噻吩並[2,3-d]嘧啶二酮及其在自身免疫性疾病調節中的用途的製作方法

2023-05-23 13:59:46

專利名稱：噻吩並[2,3-d]嘧啶二酮及其在自身免疫性疾病調節中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及噻吩並[2，3-d]嘧啶二酮、其製備方法、包含所述化合物的藥物組合物以及它們在治療中的用途。特別地，在自身免疫性疾病調節中的用途。
T-細胞在免疫應答中發揮重要作用，但是在自身免疫性疾病中，針對的組織和增生，T-細胞會不適當地被激活，如引起與類風溼性關節炎相關的炎症。T-細胞增殖的抑制有益於自身免疫性疾病的調節。本發明涉及有益於自身免疫性疾病調節的化合物。
已知WO2000/12514和W02001/038489的化合物可用於調節免疫應答。這些申請包含在噻吩並嘧啶環體系的5-位有醯胺-C-N-的化合物。由於圍繞醯胺C-N鍵以及圍繞醯胺羰基與噻吩並嘧啶核的鍵緩慢旋轉的組合，這些化合物以緩慢互變的旋轉異構體存在；轉化速率是如此之慢以至異構體可用HPLC分離。所述的阻礙性旋轉對開發藥物化合物提出了一個值得注意的問題長平衡時間意味著如果合成的最後步驟發生改變，預期會出現不同的起始旋轉異構體混合物，從而導致純度分析以及再製造原料藥的固體形式會出現問題。此外，與生物半衰期相比，具有不同的使用期限的旋轉異構體形式預期會被代謝途徑以不同的方式進行處置，可能導致結構上不同的代謝物，所有這些代謝物的生物活性以及安全性必須徹底地研究並進行記載。我們現在發現了一類在噻吩並嘧啶環體系的5位引入醯胺-C-N-基的化合物，其具有令人感興趣的活性並且還沒有與這些化合物關聯的在環境條件下以分開的旋轉異構體形式存在的問題。
根據本發明，提供了(1)式化合物
其中R1和R2各自獨立地表示C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6環烷基C1-3烷基或C3-6環烷基；每種基團任選被1～3滷原子取代；R3為異噁唑烷-2-基羰基或四氫異噁嗪-2-基羰基，其中各環任選被一個羥基取代；Q為-CO-或-C(R4)(R5)-(其中R4為氫原子或C1-4烷基且R5為氫原子或羥基)；Ar為5-～10-員芳香環體系，其中最多4個環原子可為獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，該環體系任選被一或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3羥基取代)、C1-4烷氧基、滷素、滷代烷基、二滷代烷基、三滷代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷醯基、氧代、硫代(thioxo)、硝基、氰基、-N(R6)R7及-(CH2)pN(R8)R9、羥基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基亞磺醯基、氨基甲醯基、C1-4烷基氨基甲醯基、二-(C1-4烷基)氨基甲醯基、羧基、或包含最多4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5或6員芳香環；P為1～4R6和R7各自獨立地表示氫原子、C1-4烷醯基或C1-4烷基、或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；R8和R9各自獨立地表示氫原子、C1-4烷醯基或C1-4烷基、或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；或其可藥用鹽或前藥。
另一方面，本發明涉及如上述定義的式(1)化合物或涉及其可藥用鹽。
應該理解到，本發明中的式(1)化合物或其鹽可存在互變異構現象(tautomerism)，因此本說明書中的結構式繪圖只能表示一種可能的互變異構形式。應該理解為本發明包括任何互變異構形式，並且不應該局限為結構式繪圖中的任何互變異構形式。說明書中的結構式繪圖只能表示一種可能的互變異構形式，並且應該理解為說明書包括所繪化合物的所有互變異構形式，而不僅僅是已經可能在這裡以圖形顯示出來的那些形式。
本發明涉及前述定義的式(1)化合物以及其鹽。用於藥物組合物中的鹽為可藥用鹽，但其他的鹽可用於產生式(1)化合物或其可藥用鹽。本發明可藥用鹽可，例如，包括前述定義的式(1)化合物的酸加成鹽，所述化合物具有足夠鹼性以形成所述鹽。所述酸加成鹽包括例如與無機酸或提供可藥用陰離子的有機酸形成的鹽，如與氫滷化物(尤其是鹽酸或氫溴酸，其中特別優選鹽酸)形成或與硫酸或磷酸或與三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形成的鹽。合適的鹽包括氫氯化物、氫溴化物、磷酸鹽、硫酸鹽、氫硫酸鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽以及酒石酸鹽。此外，當式(1)化合物具體足夠酸性，可與無機或提供可藥用陽離子的有機鹼形成可藥用鹽。與無機或有機鹼形成的鹽包括例如鹼金屬鹽，如鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽如鈣或鎂鹽，銨鹽或例如與甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
優選的鹽包括酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽，或鹼金屬鹽如鈉或鉀鹽。
多種形式的前藥在本技術領域是已知的。例如這些前藥衍生物，參見a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編，(Elsevier，1985)和Methods inEnzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder，等編(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard編，Chapter 5″Design and Application of Prodrugs″，by H.Bundgaardp.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard，等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya，等，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984).
這些前藥的實例可用來形成式1化合物的體內可裂解酯。包含羥基的式(1)化合物的體內可水解酯為，例如，可藥用酯，其在人體或動物體內水解產生母體醇。該術語包括無機酯如磷酸酯以及α-醯氧基烷基醚以及相關的化合物，其在體內酯裂解水解的結果是得到母體羥基。α-醯氧基烷基醚的實例包括乙醯氧基甲氧基和2，2-二甲基丙醯氧基甲氧基。羥基的體內可水解酯形成基團的選擇包括烷醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基和取代的苯甲醯基以及苯基乙醯基、烷氧基羰基(以得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲醯基以及N-(二烷基氨基乙基)、N-烷基氨基甲醯基(以得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙醯基和羧基乙醯基。
應該理解，一些式(1)化合物可存在溶劑合物形式以及未溶劑合物的形式，例如，水合形式。應該理解為本發明包括所有這些溶劑合形式，其可用於治療，尤其用於下文將要提及的特定治療目的。
在本說明書中，除非另有指出，烷基、鏈烯基或炔基或取代基中的烷基、鏈烯基或炔基部分可為線性或支鏈。
Ar可通過環碳或環氮原子與-C(R4)(R5)-基團鍵合，條件是這種鍵合不導致季銨化。
應該意識到在基團-C(R4)(R5)Ar中，只有當Ar通過碳原子而不是雜原子鍵合到-C(R4)(R5)的時候，R5才可表示羥基。此外，應該理解在-C(O)Ar中，Ar通過碳原子而不是雜原子與-C(O)部分鍵合。羥基烷基可包含多於1個羥基，但優選單個羥基。
為了避免疑慮，當Ar被氧代或硫代取代的時候，意味著Ar包括芳香環體系的二氫-形式。例如，包括噻唑基和2，3-二氫噻唑基(當後者被氧代或硫代取代的時候)。類似地，Ar包括，例如，2，3-二氫苯並噁唑基、2，3二氫苯並噻唑基、2，3-二氫吡嗪基和2，3-二氫苯並咪唑基(當這些基團被氧代或硫代取代取代的時候)。
Ar為5-～10-員芳香環體系，其中最多4環原子可為獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，該環體系任選被1、2、3或4個取代基取代，取代基獨立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個羥基取代)(如甲基、乙基、正丙基、正丁基、羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基或3-羥基丙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、滷素(如氟、氯、溴或碘)、滷代烷基(如氟甲基、氯甲基、溴甲基、2-氟乙基、2-氟丙基或3-氟丙基)、二滷代烷基(如二氟甲基、二氯甲基、氯氟甲基、二溴甲基、2，2-二氟乙基，2，2-二氟丙基或2，3-二氟丙基)、三滷代烷基(如三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟丙基或2，2，3-三氟丙基)、C1-4烷氧基C1-4烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基或3-甲氧基丙基)、C1-4烷硫基(如甲硫基、乙硫基、正丙硫基或正丁硫基)、C1-4烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧羰基或正丁氧基羰基)、C2-4烷醯基(如乙醯基或丙醯基)、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7(如氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、二-N，N-甲基氨基或N-乙基-N-甲基氨基)、-(CH2)pN(R8)R9[如-CH2N(R8)R9、-CH2CH2N(R8)R9或CH2CH2CH2N(R8)R9]、羥基、C1-4烷基磺醯基(如甲基磺醯基、乙基磺醯基或丙基磺醯基)、C1-4烷基亞磺醯基(甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基或丙基亞磺醯基)、氨基甲醯基、C1-4烷基氨基甲醯基(如甲基氨基甲醯基、乙基氨基甲醯基及丙基氨基甲醯基)、二-C1-4烷基氨基甲醯基(如二-N，N-甲基氨基甲醯基、N-乙基-N-甲基氨基甲醯基或二-N，N-乙基氨基甲醯基)、羧基和或包含最多4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5或6員芳香環(如苯基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基)。
該芳香環體系可為單環或多環(如二環)，實例包括苯基、萘基、喹啉基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、吡啶基、吡咯並[2，3-b]吡啶基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並噻唑基、2，3-二氫苯並噻唑基、苯並噁唑基、噻唑基、2，3-二氫噻唑基、2，3二氫苯並咪唑基、2，3-二氫苯並噁唑基、噻唑並[5，4-b]吡啶基和苯並三唑基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、p、Q和Ar以及Ar上的取代基其他值在下文中進一步定義。這些值合適的時候可與下文和前文定義的任何定義、權利要求或實施方案一起使用。
一方面，Ar為5或6員單環。
另一方面，Ar為8、9或10員二環。
另一方面，Ar為9或10員二環。
一方面，本發明涉及式1化合物，其中Ar為包含最多4個選自氮、氧和硫的環雜原子的5～10-員芳香環體系，前提條件時有至少1個環氮原子，該環任選被如上定義的方式所取代。發現這些化合物時有利的。
另一方面，Ar為包含1或2個環氮原子以及任選地包含1個環硫或氧原子或包含3個環氮原子的5-～10-員芳香環體系，該環任選如上定義被取代。
另一方面，Ar為包含1或2個環氮原子以及任選地包含1個環硫原子的5-～10-員芳香環體系，該環任選如上定義被取代。
另一方面，Ar為包含2個環氮原子地5-～10-員芳香環體系，該環任選如上定義被取代。
另一方面，Ar選自咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、苯基、喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並三唑基、2，3-二氫噻唑基、2，3二氫苯並噁唑基、吡咯並[2，3-b]吡啶基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、咪唑並[4，5-b]吡啶基、2，3-二氫噻唑並[5，4-b]吡啶基、2，3-二氫吡嗪基、2，3-二氫苯並噻唑基以及2，3二氫苯並咪唑基。
另一方面，Ar選自咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並三唑基、2，3-二氫噻唑基、2，3二氫苯並噁唑基、吡咯並[2，3-b]吡啶基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、咪唑並[4，5-b]吡啶基、2，3-二氫噻唑並[5，4-b]吡啶基、2，3-二氫吡嗪基、2，3-二氫苯並噻唑基和2，3二氫苯並咪唑基。
另一方面，Ar選自咪唑基、吡唑基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並三唑基、2，3-二氫苯並噁唑基、吡咯並[2，3-b]吡啶基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、咪唑並[4，5-b]吡啶基、2，3-二氫噻唑並[5，4-b]吡啶基、2，3-二氫吡嗪基和2，3-二氫苯並咪唑基。
更特別地Ar選自咪唑基、喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、吡唑基、苯並三唑基、2，3-二氫噻唑基、2，3二氫苯並噁唑基、吡咯並[2，3-b]吡啶基、噻唑並[5，4-b]吡啶基、2，3二氫苯並噻唑基和2，3-二氫苯並咪唑基。
另一方面Ar選自咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、苯基和2，3-二氫吡嗪基。
另一方面Ar選自喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並三唑基、2，3-二氫噻唑基、2，3-二氫苯並噁唑基、吡咯並[2，3-b]吡啶基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、咪唑並[4，5-b]吡啶基、2，3-二氫噻唑並[5，4-b]吡啶基、2，3二氫苯並噻唑基和2，3-二氫苯並咪唑基。
另一方面，當Ar上地取代基為5或6員芳香環，Ar上的該取代基包含最多2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。一方面，該取代基選自呋喃基、噻吩基、苯基和嘧啶基。另一方面，該取代基選自嘧啶基和苯基。另一方面，該取代基苯基。
由R6和R7與其連接的氮原子形成環的實例包括吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基(pierazino)、氮雜環庚基(azepano)、1，4-二氧雜環庚基(1，4-oxepano)和1，4-二氮雜環庚基(1，4-diazepano)。另一方面，該環選自吡咯烷子基、哌啶子基或嗎啉代。
由R8和R9與其連接的氮原子形成環的實例包括吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基(pierazino)、氮雜環庚基、二氧雜環庚基和1，4-二氮雜環庚基。另一方面，該環選自吡咯烷子基、哌啶子基或嗎啉代。
R1和R2各自獨立地表示C1-6烷基，如C1-5烷基(如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正戊基或正己基，C3-6鏈烯基，如C3-4鏈烯基(如1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基或1-己烯基)，C3-6環烷基C1-3烷基(環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、2-(環丙基)乙基、2-(環丁基)乙基或2-(環戊基)乙基)或C3-6環烷基，如C5-6環烷基(環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，每種基團任選被1～3個滷原子取代(如三氟甲基2，2，2-三氟乙基、2-氯乙基、2-氯丙基或3，3，3三氟丙基)。
另一方面，R1和R2各自獨立地表示C1-5烷基或C3-6環烷基甲基，每種基團任選被1～3個滷原子取代。
另一方面，R1為乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、環丙基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氯乙基、2-氯丙基或3，3，3-三氟丙基。
另一方面，R1為乙基、正丙基、異丙基或2-甲基丙基。
另一方面，R1為2-甲基丙基。
一方面，R2為甲基或三氟甲基。
另一方面，R2為甲基。
另一方面，R3為羥基異噁唑烷-2-基羰基、四氫異噁嗪-2-基或羥基四氫異噁嗪-2-基羰基。
另一方面，R3為羥基異噁唑烷-2-基羰基或羥基四氫異噁嗪-2-基羰基。
另一方面，R3為羥基異噁唑烷-2-基羰基。
另一方面，R3為4-羥基異噁唑烷-2-基。
另一方面，R3為4S-羥基異噁唑烷-2-基。
另一方面，R4和R5獨立地氫或甲基。
另一方面，Q為-CO-或-CH2-。
一方面Q為-CO-。
另一方面Q為-CH2-。
另一方面，Ar是未取代的或被1、2或3個取代基取代。
另一方面，Ar是未取代的或被1或2個取代基取代。
另一方面，Ar的取代基包括C1-4烷基(任選被1或2個羥基取代)、C1-4烷氧基、滷素、三滷代烷基、C1-4烷硫基、C2-4烷醯基、氧代、硫代、氰基和-(CH2)pN(R8)R9(其中p為1或2)、羥基、C1-4烷基磺醯基、氨基甲醯基、C1-4烷基氨基甲醯基、二-(C1-4烷基)氨基甲醯基、羧基，或包含最多4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5或6員芳香環。
具體的方面，Ar的取代基選自C1-4烷基、滷素、C2-4烷醯基、三氟甲基、氧代、硫代、羥基C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4烷硫基。
另一方面，Ar的取代基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、1-甲基乙基、三氟甲基、氯、氟、溴、羥基甲基、乙醯基、甲硫基、氨基、甲基氨基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、苯基、氰基、硫代和氧代。
另一方面，Ar的取代基包括甲基、丙基、異丙基、叔丁基、1-甲基乙基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲硫基、氨基、甲基氨基、苯基、嘧啶基、氰基、硫代和氧代。
進一步具體的Ar的取代基選自甲基、乙基、丙基、叔丁基、1-甲基乙基、氯、氟、溴、羥基甲基、乙醯基、甲硫基、氨基、甲基氨基、硫代和氧代。
進一步具體的Ar的取代基選自甲基、乙基、丙基、叔丁基、氟、氯、氧代、硫代、羥基甲基、氨基、甲基氨基和甲硫基。
進一步具體的Ar的取代基選自甲基、丙基、叔丁基、1-甲基乙基、氯、氟、甲硫基、氨基、甲基氨基、硫代和氧代。
Ar的具體值包括4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基、4，5-二氯-2-羥基甲基咪唑-1-基、2，4，5-三氯-2-甲基咪唑-1-基、4，5-二氯咪唑-2-基、2-溴-4，5-二氯咪唑-2-基、2-甲硫基-咪唑-1-基，3，5-二甲基吡唑-4基、1，3，5-三甲基吡唑-4-基、3，5-二甲基吡唑-4-基、3-叔丁基-5-甲基吡唑-4-基、3，5-二甲基吡唑-1-基、5-甲基-3-苯基吡唑-4-基、5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、5-甲基-3-(丙-2-基)吡唑-4-基、3，5-甲基-1-苯基吡唑-4-基、5-二氯-2，3-二氫-2-噁噻唑-3-基、4-氯-2，3-二氫-2-噁噻唑-3-基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、2，4-二甲基-1-(丙-2-基)吡咯-3-基、2-三氟苯基、2，3-二氫-6-甲基-3-氧代吡嗪基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、6-氟喹啉-4-基、8-氟喹啉-4-基、2-甲基喹啉-4-基、2-甲基吲哚-3-基、7-甲基吲哚-3-基、5-氰基吲哚-1-基、2-甲基苯並咪唑-1-基、2-乙基苯並咪唑-1-基、2-丙基苯並咪唑-1-基、2-甲硫基苯並咪唑-1-基、2-羥基甲基苯並咪唑-1-基、2-甲基氨基苯並咪唑-1-基，2-氨基苯並咪唑-1-基、吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基、2-甲基吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基、2-甲基吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基、咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基、2-(甲硫基)咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基、2-(甲硫基)咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基、1H-1，2，3-苯並三唑-1-基、2-氧代-2，3-二氫苯並噻唑-3-基、2-硫代-2，3-二氫苯並噻唑-3-基、2-氧代-2，3-二氫苯並噁唑-1-基、2-氧代-2，3-二氫苯並咪唑-3-基、2-氧代-2，3二氫苯並咪唑-1-基、5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氫苯並咪唑-1-基和2-氧代-1，3-噻唑並[5，4-b]吡啶-3-基。
進一步具體的Ar值包括4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基、2，4，5-三氯-2-甲基咪唑-1-基、4，5-二氯咪唑-2-基、3，5-二甲基吡唑-4-基、1，3，5-三甲基吡唑-4-基、3，5-二甲基吡唑-4-基、3-叔丁基-5-甲基吡唑-4-基、5-二氯-2，3-二氫-2-噁噻唑-3-基、4-氯-2，3-二氫-2-噁噻唑-3-基、喹啉-4-基，喹啉-5-基、6-氟喹啉-4-基、8-氟喹啉-4-基，2-甲基喹啉-4-基、2-甲基吲哚-3-基、7-甲基吲哚-3-基，5-氰基吲哚-1-基、2-甲基苯並咪唑-1-基，2-乙基苯並咪唑-1-基、2-丙基苯並咪唑-1-基、2-甲硫基苯並咪唑-1-基、2-羥基甲基苯並咪唑-1-基、2-甲基氨基苯並咪唑-1-基，2-氨基苯並咪唑-1-基、吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基、2-甲基吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基、2-甲基吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基、1H-1，2，3-苯並三唑-1-基、2-氧代-2，3-二氫苯並噻唑3-基、2-硫代-2，3-二氫苯並噻唑-3-基、2-氧代-2，3-二氫苯並噁唑-1-基、6-甲基-3-氧代-2，3-二氫吡嗪-2-基以及2-氧代-1，3-噻唑並[5，4-b]吡啶-3-基。
一方面，R6和R7各自獨立地表示氫原子、C1-4烷醯基(如甲醯基、乙醯基或丙醯基)或C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基或正丁基)，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環。
另一方面，R6和R7各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基。
一方面，R8和R9各自獨立地表示氫原子、C1-4烷醯基(如甲醯基，乙醯基或丙醯基)或C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基或正丁基)，或與其連接的氮原子一起形成5～7-員飽和雜環。
另一方面，R8和R9各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基。
具體的一類化合物為式(1)化合物，其中R1為C1-5烷基或C3-6環烷基甲基；R2為C1-5烷基；R3為異噁唑烷-2-基羰基或四氫異噁嗪-2-基羰基，其中各環任選被1個羥基取代；Q為-CO-或-CH2-(其中R4為氫原子或C1-4烷基且R5為氫原子或羥基)；Ar為其中最多4個環原子可為獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-～10-員芳香環體系，該環體系任選被1、2或3個取代基取代，取代基獨立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3羥基取代)、C1-4烷氧基、滷素、滷代烷基、二滷代烷基、三滷代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷醯基、氧代、硝基、氰基、NR6R7以及-CH2NR8R9；R6和R7各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；R8和R9各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；或其可藥用鹽。
