用於藥物組合物的具有mnkl/mnk2抑制活性的噻吩並嘧啶的製作方法

2023-05-20 16:01:06 2

專利名稱：用於藥物組合物的具有mnkl/mnk2抑制活性的噻吩並嘧啶的製作方法
用於藥物組合物的具有MNKL/MNK2抑制活性的噻吩並嘧啶
本發明涉及噻吩並嗜啶化合物和包含p塞吩並嘧啶化合物的新的藥物組 合物。
此外，本發明涉及本發明的噻吩並嘧咬化合物用於製備藥物組合物的用 途，該藥物組合物用於預防和/或治療疾病，該疾病可以通過抑制 Mnkl(Mnkla或MnKlb)和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或其進一步變體的激 酶活性來影響。尤其是，本發明涉及本發明的噻吩並嘧啶化合物用於製備藥 物組合物的用途，該藥物組合物用於預防和/或治療代謝性疾病，例如糖尿病、 高脂血症和肥胖症，造血系統疾病和癌症和它們的後續併發症和與此有關的 病症。
代謝性疾病是由異常代謝過程所引起的疾病，並且可以是先天性的(由 於遺傳的酶的異常性)或由於內分泌器官疾病或代謝重要器官例如肝或胰腺 的衰退而獲得的。
本發明更尤其涉及治療和/或預防脂質和碳水化合物代謝的代謝性疾病 和後續併發症以及與此有關的病症。
脂質病症包括導致血漿脂質和脂蛋白的水平和代謝出現異常的一組病 症。因此，高脂血症是具體的臨床相關性，這是由於它們構成了形成動脈粥 樣硬化和隨後的血管疾病例如冠心病的重要危險因素。
糖尿病的定義為與導致器官損傷和代謝過程功能紊亂有關的慢性高血 糖症。根據糖尿病的病源學，可將幾種糖尿病形式之間區別開來，即是由於 胰島素的絕對缺乏(缺乏或降低胰島素分泌)還是相對缺乏導致的。I型糖尿 病(IDDM,胰島素依賴性糖尿病)通常發生在20歲以下的青少年中。其被推 測為自身免疫病源學的原因，導致伴有隨後的胰島P-細胞(其負責胰島素合 成)損壞的胰島炎。此外，在成人的潛伏性的自身免疫糖尿病(LADA; Diabetes Care. 8 : 1460-1467， 2001)中，由於自身免疫進攻而破壞|3-細胞。殘留胰島 細胞產生的胰島素的量太低，導致血糖水平增加(高血糖症)。II型糖尿病通 常在年長者中出現。其尤其與對於肝和骨骼肌中的胰島素的抵抗有關，並且 與胰島缺陷有關。高血糖水平(以及高血脂水平)又導致P-細胞功能的損傷和(3-細力包凋亡的增加。
糖尿病是非常使人失去能力的疾病，因為當今普通抗糖尿病藥物不能 足夠好地控制血糖水平，從而完全預防高和低血糖水平的出現。在血糖水 平範圍之外是有害的，並且導致長期併發症，例如視網膜病、腎病、神經 病和周圍性血管疾病。還有許多相關病症，例如肥胖症、高血壓症、心臟 病和高脂血症，患有糖尿病的人員基本上處於這種危險之中。
月巴胖症與增大後續疾病的危險有關，例如心血管疾病、高血壓症、糖 尿病、高脂血症和升高的致死率。糖尿病(胰島素抵抗)和肥胖症屬於"代謝
性綜合症"，其定義為若干疾病之間的聯繫(還稱為綜合症X、胰島素抵抗 綜合症或致命四重奏)。這些經常在相同患者中出現，並且是形成II型糖尿 病和心血管疾病的主要危險因素。已經提出，治療II型糖尿病、心臟病及 代謝性綜合症的其它現象需要控制脂質水平和葡萄糖水平(參見，例如， Diabetes 48: 1836-1841， 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002)。
在本發明的一個實施方案中，本發明的化合物和組合物用於治療和/或 預防碳水化合物代謝的代謝性疾病和它們的後續併發症和病症，例如葡糖 耐量不良，糖尿病(優選II型糖尿病)，糖尿病併發症例如糖尿病性壞疽，糖 尿病性關節病，糖尿病性骨質減少，糖尿病性血管球硬化 (glomerosclerosis)，糖尿病性腎病，糖尿病性皮膚病，糖尿病性神經病，糖 尿病性白內障和糖尿病性視網膜病，糖尿病性黃斑病，糖尿病性足部綜合 症，有或者沒有酮酸中毒的糖尿病性昏迷，糖尿病性高滲性昏迷，低血糖 昏迷，高血糖昏迷，糖尿病性酸中毒，糖尿病性酮酸中毒，毛細管內 (intracapillary)腎小球腎炎(glomerulonephrosis) ， Kimmelstiel-Wilson綜合 症，糖尿病性肌萎縮，糖尿病性自主神經病，糖尿病性單神經病，糖尿病 多神經病，糖尿病性血管病，糖尿病性外周血管病，糖尿病性潰癧，糖尿 病性關節病，或糖尿病中的肥胖症。
在進一步的實施方案中，本發明的化合物和組合物用於治療和/或預防 脂類代謝的代謝性疾病(即脂質病症)和它們的後續併發症和下列病症，例如 高膽固醇血症，家族性高膽固醇血症(dislipidemia familial hypercholesterolemia), Fredrickson，s高月旨蛋白血症，高(3月旨蛋白血症，高月旨 血症，低密度脂蛋白型[LDL]高脂蛋白血症，純高甘油酯血症，內原性的高 甘油酯血症，單一性高膽固醇血症，單一性高甘油三酯血症，心血管疾病例如高血壓症、缺血、靜脈曲張、視網膜靜脈閉塞、動脈粥樣硬化、心絞痛、 心肌梗塞、狹心症、肺動脈高血壓、充血性心力衰竭、腎小球病
(glomerulopaty)、腎小管間質性(tubulointestitial)病症、腎衰竭、血管狹窄或 腦血管病症，例如腦中風。
在本發明的進一步實施方案中，本發明的化合物和組合物用於治療和/ 或預防造血病症和它們的後續併發症以及下列的病症，例如急性骨髓性白血 病(AML)， Morbus Hodgkin,非霍奇金淋巴瘤；造血疾病，急性非淋巴細胞 性白血病(ANLL),骨髓增生性疾病，急性早幼粒細胞性白血病(APL)，急性 髓單核細胞白血病(AMMoL)，真性紅細胞增多症，淋巴瘤，急性淋巴細胞性 白血病(ALL),慢性淋巴細胞性白血病(CCL)，威爾姆氏肺瘤，或尤文氏肉瘤。
在本發明的進一步實施方案中，本發明的化合物和組合物用於治療和/ 或預防癌症和後續併發症和下列病症，例如上胃腸道癌，胰l^惡性肺瘤，乳 腺癌，結腸癌，卵巢惡性腫瘤，宮頸惡性肺瘤，子宮體癌，腦腫瘤，睪丸癌， 喉部惡性腫瘤，骨癌，前列腺癌，成視網膜細胞瘤，肝臟惡性肺瘤，肺癌， 神經母細胞瘤，腎惡性胂瘤，曱狀腺癌，食道(espohageal)癌，軟組織肉瘤， 惡病質，或疼痛。
此外，本發明涉及噻吩並嘧啶化合物用於製備藥物組合物的用途，該藥 物組合物用於預防和/或治療細胞因子相關的疾病。
這種疾病是內在活性(i.a.)炎性疾病，自身免疫疾病，破壞性的骨骼病症， 增殖病症，傳染病，神經變性疾病，變態反應，或與促炎細胞因子有關的其 它病症。
變應性和炎性疾病例如急性或慢性炎症、慢性炎性關節炎、類風溼性關 節炎、牛皮褲、COPD、炎性腸病、哮喘和膿毒性休克和它們的後續併發症 和與此有關的病症。
有三分之一的人在他們的生命期間患有炎性疾病例如類風溼性關節炎、 炎性肺疾病例如COPD、炎性腸病和牛皮癬。這些疾病不但導致了巨大的健 康護理成本、而且它們經常使人致殘和虛弱。
雖然炎症是下面這些炎性疾病的統一的病理過程，現行治療方法是複合 方法，並且通常對於任一疾病具有專一性。當今，許多現行治療僅僅適合治 療疾病的症狀，而不是炎症的基礎病因。
預l症，例如慢性或急性炎症，關節炎例如慢性炎性關節炎，類風溼性關節 炎，牛皮癬關節炎，骨關節炎，幼年型類風溼關節炎，瑞特氏綜合症，類
風溼性外傷性關節炎，風滲關節炎，急性滑膜炎和痛風性關節炎；炎性皮
膚病例如曬斑，牛皮痺，紅皮性牛皮癬，膿皰性牛皮癬，溼滲，皮炎，急
性或慢性移植物的形成，特異性皮炎，接觸性皮炎，蕁麻滲和硬皮病；胃 腸道的炎症例如炎性腸病，克羅恩病和相關疾病，潰瘍性結腸炎，結腸炎 和憩室炎；腎炎，尿道炎，輸卵管炎，卵巢炎，子宮肌內膜炎，脊推炎， 全身性紅斑狼瘡和相關病症，多發性硬化，哮喘，腦膜炎，脊髓炎，腦脊 髓炎，腦炎，靜脈炎，血栓性靜脈炎，呼吸系統疾病例如哮喘，支氣管 炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，炎性肺疾病和成人呼吸窘迫症候群，和過敏 性鼻炎；心內膜炎，骨髓炎，風溼熱，風溼性心包炎，風溼性心內膜炎， 風溼性心肌炎，風溼性二尖瓣疾病，風溼性主動脈瓣疾病，前列腺炎，前 列腺膀胱炎，脊柱關節病強直性脊柱炎，滑膜炎，腱鞘炎，肌炎，咽炎， 風溼性多肌痛，肩部腱炎或粘液嚢炎，痛風，假痛風，血管炎，選自肉芽 肺性曱狀腺炎、淋巴細胞性曱狀腺炎、侵襲性纖維性曱狀腺炎、急性曱狀 腺炎的甲狀腺的炎性疾病；橋本曱狀腺炎，川崎疾病，雷諾現象，舍格倫 綜合症，神經炎性疾病，敗血症，結膜炎，角膜炎，虹膜睫狀體炎，視神 經炎，耳炎，淋巴結炎(lymphoadenitis)，鼻顎炎(nasopaharingitis),鼻竇 炎，咽炎，扁桃體炎，喉炎，會厭炎，支氣管炎，肺炎，口炎，牙齦炎， 食管炎，胃炎，腹膜炎，肝炎，膽結石，膽嚢炎，腎小球腎炎，古德巴斯 德疾病，新月體性腎小球腎炎，胰腺炎，子宮肌內膜炎，子宮肌炎，子宮 炎，子宮頸炎，子宮頸內膜炎，外宮頸炎，子宮旁炎，肺結核，陰道炎， 外陰炎，矽肺，結節病，肺塵症，胃灼熱，炎性多發性關節病變，牛皮癬 性關節病(psoriatric arthropathies),腸纖維化，支氣管擴張症和腸病性關節 病。
此外，還認為細胞因子和各種心血管與腦血管病症的產生和形成有 關，例如充血性心臟病，心肌梗塞，動脈粥樣硬化斑塊的形成，高血壓 症，血小板凝聚，心絞痛，中風，阿爾茨海默氏病，再灌注損傷，血管損 傷包括再狹窄和周圍血管疾病，和例如，骨骼代謝的各種病症，例如骨質 疏鬆症(包括老年和經絕期後骨質疏鬆)，變形性骨炎，骨骼轉移病變，血鉤 過多，曱狀旁腺機能亢進，骨質硬化，骨質疏鬆症和牙周炎，和骨骼代謝
24的異常變化(其可能伴有類風溼性關節炎和骨關節炎)。
過量細胞因子的產生還涉及介導細菌、真菌和/或病毒感染的某些並發 症，例如內毒素性休克、膿毒性休克和中毒性休克綜合症，和涉及介導
CNS手術或損傷的某些併發症，例如神經外傷和局部缺血性中風。
此外，過量細胞因子的產生涉及介導或加重疾病的形成，包括軟骨或 肌肉再吸收，肺纖維化，肝硬化，腎纖維化，在某些慢性疾病例如惡性病
和獲得性免疫缺損綜合症(AIDS)、肺瘤侵入和肺瘤轉移和多發性硬化中發 現的惡病質。這些疾病的治療和/或預防也包括在本發明範圍內。
不限於全身性紅斑狼瘡，阿狄森氏病(Addison，s disease),自身免疫多腺性 疾病(亦稱自身免疫多腺性綜合症)，腎小球腎炎，類風溼性關節炎硬皮病， 慢性曱狀腺炎，格雷夫斯氏病(Graves'disease),自身免疫性胃炎，糖尿病， 自身免疫性溶血性貧血，腎小球腎炎，類風溼性關節炎自身免疫中性白細胞 減少，血小板減少，特異性皮炎，慢性活動型肝炎，重症肌無力，多發性硬 化，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，克羅恩氏病(Crohn，s disease),牛皮癬，和移 植物抗宿主疾病。
在進一步的實施方案中，本發明的組合物可以用於治療和預防傳染病， 例如敗血症，膿毒性休克，志賀氏菌病和幽門螺旋桿菌和病毒病，包括單純 性皰滲I型(HSV-1),單純性皰滲II型(HSV-2)，巨細胞病毒，Epstein-Barr， 人免疫缺陷病毒(HIV)，急性肝炎感染(包括曱型肝炎，B型肝炎和C型肝炎)， HIV感染和CMV視網膜炎，AIDS或惡性腫瘤，疾疾，分支桿菌感染和腦 膜炎。這些也包括下列病毒的病毒感染流感病毒，水痘-帶狀皰滲病毒 (VZV)， Epstein-Barr病毒，人類皰滲病毒-"HHV-6)，人類皰滲病毒^(HHV-7), 人類皰滲病毒-8(HHV-8)，偽狂犬病和鼻氣管炎。
本發明的組合物也可以局部地用於治療或預防由過量細胞因子產生介 導或加重的局部病，例如關節炎，溼滲，牛皮癬及其它炎性皮膚病症例如曬 斑；炎性眼睛病症，包括結膜炎；胃灼熱(pyresis)，疼痛及其它與炎症有關 的病症。
牙周病也與細胞因子產生有關，包括局部和系統性牙周病。因此，本發 明組合物用於在口腔疾病中控制與細胞因子產生有關的炎症，例如牙齦炎和 牙周炎，這是本發明的另一個方面。最後，本發明的組合物也可以用於治療或預防神經變性疾病，選自阿爾 茨海默氏病，帕金森氏症，肌萎縮性側索硬化，亨廷頓氏疾病，腦缺血或由 跌打損傷、穀氨酸神經毒性或缺氧所引起的神經變性疾病。
在優選實施方案中，本發明的組合物可以用來治療或預防選自下列的疾
病慢性或急性炎症，慢性炎性關節炎，類風溼性關節炎，牛皮痺，COPD, 炎性腸病，膿毒性休克，克羅恩病，潰瘍性結腸炎，多發性硬化和哮喘。
