至室溫並過 夜後，加入乙醚、水和鹽水。分離有機層，然後將水層用乙醚萃取。合併 的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。產物經矽膠柱色譜(己烷/乙酸乙 酯，首先為4:1，然後為l:l)進行純化，分離到1.74g(收率46%, 8.22mmo1) 標題化合物。& NMR(CDC13)S ppm 8.55-8.51(lH), 7.69(1H), 7.51(1H), 7.19-7.16(1H)， 4.76(2H)， 4.27(1H), 3.68-3.62(lH)， 3.45卿,3.44卿, 1.24(3H); MS(ESI)m/z 212(M+l)。
0)2_(吡啶-2_基曱氧基)-丙醛
向2-[(2,2-二甲氧基-l-曱基乙氧基)曱基]吡啶(1.66g,7.85mmo1,由實施 例20(a)得到)於THF(30mL)中的溶液中加入水(10mL)和濃硫酸(lmL),然後 將得到的溶液回流12h。冷卻至室溫後，真空除去揮發性組分，加入二氯曱 烷，接著加入飽和碳酸氫鈉溶液，直到水層pH為約7。分離各層，然後將 水相用二氯曱烷萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到 0.875g(收率68%)標題化合物。此物質不經進一步純化就用於下一步。 NMR(CDC13)5 ppm 9.74(1H)， 8.57(1H), 7.73(1H), 7.49(1H), 7.23(1H)， 4.78(1H) 4.73(1H),4.01(1H), L39(3H)。
(c)4- {[2-(吡啶-2-基曱氧基)丙基]氨基} -1 H-咪唑-S-曱醯胺 標題化合物是根據實施例17(e)中描述的一般方法，使用2-(吡啶-2-基 曱氧基)-丙醛(0.875g， 5.30mmo1,由實施例20(b)得到)、5-氨基咪唑-4-曱醯胺 (0.668g, 5.30mmo1)、乙酸(0.61mL, 10.6mmol)和氰基硼氫化鈉(0.666g,
7910.6mmol)製備的，不同的是，將醛和曱醯胺溶液攪拌lh， 15min後加入氰 基硼氪化鈉。這得到1.32g標題化合物，其不經進一步純化就用於下一步。 MS(ESI)m/z276(M+l)。
(d)3-p-(吡啶-2-基甲氧基)丙基]-2-硫代-l,2,3,7-四氫-6H-噤呤-6-酮 將異硫氰酸乙氧羰酯(0.246mL, 2.18mmol)加到4-{[2-(吡啶-2-基曱氧基) 丙基]氨基^lH-咪唑-5-曱醯胺(0.500g， 1.82mmo1，由實施例20(c)得到)於二 氯曱烷(10mL)中的混懸液中。0.5h後加入曱醇(2mL)。真空除去溶劑，然後 加入丙酮(5mL)和另部分異硫氰酸乙氧羰酯(0.246mL, 2.18mmo1)。攪拌過夜 後，將反應混合物真空濃縮。向殘餘物中加入1NNaOH(10mL)，然後將得 到的溶液在100。C加熱4h。冷卻至室溫後，加入2NHC1，直到pH為約6。 將混合物真空濃縮。產物經製備性HPLC進行純化，得到54.3mg(收率9%) 標題化合物。iHNMR(DMSO-d6)5ppm 12.43(1H), 8.43-8.41(lH), 8.13(1H), 7.64(1H), 7.23-7.20(lH)， 7.11(1H), 4.74(1H), 4.62(1H), 4.44(1H), 4.43(1H), 4.38-4.31(lH), 1.21(3H); MS(ESI)m/z 318(M+l)。 實施例21
3-[(3，5-二曱基異噁唑-4-基)曱基-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
(a) 4- {[(3,5-二曱基異碌、唑-4-基)曱基]氨基} -1H-咪唑-5-曱醯胺 標題化合物是根據實施例17(e)中描述的一般方法，使用3,5-二曱基異
噁唑-4-曱醛(0.50g,4.0mmo1)、 5-氨基-咪唑-4-曱醯胺(0.50g, 4.0mmo1)、乙酸 (0.23mL，4.0mmol)和氰基硼氫化鈉(0.30g，4.8mmol)製備的，不同的是，攪拌 過夜後，加入更多的氰基硼氫化鈉(0.04g，0.6mmo1)，然後將反應混合物回流 2h。然後將反應混合物真空濃縮，粗產物用乙醚研磨，然後經過濾除去固 體。濃縮濾液，得到標題化合物(0.91g，收率97%)。此物質不經進一步純化 就用於下一步。MS(ESI)m/z236(M+l)。
(b) 3-[(3，5-二曱基異噁唑-4-基)曱基]-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-噪呤-6-酮 將異硫氰酸苯曱醯酯(0.62mL， 4.64mmol)滴加到4-{[(3，5-二曱基異噁唑
-4-基)曱基]氨基}-1&咪唑-5-曱醯胺(0.91^3.861^1101,由實施例21(a)得到) 於丙酮(20mL)中的溶液中。攪拌過夜後，真空除去溶劑，然後殘餘物用二 氯曱烷研磨。經過濾除去固體，然後將濾液真空濃縮。將氨的曱醇溶液(7N, 20mL)加到所得殘餘物中，然後將溶液轉移到可密封的管中。將容器密封， 然後置於80。C油浴中並保持3h。冷卻至室溫後，將溶液真空濃縮。通過從DMSO/水中重結晶對產物進行純化，過濾，然後依次用水、曱醇和二氯曱 烷研磨，得到標題化合物(0.10g,收率10%),其為固體。iHNMR(DMSO-d6)5 ppm 13.92(1H), 12,56(1H), 8.17(1H)， 5.47(2H), 2.31(3H)， 2.15(3H); MS(ESI)m/z278(M+l)。 實施例22
3畫[(l-曱基-lH-吲哚-2-基)甲基卜2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
(a) 4- {[(1 -曱基-1 H-吲哚-2-基)曱基]氨基} -1 H-咪唑-5-曱醯胺
將三乙胺(0.47mL， 3.4mmol)加到5-氨基-咪唑-4-曱醯胺鹽酸鹽(0.50g， 3.1mmol)於無水曱醇(20mL)中的溶液中，然後在室溫攪拌10分鐘。加入1-曱基p引味-2-曱醛(0.59g，3.7mmo1)，接著加入乙酸(0.09mL, 1.5mmo1)。在室溫 攪拌4h後，加入氰基硼氫化鈉(0.23g, 3.7mmo1)，然後將混合物在室溫攪拌 過夜。加入額外的氰基硼氫化鈉(0.23g，3.7mmo1),然後將混合物在室溫攪拌 2天，然後在50。C攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮，然後粗產物經快速 色譜(DCM/MeOH,0-10。/。)進行純化，得到標題化合物(0.73g，收率89%)，其 為油狀物。〗H麗R(DMSO-d6)5ppm 11.93-11.76(lH), 7.45(1H)， 7.39(1H), 7.09(1H)， 6.97(1H)， 6.79(2H)， 6.31(1H), 4.62(2H)， 3.72卿；MS(ESI)m/z 270(M+l)。
(b) 3-[(l-曱基-lH-吲哚-2-基)曱基]-2-硫代-l,2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酉同 將異硫氰酸乙氧羰酯(0,29mL, 2.6mmol)加到4-([(l-曱基-lH-吲哚-2-基)
曱基]氨基}-111-咪唑-5-曱醯胺(由實施例22(a)得到)於DCM/MeOH(9:l， 20mL)中的溶液中，然後將混合物在室溫攪拌1.5h。蒸發溶劑，將殘餘物溶 於氫氧化鈉溶液(2。/。水溶液，30mL)中，並且在60。C攪拌2h。冷卻至室溫後， 混合物用4NHC1中和。經過濾收集沉澱的產物。粗產物經製備性HPLC純 化，得到0.049g標題化合物(收率6%)。 'H NMR(DMSO-d6)S ppm 13.93(1H), U,03(1H), 8.17(s), 7.44(1H)， 7.37(1H)， 7.10(1H), 6.96(1H)， 6.05(1H), 5.89卿, 3.89(3H); MS(ESI)m/z 312(M+l)。 實施例23
3-(2-苯基-2-吡啶-2-基乙基)-2-硫代-l，2，3，7-四氬-6H-嘌呤-6-酮
(a)4-[(2-苯基-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-lH-咪唑-5-曱醯胺 將5-氨基-咪唑-4-曱醯胺鹽酸鹽(0.89g, 5.5mmol)和三乙胺(0.8mL, 6.1mmol)在無水曱醇(50mL)中攪拌15min。加入乙酸(0.2mL)和苯基(吡啶-2-8l基)乙醛(1.6g, 8mmol)(根據Jpn. Kokai Tokkyo Koho(1982), 3 pp.; JP57072963 中描述的方法製備)。將混合物攪拌5h。加入飽和碳酸氫鈉溶液，然後真空 除去大部分曱醇。混合物用乙酸乙酯萃取。合併的有機相經硫酸鎂乾燥並 濃縮。經矽膠柱色譜(二氯曱烷/氨(7N的曱醇溶液),0-10。/。)進行純化，得到 亞胺中間體，其為黃色固體。將此固體溶於無水曱醇中，然後加入氧化鉑 (50mg)。將混合物在氫氣氣氛下搖動30h。經硅藻土過濾除去催化劑，然後 對濾液進行濃縮。進行矽膠柱色譜(二氯曱烷/氨(7N的曱醇溶液)，0-7e/。)，得 到l,Og(收率60%)標題化合物。MS(ESI)m/z306(M-l)。
(b)3-(2-苯基-2-吡啶-2-基乙基)-2-硫代-l，2,3，7-四氫-6H-噪呤-6-酉同 將異硫氰酸乙氧羰酯(0.12mL, 0.99mmol)加到4-[(2-苯基-2-吡啶-2-基乙 基)氨基]-lH-咪唑-5-曱醯胺(0.28g, 0.9mmo1,由實施例23(a)得到)於無水二 氯曱烷(10mL)和無水曱醇(0.1mL)中的溶液中。將混合物攪拌5h，然後濃縮， 再溶於氫氧化鉀水溶液(1.2N，7mL)中，然後在80。C加熱3h。冷卻至室溫後， 使用鹽酸(2N)將pH調節至約7。對混合物進行過濾，固體使用製備性HPLC 純化，得到標題化合物36mg(收率11%),其為固體/HNMR(DMS0-d6)Sppm 13.61(1H), 12.35(1H)， 8.51-8.55(lH), 7.97(1H)， 7.63-7.69(lH)， 7.20-7,29(4H), 7.07-7.18(3H), 5.43-5.51(lH)， 5.24-5,29(lH), 4.95-5.01(lH); MS(ESI)m/z 348(M-l)。
實施例24
3-(會啉-4-基甲基)-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-噤呤-6-酮
(a) 4-[(喹啉-4-基曱基)氨基]-111-咪唑-4-曱醯胺
標題化合物是根據實施例17(e)中描述的一般方法，使用喹啉-4-曱醛 (l.Og， 6.4mmo1)、 5-氨基咪唑-4-曱醯胺(0.80g, 6.4mmo1)、乙酸(0.44mL, 7.6mmol)和氰基硼氬化鈉(0.48g，7.6mmol)製備的，不同的是，攪拌過夜後， 加入另部分氰基硼氫化鈉(0.48g, 7.6mmo1),然後將混合物加熱至回流並保持 4h。冷卻至室溫後，將溶液真空濃縮。所得2.9g粗物質中的部分不經進一 步純化就用於下一步。MS(ESI)m/z 268(M+l)。
(b) 3-(喹啉-4-基曱基)畫2-硫代-l，2,3,7-四氫-6H-噤呤畫6畫酮 將異硫氰酸乙氧羰酯(0.5ml， 4.18mmol)加到4-[(喹啉-4-基曱基)氨
基]-lH-咪唑-4-曱醯胺(0.93g,來自實施例24(a)的粗物質)在無水二氯曱烷 (10mL)和曱醇(5mL)混合物中的溶液中。在室溫過夜後，將溶液真空濃縮，將殘餘物溶於1NNaOH溶液(30mL)中，然後回流3.5h。冷卻至室溫後，用 2NHCl將pH調節至約6.5。經過濾收集形成的固體並乾燥，得到0.35g粗 物質。部分固體(150mg)經製備性HPLC進行純化，然後將得到的固體用二 氯曱烷和乙醚洗滌，得到25.9mg(兩步收率9。/。)標題化合物。！H NMR(DMSO-d6)5 13.98(1H), 12.69(1H)， 8.71(1H)， 8.32(1H)， 8.09(1H), 8.06(1H)， 7,86-7.82(lH), 7.75-7.70(lH), 6.88(1H), 6.23(2H); MS(ESI)m/z 310(M+1)。
實施例25
3-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲基-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
(a) 4- {[(6-苯氧基"比啶-3-基)曱基]氨基}-舊-咪唑-5-曱醯胺
將三乙胺(0.47mL, 3.38mmol)加到5-氨基咪唑-4-曱醯胺鹽酸鹽(0.50g， 3.1mmol)於無水曱醇(12mL)中的溶液中。將反應混合物攪拌10min，然後加 入6-苯氧基吡咬-3-曱醛(0.74g， 3.7醒ol)和乙酸(0.09mL, 1.57mmo1)。將深色 溶液攪拌過夜，然後加入氰基硼氫化鈉(0.23g,3.7mmo1)。 40min後加入更多 的氰基硼氫化鈉(0.15g，2.4mmo1),然後將混合物再攪拌3h。將反應混合物 在50。C加熱3h，加入氰基硼氫化鈉(0.15g,2.4mmo1)，然後將混合物在50°C 加熱過夜。加入硼氬化鈉(0.12g,3.2mmo1)，然後將混合物在50。C加熱lh, 加入更多的硼氪化鈉(0.15g, 4.0mmol)和NMP(1.0mL)，然後將混合物在60°C 加熱3.5h。冷卻後，加入NaHC03(飽和，20mL)，然後真空除去一些曱醇。 混合物用乙酸乙酯萃取，有機相用1NHCl(2x30mL)萃取，然後將酸性相用 2N NaOH變成鹼性並用DCM萃取。有機相經MgS04乾燥，過濾並濃縮。 粗產物經矽膠柱色譜(0-10。/。MeOH於DCM+NH3中的梯度液)進行純化，得 到0.25g(0.81mmo1, 26%)淡綠色漿液。NMR(CDC13)S ppm