另一類化合物為式(1)化合物，其中R1為C1-5烷基或C3-6環烷基甲基；R2為C1-5烷基；R3為羥基異噁嗪-2-基羰基、四氫異噁嗪-2-基羰基或羥基四氫異噁嗪-2-基羰基；Q為-CO-或-CH2-；Ar為包含最多4個選自氮、氧和硫的環雜原子的5-～10-員芳香環體系，條件是有至少1環氮，該環體系任選被一或多個取代基取代，取代基獨立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個羥基取代)、C1-4烷氧基、滷素、滷代烷基、二滷代烷基、三滷代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷醯基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和(CH2)pN(R8)R9、羥基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基亞磺醯基、氨基甲醯基、C1-4烷基氨基甲醯基、二-(C1-4烷基)氨基甲醯基、羧基以及包含最多4個獨立地選自氮、氧和硫雜原子的5或6員芳香環；R6和R7各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；R8和R9各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；或其可藥用鹽。
另一類化合物為式(1)的化合物，其中R1為乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、環丙基甲基、三氟甲基2，2，2-三氟乙基、2-氯乙基、2-氯丙基或3，3，3-三氟丙基。
R2為甲基；R3為羥基四氫異噁嗪-2-基羰基、四氫異噁嗪-2-基羰基或羥基四氫異噁嗪-2-基羰基；
Q為-CO-或-CH2-；Ar為包含最多4個選自氮、氧和硫的環雜原子的5-～10-員芳香環體系，條件是有至少1個環氮原子，該環體系任選被一或多個取代基取代，取代基獨立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個羥基取代)、C1-4烷氧基、滷素、滷代烷基、二滷代烷基、三滷代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷醯基、氧代、硫代、硝基、氰基、N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9，羥基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基亞磺醯基、氨基甲醯基、C1-4烷基氨基甲醯基、二-(C1-4烷基)氨基甲醯基、羧基，以及包含最多4個獨立地選自氮、氧和硫雜原子的5或6員芳香環；R6和R7各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；R8和R9各自獨立地表示氫原子或C1～4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；或其可藥用鹽。
另一類化合物為式(1)的化合物，其中R1為乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基或環丙基甲基；R2為甲基；R3為羥基異噁唑烷-2-基羰基、四氫異噁嗪-2-基羰基或羥基四氫異噁嗪-2-基羰基；Q為-CH2-；Ar為包含最多4個選自氮、氧和硫的環雜原子的5-～10-員芳香環體系，條件是有至少1個環氮原子，該環體系任選被1或2個取代基取代，取代基獨立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個羥基取代)、C1-4烷氧基、滷素、三滷代烷基、C1-4烷硫基、C2-4烷醯基、氧代、硫代、氰基以及-(CH2)pN(R8)R9(其中p為1或2)、羥基、C1-4烷基磺醯基、氨基甲醯基、C1-4烷基氨基甲醯基、二-(C1-4烷基)氨基甲醯基、羧基，以及包含最多4個獨立地選自氮、氧和硫雜原子的5或6員芳香環；或其可藥用鹽。
另一類化合物為式(1)的化合物，其中
R1為乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基或環丙基甲基；R2為甲基；R3為4-羥基四氫異噁嗪-2-基羰基或四氫異噁嗪-2-基羰基；Q為-CH2-；Ar選自咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、苯基、喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並三唑基、2，3-二氫噻唑基、2，3-二氫苯並噁唑基、吡咯並[2，3-b]吡啶基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、咪唑並[4，5-b]吡啶基、2，3-二氫噻唑並[5，4-b]吡啶基、2，3-二氫吡嗪基、2，3二氫苯並噻唑基以及2，3-二氫苯並咪唑基，該環體系任選被1或2個取代基取代，取代基獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、1-甲基乙基、三氟甲基、氯、氟、溴、羥基甲基、乙醯基、甲硫基、氨基、甲基氨基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、苯基、氰基、硫代以及氧代；或其可藥用鹽。
另一方面本發明涉及通式(1)的化合物 其中R1和R2各自獨立地表示C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-5環烷基C1-3烷基或C3-6環烷基；每種基團任選被1～3個滷原子取代；R3為異噁唑烷-2-基羰基或四氫異噁嗪-2-基羰基，其中各環任選被1個羥基取代；Q為-CO-或-C(R4)(R5)-(其中R4為氫原子或C1-4烷基且R5為氫原子或羥基)；Ar為5-～10-員芳香環體系，其中最多4個環原子可為獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，該環體系任選被一或多個取代基取代，取代基獨立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個羥基取代)、C1-4烷氧基、滷素、滷代烷基、二滷代烷基、三滷代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷醯基、氧代、硫代、硝基、氰基，-N(R6)R7以及-(CH2)pN(R8)R9、羥基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基亞磺醯基、氨基甲醯基，C1-4烷基氨基甲醯基、二-(C1-4烷基)氨基甲醯基、羧基；p為1～4R6和R7各自獨立地表示氫原子、C1-4烷醯基或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；R8和R9各自獨立地表示氫原子、C1-4烷醯基或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；或其可藥用鹽或前藥。
具體的一類化合物為式(1)化合物，其中R1為C1-5烷基或C3-6環烷基甲基；R2為C1-5烷基；R3為異噁唑烷-2-基羰基或四氫異噁嗪-2-基羰基，其中各環任選被1個羥基取代；Ar為5-～10-員芳香環體系，其中最多4環原子可為獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，該環體系任選被1、2或3個取代基取代，取代基獨立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個羥基取代)、C1-4烷氧基、滷素、滷代烷基、二滷代烷基、三滷代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷醯基、氧代、硝基、氰基、NR6R7以及-CH2NR8R9；R6和R7各自獨立地表示氫原子或C1～4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；R8和R9各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；或其可藥用鹽。
另一類化合物為式(1)的化合物，其中R1為C1-5烷基或C3-6環烷基甲基；R2為C1-5烷基；R3為羥基四氫異噁嗪-2-基羰基或羥基四氫異噁嗪-2基羰基；Q為-CO-或-CH2-；Ar為5-～10-員芳香環體系，其中最多4個環原子可為獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，該環體系任選被1、2或3個取代基取代，取代基獨立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個羥基取代)、C1-4烷氧基、滷素、滷代烷基、二滷代烷基、三滷代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷醯基、氧代、硝基、氰基、NR6R7以及-CH2NR8R9；R6和R7各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；R8和R9各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；或其可藥用鹽。
另一類化合物式(1)的化合物，其中R1為C1-5烷基或C3-6環烷基甲基；R2為甲基；R3為羥基異噁唑烷-2-基羰基或羥基四氫異噁嗪-2-基羰基；Q為-CO-或-CH2-；Ar為5-～10-員芳香環體系，其中最多4個環原子可為獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，該環體系任選被1、2或3個取代基取代，取代基獨立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個羥基取代)、C1-4烷氧基、滷素、滷代烷基、二滷代烷基、三滷代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷醯基、氧代、硝基、氰基、NR6R7和-CH2NR8R9；R6和R7各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；R8和R9各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；或其可藥用鹽。
另一類化合物為式(1)的化合物，其中R1為乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基或環丙基甲基；R2為甲基；R3為羥基異噁唑烷-2-基羰基或羥基四氫異噁嗪-2-基羰基；Q為-CO-或-CH2-；
Ar為5-～10-員芳香環體系，其中最多4個環原子可為獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，該環體系任選被1、2或3個取代基取代，取代基獨立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個羥基取代)、C1-4烷氧基、滷素、滷代烷基、二滷代烷基、三滷代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷醯基、氧代、硝基、氰基、NR6R7以及-CH2NR8R9；R6和R7各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；R8和R9各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；或其可藥用鹽。
另一類具體的化合物為式(1)化合物，其中R1為乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基或環丙基甲基；R2為甲基；R3為羥基異噁唑烷-2-基羰基；Q為-CO-或-CH2-；Ar為5-～10-員芳香環體系，其中最多4個環原子可為獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，該環體系任選被1、2或3個取代基取代，取代基獨立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個羥基取代)、C1-4烷氧基、滷素、滷代烷基、二滷代烷基、三滷代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷醯基、氧代、硝基、氰基、NR6R7以及-CH2NR8R9；R6和R7各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；R8和R9各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；或其可藥用鹽。
另一類化合物為式(1)的化合物，其中R1為乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基或環丙基甲基；R2為甲基；R3為羥基異噁唑烷-2-基羰基；
Q為-CO-或-CH2-；Ar選自咪唑基、吡唑基、2，3-二氫噻唑基、喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、吡咯並[2，3-b]吡啶基、1H-1，2，3-苯並三唑基、2，3二氫苯並噻唑基、2，3-二氫苯並咪唑基、2，3-二氫苯並噁唑基以及1，3-噻唑並[5，4-b]吡啶基，該環體系任選被1、2或3個取代基取代，取代基獨立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個羥基取代)、C1-4烷氧基、滷素、滷代烷基、二滷代烷基、三滷代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷醯基、氧代、硝基、氰基、NR6R7以及-CH2NR8R9；R6和R7各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；R8和R9各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；或其可藥用鹽。
另一類化合物為式(1)的化合物，其中R1為正丙基、1-甲基乙基或2-甲基丙基；R2為甲基；R3為4-羥基異噁唑烷-2-基羰基；Q為-CO-或-CH2-；Ar選自咪唑基、吡唑基、2，3-二氫噻唑基、喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、吡咯並[2，3-b]吡啶基、1H-1，2，3-苯並三唑基、2，3二氫苯並噻唑基、2，3-二氫苯並噁唑基以及1，3-噻唑並[5，4-b]吡啶基，該環體系任選被1，2或3個取代基取代，取代基獨立地選自甲基、乙基、丙基、叔丁基、氯、氟、硫代、羥基甲基、甲硫基、氨基、甲基氨基以及氧代；或其可藥用鹽。
本發明具體的化合物包括(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮；
(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基羰基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]噻吩並[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-1-異丁基-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-1-異丁基-3-甲基-6-[1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羥基-異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[(2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-丙基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯並咪唑並1-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2，4，5-三氯-1H咪唑-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-硫代-3(2H)苯並噻唑基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[4-氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-氧代-1，3苯並噁唑-3(2H)-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-氧代[1，3]噻唑並[5，4-b]吡啶-1-(2H)-基)甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基甲基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)1-[1，2，3，4-四氫-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-1H-吲哚-5-腈；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-氧代-1，3苯並噻唑-3(2H)-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1-(1-甲基乙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-醯胺；(S)6-[3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[3-(1，1-二甲基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-甲基-4-喹啉基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[6-氟-4-喹啉基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[8-氟-4-喹啉基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(5-喹啉基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-丙基-6-(喹啉-4-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯並[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩並[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯並[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩並[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基)-IH-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-[2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(異丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-氨基-1-苯並咪唑-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[4，5-二氯-2-(羥基甲基)-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丙基-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[3，5-二甲基異噁唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3基甲基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H.3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-丙基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-氧代-3(2H)苯並噻唑基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，b]吡啶-3-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[5-氰基-1H-吲哚-1基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-6-[1-異丙基-3，5-二甲基-1吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-3-甲基-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-6-[3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-基羰基]-1-異丁基-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基甲基)-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1(異丙基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[(2-噁噻唑並[5，4b]吡啶-1(2H)-基)甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮6-[5，6-二氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-(咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-1-異丁基-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；3-甲基-6-[2-甲基吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)-5-(四氫異噁嗪-2-基羰基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-1-(異丙基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H咪唑-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；以及(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；以及其可藥用鹽。
式(1)化合物的合成式(1)化合物可用許多方法進行製備，如下文一般描述的方法並且更具體地用後文實施例中描述的方法進行合成。式(1)新化合物的製備方法為本發明的另一特徵，並如下文中所描述。必要的起始物質可用標準的有機化學方法得到。這些起始物質的製備方法在伴隨的非限制性實施例中進行了描述。或者所需的起始物質可通過所例舉的類似方法製備得到，這些方法都是在有機化學普通技術人員技能之內。
因此，根據本發明另一方面，式(1)化合物可通過對其中至少1個官能團被保護的式(1)化合物脫保護而形成。例如，氨基或羥基可在製備式(1)化合物的過程中被保護。
保護基通常從文獻中描述的任何一種基團或化學領域普通技術人員認為對基團的保護合適的基團中加以選擇，並且可用常規方法引入。
保護基可用文獻中描述的任何常規方法或化學領域普通技術人員認為對基團的脫保護合適的方法中進行脫保護，所選的方法可有效去除保護基，同時對分子中其他地方的基團的幹擾最小。
合適的羥基保護基為，例如，芳基甲基(尤其是苄基)、三-(1-4C)烷基甲矽烷基(尤其是三甲基甲矽烷基或叔丁基二甲基甲矽烷基)、芳基二-(1-4C)烷基甲矽烷基(尤其是二甲基苯基甲矽烷基)、二芳基-(1-4C)烷基甲矽烷基(尤其是叔丁基二苯基甲矽烷基)、(1-4C)烷基(尤其是甲基)、(2-4C)鏈烯基(尤其是烯丙基)、(1-4C)烷氧基甲基(尤其是甲氧基甲基)或四氫吡喃基(尤其是四氫吡喃-2-基)。上述保護基的脫保護條件必須隨選擇的保護基而變。因此，例如，芳基甲基如苄基可用，例如，通過在催化劑如鈀炭上氫化而脫去。替代性地，三烷基甲矽烷基或芳基二烷基甲矽烷基如叔丁基二甲基甲矽烷基或二甲基苯基甲矽烷基可通過下列方法脫去，例如，用合適地酸如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸，或用氟化鹼金屬或銨如氟化鈉或，特別是氟化四丁基銨進行處理。替代性地，烷基可用下述方式去除，例如，用鹼金屬(1-4C)烷基硫化物如硫代乙醇(thioethoxide)鈉處理或，例如，用鹼金屬二芳基磷化物如二苯基磷化鋰處理或，例如，用硼或鋁三滷化物如三溴化硼處理。替代性地，(1-4C)烷氧基甲基或四氫吡喃基可通過，例如，用合適地酸如鹽酸或三氟乙酸處理而除去。
替代性地，合適的羥基保護基為，例如，醯基，例如(2-4C)烷醯基(尤其是乙醯基)或芳醯基(尤其是苯甲醯)。上述保護基地脫保護條件必須隨選擇地保護基而變。因此，例如，醯基如烷醯基或芳醯基可通過，例如，用合適地鹼如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉水解而除去。
合適的氨基、亞氨基或烷基氨基的保護基為，例如，醯基，例如(2-4C)烷醯基(尤其是乙醯基)、(1-4C)烷氧基羰基(尤其是甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(尤其是苄氧基羰基)或芳醯基(尤其是苯甲醯)。上述保護基地脫保護條件必須隨選擇地保護基而變。因此，例如，醯基如烷醯基、烷氧基羰基或芳醯基可通過例如，用合適地鹼如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉水解而除去。
替代性地，醯基如叔丁氧基羰基可通過，例如，用合適地酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理而進行除去，芳基甲氧基羰基如苄氧基羰通過，例如，在催化劑如鈀炭上的氫化進行除去。
官能團的保護和脫保護在′Protective Groups in Organic Chemistry′，J.W.F.McOmie編，Plenum Press(1973)以及′Protective Groups in Organic Synthesis′，2nd edition；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley Interscience(1991)中得到詳細地描述。
式(1)化合物，或其中至少1個官能團被保護的式(1)化合物，可用下列方法中的一種進行製備a)將式(10)化合物
與異噁唑烷或四氫異噁嗪(各自任選被羥基取代)進行反應；b)當Q為亞甲基時，將式(11)化合物 與式Ar化合物進行反應；c)當Q為亞甲基時，對式(12)化合物進行還原 d)將式(11)化合物或式(13)化合物通過初級環合成反應形成Ar e)將式(14)化合物與R1-L2進行反應
其中L和L2是離去基團，且R1、R2、R3、Q和Ar如上述定義，並任選地在a)、b)、c)或d)之後，將式(1)化合物轉化成另一種式(1)化合物和/或形成其可藥用鹽或溶劑合物。