蛋白激酶是包含在許多細胞功能調節中的重要的酶。果蠅的LK6-絲氨 酸/蘇氨酸-激酶基因被稱作短暫的激酶，其與微管有關(J. Cell Sci. 1997， 110(2): 209-219)。在果蠅的複眼形成過程中的基因分析表明了在調節RAS 信號通路方面的作用(Genetics 2000 156(3): 1219-1230)。果蠅LK6-激酶的最 接近人的同系物是(homologues)與激酶2(Mnk2，例如變體Mnk2a和Mnk2b) 相互作用的MAP-激酶和與激酶l(Mnkl)和其變體相互作用的MAP-激酶。 這些激酶大部分位於細胞質中。Mnks是通過p42 MAP激酶Erkl和Erk2和 p38-MAP激酶進行磷酸化的。這種磷酸化是在對於生長因子、佛波酯和癌 基因例如Ras和Mos的響應和通過應激反應信號分子和細胞因子引起的。 Mnk蛋白的磷酸化激發了它們對於真核起始因子4E (elF4E)的激酶活性 (EMBO J. 16: 1909-1920， 1997; Mol Cell Biol 19， 1871-1880, 1990; Mol Cell Biol 21， 743-754， 2001)。在小鼠中，Mnkl和Mnk2基因兩者的同時破裂減弱 了基礎的和激發的elF4E磷酸化(Mo1 Cell Biol 24, 6539-6549, 2004)。 elF4E 的磷酸化引起蛋白轉譯的調節(Mol Cell Biol 22: 5500-5511， 2001)。
有不同的學說描述了通過Mnk蛋白刺激蛋白轉譯的方式。大部分出版 物描述了當MAP激酶-相互作用激酶活化時的對於帽依賴性(cap-dependent) 蛋白轉譯的正刺激效應。因此，Mnk蛋白的活化可以導致蛋白轉譯的間接 刺激或調節，例如通過對胞液磷脂裇2a的影響(BBA 1488:124-138, 2000)。
病之間的聯繫，該疾病與體重或產熱的調節有關。假定人類Mnk基因(尤其 是Mnk2變體)與疾病有關，例如代謝性疾病，包括肥胖症、進食障礙(eating disorders),惡病質、糖尿病、高血壓症、冠心病、高膽固醇血症、血脂異常、 骨關節炎、膽結石、生殖器癌和睡眠呼吸暫停，和與ROS保護有關係的疾 病有關，例如糖尿病和癌。此外，WO 03/03762公開了 MAP激酶-相互作 用激酶(Mnk)基因家族和編碼這些的胺基酸序列的核苷酸序列的用途，和這些序列或Mnk核酸或多肽的效應因子的用途，尤其是Mnk抑制劑和活化劑 在診斷、預防或治療與體重或產熱調節有關的疾病中的用途。
WO 02/103361描述了與人類MAP激酶相互作用的激酶2a和2b (Mnk2a 和Mnk2b)在試驗中用於鑑別藥理學活性組分的用途尤其可用於治療II型糖 尿病。此外，WO 02/103361也公開了通過調節Mnk2a或Mnk2b的表達或活 性來預防和/或治療與胰島素耐受性有關的疾病。除肽之外，肽擬似物、氨 基酸、胺基酸類似物、多核苷酸、多核苷酸類似物、核苷酸和核苷酸類似 物、4-羥基苯甲酸曱基酯被稱作結合人類Mnk2蛋白的物質。
已經描述了 Mnk的抑制劑(稱為CGP57380和CGP052088)(參考Mol. Cell. Biol. 21, 5500, 2001; Mol Cell Biol Res Comm 3， 205， 2000; Genomics 69, 63,2000)。 CGP052088是星孢菌素衍生物，對於抑制Mnkl的體外激酶活性， 具有70 nM的IQo值。CGP57380是Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或Mnkl的低 分子量的選擇性非細胞毒素抑制劑。向細胞培養的細胞中(用Mnk2(Mnk2a 或Mnk2b)或Mnkl轉染)中加入CGP57380顯示了磷酸化的elF4E的強烈降 低。
研究所提供的Mnks在炎症中的作用的第一個證據表明，Mnkl通過促 炎刺激進行活化。細胞因子TNFoc和IL-1P引起體外Mnkl的活化(Fukunaga 和Hunter, EMBO J 16(8): 1921-1933, 1997),並且謙導Mnk-特異性底物 elF4E的體內磷酸化(Ueda等人，Mol Cell Biol 24(15): 6539-6549， 2004)。此 夕卜，在小鼠中給予脂多糖(LPS)(炎症響應的有效刺激劑)可誘導Mnkl和Mnk2 的活化，伴有其底物elF4E的磷酸化(Ueda等人，Mol Cell Biol 24(15): 6539-6549， 2004)。
此外，已經證明Mnkl涉及調節促炎細胞因子的產生。Mnkl提高了趨 化因子RANTES的表達(Nikolcheva等人，J Clin Invest 110， 119-126, 2002)。 RANTES是單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼細胞和天然殺傷細胞的有效的趨 化劑(chemotmctant)。其活化和誘導T淋巴細胞的增殖，介導嗜鹼細胞的脫 粒和誘導嗜酸性粒細胞的呼吸爆發作用(Conti和DiGioacchino， Allergy Asthma Proc 22(3): 133-7， 2001)。
WO 2005/00385和Buxade等人(Immunity 23 : 177-189， 2005年8月) 都公開了 Mnks和控制TNFa生物合成之間的聯繫。推薦的才幾理是由TNFa mRNA中的調節性富含AU元素(ARE)介導。Buxade等人證明了被Mnkl和
27Mnk2磷酸化的蛋白結合和控制ARE功能。具體地i兌，已經表明，ARE-結 合蛋白hnRNP Al的Mnk介導的磷酸化可增加TNFa mRNA的轉譯。
TNFa不是唯一通過ARE調節的細胞因子。也在若干白介素、幹擾素 和趨化因子的轉錄產物中發現了功能化的AREs(Khabar， J Interf Cytokine Res 25: 1-10， 2005)。 因此，除了 TNFa的生物合成之外，ARE-結合蛋白的Mnk 介導的磷酸化也可能控制細胞因子的生物合成。
現行證據表明，Mnks可作為炎性信號的下遊靶點以及炎症響應的介質。 它們與TNFa、 RANTES和潛在的其它細胞因子的產生的關係，表明抑制 Mnks可作為抗炎症治療幹預的策略。
劑，其可有效地和安全地用於治療代謝性疾病、炎性疾病和它們的後續並 發症和障礙。
現在，令人吃驚地發現，某些噻吩並嘧啶化合物是激酶Mnkl和/或 Mnk2和/或其變體的有效抑制劑，並且其可用於預防和/或治療疾病，該疾 病受抑制Mnkl和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)和/或其變體的激酶活性的影響。
本發明的噻吩並嘧啶化合物是通式(l)的化合物
formula see original document page 28 (1)
其中X是單鍵、O、 S、 S02、 CH2、 CHRla、 CRlaRlb、 CH(滷素)、C(滷 素)2、 C=0、 C(0)NRla、 NH或NRh,其中Ra和R化是C卜6烷基，d-6烷基 Cwo環烷基，C3-H)環烷基，包含至少一個選自N、 S和O雜原子的Cw烷基 3至10元雜環烷基，包含至少一個選自N、 S和O的雜原子的3至10元雜環烷基，其中R^和R化任選被一個或多個R9取代；
R!是氬，d-6烷基，d-6烷基C3.H)環烷基，C3.u)環烷基，包含至少一個
選自N、 S和O的雜原子的C^烷基3至10元雜環烷基，包含至少一個選
自N、 S和O的雜原子的3至10元雜環烷基，C6-H)芳基，Q-6烷基C6-K)芳
基，包含至少一個選自N、 S和O的雜原子的C5，H)雜芳基，包含至少一個選 自N、 S和O的雜原子的CL6烷基Q.u)雜芳基；其中IM壬選被一個或多個 R9取代；
或如果X是NRh、 CHRla、 C(0)NRh或CRhR化，R^可以與R,a和它們 相連接的N或C原子形成5或6元飽和的、不飽和的或芳香的碳環或雜環， 該環可以含有一個或多個選自N、 S和O的額外雜原子，其可以被一個或多 個R9取代；
R2和R3相同或不同，並且獨立地選自氫，d，6烷基，C^烷基Cwo環
烷基，C3-n)環烷基，C6-H)芳基，C,-6烷基C6.H)芳基，包含至少一個選自N、
S和O的雜原子的Cs.u)雜芳基，包含至少一個選自N、 S和O的雜原子的 Ci.6烷基C5.u)雜芳基，包含至少一個選自N、 S和O的雜原子的C,—6烷基3 至10元雜環烷基，包含至少一個選自N、 S和O的雜原子的3至10元雜環 烷基，或與它們相連接的C原子一起形成Q-7環烷基或3至10元雜環烷基， 其中R2和R3任選被一個或多個R9取代；R2也可以是R9，且尺3也可以是卣 素；CN ; OR ; S(0)2N(R Rlla) ; S(0)N(R R a) ; S(0)2R ; N(Ru)S(0)2N(RuaRub); SR ; N(R Rlla); OC(0)R ; N(R )C(0)Rlla; N(R")S(0)2Rua; N(R )S(0)Rlla; N(R )C(0)N(RllaRllb); N(Ru)C(O)ORna; OC(O)N(RuRna);氧代基團(=0),其中環是至少部分飽和的；C(O)Ru; d.6 烷基；苯基；(:3.7環烷基；或雜環基；其中(^.6烷基、苯基、C3.7環烷基和 雜環基任選被一個或多個R9取代。
R4是氫，CM烷基，脲，碌u脲或乙醯基，任選被一個或多個R9取代； 或R4可以與X形成5或6元飽和的、不飽和的或芳香的雜環； R5、 R6、 R7和Rs相同或不同，並且獨立地選自氫和119; 或&和R7可以形成5或6元飽和的、不飽和的或芳香的碳環或雜環， 其中雜環包含至少一個選自N、 S和O的雜原子；
R9獨立地是滷素；CN; COORu; ORr， C(0)N(R Rlla); S(0)2N(R Rlla); S(0)N(R Rlla); S(0)2R ; N(R )S(0)2N(RllaRllb); SR ; N(R Rlla); OC(0)R ;N(Ru)C律ua; N(R )S(0)2Rlla; N(R )S(0)R a; N(R )C(0)N(RllaRllb); N(Ru)C(O)ORua; OC(O)N(RuRna);氧代基團(K))，其中環是至少部分飽和 的；C(0)R ; Cw烷基；苯基；Cw環烷基；或包含至少一個選自N、 S和 O的雜原子的5或6元飽和的、不飽和的或芳香的雜環基；其中d，6烷基、 苯基、C3.7環烷基和雜環基任選被一個或多個R,o取代；
Ro獨立地是滷素；CN; OR ; S(0)2N(R Rlla); S(0)N(R Rlla); S(0)2Ru; N(R )S(0)2N(RllaRllb); SR ; N(R Rlla); OC(0)R ; N(R")C(O)Rua; N(R )S(0)2Rlla; N(Ru)S(O)Rua; N(R )C(0)N(R aR b); N(R )C(0)ORlla; OC(0)N(R Rlla);氧代基團(=0)，其中環是至少部分飽和的；C(0)R ; d-6 烷基；苯基；Cw環烷基；或雜環基；
R 、 Rlla、 Rnb獨立地選自氬，CK烷基，CL6烷基C3.u)環烷基，C3.10 環烷基，包含至少一個選自N、 S和O的雜原子的Cw烷基3至10元雜環 烷基，包含至少一個選自N、 S和O的雜原子的3至10元雜環烷基，C6.10 芳基，包含至少一個選自N、 S和O的雜原子的5至10元雜芳基，其中Rn、
Riia、 Rm任選被一個或多個R9取代；
或其代謝物、前藥或可藥用鹽，其中
在優選實施方案中，X是O、 S、 S02、 CH2、 CHRla、 CRlaRlb、 CH(卣 素)、C(滷素)2、 C=0、 C(0)NRla、 NH或NRb，其中R^和R化是Cw烷基, Cw烷基C3-u)環烷基，Cwo環烷基，包含至少一個選自N、 S和O的雜原子 的CM烷基3至10元雜環烷基，包含至少一個選自N、 S和0的雜原子的3
至10元雜環烷基，其中R,a和Rib任選被一個或多個R9取代。其中X是單
鍵、O或NR^的化合物是更優選的。在尤其優選實施方案中，X是O或NRia，更加優選O。
在優選實施方案中，R,是d—6烷基，CL6烷基C3.u)環烷基，C3.u)環烷基，包含至少一個選自N、 S和O的雜原子的Cw烷基3至IO元雜環烷基，包
含至少一個選自N、 S和O的雜原子的3至10元雜環烷基，Q.u)芳基，d.6
烷基C6—H)芳基，包含至少一個選自N、 S和O的雜原子的C5，u)雜芳基，包
含至少一個選自N、 S和O的雜原子的d—6烷基Cwo雜芳基；其中&任選被一個或多個R9取代。此外，如上所述的化合物，更優選的是，其中R,是任選被一個或多個囟素原子取代的d—6烷基，(^3.1環烷基，包含選自O和N的雜原子且任選被一個或多個R9取代的3至10元雜環烷基；或如果X是NRla, R,可以與R^和它們相連接的N原子形成5或6元飽和的、不飽和的或芳香的雜環。
還優選的是其中R2和R3獨立地選自氫、d-6烷基和Q.K)芳基的化合
物。更優選，R2和R3獨立地選自氫和d-6烷基，更加優選氫和CH3。在尤
其優選實施方案中，R2和R3是氫。
其中R4是氬的化合物是優選的。