)4.37(2H); MS(ESI)m/z 308(M-l)。
(b) 3-[(6-苯氧基吡啶-3-基)曱基]-2-硫代-l,2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酉同 將異硫氰酸乙氧羰酯(0.096mL, 0.85mmol)加到4-{[(6-苯氧基吡啶-3-基)
曱基]氨基卜lH-咪唑-5-曱醯胺(0.25g，0.81mmo1，由實施例25(a)得到)於無水 二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中。在環境溫度攪拌2.5h後，將混合物濃縮至幹。 加入氫氧化鈉(10mL，2。/。w/v)，然後將溶液在5(TC加熱過夜。冷卻後，用2N HCl將pH調節至4-5。經過濾收集固體，然後從DMSO/水中重結晶，得到
83白色結晶物質。將部分此物質從MeOH中重結晶，得到35mg(0.10mmo1，收 率12%)標題化合物。& NMR(DMSO-d6)5 ppm
MS(ESI)m/z352(M+l)。
實施例26 '
3-(2-[(喹啉-4-基甲基)氨基]乙基)-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
(a) (2-[(5-氨基曱醯基-1H-咪唑-4-基)氨基]乙基)氨基曱酸叔丁酯
將5-氨基-咪唑-4-曱醯胺鹽酸鹽(10g, 62mmol)和三乙胺(8.7mL, 63mmo1) 於無水曱醇(100mL)中的反應混合物攪拌15min。加入乙酸(0.9mL, 16mmo1) 和N-叔丁氧羰基-2-氨基乙醛(llg,67mmo1)。將反應混合物攪拌3h,然後加 入氰基硼氫化鈉(5g, 80mmo1),並將混合物攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶 液，然後真空除去大部分曱醇。混合物用乙酸乙酯萃取。合併的有機相經 硫酸鎂乾燥並濃縮。經矽膠柱色譜(二氯曱烷/氨(7N的曱醇溶液)，0-6%)進行 純化，得到9.2g(收率55%)標題化合物。^NMR(DMSO-d6)5ppm6,87(lH)，， 6.67(2H)， 3.25(2H)， 3.03-3.09(2H), 1.37(9H); MS(ESI)m/z 268(M-l)。
(b) 3-(2-氨基乙基)-2-硫代-l，2,3,7-四氫-6H-噪呤-6-酮三氟乙酸鹽 將異硫氰酸苯曱醯酯(1.3mL, 9!8mmol)在0。C加到{2-[(5-氨基曱醯基
-1H-咪唑-4-基)氨基]乙基)氨基曱酸叔丁酯(2.5g, 9,3mmo1，由實施例26(a)得 到)於二氯曱烷(25mL)和曱醇(0.050mL)中的溶液中。使混合物達到室溫，並 且攪拌3h。除去溶劑後，將殘餘物溶於氨(7N的曱醇溶液，30mL)中，然後 在8(TC接受微波加熱5h。然後蒸發溶劑，叔丁氧羰基保護的產物經矽膠柱 色鐠(二氯曱烷/甲醇95:5)進行純化，得到1.5g(收率52%)。將此物質(1.5g, 4.9mmol)溶於二氯曱烷(50mL)中，然後用三氟乙酸(7mL)處理。2h後將混合 物濃縮，加入乙醚，然後收集固體並真空乾燥，得到1.1g(收率67。/。)標題化 合物，為三氟乙酸鹽形式。'HNMR(DMSO-d6)Sppm 13.93(1H), 12.57(1H)， 8.22(1H)， 4.76(2H)， 3.29(2H); MS(ESI)m/z 210(M畫l)。
(c) 3-P-[(喹啉4-基曱基)氨基]乙基)J-硫代-l，2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 將3-(2-氨基乙基)-2-硫代-1 ，2,3，7-四氫巧H-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽(98mg,
0.3mmo1,由實施例26(b)得到)和三乙胺(0.043mL， 0.31mmol)在無水曱醇中 攪拌15min。加入4-喹啉曱醛(47mg, 0.3mmol)和乙酸(3滴)，然後將混合物 攪拌過夜。加入氰基硼氫化鈉(28mg，0.45mmo1),然後將混合物攪拌5h。然
84後濃縮混合物並經製備性HPLC進行純化，得到31mg(收率29%)標題化合 物。)H麗R(DMSO畫d6)5ppm 12.39(1H)， 8.80(1H), 8.11-8.17(2H), 8.00(1H), 7.71-7.77(1H), 7.55-7.62(lH)， 7.49(1H)， 4.66(2H), 4.28(2H)， 3.09(2H); MS(ESI)m/z351(M-l)。 實施例27
3國(2-{[(1-曱基-111-吲哚-3-基)曱基氨基}乙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-611-噤呤-6-酮
標題化合物是根據實施例26(c)中描述的一般方法，使用3-(2-氨基乙 基)-2-疏代-l,2,3,7-四氫-6H-噪呤-6-酮三氟乙酸鹽(98mg， 0.3mmo1,由實施例 26(b)得到)和l-甲基吲哚-3-曱醛(51mg，0.03mmol)製備的，得到0.021g(收率 20%)標題化合物。'H NMR(DMSO-d6)S ppm 7'96(1H), 7.56-7.60(lH), 7.36-7.39(lH), 7.22(1H)， 7,11-7.16(1H), 6.98-7.03(lH), 4.66卿，3.99(2H)， 3.73(3H), 3.08(2H); MS(ESI)m/z 353(M-l)。
實施例28
3-口國[曱基(喹啉-4畫基曱基)氨基乙基卜2-硫代國l，2，3，7-四氫-6H國噪呤-6國
酮
(a) 甲基(2-氧代乙基)氨基曱酸叔丁酯
在0。C將戴斯-馬丁高碘劑(Dess匿Martin periodinane)(22g, 52mmol)分批 加到2-(N-叔丁氧羰基-曱基氨基)乙醇(8.8g， 50mmol)於二氯曱烷中的溶液 中。使混合物達到室溫，並且攪拌3h。加入碳酸氫鈉和硫代硫酸鈉的飽和 水溶液，然後將得到的溶液攪拌0.5h。分離有機相，然後用碳酸氫鈉飽和 溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到9g(定量收率)標題化合物。GC-MS m/z 174(M+l)。
(b) (2-[(5-氨基曱醯基-lH-咪唑-4-基)氨基]乙基}曱基氨基曱酸叔丁酯 標題化合物是根據實施例27(a)中描述的一般方法，使用5-氨基-咪唑-4-
曱醯胺鹽酸鹽(5.7g,35mmo1,由實施例28(a)得到)、三乙胺(5.3mL， 39mmo1)、 曱基(2-氧代乙基)氨基曱酸叔丁酯(9g， 50mmo1)、乙酸(0.5mL)和氰基硼氫化 鈉(3.8g， 60mmol)製備的，得到7.4g(收率74%)標題化合物。NMR(CDC13)5 ppm 7.20(1H), 3.35-3.41(2H), 3.29-3.35(2H), 2.94(3H), 1.51(9H); MS(ESI)m/z 282(M-1)。
0)3-[2-(甲基氨基)乙基]-2-硫代-1，2,3,7-四氫-611-嘌呤-6-@同三氟乙酸鹽將異硫氰酸乙氧羰酯(0.67mL, 5.7mmol)加到(2-[(5-氨基曱醯基-lH-咪 唑-4-基)氨基]乙基)曱基氨基曱酸叔丁酯(1.5g, 5.3mmo1，由實施例28(b)得到) 於無水二氯曱烷(15mL)中的溶液中。將混合物攪拌lh,濃縮，然後溶於氫 氧化鈉水溶液(2N, 15mL)中，然後在120。C接受微波加熱15min。用鹽酸(6N) 將反應混合物調節至酸性pH。收集沉澱的固體並乾燥，得到1.8g物質。將 此固體溶於二氯曱烷(15mL)中，然後用三氟乙酸(5mL)處理lh。對反應混合 物進行濃縮，然後加入乙醚(40mL)。收集得到的固體並乾燥，得到0.93g(收 率52%)標題化合物。'HNMR(DMSO-d6)5ppm 13.96(1H)， 12.60(1H)， 8.22(1H), 4.79(2H), 3.40-3.42卿，2,61(3H); MS(ESI)m/z 224(M-l)。
(d)3- {2-[曱基(喹啉-4-基曱基)氨基]乙基}-2-硫代-1,2，3，7-四氫-6H-嘌呤
-6-酮
標題化合物是根據實施例26(c)中描述的一般方法，使用3-[2-(曱基氨 基)乙基]-2-硫代-l，2,3,7-四氫-6H-噪呤-6-酮三氟乙酸鹽(0.10g， 0.29mmo1,由 實施例28(c)得到)、三乙胺(0.032mL，0.32mmo1)、 4-喹啉曱醛(0.060g, 0.38mmol)和氰基硼氫化鈉(0.028g， 0.44mmol)製備的，得到0.015g(收率14%) 標題化合物。HNMR(DMSO-d6)5ppm 13.69(1H), 12.28(1H), 8.74(1H)， 8.00-8.05(2H)， 7.93隱7.97(1H), 7.64-7.69(lH)， 7.39-7.44(lH)， 7.34(1H)， 4.63(2H), 3.97(2H)， 2.93(2H), 2.38(3H); MS(ESI)m/z 365(M-l)。
實施例29
3-(2-氨基丙基)-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽
(a)( 1 -曱基-2-氧代乙基)-氨基曱酸叔丁酯
向攪拌的N-叔丁氧羰基-2-氨基-l-丙醇(1.8g, 10mmol)於二氯曱烷 (34mL)中的溶液中加入氯化四丁基銨(0.28g, l.Ommol)、 TEMPO(0.16g, l.Ommol)、 N-氯琥珀醯亞胺(2.1g, 15.4mmol)和NaHCO3/K2CO3(0.5N/0.05N, 34mL)。 3h後分離有機層。水層用二氯曱烷萃取。合併的有機層用鹽水洗滌， 經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物經矽膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯，首先為 12:1然後為2:1)進行純化，得到標題化合物(0.95g，收率55%),其為白色固 體。'HNMR(CDCl3)5ppm9.57(lH),5.18(lH),4.26畫4.18(lH)， 1.46(9H), 1.34(3H)。
(bM2-[(5-氨基曱醯基-lH-咪唑-4-基)氨基]-l-曱基乙基)氨基曱酸叔丁酯 向攪拌的(l-曱基-2-氧代乙基)-氨基曱酸叔丁酯(0.82g，4.8mmo1,由實施例29(a)得到)於乙醇(10mL)中的溶液中加入5-氨基咪唑4-曱醯胺(94mL， 67mmo1)。 lh後加入冰乙酸(0.28mL, 4.0mmo1)。又lh後加入氰基硼氫化鈉 (0.48g, 4.0mmo1)。 20h後真空除去溶劑。產物經矽膠柱色譜(二氯曱烷/曱醇， 首先為95:5然後為90:10)進行純化，得到標題化合物(0.95g，收率66%)，其 為固體。NMR(CDC13)S ppm 7.17(1H)， 6.51(1H)， 4.71(1H), 3.57-3.46(lH)， 3.40(1H),3.06畫2.96(1H), 1.48(9H), 1.25(3H); MS(ESI)m/z 284(M+l)。 (c)3-(2-氨基丙基)-2-硫代-l,2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽 向攪拌的{2-[(5-氨基甲醯基-lH-咪唑-4-基)氨基]-1-甲基乙基}氨基甲酸 叔丁酯(0.70g，2.8mmo1,由實施例29(b)得到)於二氯曱烷(10mL)中的溶液中 滴加異石克氰酸苯曱醯酯(0.50ml， 3.6mmo1)。攪拌過夜後，對沉澱物進行過濾 並千燥，得到白色固體(0.69g， 1.5mmol)。將此固體與氨的曱醇溶液(7N, 17mL) 在可密封的管中混合。將容器密封，然後置於80。C油浴中3h。冷卻至室溫 後，將溶液真空濃縮。產物經矽膠柱色譜(二氯曱烷/乙酸乙酯，50-100%)進 行純化，得到叔丁氧羰基保護的化合物(0,27g，收率54%)。將部分此白色固 體(0.16g，0.50mmol)溶於三氟乙酸和二氯曱烷(l:l，5mL)中。在室溫保持2 後，真空除去揮發物。殘餘物用二氯曱烷處理，然後濃縮。再次重複二氯 曱烷處理後，加入二氯曱烷，然後對形成的沉澱物進行過濾，真空乾燥， 得到0.15g粗產物。產物經製備性HPLC進行純化，得到標題化合物(0.08g, 收率48%),為三氟乙酸鹽形式。iHNMR(DMS0-d6)Sppm 13,95(1H)， 12.63(1H), 8,23(1H), 7.90(3H)， 4.70(1H)， 4.55(1H), 3.94-3.84(lH)， 1.27(3H); 19F NMR(DMSO-d6)S ppm -74(3F); MS(ESI)m/z 226(M+l)。 用於實施例30-56的一般方法