式(10)化合物和異噁唑烷或四氫異噁嗪(任選被羥基取代)之間的反應方便地在醯胺鍵形成的反應條件下進行。例如，在偶合劑如二環己基碳二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)乙基碳二亞胺存在的條件下。任選地可使用鹼，特別是有機鹼如三乙胺。合適的溶劑通常為非質子性溶劑，例如二甲基甲醯胺或氯代溶劑，例如二氯甲烷或三氯甲烷。此外，可以有催化醯胺鍵形成的這類反應的化合物，如1-羥基苯並三唑存在。反應溫度通常為約-30℃～約60℃，特別地在或接近環境溫度。
式(11)化合物和Ar之間的反應通常在強鹼如氫化納存在下進行。合適的離去基團包括滷素，特別是溴。該反應通常在惰性溶劑如四氫呋喃中，特別是在或環境溫度附近的溫度下進行。在一些情況下，例如當Ar包含環氮原子的時候，其不需要脫質子化，可以使用稍溫和的鹼如碳酸氫鈉。該反應通常用來製備其中Ar通過環氮原子結合的化合物。但是，也可能用該方法來製備其中Ar通過環碳原子結合的化合物。可以通過使用強鹼和鋅鹽如氯化鋅以及任選碘化鈉作為催化劑而得以實現。
可以通過使用本技術領域標準的羥基還原條件將式(12)化合物還原成相應的亞甲基化合物。例如，可用酸如三氟乙酸進行質子化並用三烷基甲矽烷進行還原。替代性地，羥基可轉化成較強地離去基團，如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，並將得到的化合物在非羥基溶劑特別是四氫呋喃中，用催化劑如鈀炭進行氫化，反應在溫度為0℃～50℃，特別是在環境溫度並在1～5巴壓力下進行。
基團-Q-Ar可方便地在式(11)或(13)化合物上通過初級環合成而形成。這裡，參考概論′The Chemistry of Heterocyclic Compounds′E.C.Taylor和A.Weissberger(John Wiley and Sons出版)和′Comprehensive HeterocyclicChemistry′，A.R Katritzky and C.W Rees(Pergamon Press出版(Elsevier))。例如式(1)化合物其中Ar為3，5-二甲基吡唑-4-基或1，3，5-三甲基吡唑4-基的化合物的製備參見具體實施例中的實施例11和12。
式(14)化合物可與化合物式R1-L2在溫和鹼，如碳酸鉀存在下，在偶極非質子溶劑如DMF中反應，反應溫度為環境溫度至170℃。
式(1)化合物可從另一種式(1)化合物通過化學修飾進行製備。例如其中Q為亞甲基的式(1)化合物可氧化成其中Q為羰基的式(1)化合物。優選的氧化劑為在惰性有機溶劑如四氫呋喃中的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)。在一些情況下，氧化可將亞甲基化合物暴露於空氣而產生。
式(10)中間體可從式(15)化合物形成 其中R20為C1-6烷基，例如甲基或乙基，且R21為-CH2L(其中L如上述定義)或-CH(OH)Ar。
其中R21為-CH2L的式(15)化合物與Ar在與上述方法b)中描述的類似的條件下進行反應。
當Ar通過環碳原子連接的時候，其中R21為-CH(OH)Ar的式(15)化合物可用與上述方法c)中描述的類似的條件進行還原。
其中R21為-CH(OH)Ar的式(12)或(15)化合物可通過將式(16)化合物(其中R22適當地為R3或-CO2R20)與式Ar-CHO化合物進行反應而形成 反應在強鹼如二烷基醯氨鋰，例如，二異丙基醯氨鋰在惰性有機溶劑如四氫呋喃中並初始在低溫，如-78℃並隨後使之溫熱到環境溫度下進行。
中間體通常從式(17)化合物進行製備 其中R23為氫或甲基。
當R21為-CH(OH)Ar，R23為氫的時候，式(16)化合物與Ar-CHO可按照上述式(15)化合物製備的方法進行反應。
當R21為-CH2L，R23為甲基，其可通過例如滷化轉化成-CH2L。當L為溴，甲基可用標準的溴化劑如N-溴代琥珀醯亞胺在標準的反應條件下進行溴代。
其中R23為氫的式(17)化合物可按照下面方式形成，首先將式(18)化合物 與溴丙酮酸烷酯(alkysbromopyruvate)，如溴丙酮酸乙酯，在溫和鹼如鹼性碳酸鹽，例如碳酸鉀存在下在極性溶劑如DMF中在5℃～50℃下進行反應；然後用路易斯酸特別是四氯化鈦對得到的加合物進行處理，反應在惰性溶劑如二氯甲烷中在-20℃～50℃，特別是0℃～25℃進行。
其中R23為甲基的式(17)化合物可為可按照下面方式形成，首先將式(18)化合物與3-溴-2-氧代丁酸烷基酯如3-溴2-氧代丁酸甲酯在溫和鹼如鹼性羧酸鹽，例如乙酸鈉存在下在極性溶劑如DMF中，或特別是水，在5℃～50℃下進行反應；然後用路易斯酸特別是四氯化鈦對得到的加合物進行處理，反應在惰性溶劑如二氯甲烷中在-20℃～50℃，特別是0℃～25℃進行。
式(17)化合物可通過將式(19)化合物(其中R24為C1-4烷基，例如乙基)與乙醯基氰酸酯反應而形成 反應在惰性溶劑例如甲苯中，在5℃～50℃下進行；然後將轉化的產物用金屬烷氧化物烷醇溶液(如甲醇鈉的甲醇溶液)在0℃～30℃下，在式R2-L1化合物(其中L1為離去基團，如碘)存在下進行處理。
式(19)化合物可通過下列方式進行製備，將式(20)化合物R1-N＝S與維梯烯化合物(wittig compound)，例如式化合物(21)反應 (其中R′為苯基和取代的苯基如甲苯基)，反應在惰性溶劑例如THF中，在20℃～80℃下進行；並將得到的加合物原位用式(22)化合物在-78℃～60℃處理。
式(18)化合物可通過將式(23)化合物 與鹼性金屬硫醇，如硫醇鈉(sodium thiol)在極性溶劑，如醇例如乙醇中，在10℃～50℃進行反應而形成。
式(23)化合物可通過將式(24)化合物
與式R1-L2化合物在上述方法e)中描述的方法的條件下進行反應而形成。
上述式(1)化合物可轉化成其可藥用鹽或或溶劑合物。
一些式(1)化合物能以立體異構體的形式存在。可以理解本發明包括式(1)化合物的所有幾何和光學異構體以及其包括消旋體的混合物。這些也構成了本發明的一方面。
異構體可用常規的技術進行鑑別和拆分，如色譜或分級結晶。對映體可通過用常規技術(如手性高效液相色譜(HPLC))對化合物的外消旋或其他混合物進行分離而得到。或者，需要的光學異構體可通過下列方式得到將合適的光學活性起始物在不引起消旋的條件下反應，或通過，例如與同手性酸(homochiral acid)衍生化然後用常規方式(如HPLC，矽膠色譜)對非對映體進行分離，或者可通過用無手性的起始原料與手性試劑進行反應而得到。所有的立體異構體包括在本發明範圍內。
本發明化合物可用常規技術從其混合物中分離出來。
由於本發明化合物在人體和非人體動物中具有藥理活性，因此本發明化合物有用。它們可作為藥物用於自身免疫性疾病、炎症、增生性和過度增生性疾病和免疫調節疾病包括移植器官或組織的排斥以及獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)的(預防性)治療。
這些疾病的實例為(1)(呼吸道)氣道疾病包括肺慢性阻塞性疾病(COPD)；哮喘，如支氣管、過敏性、內源性、外源性和粉塵性哮喘，特別是慢性或成癖哮喘(如遲發性哮喘以及氣道高反應性)；支氣管炎；急性、過敏性、萎縮性鼻炎以及慢性鼻炎包括乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎以及藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括纖維蛋白性鼻炎、格魯布性鼻炎以及假膜性鼻炎以及結核性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(乾草熱)以及血管運動性鼻炎；肉狀瘤病(sarcoidosis)、農夫肺以及相關疾病、纖維化肺以及特發性間質性肺炎；(2)(骨和關節)類風溼性關節炎，血清反應陰性脊椎關節病(seronegativespondyloarthropathies)(包括強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis)、牛皮癬性關節炎和萊特(氏)病)、貝切特(氏)病、Sjogren氏症候群以及全身性硬化症；(3)(皮膚)牛皮癬、過敏性皮炎、接觸性皮炎以及其他溼疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平紅苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮鬆解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎(病)、紅斑、皮膚嗜曙紅細胞過多、葡萄膜炎、局部性脫髮症以及春季結膜炎；(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸性腸胃炎、肥大細胞病，節段性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、具有遠離腸的效應的食物相關的過敏症，如，偏頭痛、鼻炎以及溼疹；(5)(其他組織和全身性疾病)多發性硬化症、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)、紅斑狼瘡、全身性狼瘡、全身性紅斑狼瘡、橋本(氏)甲狀腺炎、胸腺增生、I型糖尿病、腎病症候群、嗜曙紅血球增多筋膜炎、高IgE症候群、瘤型麻風、塞澤裡症候群以及先天性血小板減少紫癜；(6)(同種異體移植物排斥)慢性和急性的下列，例如，腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜的移植；以及慢性移植物抗宿主病；以及(7)癌症。
因此，本發明提供了如前述定義的用於治療式(1)化合物或其可藥用鹽。
另一方面，本發明提供了如前述定義用於抑制T細胞增殖的式(1)化合物或其可藥用鹽。
另一方面，本發明提供了如前述定義的式(1)化合物或其可藥用鹽在用於抑制T細胞增殖的藥物製備中的用途。
在本說明書的上下文中，術語″治療″也包括″預防″，除非有相反的具體指明。術語″治療的″以及″治療性地″應該被相應地理解。
預期「預防」特別地與病人的治療有關，該病人曾患被懷疑的疾病或病症，或者被認為處於被懷疑的疾病或病症增加的風險中。處於發展特定疾病或病症風險的病人通常包括那些具有所述疾病或病症家族史的人或通過遺傳檢測或篩選被確定為特別易患發展所述疾病或病症的那些人。
本發明另外提供了一種產生免疫抑制的方法(如用於治療同種異體移植物排斥)，該方法包括給病人服用治療有效量的如上文定義的式(1)化合物或其可藥用鹽。
本發明還提供了一種治療病人氣道疾病(如哮喘或COPD)或降低處於該病風險中病人風險的方法，該病人患有或處於患氣道疾病的風險中，該方法包括給病人服用治療有效量的如上文定義的式(1)化合物或其可藥用鹽。
為了實現上述治療用途，所施用的劑量當然地隨使用的化合物、給藥方式、需要的治療以及顯示出的症狀進行調節。然而通常地，為了產生免疫抑制作用，式(1)化合物的日劑量的範圍通常從0.1mg/kg，特別地從0.3mg/kg，特別地從0.5mg/kg並且更特別地從1mg/kg多至且包括30mg/kg。為了治療氣道疾病，(1)化合物地日劑量代表性的範圍為0.001mg/kg～30mg/kg。
式(1)化合物及其可藥用鹽可以其自身使用但通常以藥物組合物的形式給藥，其中式(1)化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)與可藥用佐劑、稀釋劑或載體混合。依據給藥方式，藥物組合物特別地包括0.05～99％w(重量百分比)，更特別地小於80％w，如0.10～70％w，並且尤其特別地小於50％w的活性成分，所有的重量百分比基於總的組合物。
因此，本發明還提供了一種藥物組合物，包括如前述定義的式(1)化合物或其可藥用鹽，以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
本發明還提供了一種製備本發明藥物組合物的方法，該方法包括將如前定義的式(1)化合物或其可藥用鹽，與可藥用佐劑、稀釋劑或載體混合。
本發明藥物組合物可以溶液、混懸劑、七氟烷烴氣霧劑以及乾粉製劑的形式進行(如對肺和/或氣道或對皮膚)局部給藥；或全身給藥，如通過以片劑、膠囊劑、糖劑、散劑或顆粒的口服給藥，或以溶液或混懸劑的形式進行腸胃外給藥，或通過皮下給藥或以栓劑通過直腸給藥或透皮給藥。
可以例如用下述方法評價化合物抑制PMA/伊屋諾黴素(ionomycin)-刺激的外周血單核細胞增殖的活性伊屋諾黴素-刺激的外周血單核細胞增殖的抑制PMA/伊屋諾黴素-刺激的PBMC增殖的分析在96孔平底微量滴定板中進行。將化合物製備成10mM的二甲基亞碸儲存溶液。在RPMI中配製出50-倍的稀釋濃度，並基於該溶液進行連續稀釋。將10μl的稀釋50-倍的儲存溶液，或其稀釋液加入到孔中，得到在分析起始物中的濃度為9.5μM以及更低的濃度。在每孔中，放入1×105PBMC(從單一捐贈者的人外周血製備)的RPMI1640培養基溶液，補加10％人血清，2mM谷醯胺以及青黴素/鏈黴素。向在補加的RPMI1640培養基(如上)中的細胞中加入豆蔻酸-佛波醇-乙酸酯(phorbol myristate acetate，PMA)(0.5ng/ml終濃度)以及伊屋諾黴素(500ng/ml終濃度)，以使分析終體積為0.2ml。將細胞在37℃溼度5％二氧化碳中培養72小時。在培養的最後6小時加入3H-胸苷(Thymidine)(0.5μCi)。然後測量細胞慘入的放射活性水平，並且這就是增殖的測量。
發現實施例的化合物在上述測試中顯示出IA50值小於1×10-6M。在下述具體的實施例中，實施例1在上述測試中的IA50為1.7×10-10M且實施例20的IA50為5×10-9M。
本發明將以下述實施例進行舉例說明，其中，除非另有說明(i)蒸發通過真空旋轉蒸發進行，並且後處理(work-up procedures)在通過過濾除去殘留固體如乾燥劑之後進行；(ii)操作在環境溫度進行，即為18-25℃並在惰性氣體氛如氬或氮下進行；(iii)產率只是為了舉例說明，並不必要地是能得到地最大產率；(iv)式(1)的終產物的結構通過核(一般地質子)磁共振(NMR)和質譜技術確證；質子磁共振化學位移值以δ單位測定，並且峰的多重性表示如下s，單重峰；d，二重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰，quin，五重峰；(v)中間體一般地沒有完全表徵並且純度通過薄層層析(TLC)、高效液相色譜(HPLC)、質譜(MS)、紅外(IR)或NMR分析進行評估；縮寫2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌DDQ二甲基甲醯胺 DMF間氯過苯甲酸 mCPBA四氫呋喃 THF實施例1(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)(S)2-[4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基]苯甲酸甲酯在氮氣下，將三乙胺(0.28ml)加入到N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(N-hydroxyphthalimide)(5.00g)和(R)(+)-表氯醇(2.40ml)的無水二氧雜環己烷(10ml)溶液中。將混合物在50℃攪拌48小時，加入更多的(R)-(+)-表氯醇(0.24ml)和三乙胺(0.28ml)，並繼續在50℃攪拌24小時。加入甲醇(10ml)以及更多的三乙胺(4.27ml)，並繼續在50℃攪拌2小時。將混合物減壓蒸發，將殘留物溶解在飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，並用乙酸乙酯萃取(6×100ml)。將合併的有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘留物用乙酸乙酯重結晶得到小標題化合物(3.4g)。
MS(ESI)252[M+H]+.
δ1HCDCl33.66(1H，d，br)，3.79(1H，d，br)，3.89-3.99(1H，m)，3.99-4.10(1H，m)，4.74-4.81(1H，m)，7.46(1H，d)，7.49(1H，t)，7.62(1H，t)，7.99(1H，d).
b)(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽將鹽酸(4M，15ml)加入到步驟a)產物(1.87g)中，並將溶液加熱回流3小時。將混合物冷卻到室溫，過濾並減壓蒸發。將殘留物用丙-2-醇進行重結晶得到小標題化合物(0.78g)，為白色針狀晶體。
δ1HDMSO3.35(1H，d)，3.47(1H，dd)，4.03(1H，dd)，4.07(1H，d)，4.78-4.81(1H，m).
c)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧基乙酯將6-巰基-3-甲基-1-(異丁基)-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(49.5g)溶解在無水的DMF(900ml)中，並加入溴代丙酮酸乙酯(30ml)，然後在攪拌下加入無水碳酸鉀(15.95g)。將混合物在室溫攪拌5小時，然後傾入水(5L)中。水溶液用稀鹽酸酸化，然後用乙酸乙酯徹底萃取。將有機萃取液乾燥(MgSO4)並在高真空下蒸發得到半固體物質。在氮氣氛中將部分半固體(24g)溶解在二氯甲烷(500ml)中，並用冰浴冷卻。在有效攪拌下，緩慢加入四氯化鈦(13.5ml)。將反應混合物在冰浴上攪拌1小時，然後在室溫攪拌3小時。將反應混合物緩慢傾入劇烈攪拌的冰-水(1.5L)中，然後將得到的懸浮液萃取到二氯甲烷中。乾燥後，真空去除有機溶劑，並將殘留物進行層析(SiO2/1∶1乙酸乙酯-異己烷)得到小標題化合物，為淺黃色的固體15g。
δ1HCDCl31.0(6H，d)，1.4(3H，t)，2.31-2.45(1H，m)，3.4(3H，s)，3.8(2H，d)，4.4(2H，q)，7.28(1H，s).
d)1，2，3，4-四氫-6-[羥基(4-喹啉基)甲基-]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯在-78℃在氮氣氛下，將二異丙基醯氨基鋰(5.52g)的無水THF(80ml)溶液用1小時滴加到攪拌的步驟產物c)(8.02g)和4-喹啉醛(8.12g)的無水THF(80ml)溶液中。將混合物繼續在-78℃攪拌1小時，然後用冰乙酸(10ml)終止，使之溫熱至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)稀釋，並萃取到乙酸乙酯(2×100ml)中。將合併的萃取物在硫酸鎂上乾燥，過濾並真空濃縮。將殘留物用柱層析純化，用3∶2乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到小標題化合物，為白色固體(7.35g)。
MS(ESI)468{M+H]+.
δ1HCDCl30.85(3H，d)，0.88(3H，d)，1.43(3H，t)，2.10-2.16(1H，m)，3.38(3H，s)，3.49(1H，dd)，3.61(1H，s，br)，3.71(1H，dd)，4.48(2H，四重峰)，6.78(1H，s)，7.52(1H，t)，7.72(1H，t)，7.83(1H，d)，7.90(1H，d)，8.17(1H，d)，9.02(1H，d).
e)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-(4-喹啉基甲基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯在室溫氮氣下，將三氟乙酸酐(3.33ml)加入到步驟d)產物(7.34g)和三乙胺(6.56ml)的無水THF(150ml)溶液中，並將混合物攪拌15分鐘。加入10％鈀炭(500mg)，並將混合物在1巴壓力下氫化20小時。將混合物濾過celite，用飽和碳酸氫鈉溶液(150ml)、然後用乙酸乙酯(300ml)洗滌。將有機物萃取到乙酸乙酯(150ml)中，將合併的萃取物在硫酸鎂上乾燥，過濾並減壓濃縮。殘留物用柱層析純化，用1∶1乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到為固體的小標題化合物(5.90g)。
MS(ESI)452{M+H]+.
δ1HCDCl30.90(6H，d)，1.37(3H，t)，2.10-2.16(1H，m)，3.39(3H，s)，3.64(2H，d)，4.45(2H，q)，4.61(2H，s)，7.29(1H，d)，7.60(1H，t)，7.75(1H，t)，8.11(1H，d)，8.16(1H，d)，8.89(1H，d).
f)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-(4-喹啉基甲基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉在氮氣氛下，向步驟e)產物(5.89g)的THF(150ml)和甲醇(23ml)的溶液中通過反覆抽真空和用氮氣通氣進行脫氣。加入1M氫氧化鈉(18ml)，並將混合物攪拌18小時。過濾收集沉澱的固體，用THF洗滌並真空乾燥，得到為固體的小標題化合物(5.06g)。
MS(ESI)424{M+H]+.
δ1HDMSO0.81(6H，d)，2.10-2.15(1H，m)，3.20(3H，s)，3.56(2H，d)，4.56(2H，s)，7.52(1H，dd)，7.57(1H，td)，7.74(1H，td)，8.00(1H，dd)，8.83(1H，d)g)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向步驟f)產物(157mg)的二氯甲烷(5ml)懸浮液中，加入1-羥基苯並三唑水合物(108mg)，並將混合物攪拌15分鐘。加入1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(135mg)，並繼續攪拌1小時。加入(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽(實施例1，部分b))(69mg)和三乙胺(147μl)，並將反應混合物攪拌18小時，然後減壓濃縮。將殘留物用柱層析純化，用異己烷/乙酸乙酯(10-100％梯度)洗脫得到為固體的標題化合物(136mg)。
MS(APCI)495[M+H]+.
δ1HDMSO0.80-0.90(6H，m)，2.03-2.17(1H，m)，3.21(1.8H，s)，3.22(1.2H，s)，3.55-3.68(3H，m)，3.70-4.13(3H，m)，4.52-4.68(2.4H，m)，4.78-4.81(0.6H，m)，5.50(0.4H，d)，5.54(0.6H，d)，7.42(0.4H，d)，7.46(0.6H，d)，7.63(1H，t)，7.78(1H，t)，8.05(1H，d)，8.24(0.4H，d)，8.28(0.6H，d)，8.86(1H，d).
實施例2(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)(R)2-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]苯甲酸甲酯按照實施例1部分a)的方法，由N-羥基鄰苯二甲醯亞胺和(S)-(+)-表氯醇進行製備。
MS(ESI)252[M+H]+.
δ1HCDCl33.66(1H，d，br)，3.79(1H，d，br)，3.89-3.99(1H，m)，3.99-4.10(1H，m)，4.74-4.81(1H，m)，7.46(1H，d)，7.49(1H，t)，7.62(1H，t)，7.99(1H，d).
b)(R)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽按照實施例1b)的方法由步驟a)的產物進行製備。
δ1HDMSO3.35(1H，d)，3.47(1H，dd)，4.03(1H，dd)，4.07(1H，d)，4.78-4.81(1H，m).
c)(R)5-[[4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向攪拌的實施例1部分f)產物(200mg)的二氯甲烷(8ml)懸浮液中，加入羥基苯並三唑(90mg)，然後加入1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(128mg)。15分鐘後，加入(R)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽(84mg)和三乙胺(0.093ml)，並繼續攪拌18小時。將得到的混合物在矽酸上柱層析純化，用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脫，並將產物用醚研磨得到白色粉末的標題化合物(92mg)。
MS(APCI)495[M+H]+.
δ1HCDCl3m)，2.03-2.17(1H，m)，3.21(1.8H，s)，3.22(1.2H，s)，3.55-3.68(3H，m)，3.70-4.13(3H，m)，4.52-4.68(2.4H，m)，4.78-4.81(0.6H，m)，5.50(0.4H，d)，5.54(0.6H，d)，7.42(0.4H，d)，7.46(0.6H，d)，7.63(1H，t)，7.78(1H，t)，8.05(1H，d)，8.24(0.4H，d)，8.28(0.6H，d)，8.86(1H，d).
實施例3(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3，6-二甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將6-巰基-3-甲基-1-(異丁基)-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(50g)溶解在乙酸鈉(95.6g)的水(1.5L)溶液中，並在攪拌下滴加3-溴-2-氧代-丁酸甲酯(44.6g)。室溫攪拌1小時後，將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機溶液用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發得到油狀物。在氮氣氛下將油狀物(75.1g)溶解在二氯甲烷(800ml)中，並在冰浴上冷卻。在有效的攪拌下，緩慢滴加四氯化鈦(43.3ml)。將反應混合物在冰浴上攪拌1小時，然後在室溫攪拌3小時。將反應混合物緩慢傾入劇烈攪拌的冰-水(2L)中，然後將得到的懸浮液用二氯甲烷萃取。乾燥後，真空去除有機溶劑，並將殘留物進行層析(SiO2/1∶1乙酸乙酯-異己烷)得到小標題化合物42g，用研磨異己烷得到白色粉末。
δ1HCDCl30.98(6H，d)，2.23-2.41(1H，m)，2.46(3H，s)，3.4(3H，s)，3.75(2H，d)，3.96(3H，s).
b)6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3d]嘧啶-5-羧酸甲酯將步驟a)產物(10g)和N-溴代琥珀醯亞胺(5.74g)的氯仿(350ml)溶液，在鎢燈照耀下回流4小時。將溶液用水、飽和碳酸氫鈉溶液並且然後用鹽水洗滌。有機層在硫酸鎂上乾燥，過濾並真空濃縮。殘留物用快速矽酸色譜純化，用異己烷∶乙醚(1∶1)洗脫得到小標題化合物，為白色粉末(8.29g)。
MS(APCI)390/391[M+H]+.