其中Rs選自氫和卣素的化合物是優選的。其中Rs是氫的化合物是尤其優選的。
本發明還涉及化合物，其中R6選自氫，卣素，-C(0)N(R Rlla)，-COORu，和包含至少一個選自N、 S和O的雜原子的5或6元飽和的、不飽和的或芳香的雜環，或與R7—起形成包含至少一個選自N、 S和O的雜原子的5或6元飽和的、不飽和的或芳香的雜環。在優選實施方案中，&選自氫、滷素、-C(O)N(RnRua)和-COORu。
優選的化合物是，其中&是氫，或與R6—起形成包含至少一個選自N、 S和O的雜原子的5或6元飽和的、不飽和的或芳香的雜環。在優選實施方案中，R7是氫。
其中Rs是氫的化合物是優選的。
在一方面，本發明涉及其中R5、 117和Rs是氫的化合物，在另一個方面，本發明涉及其中Rs、 R7和Rs是氫且R6選自氟、COOH和C(0)NH2的
化合物。
在另一個方面，本發明涉及化合物，其中R6與R7—起形成包含至少一
個、優選兩個選自N、 S和O(優選N)的雜原子的5或6元飽和的、不飽和formula see original document page 32formula see original document page 33formula see original document page 34formula see original document page 35formula see original document page 36formula see original document page 37formula see original document page 38formula see original document page 39formula see original document page 40formula see original document page 41formula see original document page 42O
在下面實驗部分中描述製備本發明化合物的典型方法。 可以通過如實施例中所述的體外酶試一驗更詳細地測定本發明化合物的 有效抑制效果。
可以與許多有機和無機酸和鹼形成式(l)的本發明化合物的可藥用鹽。
示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽，已二酸鹽，海藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬 氨酸鹽，苯曱酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟 腦酸鹽，樟腦磺酸鹽(camphersulfonate)，環戊烷丙酸鹽，二葡糖酸鹽 (digluconate)，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油 磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫械酸鹽，2-羥 基乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽， 草酸鹽，雙羥萘酸鹽，果膠酯酸鹽(pectinate)，過硫酸鹽，3-苯磺酸鹽，3-苯 丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，硫 酸鹽，磺酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，曱苯磺酸鹽例如曱苯磺酸鹽(tosylate)， 十一烷酸鹽，等等。
可以用例如下列試劑將鹼性含氮的部分季銨化低級烷基卣化物試劑 例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯例 如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；長鏈烷基由化物，例如癸 基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；或芳烷基面 化物，例如千基和苯乙基溴化物，或其它的。由此獲得水溶性的或可分散 的產物。
可藥用鹼加成鹽包括但不局限於基於鹼金屬和石威土金屬陽離子的 鹽，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鋁鹽等等，以及無毒的季銨和胺陽離子， 包括但不局限於銨、四曱基銨、四乙基銨、曱胺、二曱胺、三曱胺、三乙
43胺、乙胺等等。可用於形成鹼加成鹽的其它代表性的胺包括苯乍生
(benzazethine)， 二環己基胺，hydrabine, N-曱基-D-葡糖胺，N-曱基-D-葡糖 醯胺，叔丁胺，二乙胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，派。秦等等，和與氨 基酸成的鹽，例如精氨酸，賴氨酸，等等。
式(l)的化合物可以以互變異構體形式存在。本發明包括所有的互變異 構形式。此外，本發明還包括按照本發明化合物的所有立體異構體，包括 其對映異構體和非對映異構體。按照本發明化合物的單一立體異構體可以 基本上以純的其它異構體、其混合物或消旋體或選擇性立體異構體的形式 存在。
本文使用的術語"代謝物"是指(i)代謝產物，包括中間體和產物，(ii) 涉及代謝的任何物質(代謝產物或代謝所必需的)，或(iii)在代謝期間產生或使 用的任何物質。尤其是指代謝之後殘留的最終產物。
本文使用的術語"前藥"是指(i)藥物的非活性形式，其在身體內代謝過 程之後可轉化為可使用的或活性形式，產生其作用，或(ii)產生藥理學活性代 謝物的物質，雖然其本身不具有活性(即非活性的前體物)。
本文使用的術語"Cwo環烷基"是指具有3至10個環原子的單或多環碳 環烷基取代基或基團，例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環 丁烯基，環戊烯基，環戊二烯基，環己烯基，環已二烯基，環庚烯基，環庚 二烯基，環庚三烯基全氫化(perhydrated)的萘或茚，金剛烷基或降冰片基 (norbonanyl)等等。
本文單獨或與其它術語(例如在烷氧基中)組合使用的術語"d.6烷基"， 是指d_6、優選CM直鏈或支鏈烷基/烷氧基，例如曱基，乙基，丙基(異、 正)，丁基(異、正、仲、叔)，戊基，己基，曱氧基，乙氧基，丙氧基(異、 正)，丁氧基(異、正、仲、叔)，戊氧基，己氧基；此外術語"CL6烷基"還包 括可以在鏈中含有氧的烷基，並且可以被卣素取代，形成醚或卣代醚基團。
術語"滷素"是指選自氟、氯、溴、碘的滷素原子，優選氟和氯，更優選氟。
術語"芳基"是指具有6至10個骨架碳原子的單或雙環芳香基，其中任 選雙環結構中的一個環是芳香的，另一個環是碳環基團，例如苯基，l-萘基， 2-萘基，茚基，茚滿基，奧基，藥基，1,2，3，4-四氫萘基。
術語"雜環基"是指具有1至4個選自N、 S和O的雜原子、其餘環原子是碳原子、並且優選具有3至IO個總環原子數的單環飽和或不飽和雜環基， 例如嗎淋代，旅。秦基，派咬基，p比p絲，嗜咬基，p塞唑基，p引咮基，咪唑基， 嚅二哇基，四唑基，p比。秦基，三唑基，p塞卩分基或吹喃基。
術語"雜芳基"是指具有1至4個選自N、 S和O的雜原子、其餘原子是 碳原子、並且優選具有5至10個總環原子數的單或雙環芳香基。雜芳基的 非限制性例子是例如苯並呋喃基，呋喃基，p塞吩基，苯並漆吩基，噢唑 基，咪唑基，喁唑基，喁二唑基，噻二唑基，苯並噻唑基，三唑基，四唑 基，異嚅唑基，異瘞唑基，吡咯基，吡喃基，四氫吡喃基，吡唑基，吡啶 基，喹啉基，異喹啉基，。票呤基，呻唑基，苯並嚅唑基，苯並咪唑基 (benzamidazolyl),巧l咮基，異口引咮基，外匕口秦基，二。秦基，吡口秦，三喚基三 。秦，四。秦基，四唑基，苯並p塞吩基，苯並吡P定基和苯並咪唑基。
在進一步方面，本發明提供了藥物組合物，其包含權利要求1-23的任 一項所要求的本發明的噻吩並嘧咬化合物和任選可藥用載體。
按照本發明的藥物組合物可以進一步包含其它治療劑。尤其優選的是其 中其它治療劑選自下列的組合物抗糖尿病藥，例如胰島素、長和短期起作 用的胰島素類似物、磺醯脲及衍生自噻唑烷二酮的其它抗糖尿病藥，脂質降 低藥劑，例如他汀類(statins)、貝特類(fibrate)、離子交換樹脂、煙酸衍生物 或HMG-CoA還原酶抑制劑，心血管治療，例如硝酸酯，抗高血壓藥 (antihypertensiva)，例如|3-阻斷劑、ACE抑制劑、Ca通道阻斷劑、血管緊張 素II受體拮抗劑、利尿劑、血小板聚集抑制劑，或抗肺瘤劑，例如生物鹼、 烷化劑、抗生素、或抗代謝劑，或抗肥胖症藥劑。進一步優選的組合物是其 中其它治療劑選自下列的組合物組胺拮抗劑，緩激肽(bradikinin)拮抗劑， 血清素拮抗劑，白三烯，抗哮喘劑，NSAID，解熱藥，皮質類固醇，抗生素， 止痛藥，促尿酸排洩藥，化療藥，抗痛風藥劑，支氣管擴張藥，環氧合酶-2 抑制劑，甾體，5-脂氧合酶抑制劑，免疫抑制劑，白三烯拮抗劑，細胞抑制 劑，針對細胞因子和細胞因子受體的溶解部分(片段)的抗體或其片段。
更尤其優選的是下列化合物例如人類NPH胰島素，人類慢胰島素或 超慢胰島素，賴脯胰島素，胰島素Asptart，或胰島素Glargine,阿替洛爾， 比索洛爾，美託洛爾，艾司洛爾，塞利洛爾，他林洛爾(talinolol)，氧烯洛爾， 吲哚洛爾，普萘洛爾，布拉洛爾(bupropanolol)，噴布洛爾，曱口引洛爾，索他 洛爾，卡替洛爾，納多洛爾，卡維地洛，硝苯地平，尼群地平(nitrendipin),氨氯i也平(amlodipin)，尼卡;也平(nicardipin),尼索i也平(nisoldipin)，；也爾石克卓， 依那普利，維拉帕米，加洛帕米，喹那普利，卡託普利，賴諾普利，貝那普 利，雷米普利，培朵普利(peridopril),福辛普利，群多普利，厄貝沙坦 (irbesatan)，氯沙坦，纈沙坦，替米沙坦，依普羅沙坦，奧美沙坦，氫氯謹)秦， 吡咯他尼，氯瘞酮(chlorotalidone),美夫西特，呋塞米，千氟逸。秦 (bendroflumethiazid),氨苯蝶啶，雙肼屈溱(dehydralazine)，阿司匹林，替羅 非班(tirofiban)-HCl， dipyramidol， p塞氯匹定(triclopidin)，伊洛前列素-氨丁三 醇(iloprost-trometanol)，依替巴肽(eptifibatide)，氯他格雷，piratecam，阿昔 單抗，曲匹地爾(trapidil)，辛伐他汁(simvastatine)，苯扎貝特，非諾貝特，吉 非貝齊(gemfibrozil)，乙羥茶鹼(etofyllin)，氯貝丁酯，依託貝特，氟伐他丁 (fluvastatine),洛伐他汀(lovastatine)，普伐他汀，考來烯胺(colestyramide)， 考來替泊-HC1,煙酸佔替諾(xantinol nicotinat)，煙酸肌醇(inositol nicotinat), 阿昔莫司，奈比洛爾(nebivolol),硝酸甘油，單硝酸異山梨醇酯，二硝酸異 山梨醇酯，戊四硝酯，卩引達帕胺，西拉普利(cilazepril)，烏拉地爾，依普羅 沙坦，尼伐地平(nilvadipin),美託洛爾，多沙峻。秦，嗎多明(molsidormin), 莫沙維林(moxaverin),醋丁洛爾，派唑漆(prazosine)，曲匹地爾(trapidil)，可 樂定，長春花生物鹼和類似物例如長春鹼，新長春鹼，長春地辛，長春瑞濱， 鬼臼毒素衍生物，依託泊香，替尼泊苷，烷化劑，亞硝基脲，氮芥類似物(N-lost analogues),環磷醯胺(cycloplonphamide)，雌二醇氮芥(estamustine),美法侖, 異環磷醯胺，米託蒽醌(mitoxantron)，伊達比星，多柔比星，博來黴素，絲 裂黴素，放線菌素，達託黴素，抗代謝劑例如阿糖胞苷(cytarabin)，氟尿嘧 咬，fluoroarabin, 吉西他濱(gemcitabin)，硫鳥噪呤(tioguanin)，卡培他濱 (capecitabin)，組合物例如多柔比星/柔紅黴素，阿糖胞嗜啶(cytosine arabinosid)/阿糖胞普(cytambine)， 4-HC,或其它磷醯胺。
