可控制釋放的組合物及其製造方法
2023-05-16 01:23:56 1
專利名稱：可控制釋放的組合物及其製造方法
可控制釋放的組合物及其製造方法
技術領域：
本發明涉及由高分子基質與活性成分所組成的可控制釋放組合物，特別涉及治療癌症用的可控制釋放組合物。
背景技術：
有效的藥物治療在於給藥後目標器官存有藥物裡的活性成分的有效治療劑量。然而，多數藥物在通過腸胃道時藥物活性成分受到酸解或酶分解、或無法通過血腦障壁或者在到達目標器官前已失去活性等問題，導致治療效果不佳或必須不斷地給藥以維持目標器官中藥物活性成分的有效劑量。一般而言，藥物在溶解度佳的溶液中容易崩解(disintegration)而造成其中活性成分突釋(initial burst release)的現象，因此無法長時間維持在一定的釋放劑量。目前研究多朝向在藥物外圍包覆高分子物質或是利用高分子將藥物包覆在內，由此調整藥物活性成分的釋放曲線。然而，若高分子物質無法完全崩解或者無法為生體所降解 (degradation)，可能導致藥物活性成分無法被釋放及造成活體的負擔或產生副作用。因此，在高分子物質的崩解與藥物活性成分的釋放之間尋求理想的組合，為此領域研發的方向之一。臨床上的放射線栓塞術(radioembolization，RE)，又稱為選擇性體內放射療法 (selective internal radiation therapy，SIRT)，此放射療法在肝癌的應用日漸普及。 SIRT的成效取決於病人的篩選，主要為治療肝臟的癌症，同時在施行治療時必須加強併發症的預防措施，包括事先進行詳細的血管造影並阻塞供應腸胃道的肝動脈分支，以避免放射線物質對腸胃道造成損傷。此外，治療前必須透過鎝標記聚合白蛋白(99mTc-MAA)預先血管造影，對於治療中可能發生的放射線物質肺部分流作出評估，若肺部分流> 20%則不宜進行釔90放射栓塞療法。所以利用放射線進行SIRT治療時，必須小心放射線物質對於正常細胞、組織或器官的傷害，在治療時必須儘量降低放射線物質釋放出來，希望放射線物質都留在病灶處。Taylor R. R. et al.於其論文(European Journal of Pharmaceutical Sciences30, 7-14, 2007)中提到利用依立替康(irinotecan)藥物洗脫球(drug elutingbead, DEB)治療肝癌，可以達到使用釔90放射栓塞療法治療的效果。該文獻所報導的體外釋放實驗結果示出DEB吸附的依立替康在半小時至四小時期間就達到完全的釋放量，顯示DEB內的依立替康要在短時間完全釋放出來，或是在短時間釋放出達到治療的濃度，才會達到治療肝癌的效果。美國專利5，919，835披露高分子混合物的配方作為承載活性治療物質的載劑，其披露的高分子混合物包括聚酯、聚酸酐及兩者的混合物，與抗生素、抗發炎藥、麻醉藥、抗病毒藥、抗黴菌藥、抗高血壓劑、抗心律不整劑或神經活性劑等的活性成分混合，以達到不同釋放速率的目的。美國專利7，160，551披露了可注射的植入物，包含生物活性藥劑、疏水性高分子、兩性嵌段共聚物及非水溶性的生物相容性的溶劑，兩性嵌段共聚物至少含有聚環氧乙烷 (poly (ethylene oxide)，ΡΕ0)部分與聚環氧丙燒(poly (propylene oxide)，ΡΡ0)部分，可避免生物活性藥劑的突釋現象。美國專利7，964，219披露了包括具有至少一個鹼性官能基的生物活性化合物與來自六磷酸肌醇或六硫酸肌醇的聚陰離子物的複合物和非水溶性的生物相容性高分子的醫藥組合物，由於生物活性化合物與聚陰離子物形成穩定的複合物，因而可達到較長的釋放時間與治療時間。本發明更著眼於癌症治療用的活性成分的控制釋放配方，特別是對於放射線療法與化學療法於臨床上使用的活性成分，將活性成分混合特定的高分子混合物，以達到臨床要求的崩解速率與活性成分釋放速率的標準，由此提高治療效果且便於臨床使用。