δ1HCDCl31.00(6H，d)，2.31(1H，七重峰)，3.39(3H，s)，3.76(2H，dd)，3.99(3H，s)，4.66(2H，s).
c)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在室溫氮氣下，將4，5-二氯-2-甲基咪唑(1.3g)的乾燥四氫呋喃(20ml)溶液滴加到氫化納(0.34g，60％)的乾燥四氫呋喃(20ml)懸浮液中。15分鐘後，滴加步驟b)產物(3.35g)的乾燥四氫呋喃(20ml)溶液，並將反應在室溫攪拌3小時。將溶液傾入到水中，並用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物在硫酸鎂上乾燥，過濾並真空濃縮。將殘留物用快速矽酸色譜純化，用50-100％乙酸乙酯的異己烷溶液梯度洗脫，得到為白色固體的小標題化合物(2.28g)。
MS(APCI)459/460[M+H]+.
δ1HCDCl30.97(6H，d)，2.26(1H，七重峰)，2.38(3H，s)，3.39(3H，s)，3.73(2H，d)，3.99(3H，s)，5.26(2H，s).
d)6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸將氫氧化鈉(7.3ml的1M水溶液)以及甲醇(4ml)先後加入到步驟c)產物(2.28g)的四氫呋喃(50ml)溶液中，並在室溫攪拌3小時。將溶液減壓濃縮。將殘留物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物在硫酸鎂上乾燥，過濾並真空濃縮。殘留物用快速矽酸色譜純化，用2-5％乙醇的二氯甲烷梯度洗脫，得到為白色固體的小標題化合物(1.68g)。
MS(APCI)445/447[M+H]+.
δ1HCDCl30.96(6H，d)，2.22(1H，七重峰)，2.37(3H，s)，3.51(3H，s)，3.78(2H，d)，5.78(2H，s)，15.51(1H，br.s).
e)6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-[4-(S)-羥基-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標題化合物按照實施例1部分g)的方法進行製備。
MS(APCI)516/518[M+H]+.
δ1HCDCl30.98(6H，dd)；2.29(1H，七重峰)；2.39(3H，s)；3.38(3H，s)；3.54(1H，dd)；3.66-3.70(1H，m)；3.80-3.87(1H，m)；4.04-4.10(2H，m)；4.56(1H，d)；4.70-4.75(1H，m)；4.92(1H，d)；5.13-5.30(2H，m).
實施例4(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(喹啉基羰基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 按照實施例1g)的方法，從實施例1部分b)的產物(115mg)以及實施例1部分f)的產物(342mg)進行製備，然後將產物在空氣中暴露18小時。將粗物質用反相製備性HPLC純化，用乙酸銨/乙腈水溶液進行梯度洗脫，然後用乙醚研磨，得到為白色粉末的標題化合物(22mg)。
MS(APCI)509[M+H]+.
*1HDMSO(130℃*)0.97(6H，d)，2.23-2.33(1H，m)，2.68-2.95(2H，m)，3.23(3H，s)，3.60(1H，dd)，3.65-3.75(1H，m)，3.81(2H，d)，4.50(1H，s，br)，7.56(1H，d)，7.61(1H，d)，7.73-7.82(2H，m)，8.10(1H，d)，8.97(1H，d).(*N.B.物質以旋轉異構體混合物的形式存在，因此NMR在室溫複雜，但在較高的溫度變得簡單)實施例5(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-64(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將實施例3，部分a)的產物(7g)和N-溴代琥珀醯亞胺(4.42g)的氯仿(140ml)溶液，在鎢燈照耀下回流2小時。將溶液冷卻到室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(140ml)和2-甲基吲哚(5.92g)，並將混合物快速攪拌48小時。分層，水相用二氯甲烷(100ml)萃取。將合併的有機萃取物用無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘留物用矽酸柱層析純化，用乙酸乙酯/異己烷(1∶3)洗脫得到小標題化合物，為淺褐色固體(6.68g)。
MS(ESI)440[M+H]+.
δ1HCDCl30.87(6H，d)，2.11-2.21(1H，m)，2.42(3H，s)，3.38(3H，s)，3.61(2H，d)，3.99(3H，s)，4.22(2H，s)，7.08(1H，t)，7.15(1H，t)，7.31(1H，d)，7.46(1H，d)，7.91(1H，s，br).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸將氫氧化鈉溶液(1M，13.6ml)和甲醇(25ml)加入到攪拌的步驟a)產物(4g)的四氫呋喃(100ml)溶液中。28小時後，將溶液減壓濃縮至20ml體積，用水(200ml)稀釋並用乙醚(2×100ml)萃取。水相中加入濃鹽酸酸化至pH 2，並用乙酸乙酯/甲醇(19∶1，2×200ml)萃取。有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥，過濾並減壓蒸發得到為白色固體的小標題化合物(4g)。
MS(ESI)426[M+H]+δ1HDMSO0.80(6H，d)，1.99-2.09(1H，m)，2.37(3H，s)，3.18(3H，s)，3.59(2H，d)，4.32(2H，s)，6.91(1H，t)，7.00(1H，t)，7.26(1H，d)，10.96(1H，s)，14.05(1H，s，br).
c)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮按照實施例1，部分g)的方法，從部分b)的產物和(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實施例1，部分b)]進行製備得到為固體的標題化合物。
MS(APCI)497[M+H]+.
δ1HDMSO0.80-0.83(6H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.37(1H，s)，3.19(1.5H，s)，3.21(1.5H，s)，3.50-3.65(3H，m)，3.70-3.93(2H，m)，4.00-4.18(3H，m)，4.62-4.83(1H，m)，5.50(0.5H，d，br)，5.54(0.5H，d)，6.90(1H，t)，6.98(1H，t)，7.25(1H，d)，7.39(0.5H，d)，7.43(0.5H，d)，10.91(1H，s).
實施例6(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]噻吩並[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1(異丁基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯並[2，3，b]吡啶-3-基甲基)噻吩並[2，3，d]嘧啶-5-羧酸甲酯在10℃氮氣氛下，向7-氮雜吲哚(0.78g)的乾燥THF(30ml)溶液中，滴加入2.5M正丁基鋰(2.6ml)，並將得到的混合物攪拌15分鐘。加入1.0M氯化鋅的乙醚溶液(6.61ml)，將混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。減壓除去溶劑，並將殘留物用乾燥甲苯(20ml)稀釋。加入實施例3部分b)(3.14g)的乾燥甲苯(10ml)溶液，然後加入催化量的碘化鈉，並將混合物在氮氣氛下攪拌72小時。傾析出溶劑，並將固體殘留物在2N鹽酸和乙酸乙酯之間分配；有機相用碳酸氫鈉鹼化並用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。將合併的萃取物在硫酸鎂上乾燥，過濾並真空濃縮。殘留物用柱層析純化，用異己烷/乙酸乙酯(20-75％梯度)洗脫，得到為黃色固體的小標題化合物(1.37g)。
MS(APCI)427[M+H]+.
δ1HDMSO0.83(6H，d)，2.09(1H，七重峰)，3.20(3H，s)，3.61(2H，d)，3.86(3H，s)，4.22(2H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.43(1H，m)，7.88(1H，d)，8.20(1H，d)，11.56(1H，s，br)b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1(異丁基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯並[2，3，b]吡啶-3-基甲基)噻吩並[2，3，d]嘧啶-5-羧酸小標題化合物按照實施例3，步驟d)的方法，由步驟a的產物進行製備。
MS(ESI)413[M+H]+c)(S)5-[[4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(1H-吡咯並[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩並[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標題化合物(55mg)按照實施例1，步驟g)的方法，由步驟b的產物(150mg)以及實施例1部分b)的(S)-4-羥基異噁唑烷進行製備。
MS(APCI)484[M+H]+.
δ1HDMSO0.82-0.85(6H，m)，2.03-2.13(1H，m)，3.20-3.21(3H，m)，3.53-3.68(3H，m)，3.75-3.90(2H，m)，4.00-4.18(3H，m)，4.60-4.80(1H，m)，5.50-5.55(1H，m)，6.99-7.02(1H，m)，7.41-7.44(1H，m)，7.90-7.97(1H，m)，8.18-8.20(1H，m)，11.53(1H，s，br).
實施例7(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 將2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(48mg)加入到攪拌的實施例5部分c)產物(48mg)的四氫呋喃/水(9∶1，1ml)溶液中。1小時後，減壓蒸發溶液，並將殘留物用反相製備性HPLC純化，用乙酸銨水溶液/乙腈梯度洗脫，然後乙醚重結晶得到為固體的標題化合物(20mg)。
MS(APCI)511[M+H]+δ1HDMSO0.90(6H，d)，2.13-2.23(1H，m)，2.46(3H，s)，3.23(0.4H，s)，3.24(0.6H，s)，3.18-3.25(0.6H，m)，3.63-3.93(5H，m)，4.05-4.12(0.4H，m)，4.56-4.62(0.6H，m)，4.70-4.76(0.4H，m)，5.46(1H，s，br)，7.07(1H，t)，7.15(1H，t)，7.39(1H，d)，7.46-7.53(1H，m)，12.01(1H，s).
實施例8(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)乙基甲基2-甲基-5-(N，N-甲基乙基氨基)-噻吩-3，4-二羧酸酯在65℃氮氣氛下，將乙氧基羰基亞甲基三苯基正膦(33.8g)的乾燥THF(200ml)溶液用異硫氰酸異丙酯(10.1g)處理16小時。將混合物冷至-78℃，並加入3-溴-2-氧代-丁酸甲酯。將反應緩慢溫熱至室溫。在室溫24小時後，加入更多的3-溴-2-氧代-丁酸甲酯(2.8g)，並將混合物在60℃溫熱16小時。將冷卻的反應液傾入至水(1.5L)中並用乙醚萃取。乾燥並蒸發得到油狀物，然後進行層析(SiO2/10∶1異己烷-乙酸乙酯，然後5∶1異己烷二乙酸乙酯)得到小標題化合物(23.5g)。
δ1HCDCl31.23-1.35(9H，m)，2.26(3H，s)，3.46(1H，m)，3.82(3H，s)，4.2(2H，q)，7.42(1H，br.s)b)1，2，3，4-四氫-3，6-二甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮氣氛下，將懸浮在無水甲苯(90ml)中的氰酸銀(13.5g)，滴加乙醯氯(5.34ml)處理並劇烈攪拌30分鐘。加入步驟1)產物(23g)溶解在無水甲苯(15ml)中的溶液，並將混合物攪拌72小時。加入乙醚(360ml)並過濾除去不溶物，並用小體積的乙醚洗滌。將合併的有機溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥並蒸發。在室溫下將殘留物用甲醇鈉的甲醇(25wt％，64ml)溶液處理72小時。將反應用冰冷卻，並用三甲基甲矽烷基氯化物(50.8ml)處理，並在室溫攪拌過夜。真空除去所有的揮發性成分，並將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。乾燥並蒸發有機溶液得到殘留物，將其進行層析(SiO2/2∶1異己烷-乙酸乙酯，然後3∶2異己烷-乙酸乙酯)分離出主要成分(12.2g)。將其溶解在乾燥DMF(150ml)中，並用碳酸鉀(6.95g)和碘甲烷(7.1g)在室溫處理72小時。將混合物傾入至水(2L)中，酸化並用乙醚萃取。用鹽水洗滌，乾燥並蒸發得到固體，在包含乙酸乙酯(3ml)的異己烷(200ml)中煮沸。冷卻後，收集沉澱的淺黃色固體並乾燥，得到標題化合物(10.5g)。
δ1HCDCl31.6(6H，d)，2.44(3H，s)，3.37(3H，s)，3.95(3H，s)，4.66(1H，br)MS(APCI)(M++H)297c)6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯按照實施例3部分b)中描述的過程，由部分b)的產物製備得到小標題化合物。
δ1HCDCl31.62-1.64(6H，m)，3.37(3H，s)，3.99(3H，s)，4.60-4.70(3H，m)d)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯按照實施例6部分a)中描述的過程，從部分c)的產物製備得到小標題化合物。
MS(ESI)413[M+H]+e)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸按照實施例3部分d)中描述的過程，從部分d)的產物製備得到小標題化合物。
MS(ESI)399[M+H]+f)(S)5-[[4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮按照實施例3部分e)中描述的過程，從部分e)的產物製備得到標題化合物。
MS(APCI)470[M+H]+.
δ1HCDCl31.36-1.42(6H.m)，3.17-3.19(3H，m)，3.32-3.42(7H，m)，4.60-4.75(0.5H，m)，4.78-4.82(0.5H，m)，5.50-5.55(1H，m)，7.00-7.03(1H，m)，7.43-7.44(1H，m)，7.95-7.99(1H，m)，8.19-8.21(1H，m)，11.54(1H，s，br)實施例9(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)6-巰基-3-甲基-1-丙基-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮將6-氯-3-甲基-1-丙基-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(3.76g)、硫氫化鈉水合物(6g)和乙醇(100ml)的混合物在室溫攪拌48小時。然後真空濃縮。將殘留物溶解在水(500ml)中，並用乙酸乙酯(2×100ml)洗滌。水相用稀鹽酸酸化，然後用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將合併的有機相干燥(MgSO4)並蒸發得到淺黃色固體，直接用於下一步驟。
b)1，2，3，4-四氫-3，6-二甲基-2，4-二氧代-1-丙基噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯按照實施例3，步驟a)的方法從步驟a)的產物進行製備。
δ1HCDCl31.00(3H，t)，1.81(2H，六重峰)，2.46(3H，s)，3.39(3H，s)，3.87-3.90(2H，m)，3.96(3H，s).
c)6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實施例3部分b)中描述的過程，從部分b)的產物製備得到小標題化合物。
δ1HCDCl31.02(3H，t)，1.82(2H，六重峰)，3.39(3H，s)，3.91(2H，t)，4.00(3H，s)，4.68(2H，s).
d)1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實施例6部分a)中描述的過程，從部分c)的產物製備得到小標題化合物。
MS(ESI)413[M+H]+e)1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實施例3部分d)中描述的過程，從部分d)的產物製備得到小標題化合物。
MS(ESI)399[M+H]+f)(S)5-[[4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-丙基-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實施例3部分e)中描述的過程，從部分e)的產物製備得到標題化合物。
MS(APCI)470[M+H]+.
δ1HCDCl30.81-0.85(3H，m)，1.55-1.63(2H，m)，3.20-3.21(3H，m)，3.54-4.23(8H，m)，4.60-4.70(0.42H，m)，4.77-4.83(0.58H，m)，6.99-7.03(1H，m)，7.41-7.44(1H，m)，7.93-7.97(1H，m)，8.19-8.20(1H，m)，11.53(1h，s，br)實施例10(S)6-[4，5-二氯-2-氧代-(2H)-噻唑-3-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氫-3，6-二甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小標題化合物按照實施例3步驟d)的方法、利用實施例3步驟a)的產物進行製備。
MS(ESI)297{M+H]+.
δ1HCDCl30.93(6H，d)，2.21(1H，non)，2.53(3H，s)，3.27(3H，s)，3.75(2H，d)，14.04(1H，s).
b)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3，6-二甲基-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小標題化合物按照實施例1步驟g)的方法、利用步驟a)的產物進行製備。
MS(APCI)368{M+H]+.
δ1HCDCl31.00(6H，m)，2.25-2.37(1H，m)，2.46(3H，s)，3.39(3H，s)，3.53-4.09(5H，m)，4.61(1H，d)，4.71(1H，dt)，5.05(1H，d).
c)(S)5-[4-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲矽烷氧基]異噁唑烷-2-基羰基]-3，6-二甲基-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向步驟b)的產物(1.2g)和咪唑(0.24g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯化物(0.54g)。在環境溫度攪拌16小時後，將混合物用水洗滌，並將有機物傾入到biotage柱上。用0～5％甲醇的二氯甲烷溶液進行梯度洗脫得到為無色固體的小標題化合物(1.55g)。
δ1HCDCl30.09(3H，s)，0.11(3H，s)，0.90(9H，s)，0.99(6H，d)，2.30(1H，non)，2.44(3H，s)，3.36(3H，s)，3.54(1H，dd)，3.64(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.84(1H，dd)，3.98(1H，dd)，4.47(1H，dd)，4.89(1H，dd).
d)(S)6-(溴甲基)-5-[4-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲矽烷氧基]異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小標題化合物按照實施例3步驟b)的方法、利用步驟c)的產物進行製備。
δ1HCDCl30.09(3H，s)，0.12(3H，s)，0.98(9H，s)，1.00(6H，d)，2.31(1H，non)，3.36(3H，s)，3.63(1H，dd)，3.68(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.87(1H，dd)，4.00(1H，dd)，4.37(1H，dd)，4.64(1H，d)，4.69(1H，d)，4.87-4.92(1H，m).
e)(S)6-[(4，5-二氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基)甲基]-5-[4-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲矽烷氧基]異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小標題化合物按照實施例3步驟c)的方法、利用步驟d)的產物和4，5-二氯-2-氧代-3(2H)-噻唑酮進行製備。
δ1HCDCl30.11(3H，s)，0.12(3H，s)，0.91(9H，s)，0.98(6H，d)，2.28(1H，non)，3.36(3H，s)，3.57(1H，dd)，3.66(1H，dd)，3.79(1H，d)，3.85(1H，dd)，3.99(1H，dd)，4.40(1H，dd)，4.88(1H，dd)，5.11(1H，d)，5.20(1H，d).
f)(S)6-[(4，5-二氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基)甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在氮氣氛下向步驟e)產物(180mg)的THF(5ml)溶液中，加入冰乙酸(0.10ml)，然後加入1N四丁基氟化銨的THF(0.5ml)溶液。在環境溫度反應16小時後，將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和並用乙酸乙酯萃取。將有機物用水洗滌，並在硫酸鎂上乾燥。真空濃縮得到白色固體，用反相HPLC純化得到為白色固體的標題化合物(100mg)。
δ1HDMSO0.92(6H，d)，2.18(1H，non)，3.20(3H，s)，3.43-4.11(6H，m)，4.60-4.76(1H，m)，5.04-5.11(2H，m)，5.51(1H，s).
實施例11(S)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-1-異丁基-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-異丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在氮氣氛下，將碳酸鉀(3.55g)和二氯雙(三苯基膦)鈷(II)(0.1g)加入到攪拌的實施例3，部分a)的產物(1g)和2，4-戊烷二酮(2.64ml)的二氯甲烷(30ml)溶液中。48小時後，加入肼的水溶液(35％，2.33ml)，並將混合物攪拌劇烈1小時。用水(30ml)稀釋並用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。將有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘留物用矽酸柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫。將產物溶解在四氫呋喃(20ml)和甲醇(3ml)中，然後用氫氧化鈉溶液(1M，2.57ml)處理。3天後，將混合物減壓蒸發至約5ml，用水(25ml)稀釋並用乙酸乙酯(25ml)萃取。水相用鹽酸酸化並用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。將有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥，過濾並減壓蒸發得到為固體的小標題化合物(0.23g)。
MS(ESI)391[M+H]+.
δ1HDMSO0.85(6H，d)，2.05-2.18(1H，m)，2.08(6H，s)，3.17(3H，s)，3.62(2H，d)，3.71(2H，s).
b)(S)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-{[4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基}-1-異丁基-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實施例1部分g)中描述的過程，從部分a)(225mg)的產物和(S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽{實施例1部分b)}製備得到為固體的標題化合物(98mg)。
MS(ESI)462[M+H]+.
δ1HDMSO0.87(6H，d)，2.05-2.20(1H，m)，3.19(2H，s)，3.21(1H，s)，3.48(0.67H，d)，3.47-3.85(6H，m)，3.90-4.05(0.67H，m)，4.10(0.67H，dd)，4.57-4.78(1H，m)，5.51(1H，d)，12.08(1H，s，br).