其它尤其優選的化合物是下列化合物，例如，氯馬斯汀，苯海拉明，茶 苯海明，異丙。秦，西替利嗪，阿司咪唑，左卡巴斯汀，氯雷他定(loratidine), 特非那定，阿司匹林，水楊酸鈉鹽，雙水楊酯，二氟尼柳，水楊醯水楊酸， 美沙拉。秦，柳氮磺吡啶，奧沙拉喚(osalazine)，樸熱息痛，卩引咮美辛,舒林 酸，依4乇度酸，託美汀，酉同p各酸，bethamethason，布j也奈德，chromoglycinic acid ， 二曱矽油，西曱矽油(simeticone),多潘立酮，曱氧氯普胺 (metoclopramid)，阿西美辛，奧沙西羅(oxaceprol)，布洛芬，萘普生，酮洛芬，氟比洛芬(flubriprofen),非諾洛芬，奧沙普秦，曱芬那酸，曱氯滅酸， 保泰松(pheylbutazone)，羥保泰松，阿扎丙宗，尼美舒利，安乃近(metamizole), 來氟米特(leflunamide)，艾託考昔(eforicoxib)，氯那唑酸(lonazolac),迷索前 列醇，對乙醯氨基酚，醋氯芬酸，伐地考昔，帕瑞考昔，塞來考昔，異丙安 ^,比4木(propyphenazon)，可4寺因，奧沙普秦(oxapozin),氨苯石風(dapson)，〉發 尼松，潑尼松龍，曲安西龍，右布洛芬，地塞米松，氟尼縮松，沙丁胺醇， 沙美特羅，特布他林(terbutalin),茶鹼，咖啡因，萘普生，氨基葡糖硫酸鹽， 依那西普，酮洛芬，阿達木單抗，透明質酸，p引咮美辛(indometacine)，丙谷 美辛馬來酸氫鹽(proglumetacinedimaleate)，羥氯會，氯會，英夫利昔單抗， 依託芬那酯，金諾芬，金，氯化鐳[^Ra]，噻洛芬酸，右酮洛芬(氨丁三醇)， 氯潑尼醇，金硫蘋果酸鈉金硫葡糖，秋水仙鹼，別噤醇，丙磺舒，磺吡酮， 苯溴馬隆，卡馬西平，氯諾昔康，氟可龍(fluorcortolon),雙氯芬酸，依法利 珠(efalizumab)，伊達比星，多柔比星，博來黴素，絲裂黴素，放線菌素，達 託黴素，阿糖胞香，氟尿嘧咬，fluoroarabin，吉西他濱(gemcitabin)，硫鳥嘌 呤(tioguanin)，卡培他濱(capecitabin),阿黴素(adriamydin)/柔紅黴素，阿糖胞 嘧，定(cytosine arabinosid)/阿糖胞普，4-HC,或其它磷醯胺，青黴胺，透明 質酸製劑，粘多糖多硫酸酯，氨基葡糖，MTX， TNF-受體的溶解片段(例如 依那西普(Enbrel))和針對TNF的抗體(例如英夫利昔單抗(Remicade)，那他珠 單抗(natalizumab)(Ty sabri)和阿達木單抗(Humira))。
本領域普通技術人員可以理解，本發明的化合物和其它治療劑可以配製 在一種單一劑型中，或可以存在於獨立劑型中，並且可以相伴(即同時)或順 序給予。
本發明的藥物組合物可以是適於預定給藥方法的任何形式。 在任選包含常規可藥用賦形劑的劑量單位製劑中，可以如下給予本發明 的化合物口服，胃腸外，例如支氣管肺、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、 鞘內、透皮、經黏膜、硬膜下、通過透皮離子滲入的局部或表面給予、舌下、 吸入噴霧劑、氣霧劑或直腸等等。
可以在本發明藥物組合物的製劑中使用的賦形劑包括載體，溶媒，稀釋 劑，溶劑例如一元醇例如乙醇、異丙醇和多元醇例如乙二醇和食用油類例如 大豆油、椰子油、橄欖油、紅花油、棉子油，油性酯例如油酸乙酯、十四烷 酸異丙酯；粘合劑，助劑，增溶劑，增稠劑，穩定劑，崩解劑，助流劑，潤滑劑，緩衝劑，乳化劑，溼潤劑，助懸劑，甜味劑，色素，調味劑，包衣劑， 防腐劑，抗氧化劑，工藝助劑，給藥改性劑和增強劑例如磷酸4丐、硬脂酸鎂， 滑石粉，單糖，二糖，澱粉，凝膠，纖維素，甲基纖維素，羧曱基纖維素鈉， 葡萄糖，羥基丙基-P-環糊精，聚乙烯吡咯烷酮，低熔點石蠟，離子交換樹脂。
其它合適的可藥用賦形劑描述在Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed" Mack Publishing Co" New Jersey(1991)中。
口服劑型包括片劑、膠嚢、錠劑、丸劑、薄片、顆粒、口服液體例如糖 漿劑、懸浮劑、溶液、乳液、重構粉末。
腸胃外給藥劑型包括輸液用水溶液或油溶液或乳液，預先填充注射器的 注射用水溶液或油(olageous)溶液、懸浮劑或乳液，和/或重構粉末。
局部/表面給藥劑型包括吹入劑、氣霧劑、計量氣霧劑、經皮吸收劑型、 加藥貼片、直腸栓劑和/或卵泡內卵(ovula)。
可以與賦形劑混合來配製單一劑型的本發明化合物的量，可以根據所治 療宿主和具體給藥方式來變化。
可以按照技術人員本身已知的方式製備本發明的藥物組合物，例如在下 歹寸中所描述的方式Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co.， New Jersey (1991)。
在本發明的進一步方面，提供了本發明的噻吩並嗜啶化合物用於製備藥 物組合物的用途，該藥物組合物用於抑制Mnkl或Mnk2(Mnk2a， Mnk2b)或 其進一步變體的激酶活性，尤其是用於預防或治療代謝性疾病、造血系統疾 病、癌和其後續併發症和病症。由此，預防和治療碳水化合物和/或脂類代謝 的代謝性疾病是優選的。
受抑制Mnkl和/或Mnk2 (Mnk2a或Mnk2b)和/或其進一步變體的激酶
症，進食障礙，惡病質，糖尿病，代謝性綜合症，高血壓症，冠狀動脈心 髒病，高膽固醇血症，血脂異常，骨關節炎，膽結石和/或睡眠呼吸暫停和 與反應性的氧化合物(ROS保護)有關的疾病，例如糖尿病，神經變性疾病和癌。
本發明的藥物組合物尤其可用於防治如上所述的肥胖症、糖尿病及其它 碳水化合物和脂類代謝的代謝性疾病，尤其是糖尿病和肥胖症。
因此，在本發明的更優選實施方案中，提供了噻吩並嗜吱化合物用於制
48備預防或治療代謝性疾病的藥物組合物的用途。
在本發明的進一步方面，使用本發明的噻吩並嘧啶化合物來製備藥物組 合物，用於治療或預防細胞因子介導的病症例如炎性疾病。
因此，本發明的藥物組合物可用於預防或治療炎性疾病，尤其是慢性或 急性炎症，慢性炎性關節炎，類風溼性關節炎，牛皮辮關節炎，骨關節炎，
幼年型類風溼關節炎，痛風性關節炎；牛皮癬，紅皮病型牛皮癬，膿皰性牛 皮癬，炎性腸病，克羅恩氏疾病和相關病症，潰瘍性結腸炎，結腸炎，憩室 炎，腎炎，尿道炎，輸卵管炎，卵巢炎，子宮肌內膜炎，脊推炎，全身性紅 斑狼瘡和相關病症，多發性硬化，哮喘，腦膜炎，脊髓炎，腦脊髓炎，腦炎， 靜脈炎，血栓性靜脈炎，慢性梗阻性的疾病(COPD)，炎性的肺疾病，過敏 性鼻炎，心內膜炎，骨髓炎，風溼熱，風溼性心包炎，風溼性心內膜炎，風 溼性心肌炎，風溼性二尖瓣疾病，風溼性主動脈瓣疾病，前列腺炎，前列腺 膀胱炎，脊柱關節病強直性脊柱炎，滑膜炎，腱鞘炎，肌炎，咽炎，風溼性 多肌痛，肩部腱炎或粘液嚢炎，痛風，假痛風，血管炎，選自肉芽肺性曱狀 腺炎、淋巴細胞性曱狀腺炎、侵襲性纖維性曱狀腺炎、急性曱狀腺炎的曱狀 腺的炎性疾病；橋本曱狀腺炎，川崎疾病，雷諾現象，舍格倫綜合症，神經 炎性疾病，敗血症，結膜炎(conjubctivitis),角膜炎，虹膜睫狀體炎，視神經 炎，耳炎，淋巴結炎(lymphoadenitis)，鼻顎炎(nasopaharingitis),鼻竇炎，咽 炎，扁桃體炎，喉炎，會厭炎，支氣管炎，肺炎，口炎，牙齦炎，食管炎， 胃炎，腹膜炎，肝炎，膽結石，膽嚢炎，腎小球腎炎，古德巴斯德疾病，新 月體性腎小球腎炎，胰腺炎，皮炎，子宮肌內膜炎，子宮肌炎，子宮炎，子 宮頸炎，子宮頸內膜炎，外宮頸炎，子宮旁炎，肺結核，陰道炎，外陰炎， 矽肺，結節病，肺塵症，炎性多發性關節病變，牛皮癬性關節病，腸纖維化， 支氣管擴張症和腸病性關節病。
病慢性或急性炎症，慢性炎性關節炎，類風溼性關節炎，牛皮痺， COPD，炎性腸病，膿毒性休克，克羅恩病，潰瘍性結腸炎，多發性硬化和 譯喘。
因此，在本發明的更優選實施方案中，提供了吡唑並嘧啶化合物用於制 備藥物組合物的用途，該藥物組合物用於預防或治療炎性的疾病，選自慢性 或急性炎，慢性炎性關節炎，類風溼性關節炎，牛皮癬，COPD,炎性腸病，膿毒性休克，節段性迴腸炎，潰瘍性結腸炎，多發性硬化和哞喘。
為了本發明的目的，治療有效劑量通常是大約1至500 mg/天，優選大 約10至大約200 mg/天，最優選大約10至大約100 mg/天，可以以單或多劑
量形式給藥。
然而，應該理解，對於任何特定患者，本發明化合物的具體劑量水平取 決於各種因素，例如所治療患者的年齡、性別、體重、 一舶:健康狀況、飲食、 個體響應，給藥時間，所治療疾病的嚴重程度，所施加具體化合物的活性， 劑型，用藥模式和藥物組合。對於給定狀況的治療有效量，通過常規實驗可 以容易地確定，並且在通常臨床醫師或醫生的技術和判斷範圍之內。
實施例
實施例l :製備本發明化合物的實施例 本發明化合物、它們的衍生物和前體物的常規合成方法 在下面描述了 一些常規合成方法。
路線A
將胺(l.O當量)和4-Cl-嘧。定衍生物(1.0當量)在1M的HC1水溶液中、在 密封管中回流加熱1-2小時。然後使反應冷卻至室溫，用28%氨水溶液鹼化 至pH9-10。過濾分離得到的沉澱，用水洗滌，在多孔狀澱土(sinter)上乾燥， 用乙醚洗滌，真空乾燥，得到所需要的產物。
如果胺基團含有酸，不用》威化反應。
反應典型地在1-2 ml 1M的HC1中以50 mg的規模進行，得到>10 mg 產物。
,如果反應沒有產生沉澱，除去溶劑，用水研磨固體，得到所需要的產物。
嘧咬衍生物可以以主要副產物形式形成，並且可以通過用熱曱醇研磨 來除去。
路線B
將胺(l.O當量)和4-Cl-嘧咬衍生物(1.0當量)在60°C、在IPA中、在密封 管中回流加熱4-18小時。然後4吏反應冷卻至室溫，用28%氨水溶液石威化至 pH9-10。過濾分離得到的沉澱，用水洗滌，在多孔狀澱土上乾燥，用乙醚洗 滌，真空乾燥，得到所需要的產物。
如果胺基團含有酸，不用鹼化反應。
反應典型地在2-3 ml IPA中以50 mg的規模進行，得到>10 mg產物。
如果反應沒有產生沉澱，除去溶劑，用水研磨固體，得到所需要的產物。
5，6-取代的噻吩並嘧啶一般需要更長反應時間和更高溫度。
羧酸轉化為酯、醯胺和異羥將酸 對於下面反應路線，通過路線A或B製備母體羧酸。路線C
MeNH2 (aq)
H，r
NH4OH (aq)
HO、
NH2OH (aq)
曱基酯的形成
將羧酸(l.O當量)懸浮在曱苯/曱醇[3:l]中，冷卻至0。C。向該混合物中逐 滴加入TMS-重氮曱烷(2M溶液，在Et20中，1.3當量)。將反應混合物在0°C 攪拌30分鐘，然後升溫至室溫，並攪拌，直到反應完成為止。真空除去溶 劑，得到所需要的產物。
如果3小時之後反應沒有完全，再將等量的TMS-重氮曱烷(2M溶液， 在Et20中)加入到反應混合物中，繼續在室溫下攪拌，直到反應完全為止。
伯曱醯胺的形成
在ACE壓力管中，將起始曱基酯懸浮在28% w/wNH4OH溶液(5-10體 積)中，並在90。C加熱8小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾分離得到的 沉澱。用丙酮、乙醚洗滌濾餅，乾燥，得到所需要的產物。
如果沒有獲得沉澱，真空除去溶劑，且如果需要的話，通過半製備HPLC 將得到的固體純化。
52曱基曱醯胺的形成
在ACE壓力管中，將起始曱基酯懸浮在40。/。w/w曱胺溶液(7體積)中。 在80。C加熱18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。過濾分離得到的沉澱， 乾燥，得到所需要的產物。
羥基胺的形成
將起始曱基酯懸浮在50% w/w羥胺水溶液(7體積)中，在室溫下攪拌18 小時。然後真空除去溶劑，用丙酮研磨得到的殘餘物。過濾收集得到的沉澱， 用DCM洗滌，乾燥，得到所需要的產物。
路線K
將碳酸銫(0.6當量)、酚(l.O當量)和4-Cl-嘧咬衍生物(1.0當量)加入到密 封管中，並懸浮在乙腈(40體積)中。然後在100。C加熱反應18小時，而後冷 卻，過濾除去無機物。真空除去溶劑，用柱色譜純化得到的殘餘物。
路線L酚的烷基化
將硝基-苯酚(l.O當量)溶於乙腈(10體積)中，並加入碳酸鉀(2.0當量)。 在室溫下攪拌IO分鐘之後，加入1-溴-2-氯乙烷(3.0當量)，並在80。C加熱反 應18小時。然後冷卻反應混合物，過濾除去無機物，真空除去溶劑。得到 的殘餘物不用純化就可在下一步中使用。
叔胺的形成
將烷基氯(l.O當量)力。入到碳酸鉀(2.0當量)和胺(2.0當量)的乙腈(10體積) 懸浮液中。將反應加熱到80。C，保持18小時，而後冷卻。然後過濾除去無 機物，真空除去溶劑，通過快速柱色語純化得到的殘餘物。
氫化
將芳基-硝基化合物溶於乙醇(5體積)中，加入10% w/w4巴/碳(10。/。 w/w)。 然後用N2將混合物除氣兩次，然後置於H2氣氛中，並攪拌18小時。然後 用N2將反應除氣兩次，通過硅藻土襯墊過濾除去鈀殘餘物。然後真空除去 溶劑，而後獲取所需要的苯胺，不用更進一步純化。
路線N
formula see original document page 54
BOC保護
將氨基苯曱酸(l.O當量)懸浮在二喁烷(20體積)中，用10分鐘加入 NaOH(0.95當量)水(50體積)溶液。然後將混合物冷卻至0°C,加入二-叔丁基 焦碳酸酯(1.4當量)的二^惡烷溶液。然後在室溫下攪拌反應混合物18小時，而後用檸檬酸(l.l當量)淬滅。過濾分離得到的沉澱，用水洗滌，乾燥，得到 所需要的產物。