發明內容本發明提供一種控制釋放的組合物，包括高分子基質及放射性活性成分的混合物，該高分子基質為高分子共混物(polymer blend)，其包括具有生物相容性的聚酯及聚酸酐。本發明還提供一種控制釋放的組合物，包括高分子基質及化療活性成分的混合物，其中該高分子基質為高分子共混物，其包括具有生物相容性的聚酯、聚酸酐、及聚醚。本發明又提供一種製造上述組合物的方法，包括(1)使高分子基質均勻溶解或分散於第一溶劑中，( 使活性成分均勻溶解或分散於第二溶劑中，( 將第一溶劑中的高分子基質與第二溶劑中的活性成分均勻混合，以及(4)加熱使溶劑揮發的步驟。
圖1為顯示本發明一實施例的活性成分(NaReO4)自含有高分子基質的組合物釋放的體外累積釋放量的圖。圖2為顯示本發明一實施例的活性成分(Re-Sn膠體微粒)自含有高分子基質的組合物釋放的體外累積釋放量的圖。圖3為顯示本發明一實施例的活性成分(阿黴素(doxorubicin))自含有高分子基質的組合物釋放的體外累積釋放量的圖。圖4為顯示本發明一實施例的活性成分(紫杉醇(paclitaxel))自含有高分子基質的組合物釋放的體外累積釋放量的圖。圖5為顯示本發明一實施例的活性成分(Y2O3)自含有高分子基質的組合物釋放的體外累積釋放量的圖。圖6為顯示本發明一實施例的活性成分(YCl3)自含有高分子基質的組合物釋放的體外累積釋放量的圖。圖7為顯示本發明的實施例所製備的組合物的體外累積崩解量的圖。
具體實施方式本發明的可控制釋放組合物系通過生物相容性的聚酯、聚酸酐、和/或聚醚的共混物所形成的高分子基質，混合具有治療效果的活性成分，呈現控制的高分子基質崩解速率與累積崩解量以及活性成分的釋放速率與累積釋放量。本發明所述的聚酯、聚酸酐、及聚醚沒有特別限制，只要是具有生物相容性與生物降解性者，皆可使用於本發明。特別是已獲準可實施於人體或動物體使用的生物材料，由於已通過生物安全性等的測試，為本發明優選選用的材料。所述的聚酯具體實例為，例如聚己內酯(polycaprolactone, PCL)、聚戊內酉旨(polyvalerolactone, PVL)、聚丙內酉旨(polypropiolactone, PPL)、聚丁內酉旨 (polybutyrolactone, PBL)、聚乳酸甘醇酸(poly (lactide-co-glycolide), PLGA)、聚乳酸(polylactic acid, PLA)、聚乙交酯(polyglycolide, PGA)、聚異丁基氰基丙烯酸酯 (poly (isobutylcyanoacrylate),PIBCA)、聚間苯二甲酸(polyisophthalicacid,PIPA)、聚 1，4_苯三丙酸(poly-1,4-phenylene dipropionic acid，PPDA)、聚杏仁酸(poly (mandelic acid), PMDA)、聚富馬酸丙二酉旨(poly (propylenefumarate)，PPF)、聚原酸酉旨(poly(ortho ester)，Ρ0Ε)、或上述的組合。所述的聚酸酐具體實例為，例如聚癸二酸酐(poly (sebacic anhydride)， PSA)、聚雙羧基對苯丙酉享酸酐(poly- (bis (p-carboxyphenoxy) propane anhydride), PCPPA)、聚雙對羧基甲烷酸酐(poly-(bis (p-carboxy)methane anhydride), PCMA)、聚雙醇與豸二酸白勺共聚物(poly-carboxyphenoxypropane-co-sebacic acid, P (CPP-SA))、聚雙羧基對苯丙醇與間苯二甲酸的共聚物(po 1 y-carboxyphenoxypropane -co-isophthalic acid，p(CPP-IPA)、聚脂肪酸二聚體與癸二酸的共聚物(poly(fatty aciddimmer-co-sebacic acid), ρ (FAD-SA))、或上述的組合。所述的聚醚具體實例為，例如聚乙二醇(poly (ethylene glycol)，PEG)、聚丙二醇 (poly (propylene glycol)，PPG)、聚丁二醇(poly (butylene glycol)，PBG)、或上述的組