實施例12(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-1-(異丁基)-3-甲基-6-[1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)(S)6-(溴甲基)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從實施例10部分b)的產物、按照實施例3部分b)的方法進行製備。
δ1HCDCl31.01(6H，d)，2.27-2.36(1H，m)，3.39(3H，s)，3.58(1H，dd)，3.69-3.76(2H，m)，3.88(1H，dd)，4.01(1H，d)，4.13(1H，dd)，4.59(1H，d)，4.60(1H，d)，4.72(1H，d)，4.89(1H，d).
b)(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在室溫氮氣氛下，將叔丁醇鉀溶液(1M的四氫呋喃液，2.99ml)加入到攪拌的部分a)的產物(1.00g)和2，4-戊二酮(0.31ml)的四氫呋喃(20ml)溶液中。18小時後，將8ml該溶液用甲基肼(64μl)處理，24小時後將混合物減壓蒸發。殘留物用反相製備性HPLC純化，用乙酸銨水溶液/乙腈梯度洗脫，然後進行矽酸柱層析，用乙酸乙酯/甲醇(24∶1)洗脫得到為固體的標題化合物(24mg)。
MS(ESI)476[M+H]+.
δ1HDMSO0.88(6H，d)，2.02(3H，s)，2.08-2.18(4H，m)，3.19(2H，s)，3.21(1H，s)，3.47(0.67H，d)，3.62(3H，s)，3.55-4.03(6.67H，m)，4.10(0.67H，dd)，4.58-4.78(1H，m)，5.52(1H，d).
實施例13i)(R)6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羥基-異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標題化合物按照實施例1部分g)的方法，由實施例3部分d)和實施例2部分b)的產物進行製備。
MS(APCI)516/518[M+H]+.
δ1HCDCl30.98(6H，dd)；2.29(1H，七重峰)；2.39(3H，s)；3.38(3H，s)；3.54(1H，dd)；3.66-3.70(1H，m)；3.803.87(1H，m)；4.04-4.10(2H，m)；4.56(1H，d)；4.70-4.75(1H，m)；4.92(1H，d)；5.13-5.30(2H，m).
實施例13ii)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實施例3部分c)中描述的過程、從實施例3部分b)的產物和2-甲基苯並咪唑進行製備。
MS(API)440[M+H]+.
δ1HCDCl30.9(6H，d)，2092.12(1H，m)，2.63(3H，s)，3.39(3H，s)，3.62(2H，d)，4.01(3H，s)，5.49(2H，s)，7.23-7.35(3H，m)，7.7-7.75(1H，m).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實施例3部分d)中描述的過程、從部分a)的產物製備得到小標題化合物。
MS(ESI)426[M+H]+.
c)(S)5-[[4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實施例3部分e)中描述的過程、從部分b)的產物製備得到標題化合物。
MS(APCI)498[M+H]+.
δ1HCDCl30.87-0.93(6H，m)，2.02-2.17(1H，m)，2.66(3H，s)，3.24(3H，s)，3.38(3H，s)，3.52-3.58(2H，m)，3.71-3.8(1H，m)，4.01-4.07(2H，m)，4.59(1H，d)，4.71-4.75(1H，m)，4.94(1H，d)，5.3-5.54(2H，m)，7.22-7.28(2H，m)，7.397.42(1H，m)，7.69-7.71(1H，m)實施例13iii)
(S)6-[(2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[(2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實施例3部分c)中描述的過程、從實施例3部分b)的產物和2-乙基苯並咪唑製備得到小標題化合物，用快速矽酸色譜純化，用30％～70％乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫。
MS(ESI)455[M+H]+.
δ1HDMSO0.86-0.88(6H，d)，1.44-1.50(3H，t)，2-2.1(1H，m)，2.89-3(2H，q)，3.39(3H，s)，3.59-3.62(2H，d)，4(3H，s)，5.50(2H，s)，7.2-7.34(3H，m)，7.60-7.78(1H，m)b)6-[(2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實施例3部分d)中描述的過程、從部分a)的產物製備得到小標題化合物。
MS(ESI)441[M+H]+.
δ1HDMSO0.79-0.81(6H，d)，1.301.35(3H，t)，2-2.1(1H，m)，2.88-2.95(2H，q)，3.25(3H，s)，3.58-3.61(2H，d)，5.80(2H，s)，7.27.23(2H，m)，7.57-7.63(2H，m)c)(S)6-[(2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實施例3部分e)中描述的過程、從部分b)的產物進行製備，用快速矽酸色譜純化，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫然後用乙酸乙酯/異己烷重結晶得到標題化合物。
MS(APCI)512[M+H]+.
δ1HDMSO0.80-0.83(6H，m)，1.29-1.34(3H，t)，2-2.1(1H，m)，2.88-2.96(2H，q)，3.20(3H，s)，3.55-3.71(3H，m)，3.81-3.91(2H，m)，4-4.1(1H，m)，4.55-4.81(1H，2m)，5.51-5.57(3H，m)，7.15-7.20(2H，m)，7.55-7.58(1H，m)，7.62-7.65(1H，m)實施例13iv)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(2-丙基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[(2-丙基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實施例3部分c)中描述的過程、從實施例3部分b)的產物和2-n-丙基苯並咪唑進行製備，快速矽酸色譜純化，用異己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫得到小標題化合物。
MS(APCI)469[M+H].
δ1HDMSO0.81-0.83(6H，d)，0.94-0.99(3H，t)，1.72-1.82(2H，六重峰)，2.01-2.08(1H，m)，2.802.85(2H，t)，3.19(3H，s)，3.59-3.61(2H，d)，3.78(3H，s)，5.65(2H，s)，7.15-7.23(2H，m)，7.53-7.59(2H，m)b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[(2-丙基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實施例1部分f)中描述的過程由步驟a)產物製備得到小標題化合物。
MS(APCI)455[M+H].
δ1HDMSO0.78-0.85(6H，d)，0.94-1(3H，t)，1.74-1.86(2H，六重峰)，2-2.07(1H，m)，2.87-2.92(2H，t)，3.25(3H，s)，3.58-3.6(2H，d)，5.82(2H，s)，7.21-7.27(2H，m)，7.58-7.65(2H，m)c)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(2-丙基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，利用實施例3部分e)中描述的過程由步驟b)產物和(S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽[實施例1部分b)]製備得到標題化合物。
MS(APCI)526.2[M+H].
δ1HDMSO0.80-0.84(6H，m)，0.95-1(3H，t)，1.76-1.83(2H，六重峰)，2-2.1(1H，m)，2.86-2.90(2H，m)，3.2(3H，s)，3.5-3.61(3H，m)，3.7-3.92(2.5H，m)，4.4-4.15(O.SH，m)，4.5-4.6(0.4H，m)，4.8(0.6H，m)，5.52-5.57(3H，m)，7.16-7.19(2H，m)，7.55-7.65(2H，2m).
實施例13v)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實施例3部分c)中描述的過程，從實施例3部分b)的產物和2-甲硫基苯並咪唑製備得到小標題化合物。
MS(APCI)474[M+H]+b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實施例1部分f)中描述的過程由步驟a)的產物製備得到為白色固體的小標題化合物。
MS(APCI)459[M+H]+c)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實施例3部分e)中描述的過程，從部分b)的產物和(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽製備得到標題化合物。
MS(APCl+)530[M+H]+δ1HCDCl3087(3H，s)，0.81(3H，s)，1.98-2.19(2H，m)，2.8(3H，s)，3.21(3H，m)，3.58-4.17(6H，m)，4.6-4.8(1H，m)，5.43-5.58(2H，m)，7.15-7.19(2H，m)，7.54-7.6(2H，m).
實施例13vi)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氫-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-3-甲基-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將實施例3部分b)的產物(0.6g，)溶解在DMF(5ml)中。將2-羥基甲基苯並咪唑(0.28g，)和無水碳酸鉀(0.6g)加入到溶液中，攪拌16小時。反應混合物過濾並蒸發後得到為白色固體的小標題化合物(0.18g)。
MS(APCI)457[M+H]+.
δ1HCDCl30.87(3H，s)，0.9(3H，s)，2.1-2.2(m，1H)，3.38(s，3H)，3.57-3.64(m，3H)，3.96(s，3H)，4.97(s，2H)，5.64(s，2H)，7.26-7.38(m，2H)，7.22-7.3(m，1H)和7.74-7.8(m，1H).
b)1，2，3，4-四氫-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實施例3部分d)中描述的過程、從部分a)的產物製備得到小標題化合物。
MS(APCI)443[M+H]+c)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標題化合物利用實施例3部分e)中描述的過程、從實施例部分b)的產物進行製備。
MS(APCI)474/475[M+H]+.
δ1HDMSO0.83(3H，s)，0.85(3H，s)，2.06-2.18(1H，m)，3.22(3H，s)，3.42-3.98(6H，m)，4.7-4.8(1H，s(br))，4.82(2H，s)，5.25(1H，s)，5.49(1H，s)，5.62(2H，s)，7.16-7.19(2H，m)和7.57-7.6(2H，m).
實施例13vii)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在0℃氮氣氛下，將氫化納(0.24g，60％含量，在礦物油中)分批加入到攪拌的2-(甲基氨基)苯並咪唑(0.93g)的DMF(50ml)溶液中。在室溫攪拌30分鐘後，滴加實施例3部分b)的產物(2.16g)的DMF(10ml)溶液，並將反應在室溫攪拌16小時。將溶液傾入至水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物在硫酸鎂上乾燥，過濾並真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯重結晶得到為白色固體的小標題化合物1.5g。
MS(ESI)456[M+H]+.
δ1HDMSO0.83-0.85(6H，d)，2.05(1H，m)，2.94-2.95(3H，d)，3.19(3H，s)，3.60-3.63(2H，d)，3.84(3H，s)，5.39(2H，s)，6.83-6.87(2H，m)，6.90-6.99(1H，t)，7.08-7.11(1H，d)，7.20-7.22(1H，d).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小標題化合物按照實施例3部分d)的方法、利用部分a)的產物進行製備。
MS(APCI)442[M+H]+c)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮將(S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽(實施例1，部分b))(0.08g)和三乙胺(0.09ml)加入到部分b)的產物(0.13g)的二氯甲烷(5ml)溶液中。加入1-羥基苯並三唑(0.09g)以及1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.12g)。將反應混合物在室溫攪拌12小時。將溶液減壓濃縮。將殘留物用快速矽酸色譜純化，用0-3％甲醇的乙酸乙酯溶液進行梯度洗脫。將得到的產物用乙酸乙酯/異己烷/甲醇進行重結晶得到為白色固體的標題化合物(0.07g)。
MS(APCI)513.2[M+H]+.
δ1HDMSO0.82-0.86(6H，m)，2-2.1(1H，m)，2.9(3H，m)，3.2(3H，s)，3.6-3.68(3H，m)，3.78-3.84(1H，m)，3.9-3.94(1H，m)，44.12(1H，m)，4.6-4.8(1H，2m)，5.2-5.61(3H，m)，6.86-6.99(3H，m)，7.19-7.27(2H，m).
實施例13viii)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，)-二酮 a)6-[(2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標題化合物按照實施例13vii部分a)的方法、從實施例3部分b)的產物(0.4g)和2-氨基苯並咪唑(0.16g)進行製備。
MS(ESI)442[M+H]+b)6-[(2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小標題化合物利用實施例3部分d)的方法、從部分a)的產物進行製備。
MS(ESI)428[M+H]+c)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標題化合物按照實施例13vii)部分c)的方法、從部分b)的產物進行製備。
MS(ESI)499[M+H]+δ1HCDCl30.93(6H，d)，2.16-2.28(1H，m)，3.36-3.4(5H，m)，3.62-4.37(6H，m)，4.59(1H，d)，4.78和4.9(1H，t，旋轉異構體)，2.25(2H，ABq)和7.16-7.4(4H，m).
實施例13ix)(S)-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(2，4，5-三氯-1H-咪唑-1-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[2，4，5-三氯-1H-咪唑-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標題化合物按照實施例3部分c)的方法、利用2，4，5-三氯-咪唑和實施例3部分b)的產物進行製備，並用色譜純化(SiO2/20％-50％乙酸乙酯-異己烷)。
MS(APCI)479/481/483[M+H]+.
δ1HCDCl30.97(6H，d)，2.25(1H，七重峰)，3.39(3H，s)，3.74(2H，d)，3.99(3H，s)，5.37(2H，s).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[2，4，5-三氯-1H-咪唑-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸將部分a)的產物(170mg)用氫氧化物鋰一水合物(31mg)在水(0.75ml)、甲醇(0.75ml)和THF(2.25ml)中室溫處理4小時。將反應用冰乙酸酸化並蒸發至幹。
將殘留物溶解在水中，並用二氯甲烷萃取。乾燥並蒸發得到小標題化合物(110mg)。
MS(APCI)465/467/469[M+H]+c)(S)-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[4，5-三氯-1H-咪唑-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標題化合物按照實施例1步驟g)的方法、利用步驟b)的產物進行製備。
MS(APCI)536/538/540[M+H]+.
δ1HCDCl30.98(6H，dd)；2.26(1H，七重峰)；3.40(3H，s)；3.47(1H，dd)；3.66-3.70(1H，m)；3.80-3.87(1H，m)；4.04-4.20(2H，m)；4.55(1H，d)；4.70-4.75(1H，m)；4.90(1H，d)；5.25(1H，d)；5.40(1H，d).
實施例13x)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-硫代-3(2H)-苯並噻唑基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[2-硫代-3(2H)-苯並噻唑基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將實施例3步驟b)的產物(300mg)和2-甲硫基苯並噻唑(300mg)的二甘醇二甲醚(diglyme)(3ml)的溶液利用微波輻射(600W)加熱至160℃。30分鐘後真空蒸餾除去溶劑，並將殘留物用梯度色譜純化，用二氯甲烷～5％甲醇的二氯甲烷溶液進行梯度洗脫得到為白色固體的小標題化合物(150mg)。
δ1HCDCl30.93(6H，d)，2.22(1H，non)，3.38(3H，s)，3.71(2H，d)，4.00(3H，s)，4.80(2H，s)，7.33(1H，dt)，7.45(1H，dt)，7.77(1H，dd)，7.92(1H，d).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[(2-硫代-3-(2H)苯並噻唑基)甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小標題化合物按照實施例3步驟d)的方法、利用步驟a)的產物進行製備。
MS(APCI)461{M+H]+.
δ1HDMSO0.86(6H，d)，2.10(1H，non)，3.25(3H，s)，3.70(2H，d)，5.00(2H，s)，7.39(1H，t)，7.52(1H，t)，7.93(1H，d)，8.02(1H，d).
c)(S)S-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(2-硫代-3(2H)-苯並噻唑基)甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標題化合物利用實施例3步驟e)的方法和步驟b)的產物進行製備。
MS(APCI)533{M+H]+.
δ1HDMSO0.81-0.88(6H，m)，2.10(1H，non)，3.19(3H，s)，4.14-4.45(6H，m)，4.65(1H，s)，4.77(2H，m)，5.65-5.89(1H，m)，7.40(1H，t)，7.51(1H，t)，7.95(1H，d)，8.04(1H，d).
實施例13xi)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[4-氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)4-氯-2-氟噻唑將2，4-二氯噻唑(5g)和氟化鉀(5g)在四亞甲基碸(tetramethylenesulfone)(20ml)中的懸浮液在130℃加熱6小時。繼續加入氟化鉀(5g)並將混合物在175℃加熱16小時。真空蒸餾反應混合物得到為無色油狀物的小標題化合物(1.7g)。
δ1HCDCl36.71(1H，d).
b)4-氯-2(3H)-噻唑酮步驟a)的產物(1.7g)和氫氧化鉀(1.22g)的水(25ml)和乙腈(5ml)的混合物在環境溫度攪拌16小時。將混合物在水和二氯甲烷之間分配，收集水層，用冰乙酸酸化並用二氯甲烷萃取。硫酸鎂乾燥後，將有機物過濾並濃縮至幹得到為無色油狀物的小標題化合物(0.35g)。
δ1HCDCl35.97(1H，s)，9.47(1H，s).MS(ESI)135/137{M+H]+.
c)6-[4-氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標題化合物按照實施例3部分c)的方法、利用步驟b)的產物進行製備。
δ1HCDCl30.97(6H，d)，2.29(1H，non)，3.39(3H，s)，3.76(2H，d)，3.99(3H，s)，5.17(2H，s)，6.08(1H，s).
d)6-[4-氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小標題化合物按照實施例3部分d)的方法、利用步驟c)的產物進行製備。
MS(ESI)430/432{M+H]+.
δ1HDMSO0.90(6H，d)，2.15(1H，non)，3.25(3H，s)，3.73(2H，d)，5.25(2H，s)，6.79(1H，s).
e)(S)6-[4-氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標題化合物按照實施例3部分e)的方法、利用步驟d)的產物進行製備。
MS(APCI)501/503{M+H]+.
δ1HDMSO0.82-0.92(6H，m)，2.15-2.20(1H，m)，3.20(3H，s)，3.40-3.60(6H，m)，4.60-4.80(1H，m)，5.04(2H，s)，5.50(1H，s)，6.72(1H，s).
實施例13xii)(S)-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-氧代-1，3-苯並噁唑-3-(2H)-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[(2-氧代-1，3-苯並噁唑-3(2H)-基)甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標題化合物按照實施例3部分c)的方法、利用實施例3部分b)的產物和1，3-苯並噁唑-2(3H)-酮進行製備。δ1HCDCl30.95(6H，d)，2.25(1H，七重峰)，3.39(3H，d)，3.73(2H，d)，4.04(3H，s)，5.18(2H，s)，7.18(4H，m).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[2-氧代-1，3-苯並噁唑-3(2H)-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉小標題化合物按照實施例3部分d)的方法、利用部分a)的產物進行製備。
MS(ESI)430.1(M++H)c)(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-氧代-1，3苯並噁唑-3(2H)-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小標題化合物按照實施例3部分e)的方法、利用部分b)的產物進行製備。
δ1HCDCl30.89(6H，d)，2.15(1H，m)，3.20(3H，d)，3.81(6H，m)，4.68(1H，m)，5.13(2H，m)，5.50(1H，m)，7.18(2H，dd)，7.38(2H，m).MS(APCI)501.1(M++H)實施例13xiii)(S)-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(2-氧代[1，3]噻唑並[5，4-b]吡啶-1-(2H)-基)甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)3-硝基吡啶-2-硫醇向3-硝基-2-氯吡啶(9.07g)的乙醇(120ml)溶液中，加入NaSH(6.41g)，並將混合物攪拌30分鐘，然後真空濃縮。將水加入到殘留物中，並用稀HCl酸化，然後用乙酸乙酯萃取(x5)。有機相用水洗滌，乾燥並真空濃縮得到為橙色固體的小標題化合物(9.08g)。δ乙酸(x3)。將有機相干燥並真空濃縮得到為黑綠色油狀物的小標題化合物(0.29g)。δ1HCDCl34.95(s，2H)；6.68(t，J＝6.8Hz，1H)；6.80(d，J＝7.7Hz，1H)；7.14(d，J＝5.6Hz，1H)；12.75(s，1H).
c)[1，3]噻唑並[5，4-b]吡啶-2(1H)-酮向部分b)的產物(280mg)的甲苯(300ml)溶液中，加入1，1-羰基二咪唑(392mg)並加熱回流16小時。將反應混合物真空濃縮，並將殘留物用正相色譜純化，用異己烷∶乙酸乙酯(3∶2)的混合物洗脫。將合併的有機級分真空濃縮得到為灰白色固體的小標題化合物(214mg)。
δ1HCDCl37.23(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)；7.38(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)；8.31(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)；9.50(s，1H).
MS(ESI)150.9[M+H]+d)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[(2-氧代[1，3]噻唑並[5，4b]吡啶-1(2H)-基)甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實施例3部分c)的方法、利用實施例3部分b)的產物以及部分c)的產物進行製備。
δ1HCDCl30.95(d，J＝6.5Hz，6H)；2.25(七重峰，J＝6.9Hz，1H)；3.38(s，3H)；3.73(d，J＝7.9Hz，2H)；4.04(s，3H)5.30(dd，J＝0.3，2.6Hz，2H)；7.26(t，J＝8.8Hz，1H)；7.74(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)；8.31(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H).