氟化
將BOC保護的氨基苯甲酸(l.O當量)懸浮在DCM(10體積)中，並將懸 浮液冷卻至-78。C。然後將DAST(l.l當量)滴加到懸浮液中，在-78。C攪拌反 應。 一旦反應完成，使混合物升溫至室溫，而後倒入到飽和NaHC03(水)中 溶液。然後用DCM萃取混合物兩次，合併有機層，用5。/。NaHC03(水)溶液 洗滌，用硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到所需要的產物。
醯胺的形成
將醯基氟(l.O當量)和胺(l.l當量)溶於DCM(50體積)中，加入三乙胺(1.5 當量)。然後在室溫下攪拌反應18小時。將1M的HC1加入到反應中，分離 有機層，用水洗滌，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到所需 要的產物。
BOC脫保護
將BOC保護的苯胺(l.O當量)懸浮在4M的HCl/二嚅烷(30體積)中，並 在室溫下攪拌18小時。過濾分離得到的沉澱，用乙醚洗滌。得到所需產物 的HC1鹽。
SNAr 如路線A
路線X
NH,
1M HCI, 90oC, 2小時
Ar-S02CI
DCM,室溫，18小時
SNAr
55如路線A
磺醯胺的形成
將嘧咬基二胺(l.O當量)溶於DCM(20體積)中，加入磺醯氯，在室溫下 攪拌反應18小時。然後真空除去溶劑，使用半製備HPLC純化得到的殘餘 物，得到所需要的化合物。
可以如下製備 合成路線
3-氟-4-硝基苯曱醯胺
在0。C,向3-氟-4-硝基苯曱酸(18.0 g， 1.0當量，0.10 mol)的THF(360 ml)溶液中加入亞闢b醯氯(56.7 ml, 8.0當量，0.78 mol)和DMF(l ml)。溫熱 反應至室溫，攪拌3.5小時，此後，耗盡所有的起始原料。然後真空除去亞 硫醯氯，得到3-氟-4-硝基苯曱醯氯黃色固體。將其溶於DCM(360ml)中，並將該溶液逐滴加入到880氨/水(360 ml)的冷卻溶液中，同時強烈攪拌。加入 之後，在室溫下攪拌反應15分鐘。過濾收集得到的沉澱，然後再將濾液過 濾兩次。將三個沉澱各自用環己烷(2xl00 ml)洗滌，真空乾燥，合併，得到 標題化合物黃色固體(13.32 g, 72 mmol, 74%)。 LCMS: [M+H]+ = na, Rt = 1.41 分鐘，100%純度。
4-硝基-3-(四氫呋喃-3-基氧基)-苯曱醯胺
向3-羥基四氫吹喃(2.57 ml， 1.2當量，23.0 mmol)的THF(50 ml)溶液中 加入氫化鈉(60%分散體，在油中)(0.84g, 1.1當量，20.91 mmol)，然後將該 混合物在0。C攪拌30分鐘。將前述混合物逐滴加入到3-氟-4-硝基苯曱醯胺 (3.5 g, 1.0當量，19.01 mmol)的THF(30ml)溶液中，並在室溫下攪拌3.5小 時。用水淬滅反應，用DCM(3x50 ml)萃取，合併有機相，用硫酸鈉乾燥， 過濾，真空除去溶劑，得到標題化合物黃色固體(4.77g, 18.9 mmol， 96%(校 正))。LCMS: [M+H]+ = 253， Rt= 1.41分鐘，100%純度。
4-氨基-3-(四氫呋喃-3-基氧基)-苯曱醯胺
向4-硝基-3-(四氫呔喃-3-基氧基)-苯曱醯胺(4.77 g, 18.15 mmol)的乙醇 (200 ml)溶液中加入10%鈀/碳(0.5 g， 10%w/w)，用額外部分的乙醇(20 ml) 衝洗燒瓶。然後用氮氣將反應除氣，置於H2(g)氣氛中，在室溫下攪拌18小 時。然後用N2(g)將反應除氣，通過硅藻土襯墊過濾。用乙醇(100ml)洗滌襯 墊，將濾液真空濃縮至幹，得到標題化合物白色固體(4.22 g， 18.9 mmol， 100%(校正))。LCMS: [M+H]+ = 223, Rt= 1.01分鐘，100%純度。
3-(四氫呋喃-3-基氧基)-4-(噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯曱醯胺 使用ACE壓力管，分4批進行反應。
將4-氨基-3-(四氫呋喃-3-基氧基)-苯曱醯胺(0.52g, 1.0當量，2.34mmo1) 加入到4-氯噻吩並[3,2-d]嘧啶(0.40 g, 1.0當量，2.34 mmol)的IPA(4 ml)溶液 中。然後在120。C攪拌反應混合物18小時，而後冷卻。加入28。/。w/w氨水 溶液(4ml),而後加入水(8ml),合併反應物。過濾分離沉澱，用水(4x50ml) 洗滌，在多孔狀澱土上乾燥，用環己烷(8x50ml)洗滌，而後真空乾燥，得到 標題化合物類白色固體(2.71 g， 7.6 mmol, 81%)。 LCMS: [M+H]+ = 357， Rt =
571.27分鐘，100%純度。
實施例2.激酶螢光偏振試驗
試驗原理用基於本領域技術人員已知的間接(竟爭性的)螢光偏振形式 的試-瞼評定化合物針對Mnkl 、 Mnk2a及其它激酶的抑制效力。試-險4企測系 統包括與磷酸基特異性抗體結合的小的螢光團標記的磷酸基肽(稱為配體)。 激酶反應產生的產物跟配體竟爭與抗體結合。基於結合配體的大分子體積 (其在溶液中導致轉動速率降低)，其發射光具有比游離配體的發射光更高的 偏振度。
特異性同質激酶試驗的說明
實施例2a. Mnkl和Mnk2a體外激酶試-瞼
作為酶的源，可以將人類Mnkl和人類Mnk2a在大腸桿菌中表達為GST 融合蛋白，通過穀胱甘肽親和色譜法純化至>80%均質性，並用預先活化的 ERK2進行體外活化。簡言之，分別使用下列正向/反向引物對(使用在下面 劃線的限制位點)，由cDNA將人類Mnkl和Mnk2a的開放讀框擴增，並克 隆到載體pGEX-4Tl (Amersham, Sweden, cat.號27-4580-01)的BamHI和 Sail位點中。
SEQ ID NO: 1 5TTTAGGATCCGTATCTTCTCAAAAGTTGG / SEQ ID NO: 2 5， CTGGGTCGACTCAGAGTGCTGTGGGCGG和 SEQ ID NO: 3 5,ACAGGGATCCGTGCAGAAGAAACCAGCC / SEQ ID NO: 4 5,GATGGTCGACTCAGGCGTGGTCTCCCACC
這些構建物使Mnkl或Mnk2a原核表達為帶有N端穀胱甘膚S-轉移酶 (GST)標記物的融合蛋白，稱為GST-Mnkl或GST-Mnk2a。當在兩個亞型之 間不用區分時，GST-Mnkl和GST-Mnk2a的下列表達和純化方法是相同的， 通常是指GST-Mnk。 GST-Mnk的表達是在大腸桿菌BL21 (Merck Biosciences, Germany, cat.號69449)中。在37°C，將細胞在補充有100pg/ml氨苄西林(Sigma， Germany, cat.號A9518)的LB畫Bouillon (Merck， Germany, cat號 1.10285)中培養。當培養物達到相當於0.8的A6。o的密度時，加入等體積的 冰冷LB/氨千西林，將培養物轉移至25。C，用lmM異丙硫半乳糖芬(IPTG， Roth， Germany, cat.號2316.4)誘導4小時。將離心採集的細胞以每克溼重 細胞沉澱再懸浮在10 ml溶解緩衝液(50 mM三(羥基曱基)氨基曱烷鹽酸鹽 (Tris/HCl， Sigma， Germany, cat.號T5941), pH值7.5, 300 mM氯化鈉(NaCl， Sigma, Germany, cat號S7653), 5% (w/v)丙三醇(Sigma， Germany, cat號 G5516), 3 mM DTT 二碌u蘇糖醇(DTT， Sigma， Germany, cat.號D9779))中。 通過用超聲波儀破環細胞來製備溶胞產物，隨後在4。C、在38000 g下離心 45分鐘分離。
將溶胞產物施加到用溶解緩衝液平tf的GSTPrep FF 16/10柱 (Amersham， Sweden, cat.號17-5234-01)上。用3個柱體積(CV)的溶解緩衝 液除掉未結合的物質。用2個CV的洗脫緩衝液(50 mMTris/HCl， pH值7.5， 300 mMNaCl， 5。/。(w/v)丙三醇，20 mM穀胱甘肽(Sigma， Germany, cat.號 G4251))進行洗脫。收集峰值餾分，並通過在PD10脫鹽柱(Amersham， Sweden, cat.號17-085l-01)上進行凝膠過濾，將蛋白轉移到儲存緩衝液(50 mM Tris / HC1， pH值7.5， 200 mM NaCl， 0.1 mM乙二醇-二(2畫氨基乙基 醚)-N，N,N'，N'-四乙酸(EGTA， Aldrich， Germany, cat.號23,453-2), 1 mMDTT， 10/。(w/v)丙三醇，0.5 M蔗糖(Sigma, Germany, cat.號S0389))。 將等分樣 品在液氮中驟冷，並在-80。C儲藏。
Mnkl和Mnk2a的活化是在2.5pM純化GST-Mnkl或GST-Mnk2a的濃 度下、通過在30。C用150 nM預先活化的NHis-ERK2(參見製劑的ERK2試 驗)和50^M三磷酸腺苷(ATP, Sigma， cat.號A2699)在緩衝液中培養45分鐘 來進行的，該緩衝液包含20 mM的N-(2-羥乙基)哌溱-^-(2-乙磺酸)(HEPES， Fluka， Germany, cat.號54459)/氫氧化鉀(KOH， Roth， Germany, cat.號 6751.l)(pH值7.4)， 10mM氯化鎂(MgCl2， Sigma, Germany, cat.號M2670)， 0.25mMDTT， 0.05% (w/v)聚氧乙烯20硬脂醯醚(Brij 78, Sigma, Germany, cat.號P4019)(HMDB緩衝液)。培養之後，將製品等分為單用樣品，在液氮 中驟冷，在-80。C儲藏，用於下面詳述的Mnkl或Mnk2a激酶試驗。已經試 驗了活化激酶的存在不會妨礙Mnk活性試驗。
底物合成具有衍生自胺基酸序歹'j(圍繞真核翻譯起始因子4E(elF4E)的絲氨酸209)的下列序列的羧基-端醯胺化的12體肽，並通過高效液相色譜
(HPLC)純化至〉95。/。 (Thermo， Germany)。 SEQ ID NO: 5 TATKSGSTTKNR
通過Mnk激酶磷酸化的絲氨酸殘基用下劃線標明。
配體合成肽TATKSG-pS-TTKNR (含有醯胺化的羧基-末端並在氨基-末端與下面描述的喵。秦衍生的螢光團共軛)，並用作配體。
抗體按照標準規程，用與鑰孔血藍素(KLH)偶合的肽 NH2-CTATKSG-pS-TTKNR-CONH2將SPF紐西蘭白兔免疫。利用本領域已 知的技術，從升壓(boosted)動物的血清中純化免疫球蛋白G(IgG)部分。簡言 之，對血清進行蛋白A親和色譜法。在50%冷飽和石克酸銨中沉澱洗脫的物 質，溶解沉澱並脫鹽。得到的物質適合用於下面描述的試驗，不用進一步進 行抗原特異性純化。
試驗設置分別使用預先活化的GST-Mnkl或GST-Mnk2a,用相同試 驗系統評定Mnkl和Mnk2a的激酶活性的抑制。激酶反應含有30pM底物肽、 20nM ATP、 60 nM配體，和25 nM預先活化的Mnkl或2.5 nM預先活化的 Mnk2a中的一個。反應緩衝液條件是16 mM的HEPES/KOH (pH 7.4)， 8 mM 的MgCl2， 0,4 mM的DTT， 0.08% (w/v)牛血清白蛋白(BSA， Sigma, Germany, cat.號A3059), 0,008% (w/v) Pluronic F127 (Sigma, Germany, cat.號P2443), 3%(v/v) DMSO (Applichem, Germany, cat.號A3006)。在30。C進行40分鐘激酶反應。通過加入0.67反應體積的lpM抗體來終止激酶反應，所述抗體 在下列中20mM的HEPES/KOH(pH7.4)， 50mM乙二胺四乙酸，二鈉鹽 (EDTA， Sigma， Germany, cat.號E5134)， 0.5 mM的DTT, 0.05% (w/v)聚 氧乙烯-脫水山梨醇單月桂酸酯(Tween20, Sigma， Germany, cat.號P7949)。 在室溫下平衡1小時之後，對樣品進行螢光偏振測定。在Analyst AD多模讀 數器(MolecularDevices, Sunnyvale, CA, USA)上產生螢光偏振讀數，多模 讀數器配備有DLRP650分色鏡(OmegaOpticals, Brattleboro， VT， USA, cat. 號XF2035)、在激發麵上有630AF50通帶濾光片(Omega Opticals, Brattleboro, VT, USA， cat.號XF1069)、在發射面上有695AF55通帶濾光片(Omega Opticals, Brattleboro， VT， USA, cat.號XF3076)。