formula see original document page 87
將醛(0.33mmo1, 0.95當量)和三乙胺(0.35mmo1, 1當量)力。到3-(2-氨基丙 基)-2-硫代-l,2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-S同(0.35mmo1,由實施例18(c)得到)於無 水曱醇(3mL)中的混懸液中。在室溫保持15min後，將反應混合物真空濃縮。 將殘餘物懸浮於無水曱醇(3mL)中，10min後加入乙酸(0.35mmo1, 1當量)。 又15min後將氰基硼氫化鈉(0.34mmo1, 0.97當量)加到混合物中。在室溫過夜後，加入十滴三氟乙酸或乙酸，然後將反應混合物真空濃縮。產物經制
備性HPLC進行純化，凍幹後得到期望的化合物。R如上文式(I)中W的定義。
實施例30
3-(2-(吡啶-2-基甲基)氨基丙基)-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-噤呤-6-酮三 氟乙酸鹽
標題化合物是根據上文描述的 一般方法，使用吡啶-2-曱醛(27pl， 0.28mmol)來合成的，得到35mg(收率27%, 0.081mmol)標題化合物，為三氟 乙酸鹽形式。'H僱R(DMSO畫d6)5ppm 13.98(1H), 12.63(1H), 9.16(2H), 8.59(1H)， 8.22(1H)， 7.89(1H)， 7.47(1H), 7.43(1H)， 4.99(1H)， 4.63(1H), 4.59(1H): 4.38(1H),4.06(1H), 1.39(3H); MS(ESI)m/z 317(M+H)。
實施例31
3-{2-[(吡啶-3-基曱基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用吡啶-3-曱醛(60mg， 0.56mmol)來製備的，得到34mg標題化合物(收率18%)。'HNMR(DMS0-d6)S 12.39(1H), 8.39(1H), 8'38(1H), 8.12(1H), 7.59(1H)， 7.24(1H)， 4.58(1H), 4.36(1H)， 3.84(1H), 3.70(1H)， 3.42-3.34(lH), 1.03(3H); MS(ESI)m/z 317(M+l)。
實施例32
3-(2-[(吡啶-4-基曱基)氨基l丙基)-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用4-吡啶曱醛(36mg， 0.34mmol)來製備的，得到52mg(收率46%)標題化合物。NMR(DMSO-d6)5 12.37(1H), 8.39-8.38(2H)， 8.10(1H), 7.21-7.19(2H), 4.57(1H)， 4.37(1H)， 3.84(1H), 3.70(1H), 3唇3.35(1H), 1.03(3H); MS(ESI)m/z 317(M+1)。
實施例33
3畫(2-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-611-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用6-氯吡啶-3-甲醛(48mg， 0.34mmol)來製備的，得到27mg(收率16%)期望的產物，為三氟乙酸鹽形式。 H麗R(DMSO-d6)5ppm 12.67(1H)， 9.07(2H), 8.50(1H), 8.25(1H)， 7.96(1H)， 7.64(1H), 4.91(1H), 4.67(1H), 4.46(1H), 4.32(1H), 4.11-4.07(1H), 1.36(3H); 19F
88NMR(DMSO-d6)S ppm陽73.8(3F); MS(ESI)m/z 351(M+1)。 實施例34
3-[2-({[6-(三氟曱基)吡啶-3-基曱基}氨基)丙基-2-硫代-1，2，3，7-四氫 -611-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用6-(三氟曱基)吡啶-3-曱 醛(59mg，0.34mmol)來合成的，得到22mg(收率12%)期望的產物，為三氟乙 酸鹽形式。NMR(DMSO-d6)S ppm 12.67(1H)， 9.22(2H)， 8.84(1H), 8.25(1H)， 8.20(1H), 8.03(1H), 4.90(1H), 4.67(1H), 4.61-4.50(1H), 4.50-4.36(lH), 4.20-4.12(lH), 1.36(3H); 19F NMR(DMSO-d6)5 ppm -69.0(3F)， -73.8(3F);' MS(ESI)m/z 385(M+l)。
實施例35
3-(2-{[(4，6-二氯嘧啶-5_基)曱基1氨基}丙基)-2-疏代-1，2，3,7-四氫七H-嘌 呤畫6-酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用4，6-二氯嘧啶-5-曱醛 (87mg,0.49mmol)來製備的，得到135mg產物。通過從DMSO/水中重結晶 對部分物質(60mg)進一步純化，得到55mg(收率65。/。)標題化合物。 NMR(DMSO-d6)S ppm 12.37(1H), 8.72(1H), 8.10(1H), 4.55(1H), 4.26(1H), 3.89(2H)， 3.42-3.35(lH), l.ll卿；MS(ESI)m/z 386(M+1)。
實施例36
3-[2-({[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫 -6H-嘌呤-6-酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用2-二曱氨基嘧啶-5-曱醛 (71mg，0.47mmol)來製備的，進行製備性HPLC以及用水和曱醇研磨後，得 到6.0mg(收率3%)標題化合物。'HNMR(DMSO-d6)Sppm 8.11(2H)， 8.06(1H)， 4.56(1H), 4.29(1H), 3,62(1H), 3.45(1H)， 3.41-3.39(1H), 3.05(6H), 0.99(3H); MS(ESI)m/z 361(M+l)。
實施例37
3-(2-[(喹啉-2-基曱基)氨基]丙基卜2-疏代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮三 氟乙酸鹽
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用2-喹啉-曱醛(53mg, 0.34mmol)來合成的，得到20mg(收率12%)期望的產物，為三氟乙酸鹽形式。
89!HNMR(DMSO匿d6)5 ppm 13.99(1H), 12.67(1H), 9.22(2H), 8.45(1H)， 8.29(1H)， 8.03(1H)， 7.98(1H)， 7.83(1H), 7.66(1H)， 7.54(1H), 5.04(1H), 4.78(1H), 4.69(1H)， 4.55(1H), 4.13隱4.09(1H), L45(3H); 19F NMR(DMSO-d6)5 ppm -74,0(3F); MS(ESI)m/z370(M+l)。 實施例38
3-(2-[(喹啉-3-基曱基)氨基丙基卜2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用喹啉-3-曱醛(88mg， 0.56mmol)來製備的，得到43mg標題化合物(收率20%)。 ^ NMR(DMSO-d6)5 12.35(1H), 8.74(1H), 8.08陽8.05(2H)， 7.96(1H)， 7.84(1H)， 7,72-7.67(lH), 7.59-7.54(lH), 4.62(1H)， 4.40(1H), 4.04(1H), 3.89(1H)， 3.49-3.43(lH)， 1.07(3H); MS(ESI)m/z367(M+l)。
實施例39
3-(2-{[(1-叔丁基-3，5-二甲基-lH-吡唑-4-基)甲基1氨基}丙基)-2-硫代 -l，2，3，7-四氫-6H-噪呤-6-酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用l-叔丁基-3,5-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛(61mg，0.34mmol)來合成的，得到25mg(收率18%)期望的產物。 !H NMR(DMSO-d6)5 ppm 7.72(1H), 4.52(1H)， 4.38(1H), 3.48(1H)， 3.40-3.30(2H),2.15(3H), l.即H), 1.47,, L04(3H); MS(ESI)m/z 39(M+1)。
實施例40
3-[2-({[1-(1，1-二氧化四氫-噻吩-3-基)-3，5-二甲基-111-吡唑-4-基曱基} 氨基)丙基國2-疏代誦l，2，3，7-四氫-6H畫嘌呤國6畫酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用l-(l,l-二氧化四氫-噻吩 -3_基)_3，5_二曱基_^-吡唑-4-曱醛(11411^，0.47醒01)來製備的，得到128mg 產物。部分此物質(64mg)通過用水和二氯曱烷洗滌來實現進一步純化，乾燥 後得到34mg(收率32%)標題化合物。！H NMR(DMSO-d6)S ppm 8.04(1H)， 5.09-5.01(lH), 4.54(1H)， 4.32(1H), 3.68-3.59(lH)， 3.53(1H), 3.46-3.36(lH), 3,33-3.15(4H), 2.46-2.31(2H)， 2.09(3H)， 1.92(3H), 1.07(3H); MS(ESI)m/z 452(M+1)。
實施例41
3-(2-[(lH-苯並咪唑-2-基甲基)氨基丙基卜2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用1H-苯並咪唑-2-曱醛
(62mg,0.42mmol)來合成的，得到8.3mg(收率4%)期望的產物。 NMR(DMSO-d6)S ppm 12.30(1H)， 8.06(1H), 7.46-7.40(2H), 7.12-7.07(2H)， 4.59(1H), 4.42(1H)， 4.01(1H), 3.96(1H)， 3.48陽3.30(2H)， 1.03,; MS(ESI)m/z 356(M+l)。
實施例42
3-[2-(([l-(苯磺醯基)-lH-吡咯-2-基]曱基}氨基丙基-2-硫代-l，2，3，7-四 氬-6H-噤呤-6-酮三氟乙酸鹽
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用l-(苯磺醯基)-2-吡咯曱 醛(79mg, 0.34mmol)來製備的，得到121mg(收率61%)期望的產物，為三氟 乙酸鹽形式。NMR(DMSO-d6)5 ppm 14.05(1H), 12.66(1H), 9.20(1H), 8.90(1H)， 8.23(1H), 7.97(2H), 7.73(1H)， 7.66(2H), 7.56(1H), 6.48(1H)， 6.40(1H): 4.88(1H)， 4.71(1H), 4.60陽4.47(2H), 4.15-4.05(lH)， 1.36(3H); MS(ESI)m/z 445(M+1)。
實施例43
3-{2-[({1-[(4-曱基苯基)磺醯基-111-吡咯-2-基}甲基)氨基丙基}-2-硫代 -1，2，3，7-四氫-6H-噪呤-6-酮三氟乙酸鹽
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用1-[(4-曱基苯基)磺醯 基]-lH-吡咯-2-曱趁(84mg，0.34mmol)來合成的，得到標題化合物(92mg,收 率46%)，為三氟乙酸鹽形式。iHNMR(DMS0-d6)S 14.02(1H)， 12.69(1H)， 9.14(1H), 8.48(1H)， 8.26(1H)， 7.88(2H)， 7.57-7.55(lH), 7.47(2H)， 6.48-6.47(lH) 6.40(1H), 4.89(1H), 4.72(1H), 4.54-4.51(2H), 4.11(1H), 2.39(3H)， 1.37(3H); 19F(DMSO-d6)5陽74.01(3F); MS(ESI)m/z 459(M+l)。
實施例44
3-(2國([(l-曱基-lH-吡咯-2陽基)曱基氨基)丙基)-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H國 嘌吟_6-酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用l-曱基-lH-吡咯-2-曱醛 (37mg, 0.34mmol)來製備的，得到44mg(收率35%)期望的化合物。'H NMR(DMSO-d6)5 8.06(1H), 6.53(1H), 5.77-5.74(2H), 4,56(1H), 4.35(1H), 3.73(1H)， 3.55(1H), 3.45-3.42(lH), 3.40(3H)， 1.02(3H); MS(ESI)m/z319(M+1)。