MS(ESI)460.9[M+H]+e)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[2-氧代[1，3]噻唑並[5，4-b]吡啶-1(2H)-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實施例3部分d)的方法、利用部分d)的產物進行製備。
δ1HCDCl30.96(q，J＝3.3Hz，6H)；2.26(七重峰，J＝7.7Hz，1H)；3.51(s，3H)；3.81(d，J＝21.1Hz，2H)；6.06(s，2H)7.25(m，1H)；7.62(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)；8.32(m，1H).
MS(ESI)447[M+H]+
f)(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-氧代[1，3]噻唑並[5，4-b]吡啶-1(2H)-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實施例3部分e)的方法、利用部分e)的產物進行製備。
δ1HDMSO0.89(q，J＝6.5Hz，6H)；2.15(七重峰，J＝7.8Hz，1H)；3.20(d，J＝4.0Hz，3H)；3.76(m，6H)；4.68(m，1H)5.26(m，1H)；7.41(dd，J＝8.2，4.9Hz，1H)；7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，8.31(d，J＝4.8Hz，1H).
MS(APCI)518.0實施例13xiv)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基甲基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)6-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實施例3部分c)中描述的過程、從實施例3部分b)的產物和苯並三唑製備得到小標題化合物。
MS(ESI)309[M-苯並三唑]+δ1HCDCl30.9(3H，s)，0.98(3H，s)，2.18-2.24(1H，m)，2.48(3H，s)，3.38(3H，s)，3.62(2H，d)，4.11(3H，s)，6.03(2H，s)，7.41(1H，t)，7.49(1H，t)，7.71(1H，d)，以及8.09(1H，d).
b)6-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實施例3部分d)中描述的過程、從部分a)的產物製備得到小標題化合物。
MS(ESI)414[M+H]+.
δ1HDMSO0.87(3H，s)，0.91(3H，s)，2.012.19(1H，m)，3.2(3H，s)，3.7(2H，d)，6.3(2H，s)，7.46(1H，t)，7.6(1H，t)c)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-甲基-1-(異丁基)-6-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小標題化合物利用實施例1部分g)中描述的過程、從部分b)的產物進行製備。
MS(ESI)486[M+H]+.
δ1HDMSO0.87(3H，s)，0.89(3H，s)，2.012.19(1H，m)，3.08-3.22(3H，m)，3.62-4.17(6H，m)，4.62-4.82(1H，m)，5.6-5.8(1H，m)，6.07-6.12(2H，m)，7.42(1H，t)，7.6(1H，q)，7.93(1H，m)and8.04(1H，d).
實施例13xv)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標題化合物利用實施例3部分c)中描述的過程、從實施例3部分b)的產物以及7-氮雜吲哚進行製備。
MS(APCI)427[M+H]+δ1HCDCl30.85(3H，s)，0.92(3H，s)，2.15-2.25(1H，m)，3.38(3H，s)，3.66(3H，d)，4.03(3H，s)，4.97(s，2H)，5.61(2H，s)，6.49-6.91(1H，d)，7.06-7.14(1H，m)，7.38(1H，d)，7.91-7.95(1H，m)以及8.31-8.37(1H，m).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小標題化合物利用實施例3部分d)中描述的過程、從部分a)的產物進行製備。
MS(APCI)412[M+H]+c)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(1H-吡咯並-[2，3b]吡啶-1-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小標題化合物利用實施例3部分e)中描述的過程、從部分b)的產物進行製備。
MS(ESI)484[M+H]+.
δ1HDMSO1.82-1.93(6H，m)，1.16-1.22(1H，m)，2.02-2.09(1H，m)，3.20(3H，s)，3.42-3.98(4H，m)，4.03-4.18(1H，m)，4.9-4.81(1H，m)，5.39-5.61(3H，m)，6.52(1H，d)，7.06-7.18(1H，m)，7.43-7.57(1H，m)，7.99(1H，d)and8.288.33(1H，m).
實施例13xvi)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-基甲基]-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標題化合物利用實施例3部分c)中描述的過程、從實施例3部分b)的產物和2-甲基-7-氮雜吲哚進行製備。
MS(ESI)441[M+H]+δ1HCDCl30.87(3H，s)，0.90(3H，s)，2.04-2.21(1H，m)，2.48(3H，s)，3.38(3H，s)，3.62(2H，d)，3.9(s，3H)，4.21(2H，s)，7.01-7.06(1H，m)，7.76(1H，d)，8.22(1H，d)，以及8.8(1H，(br)s).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小標題化合物利用實施例3部分d)中描述的過程、從部分a)的產物進行製備。
MS(ESI)427[M+H]+c)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小標題化合物利用實施例3部分e)中描述的過程、從部分b)的產物進行製備。
MS(ESI)498[M+H]+δ1HCDCl30.88(3H，s)，0.91(3H，s)，1.21.4(3H，m)，2.13-2.22(1H，m)，3.38(3H，s)，3.41-3.59(2H，m)，3.64-3.8(1H，m)，4.28-4.4(4H，m)，4.62-4.8(2H，m)，5.07-5.18(1H，m)，6.91-7.04(1H，m)，7.84(1H，d)，8.22(1H，m)and9.41(1H，m).
實施例13xvii)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[5-氰基-(1H)-吲哚-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[5-氰基-1H-吲哚-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實施例3部分c)中描述的過程，從實施例3部分b)的產物和5-氰基吲哚進行製備得到小標題化合物，用快速矽酸色譜純化，用40％乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫。
MS(ESI)451[M+H]+δ1HDMSO0.84-0.86(6H，d)，2-2.1(1H，m)，3.2(3H，s)，3.6-3.63(2H，d)，4.85(3H，s)，5.68(2H，s)，6.67-6.68(1H，d)，7.53-7.56(1H，dd)，7.62-7.63(1H，d)，7.71-7.74(1H，d)，8.12(1H，s)b)6-[5-氰基-1H-吲哚-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實施例3部分d)中描述的過程、從a)的產物製備得到小標題化合物。
MS(ESI)437[M+H]+.
δ1HDMSO0.81-0.83(6H，d)，2-2.1(1H，m)，3.19(3H，s)，3.57-3.59(2H，d)，5.52(2H，s)，5.59-5.6(1H，d)，7.42-7.45(1H，d)，7.81-7.82(1H)，8(1H，s)，8.15-8.18(1H，d)c)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[5-氰基-(1H)-吲哚-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實施例3部分e)中描述的過程、從部分b)的產物進行製備，用快速矽酸色譜純化，用0-2％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫後得到標題化合物。
MS(APCI)508[M+H]+.
δ1HDMSO0.82-0.86(6H，m)，2-2.1(1H，m)，3.2(3H，s)，3.58-3.7(3H，m)，3.8-3.9(2H，m)，4-4.1(1H，m)，4.6-4.8(1H，2m)，5.5-5.6(3H，m)，6.66-6.67(1H，d)，7.49-7.53(1H，m)，7.62-7.65(1H，m)，7.81-7.84(1H，d)，8.11(1H，s)實施例13xviii(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-氧代-1，3-苯並噻唑-3(2H)-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2.3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[2-氧代-3(2H)-苯並噻唑基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標題化合物按照實施例3步驟c)的方法、利用實施例3步驟b)的產物和苯並噻唑酮進行製備。
MS(APCI)460[M+H]+.
δ1HD6-DMSO0.88(6H，d)，2.13(1H，non)，3.19(3H，s)，3.67(2H，d)，3.84(3H，s)，5.32(2H，s)，7.23-7.70(4H，m).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[2-氧代-3(2H)-苯並噻唑基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小標題化合物按照實施例3步驟d)的方法、利用步驟a)的產物進行製備。
MS(APCI)468[M+H]+.
δ1HD6-DMSO0.86(6H，d)，2.13(1H，non)，3.19(3H，s)，3.64(2H，d)，5.20(2H，s)，7.18(1H，dt)，7.28(1H，dt)，7.63(1H，dt)，8.18(1H，d).
c)(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-氧代-1，3-苯並噻唑-3(2H)-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標題化合物按照實施例1步驟g)的方法、利用步驟b)的產物進行製備。
MS(ES+)517[M+H]+.
δ1HD6-DMSO(90℃)0.88(6H，d)，2.11(1H，non)，3.20(3H，s)，3.70(5H，m)，4.09(1H，dt)，4.58-4.82(1H，m)，5.21(2H，m)，5.54(1H，dd)，7.22(1H，m)，7.40(2H，m)，7.69(1H，d).
實施例13xix(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-6-[2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標題化合物從實施例3部分b)的產物和2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-吡嗪、利用實施例3部分c)的方法進行製備。粗製產物用色譜(SiO2/EtOAc)純化。
MS(APCI)419[M+H]+.
δ1HCDCl30.97(6H，d)，2.23-2.33(1H，m)，2.29(3H，s)，3.38(3H，s)，3.75(2H，d)，4.03(3H，s)，5.39(2H，s)，6.85(1H，d)，7.07(1H，d).
b)1，2，3，4-四氫-6-[2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸將步驟a)的產物按照實施例1部分f)的方法進行水解。將粗製產物進行乾燥真空，未經表徵直接使用。
c)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮將步驟b)的粗產物與(S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽利用實施例1部分g)的方法進行反應得到標題化合物。粗產物用反相HPLC純化，利用(75％乙酸銨水溶液/25％乙腈～100％乙腈)進行梯度洗脫。
MS(APCI)476[M+H]+.
δ1HCDCl3(由於存在旋轉異構體光譜較複雜)1.0(6H，d)，2.3(3H，s)，2.5(1H，m)，3.4(3H，s)，3.5-3.7(～2H，m)，3.8-4.0(～2H，m)，4.0-4.2(～2H，m)，4.6-5.0(～2H，m)，5.3-5.6(～2H，dd)，6.9(1H，m)，7.1(1H，m).
實施例14i)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[7-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[7-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標題化合物按照實施例5部分a)的方法、利用實施例3部分b)的產物和7-甲基吲哚進行製備。
MS(APCI)440[M+H]+.
δ1HCDCl30.85-0.89(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，2.5(3H，s)，3.39(3H，s)，3.62-3.65(2H，d)，3.98(3H，s)，4.28(2H，s)，7.01-7.07(2H，m)，7.13-7.14(1H，d)，7.41-7.43(1H，d)，8(1H，(br)s)b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[7-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實施例1部分c)中描述的過程由步驟a)的產物製備得到小標題化合物。
MS(APCI)426[M+H].
δ1HDMSO0.80-0.83(6H，d)，2-2.1(1H，m)，2.44(3H，s)，3.25(3H，s)，3.6-3.62(2H，d)，4.37(2H，s)，6.84-6.89(2H，m)，7.27-7.31(2H，m)，11(1H，bs)，14(1H，(br)，s)c)(S)5-[[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[7-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實施例1部分g)中描述的過程、從步驟b)的產物和(S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽[實施例1部分b]製備，用快速矽酸色譜純化，用0-3％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫並用乙酸乙酯∶異己烷(9∶1)重結晶得到標題化合物。
MS(APCI)497.1[M+H]δ1HDMSO0.81-0.84(6H，m)，2-2.1(1H，m)，2.44(3H，s)，3.2(3H，s)，3.5-3.9(6H，3m)，4.14.2(2H，m)，4.7-4.8(1H，2m)，5.5(1H，d)，6.82-6.87(2H，m)，7.28-7.38(2H，m)，10.95(1H，bs)實施例14ii)(R)5-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)甲基1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯按照實施例5部分a)的方法、從實施例3部分a)的產物和2-甲基吲哚進行製備。
MS(ESI)440[M+H]+.
δ1HCDCl30.87(6H，d)，2.11-2.21(1H，m)，2.42(3H，s)，3.38(3H，s)，3.61(2H，d)，3.99(3H，s)，4.22(2H，s)，7.08(1H，t)，7.15(1H，t)，7.31(1H，d)，7.46(1H，d)，7.91(1H，s，br).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸按照實施例3部分d)的方法、從部分a)的產物進行製備。
MS(ESI)426[M+H]+.
δ1HDMSO0.80(6H，d)，1.99-2.09(1H，m)，2.37(3H，s)，3.18(3H，s)，3.59(2H，d)，4.32(2H，s)，6.91(1H，t)，7.00(1H，t)，7.26(1H，d)，10.96(1H，s)，14.05(1H，s，br).
c)(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮按照實施例3部分d)的方法、從部分a)的產物和(R)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實施例2b)]進行製備。
MS(APCI)497[M+H]+.
δ1HDMSO0.80-0.83(6H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.37(1H，s)，3.19(1.5H，s)，3.21(1.5H，s)，3.50-3.65(3H，m)，3.70-3.93(2H，m)，4.00-4.18(3H，m)，4.62-4.83(1H，m)，5.50(0.5H，d，br)，5.54(0.5H，d)，6.90(1H，t)，6.98(1H，t)，7.25(1H，d)，7.39(0.5H，d)，7.43(0.5H，d)，10.91(1H，s).
實施例14iii)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]2，4-二氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氫噻吩並2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標題化合物從實施例9部分c的產物和2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶、利用實施例6部分b的方法進行製備。
MS(ESI)427[M+H]+δ1HD6-DMSO0.82(6H，t)，1.59(2H，六重峰)，2.38(3H，s)，3.19(3H，s)，3.72(2H，t)，3.83(3H，s)，4.17(2H，s)，6.98(1H，dd)，7.75(1H，d)，8.10(1H，dd)，11.48(1H，s).
b)3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-2，4-二氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉小標題化合物由步驟a的產物、利用實施例1部分f的方法進行製備。
MS(ESI)413[M+H]+.δ1HD2O0.77(3H，t)，1.55(1H，六重峰)，2.43(3H，s)，3.34(3H，s)，3.63(2H，t)，4.16(2H，s)，7.08(1H，dd)，7.89(1H，d)，8.06(1H，d).
c)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基)-1H-吡咯並[2，3-d]吡啶-3-基)甲基]-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從部分b)的產物和(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實施例1，部分b)]、按照的方法實施例1，部分g)製備得到固體的標題化合物。
MS(APCI)484[M+H]+.
δ1HD6-DMSO0.84(3H，d)，1.64(2H，d)，2.38(3H，s)，3.22(3H，s)，3.4 1(1H，d)，3.75(3H，m)，3.93(2H，s)，4.10(2H，m)，4.70(1H，s)，5.00(1H，s)，6.91(1H，s)，7.76(1H，d)，8.06(1H，s)，10.92(1H，s).
實施例15i)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基甲基]2，4-二氧代-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標題化合物按照實施例13xii)部分a)的方法、利用實施例9部分c)的產物進行製備。
MS(ESI)456[M+H]+.
δ1HDMSO0.83(3H，s)，0.85(3H，s)，2.042.11(1H，m)，2.94(2H，d)，3.19(3H，s)，3.6(2H，d)，3.85(3H，s)，5.4(2H，s)，6.83-6.9(2H，m)，6.97(1H，t)，7.22(1H，d).
b)1.2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基甲基2，4-二氧代-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實施例3部分d)中描述的過程、從部分a)的產物製備得到小標題化合物。MS(APCI)428[M+H]+c)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲基氨基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實施例3部分e)中描述的過程、從部分b)的產物製備得到標題化合物。
MS(APCI)499[M+H]+.
δ1HDMSO0.81(3H，m)，0.86(2H，m)，1.581.61(3H，s)，2.9(3H，s)，3.2(3H，s)，3.64-4.2(6H，m)，5.18-5.62(3H，m)，6.88-6.99(3H，m)，7.2-7.3(2H，m).
實施例15ii)(S)-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-[[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實施例3部分c)中描述的過程、從實施例9部分c)的產物製備得到小標題化合物。
MS(APCI)445/447[M+H]+.
δ1HCDCl30.99(3H，t)，1.76(2H，六重峰)，2.38(3H，s)，3.39(3H，s)，3.85(2H，td)，3.99(3H，s)，5.26(2H，s).
Mpt.155-156℃b)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽利用實施例3部分d)中描述的過程、從實施例部分a)的產物製備得到小標題化合物。
MS(APCI)431/433[M+H]+.
δ1HDMSO-d60.87(3H，t)，1.67(2H，六重峰)，2.38(3H，s)，3.19(3H，s)，3.78(2H，t)，5.23(2H，s).
c)(S)-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-[4，5-二氯-2-甲基-H-咪唑-1-基甲基]-噻吩並(2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實施例3部分e)中描述的過程、從實施例部分b)的產物製備得到標題化合物。
MS(APCI)502/504[M+H]+.
δ1HCDCl31.01(3H，t)，1.79(2H，六重峰)，2.39(3H，s)，3.35+3.38(3H，2xs比率1∶4)，3.47-3.57(1H，m)，3.81-3.96(2H，m)，4.01-4.10(2H，m)，4.57(1H，d)，4.58-4.75(1H，m)，4.93(1H，d)，5.19-5.27(2H，m).
實施例15iii5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氫-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮氣氛下0℃下，將氫化納(60mg，60％的懸浮液)加入到2-苯並咪唑甲醇(210mg)的無水DMF中。10分鐘後，滴加實施例9c的產物(500mg)的DMF溶液，並將反應混合物在室溫攪拌3小時。加入水並過濾出現的沉澱，用乙酸乙酯、然後用乙醚洗滌得到為黃色固體的標題化合物(230mg)。將濾液用二氯甲烷萃取2次。將有機物在硫酸鎂上乾燥並真空濃縮得到褐色固體，將其與較早得到的產物合併得到為淺褐色固體的標題化合物(480mg)。
MS(ES)443[M+H]+*δ1HDMSO0.79-0.84(3H，t)，1.52-1.62(2H，q)，3.19(3H，s)，3.69-3.74(2H，t)，3.85(3H，s)，4.77-4.79(2H，d)，5.71(2H，s)，5.84-5.88(1H，t)，7.17-7.26(2H，m)，7.51-7.54(1H，d)，7.617.63(1H，d).
b)1，2，3，4-四氫-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉由實施例15iii部分a)的產物(420mg)、利用實施例1部分f)的方法製備得到為白色固體的標題化合物(260mg)。
MS(ES)429[M+H]+c)5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從實施例15iii部分b)的產物、利用實施例13vii部分c)的方法進行製備。粗製物用反相製備性HPLC純化，用25％～95％乙腈的0.1％乙酸銨水溶液進行洗脫得到標題化合物(75mg)。
MS(ES)500.1583[M+H]+.
δ1HDMSO0.79-0.84(3H，t)，1.54-1.59(2H，m)，3.2(3H，s)，3.6-4.2(6H，rangeofm)，4.6-4.8(3H，2m)，5.4-5.9(4H，m)，7.18-7.20(2H，m)，7.6-7.66(2H，m).
實施例15iv5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-[2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)6-[2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮氣氛下，將氫化納(60mg，60％的懸浮液)加入到2-氨基苯並咪唑(200mg)的無水DMF中。10分鐘後，滴加實施例9c的產物(500mg)的無水DMF溶液，並將反應混合物在室溫攪拌3小時。加入水並過濾出現的沉澱，用乙酸乙酯然後乙醚洗滌得到為褐橙色晶體的標題化合物(220mg)。
MS(ES)428[M+H]+.
δ1HDMSO0.81-0.86(3H，t)，1.54-1.66(2H，q)，3.19(3H，s)，3.72-3.76(2H，t)，3.88(3H，s)，5.4(2H，s)，6.6(2H，s)，6.84-6.89(1H，t)，6.93-6.98(1H，t)，7-7.15(2H，m).
b)6-[2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸從實施例15iv部分a)的產物(220mg)、按照實施例1部分f)的方法製備得到為淺黃色固體的標題化合物(190mg)。
MS(ES)414[M+H]+c)5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-[2-氨基-1-苯並咪唑-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從實施例15iv部分b)的產物(190mg)、按照實施例13vii部分c)的方法進行製備。將粗製物用反相製備性HPLC純化，用5％～95％乙腈的0.1％乙酸銨水溶液進行洗脫，然後用甲醇研磨並過濾得到為白色固體的標題化合物(19mg)。
MS(ES)485.1631[M+H]+δ1HDMSO0.82-0.86(3H，t)，1.57-1.62(2H，q)，3.19(3H，s)，3.65-4.15(6H，rangeofm)，4.654.80(1H，m)，5.26-5.60(3H，m)，6.63-6.69(2H，bm)，6.84-6.87(1H，t)，6.93-6.97(1H，t)，7.12-7.14(1H，d)，7.20-7.27(1H，2d).
實施例16i)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1-(異丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1-(異丙基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實施例13vii)部分a)中描述的過程、從實施例8部分c)的產物和2-甲基氨基苯並咪唑進行製備，用乙酸乙酯研磨然後過濾得到小標題化合物。
MS(ESI)442[M+H]+.