實施例2b. ERK2體外激酶試-險
激酶作為酶的源，可以將人類ERK2在大腸桿菌中表達為N-末端六 -組氨酸融合蛋白，通過固定的金屬離子親和色譜法(IMAC)純化至〉80。/o均 質性，並用MEK1的組成活性突變系進行體外活化。
簡言之，使用下列的正向/反向引物對(使用在下面劃線的限制位點)，由 cDNA擴增人類ERK2的開放讀框，並克隆到載體pQE81L (Qiagen, Germany, cat.號32923)的Sail和HindIII位點中。
SEQ ID NO:6 5 ，AGCCGTCGACGCGGCGGCGGCGGCGGCGGGC / SEQ ID NO:7 5，TGACAAGCTTAAGATCTGTATCCTGGCTGG
這種構建物使ERK2的原核表達為帶有N-末端六組氨酸標記物的融合 蛋白標，稱為NHis-ERK2。 NHis-ERK2的表達是在大腸桿菌BL21中。將細 胞在補充有100嗎/ml氨節西林的LB-Bouillon中培育。當培養物達到相當於 0.8的A6。o的密度時，加入等體積的冰冷LB/氨千西林，將培養物轉移至25°C, 並用lmMIPTG誘導4小時。將離心採集的細胞(每克溼重細胞沉澱)再懸浮 在10 ml溶解緩衝液(50 mM Tris/HCl, pH值7.5, 300 mM NaCl， 5% (w/v) 丙三醇，10 mM P-巰基乙醇(Sigma， Germany, cat號M3148)中。通過用超 聲波儀破環細胞來製備溶胞產物，隨後在4°C 、在38000 g下離心45分鐘來 進行分離。
61將溶胞產物施加到用溶解緩衝液平衡的柱上，柱含有25 ml Ni-NTA超 流基質(Qiagen, Germany, cat.號1018611)。用3個柱體積(CV)的洗滌緩沖 液(50 mM Tris/HCl, pH值7.5， 300 mMNaCl， 5。/q(w/v)丙三醇，10 mM (3-巰基乙醇，20 mM咪唑(Sigma， Germany, cat.號I2399)/HC1， pH值7.5)來 去除未結合的物質。用2個CV的洗脫緩沖液(50 mM Tris/HCl, pH值7.5， 300 mMNaCl， 5% (w/v)丙三醇，300 mM咪唑)進行洗脫。收集峰值餾分， 並通過在PD10脫鹽柱上進行凝膠過濾，將蛋白轉移到貯存緩衝液(50 mM Tris/HCl, pH值7.5， 200mMNaCl， O.lmMEGTA， lmMDTT,腦(w/v) 丙三醇，0.5M蔗糖)中。將等分樣品在液氮中驟冷，並在-80。C儲藏。
使用下列的正向/反向引物對(使用在下面劃線的限制位點)，由cDNA 擴增人類MEK1的開放讀框，並克隆到載體pQE80L (Qiagen， Germany, cat.號32923)的BamHI和Sail位點中。
SEQ ID N0:8 5，GTCCGGATCCCCCAAGAAGAAGCCGACGCCC SEQ ID NO:9 5' TCCCGTCGACTTAGACGCCAGCAGCATGGG
利用本領域已知的技術，將絲氨酸密碼子212和214進行誘變處理，以 編碼天冬氨酸和穀氨酸。得到的表達構建物稱為NHis-MEKl SSDE。這種 構建物使MEK1原核表達為組成活性突變系。表達NHis-MEKl SSDE，並 在NHis-ERK2所描述的條件下純化。
NHis-ERK2的活化是在11.3pM濃度的純化酶、通過在30。C下、在緩衝 液中用lpM NHis-MEKl SSDE和100pM ATP培養20分鐘進行的，該緩沖 液包含20 mM HEPES/KOH (pH值7,4)， 10 mM MgCl2， 0.25 mM DTT, 0.05% (w/v) Brij 78 (HMDB緩衝液)。培養之後，將製品等分為單用樣品，在液氮 中驟冷，在-8(TC儲藏，用於下面詳述的ERK2激酶試驗，和用於如上所述 的Mnkl和Mnk2a的活化。已經試驗了 MEK1 SSDE的存在不會妨礙ERK2 活性試驗。
底物合成具有下列序列(衍生自圍繞髓鞘鹼性蛋白(MBP)的蘇氨酸98 的胺基酸序歹。)羧基-端醯胺化的17體肽(由Thermo ， Germany合成)，並通過 HPLC純化至>95%。SEQ ID NO: 10 FFKNIVTPRIPPPSQGK 被ERK2磷酸化的相關殘基用下劃線標明。
配體從Thermo (Germany)購買肽KNIVTPR-pT-PPPS (含有醯胺化的羧 基-末端並在氨基-末端與螢光團5-羧基四曱基若丹明(5-TAMRA)軛合)，並用
作配體。
抗體從Upstate, Waltham, MA， USA (cat.號05-429)購買抗磷酸基 MBP抗體(克隆P12)。
試驗設置激酶反應含有60pM底物肽、10pMATP和30nM預先活化 的NHis-ERK2。反應緩衝液條件是16 mM HEPES/KOH (pH值7.4)， 8 mM MgCl2， 0,4 mM DTT， 0.08% (w/v) BSA， 0.008% (w/v) Pluronic F127， 3% (v/v) DMSO。
將激酶反應在3(TC進行40分鐘。通過加入0.67反應體積的5 nM配體 和50 nM抗體來終止激酶反應，該配體和抗體在下列中20 mM HEPES/KOH (pH值7.4), 50mMEDTA， 0.5mMDTT， 0.05% (w/v) Tween 20。在室溫下 平衡30分鐘之後，對樣品進行螢光偏振測定。在Analyst AD多模讀數器 (MolecularDevices, Sunnyvale, CA， USA)上產生螢光偏振讀數，多模讀數 器配備有561 nm分色鏡(Molecular Devices, Sunnyvale, CA， USA, cat.號 42-000-0048)、在激發麵上有550/10 nm通帶濾光片(Molecular Devices, Sunnyvale, CA， USA, cat.號42-000-0130)、在發射面上有580/10 nm通帶 濾光片(Molecular Devices, Sunnyvale, CA， USA, cat號42-000-0034)。
在抑制Mnk 1和/或Mnk 2激酶活性的體外生物篩選試驗中，已經表明， 本發明的特別優選化合物顯示出低於10微摩爾濃度的ICso值。
不是特別詳盡的，可以使用下列原理和方法，以鑑別和選擇用於治療 上述本發明所包括的和權利要求中的炎性疾病和病症的治療化合物。
與普通原理一樣，將沒有接觸炎症刺激的系統與這種刺激和選擇的治 療化合物接觸。這種系統可以包括培養細胞或細胞的組分、或動物的離體 器官或組織。或者，可以使動物與炎症刺激和化合物接觸。
具體地說，給予對照組已知數量的炎症刺激。使試驗組接觸相同數量 的炎症激源以及等份的所選擇的治療化合物。利用本領域技術人員已知的常規方法來4企測每個組的炎症響應，並比較。
尤其是，可以使用下列試驗
使用外周血單核細胞的試驗(例如，Newton, J Leukoc Biol 39:299-311， 1986)
使用Ficoll-Hypaque密度分離法，由外周血液製備人類外周血單核細胞 (Hansell等人，J Imm Methods 145:105， 1991)。在合適的介質中、以合適的密 度培養細胞。這種密度可以是96孔板的每孔105至106個細胞。合適的培養 基可以包括補充有10%胎牛血清的RPMI 1640。用一系列稀釋的試驗化合物 將細胞培養給定時間。這種培養之後，將炎症刺激施加到細胞上。這種刺激 可以包括LPS或另一種藥劑，或藥劑的組合。另一個培養之後，從化合物處 理的和對照細胞中排出上清液，並進行分子分析，用於監控炎症響應。這種 分析可以包括細胞因子(例如白介素，幹擾素，腫瘤壞死因子，趨化因子)或 白三烯或前列腺素或它們的衍生物的檢測和定量分析。檢測可以用例如商業 上合適的酶聯免疫吸附試驗(ELISAs)。
在脂多糖激發的小鼠或大鼠中抑制細胞因子產生的試驗 將脂多糖(LPS)注射到小鼠或大鼠中，誘導溶解細胞因子快速釋放到周 圍(例如，Wichterman等人，J Surg Res 29:189—201, 1980, Beutler 1992. Tumor necrosis factors: the molecules and their emerging role in medicine. Raven Press, New York, N.Y.)。
在LPS注射之前，口服或皮下或靜脈注射給予本發明的化合物。化合 物可以被急性或亞急性給予。在LPS注射之後的給定時間或在若干給定時 間點，從動物中抽出血液，並分析細胞因子水平。比較化合物治療的和假 治療的動物的效果。
抑制佐劑關節炎的試驗(Pearson, Proc Soc Exp Biol Med 91:95—101， 1956)
佐劑關節炎是由於給予熱殺的分支桿菌(分散在不完全的Freund's助劑 中)而在某些大鼠系中誘導的急性炎性疾病。該疾病表現出嚴重的關節腫脹， 主要是踝和足部的腫脹。將治療組和對照組的大鼠(例如Lewis大鼠)用熱殺的分枝桿菌(在不完 全的Freund's助劑中乳化)免疫。而後，對照組得到模擬治療，而治療組得到 本發明的化合物。可以口服或皮下或靜脈注射給藥。治療可以是急性或亞急 性的。在治療期間，通過記錄四肢的胂脹狀況來測定關節炎進程。
如上面一般原理所述，可以使用下列動物模型，以鑑別和選擇用於指明 的炎性疾病和病症的化合物。
炎性和類風溼性關節炎的動物模型
反映炎性和類風溼性關節炎的疾病進程的動物模型已經由Brand進行了 評述(CompMed55(2):l 14-122, 2005)。具體地說，可以使用抗原引起的關節 炎(Dumonde和Glynn， Br J Exp Pathol 43:373-383 ， 1962)、佐劑關節炎(Pearson， Proc Soc Exp Biol Med 91:95—101, 1956)、抗體關節炎(Terato等人，J Immunol 148:2103_2108， 1992)或膠原引起的關節炎(Trentham等人，J Exp Med 146:857-868,1977; Courtenay等人，Nature 283:666—668， 1980)的模式，以選 擇特定的本發明化合物。
炎性腸疾病和相關病症的動物才莫型
炎性腸疾病例如克羅恩病和潰瘍性結腸炎的動物模型已經由Wirtz和 Neurath(Int J Colorectal Dis 15(3): 144-60， 2000)進行了評述。反映慢性腸炎發 病的狀況可以通過給予曱醛與下列的組合來誘導免疫配合物(Hodgson等 人，Gutl9:225-232, 1978; Mee等人，Gut20:1-5, 1979),乙酸(MacPherson和 Pfeiffer, Digestion 17:135-150,1978)，吲哚美辛(Banerjee和Peters, Gut 31:1358—1364， 1990; Yamada等人，Inflammation 17:641-662， 1993),硫酸葡 聚糖鈉(Okayasu等人，Gastroenterology 98:694-702, 1990)，或半抗原例如三 硝基苯磺酸(TNBS)/二硝基苯磺酸(DNBS) (Morris等人，Gastroenterology 96:795-803, 1989; Elson等人，J Immunol 157:2174-2185， 1996; Neurath等人， J Exp Med 182:1281-1290， 1995; Yamada等人，Gastroenterology 102:1524-1534: 1992; Dohi等人，J Exp Med 189: 1169-1180， 1999)或哺唑酮(Ekstrom， Scand J Gastroenterol 33:174-179, 1998; Boirivant等人，J Exp Med 188: 1929-1939, 1998)。
65膿毒性休克的動物模型
使膿毒性休克的動物模型接觸樣品脂多糖(LPS)、革蘭氏陰性或革蘭氏
陽性細菌或其組合(Wichterman等人，J Surg Res 29:189-201, 1980; Fink和 Heard, J Surg Res 49(2): 186-96， 1990)。盲腸結紮和穿刺(CLP)的齧齒動物模型 類似於腸穿孔和腸源性的混合細菌感染狀況(Baker等人，Surgery 94:331-335， 1983)。
牛皮褲的動物;漠型