實施例45
3-[2-({[1-(4-仲丁基苯基)-111-吡咯-2-基甲基}氨基)丙基-2-硫代 -1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用l-(4-仲丁基苯基)-lH-吡 p各-2-曱醛(77mg, 0.34mmol)來製備的，得到26mg標題化合物(收率16%)。 'H NMR(DMSO-d6)S 12.42(1H)， 8.12(1H)， 7.31卿，7.17(2H), 6.82(1H)， 6.06-6.03(2H), 4.48(1H), 4.29(1H)， 3.75-3.65(lH), 3.46-3.38(2H)， 2.64-2.56(lH), 1.58-1.52(2H)， 1.19(3H), 0.98(3H)， 0.77(3H); MS(ESI)m/z 437(M+l)。
實施例46
3-[2-({[1-(3-曱氧基苯基)-111-吡咯-2-基1曱基}氨基)丙基-2-疏代 -1,2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用l-(3-曱氧基苯基)-lH-吡 咯-2-曱醛(113mg， 0.56mmol)來製備的，得到55mg(收率23%)標題化合物。 !H麗R(DMSO-d6)5 12.36(1H), 8.10(1H)， 7.26(1H)， 7.04(1H)， 6.70-6.96(lH), 6.88-6.85(2H), 6.07陽6.03(2H)， 4.48(1H), 4.32(1H), 3.78(3H)， 3.74(1H)， 3.54(1H): 3.41-3.34(lH), 0.99(3H); MS(ESI)m/z 411(M+l)。
實施例47
3-[2-({[2，5-二曱基-1-(1，3-噻唑-2-基)-111-吡咯-3-基曱基}氨基)丙基-2-硫代-l，2,3，7-四氫-6H-噤呤-6-酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用2,5-二曱基-1-噻唑-2-基 -111-吡咯-3-曱醛(11611^, 0.56mmol)來製備的，得到50mg標題化合物(收率 20%)。 ！H麗R(DMSO-d6)5 7.93(1H), 7.85(1H), 7.81(1H)， 5.79(1H)， 4.66(1H), 4.44(1H)， 3.68(1H)， 3.58-3.48(2H), 2.05(3H), 1.99(3H)， 1.10(3H); MS(ESI)m/z 416(M+l)。
實施例48
3-[2-({[4-(3-氯苯曱醯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-基l曱基}氨基)丙基I-2-硫 代-l，2，3，7-四氬-6H-噤呤-6-酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用4-(3-氯苯曱醯基)-l-曱基 -1H-吡咯-2-曱醛(117mg, 0.47mmol)來製備的，得到127mg不純的物質。通過用水和乙醚洗滌65mg不純的物質而將期望的化合物進一步純化，得到38mg(收率35%)標題化合物。'HNMR(DMSO-d6)8 ppm 12.40(1H), 8.11(1H)，7.66-7.63(3H), 7.55-7.51(lH)， 7.32(1H), 6.32(1H), 4.58(1H), 4.35(1H)， 3,79(1H)3.61(1H), 3.53(3H)， 3.48-3.41(lH), 1.05(3H); MS(ESI)m/z 457(M+l)。實施例49
3-(2畫[(lH-咪唑畫2-基甲基)氨基丙基)畫2畫硫代-l，2，3，7-四氫畫6H-嘌呤-6畫
酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用咪唑-2-曱醛(32mg,0.34mmol)來合成的，得到35mg期望的產物(收率25%)。 NMR(DMSO-d6)5ppm 7.93(1H), 6.83(2H), 4.51-4.47(1H)， 4.41-4.35(1H), 3.80-3.68(2H),3.45-3.35(lH), 0.97(3H); MS(ESI)m/z 306(M+1)。
實施例50
3-(2-{[(1-曱基-111-咪唑-2-基)曱基氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-611-嘌呤誦6-酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用l-曱基-lH-咪唑-2-曱醛(52mg, 0.47mmol)來製備的，得到30mg標題化合物(收率20%)。 ！HNMR(DMSO-d6)5ppm 12.38(1H)， 8.10(1H), 6.95(1H), 6.65(1H)， 4.55(1H)，4.34(1H)， 3.81(1H)， 3.68(1H)， 3.47(3H), 3唇3.37(1H)， 1.03(3H); MS(ESI)m/z320(M+1)。
實施例51
3-(2-{(4-溴-1-曱基-111-咪唑-5-基)曱基氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用4-溴-1-曱基-1&咪唑-5-曱醛(106mg，0.56mmol)來製備的，得到22mg(收率9%)標題化合物。NMR(DMSO-d6)5ppm 12.41(1H)， 8.12(1H), 7.47(1H), 4.54(1H), 4.31(1H),3.70(1H), 3.59(1H), 3.46(3H), 3.34-3.31(IH)， 1.05(3H); MS(ESI)m/z398(M+l)。
實施例52
3-(2-{[(1-甲基-111-丐1哚-3-基)曱基氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-611-嘌呤-6-酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用1-曱基-lH-口引哚-3-甲醛
93(87mg,0.55mmol)來製備的，進行製備性HPLC後得到100mg不純的產物。通過用水和曱醇洗滌來實現部分不純物質(41mg)的進一步純化，得到39mg(收率47%)標題化合物。！H NMR(DMSO-d6)5 ppm 7.88(1H)， 7.41(1H)，7.34(1H), 7.12匿7.07(2H)， 6.93(1H), 4.65(1H), 4.44(1H)， 4.02(1H)， 3.87(1H),3.68(3H),3.57-3.52(1H)， L08(3H); MS(ESI)m/z 369(M+1)。實施例53
2- 硫代-3-(2-[(lH-l，2，3-三唑-5-基曱基)氨基丙基卜l，2，3，7-四氫-6H國嘌呤-6-酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用lH-l，2,3-三唑-5-曱醛(54mg, 0,56mmol)來製備的，得到25mg標題化合物(收率14%)。 &NMR(DMSO-d6)5 12.37(1H), 8.11(1H), 7.51(1H), 4.54(1H), 4.38(1H), 3.89(1H)3.78(1H), 3.45-3.34(lH), l卿H); MS(ESI)m/z 307(M+1)。
實施例54
3- [2-({[1-(節氧基)-111-咪唑-2-基曱基}氨基)丙基-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用l-苄氧基-lH-咪唑-2-曱酪(40mg，0.20mmol)來製備的，得到40mg(收率40%)標題化合物。JHNMR(DMSO-d6)5 12.36(1H)， 8,09(1H), 7.43-7.36(3H), 7.33-7.31(2H), 7.23(1H)6.63(1H)， 5.13(1H)， 5.10(1H), 4.53(1H), 4.33(1H), 3.63(1H)， 3.53(1H),3.43-3.34(lH), 1.01(3H); MS(ESI)m/z 412(M+1)。
實施例55
3-(2-{[(6-溴-2-曱基咪唑並[1，2-3]吡咬-3-基)曱基氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氬-6H-噤呤-6畫酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用3-(2-氨基丙基)-2-硫代-1,2,3,7-四氬-611畫嘌呤-6-酮(6011^, 0.18mrno1，由實施例29(c)得到)和6-溴國2-曱基咪唑並[l，2-a]吡啶-3-曱醛(33.8mg，0.14mmol)來製備的，不同的是，使亞胺形成反應進行48h，得到15mg(收率24。/。)標題化合物。HNMR(DMSO-d6)5 ppm 12.22(1H)， 8.31(1H)， 7.99(1H), 7.33(1H), 7.2(1H),4.55(1H), 4.25(1H), 4.08(1H)， 3,95(1H), 3.42-3.39(lH), 2.27(3H), 1.07(3H);MS(ESI)m/z 448(M+1)。
實施例563-{2-({l-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基卜lH-吡咯-2-基)曱基)氨基丙基}-2-硫代-l，2，3，7-四氬-6H-噤呤-6-酮
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用3-(2-氨基丙基)-2-闢d戈-l，2,3,7-四氫-6H-噪呤-6-酮(0.18g， 0.54mmo1,由實施例29(c)得到)和1-[2-(2-曱氧基苯氧基)乙基]-lH-吡咯-2-甲醛(125.8mg; 0.513mmol)來製備的，進行製備性HPLC後得到0.17g產物。通過將部分此物質(0.76g)用水研磨，之後真空乾燥來實現進一步純化，得到30.0mg(收率29。/。)標題化合物。'HNMR(DMSO-d6)S ppm 12,37(1H)， 8.09(1H), 6.95隱6.93(1H)， 6.93-6.83(3H),6.75-6.73(lH)， 5,84(1H), 5.79-5.76(lH)， 4.59(1H)， 4.38(1H)， 4.20(2H), 4.11(2H)3.87(1H)， 3.73(3H)， 3.70(1H), 3.50匿3.45(1H), 1.04(3H); MS(ESI)m/z 453(M畫l)。
用於實施例57-63的一般方法
其中R1如上文式(I)中所定義。
將O-苯並三唑-l-基-N，N,N，N-四曱基鑠四氟硼酸鹽(0.35mmol)加到羧酸(0.35mmol)於無水DMF(3mL)中的溶液中，接著加入二異丙基乙胺(1.2mmo1)。在室溫10min後，加入3-(2-氨基丙基)-2-硫代-l,2，3,7-四氫-6H-。票呤-6-S同(120mg, 0.35mmo1, 由實施例29(c)得到)。在室溫lh後，將反應混合物真空濃縮。將殘餘物懸浮於二氯曱烷中，然後加入3-4滴三氟乙酸。對得到的混合物進行濃縮或過濾，然後經製備性HPLC或經重結晶對期望的產物進行純化。
實施例57
N-[l-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2，6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基l吡啶-2-曱
醯胺
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用2-吡啶曱酸(44mg,0.35mmol)來合成的，經製備性HPLC純化後得到50mg(收率43%)期望的產物，其為白色粉末。'H麗R(DMSO-d6)Sppml3.74(lH), 12.44(m),8.70(lH),8.57(1H), 8.10(1H), 7.92(1H), 7.84(1H), 7.57-7.52(lH), 4.82-4.77(2H), 4.59(1H)1.28(3H); MS(ESI)m/z331(M+l)。
95實施例58
N-[l-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2，6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基煙醯胺
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用煙酸(44mg, 0.35mmol)來製備的。通過依次用水、曱醇和二氯曱烷研磨來對粗化合物進行純化，然後將得到的固體溶於DMSO(約10mL)中，並通過加入水(約4mL)來沉澱。過濾並用水洗滌後，將化合物真空千燥，得到65mg(收率56%)標題化合物。^NMR(DMSO-d6)5 ppm 13.73(1H)， 12.41(1H), 8.77(1H)， 8.64(1H), 8.52(1H),8.10(1H), 7,96(1H), 7.43(1H)， 4.84-4.79(lH)， 4.73(1H)， 4.56(1H), 1.26(3H);MS(ESI)m/z331(M+l)。
實施例59
