用於醫療設備的釋藥塗層的製作方法

2023-04-30 23:26:01

專利名稱：用於醫療設備的釋藥塗層的製作方法
技術領域：
本發明的具體實施方式
涉及塗覆的醫療設備，特別是涉及塗覆的球囊導管，以及它們用於快速遞送治療劑至特定組織或體腔治療疾病的應用，特別是減少體腔的狹窄和晚 期管腔丟失。本發明的具體實施方式
還涉及生產這些醫療設備的方法、提供在這些醫療設備上的塗層、製備那些塗層的溶液和治療體腔例如脈管系統的方法，包括特別是動脈脈動系統，例如使用這些塗覆的醫療設備。
背景技術：
通過引入醫療設備到人或動物患者的血管系統或其它腔(例如食管、氣管、結腸、膽道或尿道)內來治療各種醫療狀況變得越來越普遍。例如，用於治療血管疾病的醫療設備包括支架、導管、球囊導管、導絲、插管等。雖然這些醫療設備最初出現時很成功，但是其好處通常由於併發症的出現受到損害，例如晚期血栓形成或疾病復發，例如這類治療後的狹窄(再狹窄)。例如，再狹窄涉及血管成形術導致的血管損傷的一種生理反應。隨著時間的推移，內皮剝脫術和平滑肌細胞的損傷導致血栓沉積、白細胞和巨噬細胞浸潤、平滑肌細胞增殖/轉移、纖維化和細胞外基質沉積。炎症在聯繫早期血管損傷和內膜生長和腔損傷的最終結果中起到舉足輕重的作用。在球囊損傷的動脈中，白細胞集合僅限於早期中性粒細胞浸潤，而在支架後的動脈中，早期白細胞集合後是長期的巨噬細胞聚集。冠狀動脈支架的廣泛使用已經改變了血管對損傷的反應，由於來自植入異物的慢性刺激，引起了更加強烈且長期的炎症狀態，而在藥物洗脫支架(DES)的情形中，來自聚合物塗層的不充分生物相容性。在過去的幾年裡，已經開發了許多局部藥物遞送系統來治療和/或預防球囊血管成形術或支架植入術後的再狹窄。例子包括局部藥物遞送導管、遞送球囊導管和聚合物藥物塗覆支架。考慮到許多疾病影響體內特定的局部位點或器官，優先僅治療受影響的區域是有利的。這避免了會導致不良副作用的高的全身藥物水平，並且將治療劑集中在它們需要的局部區域。通過僅治療疾病組織，可顯著減少所需的藥物總量。此外，局部藥物遞送可允許使用某些有效的治療劑，它們在過去被認為毒性太大或是非特異性的而沒有用於全身。
局部遞送系統的一個例子是藥物洗脫支架(DES)。該支架用浸潰了藥物的聚合物塗覆。當支架插入到血管中時，聚合物降解並緩慢釋放藥物。據報導，在數周至數月的時間內緩慢釋放藥物是使用DES的主要優點之一。但是，儘管緩慢釋放在使用異物例如支架的情況下可能是有利的，但是，它是慢性刺激和炎症的來源，如果異物沒有被植入，相反，它在治療抑制急性損傷後的炎症和細胞增殖時，會有利於快速遞送藥物到血管組織。因此，DES或任何設計用來緩釋藥物的其它植入醫療設備的一個相當大的缺點，是藥物不能迅速釋放到血管中。此外，儘管藥物洗脫支架最初顯示是一種有效減少和預防再狹窄的技術，但是最近它們的效果和安全性被質疑。該技術危及生命的併發症、晚期血栓形成已經成為主要問題。藥物洗脫支架造成動脈癒合的重大損傷，特徵在於與裸金屬支架(BMS)相比缺乏完整的再內皮化和纖維蛋白持續性，其被認為是晚期DES血栓形成的根本原因。提出的問題還有，由於所用的聚合物不是充分生物相容的，支架上嵌入了抗增殖藥物的聚合物基質可能會加劇炎症和血栓形成。這些聚合物系統被設計為有利於在數天、數月或數年的時間內長期延遲釋放藥物，而不是在數秒或數分鐘的時間內釋放。這些醫療設備的聚合物藥物塗層不會釋放聚合物，其甚至是在藥物被釋放後仍保留在設備中。即使使用了生物可降解聚合物，但 是聚合物和藥物不會在同一時間釋放。本發明具體實施方式
的意圖是快速釋放藥物，其在這些聚合物系統中是不可能的。因此，在醫療設備塗層中結合治療劑和聚合物具有明顯的缺點。DES的另一個重要限制是水不溶性藥物在塗層的聚合物基質中不能均勻分布。此夕卜，藥物和聚合物集中在支架的框架上，而不是在框架之間的空隙內。藥物的不均勻分布會導致藥物向血管壁組織不均勻地釋放。這會造成暴露過多藥物的區域組織損傷和血栓形成，而治療不足的區域增生和再狹窄。因此，有需要改進藥物向靶組織遞送的均勻性，這可以通過增加藥物與塗層中載體的相容性來改善藥物在醫療設備塗層中的溶解度而進行，例如聚合物基質，從而消除或減少藥物晶體顆粒在聚合物基質或其它塗層中的大小，以達到醫療設備上藥物塗層的均勻藥物分布。DES的另一個重要限制是僅能載入有限量的活性劑到支架相對小的表面積。基於非支架的局部遞送系統例如球囊導管在治療和預防再狹窄時也是有效的。球囊用活性劑塗覆，並且當血管擴張時，球囊壓靠在血管壁上遞送活性劑。因此，當使用球囊導管時，對於在塗層中迅速釋放並被血管組織吸收的藥物而言是有利的。當要使用球囊導管時，由於其在非常短的時間內膨脹然後從體內取走，因此塗層中任何會抑制快速釋放的組分，例如脂質或聚合物或包封顆粒都必然是不利的。已報導用聚合物水凝膠塗覆的球囊導管遞送親水性藥物例如肝素。但是，聚合物水凝膠塗層不能有效地遞送水不溶性藥物(例如紫杉醇和雷帕黴素)，因為它們不能與水凝膠塗層混合。此外，當釋放藥物時，藥物釋放後的交聯聚合物水凝膠會保留在球囊上。已用碘造影劑碘普羅胺和紫杉醇來塗覆球囊導管，並且在治療再狹窄上獲得了一些成功。據報導，造影劑改進了紫杉醇對球囊表面的粘附。但是，碘造影劑具有幾個廣為人知的缺點。當用於診斷程序時，它們可能有5-30%的併發症發生率。這些物質與患心動過速、室性心律失常、低血壓、心臟傳導阻滯、竇性停搏、竇性心動過速和纖維性顫動的風險有關。碘造影劑還可能誘發腎衰，因此，做出很多努力在診斷程序後將這些造影劑從血管系統中清除。
此外，美國食品和藥品管理局(FDA)在2006年發布了關於造影劑嚴重後期不良反應的第二次公眾健康諮詢，已知的有腎源性系統纖維化或腎纖維化皮膚病。考慮到血管內遞送造影劑有關不良事件的廣度，需要對醫療設備進行改進，其塗層本身不需要為了遞送所需的治療劑而對患者給予額外的造影劑。X-射線碘造影劑是大型親水性球形分子。它們的特徵在於細胞外分布和快速的腎小球過濾和腎臟排洩。由於它們是大的極性親水性分子，因此不能跨過脂質雙層膜進入脈管系統的細胞。所以，它們不能最佳有效地裝載疏水性藥物例如紫杉醇進入細胞，並且據報導在使用這些設備後，紫杉醇被血管組織攝取的百分比僅有5-20%。此外，紫杉醇和碘普羅胺的相容性或可混合性不好，並且塗層的完整性和均勻性差。顆粒容易從塗層中脫落，並在處理過程中損失。這些缺陷對藥物遞送到靶組織的數量和均勻性產生不利影響。所以，需要改進的塗層，該塗層不僅能避免不必要的造影劑給藥，還能在處理過程中保持完整性，而且能更有效和更均勻地遞送藥物，並促進組織對藥物的吸收。或者，報導了用與油或脂質混合或者包封在顆粒例如脂質體或聚合物中的疏水性治療劑塗覆球囊導管。所有這些藥物遞送製劑具有明顯的缺點。不像親水性造影劑，油和 脂質與水不溶性藥物例如紫杉醇或雷帕黴素的混合良好，但是用於增溶治療劑的油其粒徑相對不穩定，具有直徑為幾百納米到幾微米的寬粒度分布範圍。傳統膠束的載藥能力很低。基於油的脂質體製劑的另一個缺點是依賴藥物的吸收速率和脂質分解程度。基於油的甘油三酯的脂類分解很困難並取決於許多因素，而且甘油三酯必須被消化並釋放藥物，以便由病變組織吸收。通過這些物質遞送到組織的疏水性藥物量很低，因為脂質體和膠束不能有效地釋放疏水性藥物，在疏水性藥物被組織吸收前已被脂質體和膠束帶走。所以，油和脂質在非常短暫的設備使用時間內不能快速、有效地促進組織攝取藥物，並且沒有報導表明這些類型的塗層是有效的。在這些製劑中，藥物與脂質的比例通常為O. 2-0. 3，因為藥物被包封在顆粒、膠束或脂質體中，因此需要明顯高於藥物的脂質濃度。這些技術包括先形成藥物/脂質顆粒，然後用製備的顆粒塗層醫療設備。有幾篇報導表明，藥物從這些油/脂質製劑的釋放出現在數天至數周或數月的範圍內。這種性能對於藥物釋放在數秒鐘至數分鐘的範圍內發生的情形是不理想的。因此，為了能用於這種情形，油/脂質製劑的技術需要明顯的改善。包封在聚合物顆粒中的藥物可能需要更長的時間從塗層擴散(報導的範圍為數月至數年)，並且快速滲透靶組織時將有更多的困難。當用來包封水不溶性藥物時，由聚合物材料例如聚酯形成的微球不能釋放藥物，直到聚合物材料降解。因此，這些聚合物微球可用來在很長的時間內緩釋藥物，但是不能快速釋放藥物並促進組織攝取。藥物和醫療設備的結合是一個複雜的技術領域。它涉及到通常的製劑挑戰，例如口服或注射藥品的那些，以及保持藥物粘附在醫療設備上直到它到達靶部位並隨後將藥物以理想的釋放和吸收動力學遞送到靶組織的額外挑戰。醫療設備的藥物塗層還必須具有性能使得設備在膨脹和收縮時它們不會開裂，例如球囊導管或支架。此外，塗層必須不會損害功能性能，例如爆破壓力和球囊的依從性或者自-或球囊-膨脹支架的徑向強度。塗層的厚度也必須保持最小，因為厚的塗層會增加醫療設備的外形，從而導致較差的跟蹤性和遞送性。這些塗層一般情況下幾乎不含通常用來穩定藥物的液體化學物質。因此，以丸或注射有效的製劑對於醫療設備的塗層可能根本不起作用。如果藥物太容易從設備中釋放，它在能被靶部位使用前的設備遞送過程中可能會損失，或者它在充氣的最初階段可能從設備中突釋，從而在被壓至與體腔壁的靶組織接觸前被衝走。如果藥物粘附地太強烈，設備可能會在釋放藥物並被靶組織的組織吸收前被取出。因此，仍然有需要開發用於醫療設備的高特異性塗層，其可在進行醫療程序過程中或之後將治療劑、藥物或生物活性材料直接快速遞送到定位組織區域，從而治療或預防血管和非血管疾病，例如再狹窄。設備應能以有效且高效的方式在所需的靶位置立即釋放治療劑，其中治療劑應快速滲透靶組織來治療疾病，例如緩解狹窄和預防再狹窄和體腔的晚期管腔丟失。此外，每種治療劑具有不同的結構和性質，因此需要不同的製劑以達到理想的塗層性能和最佳的治療益處。治療劑與不同的藥物載體有不同的反應，並且藥物與添加劑之間的反應可使得治療劑無效或產生潛在的毒性降解產物。由於藥物塗層醫療設備的大表面積和滅菌過程中對熱、溼度和氧化狀態的暴露，這進一步被複雜化。如果治療藥物對溼敏感或者容易水解或氧化，這些尤其是問題。紫杉醇可被水解，並且它能與許多化學官能團反應。雷帕黴素及其衍生物容易水解和氧化。因此，本發明某些具體實施方式
的目的是提供用於醫療設備的塗層，包含添加劑和治療劑，其不會導致治療劑降解或能保護治療劑例如雷帕黴素及其衍生物在滅菌和設備在使用前的貯存過程中不被氧化和水解，同時仍然能將治療劑量的藥物遞送和滲透到靶組織。本發明的具體實施方式
涉及組合物，以及用於製備和加工將治療劑例如雷帕黴素及其衍生物的氧化和/或水解減少到最小的塗層醫療設備的生產方法。本發明具體實施方式
的塗層包含治療劑和至少一種添加劑，其基於每種治療劑的獨特性能，與塗層中的物質組合來將藥物的降解減少到最小，並提供安全有效的藥物塗層醫療設備。發明概述本發明已發現，用例如包含治療劑和同時具有親水性部分和藥物親和部分的添加劑的層塗覆醫療設備的外表面，特別是球囊導管或支架，在解決上述討論的與塗層有關的問題時很有用。藥物親和部分是疏水性部分和/或通過氫鍵和/或範德華相互作用對治療 劑具有親和力。令人驚訝的是，本發明人發現根據本發明具體實施方式
的包含親水性部分和藥物親和部分的至少一種添加劑，與治療劑組合後在醫療設備上形成有效的藥物遞送塗層，而不需要使用油和脂質，從而避免了對脂類分解的依賴性和傳統基於油的塗層製劑的其它缺點。此外，根據本發明具體實施方式
的添加劑促進了快速藥物洗脫和藥物對患病部位組織的優越滲透性。因此，根據本發明具體實施方式
的塗層提供了疏水性治療劑在脈管系統或其它體腔患病組織提高的吸收速率和/或程度。在本發明的具體實施方式
中，塗層設備在小於2分鐘的很短使用時間內將治療劑遞送到組織，並減少了狹窄和體腔的晚期管腔丟失。在一個具體實施方式
中，本發明涉及將治療劑遞送到組織的醫療設備，該設備包含覆蓋於醫療設備外表面的層。設備包括球囊導管、輸液管例如遠端穿孔藥物輸液管、穿孔球囊、間隔的雙球囊、多孔球囊、和滲液球囊(weeping balloon)、切割球囊導管(cuttingballooncatheter)、積分球囊導管(ascoring balloon catheter)、雷射導管、動脈粥樣硬化切除術裝置(atherectomy device)、斑塊切除導管(debulking catheter)、支架、過濾器、支架移植物、覆膜支架(coveredstent)、貼片、線和閥中的一種。此外，該組織包括冠狀動脈脈管系統、外周脈管系統、腦脈管系統、食道、呼吸道、竇(sinus)、氣管、結腸、膽道、尿道、前列腺和腦通道中一種的組織。在醫療設備的一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備表面的塗層包含治療劑和添加齊U，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑是水溶性的，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，並且其中化合物具有80至750的分子量。在醫療設備的一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備表面的塗層包含治療劑、抗氧劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑是水溶性的，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，並且其中化合物具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團。在一個具體實施方式
中，具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物選自氨基醇和有機酸的組合、氨基醇、羥基羧酸、酯、醯胺、醚、酸酐、羥基酮、羥基酯、磷酸糖(sugar phosphate)、硫酸糖(sugar sulfate)、乙醚、乙基乙二醇(ethyl glycol)、胺基酸、肽、蛋白質、脫水山梨糖醇、甘油、多元醇、磷酸鹽、硫酸鹽、有機酸、酯、鹽、維生素、可溶性聚維酮、分子量小於4000的可溶性聚乙烯吡咯烷酮、Kollidon 12PF、Kollidon 17PF、尿素、縮二脲、乙醯胺、乳酸醯胺、胺基酸醯胺、對乙醯氨基酚、尿酸、聚脲、氨基甲酸乙酯、脲衍生物、煙醯胺，N-甲基乙醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、磺胺醋醯鈉，維塞胺、月桂酸二乙醇醯胺(Iauricdi ethanol amide)、月桂酸肉豆蘧酸二乙醇酸胺(lauric myristic di ethanol amide)、N, N-雙(2-羥基乙基硬脂醯胺)、椰油醯胺MEA、椰油醯胺DEA、精氨酸、鄰苯二甲酸雙(2-乙基己基)酯、鄰苯二甲酸二-正己酯、鄰苯二甲酸二乙酯、己二酸雙(2-乙基己基)酯、己二酸二甲酯、己二酸二辛酯、癸二酸二丁酯、馬來酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三乙酯、檸檬酸三辛酯、檸檬酸三己酯、丁醯基檸檬酸三己酯、檸檬酸三甲酯、乙酸和酸酐、苯甲酸和酸酐、二亞乙基三胺五乙酸二酐、乙二胺四乙酸二酐、馬來酸和酸酐、琥珀酸和酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、草酸、天冬氨酸、煙酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、紫膠桐酸、紫膠酸、以及它們的取代的分子。在醫療設備的一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備表面的塗層包含治療劑、抗氧劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑是水溶性的，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，並且其中化合物具有20至750的分子量。在另一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備表面的塗層基本上由治療劑、抗氧劑和添加劑組成。在一個具體實施方式
中，抗氧劑為低聚或聚合原花色素、多酚、多磷酸鹽、聚甲亞胺(polyazomethine)、高硫酸鹽瓊脂低聚物、殼低聚糖、多官能低聚硫醚具有位阻酹類、受阻胺、對苯二胺、三甲基二氫喹諾酮、和烷基化二苯基胺、受阻酚、叔丁基、芳基胺、亞磷酸酯、羥胺、苯並呋喃酮、對苯二胺、二苯胺、N，N』 二取代的對-苯二胺、丁基化羥基甲苯(「BHT」)、丁基化羥基苯甲醚(「BHA」)、L-抗壞血酸鹽(維生素C)、維生素E、草本迷迭香、鼠尾草(sage)提取物、穀胱甘肽、白藜蘆醇、乙氧基喹、迷迭香酚(rosmanol)、異迷迭香酚(isorosmanol)、迷迭香二酹(rosmaridiphenol)、沒食子酸丙酯、沒食子酸、咖啡酸、對香豆酸、對輕基苯甲酸、奸青素、阿魏酸、脫氫薑酮(dehydrozingerone)、綠原酸、鞋花酸、對輕基苯甲酸丙酯、芥子酸、黃豆苷、黃豆黃苷(glycitin)、染料木苷、黃豆苷元、黃豆黃素、染料木黃酮、異黃酮類、叔丁基對苯二酚、二(硬脂基)季戊四醇二亞磷酸酯、三(2，4- 二-叔丁基苯基)亞磷酸酯、二月桂基硫代二丙酸酯、雙(2，4- 二-叔丁基苯基)季戊四醇二亞磷酸酯、十八烷基-3，5，二-叔丁基-4-羥基肉桂酸酯、四-亞甲基-3- (3』，5』_ 二-叔丁基-4-羥基苯基)丙酸酯甲烷2，5- 二-叔-丁基氫醌、紫羅蘭醇、連苯三酚、視黃醇、十八烷基-3- (3，5- 二-叔丁基-4-羥基苯基)丙酸酯、穀胱甘肽、硫辛酸、褪黑激素、生育酚、生育三烯酚、硫醇、β-胡蘿蔔素、視黃酸、隱黃質、2，6-二-叔丁基酚、沒食子酸丙酯、兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、槲皮素，及其衍生物中的至少一種。在醫療設備的另一個具體實施方式
中，塗覆醫療設備外表面的塗層包含治療劑、抗氧劑和添加劑，其中添加劑選自對異壬基苯氧聚縮水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、吐溫20、吐溫21、吐溫40、吐溫60、吐溫61、吐溫80、吐溫81、吐溫85、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、PEG-15、12-輕基硬脂酸酯(solutol HS 15)、Cremophor EL & ELP> Cremophor RH40、聚酯-聚乙二醇的嵌段共聚物、PLLA-PEG, PEG-PLLA-PEG、PEG-PPG, PEG-PPG-PEG、聚乙二醇接枝共聚物、Soluplus、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、羊毛脂醇聚醚(Laneth)-5、羊毛脂醇聚醚-10、羊毛脂醇聚醚-15、羊毛脂醇聚醚-20、羊毛脂醇聚醚-25、羊毛脂醇聚醚-40、月桂醇聚醚(Laureth)-5、月桂醇聚醚_10、月桂醇聚醚-15、月桂醇聚醚-20、月桂醇聚醚-25、月桂醇聚醚-40、油醇聚醚(01eth)-2、油醇聚醚-5、油醇聚醚-10、油醇聚醚-12、油醇聚醚-16、油醇聚醚-20、和油醇聚醚-25、硬脂醇聚醚(Steareth)-2、硬脂醇聚醚_7、硬脂醇聚醚_8、硬脂醇聚醚-10、硬脂醇聚醚-16、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-25、硬脂醇聚醚-80、鯨蠟醇聚醚(Ceteth)-5、鯨蠟醇聚醚-10、鯨蠟醇聚醚_15、鯨蠟醇聚醚-20、鯨蠟醇聚醚-25、鯨蠟醇聚醚-30、鯨蠟醇聚醚-40、PEG-3油基醚(volpo3)和PEG-4月桂基醚(Bri j30)、月桂醇硫酸酯鈉鹽(sodium lauryl sulfate)、十二燒基硫酸酯鈉(sodiumdodecyl sulfate)、月桂基醚硫酸酯鈉(sodium lauryl ether sulfate)、嫁臘硬脂硫酸鈉(sodium cetos tearylsulfate)、鯨臘硬脂醇硫酸酯鈉鹽(sodium cetearyl sulfate)、十四燒基硫酸鈉(sodiumtetradecylsulfate)> 硫酸化蓖麻油、膽留醇硫酸酯鈉(sodium cholesterylsulfate)、十四燒基硫酸鈉(sodium tetradecyl sulfate)、肉豆蘧醇硫酸酯鈉鹽(sodium myristylsulfate)、辛醇硫酸酯鈉鹽(sodiumoctyl sulfate)、中鏈支化或非支化的燒基硫酸鹽、多庫酯鈉、磺基琥拍酸二乙基己酯鈉(dioctyl sodium sulfosuccinate)、月桂醇磺基乙酸酯鈉鹽(sodium lauryl sulfoacetate)、燒基苯磺酸鈉、十二燒基苯磺酸鈉、辛苯昔醇、壬苯醇醚(monoxynol)、泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸醯基-N-甲基葡糖醯胺、正癸基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麥芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麥芽糖苷、庚醯基-N-甲基葡糖醯胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬醯基-N-甲基葡糖醯胺、壬醯基-β -D-硫代葡糖苷(n-noyl-β -D-glucopyranoside)、辛醯基-N-甲基葡糖醯胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、穀氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉、乙二胺四乙酸二酐、馬來酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙醯硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西託硫胺；環硫胺(cycothiamine)、泛醇、煙醯胺、煙酸、吡哆醛5-磷酸、抗壞血酸煙醯胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺素、葉酸、甲萘氫醌二磷酸酯、甲萘醌亞硫酸氫鈉、甲萘多昔、維生素B12、維生素K5、維生素K6、維生素K6和維生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α -2-巨球蛋白、纖連蛋白、波連蛋白、纖維蛋白原(firbinogens)、脂肪酶、苯扎氯銨、苄索氯銨、十二烷基溴化三甲基銨、十二烷基硫酸鈉、二烷基甲基苄基氯化銨、和磺基琥珀酸鈉的二烷基酯、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡糖型抗壞血酸及其鹽、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡 甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內酯、葡萄糖酸內酯、葡萄庚糖酸內酯、葡萄糖辛酸內酯、古洛糖酸內酯、甘露糖酸內酯(mannoic lactone)、核糖酸內酯、乳糖酸、葡糖胺、穀氨酸、苄醇、苯甲酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、環糊精、(2-羥丙基)-環糊精、對乙醯氨基酚、布洛芬、視黃酸、賴氨酸乙酸酯、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、替來他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有機酸和有機胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、可溶性聚維酮、分子量小於4000的可溶性聚乙烯吡咯烷酮、Kollidon 12PF、Kollidon 17PF、尿素、縮二脲、乙醯胺、乳酸醯胺、胺基酸醯胺、對乙醯氨基酚、尿酸、聚脲、氨基甲酸乙酯、脲衍生物、煙醯胺、N-甲基乙醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、磺胺醋醯鈉、維塞胺、月桂酸二乙醇醯胺、月桂酸肉豆蘧酸二乙醇醯胺、N，N-雙(2-羥基乙基硬脂醯胺)、椰油醯胺MEA、椰油醯胺DEA、精氨酸及其衍生物，及其組合。在一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備外表面的塗層包含治療劑和一種或多種添加劑，其中每種添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中一種或多種添加劑中的一種是液體添加劑。在一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備外表面的塗層包含治療劑和至少一種添加齊U，其中至少一種添加劑包含第一添加劑和第二添加劑，其中每種添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，並且其中第一添加劑的親水性要大於第二添加劑。在一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備外表面的塗層包含治療劑和至少一種添加齊U，其中至少一種添加劑包含第一添加劑和第二添加劑，其中每種添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，並且其中第一添加劑的HLB要高於第二添加劑。在一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備外表面的塗層包含治療劑和至少一種添加齊U，其中至少一種添加劑包含第一添加劑和第二添加劑，其中每種添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，並且其中第一添加劑的LogP要低於第二添加劑。在一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備外表面的塗層包含治療劑和至少一種添加齊U，其中至少一種添加劑包含至少一種具有至少一個酯基的化合物。具有酯基的化合物的例子是有機酸和醇的產物。具有酯基的化合物通常用作聚合物材料的增塑劑。具有至少一個酯基的化合物的例子包括癸二酸酯、己二酸酯、戊二酸酯和鄰苯二甲酸酯。這些化合物的例子有鄰苯二甲酸雙(2-乙基己基)酯、鄰苯二甲酸二-正己酯、鄰苯二甲酸二乙酯、己二酸二(2-乙基己基)酯、己二酸二甲酯、己二酸二辛酯、癸二酸二丁酯、馬來酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三乙酯、檸檬酸三辛酯、檸檬酸三己酯、丁醯基檸檬酸三己酯和檸檬酸三甲酯。 在一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備外表面的塗層包含治療劑和至少一種添加齊U，其中至少一種添加劑包含至少一種具有至少一個醯胺基的化合物。在某些具體實施方式
中，具有至少一個醯胺基的化合物對於塗層製劑很重要。具有至少一個醯胺基的化合物的例子有脲。其它具有至少一個醯胺基的化合物的例子包括縮二脲、乙醯胺、乳酸醯胺、胺基酸醯胺、對乙醯氨基酚、尿酸、聚脲、氨基甲酸乙酯、脲衍生物、煙醯胺、N-甲基乙醯胺、N, N-二甲基乙醯胺、磺胺醋醯鈉、維塞胺、月桂酸二乙醇醯胺、月桂酸肉豆蘧酸二乙醇醯胺、N, N-雙(2-羥基乙基硬脂醯胺)、椰油醯胺MEA、椰油醯胺DEA、精氨酸，和其它有機酸醯胺及其衍生物。一些具有至少一個醯胺基的化合物還具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸或酯基團。一種具有至少一個醯胺基的化合物是可溶性的低分子量聚維酮。聚維酮的一些例子包括 Kollidon 12PF、Kollidon 17PF、Kollidon 17、Kollidon 25 和 Kollidon 30。KolIidon產品包含可溶和不可溶級的各種分子量和粒徑的聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，以及聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷的共混物。該系列產品被命名為 Povidone、Crospovidone 和 Copovidone。低分子量且可溶性的 Povidone 和 Copovidone是本發明具體實施方式
中的重要添加劑，例如Kollidon 12PF,Kollidon 17PF和Kollidon17。固體聚維酮可保持塗層在醫療設備上的完整性。低分子量的聚維酮能被吸收並滲透到病變組織。聚維酮優選的分子量範圍是小於54，000，小於11，000，小於7，000和小於4，000。聚維酮可使水不溶性的治療劑增溶。由於它們的性質(固態、低分子量和組織吸收/滲透性)，Povidones和Copovidones特別適用於本發明的具體實施方式
。在本發明的具體實施方式
中，聚維酮可與其它添加劑組合使用。在一個具體實施方式
中，聚維酮和非離子表面活性劑(例如 PEG-1512-羥基硬脂酸酯(Solutol HS 15)、吐溫 20、吐溫 80、CremophorRH40、Cremophor EL&ELP)可與紫杉醇或雷帕黴素或其類似物配製成用於醫療設備例如球囊導管的塗層。在一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備外表面的塗層包含治療劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，並且其中化合物具有四個以上的羥基。在一個具體實施方式
中，化合物具有四個以上的羥基且熔點為120°C或更低，並且化合物是醇或酯。在一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備外表面的層基本上由治療劑和添加劑組成。在一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備外表面的層不包括碘共價鍵合的造影劑。在一個具體實施方式
中，化合物具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團。在一個具體實施方式
中，化合物選自氨基醇和有機酸的組合、氨基醇、羥基羧酸、酯、酸酐、羥基酮、羥基內酯、羥基酯、磷酸糖、硫酸糖、乙醚、乙基乙二醇、胺基酸、肽、蛋白質、脫水山梨糖醇、甘油、多元醇、磷酸鹽、硫酸鹽、有機酸、酯、鹽、維生素、以及它們的取代的分子。在另一個具體實施方式