為了研究治療牛皮癬化合物的適宜性，使用人類牛皮癬的皮膚異種移植 模型(Nickoloff, Arch Dermatol 135:1104-1110， 1999; Nickoloff, J Invest Dermatol Symp Proc 5:67—73， 2000)。
變應性哮喘的動物模型
在通常使用的變應性哞喘的齧齒動物模型中，使動物對於抗原(例如卵 清蛋白)敏感，並且隨後通過吸入氣霧劑的方式用相同抗原進行攻擊(例如， Fujitani等人，Am J Respir Crit Care Med 155:1890-1894， 1997; Kanehiro等 人，Am J Respir Crit Care Med 163:173-184, 2001; Henderson等人，Am J Respir Crit Care Med 165:108-16， 2002; Oh等人，J Immunol 168: 1992-2000, 2002)。
已經在小鼠中測定了化合物15的體內藥理學活性。
物質和方法
動物
使BKS.Cg-w+/+Leprdb/J (Charles River Laboratories)雄性小鼠(通常稱為 db/db小鼠)缺乏脂肪瘦素(adipokine Leptin)(由於自發點突變)。將它們在 C57BL6/J菌系上保持。
在22-24。C溫度下，將小鼠四個一組放置在籠中，並且進行dg7014/10 小時(05:00-19:00-05:00)的日/夜循環，可以不限量地獲得標準食物和飲用水。 使小鼠習慣於放置和環境14天，而後給予物質。
物質給予在0.3%曱基纖維素/鹽水中製備新鮮化合物懸浮液，而後立即給予。 在早上07:00,通過口服填餵法給予物質， 一個小時之後，測定非空腹
血糖水平和體重。在晚上，在17:00和18:00之間給予物質。給藥之後，目
視監測動物1小時。
劑量
基於藥物動力學(PK)和劑量耐受性研究的結果來選擇給藥劑量。 對照物質
羅格列酮(八￥311(^@)屬於遂唑烷二酮類的PPARy激動劑藥物，在II型糖 尿病中，通過提高胰島素敏感度來產生它們的主要治療效果，對於葡糖動態 平衡和葡糖耐量具有顯著的效果。
研究日程表
在適應放置和環境之前一周提供動物。在此期間，每天測定體重和非空
腹血糖。
預監測階段(體重，血糖，食品，水，ITT， oGTT)起始於第-12天。從 第0天開始，給予試驗和對照物質。在研究期間，在早上給予化合物之後一 小時，連續記錄體重和非空腹血糖。進行口服葡萄糖耐量試驗以及胰島素耐 量試驗。在第14天研究結束，將動物處死，將器官、組織和液體製成樣品， 用於進一步的分析。
讀出數據
體重和血糖一周測定三次。研究的最後，測定胰腺胰島素含量和血漿參數。
口服葡萄糖耐量試驗
早晨用藥之後2小時，使過夜禁食動物(14小時禁食)得到口服葡糖丸劑 (2g葡糖/kg體重)。在此之前不久(t = 0分鐘)和在下列時點，通過尾尖方法 測定血糖值15， 30， 60, 90， 120和180分鐘。胰島素耐量試-驗
早晨用藥之後2小時，使充分攝食的小鼠腹膜內注射得到人胰島素
(Lilly; 0.75 U/kg;用0.9% NaCl稀釋)。給予胰島素之後，撤去食物。在此 之前不久(t = 0分鐘)和在下列時點，通過尾尖方法測定血糖值15， 30， 45， 75和135分鐘。
結果
在研究期間，體重一周測定三次。PPARy激動劑羅格列酮用作對照物。 與載體相比，從第1天至第14天，羅格列酮治療導致顯著的體重增加。
相反，Mnk抑制劑相對於載體治療的動物沒有顯示出差異，Mnk抑制 劑對體重無作用(

圖1)。
圖2顯示了研究期間的隨機非空腹血糖。用Mnk抑制劑化合物15可以 漸進性的改善血糖。
如果進行研究，最後進行胰島素耐量試驗。用Mnk抑制劑治療可導致 改進的胰島素耐量試驗，表明胰島素敏感度升高(圖3)。
研究最後的血漿分析顯示，通過Mnk抑制劑治療，循環甘油三酯明顯 的降低。此外，NEFAs明顯減少(圖4)。
用Mnk抑制劑治療還可導致血漿胰島素降低和胰腺胰島素含量增加(圖 5)。這與觀察到的改善的胰島素敏感度一致。
權利要求
1. 通式(1)的化合物其中X是單鍵、O、S、SO2、CH2、CHR1a、CR1aR1b、CH(滷素)、C(滷素)2、C＝O、C(O)NR1a、NH或NR1a，其中R1a和R1b是C1-6烷基，C1-6烷基C3-10環烷基，C3-10環烷基，包含至少一個選自N、S和O的雜原子的C1-6烷基3至10元雜環烷基，包含至少一個選自N、S和O的雜原子的3至10元雜環烷基，其中R1a和R1b任選被一個或多個R9取代；R1是氫，C1-6烷基，C1-6烷基C3-10環烷基，C3-10環烷基，包含至少一個選自N、S和O的雜原子的C1-6烷基3至10元雜環烷基，包含至少一個選自N、S和O的雜原子的3至10元雜環烷基，C6-10芳基，C1-6烷基C6-10芳基，包含至少一個選自N、S和O的雜原子的C5-10雜芳基，包含至少一個選自N、S和O的雜原子的C1-6烷基C5-10雜芳基；其中R1任選被一個或多個R9取代；或如果X是NR1a、CHR1a、C(O)NR1a或CR1aR1b，R1可以與R1a和它們相連接的N或C原子形成5或6元飽和的、不飽和的或芳香的碳環或雜環，該環可以含有一個或多個選自N、S和O的額外雜原子，該環可以被一個或多個R9取代；R2和R3相同或不同，並且獨立地選自氫，C1-6烷基，C1-6烷基C3-10環烷基，C3-10環烷基，C6-10芳基，C1-6烷基C6-10芳基，包含至少一個選自N、S和O的雜原子的C5-10雜芳基，包含至少一個選自N、S和O的雜原子的C1-6烷基C5-10雜芳基，包含至少一個選自N、S和O的雜原子的C1-6烷基3至10元雜環烷基，包含至少一個選自N、S和O的雜原子的3至10元雜環烷基，或與它們相連接的C原子一起形成C3-7環烷基或3至10元雜環烷基，其中R2和R3任選被一個或多個R9取代；R2也可以是R9，且R3也可以是滷素；CN；OR11；S(O)2N(R11R11a)；S(O)N(R11R11a)；S(O)2R11；N(R11)S(O)2N(R11aR11b)；SR11；N(R11R11a)；OC(O)R11；N(R11)C(O)R11a；N(R11)S(O)2R11a；N(R11)S(O)R11a；N(R11)C(O)N(R11aR11b)；N(R11)C(O)OR11a；OC(O)N(R11R11a)；氧代基團(＝O)，其中環是至少部分飽和的；C(O)R11；C1-6烷基；苯基；C3-7環烷基；或雜環基；其中C1-6烷基、苯基、C3-7環烷基和雜環基任選被一個或多個R9取代；R4是氫，C1-4烷基，脲，硫脲或乙醯基，其任選被一個或多個R9取代；或R4可以與X形成5或6元飽和的、不飽和的或芳香的雜環；R5、R6、R7和R8相同或不同，並且獨立地選自氫和R9；或R6和R7可以形成5或6元飽和的、不飽和的或芳香的碳環或雜環，其中雜環包含至少一個選自N、S和O的雜原子；R9獨立地是滷素；CN；COOR11；OR11；C(O)N(R11R11a)；S(O)2N(R11R11a)；S(O)N(R11R11a)；S(O)2R11；N(R11)S(O)2N(R11aR11b)；SR11；N(R11R11a)；OC(O)R11；N(R11)C(O)R11a；N(R11)S(O)2R11a；N(R11)S(O)R11a；N(R11)C(O)N(R11aR11b)；N(R11)C(O)OR11a；OC(O)N(R11R11a)；氧代基團(＝O)，其中環是至少部分飽和的；C(O)R11；C1-6烷基；苯基；C3-7環烷基；或包含至少一個選自N、S和O的雜原子的5或6元飽和的、不飽和的或芳香的雜環基；其中C1-6烷基、苯基、C3-7環烷基和雜環基任選被一個或多個R10取代；R10獨立地是滷素；CN；OR11；S(O)2N(R11R11a)；S(O)N(R11R11a)；S(O)2R11；N(R11)S(O)2N(R11aR11b)；SR11；N(R11R11a)；OC(O)R11；N(R11)C(O)R11a；N(R11)S(O)2R11a；N(R11)S(O)R11a；N(R11)C(O)N(R11aR11b)；N(R11)C(O)OR11a；OC(O)N(R11R11a)；氧代基團(＝O)，其中環是至少部分飽和的；C(O)R11；C1-6烷基；苯基；C3-7環烷基；或雜環基；R11、R11a、R11b獨立地選自氫，C1-6烷基，C1-6烷基C3-10環烷基，C3-10環烷基，包含至少一個選自N、S和O的雜原子的C1-6烷基3至10元雜環烷基，包含至少一個選自N、S和O的雜原子的3至10元雜環烷基，C6-10芳基，包含至少一個選自N、S和O的雜原子的5至10元雜芳基，其中R11、R11a、R11b任選被一個或多個R9取代；或其代謝物、前藥或可藥用鹽，以下化合物除外
2. 按照權利要求1的化合物，其中X是單4建、O或NRh。
3. 按照權利要求2的化合物，其中X是O或NRla。
4. 按照權利要求3的化合物，其中X是O。
5. 按照權利要求1至4的任一項的化合物，其中Ri是任選被一個或多個卣素原子取代的Cw烷基，C3.u)環烷基，包含選自O和N的雜原子且任選被一個或多個R9取代的3至IO元雜環烷基；或如果X是NRh， &可以 與R^和它們相連接的N原子形成5或6元飽和的、不飽和的或芳香的雜 環。
6. 按照權利要求1至5的任一項的化合物，其中112和113獨立地選自氫、CL6烷基和C6.u)芳基。
7. 按照權利要求6的化合物，其中112和R3獨立地選自氬和d—6烷基。
8. 按照權利要求7的化合物，其中R2和R3是氫。
9. 按照權利要求1至8的任一項的化合物，其中R4是氬。
10. 按照權利要求1至9的任一項的化合物，其中Rs選自氬和卣素。
11. 按照權利要求IO的化合物，其中Rs是氫。
12. 按照權利要求l至ll的任一項的化合物，其中&選自氫，卣素， -C(O)N(RuRna)， -COORu,和包含至少一個選自N、 S和O的雜原子的5 或6元飽和的、不飽和的或芳香的雜環，或與R7—起形成包含至少一個選 自N、 S和O的雜原子的5或6元飽和的、不飽和的或芳香的雜環。
13. 按照權利要求1至12的任一項的化合物，其中R7是氫，或與& 一起形成包含至少一個選自N、 S和O的雜原子的5或6元飽和的、不飽和 的或芳香的雜環。
14. 按照權利要求1至13的任一項的化合物，其中Rs是氬。
15. 按照權利要求12至14的任一項的化合物，其中R6選自氫、滷 素、-C(O)N(R, ,Ra)和-COOR, i 。
16. 按照權利要求15的化合物，其中R6選自氟、COOH和 C(0)NH2。
17. 按照權利要求13至16的任一項的化合物，其中R7是氫。
18. 按照權利要求1至17的任一項的化合物，其中R5、 117和Rs是氫。
19. 按照權利要求1至15的任一項的化合物，其中&與R7—起形成 包含至少一個選自N、 S和O的雜原子的5或6元々包和的、不飽和的或芳香 的雜環。
20. 按照權利要求19的化合物，其中與R7 —起形成包含兩個N原 子的5或6元飽和的、不飽和的或芳香的雜環。
21. 按照權利要求1的化合物，選自CHQ CKformula see original document page 6formula see original document page 7formula see original document page 8formula see original document page 9formula see original document page 10formula see original document page 11formula see original document page 12formula see original document page 13formula see original document page 14
22.按照權利要求l的化合物，由下式表示:formula see original document page 15
23. 按照權利要求l的化合物，由下式表示:formula see original document page 15
24. 藥物組合物，包含按照權利要求1至24的任一項的化合物和任選的可藥用載體。
25. 按照權利要求24的藥物組合物，其還包含其它治療劑。
26. 按照權利要求25的藥物組合物，其中所述的其它治療劑選自抗糖尿病藥、脂質降低藥、心血管藥、抗高血壓藥、利尿藥、血小板聚集抑制劑、抗腫瘤劑或抗肥胖症藥。