N-[l-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2，6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)-乙基]異煙醯
胺
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用異煙酸(44mg, 0.35mmo1)來製備的。通過用二氯曱烷研磨來實現純化，得到54mg(收率46%)標題化合物。'HNMR(DMSO-d6)S 13.73(1H)， 12,43(1H), 8.66-S.64(2H), 8.62(1H)，8.11(1H), 7.55-7.53(2H), 4.85-4.77(lH)， 4.72(1H), 4,57(1H)， 1.26(3H);MS(ESI)m/z331(M+l)。
實施例60
N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2，6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基-l，8-二氮雜萘-2-甲醯胺
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用1,8-二氮雜萘-2-羧酸(62mg，0.35mmol)來製備的。通過以下方式對產物進行純化從DMSO/H20中重結晶，過濾，並用水、曱醇和二氯曱烷洗滌，然後真空乾燥，得到40mg(收率30%)標題化合物。'H麗R(DMSO-d6)5 ppm 12.43(1H), 9.21(1H), 8.98(1H)，8.61(1H)， 8.56(1H)， 8.07(1H), 8,04(1H), 7.73(1H), 4.90-4.81(2H)， 4.66(1H)，1.36(3H); MS(ESI)m/z382(M+l)。
實施例61
N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2，6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基喹啉-2-曱
醯胺
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用喹啉-2-羧酸(61mg,0.35mmol)來製備的，經製備性HPLC純化後得到標題化合物(45mg， 34%)。
96H畫R(DMSO-d6)5ppm 12.43(1H), 8.97(1H), 8.49(1H), 8.18(1H)， 8.14(1H), 8.05(1H), 7.98(1H)， 7.87(1H)， 7.71(1H)， 4.88(1H), 4.81隱4.74(1H)， 4.65(1H), 1.35卿；MS(ESI)m/z381(M+l)。 實施例62
N-[l-曱基-2-(6-氧代_2-硫代-1，2，6，7-四氫JH-噤呤-; -基)乙基1嘧啶_2-曱
醯胺
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用嘧啶-2-羧酸(28mg, 0.23mmol)來製備的。60mg粗品通過以下方式實現純化從DMSO/水中沉 澱，收集沉澱物，然後用水和曱醇洗滌。然後將此物質用水處理，並對混 懸液進行超聲處理，從期望的化合物中分離出水溶性雜質。過濾並乾燥後， 得到17mg(收率22%, 0.05 lmmol)標題化合物。NMR(DMSO-D6)5 ppm 12.43(1H)， 8.89(2H), 8.84(1H), 8.09(1H)， 7.64(1H), 4.83-4,71(2H), 4.62-4,58(lH), 1.29(3H); MS(ESI)m/z 332(M+H)。
實施例63
N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2，6，7-四氫-3H-噤呤-3-基)乙基j-lH-咪唑 -2-曱醯胺三氟乙酸鹽
標題化合物是根據上文描述的一般方法，使用1H-咪唑-2-羧酸(40mg， 0.35mmol)來合成的，經製備性HPLC純化後得到47mg(收率30%)期望的產 物，為三氟乙酸鹽形式。'HNMR(DMSO-d6)5ppm 13.76(1H), 12,87(1H), 12,45(1H)， 8.17-8.10(2H)， 7.05(2H), 4.82-4.75卿，4.55(1H)， 1.26(3H); MS(ESI)m/z320(M+l)。
篩選
用於測定MPO抑制活性的方法公開於專利申請WO 02/090575中。在 以下篩選中測試本發明化合物的藥理學活性，其中單獨測試化合物或在添 加的酪氨酸存在下測試化合物。
測定緩沖液20mM磷酸鈉/磷酸鉀緩衝液(pH為6.5),其含有10mM 牛磺酸和100mMNaCl。
顯色劑2mM 3，3，,5,5，-四曱基聯苯胺(TMB)、 200|iM KI和200mM乙 酸鹽緩沖液(pH為5.4)，其含有20。/。DMF。
向10pl稀釋的化合物測定緩衝液中加入含或不含20)iM酪氨酸(如果存 在，其最終濃度為8jiM)的40pl人MPO(最終濃度為2.5nM)，然後將混合物在環境溫度培養10分鐘。隨後加入50nl 11202(最終濃度為lOOiaM)或作為對 照的單獨測定緩衝液。在環境溫度培養IO分鐘後，通過加入lOpl 0.2mg/ml 的過氧化氫酶(最終濃度為18lig/ml)來停止反應。將反應混合物再放置5分 鍾後，加入100nl TMB顯色劑。約5分鐘後，利用約650nm處的吸收光譜 來測量所形成的被氧化的3,3，,5,5，-四甲基聯苯胺的量。然後用標準方法測 定IQo值。
當在至少一種模式的上述篩選中進行測試時，實施例1-51的化合物得 到低於60iiM的IC5o值，這表明預期它們顯示出有用的治療活性。代表性 的結果顯示於下表中。
化合物對MPO的抑制(在酪氨酸存在下) IC鄰(nM)
實施例30.1
實施例910
實施例442.2
98
權利要求
1. 式(I)化合物或其藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物其中X和Y中的至少一個表示S，以及另一個表示O或S；L表示(R12)p-Q-(CR13R14)r；其中(R12)p和(CR13R14)r各自任選含有一個或兩個雙鍵或三鍵；其中Q為O、S(O)n、NR6、NR6C(O)、C(O)NR6或化學鍵；其中R12選自C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或所述C1-6烷氧基任選被OH、滷素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NR4R5、苯氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被C1-6烷基、滷素或C1-6烷氧基取代；以及其中所述苯氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基；以及其中所述C1-6烷氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基；其中R13和R14獨立選自氫、OH、滷素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NR4R5、C1-6烷基、苯氧基和C1-6烷氧基；其中所述苯氧基或C1-6烷氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基；以及其中所述苯氧基任選被C1-6烷基、滷素或C1-6烷氧基取代；其中p表示整數0、1、2、3或4，以及r表示整數0、1、2、3或4；以及其中1≤p+r≤7；R1表示含有一個或多個選自O、N和S的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；其中所述單環或二環雜芳香族環系任選與一個或兩個含有一個或多個選自C、N、O和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的環稠合，其中所述單環或二環雜芳香族環系在單獨存在或與一個或兩個5元或6元飽和或部分飽和的環稠合時，任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代滷素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、CN、C(O)NR2R3、NR2C(O)R3、C(O)R3、含有一個或多個選自C、N、O和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的環以及含有一個或多個選自N、S和O的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；以及其中所述C1-7烷氧基任選被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述C1-7烷氧基或所述苯氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基；以及其中所述C1-7烷基任選被羥基或C1-6烷氧基取代；以及其中所述C1-7烷基任選在所述C1-7烷基的任何位置處含有羰基；以及其中所述苯氧基任選被C1-6烷基、滷素或C1-6烷氧基取代；在每次出現時，R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10獨立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和苯氧基；所述C1-6烷氧基或苯氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基；以及所述C1-6烷基任選被滷素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷醯基、OH、C(O)NR7R8或NR7C(O)R8取代；以及所述芳基或所述苯氧基任選被C1-6烷基、滷素或C1-6烷氧基取代；或基團NR2R3、NR4R5和NR9R10各自獨立表示5-7元飽和的氮雜環，所述環任選含有一個選自O、S和NR11的額外雜原子，所述環任選進一步被滷素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷醯基、OH、C(O)NR7R8或NR7C(O)R8取代；在每次出現時，R7、R8和R11獨立表示氫或C1-6烷基，或基團NR7R8表示5-7元飽和的氮雜環，所述環任選含有一個選自O、S和NR11的額外雜原子；n表示整數0、1或2；條件是對於R1而言不包括噻吩基或呋喃基；以及條件是若Q為O、S(O)n、NR6、NR6C(O)或C(O)NR6，則p大於或等於1。
2.權利要求1的化合物或其藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物，其中 X和Y中的至少一個表示S,以及另一個表示O或S; L表示(R、-Q-(CR3r"》；其中(ru)p和(CR"R")r各自任選含有一個或 兩個雙鍵或三鍵；其中Q為O、 S(0)n、 NR6、 NR6C(0)、 C(0)nr6或化學鍵；其中1112選自CL6烷基和d-6烷氧基，所述d-6烷基或所述d-6烷氧基任選被OH、卣素、CF3、 CHF2、 CH2F、 CN、 NR4R5、苯氧基或芳基取代； 以及其中所述苯氧基任選^皮d-6烷基、卣素或C^烷氧基取代；以及其中所述苯氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基；以及其中d—6烷氧基任選含有與所 述氧相鄰的羰基；其中R"和R"獨立選自氫、OH、卣素、CF3、 CHF2、 CH2F、 CN、 NR4R5、Cw烷基、苯氧基和d-6烷氧基，所述苯氧基或cl6烷氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基；以及所述苯氧基任選被d-6烷基、卣素或C,-6烷氧基取代； 其中p表示整數0、 1、 2、 3或4,以及r表示整數0、 1、 2、 3或4; 以及其中1^p+r^7;W表示含有一個或多個選自O、 N和S的雜原子的單環或二環雜芳香 族環系；其中所述單環或二環雜芳香族環系任選與一個或兩個含有一個或 多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的環稠合，其 中所述單環或二環雜芳香族環系在單獨存在或與一個或兩個5元或6元飽 和或部分飽和的環稠合時，任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代 卣素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SO(n)R9、 SO(n)NR9R10、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、 C(O)R3、 含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的 環以及含有一個或多個選自N、 S和O的雜原子的5元或6元雜芳香族環； 以及其中所述Cw烷氧基任選被Cw烷氧基或芳基取代；以及其中所述C,_7 烷氧基或所述苯氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基；以及其中所述Cw烷基 任選被羥基或C^烷氧基取代；以及其中所述Cw烷基任選在所述d-7烷基 的任何位置處含有羰基；以及其中所述苯氧基任選被d-6烷基、卣素或Cw 烷氧基取代；在每次出現時，R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R9和R"獨立選自氫、d-6烷基、C，-6烷氧基、芳基和苯氧基；所述cl6烷氧基或苯氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基；以及所述cl6烷基任選被囟素、Cw烷氧基、CHO、 <:2.6烷醯基、 OH、 C(0)NE7rS或服7(:(0)118取代；以及所述芳基或所述苯氧基任選被Q.6 烷基、卣素或C^烷氧基取代；或，基團NR2113、 NR"rs和NRSR"各自獨立表示5-7元飽和的氮雜環，所 述環任選含有一個選自o、 s和nrh的額外雜原子，所述環任選進一步被 卣素、Cw烷氧基、CHO、 C2—6烷醯基、OH、 C(0)NR7r8或NR7c(0)r8取代；在每次出現時，R7、 RS和R"獨立表示氬或Q.e烷基，或基團NR7R8 表示5-7元飽和的氮雜環，所述環任選含有一個選自O、 S和NR"的額外雜原子；n表示整數0、 1或2;條件是對於R1而言不包括噻吩基或呋喃基；以及條件是若Q為O、 S(0)n、 NR6、 NR6C(0)或C(O)NR6，則p大於或等於1。