中，表面活性劑選自離子、非離子、脂族、和芳香族表面活性劑、聚乙二醇脂肪酯、聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇、甘油脂肪酯、脫水山梨糖醇脂肪酯、聚乙二醇甘油脂肪酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇、糖脂肪酯、聚乙二醇糖酯及其衍生物。在另一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備表面的塗層包含治療劑和添加劑，其中 添加劑是表面活性劑。在另一個具體實施方式
中，表面活性劑選自離子、非離子、脂族、和芳香族表面活性劑、聚乙二醇脂肪酯、聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚、醯胺和醇、甘油脂肪酯、脫水山梨糖醇脂肪酯、聚乙二醇甘油脂肪酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇、糖脂肪酯、聚乙二醇糖酯，及其衍生物。在另一個具體實施方式
中，添加劑是具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物。在一個具體實施方式
中，具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物選自氨基醇和有機酸的組合、氨基醇、羥基羧酸、酯、醯胺、醚、酸酐、羥基酮、羥基內酯、羥基酯、磷酸糖、硫酸糖、乙醚、乙基乙二醇、胺基酸、肽、蛋白質、脫水山梨糖醇、甘油、多元醇、磷酸鹽、硫酸鹽、有機酸、酯、鹽、維生素、以及它們的取代的分子。在另一個具體實施方式
中，添加劑是具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的分子量小於5，000-10，000化合物，優選小於1000-5，000，更優選小於750-1，000，或者最優選小於750。添加劑的分子量優選小於被遞送的藥物。小分子可迅速擴散，並且它們容易從載有藥物的遞送球囊表面釋放。當藥物結合到組織時，它們快速擴散離開藥物。但是，添加劑的分子量也不能太低；分子量低於80的添加劑是不理想的，因為它們容易蒸發且在塗層中不是穩定的成分。如果添加劑具有低分子量但不會揮發，例如糊狀或固體，並且不會蒸發或輕易反應，那麼添加劑的分子量可以低於80、低於50或低於20。在另一個具體實施方式
中，添加劑是表面活性劑和具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物的組合。在另一個具體實施方式
中，添加劑是氨基醇和有機酸的組合；該組合物很有利，因為它能阻止酸或胺與藥物例如紫杉醇的反應性而產生的不穩定性。在另一個具體實施方式
中，添加劑是羥基酮、羥基內酯、羥基酸、羥基酯或羥基醯胺。在另一個具體實施方式
中，添加劑是其葡糖酸內酯或核糖酸內酯。在另一個具體實施方式
中，添加劑選自葡甲胺/乳酸、葡甲胺/龍膽酸、葡甲胺/乙酸、乳糖酸、吐溫20/山梨醇、吐溫20/乳糖酸、吐溫20/糖或糖衍生物，以及N-辛醯基N-甲基葡糖胺。在另一個具體實施方式
中，添加劑是維生素或其衍生物。在另一個具體實施方式
中，添加劑是胺基酸或其衍生物。在另一個具體實施方式
中，添加劑是蛋白質或其衍生物。在另一個具體實施方式
中，添加劑是白蛋白。在另一個具體實施方式
中，添加劑在水性溶劑中可溶並且在有機溶劑中可溶。在另一個具體實施方式
中，添加劑是有機酸或其酸酐。在另一個具體實施方式
中，添加劑選自脫水山梨糖醇油酸酯和脫水山梨糖醇脂肪酯。在另一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備表面的塗層包含治療劑和添加劑，其中添加劑是水溶性的，並且其中添加劑是分子量為20至750的化合物。在一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備外表面的層不包括油、脂質或聚合物。在另一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備外表面的層不包括油。在另一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備外表面的層不包括聚合物。在另一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備外表面的層不包括純疏水性添加劑。在一個具體實施方式
中，添加劑不是治療劑。在另一個具體實施方式
中，添加劑不是水楊酸或其鹽。在另一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備表面的塗層包含治療劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治 療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，並且其中添加劑選自對異壬基苯氧聚縮水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸枝、吐溫20、吐溫40、吐溫60、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸醯基-N-甲基葡糖胺、正癸基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麥芽糖苷、正十二烷基-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麥芽糖苷、庚醯基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬醯基-N-甲基葡糖胺、壬醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛醯基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、穀氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、批咯烷酮羧酸鹽、乙二胺四乙酸二酐、馬來酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙醯硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西託硫胺；環硫胺、泛醇、煙醯胺、煙酸、吡哆醛5-磷酸鹽、抗壞血酸煙醯胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺素、葉酸、甲萘氫醌二磷酸酯、甲萘醌亞硫酸氫鈉、甲萘多昔、維生素Β12、維生素Κ5、維生素Κ6、維生素Κ6和維生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纖連蛋白、波連蛋白、纖維蛋白原、脂肪酶、苯扎氯銨、苄索氯銨、溴化三甲基銨、十二烷基硫酸鈉、二烷基甲基苄基氯化銨、和磺基琥珀酸鈉的二烷基酯、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡糖型抗壞血酸及其鹽、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸，葡萄糖酸、羥基酮、羥基內酯、葡萄糖酸內酯、葡萄庚糖酸內酯、葡萄糖辛酸內酯、古洛糖酸內酯、甘露糖酸內酯、核糖酸內酯、乳糖酸、葡糖胺、穀氨酸、苄醇、苯甲酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸，乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、環糊精、(2-羥丙基)-環糊精、對乙醯氨基酚、布洛芬、視黃酸、賴氨酸乙酸酯、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、替來他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有機酸和有機胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)的低聚物，及其衍生物和組合。在一個具體實施方式
中，治療劑是紫杉醇及其類似物、雷帕黴素及其類似物、β -拉帕醌及其類似物、生物維生素D及其類似物，以及這些治療劑的混合物中的一種。在另一個具體實施方式
中，治療劑與第二種治療劑聯用，其中治療劑是紫杉醇、雷帕黴素及其類似物中的一種，並且其中第二治療劑是β -拉帕醌、生物活性維生素D及其類似物中的一種。在一個具體實施方式
中，包含有覆蓋在醫療設備外表面的層的醫療設備進一步包含位於醫療設備外表面和該層之間的粘附層。在另一個具體實施方式
中，該設備進一步包含覆蓋於該層表面上的頂層，用於減少藥物在體內遞送到組織過程中的損失。在另一個具體實施方式
中，覆蓋於醫療設備外表面上的層的表面所覆蓋的頂層包含添加劑，其親水性小於覆蓋於醫療設備外表面層中的添加劑，並且其中頂層的添加劑選自對異壬基 苯氧聚縮水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、吐溫20、吐溫40、吐溫60、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸醯基-N-甲基葡糖胺、正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麥芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麥芽糖苷、庚醯基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬醯基-N-甲基葡糖胺、壬醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛醯基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、穀氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鹽、乙二胺四乙酸二酐、馬來酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙醯硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西託硫胺；環硫胺、泛醇、煙醯胺、煙酸、吡哆醛5-磷酸鹽、抗壞血酸煙醯胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺素、葉酸、甲萘氫醌二磷酸酯、甲萘醌亞硫酸氫鈉、甲萘多昔、維生素Β12、維生素Κ5、維生素Κ6、維生素Κ6和維生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纖連蛋白、波連蛋白、纖維蛋白原、脂肪酶、苯扎氯銨、苄索氯銨、溴化三甲基按、十~■燒基硫酸納、~■燒基甲基節基氣化按、和橫基玻拍酸納的~■燒基酷、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡糖型抗壞血酸及其鹽、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸，葡萄糖酸、羥基酮、羥基內酯、葡萄糖酸內酯、葡萄庚糖酸內酯、葡萄糖辛酸內酯、古洛糖酸內酯、甘露糖酸內酯、核糖酸內酯、乳糖酸、葡糖胺、穀氨酸、苄醇、苯甲酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸，乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、環糊精、(2-羥丙基)-環糊精、對乙醯氨基酚、布洛芬、視黃酸、賴氨酸乙酸酯、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、替來他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有機酸和有機胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，及其衍生物和組合。在另一個具體實施方式
中，醫療設備進一步包含二甲亞碸層，其中二甲亞碸溶劑層覆蓋在表層上。在醫療設備的一個具體實施方式
中，設備能釋放治療劑和添加劑，並在約O. I至2分鐘內將治療劑遞送到組織。在一個具體實施方式
中，治療劑在層中的濃度為I至20 μ g/mm2。在一個具體實施方式
中，治療劑在層中的濃度為2至10 μ g/mm2。在一個具體實施方式
中，治療劑是水不溶性的。在一個實施方式中，添加劑促進了治療劑從球囊的釋放。在另一個具體實施方式
中，添加劑促進了治療劑在組織中的滲透和吸收。在另一個具體實施方式
中，添加劑的水和 乙醇溶解度至少為lmg/ml，並且治療劑是水不溶性的。在醫療設備的另一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備外表面的層包含治療劑和至少兩種添加劑，其中每種添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，並且其中每種添加劑在極性有機溶劑中可溶而在水中不溶。在該具體實施方式
的一方面，極性有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲基乙基酮、二甲亞碸、乙腈、乙酸乙酯、乙酸和氯仿，以及這些極性有機溶劑與水的混合物。在該具體實施方式
的另一個方面，設備進一步包含覆蓋於醫療設備外表面上的層的表面所覆蓋的頂層，用於減少藥物在體內遞送到靶組織過程中的損失。在醫療設備的另一個具體實施方式
中，覆蓋於醫療設備外表面的層包含治療劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑減小了治療劑的晶體大小和顆粒數量，並且其中添加劑是水溶性的而治療劑是水不溶性的。在醫療設備的另一個具體實施方式
中，覆蓋於醫療設備外表面的層包含治療劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑具有酸、酯、醚或醇的脂肪鏈，其中脂肪鏈可直接插入到組織的脂質膜結構中，並且其中治療劑是水不溶性的。在醫療設備的另一個具體實施方式
中，覆蓋於醫療設備外表面的層包含治療劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中添加劑可滲透到組織並重新排列其脂質膜結構，以及其中治療劑是水不溶性並且沒有被封閉在膠束內或包封在聚合物顆粒中。在醫療設備的另一個具體實施方式
中，覆蓋於醫療設備外表面的層包含治療劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中添加劑具有酸、酯、醚或醇的脂肪鏈，其中脂肪鏈可直接插入到組織的脂質膜結構中，其中添加劑具有一個或多個通過氫鍵和/或範德華相互作用對藥物有親和力的官能基團(官能基團包括羥基，酯基，醯胺，羧酸，伯、仲和叔胺，羰基，酸酐，氧化物和氨基醇)，其中治療劑是水不溶性的並且沒有被封閉在膠束內或被包封在聚合物顆粒中，並且其中該層不包括聚合物，以及該層不包括碘共價鍵合的造影劑。在另一個具體實施方式
中，本發明涉及用於遞送治療劑至組織的支架塗層，該支架塗層包含覆蓋於支架表面的層。在該具體實施方式
的一方面，覆蓋於支架表面的層包含治療劑、添加劑和聚合物基質，其中治療劑以顆粒分散但不是被包封在聚合物基質中，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種。在該具體實施方式
的一方面，添加劑改善了治療劑和聚合物基質的相容性，添加劑減小了粒徑並改善了治療劑在聚合物基質中的分布均勻性，並且添加劑促進了藥物從聚合物基質的快速釋放。在另一個具體實施方式
中，本發明涉及一種由混合物製備的用於遞送藥物至組織 的醫療設備塗層。在該具體實施方式
的一方面，塗層由包含其內分散了藥物顆粒的有機相和含水溶性添加劑水相的混合物製備。在該具體實施方式
的一方面，水溶性添加劑選自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、多肽、水溶性表面活性劑、水溶性維生素和蛋白質。在該具體實施方式
的另一方面，混合物的製備包括在高剪切條件和任選的壓力下勻化。在另一個具體實施方式
中，本發明涉及用於遞送治療劑至血管的球囊導管，該導管包含覆蓋於球囊外表面的塗層。在球囊導管的一個具體實施方式
中，塗層包含治療劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑是水溶性的，以及其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，並且其中化合物具有20至750的分子量。在球囊導管的另一個具體實施方式
中，塗層包含治療劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，並且其中化合物具有四個以上的羥基。在該具體實施方式
的一方面，具有四個以上羥基的化合物熔點為120°C或更低，並且化合物是醇或酯。在球囊導管的一個具體實施方式
中，覆蓋於醫療設備外表面的塗層基本上由治療劑和添加劑組成。在另一個具體實施方式
中，覆蓋於醫療設備外表面的層不包括碘共價鍵合的造影劑。在一個具體實施方式
中，表面活性劑選自離子、非離子、脂族和芳香族表面活性齊U，聚乙二醇脂肪酯，聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇，甘油脂肪酯，脫水山梨糖醇脂肪酯，聚乙二醇甘油脂肪酯，聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酯，糖脂肪酯，聚乙二醇糖酯及其衍生物。在一個具體實施方式
中，化合物具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團。在一個具體實施方式
中，具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物選自氨基醇和有機酸的組合、氨基醇，羥基羧酸、酯和酸酐，羥基酮，羥基內酯，羥基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙醚，乙基乙二醇，胺基酸，肽，蛋白質，脫水山梨糖醇，甘油，多元醇，磷酸鹽，硫酸鹽，有機酸，酯，鹽，維生素，以及它們的取代的分子。
在球囊導管的一個具體實施方式
中，覆蓋於球囊外表面的塗層不包括純的疏水性添加劑。在另一個具體實施方式
中，覆蓋於球囊表面的塗層不包含碘化造影劑。在另一個具體實施方式
中，添加劑不是治療劑。在另一個具體實施方式
中，添加劑不是水楊酸或其鹽。在另一個具體實施方式
中，覆蓋於球囊表面的塗層不包括油、脂質或聚合物。在另一個具體實施方式
中，覆蓋於球囊表面的塗層不包括油。在該具體實施方式
的另一方面，該塗層不包括聚合物。
在球囊導管的一個具體實施方式
中，塗層中的添加劑包含治療劑和選自對異壬基苯氧聚縮水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、吐溫20、吐溫40、吐溫60、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸醯基-N-甲基葡糖胺、正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麥芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麥芽糖苷、庚醯基-N-甲基葡糖胺、正庚基-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬醯基-N-甲基葡糖胺、壬醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛醯基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、穀氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鹽、乙二胺四乙酸二酐、馬來酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙醯硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西託硫胺；環硫胺、泛醇、煙醯胺、煙酸、吡哆醛5-磷酸鹽、抗壞血酸煙醯胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺素、葉酸、甲萘氫醌二磷酸酯、甲萘醌亞硫酸氫鈉、甲萘多昔、維生素Β12、維生素Κ5、維生素Κ6、維生素Κ6和維生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纖連蛋白、波連蛋白、纖維蛋白原、脂肪酶、苯扎氯銨、苄索氯銨、溴化三甲基按、十~■燒基硫酸納、~■燒基甲基節基氣化按、和橫基玻拍酸納的~■燒基酷、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡糖型抗壞血酸及其鹽、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸，葡萄糖酸、羥基酮、羥基內酯、葡萄糖酸內酯、葡萄庚糖酸內酯、葡萄糖辛酸內酯、古洛糖酸內酯、甘露糖酸內酯、核糖酸內酯、乳糖酸、葡糖胺、穀氨酸、苄醇、苯甲酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸，乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、環糊精、(2-羥丙基)-環糊精、對乙醯氨基酚、布洛芬、視黃酸、賴氨酸乙酸酯、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、替來他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有機酸和有機胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，及其衍生物和組合的添加劑。在一個具體實施方式
中，治療劑是紫杉醇及其類似物、雷帕黴素及其類似物、β -拉帕醌及其類似物、生物維生素D及其類似物，以及這些治療劑的混合物中的一種。在另一個具體實施方式
中，治療劑與第二種治療劑聯用，其中治療劑是紫杉醇、雷帕黴素及其類似物中的一種，並且其中第二治療劑是β -拉帕醌、生物活性維生素D及其類似物中的一種。在一個具體實施方式
中，治療劑是水不溶性的。在一個具體實施方式
中，添加劑在有機溶劑和水中是可溶的。在另一個具體實施方式
中，添加劑促進了治療劑在血管組織的滲透和吸收。在另一個具體實施方式
中，治療劑是水不溶性的。在另一個具體實施方式
中，添加劑具有至少lmg/ml的水和乙醇溶解度，並且治療劑是水不溶性的。在球囊導管的一個具體實施方式
中，導管進一步包含位於球囊外表面和塗層之間的粘附層。在另一個具體實施方式
中，導管進一步包含覆蓋於塗層上的頂層，其中頂層減少了治療劑在體內遞送到血管過程中的損失。頂層包含的添加劑選自本文所述的根據本發明具體實施方式
的哪些添加劑。頂層在體內遞送到用於治療介入的體腔靶部位的過程中將會緩慢溶解。當本發明具體實施方式
的醫療設備被壓至與管腔組織接觸時，該頂層將減少遞送過程中的損失並增加可用於組織的藥物。在一個具體實施方式
中，頂層中添加劑的親水性小於塗層中的添加劑。在另一個具體實施方式
中，導管進一步包含二甲亞碸溶劑層，其中 二甲亞碸溶劑層覆蓋於塗層的表面。在一個具體實施方式
中，球囊導管能釋放治療劑和添加劑，並在約O. I至2分鐘內江治療劑遞送至血管。在球囊導管的一個具體實施方式
中，治療劑在塗層中的濃度為I至20 μ g/mm2。在另一個具體實施方式
中，治療劑在塗層中的濃度為2至10 μ g/mm2。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及遞送治療劑至血管的球囊導管。在該具體實施方式
的一方面，導管包含具有腔和前端的拉長膜、連接到拉長膜前端並與腔能流體連通的膨脹球囊和塗覆於球囊外表面的塗層。在該具體實施方式
的一方面，覆蓋於球囊表面的塗層包含治療劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑是水溶性的，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，以及其中化合物具有20至750的分子量，並且其中導管能在小於約2分鐘內釋放治療劑和添加劑，並將治療劑遞送到血管組織。在該具體實施方式
的一方面，所述層不含有碘化造影劑。在一個具體實施方式
中，球囊導管進一步包含覆蓋塗層的二甲亞碸溶劑層，其中二甲亞碸層增強了治療劑滲透到血管內的能力。在另一個具體實施方式
中，球囊導管進一步包含位於球囊外表面和塗層之間的粘附層。在另一個具體實施方式
中，球囊導管進一步包含覆蓋塗層的頂層，其中頂層能維持塗層在遞送通過血管到達治療介入靶部位的完整性。在一個具體實施方式
中，治療劑在塗層中的濃度為2. 5至6 μ g/mm2。在一個具體實施方式
中，表面活性劑選自離子、非離子、脂族和芳香族表面活性劑，聚乙二醇脂肪酯，聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇，甘油脂肪酯，脫水山梨糖醇脂肪酯，聚乙二醇甘油脂肪酯，聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酯，糖脂肪酯，聚乙二醇糖酯及其衍生物。在一個具體實施方式
中，化合物有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團。在一個具體實施方式
中，具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物選自氨基醇和有機酸的組合，氨基醇，羥基羧酸、酯和酸酐，羥基酮，羥基內酯，羥基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙醚，乙基乙二醇，胺基酸，肽，蛋白質，脫水山梨糖醇，甘油，多元醇，磷酸鹽，硫酸鹽，有機酸，酯，鹽，維生素，以及它們的取代的分子。在一個具體實施方式
中，化合物具有四個以上的羥基並且熔點為120°C或以下，並且化合物是醇或酯。在球囊導管的一個具體實施方式
中，添加劑選自對異壬基苯氧聚縮水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、吐溫20、吐溫40、吐溫60、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸醯基-N-甲基葡糖胺、正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麥芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麥芽糖苷、庚醯基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄 糖苷、壬醯基-N-甲基葡糖胺、壬醯基-D-吡喃葡萄糖苷、辛醯基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、穀氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉、乙二胺四乙酸二酐、馬來酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙醯硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西託硫胺；環硫胺、泛醇、煙醯胺、煙酸、吡哆醛5-磷酸鹽、抗壞血酸煙醯胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺素、葉酸、甲萘氫醌二磷酸酯、甲萘醌亞硫酸氫鈉、甲萘多昔、維生素Β12、維生素Κ5、維生素Κ6、維生素Κ6和維生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α -2-巨球蛋白、纖連蛋白、波連蛋白、纖維蛋白原、脂肪酶、苯扎氯銨、苄索氯銨、溴化三甲基銨、十二烷基硫酸鈉、二烷基甲基苄基氯化銨、和磺基琥珀酸鈉的二烷基酯、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡糖型抗壞血酸及其鹽、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸，葡萄糖酸、羥基酮、羥基內酯、葡萄糖酸內酯、葡萄庚糖酸內酯、葡萄糖辛酸內酯、古洛糖酸內酯、甘露糖酸內酯、核糖酸內酯、乳糖酸、葡糖胺、穀氨酸、苄醇、苯甲酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸，乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、環糊精、(2-羥丙基)-環糊精、對乙醯氨基酚、布洛芬、視黃酸、賴氨酸乙酸酯、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、替來他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有機酸和有機胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，及其衍生物和組合。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及一種藥物組合物，其包含治療劑和添加齊U，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑是水溶性的，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，以及其中化合物具有20至750的分子量。在該具體實施方式
的一方面，藥物組合物不包括碘共價鍵合的造影劑或聚合物，並且其中治療劑不被包封在膠束或顆粒內。在一個具體實施方式
中，化合物有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團。在一個具體實施方式