δ1HDMSO1.40-1.42(6H，d)，2.94-2.96(3H，d)，3.16(3H，s)，3.85(3H，s)，4.3(1H，bs)，5.39(2H，s)，6.846.99(3H，m)，7.11-7.14(1H，d)，7.20-7.22(1H，d)b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1-(異丙基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實施例3部分d)中描述的過程、從部分a)的產物製備得到小標題化合物。
MS(ESI)428[M+H]+c)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H苯並咪唑-1-基甲基]-1-(異丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實施例13vii)部分c)中描述的過程、從部分b)的產物進行製備，用快速矽酸色譜純化，用0-3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，用乙醚研磨後得到小標題化合物。
MS(APCI)499[M+H]+δ1HDMSO1.41-1.42(6H，m)，2.94-2.95(3H，d)，3.17(3H，s)，3.55-3.66(1H，2d)，3.81-3.84(1H，m)，3.89-4(1H，m)，4-4.1(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，4.6-4.75(1H，2m)，5.17-5.26(1H，m)，5.37-5.44(1H，2m)，5.52-5.61(1H，2m)，6.89-6.99(3，H，m)，7.19-7.30(2H，m)
實施例16ii)(S)-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基-3-甲基-1-(異丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-醯胺 a)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實施例3部分c)中描述的過程、從實施例8部分c)的產物製備得到小標題化合物。
MS(APCI)445/446[M+H]+.
δ1HCDCl31.56-1.61(6H，m)，2.37-2.38(3H，m)，3.37(3H，s)，3.98(3H，s)，4.40-4.50(1H，br.s)，5.25(2H，s).
b)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽利用實施例3部分d)中描述的過程、從實施例部分a)的產物製備得到小標題化合物。
MS(APCI)431/433[M+H]+.
δ1HD2O1.53(6H，d)，2.39(3H，s)，3.31(3H，s)，3.54-3.69(1H，m)，5.32(2H，s).
c)(S)-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基-3-甲基-1-(異丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-醯胺利用實施例3部分e)中描述的過程、從部分b)的產物製備得到標題化合物。
MS(APCI)502/504[M+H].
δ1HCDCl31.55-1.61(6H，m)，2.39(3H，s)，3.33(3H，s)，3.51(1H，dd)，4.01-4.09(2H，m)，4.40-4.55(1H，br.s)，4.57(1H，d)；4.68-4.75(1H，m)；4.95(1H，d)；5.15-5.28(2H，m).
實施例16iii(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(異丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮氣氛下0℃下，將氫化納(79mg，60％的懸浮液)加入到2-苯並咪唑甲醇(280mg)的無水DMF溶液中。10分鐘後，滴加實施例8b的產物(660mg)的DMF溶液，並將反應混合物在室溫攪拌3小時。加入水，並過濾出現的沉澱，用乙酸乙酯然後乙醚洗滌得到為灰白色固體的標題化合物(350mg)。
MS(ES)443[M+H]+δ1HDMSO1.39-1.41(6H，d)，3.18(3H，s)，3.85(3H，s)，4.32(1H，bs)，4.78-4.80(2H，s)，5.71(2H，s)，5.86(1H，bs)，7.23(2H，m)，7.55-7.57(1H，d)，7.61-7.64(1H，d).
b)1，2，3，4-四氫-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-3-甲基1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉從實施例16iii部分a)的產物(350mg)、利用實施例1部分f)的方法製備得到為白色固體標題化合物(340mg)。
MS(ES)429[M+H]+c)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(異丙基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從實施例16iii部分b)的產物、利用實施例13vii部分c)的方法進行製備。將粗製物用反相製備性HPLC純化，用25％～95％乙腈的0.1％乙酸銨水溶液進行洗脫得到標題化合物(110mg)。MS(ES)500.1610[M+H]+.
δ1HDMSO1.37-1.40(6H，m)，3.18(3H，s)，3.5-4.4(5H，m範圍)，4.6-4.8(3H，2m)，5.5-6.9(4H，m)，7.17-7.21(2H，m)，7.59-7.68(2H，m).
實施例16iv(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從實施例8b(660mg)的產物和2-氨基苯並咪唑(250mg)按照實施例13vii部分a)的方法進行製備。將粗製物用快速矽酸色譜純化，用50％乙酸乙酯的異己烷液、然後用包含0.1％三乙胺的4％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到為黃色泡沫的標題化合物(360mg)。
MS(ES)428[M+H]+.
δ1HDMSO1.40-1.42(6H，d)，3.17(3H，s)，3.88(3H，s)，4.3(1H，bs)，5.42(2H，s)，6.62(2H，s)，6.87-6.90(1H，t)，6.93-6.98(1H，t)，7.11-7.15(2H，m).
b)6-[2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d)嘧啶-5-羧酸鈉從實施例16iv部分a)的產物(360mg)按照實施例1部分f)的方法製備得到為白色固體的標題化合物(190mg)。
MS(ES)414[M+H]+c)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從實施例16iv部分b)的產物(190mg)、按照實施例13vii部分c)的方法進行製備。粗製物用反相製備性HPLC純化，用25％～95％乙腈的0.1％乙酸銨水溶液進行洗脫，然後用甲醇研磨並過濾得到為白色固體的標題化合物(20mg)。
MS(ES)485.1623[M+H]+.
δ1HDMSO1.35-1.42(6H，m)，3.18(3H，m)，3.6-4.4(5H，rangeofm)，4.6-4.8(1H，m)，5.2-5.6(3H，m)，6.7-6.8(2H，bs)，6.86-6.90(1H，t)，6.95-6.98(1H，t)，7.13-7.15(1H，d)，7.27.3(1H，2d).
實施例16v)(S)-5[-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基甲基]-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在氮氣氛環境溫度下，向攪拌的60％氫化納(0.15g)的THF(5ml)懸浮液中，滴加入2-甲基氮雜吲哚(0.25g)的THF(5ml)溶液。攪拌5分鐘後，冷至0℃，加入實施例22，部分a)的產物(0.60g)的THF(10ml)溶液，並將混合物溫熱至室溫並攪拌5小時。用水終止反應，用2.5M HCl酸化，並用二氯甲烷萃取，將有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘留物用矽酸柱層析純化，用乙酸乙酯/異己烷(1∶1)然後乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脫得到為固體的小標題化合物(0.06g)。
MS(ESI)413[M+H]+δ1HDMSO1.36(6H，d)，3.17(3H，s)，4.20(1H，s，br)，5.73(2H，s)，6.32(1H，s)，7.09-7.12(1H，s)，7.88-7.90(1H，m)，8.20-8.21(1H，m)b)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩並[2，3-]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從部分a)的產物和(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實施例1，部分b)]、按照實施例1，部分g)的方法製備得到為固體的標題化合物。
MS(APCI)484[M+H]+.
δ1HDMSO1.38-1.40(6H，m)，2.41(3H，m)，3.16-3.19(3H，m)，3.544.25(5H，m)，4.604.73(1H，m)，5.42-5.58(3H，m)，6.29(1H，s)，7.09-7.13(1H，m)，7.88(1H，dd)，8.22-8.26(1H，m)
實施例17i)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-1，2，3-4四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實施例12部分a)中描述的過程、從實施例3部分c)的產物(1g)和3，5-庚二酮製備得到為固體的小標題化合物(0.37g)。MS(ESI)419[M+H]+.
δ1HDMSO0.86(6H，d)，1.10(6H，t)，2.05-2.15(1H，m)，2.49(4H，q)，3.26(3H，s)，3.66(2H，d)，4.06(2H，s).
b)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實施例3部分e)中描述的過程、從部分a)的產物和(S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽{實施例1，部分b}製備得到為固體的標題化合物(145mg)。
MS(ESI)490[M+H]+.
δ1HDMSO0.86(6H，d)，1.09(6H，t)，2.03-2.19(1H，m)，2.49-2.52(4H，m)，3.19(2H，s)，3.21(1H，s)，3.50(0.67H，d)，3.35-3.63(1H，m)，3.70(1H，dd)，3.75-3.80(3H，m)，3.84(0.67H，dd)，3.90-4.05(1H，m)，4.09(0.67H，dd)，4.58-4.80(1H，m)，5.51(1H，d)，12.18(1H，s，br).
實施例17ii)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[3-(1，1-二甲基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
利用實施例12部分b)中描述的過程、從實施例12部分a)的產物、5，5-二甲基己-2，4-二酮以及35％肼的水溶液進行製備得到為固體標題化合物。
MS(ESI)504[M+H]+.
δ1HDMSO0.85(6H，d)，1.23(9H，s)，1.99-2.06(4H，m)，3.19(2.25H，s)，3.21(0.7525H，s)，3.50-3.60(2H，m)，3.64-3.72(1H，m)3.79(1H，m)，3.83-3.96(3H，m)，3.98-4.05(0.25H，m)，4.07(0.75H，dd)，4.58-4.78(1H，m)，5.5 1(1H，d)，12.08(1H，s，br).
實施例18i)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-甲基-4-喹啉基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)N-甲氧基-N，2-二甲基-4-喹啉醯胺向含DMF(1滴)的2-甲基-4-喹啉羧酸(8.2g)的二氯甲烷(100ml)的溶液中，加入草醯氯(4.5ml)。將混合物加熱回流1小時。真空濃縮至幹後，將殘留物再溶解在二氯甲烷(50ml)中，加入三乙胺(17ml)，然後加入N，O-二甲基羥基胺(8.2g)，並將反應在環境溫度攪拌16小時。將反應混合物用水(2×100ml)洗滌，蒸發有機溶液，並將殘留物用色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得到褐色油狀的小標題化合物(10g)。
MS(ESI)231{M+H]+.
δ1HCDCl32.77(3H，s)，3.24/3.40(3H，s)，3.47/3.74(3H，s)，7.26(1H，s)，7.52(1H，t)，7.71(1H，t)，7.80(1H，d)，8.06(1H，d).
b)2-甲基-4-喹啉醛在-78℃，將2.5N二異丁基氫化鋁的甲苯(5.6ml)溶液，加入到步驟a)產物(1.6g)的無水甲苯(40ml)溶液中。2小時後，加入酒石酸鈉鉀(5g)的水溶液(25ml)終止反應，並溫熱到室溫。收集有機相，用水洗滌，硫酸鎂乾燥並真空濃縮至幹。將殘留物用色譜純化，用30％乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫得到小標題化合物(0.82g)。
δ1HCDCl32.87(3H，s)，7.26(1H，s)，7.67(1H，ddd)，7.69(1H，s)，7.78(1H，ddd)，8.12(1H，d)，8.96(1H，d)，10.49(1H，s).
c)1，1-二甲基乙基1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸酯向含DMF(1滴)的實施例1部分c)的產物(2.0g)的二氯甲烷(12ml)溶液中，加入草醯氯(1.0ml)。將混合物在室溫攪拌1小時。真空濃縮至幹後，將殘留物再溶解在二氯甲烷(8ml)中，加入三乙胺(4ml)，然後加入2-甲基丙-2-醇(8.0ml)，並將反應在環境溫度攪拌4小時。將反應混合物用水洗滌(2×100ml)，將有機相干燥並蒸發，並將殘留物用色譜純化，用異己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫得到黃色油狀的小標題化合物(1.6g)。
δ1HCDCl30.99(6H，d)，1.61(9H，s)，2.31(1H，non)，3.42(3H，s)，3.80(2H，d)，7.26(1H，s).
d)1，1-二甲基乙基1，2，3，4-四氫-6-[羥基(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸酯小標題化合物按照實施例1步驟d)的方法、利用步驟c)和步驟b)的產物進行製備。
MS(ESI)510{M+H]+.
δ1HCDCl30.85(6H，d)，1.66(9H，s)，2.11(1H，m)，2.82(3H，s)，3.39(3H，s)，3.48(1H，dd)，3.53(1H，d)，3.71(1H，dd)，6.72(1H，d)，7.44(1H，t)，7.67(1H，t)，7.72(1H，s)，7.82(1H，d)，8.07(1H，d)e)1，1-二甲基乙基1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(2-甲基-喹啉基)甲基]-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸酯在室溫氮氣氛下，將甲磺醯氯(0.46ml)加入至步驟d)產物(1.42g)和三乙胺(1.54ml)的無水THF(30ml)的溶液中，並將混合物攪拌40分鐘。加入10％鈀炭(320mg)，並將混合物在5巴壓力下氫化2小時。將懸浮液濾過celite，用甲醇(100ml)洗滌。將有機物減壓濃縮並將殘留物用柱層析純化，用1∶3乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到為固體的小標題化合物(1.0g)。
MS(ESI)495{M+H]+δ1HCDCl30.91(6H，d)，1.61(9H，t)，2.18(1H，non)，2.74(3H，s)，3.40(3H，s)，3.64(2H，d)，4.55(2H，s)，7.18(1H，s)，7.52(1H，t)，7.71(1H，t)，8.05-8.07(2H，m).
f)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-甲基-4-喹啉基甲基]-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在氮氣氛下，向步驟e)產物(0.82g)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)，並將混合物攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)並將混合物用二氯甲烷萃取；有機相用水(200ml)洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至幹得到為紅色固體的小標題化合物(0.72g)。
δ1HDMSO0.87(6H，d)，2.13(1H，non)，2.76(3H，s)，3.51(3H，s)，3.65(2H，d)，5.21(2H，s)，7.21(1H，s)，7.48(1H，t)，7.70(1H，t)，7.89(1H，d)，8.06(1H，d).
g)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-甲基-4-喹啉基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小標題化合物按照實施例1步驟g)的方法，利用部分f)和實施例1部分b)的產物進行製備。
MS(APCI)509{M+H]+.
δ1HDMSO0.85(6H，m)，2.002.12(1H，m)，2.62(3H，s)，3.21(3H，s)，3.55-4.12(6H，m)，4.47-4.63(2H，m)，4.79(1H，s，br)，5.54(1H，s，br)，7.31/7.36(1H，s)，7.54-7.56(1H，m)，7.71(1H，t)，7.93(1H，d)，8.16-8.23(1H，m).
實施例18ii)(S)6-[6-氟-4-喹啉基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[6-氟-4-喹啉基(羥基)甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用實施例1部分d)中描述的過程、從實施例1部分c)的產物和6-氟-4-喹啉醛製備得到小標題化合物。
MS(ESI)486[M+H]+δ1HCDCl30.87(3H，d)，0.90(3H，d)，1.42(3H，t)，2.07-2.21(1H，m)，3.38(3H，s)，3.51(1H，dd)，3.63(1H，d)，3.75(1H，dd)，4.49(2H，q)，6.65(1H，d)，7.48(1H，td)，7.57(1H，dd)，7.84(1H，d)，8.17(1H，dd)，8.98(1H，d).
b)6-[6-氟-4-喹啉基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用實施例1部分e)中描述的過程、從部分a)的產物製備得到小標題化合物。
MS(ESI)470[M+H]+.
δ1HCDCl30.91(6H，d)，1.38(3H，t)，2.132.26(1H，m)，3.40(3H，s)，3.65(2H，d)，4.46(2H，q)，4.53(2H，s)，7.3 1(1H，d)，7.51(1H，td)，7.75(1H，dd)，8.16(1H，dd)，8.85(1H，d).
c)6-[6-氟-4-喹啉基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽利用實施例1部分f)中描述的過程、從部分b)的產物製備得到小標題化合物。
MS(ES)+442[M+2H-Na]+.
δ1HDMSO0.81(6H，d)，2.02-2.16(1H，m)，3.20(3H，s)，3.56(2H，d)，4.51(2H，s)，7.59(1H，d)，7.63(1H，td)，8.06(1H，dd)，8.61(1H，dd)，8.82(1H，d).
d)(S)6-[6-氟-4-喹啉基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實施例1部分g)中描述的過程、從部分c)的產物和(S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽{實施例1部分b}製備得到標題化合物。
MS(ESI)513[M+H]+.
δ*1HDMSO0.82-0.85(6H，m)，2.04-2.17(1H，m)，3.21(2H，s)，3.22(1H，s)，3.55-3.68(3H，m)，3.75-4.13(3H，m)，4.50-4.71(2.33H，m)，4.78-4.81(0.67H，m)，5.50-5.56(1H，m)，7.42-7.53(1H，m)，7.69(1H，td)，8.02-8.16(2H，m)，8.86(1H，d).(*N.B.旋轉異構體的混合物，沒有提供較小的旋轉異構體；在較高溫度時光譜變得簡單)
實施例18iii)(S)6-[8-氟-4-喹啉基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[8-氟-4-喹啉基(羥基)甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用實施例1部分d)中描述的過程、從實施例1部分c)的產物和8-氟-4-喹啉醛製備得到小標題化合物。
MS(ESI)486[M+H]+.
δ1HCDCl30.85(3H，d)，0.88(3H，d)，1.43(3H，t)，2.05-2.19(1H，m)，3.38(3H，s)，3.47(1H，dd)，3.65(1H，d)，3.74(1H，dd)，4.49(2H，q)，6.74(1H，d)，7.38-7.50(2H，m)，7.69(1H，d)，7.91(1H，dd)，9.07(1H，d).
b)6-[8-氟-4-喹啉基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用實施例1部分e)中描述的過程、從部分a)的產物製備得到小標題化合物。
MS(ESI)470[M+H]+.
δ1HCDCl30.91(6H，d)，1.37(3H，t)，2.13-2.23(1H，m)，3.39(3H，s)，3.65(2H，d)，4.45(2H，q)，4.60(2H，s)，7.31(1H，d)，7.73(1H，d)，7.44(1H，td)，7.51-7.57(1H，m)，7.911hd8.94(1H，d).
c)6-[8-氟-4-喹啉基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽利用實施例1部分f)中描述的過程、從部分b)的產物製備得到小標題化合物。
MS(ESI)442[M+2H-Na]+.
δ1HDMSO0.81(6H，d)，2.03-2.13(1H，m)，3.20(3H，s)，3.57(2H，d)，4.55(2H，s)，7.53-7.58(2H，m)，7.63(1H，d)，8.45-8.50(1H，m)，8.88(1H，d).
d)(S)6-[8-氟-4-喹啉基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實施例1部分e)中描述的過程、從部分c)的產物和(5)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽{實施例1部分b)}製備得到標題化合物。
MS(ESI)513[M+H]+.
*δ1HDMSO0.83-0.85(6H，m)，2.04-2.15(1H，m)，3.21(2H，s)，3.22(1H，s)，3.52-3.72(3H，m)，3.76-4.12(3H，m)，4.55-4.70(2.33H，m)，4.78-4.8 1(0.67H，m)，5.50-5.57(1H，m)，7.52(0.33H，d)，7.56(0.67H，d)，7.58-7.63(2H，m)，8.05-8.13(1H，m)，8.92(1H，d).(*N.B.2∶1的旋轉異構體混合物)實施例18iv(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(5-喹啉基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[羥基(5-喹啉基)甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用實施例1部分d)中描述的過程、從實施例1部分c)的產物和5-喹啉醛製備得到小標題化合物。
MS(ESI)468[M+H]+δ1HCDCl30.87(3H，d)，0.89(3H，d)，1.33(3H，t)，2.10-2.22(1H，m)，3.38(3H，s)，3.52(1H，s，br)，3.55(1H，dd)，3.71(1H，dd)，4.33-4.41(2H，m)，6.75(1H，s)，7.39(1H，dd)，7.77(1H，t)，7.90(1H，d)，8.14(1H，d)，8.39(1H，d)，8.91(1H，d).
b)3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-(5-喹啉基甲基)-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用實施例1部分e)中描述的過程、從部分a)的產物製備得到小標題化合物。
MS(ESI)452[M+H]+.
δ1HCDCl30.87(6H，d)，1.42(3H，t)，2.092.19(1H，m)，3.38(3H，s)，3.60(2H，d)，4.49(2H，q)，4.59(2H，s)，7.43(1H，dd)，7.50(1H，dd)，7.70(1H，t)，8.11(1H，d)，8.49(1H，d)，8.93(1H，dd).
c)3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-(5-喹啉基甲基)-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽利用實施例1部分f)中描述的過程、從部分b)的產物進行製備得到小標題化合物。
MS(ESI)424[M+2H-Na]+.