3. 權利要求1或2的化合物，其中X表示S以及Y表示O。
4. 權利要求1-3中任一項的化合物，其中p為1或2。
5. 權利要求1-4中任一項的化合物，其中1112為d—6烷基，其任選被 OH、卣素、CF3、 CHF2、 CH2F、 CN、 NR4R5、苯氧基或芳基取代。
6. 權利要求5的化合物，其中1112為C,-6烷基。
7. 權利要求5的化合物，其中所述烷基被OH、滷素、CF3、苯氧基或 芳基取代。
8. 權利要求5的化合物，其中所述烷基被芳基或苯氧基取代。
9. 權利要求8的化合物，其中所述芳基為苯基。
10. 權利要求1-9中任一項的化合物，其中R"為Q烷基。
11. 權利要求1-9中任一項的化合物，其中1112為C2烷基。
12. 權利要求1-9中任一項的化合物，其中R"為d烷基。
13. 4又利要求1-12中任一項的化合物，其中r為0或1。
14. 權利要求1-13中任一項的化合物，其中Q為NR6。
15. 權利要求14的化合物，其中116為氫或d—6烷基。
16. 權利要求15的化合物，其中所述烷基為Cw烷基。
17. 權利要求1-13中任一項的化合物，其中Q為NR6C(0)。
18. 權利要求17的化合物，其中W為氫。
19. 權利要求1-18中任一項的化合物，其中R"和R"獨立選自氬、OH、 卣素、CF3、 CN、 NR4R5、 Cw烷基、苯氧基和C,-6烷氧基，以及所述苯氧 基任選被C,-6烷基、卣素或C^烷氧基取代。
20. 權利要求19的化合物，其中R"和R"為氫。
21. 權利要求1-13中任一項的化合物，其中Q為O。
22. 權利要求1的化合物，其中L表示乙基、曱基、-CH2CH(CH3)OCH2-、 -CH2CH(C6H5)-、 -CH2CH2NHCH2-、 -CH2CH2N(CH3)CH2-、 -CH2CH(CH3)NHCH2-或-CH2CH(CH3)NHC(0)_ 。
23. 權利要求1-22中任一項的化合物，其中W表示含有一個或多個選 自O、 N和S的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；其中所述單環或二環 雜芳香族環系任選與一個或兩個含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子 的5元或6元飽和或部分飽和的環稠合，其中所述單環或二環雜芳香族環 系在單獨存在或與一個或兩個5元或6元飽和或部分飽和的環稠合時，任 選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、 SO(n)NR9R1Q、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 d々烷基、d—7烷氧基、苯 氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、 C(O)R3、含有一個或多個選自 C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的環以及含有一個或多 個選自N、 S和O的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；以及其中所述Cw 烷氧基任選被C^烷氧基或芳基取代；以及其中所述d.7烷氧基或所述苯氧 基任選含有與所述氧相鄰的羰基；以及其中所述Cw烷基任選被羥基或C,.6 烷氧基取代；以及其中所述d-7烷基任選在所述d_7烷基的任何位置處含有 羰基；以及其中所述苯氧基任選被d，6烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
24. 權利要求23的化合物，其中W表示含有一個或多個選自N、 O和 S的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；其中所述單環或二環雜芳香族環系 任選與一個含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和或 部分飽和的環稠合，其中所述單壞或二環雜芳香族環系在單獨存在或與所 述5元或6元飽和或部分飽和的環稠合時，任選被一個或多個獨立選自下 列的取代基取代滷素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、 SOwNR9R1、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、 C(O)R3、含有一個或多個選自C、 N、 0和S的原子的5元或6元飽和的環 以及含有一個或多個選自N、 S和O的雜原子的單環或二環雜芳香族環系； 以及其中所述d-7烷氧基任選被C,_6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧 基任選被d.e烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
25. 權利要求23或24的化合物，其中所述含有一個或多個選自N、 O 和S的雜原子並任選與一個5元或6元飽和或部分飽和的環稠合的單環或 二環雜芳香族環系含有 一個或兩個氮原子。
26. 權利要求23-25中任一項的化合物，其中所述含有一個或多個選自 N、 O和S的雜原子並任選與一個5元或6元飽和或部分飽和的環稠合的單 環或二環雜芳香族環系含有一個氧原子。
27. 權利要求23或24的化合物，其中所述含有一個或多個選自N、 O 和S的雜原子並任選與一個5元或6元飽和或部分飽和的環稠合的單環或 二環雜芳香族環系含有3個氮原子。
28. 權利要求23-27中任一項的化合物，其中R"表示含有一個或多個 選自N、 O和S的雜原子的二環雜芳香族環系；其中所述二環雜芳香族環 系任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、 C(O)R3、含有一個或多個選自C、 N、 0和S的原子的5元或 6元飽和或部分飽和的環以及含有一個或多個選自N、 S和O的雜原子的單 環或二環雜芳香族環系；以及其中所述d-7烷氧基任選被d-6烷氧基或芳基 取代；以及其中所述苯氧基任選被d—6烷基、卣素或d-6烷氧基取代。
29. 權利要求28的化合物，其中所述二環雜芳香族環系是未取代的。
30. 權利要求28的化合物，其中所述二環雜芳香族環系被一個或多個 獨立選自下列的取代基取代卣素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 d-7 烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和的環以及含有一個或多個選自N、 S和O 的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；以及其中所述Cw烷氧基任選被d-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被CL6烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
31. 權利要求28的化合物，其中所述二環雜芳香族環系被一個或多個 獨立選自下列的取代基取代卣素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 C"7 烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和的環以及含有一個或多個選自N、 S和O 的雜原子的5元或6元雜芳香族環；以及其中所述d.7烷氧基任選被d.6 烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被d-6烷基、卣素或C^烷氧 基取代。
32. 權利要求30或31的化合物，其中所述二環雜芳香族環系被一個或多個獨立選自C,.7烷基和卣素的取代基取代。
33. 權利要求32的化合物，其中所述烷基為d—4烷基。
34. 權利要求30或31的化合物，其中所述卣素為溴、氟或氯。
35. 權利要求28-34中任一項的化合物，其中所述二環雜芳香族環系選自。引哚、異吲哚、苯並咪唑、喹啉、二氮雜萘和咪唑並[l，2-a]吡啶。
36. 權利要求23-27中任一項的化合物，其中W表示含有一個或多個 選自N、 O和S的雜原子的單環雜芳香族環系；其中所述單環雜芳香族環 系任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、 SOwNR9R1Q、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷基、Q.7烷氧基、苯 氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、 C(O)R3、含有一個或多個選自 C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和或部分々包和的環以及含有一個或多 個選自N、 S和O的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；以及其中所述Q-7 烷氧基任選被Q-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被Cw烷基、卣素或Q-6烷氧基取代。
37. 權利要求36的化合物，其中所述環系是未取代的。
38. 權利要求36的化合物，其中所述環系被一個或多個獨立選自下列 的取代基取代卣素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 C^烷基、 Cw烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一個或多個選自C、 N、 O和S 的原子的5元或6元飽和或部分飽和的環以及含有一個或多個選自N、 S和 O的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；以及其中所述d-7烷氧基任選被 C^烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被Q-6烷基、卣素或d-6 烷氧基取代。
39. 權利要求38的化合物，其中所述環系被一個或多個獨立選自下列 的取代基取代滷素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 Cw烷基、Cw烷 氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一個或多個選自C和S的原子的5元或6元 飽和的環以及含有一個或多個N雜原子的單環或二環雜芳香族環系；以及 其中所述Cw烷氧基任選被Q-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任 選被Cw烷基、卣素或d—6烷氧基取代。
40. 權利要求36的化合物，其中所述環系被一個或多個獨立選自下列 的取代基取代滷素、CF3、 SOwR9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷基、 Cw烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子 的5元或6元飽和或部分飽和的環以及含有一個或多個選自N、 S和O的 雜原子的5元或6元雜芳香族環；以及其中所述Cw烷氧基任選被C^烷氧 基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被CL6烷基、卣素或C,，6烷氧基取 代。