中，具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物選自氨基醇和有機酸的組合，氨基醇，羥基羧酸、酯和酸酐，羥基酮，羥基內酯，羥基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙醚，乙基乙二醇，胺基酸，肽，蛋白質，脫水山梨糖醇，甘油，多元醇，磷酸鹽，硫酸鹽，有機酸，酯，鹽，維生素，以及它們的取代的分子。在一個具體實施方式
中，化合物具有四個以上的羥基並且熔點為120°C或以下，並且化合物是醇或酯。在一個具體實施方式
中，表面活性劑選自離子、非離子、脂族和芳香族表面活性劑，聚乙二醇脂肪酯，聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇，甘油脂肪酯，脫水山梨糖醇脂肪酯，聚乙二醇甘油脂肪酯，聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酯，糖脂肪酯，聚乙二醇糖酯及其衍生物。在藥物組合物的一個具體實施方式
中，添加劑選自對異壬基苯氧聚縮水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、吐溫20、吐溫40、吐溫60、聚甘油 油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸醯基-N-甲基葡糖胺、正癸基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麥芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麥芽糖苷、庚醯基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬醯基-N-甲基葡糖胺、壬醯基-D-吡喃葡萄糖苷、辛醯基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、穀氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉、乙二胺四乙酸二酐、馬來酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙醯硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西託硫胺；環硫胺、泛醇、煙醯胺、煙酸、吡哆醛5-磷酸鹽、抗壞血酸煙醯胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺素、葉酸、甲萘氫醌二磷酸酯、甲萘醌亞硫酸氫鈉、甲萘多昔、維生素Β12、維生素Κ5、維生素Κ6、維生素Κ6和維生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α -2-巨球蛋白、纖連蛋白、波連蛋白、纖維蛋白原、脂肪酶、苯扎氯銨、苄索氯銨、溴化三甲基銨、十二烷基硫酸鈉、二烷基甲基苄基氯化銨、和磺基琥珀酸鈉的二烷基酯、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡糖型抗壞血酸及其鹽、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸，葡萄糖酸、羥基酮、羥基內酯、葡萄糖酸內酯、葡萄庚糖酸內酯、葡萄糖辛酸內酯、古洛糖酸內酯、甘露糖酸內酯、核糖酸內酯、乳糖酸、葡糖胺、穀氨酸、苄醇、苯甲酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸，乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、環糊精、(2-羥丙基)-環糊精、對乙醯氨基酚、布洛芬、視黃酸、賴氨酸乙酸酯、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、替來他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有機酸和有機胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，及其衍生物和組合。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及一種用於治療手術或介入程序後病變體腔或腔的治療方法，包含通過注射或用導管噴霧在手術部位遞送藥物組合物，其中藥物組合物包含治療劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，並且其中化合物具有20至750的分子量。在一個具體實施方式
中，化合物具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團。在一個具體實施方式
中，添加劑是水溶性的，並且其中組合物不包括碘共價鍵合的造影劑。在一個具體實施方式
中，表面活性劑選自離子、非離子、脂族 和芳香族表面活性齊U，聚乙二醇脂肪酯，聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇，甘油脂肪酯，脫水山梨糖醇脂肪酯，聚乙二醇甘油脂肪酯，聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酯，糖脂肪酯，聚乙二醇糖酯及其衍生物。在一個具體實施方式
中，化合物具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團。在一個具體實施方式
中，具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物選自氨基醇和有機酸的組合，氨基醇，羥基羧酸、酯和酸酐，羥基酮，羥基內酯，羥基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙醚，乙基乙二醇，胺基酸，肽，蛋白質，脫水山梨糖醇，甘油，多元醇，磷酸鹽，硫酸鹽，有機酸，酯，鹽，維生素，以及它們的取代的分子。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及治療癌症的藥物組合物，包括卵巢、乳腺、肺、食道、頭和頸部區域、膀胱、前列腺、腦、肝、結腸和淋巴瘤的癌症，其中組合物包含治療劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中治療劑沒有被封閉在膠束或包封在聚合物顆粒中，並且其中組合物不包括碘共價鍵合的造影劑。在該具體實施方式
的一方面，治療劑選自紫杉醇及其類似物和雷帕黴素及其類似物。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及用於塗覆醫療設備的溶液。在該具體實施方式
的一方面，溶液包含有機溶劑、治療劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑是水溶性的，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，並且其中化合物具有20至750的分子量。在另一個具體實施方式
中，用於塗覆醫療設備的溶液不包括碘共價鍵合的造影劑、油、脂質或聚合物。在一個具體實施方式
中，化合物有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團。在一個具體實施方式
中，具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物選自氨基醇和有機酸的組合，氨基醇，羥基羧酸、酯和酸酐，羥基酮，羥基內酯，羥基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙醚，乙基乙二醇，胺基酸，肽，蛋白質，脫水山梨糖醇，甘油，多元醇，磷酸鹽，硫酸鹽，有機酸，酯，鹽，維生素，以及它們的取代的分子。在一個具體實施方式
中，表面活性劑選自離子、非離子、脂族和芳香族表面活性劑，聚乙二醇脂肪酯，聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇，甘油脂肪酯，脫水山梨糖醇脂肪酯，聚乙二醇甘油脂肪酯，聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酯，糖脂肪酯，聚乙二醇糖酯及其衍生物。在一個具體實施方式
中，治療劑是紫杉醇或雷帕黴素或其類似物或衍生物。在另一個具體實施方式
中，塗層溶液中的添加劑選自對異壬基苯氧聚縮水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、吐溫20、吐溫60、吐溫80、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸醯基-N-甲基葡糖胺、正癸基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麥芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麥芽糖苷、庚醯基-N-甲基葡糖 胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬醯基-N-甲基葡糖胺、壬醯基-D-吡喃葡萄糖苷、辛醯基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、穀氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉、乙二胺四乙酸二酐、馬來酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙醯硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西託硫胺；環硫胺、泛醇、煙醯胺、煙酸、吡哆醛5-磷酸鹽、抗壞血酸煙醯胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺素、葉酸、甲萘氫醌二磷酸酯、甲萘醌亞硫酸氫鈉、甲萘多昔、維生素Β12、維生素Κ5、維生素Κ6、維生素Κ6和維生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α -2-巨球蛋白、纖連蛋白、波連蛋白、纖維蛋白原、脂肪酶、苯扎氯銨、苄索氯銨、溴化三甲基銨、十二烷基硫酸鈉、二烷基甲基苄基氯化銨、和磺基琥珀酸鈉的二烷基酯、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡糖型抗壞血酸及其鹽、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸，葡萄糖酸、羥基酮、羥基內酯、葡萄糖酸內酯、葡萄庚糖酸內酯、葡萄糖辛酸內酯、古洛糖酸內酯、甘露糖酸內酯、核糖酸內酯、乳糖酸、葡糖胺、穀氨酸、苄醇、苯甲酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸，乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、環糊精、(2-羥丙基)-環糊精、對乙醯氨基酚、布洛芬、視黃酸、賴氨酸乙酸酯、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、替來他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有機酸和有機胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，及其衍生物和組合。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及用於遞送治療劑至組織的醫療設備，該設備包含應用於醫療設備外表面的第一層和覆蓋第一層的第二層。在該具體實施方式
的一方面，第一層包含治療劑，第二層包含添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種。在該具體實施方式
的一方面，第一層進一步包含添加劑，其中添加劑是水溶性的，並且該層不包括碘化造影劑。在該具體實施方式
的另一方面，第二層進一步包含治療劑。在該具體實施方式
進一步的方面，第一層進一步包含添加劑且第二層進一步包含治療劑。
在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及兩層塗層，包括含治療劑的第一層和含添加劑的頂層。在該具體實施方式
的一方面，頂層可覆蓋第一層。在該具體實施方式
的一方面，同時在第一層和頂層中的添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑是水溶性的，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，並且其中化合物具有20至750的分子量。在該具體實施方式
的一方面，第一層不包括碘鍵合的造影劑。在該具體實施方式
的另一方面，頂層進一步包含治療劑。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及用於製備醫療設備的方法。在該具體實施方式
的一方面，該方法包括(a)製備包含有機溶劑、治療劑和添加劑的塗層溶液，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑是水溶性的，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，並且其中化合物具有80至750的分子量，(b)將塗層溶液施用於醫療設備上，和(c)乾燥塗層溶液，形成塗層。在該具體實施方式
的一方面，塗層不包 括碘鍵合的造影劑。在該具體實施方式
的一方面，塗層溶液通過將醫療設備的部分外表面浸潰到塗層溶液中應用。在該具體實施方式
的另一方面，塗層溶液通過將醫療設備的部分外表面用塗層溶液噴霧應用。在該具體實施方式
的另一方面，重複步驟(b)和步驟(C)，直到將塗層中治療有效量的治療劑沉積到醫療設備的表面。在該具體實施方式
的另一方面，塗層的總厚度為約O. I至200微米。在該具體實施方式
的另一方面，該方法進一步包含將二甲亞碸層施用於步驟(c)得到的乾燥塗層上。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及用於製備藥物塗層球囊導管的方法。在該具體實施方式
的一方面，該方法包括(a)製備包含有機溶劑、治療劑和添加劑的塗層溶液，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，並且其中化合物具有20至750的分子量，(b)將塗層施用於球囊導管上，以及(c)緊縮和摺疊球囊導管，並乾燥塗層溶液以增加藥物塗層的均勻性。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及用於治療血管的方法。在該具體實施方式
的一方面，該方法包括將包含塗層的醫療設備插入到血管中，其中塗層包含治療劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑是水溶性的，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，並且其中化合物具有20至750的分子量；以及在2分鐘或更少內釋放治療劑和添加劑，並將治療劑遞送到血管組織。在該具體實施方式
的一方面，塗層不包括碘鍵合的造影劑。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及用於治療體內通道全閉塞或狹窄的方法。在該具體實施方式
的一方面，該方法包括從體內通道清除斑塊，將包含塗層的醫療設備插入到體內通道，其中塗層包含治療劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，並且其中化合物具有80至750的分子量；以及在2分鐘或更少內釋放治療劑和添加劑，並將治療劑遞送到體內通道組織。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及用於治療體內組織的方法，包括將包含塗層的醫療設備與體內組織接觸，其中塗層包含治療劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑是水溶性的，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，並且其中化合物具有20至750的分子量；以及在2分鐘或更少內釋放治療劑和添加劑，並將治療劑遞送到組織。在一個具體實施方式
中，塗層不包括碘共價造影劑。在該具體實施方式
的一方面，所述組織包括冠狀脈管系統、外周脈管系統、腦脈管系統、食管、氣道、竇、氣管、結腸、膽道、泌尿道、前列腺和腦通道之一的組織。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及球囊導管的製備方法。在該具體實施方 式的一方面，該方法包括製備含有機溶劑、治療劑和添加劑的溶液，其中添加劑包含親水性和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中添加劑是水溶性的，其中添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，並且其中化合物具有20至750的分子量；將所述溶液應用於球囊導管；和蒸發溶劑。在一個具體實施方式
中，溶液不含有碘化造影劑。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及包含覆蓋於醫療設備外表面的層的醫療設備，所述層包含治療劑和添加劑，其中添加劑是聚乙二醇脂肪酯、聚乙二醇脂肪酸醚和聚乙二醇化脂肪醇。在該具體實施方式
的一方面，該添加劑選自聚乙二醇-8月桂酸酯、聚乙二醇-8油酸酯、聚乙二醇-8硬脂酸酯、聚乙二醇-9油酸酯、聚乙二醇-10月桂酸酯、聚乙二醇-10油酸酯、聚乙二醇-12月桂酸酯、聚乙二醇-12油酸酯、聚乙二醇-15油酸酯、聚乙二醇-20月桂酸酯、聚乙二醇-20油酸酯、聚乙二醇-20 二月桂酸酯、聚乙二醇-20 二油酸酯、聚乙二醇-20 二硬脂酸酯、聚乙二醇-32 二月桂酸酯和聚乙二醇-32 二油酸酯。在該具體實施方式
的另一方面，組織包括冠狀脈管系統、外周脈管系統、腦脈管系統、食管、氣道、竇、氣管、結腸、膽道、泌尿道、前列腺和腦通道之一的組織。在該具體實施方式
的另一方面，設備包括球囊導管、灌注球囊導管、輸液導管、切割球囊導管、積分球囊導管、雷射導管、動脈粥樣硬化切除術裝置、斑塊切除導管、支架、過濾器、支架移植物、覆膜支架、貼片、線和閥中的一種。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及包含覆蓋於醫療設備外表面的層的醫療設備，所述層包含治療劑和添加劑，其中添加劑是甘油和聚甘油脂肪酯和聚乙二醇甘油脂肪酯中的一種。在該具體實施方式
的一方面，添加劑選自聚甘油油酸酯、聚甘油-2 二油酸酯、聚甘油-10三油酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油亞油酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10的單、二油酸酯、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯、聚甘油-10亞油酸酯、聚甘油-6硬脂酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-6亞油酸酯、聚甘油蓖麻油酸酯、聚乙二醇-20月桂酸甘油酯、聚乙二醇-30甘油基月桂酸酯、聚乙二醇-40甘油基月桂酸酯、聚乙二醇-20甘油基油酸酯和聚乙二醇-30油酸甘油酯。在該具體實施方式
的另一方面，組織包括冠狀脈管系統、外周脈管系統、腦脈管系統、食管、氣道、竇、氣管、結腸、膽道、泌尿道、前列腺和腦通道之一的組織。在該具體實施方式
的另一方面，設備包括球囊導管、灌注球囊導管、輸液導管、切割球囊導管、積分球囊導管、雷射導管、動脈粥樣硬化切除術裝置、斑塊切除導管、支架、過濾器、支架移植物、覆膜支架、貼片、線和閥中的一種。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及包含覆蓋於醫療設備外表面的層的醫療設備，所述層包含治療劑和添加劑，其中添加劑是脫水山梨糖醇脂肪酯和聚乙二醇脫水山梨糖醇中的一種。在該具體實施方式
的一方面，添加劑選自脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚乙二醇-20脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇-20脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚乙二醇-20脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇-20脫水山梨糖醇單硬脂酸酯。在該具體實施方式
的另一方面，組織 包括冠狀脈管系統、外周脈管系統、腦脈管系統、食管、氣道、竇、氣管、結腸、膽道、泌尿道、前列腺和腦通道之一的組織。在該具體實施方式
的另一方面，設備包括球囊導管、灌注球囊導管、輸液導管、切割球囊導管、積分球囊導管、雷射導管、動脈粥樣硬化切除術裝置、斑塊切除導管、支架、過濾器、支架移植物、覆膜支架、貼片、線和閥中的一種。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及包含覆蓋於醫療設備外表面的層的醫療設備，所述層包含治療劑和添加劑，其中添加劑是包含苯酚基團的化合物。在該具體實施方式
的一方面，添加劑選自對異壬基苯氧聚縮水甘油、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、辛苯昔醇-9和壬苯醇醚-9。在該具體實施方式
的另一方面，組織包括冠狀脈管系統、外周脈管系統、腦脈管系統、食管、氣道、竇、氣管、結腸、膽道、泌尿道、前列腺和腦通道之一的組織。在該具體實施方式
的另一方面，設備包括球囊導管、灌注球囊導管、輸液導管、切割球囊導管、積分球囊導管、雷射導管、動脈粥樣硬化切除術裝置、斑塊切除導管、支架、過濾器、支架移植物、覆膜支架、貼片、線和閥中的一種。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及包含覆蓋於醫療設備外表面的層的醫療設備，所述層包含治療劑和添加劑，其中添加劑選自蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸醯基-N-甲基葡糖胺、正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麥芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麥芽糖苷、庚醯基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬醯基-N-甲基葡糖胺、壬醯基_β -D-吡喃葡萄糖苷、辛醯基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-批喃葡萄糖苷、辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷、D-葡糖型抗壞血酸及其鹽、氨丁三醇、葡糖胺、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內酯、葡萄糖酸內酯、葡萄庚糖酸內酯、葡萄糖辛酸內酯、古洛糖酸內酯、甘露糖酸內酯、核糖酸內酯、乳糖酸和葡糖胺。在該具體實施方式
的另一方面，組織包括冠狀脈管系統、外周脈管系統、腦脈管系統、食管、氣道、竇、氣管、結腸、膽道、泌尿道、前列腺和腦通道之一的組織。在該具體實施方式
的另一方面，設備包括球囊導管、灌注球囊導管、輸液導管、切割球囊導管、積分球囊導管、雷射導管、動脈粥樣硬化切除術裝置、斑塊切除導管、支架、過濾器、支架移植物、覆膜支架、貼片、線和閥中的一種。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及包含覆蓋於醫療設備外表面的層的醫療設備，所述層包含治療劑和添加劑、其中添加劑是離子型表面活性劑。在該具體實施方式
的一方面，添加劑選自苯扎氯銨、苄索氯銨、氯化十六烷基吡啶鎗、十二烷基三甲基溴化銨、十_■燒基硫酸納、_■燒基甲基節基氣化按、氣化滕喜隆、度米芬、橫基玻拍酸納的_■燒基酷、磺基琥珀酸二乙基己酯鈉、膽酸鈉和牛磺膽酸鈉。在該具體實施方式
的另一方面，組織包括冠狀脈管系統、外周脈管系統、腦脈管系統、食管、氣道、竇、氣管、結腸、膽道、泌尿道、前列腺和腦通道之一的組織。在該具體實施方式
的另一方面，設備包括球囊導管、灌注球囊導管、輸液導管、切割球囊導管、積分球囊導管、雷射導管、動脈粥樣硬化切除術裝置、斑塊切除導管、支架、過濾器、支架移植物、覆膜支架、貼片、線和閥中的一種。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及包含覆蓋於醫療設備外表面的層的醫療設備，所述層包含治療劑和添加劑、其中添加劑是維生素或維生素衍生物。在該具體實施方式
的一方面，添加劑選自乙醯硫胺、苯磷硫胺、泛酸、西託硫胺、環硫胺、泛醇、煙醯胺、煙酸及其鹽、吡哆醛-5-磷酸、煙醯胺抗壞血酸、核黃素、核黃素磷酸、硫胺素、葉酸、甲萘氫醌二磷酸酯、亞硫酸氫鈉甲萘醌、甲萘多昔、維生素B12、維生素K5、維生素K6、維生素K6、維生素U、麥角甾醇、l-α-羥膽骨化醇、維生素D2、維生素D3、α-胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、Y-胡 蘿蔔素、維生素A、呋喃硫胺、羥甲基核黃素、奧託硫胺、丙硫硫胺、核黃素、苯乙烯硫胺、二羥基維生素Κ1、甲萘氫醌二乙酸酯、甲萘氫醌二丁酯、甲萘氫醌二硫酸鹽、甲萘氫醌、維生素Κ1、氧化維生素Κ1、維生素Κ2和維生素K-S(II)。在該具體實施方式
的另一方面，組織包括冠狀脈管系統、外周脈管系統、腦脈管系統、食管、氣道、竇、氣管、結腸、膽道、泌尿道、前列腺和腦通道之一的組織。在該具體實施方式
的另一方面，設備包括球囊導管、灌注球囊導管、輸液導管、切割球囊導管、積分球囊導管、雷射導管、動脈粥樣硬化切除術裝置、斑塊切除導管、支架、過濾器、支架移植物、覆膜支架、貼片、線和閥中的一種。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及包含覆蓋於醫療設備外表面的層的醫療設備，所述層包含治療劑和添加劑、其中添加劑是胺基酸、胺基酸鹽或胺基酸衍生物。在該具體實施方式
的一方面，添加劑選自丙氨酸、精氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、半胱氨酸、穀氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、組氨酸、脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸及其衍生物。在該具體實施方式
的另一方面，組織包括冠狀脈管系統、外周脈管系統、腦脈管系統、食管、氣道、竇、氣管、結腸、膽道、泌尿道、前列腺和腦通道之一的組織。在該具體實施方式
的另一方面，設備包括球囊導管、灌注球囊導管、輸液導管、切割球囊導管、積分球囊導管、雷射導管、動脈粥樣硬化切除術裝置、斑塊切除導管、支架、過濾器、支架移植物、覆膜支架、貼片、線和閥中的一種。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及用於遞送治療劑至組織的醫療設備，該設備包含覆蓋於醫療設備外表面的層，所述的層包含治療劑和添加劑，其中添加劑是肽、寡肽或蛋白質。在該具體實施方式
的一方面，添加劑選自白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α -2-巨球蛋白、纖連蛋白、玻連蛋白、纖維蛋白原和脂肪酶。在該具體實施方式
的另一方面，組織包括冠狀脈管系統、外周脈管系統、腦脈管系統、食管、氣道、竇、氣管、結腸、膽道、泌尿道、前列腺和腦通道之一的組織。在該具體實施方式
的另一方面，設備包括球囊導管、灌注球囊導管、輸液導管、切割球囊導管、積分球囊導管、雷射導管、動脈粥樣硬化切除術裝置、斑塊切除導管、支架、過濾器、支架移植物、覆膜支架、貼片、線和閥中的一種。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及用於遞送治療劑至組織的醫療設備，該設備包含覆蓋於醫療設備外表面的層，所述的層包含治療劑和添加劑，其中添加劑包括表面活性劑和化合物的組合物或混合物，其中化合物具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團。在該具體實施方式
的一方面，表面活性劑選自離子、非離子、脂族、和芳香族表面活性劑、聚乙二醇脂肪酯、聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇、甘油脂肪酯、脫水山梨糖醇脂肪酯、聚乙二醇甘油脂肪酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇、糖脂肪酯、聚乙二醇糖酯及其衍生物。在該具體實施方式
的另一方面，具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物具有20至750的分子量。在該具體實施方式
的另一方面，化合物選自氨基醇和有機酸的組合、氨基醇、羥基羧酸、酯、酸酐、羥基酮、羥基內酯、羥基酯、磷酸糖、硫酸糖、乙醚、乙基乙二醇、胺基酸、脫水山梨糖醇、甘油、多元醇、磷酸鹽、硫酸鹽、有機酸、酯、鹽、維生素、以及它們的取代的分子。在該具體實施方式