口 O本發明所述的高分子共混物包括聚酯及聚酸酐，其中聚酯優選為50重量份，聚酸酐優選為5 70重量份。本發明的高分子共混物可進一步包含聚醚，聚醚優選為5 70重量份。當聚酯的組合比例過高時，由於聚酯的降解速率較差，可能造成不易崩解的現象。 而當聚酯的含量比例過低時，則可能形成短時間崩解及快速釋放活性成分的情形。由於聚酯的降解速率較差，通過在聚酯中添加聚酸酐和/或聚醚可調控高分子基質的崩解(崩解速率與累積崩解量)，因此控制活性成分的釋放(釋放速率與累積釋放量)。本發明的可控制釋放組合物可由下列步驟製造(1)使高分子基質均勻溶解或分散於第一溶劑中，(2)使活性成分均勻溶解或分散於第二溶劑中，(3)將第一溶劑中的高分子基質與第二溶劑中的活性成分均勻混合，以及(4)加熱使溶劑揮發。所述「溶解」是指高分子基質或活性成分完全溶於溶劑，呈現高分子基質或活性成分均勻散布於溶劑中的溶液。所述「分散」是指高分子基質或活性成分不溶於溶劑，而使高分子基質或活性成分懸浮於溶劑中呈現懸浮的狀態。本發明所述的製造方法不限於高分子基質或活性成分以完全溶解或分散的形式存在於溶劑中，只要高分子基質與活性成分均勻地混合於溶劑中，皆屬於本發明的範圍。
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所述「第一溶劑」為均勻溶解或分散高分子基質的溶劑，可列舉丙酮(acetone)、 乙腈(acetonitrile)、氯仿(chloroform)、二氯甲燒(dichloromethane)、乙酸乙酉旨(ethyl acetate)、異丙酉享(isopropanol)、甲酉享(methanol) > Hs,(tetrahydrofuran)、或上述的組合。高分子基質均勻混合於第一溶劑中的濃度沒有特別限定。在一優選實施方式中， 高分子基質在第一溶劑中的濃度為50 300mg/ml。所述「第二溶劑」為均勻溶解或分散活性成分的溶劑，可列舉水、丙酮(acetone)、 乙腈(acetonitrile)、氯仿(chloroform)、二氯甲燒(dichloromethane)、乙酸乙酉旨 (ethyl acetate)、異丙醇(isopropanol)、甲醇(methanol)、乙醇(ethanol)、四氧呋喃 (tetrahydrofuran)、或上述的組合。活性成分均勻混合於第二溶劑中的濃度沒有特別限定。在一優選實施方式中，活性成分在第二溶劑中的濃度為1 100mg/ml。另外，高分子基質與該活性成分的重量比的範圍優選為100 0.0002 100 22，但不限於此。當在第一溶劑中的高分子基質與在第二溶劑中的活性成分均勻混合之後，可經加熱處理使溶劑揮發後，得到本發明所述的可控制釋放組合物。該加熱處理的溫度可在不破壞高分子基質及活性成分的物理化學性質的條件下適當選擇，但優選為40 80°C。所述活性物成分可為任何具有治療功效的物質，沒有特別限定，但優選為用於癌症治療的活性物質。癌症治療用的藥物主要可分為放射性藥物及化療藥物。已知的放射性藥物可透過近程放射治療(brachytherapy)或遠程放射治療(teletherapy)來實施。所謂近程放射治療是指將放射性藥物靠近或植入欲治療的腫瘤中，在腫瘤上產生較高的放射劑量而使腫瘤細胞死亡，但對於周邊正常組織的放射劑量較低可減少對正常組織的傷害，可達到精準的治療並降低傷害正常組織的副作用。所謂的遠程放射治療，又稱為外部照射治療，為目前常用的放射線療法，以大範圍地照射放射線來消滅癌細胞，但對於全身的正常組織也會造成極大的破壞。根據本發明所製造的包含放射性活性成分的可控制釋放組合物，可調製成植入式劑型以用於近程放射治療。由於本發明的可控制釋放組合物具有控制崩解速率及釋放速率的特性，在植入欲治療的腫瘤部位時，可在設定的時間內達到有效的治療劑量並維持一段時間，因此提高治療效果。可使用於本發明的放射性活性成分可列舉鈷(Co)_60、鍶(Sr)_89、碘(1)_125、銫 (Cs)-137、銥(Ir)-192、釔(Y)-90、錸(Re)-188、或鐳(Ra)-2 的放射性核種，但不限於此。 因此，本發明的可控制釋放組合物可用於癌症的治療，特別是固體腫瘤的治療。此外，根據本發明所製造的包含化療活性成分的可控制釋放組合物，也可以製成植入式劑型以植入腫瘤內或腫瘤的周邊組織。