41. 權利要求40的化合物，其中所述環系被一個或多個獨立選自下列 的取代基取代滷素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 C^烷基、Cw烷 氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一個或多個選自C和S的原子的5元或6元 飽和的環以及含有一個或多個N雜原子的5元或6元雜芳香族環；以及其 中所述Cw烷氧基任選被Cw烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選3皮CL6烷基、卣素或Ci-6烷氧基取代。
42. 權利要求39或41的化合物，其中R"和RS獨立選自氫和d-6烷基。
43. 權利要求42的化合物，其中所述烷基為Cw烷基。
44. 權利要求39或41的化合物，其中W為芳基或苯氧基，所述芳基 或苯氧基任選被d—6烷基取代。
45. 權利要求44的化合物，其中所述芳基被CM烷基取代。
46. 權利要求39或41的化合物，其中n為2。
47. 權利要求39或41的化合物，其中RS為芳基或苯氧基，以及所述芳基或苯氧基任選被CL6烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
48. 權利要求39或41的化合物，其中所述芳基被卣素、CM烷基或d-4 烷氧基取代。
49. 權利要求44或45或47或48的化合物，其中所述芳基為苯基。
50. 權利要求39或41的化合物，其中所述環系被至少一個Cw烷基取代。
51. 權利要求50的化合物，其中所述烷基為d-4烷基。
52. 權利要求39或41的化合物，其中所述環系被至少一個卣素取代。
53. 權利要求52的化合物，其中所述卣素為氟、氯或溴。
54. 權利要求36-53中任一項的化合物，其中所述環系選自吡唑、吡嗪、 碌二p坐、p比口定、異口惡哇、口密p定、p比p各、口米哇、p夫咱禾口三唾。
55. 權利要求23-27中任一項的化合物，其中W表示含有一個或多個 選自N、 O和S的雜原子的單環雜芳香族環系；其中所述單環雜芳香族環 與一個含有一個或多個選自C、 N、 0和S的原子的5元或6元飽和或部分 飽和的環稠合，其中所述單環雜芳香族環系在與所述5元或6元飽和或部 分飽和的環稠合時，任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、 CHF2、 CH2F、 CF3、 SO(n)R9、 SO(n)NR9R10、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷 基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、 nr2c(o)r3、 c(o)r3、含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的 環以及含有一個或多個選自N、 S和O的雜原子的單環或二環雜芳香族環 系；以及其中所述d.7烷氧基任選被C^烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被CL6烷基、囟素或CL6烷氧基取代。
56. 權利要求23-27中任一項的化合物，其中R'表示含有一個或多個 選自N、 O和S的雜原子的單環雜芳香族環系；其中所述單環雜芳香族環 與一個含有一個或多個選自c、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和或部分 飽和的環稠合，其中所述單環雜芳香族環系在與所述5元或6元飽和或部 分飽和的環稠合時，任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、 CHF2、 CH2F、 CF3、 SO(n)R9、 SO(n)NR9R10、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷 基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、 nr2c(o)r3、 c(o)r3、 含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和或部分飽和的 環以及含有一個或多個選自N、 S和O的雜原子的5元或6元雜芳香族環； 以及其中所述d-7烷氧基任選被C"烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被Cw烷基、卣素或d—6烷氧基取代。
57. 權利要求55或56的化合物，其中所述環系與含有一個或多個選自 C、 N、 O和S的原子的5元部分飽和的環稠合。
58. 權利要求56-58中任一項的化合物，其中所述環系在稠合時是未取 代的。
59. 權利要求55和57-58中任一項的化合物，其中所述環系在稠合時 被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、CF3、 SO^R9、 (CH2)nR3、 NR4r5、 OH、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一個或 多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和的環以及含有一個或多個 選自N、 S和O的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；以及其中所述Cw 烷氧基任選被芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被Cw烷基、卣素或d.6 烷氧基取代。
60. 權利要求56-58中任一項的化合物，其中所述環系在稠合時被一個 或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷基、Q.7烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和的環以及含有一個或多個選自N、 S和O 的雜原子的5元或6元雜芳香族環；以及其中所述Cw烷氧基任選被芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被d-6烷基、卣素或C,-6烷氧基取代。
61. 權利要求59或60的化合物，其中所述環系在稠合時被d-7烷基取代。
62. 權利要求61的化合物，其中所述烷基為C-4烷基。
63. 權利要求59或60的化合物，其中所述環系在稠合時被至少一個滷 素取代。
64. 權利要求63的化合物，其中所述卣素為氟或氯。
65. 權利要求1-22中任一項的化合物，其中R3、 R4、 R5、 116和119獨立 選自氫、6烷基、芳基和苯氧基；以及所述芳基或所述苯氧基任選被C,-6烷基、卣素或d-6烷氧基取代。
66. 權利要求1的化合物，其中X和Y中的至少一個表示S,以及另一個表示O或S;L表示(R'2)p-Q隱(CR"R"》；其中Q為O、服6或NR6C(0);其中R"為任選被芳基取代的d-6烷基；以及ru和r"為氫；其中p為1以及r為0或1;以及其中1Sp+r^7;W表示含有一個或多個選自O、 N和S的雜原子的單環或二環雜芳香 族環系；其中所述單環或二環雜芳香族環系任選與一個含有一個或多個選 自C、 N、 0和S的原子的5元或6元部分飽和的環稠合，其中所述單環或 二環雜芳香族環系在單獨存在或與一個5元或5元部分飽和的環稠合時， 任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4r5、 d.7烷基、Cw烷氧基、芳基、苯氧基、C(O)R3、含有一 個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和的環以及含有一個或 多個選自N、 S和O的雜原子的單環或二環雜芳香族環系；以及其中所述 Cw烷氧基任選被Q，6烷氧J^或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被d-6 烷基、卣素或C,-6烷氧基取代；在每次出現時，R3、 R4、 R5、 116和119獨立選自氫、Cw烷基、芳基和 苯氧基；以及所述芳基或所述笨氧基任選被C,-6烷基、卣素或C,-6烷氧基取 代；n表示整數2。
67. 權利要求2的化合物，其中X和Y中的至少一個表示S，以及另一個表示O或S;L表示(R'2)p-Q-(CR"R"》；其中Q為O、 NR6或NR6C(0);其中R"為任選被芳基取代的d-6烷基；以及R"和R"為氫;其中p為1以及r為0或1;以及其中1Sp+《7;W表示含有一個或多個選自O、 N和S的雜原子的單環或二環雜芳香 族環系；其中所述單環或二環雜芳香族環系任選與 一個含有一個或多個選 自C、 N、 O和S的原子的5元或6元部分飽和的環稠合，其中所述單環或 二環雜芳香族環系在單獨存在或與一個5元或5元部分飽和的環稠合時， 任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代滷素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 Cw烷基、Cw烷氧基、芳基、苯氧基、C(O)R3、含有一 個或多個選自C、 N、 O和S的原子的5元或6元飽和的環以及含有一個或 多個選自N、 S和O的雜原子的5元或6元雜芳香族環；以及其中所述Q-7 烷氧基任選被CM烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任選被C_6烷 基、卣素或Q—6烷氧基取代；在每次出現時，R3、 R4、 R5、 116和119獨立選自氫、Cw烷基、芳基和苯氧基；以及所述芳基或所述苯氧基任選被CL6烷基、卣素或d-6烷氧基取代；n表示整數2。
68. 權利要求66或67的化合物，其中X表示S以及Y表示O。
69. 權利要求66-68中任一項的化合物，其中L表示乙基、曱基、 -CH2CH(CH3)OCH2-、 -CH2CH(C6H5)-、 -CH2CH2NHCH2-、 -CH2CH2N(CH3)CH2- 、 -CH2CH(CH3)NHCH24-CH2CH(CH3)NHC(0)-。
70. 權利要求66-69中任一項的化合物，其中R 為任選被d-6烷基、 卣素或Cw烷氧基取代的芳基。
71. 權利要求70的化合物，其中所述芳基被d-6烷基、卣素或Q.s烷 氧基取代。
72. 權利要求66-69中任一項的化合物，其中R 為任選被d-6烷基、 卣素或Cw烷氧基取代的苯氧基。
73. 權利要求72的化合物，其中所述苯氧基被d-6烷基、面素或d.6烷氧基取代。
74. 權利要求66-69中任一項的化合物，其中R4、 115和116獨立選自氬 和C^烷基。
75. 權利要求66-69中任一項的化合物，其中R"為芳基或笨氧基，以及所述苯氧基或芳基任選被CL6烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
76. 權利要求70或71或75的化合物，其中所述芳基為苯基。
77. 權利要求66-69中任一項的化合物，其中所述Cw烷基為曱基
78. 權利要求66-69中任一項的化合物，其中所述d.7烷基為乙基
79. 權利要求66-69中任一項的化合物，其中所述d.7烷基為C3烷基。
80. 權利要求66-69中任一項的化合物，其中所述Q.7烷基為Q烷基。
81. 權利要求66-69中任一項的化合物，其中所述Cw烷氧基為CM烷 氧基。
82. 權利要求66-69中任一項的化合物，其中所述取代基中的至少一個 為滷素。
83. 權利要求66-69中任一項的化合物，其中W是未取代的。
84. 權利要求1-22和66-67中任一項的化合物，其中R'選自吲哚、異 p引咮、苯並咪哇、p奎啉、二氮雜萘、咪唑並[l,2-a]吡啶、吡唑、p比。秦、噁二 p坐、p比p定、異噁p坐、嘧p定、p比p各、口米p坐、咬咱和三唾。
85. 化合物或其藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物，所述化合物為 3-(吡啶J-基曱基)-2-硫代-l,2,3，7-四氫-6H-噪呤-6-酮； 3-(吡啶-3-基曱基)-2-硫代-l,2,3，7-四氫-6H-噤呤-6-酮； 3-(吡啶-4-基曱基)-2-硫代-l，2,3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3- {[3-乙氧基_4_(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2_基]曱基} -2_石克代-1,2，3,7_四氫 -6H-嘌呤-6-酮；3畫[(5-氟-lH-吲咪-2-基)曱基]-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(5-氟-lH-口引哚-3-基)曱基]-2-硫代-l，2，3,7-四氫-6H-噤呤-6-酮； 3-[(2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-硫代-1 ，2,3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-(lH-苯並咪唑-2-基曱基)-2-硫代-1 ，2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[l-(lH-苯並咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-l，2,3,7-四氫-6H-。票呤-6-酮； 3-[(5-氯-lH-吲哚-3-基)曱基]-2-硫代-l,2，3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；以及3-[(4-氟-lH-吲哚-3-基)曱基]-2-硫代-l，2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮。