的另一方面，具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物選自乙酸和酸酐、鄰苯二甲酸和酸酐、二亞乙基三胺五乙酸二酐、乙二胺四乙酸二酐、馬來酸和酸酐、琥珀酸和酸酐、二甘醇酸和酸酐、戊二酸和酸酐、抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、草酸天門冬氨酸、菸鹼酸、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡糖型抗壞血酸及其鹽、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內酯、葡糖酸內酯、葡萄庚糖酸內酯、葡萄糖辛酸內酯、古洛糖酸內酯、甘露糖酸內酯、核糖酸內酯、乳糖酸、葡糖胺、穀氨酸、苄醇、苯甲酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、乳糖醇、山梨醇、山梨醇、磷酸糖、批 喃葡萄糖磷酸、硫酸糖、芥子酸、香草酸、香草醛、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、木糖醇、2-乙氧基乙醇、環糊精、(2-羥丙基)-環糊精、對乙醯氨基酚、布洛芬、視黃酸、賴氨酸、乙酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、替來他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、上述任何有機酸和胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)的鹽、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)的低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)、和五(丙二醇)、聚(丙二醇)的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，及其衍生物和其組合。在該具體實施方式
的另一方面，組織包括冠狀脈管系統、外周脈管系統、腦脈管系統、食管、氣道、竇、氣管、結腸、膽道、泌尿道、前列腺和腦通道之一的組織。在該具體實施方式
的另一方面，設備包括球囊導管、灌注球囊導管、輸液導管、切割球囊導管、積分球囊導管、雷射導管、動脈粥樣硬化切除術裝置、斑塊切除導管、支架、過濾器、支架移植物、覆膜支架、貼片、線和閥中的一種。在另一個具體實施方式
中，本發明涉及用於對哺乳動物給藥的的藥物製劑，包含紫杉醇或雷帕黴素或其衍生物以及表面活性劑和化合物的組合，其中化合物具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團。在一個具體實施方式
中，表面活性劑選自離子、非離子、脂族、和芳香族表面活性劑、聚乙二醇脂肪酯、聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇、甘油脂肪酯、脫水山梨糖醇脂肪酯、聚乙二醇甘油脂肪酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇、糖脂肪酯、聚乙二醇糖酯及其衍生物。在一個具體實施方式
中，具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物分子量為20至750。在一個具體實施方式
中，具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物選自氨基醇和有機酸的組合、氨基醇、羥基羧酸、酯和酸酐、羥基酮、羥基內酯、羥基酯、磷酸糖、硫酸糖、乙醚、乙基乙二醇、胺基酸、肽、蛋白質、糖、葡萄糖、蔗糖、脫水山梨糖醇、甘油、多元醇、磷酸鹽、硫酸鹽、有機酸、酯、鹽、維生素、以及它們的取代的分子。在一個具體實施方式
中，具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物選自L-抗壞血酸及其鹽、D-葡糖型抗壞血酸及其鹽、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內酯、葡糖酸內酯、葡萄庚糖酸內酯、葡萄糖辛酸內酯、古洛糖酸內酯、甘露糖酸內酯、核糖酸內酯、乳糖酸、葡糖胺、穀氨酸、苄醇、苯甲酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、對乙醯氨基酚、布洛芬、視黃酸、賴氨酸乙酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、替來他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、核糖酸內酯、葡甲胺/乳酸、葡甲胺/龍膽酸、葡甲胺/乙酸、山梨醇、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、環糊精、(2-羥丙基)-環糊精、任何有機酸和胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)的鹽、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)的低聚物、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)、和五(丙二醇)、聚(丙二醇)的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，及其衍生物和其組合。在另一個具體實施方式
中，本發明涉及用於對哺乳動物給藥的的藥物製劑，包含紫杉醇或雷帕黴素或其衍生物以及具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物，其中具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物分子 量為20至750。在一個具體實施方式
中，具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物選自氨基醇和有機酸的組合、羥基酮、羥基內酯、葡萄糖酸內酯、葡萄庚糖酸內酯、葡萄糖辛酸內酯、古洛糖酸內酯、甘露糖酸內酯、核糖酸內酯、磷酸糖、硫酸糖、兒茶素、兒茶素沒食子酸酯。在該具體實施方式
的一方面，氨基醇選自氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、葡糖胺、賴氨酸及其衍生物；並且有機酸選自葡庚糖酸、葡萄糖酸、穀氨酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、龍膽酸、乳糖酸、香草酸、乳酸酸、乙酸及其衍生物。在另一個具體實施方式
中，本發明涉及對哺乳動物給藥的藥物製劑，包含紫杉醇或雷帕黴素或其衍生物；和氨基醇和有機酸的組合，其中氨基醇選自氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、葡糖胺、賴氨酸及其衍生物；並且有機酸選自葡庚糖酸、葡萄糖酸、穀氨酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、龍膽酸、乳糖酸、香草酸、乳酸酸、乙酸及其衍生物。在另一個具體實施方式
中，本發明涉及用於遞送治療劑至組織的醫療設備，該設備包含覆蓋於醫療設備外表面的層，所述的層包含治療劑和添加劑，其中添加劑選自羥基酮、羥基內酯、葡萄糖酸內酯、葡萄庚糖酸內酯、葡萄糖辛酸內酯、古洛糖酸內酯、甘露糖酸內酯、核糖酸內酯和乳糖酸。在另一個具體實施方式
中，本發明涉及用於遞送治療劑至組織的醫療設備，該設備包含覆蓋於醫療設備外表面的層，所述的層包含治療劑和添加劑，其中治療劑是紫杉醇及其類似物或雷帕黴素及其類似物，並且添加劑選自山梨醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、聚乙二醇的低聚物、聚丙二醇的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物低聚物、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、吐溫20、吐溫40、吐溫60及其衍生物，其中藥物與添加劑的重量比為O. 5至3，其中治療劑和添加劑被同時釋放。本發明的許多具體實施方式
對治療血管疾病和減少狹窄和晚期管腔丟失特別有用，或者是為製造該目的的設備是有用的。應理解的是，前面的一般描述和下面的詳細描述都僅是示例性的和說明性的，對如權利要求所述的本發明沒有限制性。附圖
簡述圖I是根據本發明球囊導管的一個示例性具體實施方式
的立體圖。圖2A-2C是圖I球囊導管的前端部分不同具體實施 方式的剖視圖，沿A-A線顯示了示例性的塗層。示例性具體實施方式
的詳述本發明的具體實施方式
涉及具有快速釋藥塗層的醫療設備，包括特別是球囊導管和支架，以及製備該塗層設備的方法。根據本發明具體實施方式
的治療劑不需要延遲或長期釋放，相反，優選治療劑和添加劑在非常短的時間內釋放提供治療劑與組織的接觸。本發明具體實施方式
的一個目的是在設備短暫置於靶部位的過程中幫助靶組織對藥物快速、有效地攝取。如圖I所示，在一個具體實施方式
中，醫療設備是球囊導管。球囊導管可以是用於所需用途的任何合適導管，包括所屬領域的技術人員已知的常規球囊導管。例如，球囊導管10可包括位於導管10遠端處的膨脹充氣球囊12、位於導管10近端的手柄組件16和在近端和遠端之間延伸的細長柔性元件14。手柄組件16可連接和/或接收一個或多個合適的醫療設備，例如擴充介質源(例如空氣、生理鹽水或造影劑)。柔性元件14可以是合適生物相容性材料製成的管，其內有一個或多個腔。至少有一個腔被配置用來接收擴充介質並將該介質通入球囊12用於其膨脹。球囊導管可以是迅速交換的或傳輸導管，並且可用任何合適的生物相容性材料製成。在一個具體實施方式
中，本發明提供了一種用於遞送治療劑至組織的醫療設備。該設備包括應用於醫療設備例如球囊導管或支架外表面的層。所述的層包括治療劑和添加齊U。例如，如圖2A描繪的具體實施方式
所示的，球囊12用包括治療劑和添加劑的層20塗覆。在一些具體實施方式
中，所述的層基本上由治療劑和添加劑組成，即所述的層僅包括治療劑和添加劑，而不含任何其它重要的成分。在一些具體實施方式
中，該設備可任選地包括粘附層。例如，如圖2B描繪的具體實施方式
所示的，球囊12用粘附層22塗覆。粘附層用包括治療劑和添加劑的層24塗覆。粘附層是位於藥物塗層下方的隔離層，其促進了藥物塗層對醫療設備外表面的粘附性，並保護了塗層的完整性。例如，如果藥物和添加劑對醫療設備的粘附性不同，粘附層可防止組分的不同損失，從而保持遞送到靶部位用於治療介入過程中的藥物與添加劑的比例。此外，粘附層可用來在設備表面與靶部位的組織接觸時幫助塗層組分從設備表面快速釋放。在其它的具體實施方式
中，設備可包括頂層。頂層可減少藥物層在與靶組織接觸前的損失，例如在球囊12遞送到治療介入部位的過程中，或者在塗層20被壓至與靶組織直接接觸前球囊12膨脹的第一時刻。在一個具體實施方式
中，應用於醫療設備表面的至少一種治療劑的濃度密度是約I至20 μ g/mm2,或優選約2至6 μ g/mm2。治療劑與添加劑的重量比為約O. 5至100，例如約O. I至5，O. 5至3，進一步地例如約O. 8至I. 2。如果治療劑與添加劑的比例(重量)過低，藥物會過早釋放，如果該比例過高，當在靶部位使用時藥物不能洗脫的足夠快或被組織吸收。在另一個具體實施方式
中，所述的層包含治療劑和添加劑，其中治療劑是紫杉醇及其類似物或雷帕黴素及其類似物，並且添加劑選自山梨醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、吐溫20、吐溫40、吐溫60及其衍生物，其中治療劑與添加劑的重量比為O. 5至3。如果藥物與添加劑的比例低於O. 5，藥物會過早釋放，如果比例大於3，當在靶部位使用時藥物不能洗脫的足夠快或被組織吸收。在其它的具體實施方式
中，所述的層可包括治療劑和一種以上的添加劑。例如，一種添加劑可用來改善球囊的粘附性，另一種添加劑或多種添加劑優於促進藥物釋放或組織對藥物的攝取。目前的藥物支架塗層具有藥物和聚合物載體。藥物被分散在聚合物基質中，有時候是顆粒。在持久聚合物的情形中，藥物隨時間的推移釋放。持久的聚合物與支架永遠留在人體內。在生物可降解聚合物的情形中，例如PLLA，藥物在1-3個月內釋放，並且聚合物在約I年或更長的時間裡降解。藥物作為純藥物釋放。純的藥物顆粒增加了組織毒性的風險。但是，本發明具體實施方式
的添加劑當與聚合物載體組合併用於支架塗層時，將減小該風險。在本發明的具體實施方式
中，聚合物支架塗層中的藥物和添加劑是不同的，但是在同一時間一起釋放到組織。這將減小藥物對組織毒性的風險。
0116]在其它的具體實施方式
中，所述的層可包括至少一種治療劑、至少一種添加劑和至少一種聚合物載體，用於塗覆醫療設備例如支架或球囊。用來與支架塗層中聚合物載體組合的添加劑可以是本文所討論的根據本發明具體實施方式
的至少一種添加劑。在所述層中的添加劑改善了藥物和聚合物載體的相容性。其減小或消除了藥物晶體顆粒在塗層聚合物基質中的大小。塗層中均勻的藥物分布通過更均勻地將藥物遞送到靶組織而改善了臨床預後。在另一個具體實施方式
中，該設備包含用於醫療設備例如特別是球囊導管外表面的兩層。第一層包含治療劑。第一層可任選地包含一種添加劑或多種添加劑。第二層包含一種添加劑或多種添加劑。第二層可任選地包括至少一種治療劑。當第一和第二層都含有治療劑時，第二層中治療劑的含量低於第一層中治療劑的含量。在一個具體實施方式
中，第二層覆蓋第一層。在這種布置中，第二層可防止醫療設備被置於體內通道過程中的藥物損失，例如球囊導管貫穿曲折的解剖學到達脈管系統內的組織部位。在另一個具體實施方式
中，該設備包含用於醫療設備例如特別是球囊導管外表面的兩層。第一層包含治療劑。第一層可任選地包含一種添加劑或多種添加劑。第二層包含一種添加劑或多種添加劑。第二層可任選地包括至少一種治療劑。當第一和第二層都含有治療劑時，第一層中治療劑的含量低於第二層中治療劑的含量。在一個具體實施方式
中，第二層覆蓋第一層。這種布置對於例如在治療劑對球囊表面粘附太緊的情形中是有用的，使其在靶部位膨脹時從球囊快速洗脫。在這種布置中，當設備在治療介入的靶部位膨脹時，第一層用來幫助第二層中的大部分藥物從設備表面快速釋放。在其它的具體實施方式
中，藥物-添加劑層使用了兩種或更多聯用的治療劑。在進一步的具體實施方式
中，具有兩層塗層的設備可任選地包括粘附層。粘附層不含有治療劑。例如，如圖2C描述的具體實施方式
所示的，球囊12用粘附層22塗覆。包含治療劑和任選一種添加劑或多種添加劑的第一層26覆蓋粘附層22。包含添加劑和任選治療劑的第二層28覆蓋第一層26。粘附層改善了第一層與醫療設備外表面的粘附性，並且保護了第一層的完整性。例如，如果第一層中的藥物和一種添加劑或多種添加劑對醫療設備的粘附強度不同，那麼粘附層可防止組分的不同損失，並維持第一和第二層在遞送到靶部位用於治療介入過程中的藥物-添加劑和添加劑-添加劑比例。此外，粘附層可用來幫助塗層從醫療設備上快速洗脫，並在靶部位與組織接觸。在一個具體實施方式
中，第一層、第二層和粘附層各自含有添加劑。任選地，用二甲亞碸(DMSO)或其它溶劑進行後處理可能是有利的，因為DMSO可進一步增強藥物對組織的滲透和吸收。DMSO從脂質的頭基和靶細胞膜脂質雙層的蛋白質結構域取代水，從而間接使脂質結構鬆動，加速了藥物的吸收和滲透。在進一步的具體實施方式
中，本發明涉及用於治療手術或介入治療(PTCA、PTA、支架置入術、病變組織例如癌症的切除以及緩解或治療狹窄)後患病體腔或腔的藥物組合物，其中藥物組合物包含治療劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分和/或通過氫鍵和/或範德華相互作用對治療劑具有親和力，並且其中治療劑沒有被封閉在膠束中或包封在聚合物顆粒內。在另一個具體實施方式
中，是一種預防手術或介入治療(例如PTCA、PTA、支架置入、狹窄或減瘤斑塊切除、旋切術或雷射治療)後併發症或復發疾病(例如癌症或再狹窄)的方法，藥物組合物通過塗層醫療設備(例如藥物塗層球囊)或通過噴霧、通過注射或通過沉 積被局部遞送到或接近介入部位。例如，藥物組合物可通過噴霧、注射、球囊或其它沉積方法遞送到因癌症組織手術切除造成的腔，以減少復發風險。作為另一個例子，一種用於遞送藥物組合物的方法包括將醫療設備(例如引入導管或藥物輸注導管)插入到血管中，在血管介入(例如PTCA、PTA或支架置入)後注入藥物組合物來預防再狹窄。其中藥物組合物包含治療劑和添加劑，其中添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分和/或通過氫鍵和/或範德華相互作用對治療劑具有親和力，並且其中治療劑沒有被封閉在膠束中或包封在聚合物顆粒內。本發明的許多具體實施方式
對於治療血管疾病以及用於減小狹窄和晚期管腔丟失特別有用，或者在製造用於上述目的的設備或治療上述疾病的方法中有用。添加劑本發明具體實施方式
中的添加劑具有兩個部分。一部分是親水性的，而另一部分是藥物親和部分。藥物親和部分是疏水性部分和/或通過氫鍵和/或範德華相互作用對治療劑具有親和力。添加劑的藥物親和部分可結合親脂性藥物，例如雷帕黴素或紫杉醇。親水性部分加快了擴散並增加了藥物向組織的滲透。它通過防止疏水性藥物分子彼此聚集或聚集到設備上，增加藥物在胞間隙的溶解度，和/或加快藥物透過極性頭基進入靶組織細胞膜的脂質雙層，有助於藥物在醫療設備置於靶部位時從醫療設備上快速轉移。本發明具體實施方式
中的添加劑具有兩部分，它們一起用來幫助放置過程中藥物從設備表面快速釋放和靶組織的攝取(通過加快藥物與組織的接觸，藥物具有高親和力)，同時防止設備放置於靶部位前藥物從設備表面過早釋放。在本發明的具體實施方式
中，當醫療設備與組織接觸後，治療劑被快速釋放並很容易被吸收。例如，本發明設備的某些具體實施方式
包括藥物塗層球囊導管，其通過球囊血管成形術過程中高藥物濃度短暫、直接的壓力接觸，將親脂性抗增殖藥物(例如紫杉醇或雷帕黴素)遞送至血管組織。親脂性藥物優選滯留在遞送部位的靶組織，其在此抑制增生和再狹窄，但允許內皮化。在這些具體實施方式
中，本發明的塗層製劑不僅在放置過程中幫助藥物從球囊表面快速釋放並將藥物遞送到靶組織，而且還防止在到達靶部位前通過曲折的動脈解剖時藥物從設備擴散開，以及防止藥物塗層被壓至與血管壁表面直接接觸前在球囊充氣的初始階段從設備上爆離。根據某些具體實施方式
的添加劑具有藥物親和部分和親水性部分。藥物親和部分是疏水性部分和/或通過氫鍵和/或範德華相互作用對治療劑具有親和力。藥物親和部分可包括脂族和芳香有機烴類化合物，例如苯、甲苯和烷烴等。這些部分是水不溶性的。它們可結合兩種疏水性藥物，據此它們分享結構相似性和細胞膜的脂質。它們沒有共價鍵合的碘。藥物親和部分可包括能與藥物和其自身形成氫鍵的官能團。親水性部分可包括羥基、胺基、醯胺基、羰基、羧酸和酸酐、乙醚、乙基乙二醇、聚乙二醇、抗壞血酸、胺基酸、氨基醇、葡萄糖、蔗糖、脫水山梨糖醇、甘油、多元醇、磷酸鹽、硫酸鹽、有機鹽以及它們的取代的分子等。例如，一種或多種羥基、羰基、酸、醯胺或胺基團可能是有利的，因為它們能輕易取代氫鍵結合於極性頭基和細胞膜表面蛋白上的水分子，並且可用來移除疏水性藥物與細胞膜脂質之間的這種屏障。這些部分可溶於水和極性溶劑。這些添加劑不是油、脂質或聚合物。治療劑沒有被封閉在膠束中或包封在聚合物顆粒內。本發明具體實施方式
的添加劑具有既能結合藥物和又有助於其在放置和進入靶組織過程中從醫療設備上快速轉移的成分。本發明具體實施方式
中的添加劑是表面活性劑和具有一個或多個羥基、氨基、羰 基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物。表面活性劑包括離子型、非離子型、脂族和芳香族表面活性劑。具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物選自氨基醇、羥基羧酸和酸酐、乙醚、乙基乙二醇、胺基酸、肽、蛋白質、糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘油、多元醇、磷酸鹽、硫酸鹽、有機酸、酉旨、鹽、維生素、以及它們的取代的分子。如本領域已知的，術語「親水性」和「疏水性」是相對術語。為了充當本發明示例性具體實施方式
中的添加劑，化合物包括極性或帶電親水性部分和非極性疏水性(親脂性)部分。在藥物化學中常用來表徵藥物化合物親水性和疏水性的溶劑參數是分配係數P，即未電離化合物在兩種不互溶溶劑混合物的兩相中的濃度比例，通常是辛醇和水，使得P=([溶質]辛醇/ [溶質]水)。具有較高log Ps的化合物疏水性更強，而具有較低logPs的化合物親水性更強。利平斯基規則表明，具有log P〈5的藥物化合物通常更容易滲透膜。對於本發明的某些具體實施方式
，優選添加劑的log P小於被配製藥物的log P (例如，紫杉醇的log P是7. 4)。藥物和添加劑之間較大的log P差異有助於藥物的相分離。例如，如果添加劑的log P遠低於藥物的log P，那麼添加劑可加快藥物在水性環境中自設備表面的釋放，否則藥物可能緊密粘附，從而加快藥物在短暫置於介入部位過程中的遞送。在本發明的某些具體實施方式
中，添加劑的log P是負數。在其它的具體實施方式
中，添加劑的log P小於藥物的log P0儘管化合物的辛醇-水分配係數P或log P對於測量相對親水性和疏水性有用，但是它僅是確定可用於本發明具體實施方式
中合適添加劑的粗略指導。本發明具體實施方式
的塗層包含治療劑和至少一種添加劑，其是基於每種治療劑的獨特性質結合該物質在塗層中儘量減少其降解，從而提供一種安全有效的藥物塗層醫療設備。本發明具體實施方式
中的添加劑不會與治療活性劑的官能基發生化學反應。每種治療活性劑具有其獨特的化學結構和性質，並且與不同的添加劑藥物載體發生不同的反應，藥物和添加劑之間的反應會使治療劑無效或產生潛在毒性的降解產物。添加劑的選擇應使得其不含有會與治療活性劑的官能基發生反應的官能基。否則，藥物和添加劑之間的這種反應會使治療劑無效或產生潛在的毒性降解產物。為了儘量減少治療劑的降解以及使藥物塗層醫療設備安全有效，對治療劑和所選添加劑進行匹配很重要。紫杉醇與許多官能基都會發生反應，例如酸、水、氧和胺。雷帕黴素及其衍生物容易被水解或氧化。塗層醫療設備的大表面積使得塗層中活性劑穩定性的優化更為重要。藥物塗層醫療設備在消毒過程中被暴露於高熱、溼和氧化條件，並且它們在使用前往往會貯存加長時間。本發明具體實施方式
中的添加劑應仔細挑選，以儘量減少治療劑在暴露於苛刻條件和長期貯存過程中的降解。某些藥物，例如雷帕黴素及其衍生物對氧和溼敏感，容易被氧化和水解。本發明人發現，抗氧劑是保護藥物例如雷帕黴素不被氧化和水解的添加劑。本發明的具體實施方式
提供了用於醫療設備的塗層，其包含添加劑和活性劑，其中添加劑不會導致活性劑的降解，或者通過抗氧劑添加劑來保護添加劑不會降解。本發明的具體實施方式
還涉及用於生產(包括塗覆組合物、製備和加工的方法)塗層醫療設備的方法，其將敏感治療劑例如雷帕黴素及其衍生物因氧和/或水解的降解減少到最小。塗層醫療設備的加工、包裝和貯存對於藥物穩定性尤為重要，並且在本發明的具體實施方式
中，減少包裝中的氧和溼進一步將治療劑在長期貯存中隨時間的氧化和水解減少到最小。為了將治療劑的降解減少到最小，某些具體實施方式
提供了用於加工和包裝塗層 醫療設備的方法。可用於本發明具體實施方式
的合適添加劑包括但不限於有機和無機的藥物賦形齊U，天然產品及其衍生物(例如糖、維生素、胺基酸、肽、蛋白質和脂肪酸)，低分子量低聚物，表面活性劑(陰離子型、陽離子型、非離子型和離子型)，及其混合物。下面詳細列出的可用於本發明的添加劑僅用於示例性目的提供，且不欲表示全部。許多其它的添加劑可用於本發明的目的。表面活件劑表面活性劑可以是適用於藥物組合物的任何表面活性劑。這種表面活性劑可以是陰離子型、陽離子型、兩性離子型或非離子型。表面活性劑的混合物也在本發明的範圍內，作為表面活性劑和其它添加劑的組合。表面活性劑通常具有一個或多個脂族鏈，例如可直接插入細胞膜脂質雙層形成脂質結構一部分的脂肪酸，而表面活性劑的其它成分使脂質結構鬆動並增強藥物的滲透和吸收。造影劑碘普羅胺不具有這些性質。通常被用來表徵表面活性劑相對親水性和疏水性的溶劑參數是親水-親脂平衡值(「HLB」值)。具有較低HLB值的表面活性劑疏水性更強，並且在油中的溶解度更大，而具有較高HLB值的表面活性劑親水性更強，並且在水溶液中的溶解度更高。使用HLB至作為粗略的指導，親水性表面活性劑通常被認為是HLB值大於約10的那些化合物，以及HLB範圍普遍不適用的陰離子、陽離子或兩性化合物。同樣，疏水性表面活性劑是HLB值小於約10的化合物。在本發明的某些具體實施方式
中，較高的HLB值是優選的，因為增加的親水性有助於疏水性藥物從設備表面的釋放。在一個具體實施方式
中，表面活性劑添加劑的HLB高於10。在另一個具體實施方式
中，添加劑的HLB高於14。或者，當被用來防止設備放置於靶部位前藥物損失時，具有較低HLB的表面活性劑是優選的，例如在覆蓋藥物層的頂層中含有極親水性的添加劑。某些具體實施方式
中表面活性劑添加劑的HLB值範圍為O. 0-40。應被理解的是，表面活性劑的HLB值僅僅是粗略的指導，通常用來實現工業配製，例如藥物和化妝品乳液。對於許多重要的表面活性劑，包括幾種聚乙氧基化表面活性劑，已經報導其HLB值可相差高達約8HLB單位，這取決於被選來測定HLB值的經驗方法(Schott, J. Pharm. Sciences, 79 (I)，87-88 (1990))。將這些固有困難牢記於心，並使用HLB值作為指導，如本文所述的，可確定適用於本發明具體實施方式
的具有合適親水性或疏水性的表面活性劑。聚乙二醇-脂肪酸和聚乙二醇-脂肪酸單酯和二酯儘管聚乙二醇(PEG)本身不能用作表面活性劑，但是各種聚乙二醇-脂肪酸酯具有有用的表面活性劑性質。在聚乙二醇-脂肪酸單酯中，月桂酸、油酸、和硬脂酸、肉豆蘧腦酸、棕櫚油酸、亞油酸、亞麻酸、二十碳五烯酸、芥子酸、蓖麻油酸和二十二碳六烯酸的酯在本發明的具體實施方式
中是最有用的。優選的親水性表面活性劑包括PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-9油酸酯、PEG-10月桂酸酯、PEG-10油酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯和PEG-20油酸酯。PEG-1512-羥基硬脂酸酯(Solutol HS 15)是用於注射溶液的非離子型表面活性劑。Solutol HS 15是 本發明某些具體實施方式
中優選的添加劑，因為它在室溫下是白色糊狀，而在約30°C變成 液體，該溫度高於室溫但低於體溫。HLB值的範圍為4-20。添加劑(例如Solutol HS 15)在室溫下呈糊狀、固體或結晶狀態，但在體溫變成液體。某些在室溫為液體的添加劑會使得製造均一的塗層醫療設備很困難。在室溫下，某些液體添加劑會阻礙溶劑蒸發，或者在對設備塗覆加工的過程中不能保留在醫療設備的表面，例如球囊導管的球囊部分。在本發明的某些具體實施方式
中，糊狀和固體添加劑是優選的，因為它們能以均一的塗層局部保留在醫療設備上，並能在室溫乾燥。在一些具體實施方式
中，當醫療設備上的固體塗層在置於人體過程中暴露於較高的生理溫度約37°C時，會變成液體。在這些具體實施方式
中，液體塗層非常容易從醫療設備的表面釋放，並且容易遞送到病變組織。在本發明的某些具體實施方式
中，在生理條件下具有溫度誘導狀態變化的添加劑非常重要，尤其是在某些藥物塗層球囊導管中。在某些具體實施方式
中，固體添加劑和液體添加劑被聯合用於本發明的藥物塗層中。這種聯合改善了醫療設備塗層的完整性。在本發明的某些具體實施方式
中，至少一種固體添加劑被用於藥物塗層。聚乙二醇脂肪酸二酯也適用於本發明具體實施方式
中組合物的表面活性劑。最優選的親水性表面活性劑包括PEG-20 二月桂酸酯、PEG-20 二油酸酯、PEG-20 二硬脂酸酯、PEG-32 二月桂酸酯和PEG-32 二油酸酯。HLB值範圍為5-15。通常，表面活性劑的混合物也可用於本發明的具體實施方式
，包括兩種或多種市售表面活性劑的混合物以及表面活性劑與其它一種添加劑或多種添加劑的混合物。幾種聚乙二醇-脂肪酸酯作為單酯或二酯的混合物商業銷售。聚乙二醇脂肪酸甘油酯優選的親水性表面活性劑有PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-30甘油基月桂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯和PEG-30油酸甘油酯。醇-油酯交換產品大量具有不同程度疏水性或親水性的表面活性劑可通過醇或多元醇與各種天然和/或氫化油反應製得。最常用的是，使用的油為蓖麻油或氫化蓖麻油，或者食用植物油，例如玉米油、橄欖油、花生油、棕櫚仁油、杏仁油或杏仁油。優選的醇包括甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇和季戊四醇。在這些醇-油酯交換表面活性劑中，優選的親水性表面活性劑為PEG-35蓖麻油、聚乙二醇-甘油蓖麻醇酸酯(Incrocas-35和CremophorEL&ELP)、PEG-40 氫化蓖麻油油(Cremophor RH40)、PEG-15 氫化蓖麻油(Solutol HS 15)、PEG-25 三油酸酯(TAGAT. RTM. TO)、PEG-60 玉米甘油酯(Crovol M70)、PEG-60 杏仁油(Crovol A70)、PEG-40 棕櫚仁油(Crovol PK70)、PEG-50 蓖麻油(Emalex C-50)、PEG-50氫化蓖麻油(Emalex HC-50)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)和PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(Soft igen767)。該類中優選的疏水性表面活性劑包括PEG-5氫化蓖麻油、PEG-7氫化蓖麻油、PEG-9氫化蓖麻油、PEG-6玉米油(Labrafi I. RTM M 2125CS)、PEG-6杏仁油(LabrafiI. RTM、M1966CS)、PEG-6 杏仁油狀物(Labrafil. RTM M 1944CS)、PEG-6 橄欖油(LabrafiI. RTM、M1980CS)、PEG-6 花生油(Labraf i I. RTM、M1969CS)、PEG-6 氫化棕櫚仁油(LabrafiI. RTM M 2130BS)、PEG_6 棕櫚仁油(Labrafil. RTM M 2130CS)、PEG_6 三油酸甘油酯(Labrafil. RTM. b M2735CS)、PEG_8 玉米油(Labrafil. RTM WL2609BS)、PEG_20 玉米甘油酯(Crovol M40)和 PEG-20 杏仁甘油酯(Crovo I A40)。聚甘油脂肪酸
聚甘油脂肪酯也是適用於本發明具體實施方式