27. 按照權利要求25或26的藥物組合物，其中所述的其它治療劑選自人類NPH胰島素、人類慢胰島素或超慢胰島素、賴脯胰島素、胰島素Aspatart、或胰島素Glargine、阿替洛爾、比索洛爾、美託洛爾、艾司洛爾、塞利洛爾、他林洛爾、氧烯洛爾、吲咮洛爾、普萘洛爾、布拉洛爾、噴布洛爾、曱吲洛爾、索他洛爾、卡替洛爾、納多洛爾、卡維地洛、硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、尼索地平、地爾硫卓、依那普利、維拉帕米、加洛帕米、喹那普利、卡託普利、賴諾普利、貝那普利、雷米普利、培朵普利、福辛普利、群多普利、厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、奧美沙坦、氫氯噻嗪、吡咯他尼、氯噻酮、美夫西特、呋塞米、苄氟噻嗪、氨苯蝶啶、雙肼屈嗪、阿司匹林、替羅非班-HCl、 dipyramidol、噻氯匹定、伊洛前列素-氨丁三醇、依替巴肽、氯吡格雷、piratecam、阿昔單抗、曲匹地爾、辛伐他汀、苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊、乙羥茶鹼、氯貝丁酯、依託貝特、氟伐他丁、洛伐他汀、普伐他汀、考來烯胺、考來替泊-HCl、煙酸佔替諾、煙酸肌醇、阿昔莫司、奈比洛爾、硝酸甘油、單硝酸異山梨醇酯、二硝酸異山梨醇酯、戊四硝酯、p引達帕胺、西拉普利、烏拉地爾、依普羅沙坦、尼伐地平、美託洛爾、多沙唑n秦、嗎多明、莫沙維林、醋丁洛爾、哌唑。秦、曲匹地爾、可樂定、長春i成、新長春石鹹、長春地辛、長春瑞濱、鬼臼毒素衍生物、依託泊苷、替尼泊苷、烷化劑、亞硝基脲、氮芥類似物、環磷醯胺、雌二醇氮芥、美法侖、異環磷醯胺、'米託蒽醌、伊達比星、多柔比星、博來黴素、絲裂黴素、放線菌素、達託黴素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、fluoroarabin、吉西他濱、石克鳥噤呤、卡培他濱、阿黴素/柔紅黴素、阿糖胞嘧咬/阿糖胞芬、4-HC、或其它磷醯胺。
28. 按照權利要求24至27的任一項的藥物組合物，其用於口服、腸胃外(例如支氣管肺)、局部或外部給藥。
29. 藥物組合物，包含權利要求1至23的任一項所定義的化合物，其用於抑制Mnkl或Mnk2(Mnk2a， Mnk2b)或其變體的激酶活性。
30. 藥物組合物，包含權利要求1至23的任一項所定義的化合物，其用於預防或治療代謝性疾病、造血系統疾病和癌症和它們的後續併發症和疾病。
31. 按照權利要求29或30的藥物組合物，其用於預防或治療碳水化合物和/或脂類代謝的代謝性疾病和它們的後續併發症和病症。
32. 按照權利要求31的藥物組合物，其用於預防或治療碳水化合物代謝的疾病和它們的後續併發症和選自下列的病症葡糖耐量不良，II型糖尿病，LADA， I型糖尿病，肥胖症，代謝性綜合症，進食障礙，惡病質，骨關節炎，膽結石，糖尿病併發症例如糖尿病性壞疽、糖尿病性關節病、糖尿病性骨質減少、糖尿病性血管球硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性皮膚病、糖尿病性神經病、糖尿病性白內障和糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑病、糖尿病性足部綜合症、有或者沒有酮酸中毒的糖尿病性昏迷、糖尿病性高滲性昏迷、低血糖昏迷、高血糖昏迷、糖尿病性酸中毒、糖尿病性酮酸中毒、毛細管內腎小球腎炎、Kimmelstiel-Wilson綜合症、糖尿病性肌萎縮、糖尿病性自主神經病、糖尿病性單神經病、糖尿病多神經病、糖尿病性自主神經病、糖尿病性血管病、糖尿病性外周血管病、糖尿病性潰瘍、糖尿病性關節病、或糖尿病中的肥胖症。
33. 按照權利要求31的藥物組合物，其用於治療和/或預防脂類代謝的疾病(即脂質病症)和它們的後續併發症和選自下列的病症高膽固醇血症，家族性高膽固醇血症，Fredrickson，s高脂蛋白血症，高卩脂蛋白血症，高脂血症，低密度脂蛋白型[LDL]高脂蛋白血症，純高甘油酯血症，內原性的高甘油酯血症，單一性高膽固醇血症，單一性高甘油三酯血症，心血管疾病選自高血壓症、缺血、靜脈曲張、視網膜靜脈閉塞、冠心病、心絞痛、心月幾梗塞、狹心症、肺動脈高血壓、充血性心力衰竭、腎小球病、腎小管間質性病症、腎衰竭、血管狹窄或腦血管病症或腦中風。
34. 按照權利要求33的藥物組合物，其用於預防或治療I型糖尿病或II型糖尿病或LADA和它們的後續併發症和病症。
35. 按照權利要求29或30的藥物組合物，其用於預防或治療造血系統疾病。
36. 按照權利要求32或33的藥物組合物，其用於預防或治療II型糖尿病和它的後續併發症和病症。
37. 按照權利要求29或30的藥物組合物，其用於預防或治療肥胖症。
38. 按照權利要求29至37的任一項的藥物組合物，其中該藥物組合物與其它治療劑組合向患者同時或順序給藥。
39. 按照權利要求38的藥物組合物，其中所述其它治療劑選自抗糖尿病藥，脂質降低藥，心血管藥，抗高血壓藥，利尿藥，血小板聚集抑制劑，抗腫瘤劑或抗肥胖症藥。
40. 按照權利要求38或39的藥物組合物，其中所述其它治療劑選自人類NPH胰島素、人類慢胰島素或超慢胰島素、賴脯胰島素、胰島素Aspatart、或胰島素Glargine、阿替洛爾、比索洛爾、美託洛爾、艾司洛爾、塞利洛爾、他林洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、布拉洛爾、噴布洛爾、曱吲洛爾、索他洛爾、卡替洛爾、納多洛爾、卡維地洛、硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、尼索地平、地爾硫卓、依那普利、維拉帕米、加洛帕米、喹那普利、卡託普利、賴諾普利、貝那普利、雷米普利、培朵普利、福辛普利、群多普利、厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、奧美沙坦、氫氯噻。秦、吡咯他尼、氯噻酮、美夫西特、呋塞米、苄氟噻嗪、氨苯蝶啶、雙肼屈溱、阿司匹林、替羅非班-HCl、 dipyramidol、噻氯匹定、伊洛前列素-氨丁三醇、依替巴肽、氯吡 格雷、piratecam、阿昔單抗、曲匹地爾、辛伐他汀、苯扎貝特、非諾貝 特、吉非貝齊、乙羥茶鹼、氯貝丁酯、依託貝特、氟伐他丁、洛伐他汀、 普伐他汀、考來烯胺、考來替泊-HCl、煙酸佔替諾、煙酸肌醇、阿昔莫 司、奈比洛爾、硝酸甘油、單硝酸異山梨醇酯、二硝酸異山梨醇酯、戊四 硝酯、吲達帕胺、西拉普利、烏拉地爾、依普羅沙坦、尼伐地平、美託洛 爾、多沙唑溱、嗎多明、莫沙維林、醋丁洛爾、哌唑溱、曲匹地爾、可樂 定、長春鹼、新長春鹼、長春地辛、長春瑞濱、鬼臼毒素衍生物、依託泊 苷、替尼泊苦、烷化劑、亞硝基脲、去N類似物、環磷醯胺、雌二醇氮 芥、美法侖、異環磷醯胺、米託蒽醌、伊達比星、多柔比星、博來黴素、 絲裂黴素、放線菌素、達託黴素、阿糖胞香、氟尿嘧啶、fluoroarabin、吉 西他濱、硫鳥噤呤、卡培他濱、多柔比星/柔紅黴素、阿糖胞嘧啶/阿糖胞 芬、4-HC、或其它磷醯胺。
41. 藥物組合物，包含權利要求1至23的任一項所定義的化合物，該 藥物組合物用於治療或預防細胞因子相關的病症。
42. 按照權利要求41的藥物組合物，其中藥物組合物與其它治療劑組 合向患者同時或順序給藥。
43. 按照權利要求42的藥物組合物，其中所述其它治療劑選自組胺 拮抗劑、緩激肽拮抗劑、血清素拮抗劑、白三烯、抗哮喘劑、NSAID、解熱 藥、皮質類固醇、抗生素、止痛藥、促尿酸排洩藥、化療藥、抗痛風藥劑、 支氣管擴張藥、環氧合酶-2抑制劑、甾體、5-脂氧合酶抑制劑、免疫抑制劑、 白三烯拮抗劑、細胞抑制劑、針對細胞因子和細胞因子受體的溶解部分(片 段)的抗體或其片段。
44. 按照權利要求42或43的藥物組合物，其中所述其它治療劑選自 氯馬斯汀、苯海拉明、茶苯海明、異丙嗪、西替利嗪、阿司咪唑、左卡巴 斯汀、氯雷他定、特非那定、阿司匹林、水楊酸鈉、雙水楊酯、二氟尼 柳、水楊醯水楊酸、美沙拉。秦、柳氮磺吡啶、奧沙拉喚、樸熱息痛、巧l哚 美辛、舒林酸、依託度酸、託美汀、酮咯酸、bethamethason、布地奈德、 chromoglycinic acid、 二曱矽油、西曱珪油、多潘立酮、甲氧氯普胺、阿西 美辛、奧沙西羅、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、奧沙 普秦、曱芬那酸、曱氯滅酸、保泰松、羥保泰松、阿扎丙宗、尼美舒利、安乃近、來氟米特、艾託考昔、氯那唑酸、迷索前列醇、對乙醯氨基酚、 醋氯芬酸、伐地考昔、帕瑞考昔、塞來考昔、異丙安替比林、可待因、奧 沙普秦、氨苯碸、潑尼松、潑尼松龍、曲安西龍、右布洛芬、地塞米松、 氟尼縮松、沙丁胺醇、沙美特羅、特布他林、茶鹼、咖啡因、萘普生、氨 基葡糖硫酸鹽、依那西普、酮洛芬、阿達木單抗、透明質酸、吲哚美辛、 丙谷美辛馬來酸氫鹽、羥氯喹、氯喹、英夫利昔單抗、依託芬那酯、金諾芬、金、氯化鐳[224&]、噻洛芬酸、右酮洛芬(氨丁三醇)、氯潑尼醇、金硫 蘋果酸金硫葡糖鈉、秋水仙鹼、別噤醇、丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆、卡 馬西平、氯諾昔康、氟可龍、雙氯芬酸、依法利珠、伊達比星、多柔比 星、博來黴素、絲裂黴素、放線菌素、達託黴素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、 fluoroarabin、吉西他濱、硫鳥噤呤、卡培他濱、阿黴素/柔紅黴素、阿糖胞 嘧口勺阿糖胞苷、4-HC、或其它磷醯胺、青黴胺、透明質酸製劑、粘多糖多 硫酸酯、氨基葡糖、MTX、 TNF-受體的溶解片段和針對TNF的抗體。
45. 按照權利要求42至44的任一項的藥物組合物，其中細胞因子相 關疾病選自慢性或急性炎症、慢性炎性關節炎、關節炎、類風溼性關節炎、 牛皮癬關節炎、骨關節炎、幼年型類風溼關節炎、痛風性關節炎；牛皮癬、 紅皮性牛皮褲、膿皰性牛皮褲、炎性腸病、節段性迴腸炎和相關疾病、潰瘍 性結腸炎、結腸炎、憩室炎、腎炎、尿道炎、輸卵管炎、卵巢炎、子宮肌內 膜炎、脊推炎、全身性紅斑狼瘡和相關病症、多發性硬化、哮喘、腦膜炎、 脊髓炎、腦脊髓炎、腦炎、靜脈炎、血栓性靜脈炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、 炎性肺疾病、過敏性鼻炎、心內膜炎、骨髓炎、風溼熱、風溼性心包炎、風 溼性心內膜炎、風溼性心肌炎、風溼性二尖瓣疾病、風溼性主動脈瓣疾病、 前列腺炎、前列腺膀胱炎、脊柱關節病強直性脊柱炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌 炎、咽炎、風溼性多肌痛、肩部腱炎或粘液嚢炎、痛風、假痛風、血管炎、 選自肉芽腫性曱狀腺炎、淋巴細胞性曱狀腺炎、侵襲性纖維性甲狀腺炎、急 性曱狀腺炎的曱狀腺的炎性疾病；橋本甲狀腺炎、川崎疾病、雷諾現象、舍 格倫綜合症、神經炎性疾病、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹膜睫狀體炎、視 神經炎、耳炎、淋巴結炎、鼻顎炎、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎、喉炎、會厭 炎、支氣管炎、肺炎、口炎、牙齦炎、食管炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、膽結 石、膽嚢炎、腎小球腎炎、古德巴斯德疾病、新月體性腎小球腎炎、胰腺炎、 皮炎、子宮肌內膜炎、子宮肌炎、子宮炎、子宮頸炎、子宮頸內膜炎、外宮頸炎、子宮旁炎、肺結核、陰道炎、外陰炎、石圭肺、結節病、肺塵症、炎性 多發性關節病變、牛皮癬性關節病、腸纖維化、支氣管擴張症和腸病性關節病。
46. 按照權利要求45的藥物組合物，其用於治療或預防慢性或急性炎 症、慢性炎性關節炎、類風溼性關節炎、牛皮癬、COPD、炎性腸病、膿毒 性休克、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、多發性硬化和哮喘。
47. 按照權利要求29至46的任一項的藥物組合物，其中藥物組合物 適合於口服、腸胃外(例如支氣管肺)、局部或外部給藥。
全文摘要
本發明涉及包含噻吩並嘧啶化合物的新的藥物組合物。此外，本發明涉及本發明的噻吩並嘧啶化合物在製備藥物組合物中的用途，該藥物組合物用於預防和/或治療可通過抑制Mnk1和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)和/或其變體的激酶活性來影響的疾病。
文檔編號C07D495/04GK101466716SQ200780021347
公開日2009年6月24日 申請日期2007年4月10日 優先權日2006年4月7日
發明者坦加·路透, 巴比特·艾克, 託馬斯·S·庫爾特, 斯蒂文·泰勒, 史蒂芬·傑克爾, 史蒂芬·默芬, 阿恩特-勒內·凱爾特 申請人:德維洛根股份公司