86.化合物或其藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物，所述化合物為 3-[2-(lH-苯並咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-l,2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-(lH-吡唑-3-基曱基)-2-硫代-l,2,3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(5-曱基吡。秦-2-基)曱基]-2-硫代-l,2，3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(3-異丙基異噁唑-5-基)曱基]-2-硫代-l,2,3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(4-曱基-1,2,5-噁二唑-3-基)曱基]-2-硫代-1,2，3,7-四氫-6H-噤呤-6-酮； 3-[(6-丁氧基吡啶-2-基)曱基]-2-硫代-l，2,3,7-四氫-6H-噤呤-6-酮； 3-[(4-丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-l,2，3,7-四氫-6H-噤呤-6-酮； 3-[(3-丁氧基吡梵-2-基)曱基]-2-硫代-1，2,3，7-四氫-611-噤呤-6-酮； 3-[2-(吡啶-2-基曱氧基)丙基]-2-硫代-1，2,3,7-四氫-611-噤呤-6-酮； 3-[(3，5-二曱基異噁唑-4-基)曱基]-厶硫代-l，2,3/7-四氫-6H-噤呤-6-酮； 3-[(l-曱基-lH-吲咮J-基)甲基]-2-硫代-l,2，3,:7-四氫-6H-。票呤-6-酮； 3-(2-苯基-2-p比啶-2-基乙基)-2-硫代-l ，2，3,7-四氫-6H-噤呤-6-酮； 3-(喹啉^-基曱基)-2-硫代-l,2,3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(6-苯氧基吡啶-3-基)曱基]-2-硫代-l，2,3，7-四氫-6H-噪呤-6-酮； 3-(2-[(喹啉-4-基曱基)氨基]乙基)-2-硫代-l,2,3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-(2-([(l-曱基-lH-吲哚-3-基)曱基]氨基)乙基)-2-硫代-l，2,3,7-四氫-6H-噪呤-6-酮；3-{2-[曱基(喹啉-4-基曱基)氨基]乙基}-2-硫代-1，2,3,7-四氫-6: -嘌呤-6-酮；3-(2-氨基丙基)-2-硫代-l，2，3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽； 3-{2-[(吡啶-2-基曱基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3,7-四氫-6H-噤呤-6-酮三 氟乙酸鹽；3-(2-[(吡啶-3-基曱基)氨基]丙基)-2-硫代-l,2，3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-(2-[(吡啶-4-基曱基)氨基]丙基卜2-硫代-l，2,3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-(2-{[(6-氯吡啶-3-基)曱基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2,3，7-四氫-611-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽；3-[2-({[6-(三氟曱基)吡啶-3-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代-1,2，3,7-四氫 -611-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽；3-(2-([(4,6-二氯嘧啶-5-基)曱基]氨基)丙基)-2-硫代-l,2,3，7-四氫-6H-噤呤_6-酮；3-[2-({[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代-1,2,3,7-四氫 -6H-噪呤-6-酮；3-(2-[(喹啉-2-基曱基)氨基]丙基卜2-硫代-l,2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-S同三氟乙酸鹽；3-{2-[(喹啉-3-基曱基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-(2-([(l-叔丁基-3,5-二曱基-lH-吡唑-4-基)曱基]氨基〉丙基)-2-硫代 -1,2,3,7-四氬-6H-噤呤-6-酮；3-[2-(([l-(l,l-二氧化四氫-噻吩-3-基)-3，5-二曱基-lH-吡唑-4-基]曱基〉 氨基)丙基]-2-硫代-l，2，3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-(2-[(lH-苯並咪唑-2-基曱基)氨基]丙基卜2-硫代-l,2，3,7-四氫-6H-噤呤 -6-酮；3-[2-(([l-(苯磺醯基)-lH-吡咯-2-基]曱基)氨基]丙基]-2-硫代-l，2，3，7-四 氫-6H-噪呤-6-酮三氟乙酸鹽；3-(2-[(U-[(4-曱基苯基)磺醯基]-lH-p比咯-2-基)曱基)氨基]丙基卜2-硫代 -1,2,3,7-四氫-611-噪呤-6-酮三氟乙酸鹽；3-(2-{[(1-曱基-111-吡咯-2-基)曱基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-611-噤p令-6-酮；3-[2-(([l-(4-仲丁基苯基)-lH-吡咯-2-基]曱基〉氨基)丙基]-2-硫代 -1,2,3,7-四氫-6H-噤呤-6-酮；3-[2-(([l-(3-曱氧基苯基)-lH-吡咯-2-基]曱基〉氨基)丙基]-2-硫代 -1,2，3，7-四氫-6H-噤呤-6-酮；3-[2-({[2,5-二曱基-1-(1，3-噻唑-2-基)-111-吡咯-3-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代-1 ，2,3,7-四氬-6&噤呤-6-酮；3-[2-({[4-(3-氯苯曱醯基)-1-曱基-111-吡咯-2-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代 -1,2,3,7-四氫陽6H-噤呤隱6陽酉同；3-{2-[(111-咪唑-2-基曱基)氨基]丙基}-2-硫代-1,2,3,7-四氫-611-噤呤-6-酮；3-(2-{[(1-甲基-1&咪唑-2-基)曱基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2,3，7-四氫-6& 。票呤-6-酮；3-(2-{[(4-溴-1-曱基-111-咪唑-5-基)曱基]氨基}丙基)-2-硫代-1,2,3,7-四氫-6H-噤呤-6-酮；3-(2-([(l-曱基-lH-吲哚-3-基)曱基]氨基)丙基)-2-硫代-l，2,3，7-四氫-6H-噤p令-6-酮；2- 硫代-3-(2-[(lH-l,2,3-三唑-5-基曱基)氨基]丙基卜l,2,3,7-四氫-6H-嘌 呤-6-酮；3- [2-({[1-(苄氧基)-1&咪唑-2-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2,3，7-四氫 -6H-。票呤-6-酮；3-0([(6-溴-2-曱基咪唑並[l，2-a]p比啶-3-基)曱基]氨基〉丙基)-2-硫代 -l,2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-{2-[({1-[2-(2-曱氧基苯氧基)乙基]-11^-吡咯-2-基}曱基)氨基]丙基}-2-硫代-1,2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；N-[l誦曱基-2-(6-氧代-2-硫代畫l,2,6,7-四氫-:3H-嘌呤隱;3-基)乙基〗吡啶J陽甲 醯胺；N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2，6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基]煙醯胺； N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l,2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)-乙基]異煙醯胺；N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l,2，6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基]-l，8-二氮 雜萘-2-曱醯胺；N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基]喹啉-2-曱醯胺；N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l,2，6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基]嘧啶-l曱醯胺；和N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l,2，6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基]-lH-咪唑 -2-曱醯胺三氟乙酸鹽。
87. 權利要求1-86中任一項的化合物或其藥用鹽，其用作藥物。
88. —種藥物組合物，其包含權利要求1-86中任一項的化合物或其藥 用鹽，任選混合有藥用輔料、稀釋劑或載體。
89. 治療其中對酶MPO的抑制是有益的疾病或病症或降低所述疾病或 病症危險的方法，包括將治療有效量的如權利要求1-86中任一項所定義的 化合物或其藥用鹽給藥於患有所述疾病或病症或面臨所述疾病或病症危險 的人。
90. 治療神經炎性疾病或降低所述疾病危險的方法，包括將治療有效量的如權利要求1-86中任一項所定義的化合物或其藥用鹽給藥於患有所述疾 病或病症或面臨所述疾病或病症危險的人。
91. 權利要求卯的方法，其中所述神經炎性疾病為多發性硬化。
92. 權利要求90的方法，其中所述神經炎性疾病為帕金森病。
93. 治療心腦血管動^^粥樣^_化疾病或外周動脈疾病、心力衰竭和呼吸系統疾病或降低所述疾病危險的方法，包括將治療有效量的如權利要求 1-86中任一項所定義的化合物或其藥用鹽給藥於患有所述疾病或病症或面 臨所述疾病或病症危險的人。
94. 權利要求93的方法，其中所述疾病或病症為動脈粥樣硬化。
95. 權利要求93的方法，其中所述疾病或病症為慢性阻塞性肺病 (COPD)。
96. 權利要求93的方法，其中所述疾病或病症為支氣管炎，包括傳染 性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；或嚢性纖維化。
97. 如權利要求1-86中任一項所定義的化合物或其藥用鹽在製備用於 治療或預防其中對酶MPO的抑制是有益的疾病或病症的藥物中的用途。
98. 如權利要求1-86中任一項所定義的化合物或其藥用鹽在製備用於 治療或預防神經炎性疾病的藥物中的用途。
99. 權利要求98的用途，其中所述神經炎性疾病為多發性硬化。
100. 權利要求98的用途，其中所述神經炎性疾病為帕金森病。
101. 如權利要求1-86中任一項所定義的化合物或其藥用鹽在製備用吸系統疾病的藥物中的用途。
102. 權利要求101的用途，其中所述疾病或病症為動脈粥樣硬化。
103. 權利要求101的用途，其中所述疾病或病症為'隄性阻塞性肺病 (COPD)。
104. 權利要求101的用途，其中所述疾病或病症為支氣管炎，包括傳 染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；或嚢性纖維化。
全文摘要
本發明披露了新的式(I)化合物及其藥用鹽，其中L、R1、X和Y如說明書中所定義；它們的製備方法；含有它們的組合物；以及它們在治療中的用途。所述化合物是酶MPO的抑制劑，因此可特別用於治療或預防神經炎性疾病、心腦血管動脈粥樣硬化疾病和外周動脈疾病以及呼吸系統疾病。
文檔編號C07D473/22GK101466712SQ200780022184
公開日2009年6月24日 申請日期2007年4月12日 優先權日2006年4月13日
發明者安娜-卡林·蒂登, 珍妮·瓦克倫德 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司