的表面活性劑。在聚甘油脂肪酯中，優選的疏水性表面活性劑包括聚甘油油酸酯(PlurolOleique)、聚甘油_2 二油酸酯(nikkol DGD0)、聚甘油-10三油酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕櫚酸酯和聚甘油亞油酸。優選的親水性表面活性劑包括聚甘油-10月桂酸酯(nikkol Decaglyn I-L)、聚甘油-10 油酸酯(nikkol Decaglyn I-O)、和聚甘油-10 的單、二油酸酯(Capix)I. RTM. PEG 860)、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯、聚甘油-10亞油酸酯、聚甘油-6硬脂酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯和聚甘油-6亞油酸酯。聚蓖麻油酸聚甘油酯(Polymul s)也是優選的表面活性劑。丙二醇脂肪酯丙二醇和脂肪酸的酯是適用於本發明具體實施方式
的表面活性劑。在此類表面活性劑中，優選的疏水性表面活性劑包括丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol FCC)、丙二醇蓖麻醇酸酯(Propymuls)、丙二醇單油酸酯(myverol P_06)、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯(Captex. RTM. 200)和丙二醇二硬脂酸(Captex. RTM. 800)。甾醇和紹醇衍牛物留醇和留醇衍生物是適用於本發明具體實施方式
的表面活性劑。優選的衍生物包括聚乙二醇衍生物。此類中優選的表面活性劑是PEG-24膽固醇醚(Solulan C-24)。聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酯各種聚乙二醇-脫水山梨糖醇脂肪酯都可用，並且適合用作本發明具體實施方式
的表面活性劑。在聚乙二醇-脫水山梨糖醇脂肪酯中，優選的表面活性劑包括PEG-20脫水山梨糖醇單月桂酸酯(吐溫20)、PEG-4脫水山梨糖醇單月桂酸酯(吐溫21)、PEG-20脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(吐溫40)、PEG-20脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(吐溫60)、PEG-4脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(吐溫61)、PEG-20脫水山梨糖醇單油酸酯(吐溫80)、PEG-4脫水山梨糖醇單油酸酯(吐溫81)、PEG-20脫水山梨糖醇三油酸酯(吐溫85)。月桂醇酯是優選的，因為它們與油酸酯相比具有短的脂質鏈，增加了藥物的吸收。聚乙二醇烷基醚
聚乙二醇和烷基醇的醚適用於本發明具體實施方式
的表面活性劑。優選的醚包括羊毛脂醇聚醚(羊毛脂醇聚醚-5、羊毛脂醇聚醚-10、羊毛脂醇聚醚-15、羊毛脂醇聚醚-20、羊毛脂醇聚醚-25和羊毛脂醇聚醚-40 )、月桂醇聚醚(月桂醇聚醚-5、月桂醇聚醚-10、月桂醇聚醚-15、月桂醇聚醚-20、月桂醇聚醚-25和月桂醇聚醚-40)、油醇聚醚(油醇聚醚-2、油醇聚醚_5、油醇聚醚-10、油醇聚醚-12、油醇聚醚-16、油醇聚醚-20和油醇聚醚-25)、硬脂醇聚醚(硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚_7、硬脂醇聚醚-8、硬脂醇聚醚-10、硬脂醇聚醚-16、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-25和硬脂醇聚醚-80)、鯨蠟醇聚醚(鯨蠟醇聚醚-5、鯨蠟醇聚醚-10、鯨蠟醇聚醚-15、鯨蠟醇聚醚-20、鯨蠟醇聚醚-25、鯨蠟醇聚醚-30和鯨蠟醇聚醚-40)、PEG-3 油基醚(volpo 3)和 PEG-4 月桂基醚(Bri j 30)。糖及其衍生物糖衍生物適用於本發明具體實施方式
的表面活性劑。該類優選的表面活性劑包括蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸醯基-N-甲基葡糖胺，正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麥芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麥芽 糖苷、庚醯基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬醯基-N-甲基葡糖胺、壬醯基_β -D-吡喃葡萄糖苷、辛醯基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷。
_0] 聚乙二醇烷基酷幾種聚乙二醇-烷基酚表面活性劑是可用的，例如PEG-10-100壬基酚和PEG-15-100辛基酚醚、泰洛沙泊、辛苯昔醇、壬苯醇醚，並且適用於本發明的具體實施方式
。聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物POE-POP嵌段共聚物是獨特的一類聚合物表面活性劑。該表面活性劑的獨特結構，即具有明確比例和位置的親水性POE和疏水性POP部分，提供了多種適用於本發明具體實施方式
的表面活性劑。這些表面活性劑以各種商品名提供，包括Synperonic PE系列(ICI);Pluronic. RTM.系列(BASF)、Emka Iyx > Lutrol (BASF)、Supronic、Mono I an > Pluracare 和Plurodac0這些聚合物的通稱是「泊洛沙姆」(CAS 9003_11_6)。這些聚合物具有式HO (C2H4O) a (C3H6O) b (C2H4O) aH，其中「a」和「b 」分別表示聚氧乙烯和聚氧丙烯單元的數目。該類優選的親水性表面活性劑包括泊洛沙姆108、188、217、238、288、338和407。該類優選的疏水性表面活性劑包括泊洛沙姆124、182、183、212、331和335。聚酯-聚乙二醇嵌段共聚物聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物是一類獨特的聚合物表面活性劑。該表面活性劑的獨特結構即具有明確比例和位置的親水性聚乙二醇(PEG)和疏水性聚酯部分，提供了各種適用於本發明具體實施方式
的表面活性劑。該嵌段聚合物中的聚酯包括聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(DL-丙交酯)(PDLLA)、聚(D-丙交酯)(TOLA)、聚己內酯(PCL)、聚酯醯胺(PEA)、聚羥基鏈烷酸酯、聚羥基丁酸酯(PHB)、聚羥基丁酸酯-共-羥基戊酸酯(PHBV)、聚羥基丁酸酯-共-羥基己酸酯(ΡΗΒΗχ)、聚胺基酸、聚乙交酯或聚乙醇酸(PGA)、聚乙交酯及其共聚物(聚(乳酸-共-乙醇酸)與乳酸、聚(乙交酯-共-己內酯)與ε-己內酯以及聚(乙交酯-共-三亞甲基碳酸酯)與三亞甲基碳酸酯)，及其共聚酯。實例有PLA-b-PEG、PLLA-b-PEG、PLA-co-PGA-b-PEG、PCL-co-PLLA-b-PEG、PCL-co-PLLA-b-PEG、PEG-b-PLLA-b-PEG、PLLA-b_PEG_b-PLLA、PEG-b-PCL-b-PEG 和其它的二、三和多嵌段共聚物。親水性嵌段可以是其它的親水性或水溶性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯醯胺和聚丙烯酸。聚乙二醇接枝共聚物接枝共聚物的一個例子是Soluplus (BASF, German) Soluplus是聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。該共聚物是具有兩親性化學結構的增溶劑，其能增溶水性介質中的難溶性藥物，例如紫杉醇、雷帕黴素及其衍生物。該共聚物的分子量範圍為 90，000-140000g/mol。具有兩親性化學結構的聚合物、共聚物、嵌段共聚物和接枝共聚物在本發明中用作添加劑。具有兩親性化學結構的聚合物有嵌段或接枝共聚物。在共聚物的不同重複單元具有多個片段(至少兩個片段)。在一些具體實施方式
中，共聚物中一個片段的親水性要強於另一片段。同樣，共聚物中一個片段的疏水性要強於另一片段。例如，Soluplus(BASF, German)中聚乙二醇片段的親水性要強於聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯片段。聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物中聚酯片段的疏水性要強於聚乙二醇片段。PEG-PLLA中PEG的親水性要強於PLLA。PEG-b-PCL-b-PEG中PCL的疏水性要強於PEG。親水性片段不限於聚·乙二醇。其它的水溶性聚合物，例如可溶性聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇可形成兩親性結構聚合物中的親水性片段。在本發明中共聚物可與其它添加劑聯合應用。脫水山梨糖醇脂肪酯脂肪酸的脫水山梨糖醇酯適用於本發明具體實施方式
的表面活性劑。在這些酯中，優選的疏水性表面活性劑包括脫水山梨糖醇單月桂酸酯(arlacel 20)、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(司盤40)、和脫水山梨糖醇單油酸酯(司盤80)、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯。脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯是維生素C的兩親性衍生物(具有維生素C活性)，可在增溶系統中起到兩種重要的功能。第一，其具有能調節微環境的有效極性基團。這些極性基團是相同的基團，其使維生素C (抗壞血酸)自身成為可用的水溶性最強的有機固體化合物之一抗壞血酸在水中可溶約30wt/wt% (非常接近例如氯化鈉的溶解度)。以及第二，當pH增加時能將部分抗壞血酸棕櫚酸酯轉化為水溶性更好的鹽，例如抗壞血酸棕櫚酸鈉。離子型表面活件劑離子型表面活性劑包括陽離子型、陰離子型和兩性表面活性劑，適用於本發明具體實施方式
的親水性表面活性劑。陰離子型表面活性劑是在親水性部分帶有負電荷的那些。在本發明具體實施方式
中用作添加劑的主要類別的陰離子表面活性劑是含有羧酸根、硫酸根和磺酸根離子的那些。優選用於本發明具體實施方式
的陽離子有鈉、鈣、鎂和鋅。直鏈典型的是飽和或不飽和的C8-C18脂族基團。具有羧酸根離子的陰離子表面活性劑包括硬脂酸鋁、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、油酸鈉、油酸鋅、和油酸鉀、硬脂醯富馬酸鈉、月桂醯肌氨酸鈉和肉豆蘧醯肌氨酸鈉。具有硫酸根基團的陰離子表面活性劑包括月桂基硫酸鈉，十二烷基硫酸鈉，單-、二-和三乙醇胺月桂基硫酸鈉，月桂基醚硫酸鈉，鯨蠟硬脂醇硫酸酯鈉鹽，鯨蠟硫酸鈉，十四烷基硫酸鈉，硫酸化蓖麻油，膽留醇硫酸鈉，十四烷基硫酸鈉，肉豆蘧醇硫酸酯鈉鹽)，辛醇硫酸酯鈉鹽，其它中鏈支化或非支化的烷基硫酸鹽和月桂基硫酸銨。具有磺酸根基團的陰離子表面活性劑包括多庫酯鈉，磺基琥珀酸二乙基己酯鈉，月桂醇磺基乙酸酯納鹽，燒基苯橫酸納，十~■燒基苯橫酸納，~■異丁基橫基玻拍酸納，~■戍基橫基玻拍酸納，~■(2-乙基己基)磺基琥珀酸酯和雙(I-甲基戊基)磺酸鈉。本發明具體實施方式
中最常用的陽離子表面活性劑是具有通式為凡、R2, R3、R4N+F的季銨化合物，其中X_通常為氯化物或溴化物離子，且R表示含C8-18原子的烷基。這些類型的表面活性劑由於其殺菌性能在藥學上很重要。在本發明藥物和醫療設備製劑中使用的主要陽離子表面活性劑是季銨鹽。表面活性劑包括西曲溴銨，十六烷基三甲基溴化銨，苯扎氯銨，苄索氯銨，氯化十六烷基吡啶鎗，氯化十六烷基三甲基銨，氯化硬脂，蘿拉氯銨，四氯十二烷基銨，氯化肉豆蘧基甲基吡啶和甲基吡啶氯化物。這些表面活性劑可與製劑或塗層中的一些治療劑反應。如果表面活性劑不會與治療劑反應，那麼它們是優選的。兩性離子或兩親性表面活性劑包括十二烷基甜菜鹼，椰油醯胺丙基甜菜鹼，椰油醯胺兩性基甘氨酸鹽等。優選的離子表面活性劑包括月桂基硫酸鈉，十二烷基硫酸鈉，月桂基醚硫酸鈉，鯨 蠟硬脂硫酸鈉，鯨蠟硬脂醇硫酸酯鈉鹽，十四烷基硫酸鈉，硫酸化蓖麻油，膽留醇硫酸酯鈉，十四烷基硫酸鈉，肉豆蘧醇硫酸酯鈉鹽，辛醇硫酸酯鈉鹽，其它中鏈支化或非支化的烷基硫酸鹽，多庫酯鈉，磺基琥珀酸二乙基己酯鈉，月桂醇磺基乙酸酯鈉鹽，烷基苯磺酸鈉，十二烷基苯磺酸鈉，苯扎氯銨，苄索氯銨，氯化十六烷基吡啶鎗，十二烷基三甲基溴化銨，十二烷基硫酸鈉，二烷基甲基苄基氯化銨，氯化滕喜隆，度米芬，磺基琥珀酸鈉的二烷基酯，磺基琥珀酸二乙基己酯鈉，膽酸鈉和牛磺膽酸鈉。這些季銨鹽是優選的添加劑。它們在有機溶劑(例如乙醇、丙酮和甲苯)和水中均能溶解。這在醫療設備塗層中尤其有用，因為它能簡化製備和塗層加工，並且具有良好的粘附性能。水不溶性藥物通常溶解於有機溶劑。這些表面活性劑的HLB值通常範圍為20-40，例如十二烷基硫酸鈉(SDS)的HLB值為38-40。本文描述的一些表面活性劑在加熱時非常穩定。它們能在環氧乙烷滅菌過程中倖存。它們在滅菌過程中不與藥物例如紫杉醇或雷帕黴素反應。羧基、酯、醯胺基團是優選的，因為它們不太可能與藥物反應，而胺和酸基團往往會在滅菌過程中與紫杉醇或雷帕黴素反應。此外，表面活性劑添加劑改善了塗層的完整性和質量，使得顆粒在處理過程中不會脫落。當本文描述的表面活性劑與紫杉醇配製時，實驗上它能保護藥物在設備遞送過程中不會過早釋放，同時還有助於在靶部位非常短暫的O. 2至2分鐘的放置時間內快速釋放和洗脫紫杉醇。實驗上靶部位組織對藥物的吸收出乎意料的高。具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物包括氨基醇和有機酸的組合，氨基醇，羥基羧酸，酯和酸酐，羥基酮，羥基內酯，羥基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙醚，乙基乙二醇，胺基酸，肽，蛋白質，脫水山梨糖醇，甘油，多元醇，磷酸鹽，硫酸鹽，有機酸，酯，鹽，維生素，和它們的取代的分子。在某些具體實施方式
中，分子量低於5，000-10，000的具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的親水性化合物是優選的。在其它的具體實施方式
中，分子量低於1000-5,000的具有一個或多個輕基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的添加劑是優選的，或者更優選地低於750-1，000，或者最優選地低於750。在這些具體實施方式
中，添加劑的分子量優選低於被遞送藥物的分子量。此外，添加劑的分子量優選高於80，因為分子量低於80的分子非常容易蒸發且不能保留在醫療設備的塗層中。如果添加劑是揮發性的或者在室溫下為液態，為了在塗層加工的溶劑蒸發過程中不會損失添加劑，其分子量在80以上很重要。但是，在某些具體實施方式
中，添加劑是非揮發性的，例如醇、酯、醯胺、酸、胺及其衍生物的固體添加劑，添加劑的分子量可以低於80，低於60，以及低於20，因為該添加劑不容易從塗層蒸發。固體添加劑可以是晶體、半晶體和無定形。小分子可迅速擴散。它們能輕易從遞送球囊中釋放自身，加快藥物的釋放，並且它們能在藥物結合到體腔組織時從藥物擴散離去。在某些具體實施方式
中，四個以上的羥基是優選的，例如在高分子量添加劑的情形中。大分子擴散緩慢。如果添加劑或化合物的分子量高，例如如果分子量大於800，大於1000，大於1200，大於1500或大於2000，大分子從醫療設備表面的洗脫會很慢，使得藥物不能在2分鐘內釋放。如果這些大分子含有四個以上的羥基，它們的親水性能增加，這是相對大的分子迅速釋放藥物所必須的。增加的親水性幫助從球囊洗脫塗層，加快了藥物的釋放，並且增強或幫助藥物移動通過水屏障和脂質雙層的極性頭基，並滲透到組織。羥基是優選的親水性基團，因為它太可能與水不溶性藥物例如紫杉醇或雷帕黴素反應。在一些具體實施方式
中，具有四個以上羥基的化合物熔點為120°C或更低。在一些具體實施方式
中，具有四個以上羥基的化合物具有三個相鄰的羥基，其在立體構型中均在分子的一側。例如，山梨醇和木糖醇具有三個相鄰的羥基，其立體構型為均在分子的一側，而半乳糖醇不是。這種差異影響了異構體的物理性質，例如熔點。三個相鄰羥基的立體構型會增強藥物的結合。這將使得水不溶性藥物和親水性添加劑的相容性改善， 並且促進了組織對藥物的攝取和吸收。具有醯胺基團的化合物在本發明某些具體實施方式
的塗層製劑中很重要。尿素是一種具有醯胺基團的化合物。其它的包括縮二脲、乙醯胺、乳酸醯胺、胺基酸醯胺、對乙醯氨基酚、尿酸、聚脲、氨基甲酸乙酯、脲衍生物、煙醯胺、N-甲基乙醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、磺胺醋醯鈉、維塞胺、月桂酸二乙醇醯胺、月桂酸肉豆蘧酸二乙醇醯胺、N，N-雙(2-羥基乙基硬脂醯胺)、椰油醯胺MEA、椰油醯胺DEA、精氨酸，和其它有機酸醯胺及其衍生物。一些具有醯胺基的化合物還具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸或酯基團。具有醯胺基團的化合物之一是可溶性的低分子量聚維酮。該聚維酮包括Kollidon12PF、Kollidon 17PF、Kollidon 17、Kollidon 25 和 Kollidon 30。Kollidon 產品由各種分子量和粒徑的可溶級和不可溶級聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，和聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物組成。該系列產品被命名為Pov idone、Crospovidone和Copovidone。低分子量且可溶性的Povidone和Copovidone是本發明中尤其重要的添加劑。例如，Kollidon 12PF,Kollidon 17PF和Kollidon 17非常重要。固體聚維酮可維持醫療設備上塗層的完整性。低分子量的聚維酮可被吸收或滲透到病變組織中。聚維酮優選的分子量範圍是低於54000，低於11000，低於7000，低於4000。它們可增溶水不溶性治療劑。由於固體、低分子量和組織吸收/滲透這些性質，Povidone和Copovidone尤其適用於本發明。Povidone在本發明中可與其它添加劑聯合應用。在一個具體實施方式
中，Povidone和非離子表面活性劑(例如PEG-15 12-羥基硬脂酸酯(Solutol HS 15)、吐溫20、吐溫80、Cremophor RH40、Cremophor EL&ELP)可與紫杉醇或雷帕黴素或其類似物配製成塗層用於醫療設備，例如球囊導管。具有酯基團的化合物對於某些具體實施方式
中的塗層製劑特別重要。有機酸和醇的產物是具有酯基團的化合物。具有酯基團的化合物往往被用作聚合物材料的增塑劑。各種各樣的酯化合物包括癸二酸酯、己二酸酯、戊二酸酯和鄰苯二甲酸酯。這些化合物的例子有鄰苯二甲酸雙(2-乙基己基)酯、鄰苯二甲酸二-正己酯、鄰苯二甲酸二乙酯、己二酸雙(2-乙基己基)酯、己二酸二甲酯、己二酸二辛酯、癸二酸二丁酯、馬來酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三乙酯、檸檬酸三辛酯、檸檬酸三己酯、丁醯基檸檬酸三己酯和檸檬酸三甲酯。本文所述的一些具有一個或多個羥基、胺、羰基、羧基、醯胺或酯基團的化合物在加熱時非常穩定。它們在環氧乙烷滅菌過程中能倖存，並且不會在滅菌過程中與水不溶性藥物紫杉醇或雷帕黴素反應。另一方面，L-抗壞血酸及其鹽和二乙醇胺在這類滅菌過程中不一定倖存，並且它們會與紫杉醇反應。因此，對於L-抗壞血酸和二乙醇胺優選不同的滅菌方法。羥基、酯和醯胺基團是優選的，因為它們不太可能與治療劑例如紫杉醇或雷帕黴素反應。有時候，從實驗上講，胺和酸基團會與紫杉醇反應，例如苯甲酸、龍膽酸、二乙醇胺和抗壞血酸在環氧乙烷滅菌、加熱和老化過程中不穩定，並且會與紫杉醇反應。當本文所述的化合物與紫杉醇配製時，為了防止在放置到靶部位前的設備遞送過程中藥物過早損失，頂 部塗層是有利的，因為親水性的小分子有時候太容易釋放藥物。在置於靶部位時，化合物在此將藥物迅速從球囊洗脫下來。令人驚訝的是，當塗層包含這些添加劑時，即使部分藥物在設備遞送到靶部位過程中會損失，但是在實驗中僅放置O. 2-2分鐘後組織對藥物的吸收出乎意料的高，例如，含有添加劑羥基內酯，如核糖酸內酯和葡糖酸內酯。抗氧劑抗氧劑是能延緩或防止其它分子氧化的分子。氧化反應可產生自由基，其啟動鏈反應並會引起敏感治療劑例如雷帕黴素及其衍生物的降解。抗氧劑通過除去自由基從而中止這些鏈反應，同時它們通過氧化自身來進一步地抑制活性劑的氧化。在某些具體實施方式
中，抗氧劑被用作添加劑來阻止或延緩醫療設備塗層中治療劑的氧化。抗氧劑是一類自由基清除劑。在本發明的某些具體實施方式
中，抗氧劑單獨使用或與其它添加劑聯合使用，可防止活性劑在滅菌或使用前的貯存過程中降解。可用於本發明方法的抗氧劑的一些代表性例子包括但不限於低聚或聚合原花色素，多酚，多磷酸鹽，聚甲亞胺，高硫酸鹽瓊脂低聚物，通過部分脫乙醯殼多糖水解得到的殼低聚糖，具有位阻酚類的多官能低聚硫醚，受阻胺，例如但不限於對-苯二胺、三甲基二氫喹諾酮和烷基化二苯基胺，具有一個或多個大官能團如叔丁基的取代酚化合物(受阻酚)，芳基胺，亞磷酸酯，羥胺以及苯並呋喃酮。此外，芳族胺例如對苯二胺、二苯胺和N，N』 二取代的對-苯二胺可用作自由基清除劑。其它的例子包括但不限於丁基化羥基苯甲醚(「BHT」)，丁基化羥基苯甲醚(「BHA」)，L-抗壞血酸鹽(維生素C)，維生素E，草本迷迭香，鼠尾草提取物，穀胱甘肽，白藜蘆醇，乙氧基喹，迷迭香酚，異迷迭香酚，迷迭香二酚，丙基沒食子酸，沒食子酸，咖啡酸，對香豆酸，對羥基苯甲酸，蝦青素，阿魏酸，脫氫薑酮，綠原酸，鞣花酸，對羥基苯甲酸丙酯，芥子酸，黃豆苷，黃豆黃苷，染料木苷，黃豆苷元，黃豆黃素，染料木黃酮，異黃酮和四丁基羥苯醌。一些亞磷酸酯的例子包括二(十八烷基)季戊四醇二亞磷酸酯、三(2，4- 二-叔丁基苯基)亞磷酸酯、二月桂基硫代二丙酸酯和雙(2，4- 二-叔丁基苯基)季戊四醇二亞磷酸酯。一些例子不限於受阻酚，包括十八烷基-3，5，二-叔丁基-4-羥基肉桂酸酯、四-亞甲基-3-( 3』，5』 - 二-叔丁基-4-羥基苯基)丙酸酯甲烷2，5- 二-叔-丁基氫醌、紫羅蘭醇、連苯三酚、視黃醇和十八烷基-3- (3，5- 二-叔丁基-4-羥基苯基)丙酸酯。抗氧劑可包括穀胱甘肽、硫辛酸、褪黑激素、生育酚、生育三烯酚、硫醇、胡蘿蔔素、視黃酸、隱黃質、2，6- 二-叔丁基苯酚、丙基沒食子酸酯、兒茶素、兒茶素沒食子酸酯和槲皮素。優選的抗氧劑是丁基化羥基甲苯(BHT)和丁基化羥基苯甲醚(BHA)。脂溶性維生素及其鹽維生素A、D、E和K的許多其它各種形式和維生素原形式被認為是脂溶性維生素，除此外，許多其它的維生素和維生素源或類似物也是脂溶性的，並且具有極性基團和相對高的辛醇-水分配係數。顯然，該化合物的通用類別具有安全使用的歷史和高的效益風險比，使得它們可用於本發明具體實施方式
中的添加劑。下列脂溶性維生素衍生物和/或來源的例子也可用作添加劑α -生育酚、β -生育酹、Y-生育酹、δ -生育酹、生育酹乙酸酯、麥角留醇、I-a-hydroxycholecal-ciferol、維生素D2、維生素D3、α-胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、Y-胡蘿蔔素、維生素Α、呋喃硫胺、輕甲基核黃素、奧託硫胺、丙舒硫胺、核黃素、苯乙烯硫胺、二氫維生素Κ1、甲萘氫醌二醋酸酯、甲萘氫醌硫酸氫鹽、甲萘氫醌、維生素Κ1、氧化維生素Κ1、維生素Κ2和維生素K--S (II)。葉 酸也是該類型，儘管它在生理PH下式水溶性的，但是它能以游離酸的形式配製。可用於本發明具體實施方式
的其它脂溶性維生素衍生物很容易通過已知的化學反應用親水性分子獲得。水溶性維生素及其兩親性衍生物維生素B、C、U、泛酸、葉酸和一些與甲萘醌相關的維生素/維生素原的各種形式中有許多被認為是水溶性維生素。這些也可與疏水性基團或多價離子共軛或絡合，形成具有相對高辛醇-水分配係數和極性基團的兩親性形式。同樣，這類化合物可具有低毒性和高效益風險比，使得它們可用作本發明具體實施方式
中的添加劑。這些物質的鹽也可用作本發明的添加劑。水溶性維生素和衍生物的例子包括但不限於乙醯硫胺、苯磷硫胺、泛酸、西託硫胺、環硫胺、泛醇、煙醯胺、煙酸、吡哆醛5-磷酸酯、煙醯胺抗壞血酸、核黃素、核黃素磷酸硫胺素、葉酸、甲萘氫醌二磷酸鹽、甲萘醌亞硫酸氫鈉、甲萘多昔、維生素B12、維生素K5、K6維生素、K6維生素和維生素U。此外，如上所述的，在寬的pH範圍包括生理pH下葉酸作為鹽是水溶性的。存在有氨基或其它鹼性基團的化合物很容易通過與含疏水性基團的酸例如脂肪酸(特別是月桂酸、油酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸或2-乙基己酸)、溶解度低的胺基酸、苯甲酸、水楊酸或酸性脂溶性維生素(例如核黃素)發生簡單的酸-鹼反應來改性。通過將這類酸與維生素上的其它基團例如羥基反應形成鍵例如酯鍵等，可得到其它化合物。含酸性基團的水溶性維生素衍生物可由含疏水性基團的反應物例如硬脂胺或核黃素反應生成，例如得到可用於本發明具體實施方式
的化合物。棕櫚酸酯鏈與維生素C的連接得到抗壞血酸棕櫚酸酯。胺基酸及其鹽氨酸、精氨酸、天門冬氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、穀氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、組氨酸、脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸及其衍生物是其它可用於本發明具體實施方式
的添加劑。某些胺基酸的兩性離子形式和/或單價或多價離子的鹽形式具有極性基團、相對高的辛醇-水分配係數，可用於本發明的具體實施方式
。在本發明公開內容的上下文中使用的「溶解度低的胺基酸」是指在非緩衝水中的溶解度低於約4% (40mg/ml)的胺基酸。這些物質包括胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、穀氨酸和蛋氨酸。也可使用胺基酸二聚體、糖綴合物及其衍生物。通過本領域熟知的簡單反應，可將親水性分子連接到疏水性胺基酸上，或將疏水性分子連接到親水性胺基酸上，得到可用於本發明具體實施方式
的額外添加劑。兒茶酚胺類物質，例如多巴胺、左旋多巴、卡比多巴和DOPA也可用作添加劑。寡肽、多肽和蛋白質寡肽和肽可用作添加劑，因為疏水性和親水性胺基酸很容易連接，並且可測試胺基酸的各種序列以最大限度地促進藥物對組織的滲透。蛋白質也可用作本發明具體實施方式
的添加劑。例如，血清白蛋白是特別優選的添加劑，因為它是水溶性的並且含有顯著的疏水性部分來結合藥物在對人類靜脈輸注後 紫杉醇有89%-98%與蛋白結合，而雷帕黴素有92%與蛋白結合，主要(97%)是與白蛋白結合。此外，在加入BSA後，紫杉醇在PBS中的溶解度增加了 20倍。白蛋白以高濃度天然存在於血清中，因此對於人體內部血管應用是非常安全的。其它有用的蛋白質包括但不限於其它白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α -2-巨球蛋白、纖連蛋白、玻連蛋白、纖維蛋白原、脂肪酶等。有機酸及其酯、醯胺和酸酐例子有乙酸和酸酐、苯甲酸和酸酐、二亞乙基三胺五乙酸二酐、乙二胺四乙酸二酐、馬來酸和酸酐、琥珀酸和酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、草酸天門冬氨酸、煙酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、紫膠桐酸、紫膠酸和2-吡咯烷酮。紫膠桐酸和紫膠酸可形成被稱為蟲膠的樹脂。紫杉醇、紫膠桐酸和紫膠酸組合後可用作球囊導管的釋藥塗層。這些酯和酸酐可溶於有機溶劑，例如乙醇、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯。水不溶性藥物可溶於含這些酯、醯胺和酸酐的有機溶劑，然後很容易塗覆到醫療設備上，並在高pH條件下水解。水解的酸酐或酯是酸或醇，它們是水溶性的並且能將藥物從設備上有效攜入到血管壁。其它具有一個或多個羥基、胺、羰基、羧基、醯胺或酯基團的化合物根據具體實施方式
的添加劑包括位於環狀和線性脂族和芳香族基團上的氨基醇、醇、胺、酸、醯胺和羥基酸。例子有L-抗壞血酸及其鹽、D-葡糖型抗壞血酸及其鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內酯、葡萄糖酸內酯、葡萄庚糖酸內酯、葡萄糖辛酸內酯、古洛糖酸內酯、甘露糖酸內酯、核糖酸內酯、乳糖酸、葡糖胺、穀氨酸、苄醇、苯甲酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、乳糖醇、山梨醇、山梨醇、磷酸糖、吡喃葡萄糖磷酸、硫酸糖、芥子酸、香草酸、香草醛、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、阿拉伯糖、來蘇糖、果糖、環糊精、(2-羥丙基)_環糊精、對乙醯氨基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、替來他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、上述任何有機酸和胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)低聚物、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、及其衍生物和組合。添加劑的組合物也可用於本發明。一個具體實施方式
包含兩種添加劑的組合物或混合物，例如，包含表面活性劑的第一種添加劑和包含具有一個或多個羥基、胺、羰基、羧基、醯胺或酯基團的化合物的第二種添加劑。表面活性劑和小的水溶性分子的組合物或混合物(具有一個或多個羥基、胺、羰基、羧基、醯胺或酯基團)有許多優點。在某些情形中，包含兩種添加劑和水不溶性藥物混合物的製劑要優於單獨包括任一添加劑的混合物。疏水性藥物對極溶於水的小分子的結合要差於它們對表面活性劑的結合。它們往往從小的水溶性分子中相分離，會導致未達到最優化的塗層均勻性和完整性。水不溶性藥物的Log P要高於表面活性劑和小的水溶性分子。但是，表面活性劑的Log P通常要高於具有一個或多個羥基、胺、羰基、羧基、醯胺或酯基團的化合物的Log Po表面活性劑具有相對高的Log P(通常大於0)，而水溶性分子具有低的Log P (通常小於O)。一些表面活性劑當在本發明的具體實施方式