可使用於本發明的化療活性成分可例如 5-氣尿啼 1 (fluorouracil)、依立替康(irinotecan)、託泊替康(topotecan)、 硼替佐米(bortezomib)、拉帕替尼(Iapatinib)、曲妥單抗(trastuzumab)、吉西他濱(gemcitabine)、氨甲喋呤(methotrexate)、阿黴素(doxorubicin)、奧沙利鉬 (oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、喜樹鹼(camptothecin)、順鉬(cisplatin)、貝伐單抗(bevacizumab)、或上述的組合，但不限於此。根據各化療活性成分的性質，本發明的可控制釋放組合物可用於治療固體腫瘤。在製成植入式劑型時，本發明的組合物可適當含有醫藥可容許載劑或賦形劑，例如澱粉、蔗糖、乳糖、羧甲基纖維素、微晶纖維素(microcrystallinecellulose)、甘露醇(mannitol)、山梨糖醇(sorbitol)、矽膠體、硬脂酸鎂等。可添加的醫藥可容許載劑或賦形劑可根據藥學上眾所周知的慣用載劑及賦形劑以及添加比例等適宜調配。本發明的具體實施詳細說明如下，然而以下的實施例僅用於進一步披露本發明的技術內容，不應藉以限制本發明的發明範疇。以下記載實施例中所使用的化合物及其縮寫PCL:聚己內酉旨(polycaprolactone)PSA:聚癸二酸酐(poly(sebacic anhydride))PLGA:聚乳酸甘醇酸(poly(lactide-co-glycolide)，PLGA)PEG:聚乙二醇(poly(ethylene glycol))NaReO4 高錸酸鈉(sodium perrhenate)DCM 二氯甲烷(dimethylchloride)Y2O3 氧化釔(yttrium oxide)YCl3 氯化釔(yttrium(III) chloride)。[實施例1]包覆NaReO4的組合物的製備如表1所示，將PLGA、PCL、或PEG溶於其對應的溶劑中，形成濃度100mg/ml的高分子溶液。另一方面，如表1所示，將NaReO4溶於對應的溶劑中，形成濃度10mg/ml的NaReO4 溶液。將上述Iml的高分子溶液與0. Iml的NaReO4溶液均勻混合後加熱(70°C )，待溶劑完全揮發冷卻後，得到凝固的劑型成品。[表1]高分子基質包覆NaReO4的配方
權利要求
1.一種可控制釋放的組合物，包括高分子基質及放射性活性成分的混合物，其中該高分子基質為高分子共混物，其包括具有生物相容性的聚酯及聚酸酐。
2.如權利要求1所述的可控制釋放的組合物，其中該聚酯包括聚己內酯、聚戊內酯、聚丙內酯、聚丁內酯、聚乳酸甘醇酸、聚乳酸、聚乙交酯、聚異丁基氰基丙烯酸酯、聚間苯二甲酸、聚1，4_苯二丙酸、聚杏仁酸、聚富馬酸丙二酯、聚原酸酯、或上述的組合。
3.如權利要求1所述的可控制釋放的組合物，其中該聚酸酐包括聚癸二酸酐、聚雙羧基對苯丙醇酸酐、聚雙對羧基甲烷酸酐、聚雙羧基對苯丙醇與癸二酸的共聚物、聚雙羧基對苯丙醇與間苯二甲酸的共聚物、聚脂肪酸二聚體與癸二酸的共聚物、或上述的組合。
4.如權利要求1所述的可控制釋放的組合物，其中該聚酯為50重量份，該聚酸酐為 5 70重量份。
5.如權利要求1所述的可控制釋放的組合物，其中該高分子共混物還包括具有生物相容性的聚醚。
6.如權利要求5所述的可控制釋放的組合物，其中該聚醚包括聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、或上述的組合。
7.如權利要求5所述的可控制釋放的組合物，且該聚酯為50重量份，該聚醚為5 70 重量份，該聚酸酐為5 70重量份。
8.如權利要求1至7任一項所述的可控制釋放的組合物，其中該放射性活性成分包括鈷(Co)-60、鍶(Sr)-89、碘(I)-125、銫(Cs)-137、銥(Ir)-192、釔(Y)-90、錸(Re)-188、或鐳(Ra)-226的放射性核種。
9.如權利要求1所述的可控制釋放的組合物，其用於固態腫瘤的治療。
10.如權利要求9所述的可控制釋放的組合物，其中該固態腫瘤的治療包括近程放射治療與/或植入式治療。
11.如權利要求1所述的可控制釋放的組合物，其為植入式劑型。