中用作添加劑時， 其對水不溶性藥物和醫療設備表面的粘附非常強，使得在靶部位時藥物不能從醫療設備表面快速釋放。另一方面，一些水溶性小分子(具有一個或多個羥基、胺、羰基、羧基、醯胺或酯基團)對醫療設備的粘附非常弱，使得在將塗層球囊導管遞送到靶向介入部位的過程中，到達靶部位前就將藥物釋放到例如血清。令人驚訝的是本發明人發現，在某些情形下，通過調整製劑中親水性小分子和表面活性劑的濃度比，塗層在遞送過程中的穩定性以及當膨脹並壓至治療介入靶部位的腔壁組織時的快速藥物釋放要優於單獨包含任一添加劑的製劑。此外，由於表面活性劑的存在，改善了水不溶性藥物和高度水溶性分子之間的互溶性和相容性。表面活性劑還通過其對藥物和小分子的良好粘附性，改善了塗層的均勻性和完整性。表面活性劑的長鏈疏水性部分緊緊結合藥物，同時表面活性劑的親水性部分結合水溶性小分子。混合物或組合物中的表面活性劑包括本文所述的用於本發明具體實施方式
的所有表面活性劑。混合物中的表面活性劑可選自聚乙二醇脂肪酯、聚乙二醇ω-3脂肪酯和醇、甘油脂肪酯、脫水山梨糖醇脂肪酯、聚乙二醇甘油脂肪酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酯、糖脂肪酯、聚乙二醇糖酯、吐溫20、吐溫40、吐溫60、對異壬基苯氧聚縮水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇月桂醯醚、吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸醯基-N-甲基葡糖胺、正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麥芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麥芽糖苷、庚醯基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬醯基-N-甲基葡糖胺、壬醯基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛醯基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷及其衍生物。
在混合物或組合物中的具有一個或多個羥基、胺、羰基、羧基或酯基團的化合物包括本文所述的用於本發明具體實施方式
的所有具有一個或多個羥基、胺、羰基、羧基或酯基團的化合物。在本發明的一個具體實施方式
中，混合物中具有一個或多個羥基、胺、羰基、羧基或酯基團的化合物至少有一個羥基。在某些具體實施方式
中，優選具有四個以上的羥基，例如在高分子量添加劑的情形中。在一些具體實施方式
中，具有一個或多個羥基、胺、羰基、羧基或酯基團的化合物的熔點為120°C或更低。大分子擴散緩慢。如果添加劑或化合物的分子量高，例如如果分子量為800以上、1000以上、1200以上、1500以上或2000以上；大分子從醫療設備表面的洗脫非常慢，以致不能在2分鐘以內釋放藥物。如果這些大分子包含四個以上的羥基，它們的親水性能增加，這對於相對大的分子快速釋放藥物是必須的。增加的親水性有助於將塗層從球囊上洗脫下來、加快藥物的釋放，以及增強或幫助藥物移動通過水屏障和脂質雙層的極性頭基從而滲透組織。羥基是優選的親水性部分，因為它不太可能與水不溶性藥物例如紫杉醇或雷帕黴素反應。混合物中具有一個或多個羥基、胺、羰基、羧基、醯胺或酯部分的化合物選自L-抗壞血酸及其鹽、D-葡糖型抗壞血酸及其鹽、三乙醇胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內酯、葡萄糖酸內酯、葡萄庚糖酸內酯、葡萄糖辛酸 內酯、古洛糖酸內酯、甘露糖酸內酯、核糖酸內酯、乳糖酸、葡糖胺、穀氨酸、苄醇、苯甲酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、醋酸賴氨酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、乳糖醇、山梨醇、山梨醇、磷酸糖、吡喃葡萄糖磷酸、硫酸糖、芥子酸、香草木糖醇、酸、香草醛、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、阿拉伯糖、來蘇糖、果糖、環糊精、(2-羥丙基)-環糊精、對乙醯氨基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、替來他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、上述任何有機酸和胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)、和五(丙二醇)、聚(丙二醇)低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、和衍生物及其組合。表面活性劑和水溶性小分子的混合物或組合物賦予了兩種添加劑優點。水不溶性藥物往往與高度水溶性的化合物具有差的相容性，而表面活性劑促進了相容性。表面活性劑還改善了塗層的質量、均勻性和完整性，並且在處理過程中顆粒不會從球囊上脫落下來。表面活性劑減少了遞送到靶部位過程中的藥物損失。水溶性化合物增強了藥物從球囊的釋放以及藥物在組織中的吸收。從實驗上講，組合物令人驚訝地能有效阻止藥物在遞送過程中的釋放，並在放置非常短暫的O. 2-2分鐘後在組織達到高的藥物水平。此外，在動物研究中其有效減少了動脈狹窄和晚期管腔丟失。一些表面活性劑和水溶性小分子的混合物或組合物在加熱時非常穩定。它們能在環氧乙烷滅菌過程中倖存，並且不會在滅菌過程中與水不溶性藥物紫杉醇或雷帕黴素反應。羥基、酯、醯胺基團是優選的，因為它們不太可能與治療劑例如紫杉醇或雷帕黴素反應。有時，胺和酸基團會與紫杉醇反應，並且在環氧乙烷滅菌、加熱和老化時不穩定。當本文所述的混合物或組合物與紫杉醇配製時，為了保護藥物層和防止設備中的藥物過早損失，頂部的塗層是有利的。液體添加劑在藥物塗層醫療設備中經常使用固體添加劑。已將一種碘造影劑碘普羅胺和紫杉醇用於塗覆球囊導管。這些類型的塗層不含有液體化學品。該塗層是紫杉醇固體和碘普羅胺固體在球囊導管表面的聚集物。該塗層對醫療設備缺乏粘附，並且塗層顆粒在處理和介入治療過程中會脫落。水不溶性藥物往往是固體化學品，例如紫杉醇、雷帕黴素及其類似物。在本發明的具體實施方式
中，液體添加劑可用於醫療設備塗層以改善塗層的完整性。優選含有能改善固體藥物和/或其它固體添加劑相容性的液體添加劑。優選含有能形成固體塗層溶液而不是兩種或多種固體顆粒聚合物的液體添加劑。當其它的添加劑和藥物是固體時，優選含有至少一種液體添加劑。本發明具體實施方式
中使用的液體添加劑不是溶劑。例如乙醇、甲醇、二甲亞碸和丙酮的溶劑在塗層被乾燥後將被蒸發。換言之，在塗層乾燥後溶劑將不會保留在塗層中。相反，本發明具體實施方式
中的液體添加劑在塗層被乾燥後將保留在塗層中。液體添加劑在室溫和一個大氣壓下是液體或半液體。液體添加劑在室溫下可形成凝膠。液體添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分以及通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種。液體添加劑不是油。·
非離子型表面活性劑往往是液體添加劑。液體添加劑的例子包上述提及的聚乙二醇脂肪酸和酯、聚乙二醇油的酯交換產物、聚甘油脂肪酸和酯、丙二醇脂肪酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酯和聚乙二醇烷基醚。液體添加劑的一些例子有吐溫80、吐溫81、吐溫20、吐溫 40、吐溫 60、Solutol HS 15> Cremophor RH40 和 Cremophor EL&ELP。一種以上的添加劑在一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備外表面的層或塗層包含一種以上的添加齊U，例如兩種、三種或四種添加劑。在一種具體實施方式
中，塗層包含至少一種添加劑，所述的至少一種添加劑包含第一添加劑和第二添加劑，並且第一添加劑的親水性大於第二添加齊U。在另一個具體實施方式
中，塗層包含至少一種添加劑，所述的至少一種添加劑包含第一添加劑和第二添加劑，並且第一添加劑具有與第二添加劑不同的結構。在另一個具體實施方式
中，塗層包含至少一種添加劑，所述的至少一種添加劑包含第一添加劑和第二添加劑，並且第一添加劑的HLB值高於第二添加劑。在另一個具體實施方式
中，塗層包含至少一種添加劑，所述的至少一種添加劑包含第一添加劑和第二添加劑，並且第一添加劑的LogP值低於第二添加劑。例如，山梨醇(Log P-4. 67)的親水性大於吐溫20 (Log P約3. O)。聚乙二醇脂肪酯的親水性大於脂肪酸。丁基化羥基苯甲醚(BHA) (Log P I. 31)的親水性大於丁基化羥基苯甲醚(BHT) (Log P 5.32)。在另一個具體實施方式
中，覆蓋醫療設備外表面的層或塗層包含一種以上的表面活性劑，例如兩種、三種或四種表面活性劑。在一個具體實施方式
中，塗層包含至少一種表面活性劑，所述的至少一種表面活性劑包含第一表面活性劑和第二表面活性劑，並且第一表面活性劑的親水性大於第二表面活性劑。在另一個具體實施方式
中，塗層包含至少一種表面活性劑，所述的至少一種表面活性劑包含第一表面活性劑和第二表面活性劑，並且第一表面活性劑的HLB值高於第二表面活性劑。例如，吐溫80 (HLB 15)的親水性大於吐溫20 (HLB 16.7)。吐溫 80 (HLB 15)的親水性大於吐溫 81 (HLB 10)。Pluronic F68 (HLB29)的親水性大於Solutol HS 15 (HLB 15.2)。十二烷基硫酸鈉(HBL 40)的親水性大於多庫酯鈉(HLB 10)。吐溫 80 (HBL 15)的親水性大於 CreamophorEL (HBL 13)。
優選的添加劑包括對異壬基苯氧聚縮水甘油、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇硬脂酸酯、辛苯昔醇、壬苯醇醚、四丁酚醛、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸醯基-N-甲基葡糖胺、正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麥芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-D-麥芽糖苷、庚醯基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬醯基-N-甲基葡糖胺、壬醯基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛醯基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、穀氨酸和蛋氨酸(胺基酸)；西託硫胺；環硫胺、泛醇、煙醯胺、煙酸及其鹽、吡哆醛-5-磷酸鹽、抗壞血酸煙醯胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺素、葉酸、甲萘氫醌二磷酸酯、亞硫酸氫鈉甲萘醌、甲萘多昔、維生素Β12、維生素Κ5、維生素Κ6、維生素Κ6和維生素U(維生素);白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纖連蛋白、玻連蛋白、纖維蛋白原、脂肪酶、苯扎氯銨、苄索氯銨、 十二烷基三甲基溴化銨、十二烷基硫酸鈉、二烷基甲基苄基氯化銨、和磺基琥珀酸鈉的二烷基酯、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡糖型抗壞血酸及其鹽、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內酯、葡糖酸內酯、葡萄庚糖酸內酯、葡萄糖辛酸內酯、古洛糖酸內酯、甘露糖酸內酯、核糖酸內酯、乳糖酸、葡糖胺、穀氨酸、苄醇、苯甲酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、醋酸賴氨酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、環糊精、(2-羥丙基)-環糊精、對乙醯氨基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、替來他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有機酸和有機胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)低聚物、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)、和五(丙二醇)、聚(丙二醇)低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、及其衍生物和組合(具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、醯胺或酯部分的化合物)。這些添加劑中的一些同時可以溶於水和溶於有機溶劑。它們具有良好的粘附性能並粘附到聚醯胺醫療設備的表面，例如球囊導管。因此，它們可用於本發明具體實施方式
的粘附層、頂層和/或藥物層。芳香族和脂族基團增加了塗層溶液中水不溶性藥物的溶解度，並且醇和酸的極性基團加快了藥物對組織的滲透。根據本發明具體實施方式
的其它優選添加劑包括氨基醇和有機酸的組合物或混合物或醯胺反應產物。例子有賴氨酸/穀氨酸、醋酸賴氨酸、乳糖酸/葡甲胺、乳糖酸/氨丁三醇、乳糖酸/ 二乙醇胺、乳酸/葡甲胺、乳酸/氨丁三醇、乳酸/ 二乙醇胺、龍膽酸/葡甲胺、龍膽酸/氨丁三醇、龍膽酸/ 二乙醇胺、香草酸/葡甲胺、香草酸/氨丁三醇、香草酸/ 二乙醇胺、苯甲酸/葡甲胺、苯甲酸/氨丁三醇、苯甲酸/ 二乙醇胺、乙酸/葡甲胺、乙酸/氨丁三醇和乙酸/二乙醇胺。根據本發明具體實施方式
的其它優選添加劑包括羥基酮、羥基內酯、羥基酸、羥基酯和羥基醯胺。例子有葡糖酸內酯、D-葡庚糖酸-1，4-內酯、葡萄糖辛酸內酯、古洛糖酸內酯、甘露糖酸內酯、三羥丁酸內酯、核糖酸內酯、葡糖醛酸、葡糖酸、龍膽酸、乳糖酸、乳酸、對乙醯氨基酚、香草酸、芥子酸、羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯及其衍生物。可用於本發明具體實施方式
的其它優選添加劑包括核黃素、核黃素磷酸酯鈉、維生素D3、葉酸(維生 素B9)、維生素12、二亞乙基三胺五乙酸二酐、乙二胺四乙酸二酐、馬來酸和酸酐、琥珀酸和酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、L-抗壞血酸、硫胺素、煙醯胺、煙酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、穀氨酸和蛋氨酸。從結構上看，這些添加劑享有結構相似性，並且與水不溶性藥物(例如紫杉醇和類帕黴素)相容。它們往往在芳香族或脂族結構中含有雙鍵(例如C=C、C=N, C=0)。這些添加劑還含有胺、醇、酯、醯胺、酸酐、羧酸和/或羥基。它們可與藥物通過範德華相互作用形成氫鍵。它們還可用於塗層的頂層。含有一個或多個羥基、羰基、或胺基的化合物例如特別可用作添加劑，因為它們有助於藥物從設備表面的釋放，並且很容易置換細胞膜極性頭基和表面蛋白旁邊的水，從而可去除該屏障用於疏水性藥物的滲透性。它們加快了疏水性藥物從球囊上離開移入細胞膜和組織的脂質層，因為其具有非常高的親和力。它們還可以運載或加快藥物從球囊上離開移入更強的水性環境中，例如胞間隙，如因球囊血管成形術或支架擴張受損的血管組織。諸如聚甘油脂肪酯，脂肪酸的抗壞血酸酯，脂肪酸的糖酯、醇、醚的添加劑具有脂肪鏈，其能整合到靶組織膜的脂質結構，將藥物運載到脂質層。一些胺基酸、維生素和有機酸的結構中具有芳香族C=N基團和氨基、羥基和羧基成分。它們具有能結合疏水性藥物例如紫杉醇或雷帕黴素或與疏水性藥物絡合的結構部分，並且它們還具有通過清除疏水性藥物與細胞膜脂質結構之間的屏障而有助於組織滲透的結構部分。例如,異壬苯基聚縮水甘油(Olin-IOG和Surfactant_10G)、聚乙二醇甘油單油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯(arlacel 20)、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(司盤40)、脫水山梨糖醇單油酸酯(司盤80)、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯和聚甘油-10硬脂酸酯在其親水性部分均具有四個以上的羥基。這些羥基對血管壁有非常好的親和性，能取代水分子上的氫鍵。同時，它們具有脂肪酸、醇、醚和酯的長鏈，能與疏水性藥物絡合併整合到細胞膜的脂質結構中形成脂質結構的一部分。靶細胞脂質膜的這種變形或鬆動可進一步加快疏水性藥物向組織的滲透。至於另一個例子，L-抗壞血酸、硫胺素、馬來酸、煙醯胺和2-吡咯烷酮-5-羧酸都具有非常高的水和乙醇溶解度，以及低分子量和小尺寸。它們還具有包括芳香族C=N、氨基、羥基和羧基的結構組分。這些結構與紫杉醇和雷帕黴素之間有非常好的相容性，並能增加這些水不溶性藥物在水中的溶解度和促進組織對它們的吸收。但是，它們往往對醫療設備表面的吸附差。因此，它們優選與其它添加劑組合用於藥物層和頂層，在此它們可用來促進藥物的吸收。維生素D2和D3特別有用，因為它們自身具有抗再狹窄作用和減少血栓形成，特別是當與紫杉醇聯合應用時。在本發明的一個具體實施方式
中，添加劑在水性溶劑中是可溶的，並且可溶於有機溶劑。缺乏足夠親水性部分並且在水性溶劑中不溶的示例性極疏水性化合物有例如染料蘇丹紅，其在這些具體實施方式
中不是用作添加劑。蘇丹紅還具有基因毒性。在一個具體實施方式
中，應用於醫療設備表面的至少一種治療劑的濃度密度為約I至20μ g/mm2，或者更優選地為約2至6μ g/mm2。在一個具體實施方式
中，應用於醫療設備表面的至少一種添加劑的濃度密度為約I至20 μ g/mm2。本發明具體實施方式
中塗層內添加劑和藥物的重量比為約20至O. 05，優選約10至O. 5，或者更優選地約5至O. 8。塗層中治療劑和添加劑的相對量可視適用情況而不同。例如，添加劑的最佳量可取決於所選擇的特定治療劑和添加劑、表面改性劑的臨界膠束濃度如果其形成膠束、表面活性劑的親水-疏水-平衡值(HLB)或添加劑的辛醇-水分配係數(P)、添加劑的熔點、添加劑和/或治療劑的水溶解度、表面改性劑水溶液的表面張力等。添加劑在本發明具體實施方式
的示例性塗層組合物中存在的量使得用水溶液稀釋後，載體形成澄清的水分散體或乳液或溶液，水性或有機溶液中含有疏水性治療劑。當表面活性劑的相對量過大時，所得分散體明顯是「渾濁的」。水分散體的透光率可使用標準定量技術進行濁度評估來測定。一種測定濁度的常 規方法是使用例如紫外可見分光光度計，測量在給定波長下被溶液傳送的光的量。使用該方法，透光率對應高透射率，因為較渾濁的溶液將分散更多的入射光，導致較低的透射率測
量結果。測定透光率和通過水性邊界層的載流子擴散係數的另一種方法，是定量測定構成分散體的顆粒大小。這些測量可用市售的粒度分析儀進行。其它的考慮將進一步明確不同添加劑具體比例的選擇。這些考慮包括添加劑和提供理想劑量的疏水性治療劑的生物可接受程度。治療劑可用於本發明具體實施方式
的藥物或生物活性物質可以是任意的治療劑或物質。藥物可具有不同的物理狀態，例如分子分布、結晶形式或簇合形式。特別適用於本發明具體實施方式
的藥物實例有親脂性的基本上不溶於水的藥物，例如紫杉醇、雷帕黴素、柔紅黴素、阿黴素、拉帕醌、維生素D2和D3及其類似物和衍生物。這些藥物特別適用於球囊導管上的塗層，用以治療脈管系統組織。可用於本發明具體實施方式
的其它藥物包括但不限於糖皮質激素(例如地塞米松、倍他米松)、水蛭素、血管肽素、阿司匹林、生長因子、反義藥物、抗癌藥物、抗增殖劑、寡核苷酸、以及更一般的是抗血小板劑、抗凝血劑、抗有絲分裂劑、抗氧劑、抗代謝劑、抗趨化劑和抗炎劑。還可用於本發明具體實施方式
的是例如抑制炎症和/或平滑肌細胞或成纖維細胞增殖的多核苷酸、反義、RNAi或siRNA。抗血小板藥物可包括例如阿司匹林和雙嘧達莫的藥物。阿司匹林被劃分為鎮痛、解熱、抗炎和抗血小板藥物。雙嘧達莫是與阿司匹林相似的藥物，在於它具有抗血小板特徵。雙嘧達莫也被劃分為冠狀動脈血管擴張劑。可用於本發明具體實施方式
的抗凝血劑可包括例如肝素、魚精蛋白、水蛭素和蜱抗凝蛋白的藥物。抗氧化劑可以包括普羅布考。抗增殖劑可以包括例如氨氯地平和多沙唑嗪的藥物。可用於本發明具體實施方式
的抗有絲分裂劑和抗代謝劑包括例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、長春新鹼、長春鹼、5-氟尿嘧啶、阿黴素和密吐黴素的藥物。用於本發明具體實施方式
的抗菌劑包括青黴素、頭孢西丁、苯唑青黴素、妥布黴素和慶大黴素。用於本發明具體實施方式
的合適抗氧劑包括普羅布考。此外，基因或核酸或其部分可在本發明的具體實施方式
中用作治療劑。此外，膠原蛋白合成抑制劑例如曲尼司特可在本發明的具體實施方式
中用作治療劑。用於光動力療法或放射療法的感光劑包括各種卟啉化合物，例如卟吩姆鈉(porfimer),例如也可用作本發明具體實施方式
中的藥物。用於本發明具體實施方式
的藥物還包括依維莫司，促生長素抑制素，他克莫司，羅紅黴素，都奈黴素，子囊黴素，巴弗洛黴素，紅黴素，麥迪黴素，交沙黴素，刀 素，克拉黴素，醋竹桃黴素，多葉黴素，西立伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，氟伐他汀，瑞舒伐他汀，阿託伐他汀，普伐他汀，匹伐他汀，長春鹼，長春新鹼，長春地辛，長春瑞濱，依託泊苷，替尼泊苷，尼莫司汀，卡莫司汀，洛莫司汀，環磷醯胺，4-羥基環磷醯胺，氮芥，馬法蘭，異環磷醯胺，曲洛磷胺，苯丁酸氮芥，苯達莫司汀，達卡巴嗪，白消安，甲基苄肼，蘇消安，替莫唑胺，噻替派，柔紅黴素，多柔比星，阿柔比星，表柔比星，米託蒽醌，伊達比星，博來黴素，絲裂黴素，更生黴素，氨甲喋呤，氟達拉濱，氟達拉濱_5』 -磷酸二氫鹽，克拉屈濱，巰嘌呤，硫鳥嘌呤，阿糖胞苷，氟尿嘧啶，吉西他濱，卡培他濱，多西紫杉醇，卡鉬，順鉬，奧沙利鉬，安吖啶，伊立替康，拓撲替康，羥基脲，米替福新，噴司他丁，阿地白介素，維甲酸，天門冬醯胺酶，培門冬酶，阿那曲唑， 依西美坦，來曲唑，福美坦，氨魯米特，阿黴素，阿奇黴素，螺旋黴素，千金藤素，平滑肌細胞增殖抑制劑-2w,埃坡黴素A和B,米託蒽醌,硫唑嘌呤，白瑞誇爾(mycophenolatmofetil),c-myc-反義，b-myc-反義，樺木酸，喜樹鹼，拉帕醇，β-拉帕醌，鬼白毒素，白樺脂醇，鬼臼酸2-乙基醯肼，莫拉司亭(rhuGM-CSF)，幹擾素a_2b，來格司亭(r_HuG_CSF)，非格司亭，聚乙二醇，氮烯咪胺，巴利昔單抗，賽尼哌，選擇素(細胞因子拮抗劑)，CETP抑制劑，cadher ines,細胞分裂素抑制劑，C0X-2抑制劑，NFkB,血管肽素,環丙沙星,喜樹鹼,突光胚素(fluroblastin)，抑制平滑肌細胞增殖的單克隆抗體，鹼性成纖維細胞生長因子拮抗齊U，普羅布考，前列腺素，I, 11- 二甲氧基鐵屎米酮(I, Il-dimethoxycanthin-6-one), I-輕基-11-甲氧基鐵屎米酮(l-hydroxy-ll-methoxycanthin-6-one),東莨菪，秋水仙素，NO供體例如季戍四醇四硝酸酯和syndnoe imines, S-nitrosoderivatives,他莫昔芬,星形孢菌素，雌二醇，α-雌二醇，雌三醇，雌酮，乙炔雌二醇，磷雌酚，甲羥孕酮，環戊丙酸雌二醇，雌二醇苯甲酸酯，曲尼司特，可用於治療癌症的kamebakaurin和其他萜類化合物，維拉帕米，酪氨酸激酶抑制劑(tyrphostines),環孢黴素A，6_a -輕基-紫杉醇，楽;果赤黴素，泰索帝和二氧化三碳(MCS)的其它大環低聚物及其衍生物，莫非保松，阿西美辛，雙氯芬酸，氯那唑酸，氨苯碸，鄰-氨基甲醯基苯氧基乙酸，利多卡因，酮洛芬，甲滅酸，吡羅昔康，美洛昔康，磷酸氯喹，青黴胺，羥氯喹，金諾芬，金硫丁二鈉，奧沙西羅，塞來昔布，β -谷甾醇，腺苷蛋氨酸，麥替卡因，聚多卡醇，辣椒素，左薄荷腦，苯佐卡因，七葉皂甙鈉，玫瑰樹鹼，D-24851 (Calbiochem),秋水仙鹼,細胞鬆弛素Α-Ε, indanocine,噻氨酯咕唑，SlOO蛋白，桿菌肽，玻連蛋白受體拮抗劑，氮卓斯汀，金屬蛋白酶-I和-2組織抑制劑的胍環化酶刺激齊U，游離核酸，摻入到病毒傳播體中的核酸，DNA和RNA片段，血纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑-1，纖溶酶原激活物抑制劑_2，反義寡核苷酸，VEGF抑制劑，IGF-1，來自抗生素組的活性劑例如頭孢羥氨苄、頭孢唑啉、頭孢克羅、頭孢噻肟、妥布黴素、慶大黴素，青黴素例如雙氯青黴素、苯唑西林，磺胺類，甲硝唑，抗血栓劑例如阿加曲班、阿司匹林、阿昔單抗、合成的抗凝血酶、比伐盧定、香豆素、依諾肝素、脫硫和N-再乙醯化的肝素、組織纖溶酶原激活劑、GpIIb/IIIa膜受體、Xa因子抑制劑抗體、肝素、水蛭素、r_水蛭素、PPACK、鯉魚魚精蛋白、尿激酶原、鏈激酶、華法林、尿激酶，血管擴張劑例如雙嘧達莫、唑嘧胺、硝普鈉，PDGF拮抗劑例如三唑並嘧啶和seramin，ACE抑制劑例如卡託普利、西拉普利、賴諾普利、依那普利、氯沙坦，巰基蛋白酶抑制劑，前列環素，伐哌前列素、幹擾素α、β和Y，組胺拮抗劑，血清素阻斷劑，細胞凋亡抑制劑，細胞凋亡調節劑例如p65NF-kB或Bcl-xL反義寡核苷酸，常山酮，硝苯啶，曲尼司特，嗎多明，茶葉多酚，表兒茶素沒食子酸酯，兒茶素，乳香酸及其衍生物，來氟米特，阿那白滯素，依那西普，柳氮磺胺吡啶，依託泊苷，雙氯青黴素，四環素，去炎松，密吐黴素，普魯卡因胺，視黃酸，奎尼丁，丙吡胺，氟卡尼，普羅帕酮，索他洛爾，胺碘酮，天然和合成得到的類固醇例如落地生根毒素A,樺褐孔菌醇，maquiroside A, ghalakinoside,mansonine, strebloside,氫化可的松,倍他米松,地塞米松,非留體類物質(NSAIDS)例如非諾洛芬、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、保泰松，以及其它的抗病毒劑例如阿昔洛韋、更昔洛韋和齊多夫定，抗真菌劑例如克黴唑、氟胞嘧啶、灰黃黴素、酮康唑、咪康唑、制黴菌素、特比奈芬，抗原生物劑例如氯喹、甲氟喹、奎寧，此外的天然職類化合物例如hippocaesculin,玉蕊醇C-C21-當歸酸酯，14-去氫翦股穎素，翦股穎克靈，翦股穎素，17-羥基翦股穎素，魚真草內酯，4，7-氧環防風草酸，baccharinoids BI、B2、B3 和 B7,貝母，bruceanol 八、13和。,苦木素甙C，鴉膽子甙N和P，異脫氧地坦草，白花地膽草內酯A和B，姜花素A、B、C和D，熊果酸，山香酸A (hyptatic acid A),澤屋職,異德國鳶尾醒,變葉美登木醇,effusantin A,香茶菜甲素A和B,長拷利素B,黃花香茶菜素C, kamebaunin, leukamenin A和B, 13，18-去 氫-6 α -異戊烯醯基氧代卡帕裡素，美麗紅豆杉素A和B，regenilol，雷公藤甲素，另外的加拿大麻甙，毒毛旋花甙元，馬兜鈴酸，新喋呤，羥基新喋呤，白頭翁素，原白頭翁素，黃連素，cheliburin chloride, cictoxin, sinococuline, bombrestatin A 和 B,根含柘樹異黃酮A,薑黃素，二氫光花椒鹼，氯化兩面針鹼，12-beta-hydroxypregnadien-3, 20-dione,銀杏酚，白果酚，銀杏酸，堆心菊內酯，大尾搖鹼，大尾搖鹼-N-氧化物，毛果天芥菜鹼，樺褐孔菌醇，糖苷Ia,鬼臼毒素，爵床脂素A和B, larreatin, malloterin,梧桐色滿醇,異丁基梧桐色滿醇，maquiroside A,地前素A,美登素，lycoridicin,石蒜西定，pancratistatin,鵝掌楸鹼，雙小白菊內酯鹼，氧化黃心樹寧鹼，馬兜鈴內醯胺-AU，雙小白菊內酯鹼，槓柳毒苷A, ghalakinoside,熊果酸,脫氧普梭草素，psychorubin,蓖麻毒素A,血根鹼,酸曼舞小麥，甲基珍珠梅式，sphatheIiachromen, stizophyllin, mansonine, strebloside, akagerine,二氫烏桑巴拉鹼，輕基烏撒巴林，strychnopentamine, strychnophylline,烏撒巴林,烏桑巴拉鹼，黃連，鵝掌楸鹼，氧化黃心樹寧鹼，西瑞香素，落葉松樹脂醇，甲氧基落葉松樹脂醇，丁香，7_輕基香豆素，afromoson,乙醯維斯米亞酮B, desacetylvismione A,以及普梭草酮A和B。本發明的具體實施方式
也可使用藥物組合物。有些組合物具有疊加效果，因為它們具有不同的機理，例如紫杉醇和雷帕黴素、紫杉醇和活性維生素D、紫杉醇和拉帕醌、雷帕黴素和活性維生素D、雷帕黴素和拉帕醌。由於其疊加效果，藥物的劑量也可以減少。這些組合物可減少因使用高劑量的藥物引起的併發症。粘附層粘附層是覆蓋藥物塗層的任選層，其改善了藥物塗層對醫療設備外表面的粘附性並保護了塗層的完整性。如果藥物和添加劑對醫療設備的吸附性不同，那麼粘附層可防止藥物層組分的不同損失(遞送過程中)或洗脫(在靶部位)，以維持藥物層中一致的藥物-添加劑或藥物-藥物比例，並將治療劑遞送到介入的靶部位。此外，粘附層可用來幫助塗層組分的釋放，否則塗層在與靶部位組織短暫接觸的過程中會對用於洗脫的設備粘附太緊。例如，在特定藥物緊密結合醫療設備的情形中，將親水性更強的組分包封到粘附層內以減少藥物對醫療設備的親和力。如上所述的，粘附層包含聚合物或添加劑或兩者的混合物。用來形成粘附層的聚合物是生物相容的且能避免刺激身體組織的那些。用來形成粘附層的聚合物的一些例子是生物穩定的聚合物，例如氨基甲酸乙酯、聚矽氧烷和聚酯。用來形成粘附層的其它聚合物包括可在醫療設備上溶解並聚合的聚合物。用於本發明具體實施方式
中粘附層的一些例子包括聚烯烴、聚異丁烯、乙烯α-烯烴的共聚物、丙烯酸類聚合物和共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯基甲基醚、聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、聚乙烯基酮、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS樹脂、尼龍12及其嵌段共聚物、聚己內酯、聚甲醛、聚醚、環氧樹脂、氨基甲酸乙酯、嫘縈-三乙酸酯、纖維素、醋酸纖維素、丁酸纖維素、玻璃紙、硝酸纖維素、纖維素丙酸酯、纖維素醚、羧甲基纖維素、甲殼素、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚環 氧乙烷共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇及其混合物和嵌段共聚物。由於醫療設備要進行機械操作，即膨脹和收縮，可用於粘附層的聚合物的例子包括彈性體聚合物，例如聚矽氧烷(例如聚矽氧烷和取代的聚矽氧烷)、氨基甲酸乙酯、熱塑性彈性體、乙烯乙酸乙烯共聚物、聚烯烴彈性體和EPDM橡膠。由於這些聚合物的彈性性質，當使用這些聚合物時，在設備承受力或應力時塗層能更好地粘附於醫療設備表面。粘附層還可包含一種或多種前面所述的添加劑或其它成分，以維持塗層的完整性和對設備的粘附性，以及幫助藥物和添加劑組分在遞送過程中的粘附性和置於治療介入部位過程中的快速洗脫。MM.為了進一步保護藥物層的完整性，可施用任選的頂層來防止藥物通過曲折解剖學進入靶部位的遞送過程中的損失，或者在塗層直接與靶組織接觸前設備初步膨脹過程中的損失。頂層可在體腔內緩慢釋放，同時保護藥物層。頂層如果包含疏水性更強的高分子量添加劑，其將溶蝕的更緩慢。表面活性劑是具有長脂肪鏈的疏水性更強結構的實例，例如吐溫20和聚甘油油酸酯。高分子量的添加劑包括聚環氧乙烷、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。疏水性藥物自身可充當頂層組分。例如，紫杉醇或雷帕黴素是疏水性的。它們可用於頂層中。另一方面，頂層不能溶蝕得太慢，否則它實際上延緩了藥物在置入靶部位過程中的釋放。用於頂部塗層的其它添加劑包括與藥物或塗層強烈作用的添加劑，例如對異壬基苯氧聚縮水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、吐溫20、吐溫40、吐溫60、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇脫水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醯醚、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸醯基-N-甲基葡糖胺、正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麥芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麥芽糖苷、庚醯基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬醯基-N-甲基葡糖胺、壬醯基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛醯基-N-甲基葡糖胺，正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、穀氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉、乙二胺四乙酸二酐、馬來酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙醯硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西託硫胺；環硫胺、泛醇、煙醯胺、煙酸、吡哆醛-5-磷酸、煙醯胺抗壞血酸、核黃素硫胺素、核黃素磷酸、硫胺素、葉酸、甲萘氫醌二磷酸酯、甲萘醌亞硫酸氫鈉、甲萘多昔、維生素Β12、維生素Κ5、維生素Κ6、維生素Κ6和維生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、a-2-巨球蛋白、纖連蛋白、玻連蛋白、纖維蛋白原、脂酶、苯扎氯銨、苄索氯銨、十二烷基三甲基溴化銨、十二烷基硫酸鈉、二烷基甲基苄基氯化銨、和磺基琥珀酸鈉的二烷基酯、L-抗壞血酸酸及其鹽、D-葡糖型抗壞血酸及其鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內酯、葡萄糖酸內酯、葡萄庚糖酸內酯、葡萄糖辛酸內酯、古洛糖酸內酯、甘露糖酸內酯、核糖酸內酯、乳糖酸、葡糖胺、穀氨酸、苄醇、苯甲酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、醋酸賴氨酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、對羥基苯 甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、環糊精、(2-羥丙基)-環糊精、對乙醯氨基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、替來他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有機酸和有機胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙烯二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)、和五(丙二醇)、聚(丙二醇)低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、及其衍生物和組合。用於製備塗層的溶劑可包括例如下列一種或多種的任意組合(a)水，(b)烷烴，如己烷、辛烷、環己烷和庚烷，(c)芳族溶劑，如苯、甲苯和二甲苯，(d)醇，如乙醇、丙醇、和異丙醇、二乙基醯胺、乙二醇單乙醚、Trascutol和苄基醇，(e)醚，如二噁烷、二甲醚和四氫呋喃，(f)酯/乙酸酯，如乙酸乙酯和乙酸異丁酯，(g)酮類，如丙酮、乙腈、二乙基酮和甲基乙基酮，和(h)水和有機溶劑的混合物，例如水/乙醇、水/丙酮、水/甲醇、水/四氫呋喃。頂部塗層中優選的溶劑是丙酮。有機溶劑，例如短鏈醇、二噁烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸等在本發明具體實施方式
中特別有用並且是優選的，因為這些有機溶劑一般會破壞膠體聚集體，並使塗層溶液中的所有組分共溶。治療劑和一種添加劑或多種添加劑可分散於、溶解於或以其它形式與溶劑混合。藥物和添加劑在溶劑中的重量百分比可為O. 1-80%重量的範圍，優選2-20%重量。本發明的另一個具體實施方式
涉及一種製備醫療設備的方法，特別是例如球囊導管或支架。首先，製備包含至少一種溶劑、至少一種治療劑和至少一種添加劑的塗層溶液或混懸液。在至少一個具體實施方式
中，塗層溶液或混懸液僅包括這三種組分。治療劑在塗層溶液中的含量為基於溶液總重量的O. 5-50%重量。添加劑在塗層溶液中的含量可為基於溶液總重量的1-45%重量、1-40%重量或1-15%重量。所用溶劑的量取決於塗覆過程和粘度。其會影響藥物-添加劑塗層的均勻性，但會被蒸發掉。
在其它的具體實施方式
中，塗層溶液內可使用兩種或多種溶劑、兩種或多種治療劑和/或兩種或多種添加劑。在其它的具體實施方式
中，塗層溶液例如支架塗層內可使用治療劑、添加劑和聚合物材料。在塗層中，治療劑沒有被包封在聚合物顆粒內。在將塗層溶液施用於醫療設備時可使用各種技術，例如鑄造、紡紗、噴霧、浸潰(浸潤)、噴墨印刷、靜電技術以及這些過程的組合。應用技術的選擇主要取決於溶液的粘度和表面張力。在本發明的具體實施方式
中，浸潰和噴霧是優選的，因為它更容易控制塗層厚度的均勻性和施用到醫療設備的治療劑的濃度。無論是否通過噴霧或通過浸潰或通過其它方法或各種方法的組合施用塗層，為了控制均勻性和施加到醫療設備的治療物質和添加劑的數量，通常以多個施用步驟將每層沉積到醫療設備上。每個應用層具有約O. I微米至15微米的厚度。施用到醫療設備上的層的總數為約2至50的範圍。塗層的總厚度為約2至200微米。
如上討論的，噴霧和浸潰是特別適用於本發明具體實施方式
的塗覆技術。在噴霧技術中，製備本發明具體實施方式
中的塗層溶液或混懸液，然後將其轉移到應用設備中對球囊導管施用塗層溶液。可使用的應用設備是連接到氣刷上的塗料罐，例如Badger Modell50,其通過調節器供應加壓空氣源(氮氣，0-160psi)。當使用該應用設備時，一旦刷軟管連接到調節器壓縮空氣源的下遊，就施加空氣。將壓力調節至約15_25psi，並通過按壓觸發器檢查噴嘴狀況。在噴霧前，將鬆弛的球囊的兩端用兩個彈性保持件即彈簧夾固定在固定裝置上，並調整夾子之間的距離使球囊保持放氣、摺疊，或者充氣或部分充氣、展開狀態。然後，對轉子通電並將旋轉速度調節至理想的塗布速度，大約為40rpm。將球囊在大致水平的面上旋轉，調節噴霧噴嘴使噴嘴至球囊的距離為約1-4英寸。首先，從球囊遠端到近端方向沿著球囊用刷子大致水平地對塗層溶液噴霧，然後從近端到遠端以約三個球囊旋轉進行一個噴霧周期的速度用刷粉飾。用塗層溶液對球囊反覆噴霧，然後乾燥，直到有效量的藥物沉積到球囊上。在本發明的一個具體實施方式
中，球囊是充氣的或部分充氣的，塗層溶液被施用於充氣球囊上，例如通過噴霧，然後在乾燥前將球囊放氣和摺疊。乾燥可在真空下進行。應被理解的是，這種對應用設備、固定裝置和噴霧技術的描述僅僅是示例性的。任何其它合適的噴霧或其它技術可用於對醫療設備塗覆，特別是塗覆球囊導管或支架遞送系統或支架的球囊。在醫療設備用塗層溶液噴霧後，將塗層球囊進行乾燥，其中塗層溶液內的溶劑被蒸發掉。這使得球囊上產生了含有治療劑的塗層基質。乾燥技術的一個例子是將塗層球囊置於約20°C或更高的烘箱中近24小時。可使用任何其它的乾燥塗層溶液的合適方法。時間和溫度可隨特定添加劑和治療劑而變化。仟詵的後處理在本發明的某些具體實施方式
中將含藥物-添加劑的層沉積於設備上後，可通過浸潰或噴霧或其它方法將二甲亞碸(DMSO)或其它溶劑施用於塗層的已加工面。DMSO容易溶解藥物和易於滲透膜，並且可提高組織吸收。可以設想，本發明具體實施方式
的醫療設備可用於治療任何身體通道的堵塞和閉塞，包括尤其是脈管系統，包括冠狀動脈、外周和腦脈管系統，胃腸道，包括食道、胃、小腸和結腸，肺呼吸道，包括氣管、支氣管、細支氣管、竇、膽道、泌尿道、前列腺和腦通道。它們特別適用於用例如球囊導管或支架治療脈管系統組織。本發明的另一個具體實施方式
涉及一種治療血管的方法。該方法包括將包含塗層的醫療設備插入到血管中。塗層包含治療劑和添加劑。在該具體實施方式
中，醫療設備可被配置為具有至少一種可膨脹部分。這種設備一些例子包括球囊導管、灌注球囊導管、輸液導管例如遠端穿孔藥物輸液導管、穿孔球囊、間隔的雙球囊、多孔球囊、和滲液球囊、切割球囊導管、積分球囊導管、自膨脹和球囊膨脹支架、引入管、導絲、栓塞保護裝置和各種成像設備。如上所述，對本發明特別有用的一個醫療設備的例子是塗層球囊導管。球囊導管通常有長的、窄的、留有縮影的中空管、癟球囊。在本發明的具體實施方式
中，球囊被藥物溶液塗覆。然後，操縱球囊通過心血管系統進入堵塞、閉塞的部位或需要治療劑的其它組織。一旦進入合適的位置，球囊被充氣並與血管和/或堵塞或閉塞的壁接觸。本發明具體實施方式
的一個目的是快速遞送藥物並促進靶組織的吸收。在設備被置於靶部位後儘可能短暫·的時間內將藥物有效遞送到組織是有利的。將藥物塗層壓至與病變血管組織接觸後的例如約O. I至30分鐘、或者優選約O. I至10分鐘、或者更優選約O. 2至2分鐘、或者最優選約O. I至I分鐘的球囊充氣時間內，治療劑被釋放到該組織例如血管壁中。考慮到本發明具體實施方式
可將治療有效量的藥物遞送到例如動脈壁，在某些情形下可免除支架的需求，避免了骨折和血栓形成相關的併發症。如果仍然需要放置支架，本發明具體實施方式
一個特別優選的應用是將支架例如裸金屬支架(BMS)捲住例如本文具體實施方式
描述的藥物塗層球囊。當對球囊充氣將支架置於病變脈管系統部位時，有效量的藥物被遞送到動脈壁，防止或減少再狹窄的嚴重程度或其它併發症。可替代的是，支架和球囊可被一起塗覆，或者可塗覆支架然後捲住球囊。進一步地，球囊導管可單獨用來治療血管組織/疾病，或者與其它方法聯用治療脈管系統，例如光動力療法或旋切術。旋切術是從動脈去除斑塊的治療方法。具體來說，旋切術從外周和冠狀動脈去除了斑塊。用於外周或冠狀動脈旋切術的醫療設備可以是雷射導管或旋磨或導管端部上的直接旋切術裝置。導管被插入到體內並前進通過動脈進入狹窄區域。在旋切術清除部分斑塊後，可進行使用本發明具體實施方式
中塗層球囊的球囊血管成形術。此外，隨後可進行支架，或者如上述所述的同時擴張塗層球囊。光動力療法是使用光或輻射能量殺滅患者體內靶細胞的治療方法。通過本發明的具體實施方式
，可將光激活的光敏藥物遞送到組織的特定區域。有針對性的光或輻射源選擇性地激活藥物，產生細胞毒性反應並接到治療的抗增殖作用。在根據本發明的含藥塗層和層的一些具體實施方式
中，塗層或層不包括聚合物、油或脂質。並且，此外，治療劑沒有被包封在聚合物顆粒、膠束或脂質體中。如上所述的，這類製劑具有明顯的缺點，並且會抑制預期的高效率、試劑的快速釋放和阻滯滲透性，特別是在脈管系統病變組織的環境下。儘管本文具體說明和描述了各種具體實施方式
，但是應意識到的是，通過上述教導其覆蓋了本發明的改進和變型，並且落入了所附權利要求的權限內，而不會脫離本發明的精髓和預期範圍。
除操作實施例外，或者除非另有說明，說明書和權利要求書中表示層中組分的數量、反應條件等的所有數字應理解為在任何情況下都用術語「約」調整。因此，除非另有相反的說明，本說明書和所附權利要求書中使用的數字參數是近似值，其可根據本發明公開內容欲獲得的所需性質而變化。麗備本發明具體實施方式
的醫療設備和塗層可根據各種方法製得。例如，塗層溶液可通過分散、溶解或以其它方式混合所有成分製備，例如治療劑、添加劑和溶劑同時一起。此夕卜，塗層溶液可基於溶解度或任何其它參數依次加入各組分製備。例如，塗層溶液可通過先向溶劑中加入治療劑，然後加入添加劑製備。可替代的是，可先向溶劑中加入添加劑，然後再加入治療劑。如果溶劑不能充分溶解藥物，優選先向溶劑中加入添加劑，然後是藥物，因為添加劑將增加藥物在溶劑中的溶解度。
實施例下列的實施例包括了在本發明範圍內的醫療設備和塗層的具體實施方式
。儘管下列實施例被認為是本發明的示例，但是這些實施例不應理解為是對本發明的限制。實施例A 塗層溶液的製備(如有必要，添加不超過10%體積的足以溶解所有溶質的少量水)製劑I. I-將30_90mg雷帕黴素，1-2% (基於雷帕黴素的重量)丁基化羥基甲苯(BHT)，15-90mg吐溫80，30-90mg多庫酯鈉(磺基琥珀酸二乙基己酯鈉)和l_3ml乙醇混合。製劑I. 2-將30_90mg雷帕黴素，1-2% (基於雷帕黴素的重量)丁基化羥基苯甲醚(BHA), 15-90mg吐溫80, 30-90mg多庫酯鈉(磺基琥拍酸二乙基己酯鈉)和l_3ml乙醇混合。製劑I. 3-將30-90mg雷帕黴素，不加入BHT或BHA，15_90mg吐溫80，30-90mg多庫酯鈉(磺基琥珀酸二乙基己酯鈉)和l_3ml乙醇混合。製劑I. 4-將30-90mg雷帕黴素，1-2% (基於雷帕黴素的重量)BHA或BHT，15_90mgSolutol HS 15，5-30mg十二烷基硫酸鈉和l_3ml乙醇混合。製劑I. 5-將30-90mg雷帕黴素，1-2% (基於雷帕黴素的重量)BHA或BHT，15_90mgOleth 20,15_90mg多庫酯鈉(磺基琥拍酸二乙基己酯鈉)和l_3ml乙醇混合。製劑I. 6-將30-90mg雷帕黴素，1-2% (基於雷帕黴素的重量)BHA或BHT，15_90mg聚乙二醇-b-聚(丙交酯)(PEG-b-PLA)，30-120mg多庫酯鈉(磺基琥珀酸二乙基己酯鈉)和l-3ml乙醇混合。製劑I. 7-將30-90mg雷帕黴素，1-2% (基於雷帕黴素的重量)BHA或BHT，15_90mg吐溫 81，30-90mg Oleth 20 和 l_3ml 乙醇混合。製劑I. 8-將30-90mg雷帕黴素，1_2%(基於雷帕黴素的重量)BHA或BHA，45_225mg聚乙二醇-b-聚(丙交酯)(PEG-b-PLA)和l-3ml乙醇混合。製劑I. 9-將30-90mg雷帕黴素，1_2%(基於雷帕黴素的重量)BHA或BHA，30_180mg多庫酯鈉(磺基琥珀酸二乙基己酯鈉)和l-3ml乙醇混合。製劑I. 10-將30-90mg雷帕黴素，1_2%(基於雷帕黴素的重量)BHA或BHA，15_45mgOleth 10,15_45mg Oleth 20 和 l_3ml 乙醇混合。製劑I. 11-將30-90mg雷帕黴素，1-2%(基於雷帕黴素的重量)BHA或BHT，15_90mgSolutol HS 15,15_90mg多庫酯鈉(磺基琥拍酸二乙基己酯鈉)和l_3ml乙醇混合。製劑I. 12-將30-90mg雷帕黴素，1-2%(基於雷帕黴素的重量)BTA或BHT，15_90mgSolutol HS 15，15-90mg 聚乙二醇-b-聚(丙交酯)(PEG-b-PLA)和 l_3ml 乙醇混合。製劑I. 13-將30-90mg雷帕黴素，1-2%(基於雷帕黴素的重量)BHA或BHA，3_135mgSolutol HS 15 和 l_3ml 乙醇混合。製劑I. 14-將30-90mg雷帕黴素，1-2%(基於雷帕黴素的重量)BHA或BHT，3_135mgSolutol HS 15, 3-90mg 吐溫 81 和 l_3ml 乙醇混合。製劑I. 15-將30-90mg雷帕黴素，1-2%(基於雷帕黴素的重量)BHA或BHT，3-135mgSolutol HS 15, 3_90mg 可溶性聚乙烯卩比咯燒酮(Pov idone 或 Kollidon 12PF)和 l_3ml 乙
醇混合。
製劑I. 16-將30-90mg雷帕黴素，1-2% (基於雷帕黴素的重量)BHA或BHT，3_90mg可溶性聚乙烯卩比咯燒酮(Povidone或Kollidon 12PF)和l_3ml乙醇混合。製劑I. 17-將30-90mg雷帕黴素，1-2% (基於雷帕黴素的重量)BHA或BHT，3_90mgCremophor EL (PEG-35蓖麻油或聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯)和l_3ml乙醇混合。製劑I. 18-將30-90mg雷帕黴素，1-2%(基於雷帕黴素的重量)BHA或BHT，3_135mgCremophor EL (PEG-35蓖麻油或聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯)，3_90mg吐溫81和l_3ml乙醇混合。製劑I. 19-將30-90mg雷帕黴素，1-2% (基於雷帕黴素的重量)BHA或BHT，3_90mgSoluplus (聚乙烯己內醯胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)和l_3ml乙醇混合。製劑I. 20-將30-90mg雷帕黴素，1-2% (基於雷帕黴素的重量)BHA或BHT，3_90mgSolutol HS 15，3-90mg山梨醇和l_3ml乙醇混合。製劑I. 21-將30-90mg雷帕黴素，1-2% (基於雷帕黴素的重量)BHA或BHT，3_90mg可溶性聚乙烯吡咯烷酮(Povidone或Kollidon 12PF)，3_90mg吐溫20 (聚山梨醇酯20)和
l-3ml乙醇混合。製劑I. 22-將30-90mg雷帕黴素，1-2% (基於雷帕黴素的重量)BHA或BHT，3_90mg吐溫20 (聚山梨醇酯20)，3-90mg吐溫81 (聚山梨醇酯81)和l_3ml乙醇混合。製劑I. 23-將30-90mg雷帕黴素，1-2% (基於雷帕黴素的重量)BHA或BHT，3_90mg可溶性聚乙烯吡咯烷酮(Povidone或Kollidon 12PF)，3_90mg吐溫20 (聚山梨醇酯20)，3-90mg吐溫81 (聚山梨醇酯81)和l_3ml乙醇混合製劑I. 24-將30-90mg雷帕黴素，1-2% (基於雷帕黴素的重量)BHA或BHT，3_90mg可溶性聚乙烯卩比咯燒酮(Povidone 或 Kollidon 12PF), 3-90mg Solutol HS 15,3_90mg 吐溫81 (聚山梨醇酯81)和l-3ml乙醇混合。製劑1.25-將30-9011^雷帕黴素，1-2% (基於雷帕黴素的重量)BHA或BHT，3_90mg可溶性聚乙烯卩比咯燒酮(Povidone 或 Kollidon 12PF), 3-90mg Cremophor EL (PEG-35 蓖麻油或聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯)，3-90mg卵磷脂和l_3ml乙醇混合。實施例B將5根PTCA球囊導管(直徑為3mm且長度為20mm)用美國專利申請公開號2010-0055294-A1描述的方法塗覆，其整體在此通過參考被併入。在1_3個大氣壓下對PTCA球囊導管充氣。將充氣後的球囊載入、噴霧實施例A的製劑(I. 1-1. 3)或浸潰到實施例A的製劑(1. 1-1. 3)中。然後，將球囊乾燥，再次載藥、噴霧或浸潰，直到獲得具有足夠量藥物的球囊(3微克/毫米)。將塗層球囊摺疊，然後重新包裝並滅菌，用於分析試驗。對於含BHT的製劑1. 1，回收的雷帕黴素含量為79% ;對於含BHA的製劑I. 2，回收了 100% ;對於不含BHT或BHA的製劑1. 3，回收了 14%-50%。抗氧劑(BHT或BHA)阻止了雷帕黴素不被氧化或降解。實施例C將6根PTCA球囊導管(直徑為3. 5和3. Omm且長度為20mm)在1-3個大氣壓下充氣。充氣後的球囊載入實施例A中的製劑I1. 1-1. 25。在球囊上獲得了足夠量的藥物(3-4微克/平方毫米)。將充氣球囊摺疊，然後乾燥。然後，將塗層摺疊球囊重新包裝、滅菌，並任選地真空乾燥，用於動物試驗。走蘧將塗層PTCA球囊導管插入到25-45磅重的豬的冠狀動脈脈管中的靶部位(LAD、LCX和RCA)。將球囊充氣至約12個大氣壓。過拉伸比(球囊直徑與管直徑的比例)為約1.15-1.40。在30-60秒的充氣過程中，藥物被遞送到靶組織。然後，將球囊導管放氣並從動物體內回收。在該操作O. 25-24小時後獲取靶血管。通過組織提取和HPLC，分析靶組織中的藥物含量和保留在球囊中的殘留藥物。在部分這些動物研究中，支架在放置前被卷在藥物塗層球囊導管上。在長期動物試驗中，在所有介入前後和操作(上述)後28-35天進行血管造影。測定管腔直徑並計算晚期管腔丟失。晚期管腔丟失是指經過一段追蹤現察時間(通常是介入後數周至數月，例如在該實施例中是血管成形術和放置支架後數周至數月)測定的最小腔直徑和介入後立即測定的最小腔直徑之間的差值。再狹窄可通過直徑狹窄定量，其是操作後追蹤現察和立即測得平均腔直徑之間的差值再除以操作後立即測得的平均腔直徑。製劑I. 1-1. 25的動物試驗結果報導如下。所有數據是五個或六個實驗數據點的均值。用未塗覆的球囊處理18mm的支架。然後，將塗層球囊導管插入到25-45磅重的豬的冠狀動脈脈管系統靶部位(LAD、LCX和RCA)。3. 5mm塗層球囊導管上製劑I. I的藥物含量為約3-4μ g/mm2。在進行上述操作後，球囊上殘留的藥物為21 μ g，或者是球囊總載藥量的4%。在操作後15-30分鐘獲取的組織內藥物含量為40. 2 μ g，或者是最初載入球囊的總藥量的7. 6%。該操作中的拉伸比為I. 2-1. 4。28-35天後的晚期管腔丟失為O. 76mm (標準偏差為O. 22)。用未塗覆的球囊處理18mm的支架。然後，將塗層球囊導管插入到25-45磅重的豬的冠狀動脈脈管系統靶部位(LAD、LCX和RCA)。3. 5mm塗層球囊導管上製劑I. 4的藥物含量為3. 0-4. O μ g/mm2。在進行上述操作後，球囊上殘留的藥物為5. O μ g，或者是球囊總載藥量的1%。在操作後15-30分鐘獲取的組織內藥物含量為6. 3 μ g，或者是總載藥量的1-3. 0%。28-35天後的晚期管腔丟失為O. 76mm (標準偏差為O. 28)。3. 5mm球囊導管上未塗覆球囊(操縱杆)的藥物含量為O. O μ g/mm2。用未塗覆的球囊處理18mm支架。在進行上述操作後,球囊上的殘留藥物為O. O μ g,或者有0%總載藥量。在操作後15-30分鐘獲取的組織內藥物含量為O. O μ g，或者是總載藥量的O. 0%。28-35天後的晚期管腔丟失為1. 14mm (標準偏差為O. 28)。3. 5mm球囊導管上製劑I. 5的藥物含量為2. 88 μ g/mm2。在進行上述操作後，球囊上的殘留藥物為6. 29 μ g，或者是總載藥量的I. 0%。在操作後15-30分鐘獲取的組織內藥物含量為16 μ g，或者是總載藥量的8. 9%。在操作後28天獲取的組織內藥物含量為7. 7ng/mg組織。28-35天後的晚期管腔丟失為O. 9mm (標準偏差為O. 18)。3. 5mm球囊導管上製劑I. 6的藥物含量為3. 31 μ g/mm2。在進行上述操作後，球囊上的殘留藥物為37. Oyg,或者是總載藥量的6. 0%。在操作後15-30分鐘獲取的組織內藥物含量為51. 8 μ g，或者是總載藥量的9. 0%。在操作後28天獲取的組織內藥物含量為6. 15ng/mg組織。28-35天後的晚期管腔丟失為O. 90mm (標準偏差為O. 07)。3. 5mm球囊導管上製劑I. 7的藥物含量為3. 03 μ g/mm2。在進行上述操作後，球囊上的殘留藥物為4. 41 μ g，或者是總載藥量的O. 8%。在操作後15-30分鐘獲取的組織內藥物含量為11. 3 μ g，或者是總載藥量的I. 9%。3. 5mm球囊導管上製劑I. 8的藥物含量為3-4 μ g/mm2。在進行上述操作後,球囊上的殘留藥物為95. Oyg,或者是總載藥量的13. 0%。在操作後28天獲取的組織內藥物含量為O. 7ng/mg組織。28-35天後的晚期管腔丟失為I. Ilmm (標準偏差為O. 24)。3. 5mm球囊導管上製劑I. 9的藥物含量為3-4 μ g/mm2。在進行上述操作後,球囊 上的殘留藥物為57. O μ g，或者是總載藥量的6. 4%。在操作後28天獲取的組織內藥物含量為 35. 2ng/mg 組織。3. 5mm球囊導管上製劑I. 10的藥物含量為3_4 μ g/mm2。在進行上述操作後，球囊上的殘留藥物為13. O μ g，或者是總載藥量的2. 5%。在操作後28天獲取的組織內藥物含量為10. 75ng/mg組織。28-35天後的晚期管腔丟失為O. 73mm (標準偏差為O. 09)。實施例I塗層溶液的製備製劑I-將 50_150mg (O. 06-0. 18mmole)紫杉醇，2_6ml 丙麗(或乙醇)，25-lOOmg抗壞血酸棕櫚酸酯，25-100mg L-抗壞血酸和O. 5ml乙醇混合。製劑2-將 50-150mg(0. 05-0. 16mmole)雷帕黴素，2_6ml 丙酮(或乙醇)，50_200mg聚甘油-10油酸酯和O. 5ml乙醇混合。製劑3-將 50_150mg (O. 06-0. 18mmole)紫杉醇，2_6ml 丙麗(或乙醇)，50_200mg辛苯昔醇-9和O. 5ml乙醇混合。製劑4-將 50-150mg(0. 05-0. 16mmole)雷帕黴素，2_6ml 丙酮(或乙醇)，50_200mg
對異壬基苯氧聚縮水甘油和O. 5ml乙醇混合。製劑5-將 50_150mg (O. 06-0. 18mmole)紫杉醇，2_6ml 丙麗(或乙醇)，50_200mg泰洛沙泊和O. 5ml乙醇混合。製劑6-將含50-150mg (O. 05-0. 16mmole)雷帕黴素的2_6ml丙酮(或乙醇)，和含50-150mg L-抗壞血酸的Iml水或乙醇，或兩者混合。製劑7_ 將 50-150mg(0. 06-0. 18mmole)紫杉醇，2_6ml 丙麗(或乙醇),含 50_150mg煙醯胺的Iml水或乙醇混合。製劑8-將50-150mg (O. 05-0. 16mmole)雷帕黴素，2_6ml丙酮(或乙醇)，和含50_200mg煙酸的Iml水或乙醇混合。製劑9-將 50_150mg (O. 06-0. 18mmole)紫杉醇，2_6ml 乙醇(或丙麗)，含 150mg鹽酸硫胺的Iml水和O. 5ml混合。製劑10-將 50_150mg (O. 05-0. 16mmole)雷帕黴素，2_6ml 丙麗或乙醇和含 150mg
2-吡咯烷酮-5-羧酸的Iml水或乙醇混合。
製劑11-將 50_150mg (O. 06-0. 18mmole)紫杉醇，2_6ml 丙酮(或乙醇)，75mg 對異壬基苯氧聚縮水甘油，含75mg煙醯胺的Iml水或乙醇，和O. 5ml乙醇混合。製劑12-將 50-150mg (O. 05-0. 16mmole)雷帕黴素，2_6ml 丙酮(或乙醇)，75mg 辛苯聚醇-9,含75mg鹽酸硫胺的Iml水或乙醇,和O. 5ml乙醇混合。製劑13-將 50_150mg (O. 06-0. 18mmole)紫杉醇，2_6ml 丙酮(或乙醇)，75mg 對異壬基苯氧聚縮水甘油，含75mg 2-吡咯烷酮-5-羧酸的Iml水或乙醇和O. 5ml乙醇混合。製劑14-將 50_150mg (O. 06-0. 18mmole)紫杉醇，2_6ml 丙酮(或乙醇),75mg 對異壬基苯氧聚縮水甘油，含75mg煙酸的Iml水或乙醇和O. 5ml乙醇混合。製劑15 將 50-150mg (O. 06-0. 18mmole)紫杉醇，2_6ml 丙酮(或乙醇)，75mg 對異壬基苯氧聚縮水甘油，含75mg L-抗壞血酸的Iml水或乙醇和O. 5ml乙醇混合。
製劑16將50-150mg (O. 06-0. 18mmole)紫杉醇溶於5-lOml 二氯甲烷中。向溶液中加入30ml人血清白蛋白溶液(5%w/v)。然後，將溶液低速勻化5分鐘形成乳液。然後將乳液以40kHz用50-90%的功率在O至5°C下超聲I至5分鐘。製劑17-將 50-150mg (O. 05-0. 16mmole)雷帕黴素溶於 5-lOml 二氯甲烷和10-30mg對異壬基苯氧聚縮水甘油中。向溶液中加入30ml人血清白蛋白溶液(5%w/v)。然後，將溶液低速勻化5分鐘形成乳液。然後將乳液以40kHz用50-90%的功率在O至5°C下超聲I至5分鐘。製劑18-將 50-100mg(0. 06-0. 1 2mmmo I e)紫杉醇，1-1. 6ml 丙麗，1-1. 6ml 乙醇，