12.如權利要求1所述的可控制釋放的組合物，其中，該高分子基質與該放射性活性成分的重量比的範圍為100 0.0002 100 22。
13.—種可控制釋放的組合物，包括高分子基質及化療活性成分的混合物，其中該高分子基質為高分子共混物，其包括具有生物相容性的聚酯、聚酸酐、及聚醚。
14.如權利要求13所述的可控制釋放的組合物，其中該聚酯包括聚己內酯、聚戊內酯、 聚丙內酯、聚丁內酯、聚乳酸甘醇酸、聚乳酸、聚乙交酯、聚異丁基氰基丙烯酸酯、聚間苯二甲酸、聚1，4_苯二丙酸、聚杏仁酸、聚富馬酸丙二酯、聚原酸酯、或上述的組合。
15.如權利要求13所述的可控制釋放的組合物，其中該聚酸酐包括聚癸二酸酐、聚雙羧基對苯丙醇酸酐、聚雙對羧基甲烷酸酐、聚雙羧基對苯丙醇與癸二酸的共聚物、聚雙羧基對苯丙醇與間苯二甲酸的共聚物、聚脂肪酸二聚體與癸二酸的共聚物、或上述的組合。
16.如權利要求13所述的可控制釋放的組合物，其中該聚醚包括聚乙二醇、聚丙二醇、 聚丁二醇、或上述的組合。
17.如權利要求13所述的可控制釋放的組合物，其中該聚酯為50重量份，該聚醚為 5 70重量份，該聚酸酐為5 70重量份。
18.如權利要求13至17任一項所述的可控制釋放的組合物，其中該化療活性成分包括5-氟尿嘧啶、依立替康、託泊替康、硼替佐米、拉帕替尼、曲妥單抗、吉西他濱、氨甲喋呤、阿黴素、奧沙利鉬、紫杉醇、喜樹鹼、順鉬、貝伐單抗、或上述的組合。
19.如權利要求13所述的控制釋放的組合物，其用於固態腫瘤的治療。
20.如權利要求19所述的可控制釋放的組合物，其中該固態腫瘤的治療包括植入式治療與/或近程放射治療。
21.如權利要求13所述的可控制釋放的組合物，其為植入式劑型。
22.如權利要求13所述的可控制釋放的組合物，其中，該高分子基質與該化療活性成分的重量比的範圍為100 0.0002 100 22。
23.一種製造權利要求1至12任一項所述的可控制釋放的組合物的方法，包括下列步驟使該高分子基質均勻溶解或分散於第一溶劑中，使該放射性活性成分均勻溶解或分散於第二溶劑中，將第一溶劑中的高分子基質與第二溶劑中的放射性活性成分均勻混合，以及加熱使溶劑揮發。
24.如權利要求23所述的製造方法，其中該第一溶劑包括丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、 乙酸乙酯、異丙醇、甲醇、四氫呋喃、或上述的組合。
25.如權利要求23所述的製造方法，其中該第二溶劑包括水、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、異丙醇、甲醇、乙醇、四氫呋喃、或上述的組合。
26.如權利要求23所述的製造方法，其中該加熱的溫度為40 80°C。
27.一種製造權利要求13至22任一項所述的可控制釋放的組合物的方法，包括下列步驟使該高分子基質均勻溶解或分散於第一溶劑中， 使該化療活性成分均勻溶解或分散於第二溶劑中， 將第一溶劑中的高分子基質與第二溶劑中的化療活性成分均勻混合，以及加熱使溶劑揮發。
28.如權利要求27所述的製造方法，其中該第一溶劑包括丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、 乙酸乙酯、異丙醇、甲醇、四氫呋喃、或上述的組合。
29.如權利要求27所述的製造方法，其中該第二溶劑包括水、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、異丙醇、甲醇、乙醇、四氫呋喃、或上述的組合。
30.如權利要求27所述的製造方法，其中該加熱的溫度為40 80°C。
全文摘要
一種可控制釋放的組合物，包括高分子基質及活性成分的混合物，其中該高分子基質為高分子共混物，其包括具有生物相容性的聚酯、聚酸酐和/或聚醚。
文檔編號A61K51/06GK102552948SQ20111040955
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月9日 優先權日2010年12月10日
發明者張原嘉, 張毓力, 林敏英, 林錫璋 申請人:財團法人工業技術研究院