O.4-1. Oml水,和50-200mg葡萄糖酸內酯混合。製劑19-將 35-70mg (O. 042-0. 084_ole)紫杉醇，O. 5-1. Oml 丙酮，O. 5-1. Oml乙醇，35-70mg吐溫20，和35_70mg N-辛醯基N-甲葡糖胺混合。製劑20-將 35-70mg (O. 042-0. 084_ole)紫杉醇，O. 4-1. Oml 丙酮，O. 4-1. Oml乙醇，O. 2-0. 4ml水，35-70mg吐溫20，和35_70mg山梨醇混合。製劑21-將 40-80mg (O. 048-0. 096_ole)紫杉醇，O. 5-1. Oml 丙酮，O. 5-1. Oml乙醇，40-80mg葡甲胺，和32-64mg龍膽酸(與葡甲胺等摩爾比)混合。製劑22-將 35-70mg (O. 042-0. 084_ole)紫杉醇，O. 4-0. 8ml 丙酮，O. 4-0. 8ml乙醇，O. 25-0. 50ml水，35_70mg乳糖酸，和10_20mg 二乙醇胺(與乳糖酸等摩爾比)混合。製劑23-將 35-70mg (O. 042-0. 084_ole)紫杉醇，O. 5-1. Oml 丙酮，O. 5-1. Oml乙醇，和70-140mg N-辛醯基N-甲葡糖胺混合。製劑24-將 35-70mg (O. 042-0. 084_ole)紫杉醇，O. 4-0. 8ml 丙酮，O. 4-0. 8ml乙醇,0. 2-0. 4mI水，35-70mg葡甲胺和18_36mg乳酸(與葡甲胺等摩爾比)混合。製劑25-將 50-100mg (O. 06-0. 12mmole)紫杉醇，O. 8-1. 6ml 丙酮，O. 8-1. 6ml 乙醇,0. 4-1. Oml水，50-100mg龍膽酸和30_60mg 二乙醇胺(與龍膽酸等摩爾比)混合。製劑26-對比溶液-將50mg(0. 06mmole)紫杉醇，Iml乙醇，O. 2ml丙酮和O. 042mlUltravist 370 混合。製劑27-對比溶液-將40mg (O. 048mmole)紫杉醇，O. 5ml乙醇和O. 5ml丙酮混
入
口 ο製劑28-將 35-70mg (O. 042-0. 084_ole)紫杉醇，O. 5-1. Oml 丙酮，O. 5-1. Oml乙醇，35_70mg Triton X-100，和35_70mg N-庚醯基N-甲葡糖胺混合。
實施例2將5根PTCA球囊導管(直徑為3mm且長度為20mm)在真空下摺疊成三翼。在真空中用實施例I的製劑(1-17)對摺疊球囊噴霧或浸潰。然後，將摺疊球囊乾燥，再次噴霧或浸潰，乾燥，並再次噴霧或浸潰，直到獲得有足夠量藥物的球囊(3微克/平方毫米)。然後，將塗層摺疊球囊重新包裝並滅菌，用於動物試驗。實施例3將5根PTCA球囊導管(直徑為3mm且長度為20mm)在真空下摺疊成三翼。在真空中用實施例I的製劑(1-5)對摺疊球囊噴霧或浸潰。然後，將摺疊球囊乾燥，再次噴霧或浸潰，乾燥，並再次噴霧或浸潰，直到獲得有足夠量藥物的球囊(3微克/平方毫米)。然後，將塗層摺疊球囊重新包裝並滅菌，用於動物試驗。實施例4
將5根用裸金屬冠狀動脈支架捲住的PTCA球囊導管(直徑為3mm且長度為20mm)用實施例I的製劑(1-5)噴霧或浸潰。然後，將支架遞送系統乾燥，再次用製劑(6-10)噴霧或浸潰，乾燥，並再次噴霧或浸潰，直到獲得有足夠量藥物的支架和球囊(3微克/平方毫米)。然後，對塗層摺疊支架遞送系統滅菌，用於動物試驗。實施例5將藥物塗層球囊導管和未塗覆的球囊導管(作為對照)插入到豬的冠狀動脈中。將球囊過度擴張(I: I. 2)，然後將充氣的球囊固定在血管60秒以釋放藥物和添加劑，然後放氣並從豬回收。在3天、31天、3個月、6個月、9個月和12個月後對動物進行血管造影。在60分鐘、3天、31天、3個月、6個月、9個月和12個月後測定被處死動物動脈組織內的藥量。實施例6將5根動脈血管支架(直徑為3mm且長度為18mm)用實施例I的製劑(1-17)噴霧或浸潰塗覆。然後，將支架乾燥，再次噴霧或浸潰，並再次乾燥，直到獲得有足夠量藥物的支架(3微克/平方毫米)。然後，將覆膜支架卷在PTCA球囊導管(直徑為3mm且長度為20mm)上。然後，對有球囊導管的覆膜支架滅菌，用於動物試驗。實施例7將藥物覆膜支架和未塗覆的支架(作為對照)插入到豬的冠狀動脈中，然後將球囊過度擴張(1:1.2)。將支架植入並釋放藥物和添加劑，然後對球囊放氣並從豬回收。在5分鐘、30分鐘、60分鐘、3天、31天、3個月、6個月、9個月和12個月對動物進行血管造影。在60分鐘、I天、3天、31天、3個月、6個月、9個月和12個月測定被處死動物動脈組織內的藥量。實施例8將5根PTCA球囊導管用實施例I的製劑(1_17)噴霧或浸潰，乾燥，噴霧或浸潰，並再次乾燥，直到獲得有足夠量藥物的球囊(3微克/平方毫米)。將裸金屬冠狀動脈支架(直徑為3mm且長度為20mm)卷在每個塗層球囊上。然後，將被裸金屬冠狀動脈支架捲住的塗層球囊包裝並滅菌，用於動物試驗。實施例9將5根PTCA球囊導管用實施例I的製劑(1_5)噴霧或浸潰，乾燥，並用製劑(6_10)再次噴霧或浸潰。然後，將球囊乾燥並再次噴霧或浸潰，直到獲得有足夠量藥物的球囊(3微克/平方毫米)。將裸金屬冠狀動脈支架(直徑為3mm且長度為20mm)卷在每個塗層球囊上。然後，將被裸金屬冠狀動脈支架捲住的塗層球囊包裝並滅菌，用於動物試驗實施例10將實施例8和9中的藥物塗層球囊-可膨脹裸金屬支架和空白球囊-可膨脹裸金屬支架(作為對照)插入到豬的冠狀動脈中，並將球囊過度擴張(1:1.2)。將支架植入，並將球囊固定充氣60秒來釋放藥物和添加劑，然後對球囊放氣並從豬回收。然後，在5分鐘、30分鐘、60分鐘、3天、31天、3個月、6個月、9個月和12個月後對動物進行血管造影。在60分鐘、I天、3天、31天、3個月、6個月、9個月和12個月測定被處死動物動脈組織內的藥量實施例11將150mg (O. 18mmole)紫杉醇、5ml丙酮(或乙酸乙酯或甲基乙基酮)、150mg乙酸酐或馬來酸酐或二甘醇酸酸酐和O. 5ml乙醇混合物，然後攪拌直到獲得溶液。將5根PTCA·球囊導管用溶液噴霧或浸潰，乾燥，並再次噴霧或浸潰，直到獲得有足夠量藥物的球囊(3微克/平方毫米)。然後，將塗層球囊在高PH (範圍為pH 8-11. 5)條件下處理來水解酸酐。這可通過紅外光譜法確認。這樣，塗層的親水性得以提高。然後，將塗層球囊滅菌用於動物試驗。實施例12將藥物塗層球囊導管和未塗覆球囊導管(作為對照)經支氣管鏡插入到豬的肺部氣道。將球囊膨脹，並將充氣球囊膨脹固定在腔中60秒來釋放藥物和添加劑。對球囊放氣並從豬回收。然後，在3天、31天、3個月、6個月、9個月和12個月後對動物進行支氣管鏡檢查，並取組織樣品用於病理學和攝取藥物的定量。實施例13將未塗覆支架遞送導管插入到豬的血管腔中。擴張球囊，放置支架並回收放氣的球囊。在支架植入部位注射實施例I (IO-IOOml)的藥物製劑1-15 (約5_15mg藥物/豬)。接著，藥物在受損組織被吸收。然後，檢查動物並取組織樣品用於病理學。實施例14將病變組織(乳癌或前列腺或動脈粥樣硬化或狹窄)通過手術從人體切除。然後，將實施例I的藥物製劑1-15 (IO-IOOml)注射到由於手術介入產生的手術腔內或手術腔上(約5-20mg藥物)。局部藥物遞送包括用長針、引入管、介入鞘、藥物輸液管和其它藥物遞送管進行注射。然後，藥物在靶部位被組織吸收。實施例15將6根PTCA球囊導管(直徑為3. 5和3. Omm且長度為20mm)在1-3個大氣壓下充氣。充氣球囊載入實施例I的製劑18-28。獲得具有足夠量藥物的球囊(3微克/平方毫米)。摺疊充氣球囊，然後乾燥。然後，將塗層摺疊球囊重新包裝並滅菌，用於動物試驗將塗層PTCA球囊導管插入到25-45磅重的豬的冠狀動脈脈管系統靶部位(LAD、LCX和RCA)。將球囊充氣至約12個大氣壓。過拉伸比(球囊直徑與管直徑的比例)為約
I.15-1. 20。在30-60秒的充氣過程中，藥物被遞送到靶組織。然後，將球囊導管放氣並從動物體內回收。在該操作O. 25-24小時後獲取靶血管。通過組織提取和HPLC，分析靶組織中的藥物含量和保留在球囊中的殘留藥物。在部分這些動物研究中，支架在放置前被卷在藥物塗層球囊導管上。在長期動物試驗中，在所有介入前後和操作後28-35天進行血管造影。測定管腔直徑並計算晚期管腔丟失。晚期管腔丟失是指經過一段追蹤現察時間(通常是介入後數周至數月，例如在該實施例中是血管成形術和放置支架後數周至數月)測定的最小腔直徑和介入後立即測定的最小腔直徑之間的差值。再狹窄可通過直徑狹窄定量，其是操作後追蹤現察和立即測得的平均腔直徑之間的差值再除以操作後立即測得的平均腔直徑。製劑18-28的動物試驗結果報導如下。所有數據是五個或六個實驗數據點的均值。3. 5mm球囊導管上製劑18的藥物含量為3. 26 μ g/mm2。在所述操作後,球囊上殘留的藥物為15. 92 μ g，或者是球囊上總載藥量的2. 3%。在所述操作15-30分鐘後獲取的組織內藥物含量為64. 79 μ g，或者是最初球囊總載藥量的9. 2%。當18_支架通過塗層球囊被放置時，球囊上殘留的藥物為31. 96 μ g，或者是載藥量的4. 5%，並且在所述操作15-30分鐘後獲取的組織內藥物含量為96. 49μ g，或者是載藥量的13. 7%。該操作中的拉伸比為I. 3。28-35天後的晚期管腔丟失為O. IOmm (標準偏差為O. 2)。直徑狹窄為3. 3%。3. 5mm球囊導管上製劑19的藥物含量為3. 08 μ g/mm2。在所述操作後，球囊上殘留的藥物為80. 58 μ g，或者為總載藥量的11. 4%。在所述操作15-30分鐘後獲取的組織內 藥物含量為42. 23 μ g，或者是載藥量的6. 0%。28-35天後的晚期管腔丟失為O. 30mm (標準偏差為0.23)。直徑狹窄為5.4%。3. 5mm球囊導管上製劑20的藥物含量為3. 61 μ g/mm2。在所述操作後，球囊上殘留的藥物為174. 24 μ g，或者為總載藥量的24. 7%。在所述操作15-30分鐘後獲取的組織內藥物含量為83. 83 μ g，或者是載藥量的11.9%。當以預先捲曲的18mm支架放置時，球囊上殘留的藥物為114. 53 μ g，或者是總載藥量的16. 1%，並且在操作15-30分鐘後獲取的組織內藥物含量為147. 95 μ g，或者是總載藥量的18. 1%。該操作中的拉伸比為I. 3。28-35天後的晚期管腔丟失為O. IOmm (標準偏差為O. I)。直徑狹窄為3. 4%。3. 5mm球囊導管上製劑21的藥物含量為4. 71 μ g/mm2。在所述操作後,球囊上殘留的藥物為44. 39 μ g，或者為總載藥量的6. 3%。在所述操作15-30分鐘後獲取的組織內藥物含量為77. 87 μ g，或者是載藥量的11. 0%。28-35天後的晚期管腔丟失為O. 23mm (標準偏差為0.44)。直徑狹窄為7.3%。3. 5mm球囊導管上製劑22的藥物含量為3. 85 μ g/mm2。在所述操作後，球囊上殘留的藥物為24. 59 μ g，或者為總載藥量的3. 5%。在所述操作15-30分鐘後獲取的組織內藥物含量為37. 97 μ g，或者是載藥量的5. 4%。28-35天後的晚期管腔丟失為O. 33mm (標準偏差為O. 14)。直徑狹窄為6. 7%。3. 5mm球囊導管上製劑23的藥物含量為3. 75 μ g/mm2。在所述操作後，球囊上殘留的藥物為O. 82 μ g，或者為總載藥量的O. 1%。在所述操作60分鐘後獲取的組織內藥物含量為45. 23 μ g，或者是載藥量的5. 5%。28-35天後的晚期管腔丟失為O. 49mm (標準偏差為O. 26)。直徑狹窄為11. 3%。3. 5mm球囊導管上製劑24的藥物含量為3. 35 μ g/mm2。在所述操作後，球囊上殘留的藥物為62. 07 μ g，或者為總載藥量的7. 5%。在所述操作60分鐘後獲取的組織內藥物含量為40. 55 μ g，或者是載藥量的4. 9%。28-35天後的晚期管腔丟失為O. 47mm (標準偏差為0.33)。直徑狹窄為9.9%。3. 5mm球囊導管上製劑25的藥物含量為3. 41 μ g/mm2。在所述操作後，球囊上殘留的藥物為50. Oyg,或者為總載藥量的6. 0%。在所述操作60分鐘後獲取的組織內藥物含量為26. 72 μ g，或者是載藥量的3. 2%。28-35天後的晚期管腔丟失為O. 36mm (標準偏差為0.41)。直徑狹窄為9.3%。3. 5mm球囊導管上製劑28的藥物含量為3. 10 μ g/mm2。在所述操作後，球囊上殘留的藥物為總載藥量的I. 9%。在所述操作2小時後獲取的組織內藥物含量為34. 17μ g，或者是載藥量的5. 0%。在所述操作24小時後獲取的組織內藥物含量為28. 92 μ g，或者是載藥量的4. 2%。3. 5mm球囊導管上對照製劑(未塗覆球囊)的藥物含量為O. O μ g/mm2。在所述操作後，球囊上殘留的藥物為總載藥量的0%。在所述操作15分鐘後獲取的組織內藥物含量為Oug0在所述操作24小時後獲取的組織內藥物含量為O μ g。28-35天後的晚期管腔丟失為O. 67mm (標準偏差為O. 27)。直徑狹窄為20. 8%。在第二個重複實驗中，拉伸比為I. 3。晚期管腔丟失為I. I (標準偏差為O. I)。直徑狹窄為37. 5%。
3. 5mm球囊導管上對比製劑26的藥物含量為3. 21 μ g/mm2。在所述操作後，球囊上殘留的藥物為13. 52 μ g，或者是總載藥量的I. 9%。組織內的藥物含量為28. 32 μ g，或者是總載藥量的4. 0%。當球囊用預先捲曲的18mm支架放置時，球囊上殘留的藥物為26. 45 μ g,或者是總載藥量的3. 7%。組織內的藥物含量為113. 79 μ g，或者是載藥量的16. 1%。28-35天後的晚期管腔丟失為O. 27mm (標準偏差為O. 15)。直徑狹窄為7. 1%。3. 5mm球囊導管上製劑27 (無添加劑)的藥物含量為4. 22 μ g/mm2。在所述操作後，球囊上殘留的藥物為321. 97 μ g，或者是總載藥量的45. 6%。組織內的藥物含量為12. 83 μ g，或者是總載藥量的I. 8%。令人驚訝的是，在放置用根據本發明本發明具體實施方式
的製劑18-25和28塗覆的球囊後，被豬冠狀動脈組織吸收的藥物濃度高於用對比製劑26塗覆的球囊所遞送的，並且高於製劑27單獨用藥物塗覆的那些。28-35天後跟著的晚期管腔丟失少於對照(未塗覆球囊)。實施例16將6根PTCA球囊導管(直徑為3. 5和3. Omm且長度為20mm)在1-3個大氣壓下充氣。對充氣球囊載入實施例I的製劑18-25和28。在球囊表面獲得了足夠量(3 μ g/mm2)的藥物。將充氣球囊乾燥。然後，對藥物塗層球囊裝載頂層。溶於丙酮或乙醇的頂部塗層製劑選自龍膽酸、甲基對羥基苯甲酸酯、乙酸、吐溫20、香草醛和阿司匹林。將塗層摺疊球囊乾燥，然後重新包裝並滅菌，用於動物試驗。設計了漂浮實驗來測試在充氣前插入球囊導管和轉運到靶部位的過程中損失了多少藥物。對照球囊導管用製劑18塗覆。還製備了頂部塗層為對羥基苯甲酸丙酯的頂部塗層導管。對於頂部塗層導管，球囊導管用製劑18塗覆，然後乾燥，在製劑18塗層上塗覆含25-50mg對羥基苯甲酸丙酯(約50%重量紫杉醇)的丙酮。將每個對照和頂部塗層球囊導管插入到豬的動脈中。在豬動脈脈管系統中漂浮的時間為I分鐘。藥物、添加劑和頂部塗層被釋放。然後，回收導管。球囊導管上殘留的藥物用HPLC分析。對照球囊導管上殘留的藥物為總載藥量的53%。頂部塗層球囊導管的殘餘藥物含量為88%。在模擬設備運送到治療介入部位的條件下，頂部塗層減少了藥物在脈管系統中的損失。進行與實施例15相同的動物試驗，先用製劑18塗覆球囊，並用對羥基苯甲酸丙酯作為頂部塗層覆蓋第一塗層。3. 5mm球囊導管上的藥物含量為3. 39 μ g/mm2。在所述操作後，球囊上殘留的藥物為64. 5 μ g，或者是總載藥量的8. 6%。組織內的藥物含量為28. 42 μ g，或者是總載藥量的4%。實施例17對6個PTCA球囊組件(直徑為3. 5和3. Omm且長度為20mm)載入實施例I提供的
製劑18。在球囊表面獲得足夠量的藥物(3 μ g/mm2)。乾燥球囊。然後，製備用於頂部塗層的製劑。頂部塗層的製劑為含紫杉醇和一種選自吐溫20、吐溫80、聚丙二醇-425 (PPG-425)和聚丙二醇-1000 (PPG-1000)的添加劑的丙酮。對照導管的球囊表面僅載入製劑18。在其它球囊表面塗覆的製劑18塗層上，塗覆了含25-50mg頂部塗層製劑(約50%重量紫杉醇)的丙酮。乾燥塗層球囊，用於體外藥物釋放試驗。 設計了釋放實驗來測試藥物在球囊充氣過程中損失了多少。將每個塗層球囊在12個大氣壓的1%BSA溶液中於37°C下充氣2分鐘。藥物、添加劑和頂部塗層被釋放。球囊導管上殘留的藥物用HPLC分析。對照球囊導管上殘留的藥物含量為總載藥量的34%。包括含吐溫20、吐溫80、聚丙二醇-425 (PPG-425)或聚丙二醇-1000 (PPG-1000)的頂部塗層的球囊導管，其殘留藥物含量分別為47%、56%、71%和81%。因此，頂部塗層減少了藥物在球囊組件充氣過程的體外試驗中的損失。
權利要求
1.一種用於遞送治療劑至組織的醫療設備，所述設備包含覆蓋於醫療設備外表面的層，所述層包含治療劑、抗氧劑和添加劑，其中所述添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，其中所述添加劑是水溶性的，其中所述添加劑是表面活性劑和化合物中的至少一種，並且其中所述化合物具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團。
2.一種用於遞送治療劑至組織的醫療設備，所述設備包含覆蓋於醫療設備外表面的層，所述層包含治療劑和一種或多種添加劑，其中每種添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，並且其中所述一種或多種添加劑之一是液體添加劑。
3.一種用於遞送治療劑至組織的醫療設備，所述設備包含覆蓋於醫療設備外表面的層，所述層包含治療劑和至少一種添加劑，其中所述至少一種添加劑包含第一添加劑和第二添加劑，其中每種添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，並且其中所述第一添加劑的親水性大於所述第二添加劑。
4.一種用於遞送治療劑至組織的醫療設備，所述設備包含覆蓋於醫療設備外表面的層，所述層包含治療劑和至少一種添加劑，其中所述至少一種添加劑包含第一添加劑和第二添加劑，其中每種添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，並且其中所述第一添加劑的HLB值高於所述第二添加劑。
5.一種用於遞送治療劑至組織的醫療設備，所述設備包含覆蓋於醫療設備外表面的層，所述層包含治療劑和至少一種添加劑，其中所述至少一種添加劑包含第一添加劑和第二添加劑，其中每種添加劑包含親水性部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種，並且其中所述第一添加劑的Log P值低於所述第二添加劑。
6.根據權利要求I所述的醫療設備，其中所述抗氧劑是低聚或聚合原花色素、多酚、多磷酸鹽、聚甲亞胺、高硫酸鹽瓊脂低聚物、殼低聚糖、多官能低聚具有硫醚位阻酚類、受阻胺、對苯二胺、三甲基二氫喹諾酮、和烷基化二苯基胺、受阻酚、叔丁基、芳基胺、亞磷酸酯、羥胺、苯並呋喃酮、對苯二胺、二苯胺、N，N』 二取代的對苯二胺、丁基化羥基甲苯(「BHT」)、丁基化羥基苯甲醚(「BHA」)、L-抗壞血酸鹽(維生素C)、維生素E、草本迷迭香、鼠尾草提取物、穀胱甘肽、白藜蘆醇、乙氧基喹、迷迭香酚、異迷迭香酚、迷迭香二酚、沒食子酸丙酯、沒食子酸、咖啡酸、對香豆酸、對羥基苯甲酸、蝦青素、阿魏酸、脫氫薑酮、綠原酸、鞣花酸、對羥基苯甲酸丙酯、芥子酸、黃豆苷、黃豆黃苷、染料木苷、黃豆苷元、黃豆黃素、染料木黃酮、異黃酮類、叔丁基對苯二酚、二 (硬脂基)季戊四醇二亞磷酸酯、三(2，4- 二-叔丁基苯基)亞磷酸酯、二月桂基硫代二丙酸酯、雙(2，4-二-叔丁基苯基)季戊四醇二亞磷酸酯、十八烷基-3，5，二-叔丁基-4-羥基肉桂酸酯、四-亞甲基-3-(3』，5』-二-叔丁基-4-羥基苯基)丙酸酯甲烷2，5- 二-叔-丁基氫醌、紫羅蘭醇、連苯三酚、視黃醇、十八烷基_3-(3，5- 二-叔丁基-4-羥基苯基)丙酸酯、穀胱甘肽、硫辛酸、褪黑激素、生育酚、生育三烯酚、硫醇、β -胡蘿蔔素、視黃酸、隱黃質、2，6-二-叔丁基酚、沒食子酸丙酯、兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、槲皮素，及其衍生物中的至少一種。
7.根據權利要求I所述的醫療設備，其中所述化合物選自氨基醇和有機酸的組合，氨基醇，羥基羧酸，酯，醯胺，醚，酸酐，羥基酮，羥基內酯，羥基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙醚，乙基乙二醇，胺基酸，肽，蛋白質，脫水山梨糖醇，甘油，多元醇，磷酸鹽，硫酸鹽，有機酸，酯，鹽，維生素，和它們的取代的分子。
8.根據權利要求I所述的醫療設備，其中所述表面活性劑選自離子型，非離子型，脂族和芳族表面活性劑，聚乙二醇脂肪酯，聚乙二醇ω -3脂肪酯，醚，醯胺，和醇，甘油脂肪酯，脫水山梨糖醇脂肪酯，聚乙二醇甘油脂肪酯，聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酯，糖脂肪酯，聚乙二醇糖酯，及其衍生物。
9.根據權利要求I所述的醫療設備，其中所述化合物具有20至750的分子量。
10.根據權利要求I所述的醫療設備，其中所述具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團的化合物選自氨基醇和有機酸的組合，氨基醇，羥基羧酸，酯，醯胺，醚，酸酐，羥基酮，羥基內酯，羥基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙醚，乙基乙二醇，胺基酸，肽，蛋白質，脫水山梨糖醇，甘油，多元醇，磷酸鹽，硫酸鹽，有機酸，酯，鹽，維生素，可溶性聚維酮，分子量小於4000的可溶性聚乙烯吡咯烷酮，Kollidon 12PF，Kollidon 17PF，尿素，縮二脲，乙醯胺，乳酸醯胺，胺基酸醯胺，對乙醯氨基酚，尿酸，聚脲，氨基甲酸乙酯，脲衍生物，煙醯胺，N-甲基乙醯胺，N, N-二甲基乙醯胺，磺胺醋醯鈉，維塞胺，月桂酸二乙醇醯胺，月桂酸肉豆蘧酸二乙醇醯胺，N, N-雙(2-羥基乙基硬脂醯胺)，椰油醯胺ΜΕΑ，椰油醯胺DEA，精氨酸，鄰苯二甲酸雙(2-乙基己基)酯，鄰苯二甲酸二-正己酯，鄰苯二甲酸二乙酯，己二酸雙(2-乙基己基)酯，己二酸二甲酯，己二酸二辛酯，癸二酸二丁酯，馬來酸二丁酯，檸檬酸三乙酯，乙醯檸檬酸三乙酯，檸檬酸三辛酯，檸檬酸三己酯，丁醯基檸檬酸三己酯，檸檬酸三甲酯，乙酸和酸酐，苯甲酸和酸酐，二亞乙基三胺五乙酸二酐，乙二胺四乙酸二酐，馬來酸和酸酐，琥珀酸和酸酐，二甘醇酸酐，戊二酸酐，抗壞血酸，檸檬酸，酒石酸，乳酸，草酸，天冬氨酸，煙酸，2-吡咯烷酮-5-羧酸，紫膠桐酸，紫膠酸，和它們的取代的分子。
11.用於遞送治療劑至組織的醫療設備，所述設備包含覆蓋醫療設備外表面的層，所述層包含治療劑、抗氧劑和添加劑，其中所述添加劑選自對異壬基苯氧聚縮水甘油，聚乙二醇月桂酸酯，吐溫20，吐溫21，吐溫40，吐溫60，吐溫61，吐溫80，吐溫81，吐溫85，聚乙二醇油酸酯，聚乙二醇硬脂酸酯，PEG-1512-羥基硬脂酸酯(solutol HS 15), Cremophor EL& ELP, Cremophor RH40，聚酯-聚乙二醇嵌段共聚物，PLLA-PEG, PEG-PLLA-PEG，PEG-PPG,PEG-PPG-PEG，聚乙二醇接枝共聚物，Soluplus,聚乙烯己內醯胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，聚乙二醇甘油月桂酸酯，聚乙二醇甘油油酸酯，聚乙二醇甘油硬脂酸酯，聚甘油月桂酸酯，聚甘油油酸酯，聚甘油肉豆蘧酸酯，聚甘油棕櫚酸酯，聚甘油-6月桂酸酯，聚甘油-6油酸酯，聚甘油-6肉豆蘧酸酯，聚甘油-6棕櫚酸酯，聚甘油-10月桂酸酯，聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蘧酸酯，聚甘油-10棕櫚酸酯聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯，聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯，聚乙二醇脫水山梨糖醇單油酸酯，聚乙二醇脫水山梨糖醇硬脂酸酯，聚乙二醇油基醚，聚乙二醇月桂醯醚，羊毛脂醇聚醚-5，羊毛脂醇聚醚-10，羊毛脂醇聚醚-15，羊毛脂醇聚醚-20，羊毛脂醇聚醚-25，羊毛脂醇聚醚-40，月桂醇聚醚_5，月桂醇聚醚-10，月桂醇聚醚-15，月桂醇聚醚-20，月桂醇聚醚-25，月桂醇聚醚-40，油醇聚醚-2，油醇聚醚-5，油醇聚醚-10，油醇聚醚-12，油醇聚醚-16，油醇聚醚-20，和油醇聚醚-25，硬脂醇聚醚_2，硬脂醇聚醚_7，硬脂醇聚醚_8，硬脂醇聚醚-10，硬脂醇聚醚-16，硬脂醇聚醚-20，硬脂醇聚醚-25，硬脂醇聚醚-80，鯨蠟醇聚醚-5，鯨蠟醇聚醚-10，鯨蠟醇聚醚-15，鯨蠟醇聚醚-20，鯨蠟醇聚醚-25，鯨蠟醇聚醚-30，鯨蠟醇聚醚-40，PEG-3油基醚(volpo 3)和PEG-4月桂基醚(Bri j 30)，月桂醇硫酸酯鈉鹽，十二烷基硫酸鈉，月桂基醚硫酸鈉，鯨蠟硬脂硫酸鈉，鯨蠟硬脂醇硫酸酯鈉鹽，十四烷基硫酸鈉，硫酸化蓖麻油，膽留醇硫酸酯鈉，十四烷基硫酸鈉，肉豆蘧醇硫酸酯鈉鹽，辛醇硫酸酯鈉鹽，中鏈支化或非支化的烷基硫酸鹽，多庫酯鈉，磺基琥珀酸二乙基己酯鈉，月桂醇磺基乙酸酯鈉鹽，烷基苯磺酸鈉，十二烷基苯磺酸鈉，辛苯昔醇，壬苯醇醚，泰洛沙泊，蔗糖單棕櫚酸酯，蔗糖單月桂酸酯，癸醯基-N-甲基葡糖胺，正癸基-β -D-吡喃葡萄糖苷，正癸基-β -D-吡喃麥芽糖苷，正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷，正十二烷基-β -D-麥芽糖苷，庚醯基-N-甲基葡糖胺，正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷，正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷，正己基-β -D-吡喃 葡萄糖苷，壬醯基-N-甲基葡糖胺，壬醯基-β-D-吡喃葡萄糖苷，辛醯基-N-甲基葡糖胺，正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷，辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸，酪氨酸，色氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，苯丙氨酸，天冬醯胺，天冬氨酸，穀氨酸和蛋氨酸；乙酸酐，苯甲酸酸酐，抗壞血酸，2-吡咯烷酮-5-羧酸，吡咯烷酮羧酸鈉，乙二胺四乙酸二酐，馬來酸和酸酐，琥珀酸酐，二甘醇酸酐，戊二酸酐，乙醯硫胺，苯磷硫胺，泛酸；西託硫胺；環硫胺，泛醇，煙醯胺，煙酸，吡哆醛-5-磷酸，抗壞血酸煙醯胺，核黃素，核黃素磷酸，硫胺素，葉酸，甲萘氫醌二磷酸酯，甲萘醌亞硫酸氫鈉，甲萘多昔，維生素Β12，維生素Κ5，維生素Κ6，維生素Κ6和維生素U ；白蛋白，免疫球蛋白，酪蛋白，血紅蛋白，溶菌酶，免疫球蛋白，α -2-巨球蛋白，纖連蛋白，玻連蛋白，纖維蛋白原，脂肪酶，苯扎氯銨，苄索氯銨，十二烷基三甲基溴化銨，十二烷基硫酸鈉，二烷基甲基苄基氯化銨，和磺基琥珀酸鈉的二烷基酯，L-抗壞血酸及其鹽，D-葡糖型抗壞血酸和它的鹽，氨基丁三醇，三乙醇胺，二乙醇胺，葡甲胺，葡糖胺，胺醇，葡庚糖酸，葡萄糖酸，羥基酮，羥基內酯，葡萄糖酸內酯，葡萄庚糖酸內酯，葡萄糖辛酸內酯，古洛糖酸內酯，甘露糖酸內酯，核糖酸內酯，乳糖酸，葡糖胺，穀氨酸，苄基醇，苯甲酸，羥基苯甲酸，4-羥基苯甲酸丙酯，醋酸賴氨酸鹽，龍膽酸，乳糖酸，乳糖醇，芥子酸，香草酸，香草醛，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，山梨醇，木糖醇，環糊精，(2-羥丙基)-環糊精，對乙醯氨基酚，布洛芬，視黃酸，醋酸賴氨酸，龍膽酸，兒茶素，兒茶素沒食子酸酯，替來他明，氯胺酮，丙泊酚，乳酸，乙酸和酸酐，苯甲酸和酸酐，二亞乙基三胺五乙酸二酐，乙二胺四乙酸二酐，馬來酸和酸酐，琥珀酸和酸酐，二甘醇酸酐，戊二酸酐，檸檬酸，酒石酸，草酸，天冬氨酸，煙酸，2-吡咯烷酮-5-羧酸，紫膠桐酸，紫膠酸，鄰苯二甲酸雙(2-乙基己基)酯，鄰苯二甲酸二 -正己酯，鄰苯二甲酸二乙酯，己二酸雙(2-乙基己基)酯，己二酸二甲酯，己二酸二辛酯，癸二酸二丁酯，馬來酸二丁酯，檸檬酸三乙酯，乙醯檸檬酸三乙酯，檸檬酸三辛酯，檸檬酸三己酯，丁醯基檸檬酸三己酯，檸檬酸三甲酯，任何有機酸和有機胺的鹽，聚縮水甘油，甘油，多甘油，半乳糖醇，二(乙二醇)，三(乙二醇)，四(乙二醇)，五(乙二醇)，聚(乙二醇)低聚物，二(丙二醇)，三(丙二醇)，四(丙二醇)，和五(丙二醇)，聚(丙二醇)低聚物，聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，可溶性聚維酮，分子量小於4000的可溶性聚乙烯吡咯烷酮，Kollidon12PF，Kollidon 17PF，尿素，縮二脲，乙醯胺，乳酸醯胺，胺基酸醯胺，對乙醯氨基酚，尿酸，聚脲，氨基甲酸乙酯，脲衍生物，煙醯胺，N-甲基乙醯胺，N，N-二甲基乙醯胺，磺胺醋醯鈉，維塞胺，月桂酸二乙醇醯胺，月桂酸肉豆蘧酸二乙醇醯胺，N, N-雙(2-羥基乙基硬脂醯胺)，椰油醯胺MEA，椰油醯胺DEA，精氨酸及其衍生物和組合。
12.根據權利要求I所述的醫療設備，其中所述組織包括冠狀脈管系統、外周脈管系統、腦脈管系統、食管、氣道、竇、氣管、結腸、膽道、泌尿道、前列腺和腦通道之一的組織。
13.根據權利要求I所述的醫療設備，其中所述設備包括球囊導管、灌注球囊導管、輸液導管、切割球囊導管、積分球囊導管、雷射導管、動脈粥樣硬化切除術裝置、斑塊切除導管、支架、過濾器、支架移植物、覆膜支架、貼片、線和閥中的一種。
14.根據權利要求I所述的醫療設備，其中所述治療劑是紫杉醇及其類似物、雷帕黴素及其類似物、β -拉帕醌及其類似物、生物維生素D及其類似物、以及這些治療劑的混合物中的一種。
15.根據權利要求I所述的醫療設備，其中所述設備進一步包含覆蓋覆蓋於醫療設備外表面上的層的表面的頂層，用於減少藥物在體內運送到靶組織過程中的損失。
16.根據權利要求I所述的醫療設備，其中所述設備能夠在約O.I至2分鐘內釋放治療劑和添加劑，並將治療劑遞送到組織。
17.根據權利要求I所述的醫療設備，其中所述層基本上由治療劑、抗氧劑和添加劑組成。
18.根據權利要求I所述的醫療設備，其中所述治療劑在層中的濃度為I至20μ g/mm2。
全文摘要
本發明涉及用於遞送治療劑到組織的醫療設備。醫療設備具有覆蓋醫療設備外表面的層。該層含有治療劑、抗氧劑和添加劑。在某些具體實施方式
中，添加劑具有親水性部分和藥物親和部分，其中藥物親和部分是疏水性部分、通過氫鍵對治療劑有親和力的部分和通過範德華相互作用對治療劑有親和力的部分中的至少一種。在一些具體實施方式
中，添加劑是液體。在其它的具體實施方式
中，添加劑是是表面活性劑和化合物中的至少一種，並且化合物具有一個或多個羥基、氨基、羰基、羧基、酸、醯胺或酯基團。
文檔編號A61L29/14GK102883753SQ201080066594
公開日2013年1月16日 申請日期2010年3月25日 優先權日2010年3月25日
發明者L·王 申請人:路通醫療股份有限公司