δ1HDMSO0.79(6H，d)，2.00-2.10(1H，m)，3.19(3H，s)，3.53(2H，d)，4.52(2H，s)，7.46(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.71(1H，t)，7.93(1H，d)，8.85(1H，dd)，9.14(1H，d).
d)(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)-6-(5-喹啉基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實施例1部分g)中描述的過程、從部分c)和實施例1部分b)的產物製備得到標題化合物。
MSRTI(ESI)495[M+H]+.
δ1HDMSO0.80-0.83(6H，m)，1.99-2.06(1H，m)，3.20(2H，s)，3.21(1H，s)，3.50-3.63(3H，m)，3.77-4.14(3H，m)，4.548-4.70(2.33H，m)，4.79-4.82(0.67H，m)，5.50(0.33H，d)，5.56(0.67H，d)，7.54(1H，dd)，7.59(0.33H，d)，7.63(0.67H，d)，7.75(1H，t)，7.98(1H，d)，8.60(0.33H，d)，8.64(0.67H，d)，8.91(1H，d).
實施例19(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-丙基-6-(喹啉-4-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)6-氯-3-甲基-1-丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在氮氣氛下，將6-氯-3-甲基尿嘧啶(10g)和碳酸鉀(10.34g)的DMF(70ml)溶液用正丙基碘處理(25.4g)，並加熱回流8小時。將反應冷卻，然後傾入至水(700ml)中，並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機物乾燥並真空蒸發得到橙色油狀的小標題化合物17.52g。
δ1HCDCl30.98(3H，t)，1.74(2H，六重峰)，3.33(3H，s)，4.02(2H，t)，8.02(1H，s).
b)3-甲基-1-丙基-6-巰基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在氮氣氛下，將步驟a)產物(11.43g)的乙醇(400ml)溶液用NaSH(6.31g)處理。在室溫攪拌48小時後，將溶劑真空蒸發並將殘留物用水稀釋。水相用乙酸乙酯洗滌，然後用2MHCl酸化。然後用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機物乾燥並真空蒸發得到橙色油狀的小標題化合物7g。
δ1HCDCl30.97(3H，t)，1.72(2H，m)，3.31(3H，s)，4.29(2H，s).
c)3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯向步驟b)產物(6.95g)的乾燥二甲基甲醯胺(100ml)溶液中加入碳酸鉀(2.4g)，並攪拌10分鐘。加入溴代丙酮酸乙酯(5ml)並在氮氣氛下室溫攪拌2小時。將反應物傾入至水(1L)中，酸化(2MHCl)並用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用鹽水(100ml)洗滌。乾燥並蒸發得到油狀物。將油狀物溶解在二氯甲烷(100ml)中，並在攪拌時用冰冷卻。加入四氯化鈦(7.58ml)並在氮氣氛下繼續攪拌2小時。將反應物傾入至水(1L)中，並用二氯甲烷萃取。將有機物乾燥並真空蒸發。殘留物用色譜(SiO2/乙酸乙酯-二氯甲烷0-8％)純化得到橙色油狀的小標題化合物4.64g。
δ1HCDCl31.02(3H，t)，1.83(2H，六重峰)，3.42(3H，s)，3.95(2H，t)，4.41(2H，q)，7.30(1H，s).MS(APCI)297.1(M++H)d)6-[羥基(喹啉-4-基)甲基]-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯小標題化合物利用步驟c)的產物，利用實施例1，部分d)的方法，進行製備。
δ1HCDCl30.89(3H，t)，1.41(3H，t)，1.65(2H，六重峰)，3.38(3H，s)，3.75(1H，d)，3.64(1H，m)，3.80(1H，m)，4.48(2H，q)，6.78(1H，d)，7.52(1H，m)，7.72(1H，m)7.84(1H，m)，7.90(1H，d)，8.16(1H，m)，9.02(1H，d).
e)3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(喹啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯小標題化合物利用實施例1e)的方法，利用步驟d)產物進行製備。
MS(ESI)437.9(M++H)f)3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(喹啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉小標題化合物利用步驟e)的產物，按照實施例1部分f)的方法，進行製備。
δ1HDMSO0.80(3H，t)，1.57(2H，六重峰)，3.68(2H，t)，4.55(2H，s)，3.19(3H，s)，7.53(2H，d)，7.57(1H，m)7.74(1H，m)，8.01(1H，d)，8.61(1H，d)，8.83(1H，d).
g)(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-丙基-6-(喹啉-4-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮按照實施例1，部分g)的方法、利用步驟f)的產物和(S)-異噁唑烷4-醇鹽酸鹽進行製備。
δ1HDMSO0.84(3H，td)，1.60(2H，七重峰)，3.21(3H，d)，3.56(1H，d)，3.73(3H，m)，3.81(1H，d)，3.90(1H，m)，4.61(2H，dd)，4.79(1H，s)，5.52(1H，m)，7.46(1H，dd)，7.63(1H，m)7.79(1H，m)，8.05(1H，d)，8.27(1H，dd)，8.87(1H，d).MS(APCI)481.1(M++H)實施例20(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)2-((異丙基)氨基)噻吩-3，4-二羧酸二乙酯在氮氣氛下，將乙氧基羰基亞基基三苯基正膦(33.8g)的乾燥THF(200ml)溶液用異丙基異硫氰酸酯(10.1g)在65℃處理16小時。將混合物冷至-78℃並加入溴-丙酮酸乙酯(19.5g)。將反應緩慢溫熱至室溫。在室溫反應24小時後，加入更多的溴丙酮酸乙酯(3.17g)，並將混合物在室溫攪拌16小時。將反應傾入至水(1.5L)中，並用乙醚萃取。乾燥並蒸發得到油狀物，層析(SiO2/5∶1異己烷-乙酸乙酯)後得到小標題化合物(21.2g)。
δ1HCDCl31.23-1.43(12H，m)，3.46(1H，m)，4.2-4.35(4H，m)，6.50(1H，s)，7.52(1H，br.d)b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯在氮氣氛下，將氰酸銀(4.5g)懸浮於無水甲苯(30ml)中，並滴加乙醯氯(1.78ml)處理，並劇烈攪拌30分鐘。加入步驟a)產物(7.12g)溶解在無水甲苯(5ml)的溶液，並將混合物攪拌24小時。加入乙醚(120ml)，過濾出不溶物，用小體積的乙醚洗滌。將合併的有機溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥並蒸發。將殘留物用乙醇鈉的乙醇溶液(從1.95g鈉和35ml乙醇進行製備)在室溫處理24小時。將反應在冰上冷卻並用三甲基甲矽烷基氯化物(20ml)處理，並在室溫攪拌過夜。真空除去所有的揮發成分，並將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。乾燥並蒸發有機溶液得到殘留物。將其溶解在乾燥DMF(50ml)中，用碳酸鉀(6.95g)和碘甲烷(8.5g)在室溫處理24小時。將混合物傾入至水(1L)中，酸化並用乙醚萃取。用鹽水洗滌，乾燥並蒸發得到油狀物。色譜(SiO2/3∶1異己烷-乙酸乙酯)純化得到小標題化合物(3.1g)。
δ1HCDCl31.39(3H，t)，1.6(6H，d)，3.39(3H，s)，4.4(2H，q)，7.25(1H，s).MS(APCI)(M++H)297c)6-[羥基(4-喹啉基)甲基]-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用實施例1部分d)中描述的過程、從部分b)的產物和4-喹啉醛製備得到小標題化合物。
MS(ESI)454[M+H]+.
δ1HCDCl31.41(3H，t)，1.43(3H，d)，1.46(3H，d)，3.35(3H，s)，3.66(1H，d)，4.25-4.45(1H，m)，4.45-4.51(2H，m)，6.78(1H，d)，7.53(1H，td)，7.72(1H，td)，7.83(1H，d)，7.92(1H，d)，8.17(1H，dd)，9.02(1H，d).
d)3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-6-(4-喹啉基甲基)-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用實施例1部分c)中描述的過程、從部分c)的產物製備得到小標題化合物。
MS(ESI)438[M+H]+δ1HCDCl31.37(3H，t)，1.49(6H，d)，3.36(3H，s)，4.44(2H，q)，4.60(2H，s)，4.30-4.60(1H，m)，7.31(1H，d)，7.61(1H，td)，7.76(1H，td)，8.13(1H，dd)，8.16(1H，dd)，8.81(1H，d).
e)3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-6-(4-喹啉基甲基)-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽利用實施例1部分f)中描述的過程、從部分d)的產物製備得到小標題化合物。
MS(ESI)410[M+2H-Na]+.
δ1HDMSO1.36(6H，d)，3.16(3H，s)，4.10-4.35(1H，m)，4.52(2H，s)，7.53(1H，d)，7.58(1H，t)，7.74(1H，t)，8.00(1H，d)，8.62(1H，d)，8.82(1H，d).
f)(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丙基)-6-(喹啉基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實施例1部分g)中描述的過程、從部分e)的產物製備得到標題化合物。
MS(ESI)481[M+H]+.
*δ1HDMSO1.40-1.44(6H，m)，3.18(2H，s)，3.19(1H，s)，3.54(1H，d)，3.75(0.33H，d)，3.81(0.67H，d)，3.89(0.67H，dd)，3.89-3.98(0.33H，m)，3.99-4.05(0.33H，m)，4.10(0.67H，dd)，4.22-4.40(1H，m)，4.50-4.68(2.33H，m)，4.79(0.67H，d)，5.50(0.33H，d)，5.54(0.67H，d)，7.44(0.33H，d)，7.48(0.67H，d)，7.64(1H，t)，7.78(1H，t)，8.05(1H，d)，8.26(0.33H，d)，8.30(0.67H，d)，8.87(1H，d).(*N.B.2∶1主要旋轉異構體的混合物，沒有提供次要旋轉異構體的峰值)實施例21i)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯並[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩並[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯並[2，3，b]吡啶-3基甲基)噻吩並[2，3，d]嘧啶-5-羧酸甲酯按照實施例6部分a)的方法、利用實施例3部分b)的產物和2甲基-7-氮雜吲哚進行製備。
MS(APCI)427[M+H]+.
δ1HDMSO0.83(6H，d)，2.09(1H，七重峰)，3.20(3H，s)，3.61(2H，d)，3.86(3H，s)，4.22(2H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.43(1H，m)，7.88(1H，d)，8.20(1H，d)，11.56(1H，s，br)
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯並[2，3，b]吡啶-3-基甲基)噻吩並[2，3，d]嘧啶-5-羧酸小標題化合物(1.22g)從部分a)的產物、按照實施例3，步驟d)的方法進行製備。
MS(ESI)413[M+H]+c)(S)5-[[4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯並[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩並[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標題化合物從步驟b)產物、按照實施例1，步驟g)的方法進行製備。
MS(APCI)498[M+H]+.
δ1HDMSO0.87-0.90(6H，m)，2.09-2.15(1H，m)，2.46(3H，m)，3.25-3.27(3H，m)，3.58-3.72(3H，m)，3.81-3.93(2H，m)，4.03-4.22(3H，m)，4.72-4.86(1H，m)，5.57-5.82(1H，m)，7.00-7.03(1H，m)，7.84-7.89(1H，m)，8.14-8.15(1H，m)，11.51(1H，s)實施例21ii)(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯並[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩並[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標題化合物從實施例21i)，步驟b)的產物、按照實施例1，步驟g)的方法、利用實施例2部分b)的(R)-4-羥基異噁唑烷進行製備。
MS(APCI)498[M+H]+.
δ1HDMSO0.81-0.84(6H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.39(3H，s)，3.16-3.19(3H，m)，3.52-3.66(3H，m)，3.75-3.89(2H，m)，3.97-4.16(3H，m)，4.63-4.80(1H，m)，5.53-5.55(1H，m)，6.94-6.98(1H，m)，7.76-7.83(1H，m)，8.08-8.09(1H，m)，11.45(1H，s).
實施例22(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將實施例8，部分b)的產物(1.6g)，N-溴琥珀醯亞胺(1g)以及偶氮異丁腈(10mg)的乙酸乙酯(25ml)溶液回流1小時。將溶液冷至室溫，連續用稀氫氧化鈉溶液和水洗滌，將有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘留物用矽酸柱層析純化，用乙醚/異己烷(1∶1)洗脫得到為固體的小標題化合物(1.5g)。δ1HCDCl31.62(6H，d)，3.37(3H，s)，3.99(3H，s)，3.60-3.70(3H，m)b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮氣氛環境溫度下，向攪拌的60％氫化納(0.23g)的THF(10ml)懸浮液中，滴加入2-甲基氮雜吲哚(0.37g)的THF(10ml)溶液，5分鐘後，加入1M氯化鋅的乙醚(5.6ml)溶液。攪拌5分鐘後，加入部分a)的產物(0.88g)的THF(10ml)溶液，並將混合物攪拌3小時。用水終止並用乙酸乙酯萃取，將有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘留物用矽酸柱層析純化，用乙酸乙酯/異己烷(1∶1)洗脫得到為固體的小標題化合物(0.4g)。
MS(ESI)427[M+H]+.
δ1HCDCl31.48(6H，d)，2.49(3H，s)，3.36(3H，s)，4.11(2H，s)，4.20(1H，s，br)，7.037.06(1H，m)，7.79(1 H，d)，8.23(1H，d)，9.10(1H，s)c)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸從部分b)的產物、按照實施例1，部分f)的方法製備得到為固體的小標題化合物。
MS(ESI)413[M+H]+d)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從部分c)的產物和(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實施例1，部分b)]、按照實施例1，部分g)的方法製備得到為固體的標題化合物。
MS(APCI)484[M+H]+.
δ1HDMSO1.37-1.40(6H，m)，2.40(3H，s)，3.17-3.18(3H，m)，3.52-4.28(7H，m)，4.66-4.79(1H，m)，5.50-5.55(1H，m)，6.95-6.99(1H，m)，7.80-7.86(1H，m)，8.08-8.10(1H，m)，11.45(1H，s).
實施例23(S)-6-[4，5-二氯-2-(羥基甲基)-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)4，5-二氯-1H-咪唑-2-甲醇將氫氧化鉀(0.12g，2.14mmol)的水(4ml)溶液加入到4，5-二氯甲烷中，並將懸浮液攪拌35分鐘。分批加入多聚甲醛(paraformaldehyde)(0.11g，3.66mmol)，並將反應混合物攪拌過夜，然後用稀HCl酸化至pH1，然後真空濃縮得到白色固體，0.6g(98％)。
δ1HCDCl34.36(2H，s)b)6-[4，5-二氯-2-(羥基甲基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將碳酸鉀(0.14g，3.1mmol)和部分a)的產物(0.51g，3.09mmol)加入到實施例3部分b)的產物的DMF溶液中，並將反應混合物攪拌16小時。過濾形成的固體沉澱，並將濾液真空濃縮得到含DMF的橙色固體0.6g。
δ1HCDCl30.99(6H，m)，2.19-2.31(1H，m)，3.4(3H，s)，3.72(2H，d)，4.0(3H，s)，4.68(2H，s)，5.45(2H，s).
c)6-[4，5-二氯-2-(羥基甲基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸從步驟b)的產物、按照實施例3，步驟d)的方法進行製備。
MS(ESI)484[M+H]+d)6-[4，5-二氯-2-(羥基甲基)-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從步驟c)產物、利用實施例3部分e)的方法進行製備。將產物用反相製備性HPLC純化，用乙酸銨∶乙腈(70∶30)洗脫得到為白色固體的標題化合物。
δ1HCDCl30.89(6H，m)，2.06-2.21(1H，m)，3.21(3H，s)，3.62-4.18(6H，m)，4.44-4.78(2H，m)，5.41(2H，m)，5.53(1H，m)以及5.72-5.75(1H，m).
實施例24(S)-6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將實施例3部分b)的產物(0.4g，1.03mmol)、2，4-二甲基吡唑(0.2g，2.06mmol)以及二甲基乙醯胺(約0.5ml)在微波爐中100℃加熱5分鐘。將反應混合物真空濃縮，然後研磨得到0.34g(84％)。
MS(ESI)405[M+H]+b)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸從步驟a)產物、按照實施例3，步驟d)的方法進行製備。
MS(ESI)391[M+H]+c)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從步驟b)產物、利用實施例3部分e)的方法進行製備。將產物用反相HPLC純化，用乙酸銨∶乙腈(70∶30)洗脫得到為白色固體的標題化合物。
MS(ESI)462[M+H]+.
δ1HCDCl30.9(6H，m)，2.09-2.19(1H，m)，2.2(3H，s)，3.2(3H，s)，3.52-4.1(6H，m)，4.81-4.77(1H，m)，5.16-5.23(2H，m)，5.49-5.57(1H，m)以及5.82(1H，s).
實施例25(S)-6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將實施例3部分b)的產物(0.5g，1.28mmol)、2-氯苯並咪唑(0.21g，1.37mmol)、碳酸鉀(0.36g，2.6mmol)以及DMF(10ml)攪拌1.5小時。將乙酸乙酯和水加入到反應混合物中。分離兩相，將有機層乾燥(MgSO4)，然後真空濃縮。將殘留物用biotage純化，用二氯甲烷洗脫得到為淺黃色固體的小標題化合物0.36g(61％)。
δ1HDMSO0.83和0.91(6H，d)，2.1-2.22(1H，m)，3.38(3H，s)，3.67(2H，d)，4.1(3H，s)，5.58(2H，s)，7.26-7.38(2H，m)，7.41-7.48(1H，m)和7.7-7.8(1H，m).
b)6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸將步驟a)產物(0.36g，0.65mmol)加入到在密封管中的THF(10ml)、水(1ml)以及三乙胺(0.05ml)溶液中，180℃加熱3天。將反應混合物真空濃縮得到小標題化合物(0.3g粗產品)。
MS(ESI)440[M+H]+c)6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從步驟b)產物、利用實施例3部分e)的方法進行製備。將產物用反相HPLC純化，用乙酸銨∶乙腈(80∶20)洗脫，用乙醚研磨後得到為淺黃色泡沫的標題化合物。
δ1HD6-DMSO0.93(6H，m)，2.1-2.24(1H，m)，3.(2H，s)，3.26(3H，s)，3.52-4.18(5H，m)，4.62-4.82(1H，s)，5.02-5.2(2H，s)，6.96-7.03(2H，m)，7.17-7.19(1H，m).
實施例26(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-甲基-1-丙基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽將雙(乙醯基丙酮酸)鋅(0.405g)加入到實施例9，部分c)的產物(0.56g)的氯仿(15ml)溶液中，並將得到的懸浮液回流攪拌15分鐘，然後冷卻至室溫。加入飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)，並將混合物劇烈攪拌5分鐘，過濾然後用二氯甲烷萃取(2×25ml)。將合併的有機萃取物用肼的水溶液(35％，0.26ml)處理，攪拌16小時，無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘留物溶解在四氫呋喃(15ml)和甲醇(3.1ml)中，然後用氫氧化鈉溶液(1M，2.16ml)處理，並將混合物攪拌18小時。過濾收集得到的沉澱，用四氫呋喃洗滌並真空乾燥得到小標題化合物(0.42g)。
MS(ESI)377[M+2H-Na]+δ1HDMSO0.85(3H，t)，1.63(2H，六重峰)，2.08(6H，s)，3.19(3H，s)，3.74(4H，m).
b)(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基-甲基-1-丙基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從部分a)的產物和(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實施例1，部分b)]、按照實施例1，部分g)的方法製備得到為固體的標題化合物。
MS(APCI)440[M+H]+.
δ1HDMSO(90℃*)0.88(3H，t)，1.68(1H，六重峰)，2.08(6H，s)，3.21(3H，s)，3.46(1H，d)，3.67-4.14(7H，m)，4.63-4.77(1H，m)，5.23(1H，s，br)，11.86(1H，s，br).(*N.B.物質以旋轉異構體混合物的形式存在，因此NMR在室溫較複雜但在升高的溫度下變得簡單)實施例26i)(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丙基-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1-異丙基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽從實施例8，部分b)的產物、按照實施例26，部分a)的方法製備得到小標題化合物為固體。
MS(ESI)377[M+2H-Na]+δ1HDMSO1.44(6H，d)，2.10(6H，s)，3.17(3H，s)，3.74(2H，s)，4.34(1H，s，br)，12.01(1H，s，br).
b)(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丙基-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從部分a)的產物和(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實施例1，部分b)]、按照實施例1，部分g)的方法製備得到為固體得標題化合物。
MS(APCI)448[M+H]+.
δ1HDMSO1.43-1.46(6H，m)，2.09(6H，s，br)，(1.87H，s)，3.18(1.13H，s)，3.47(0.62H，d)，3.58(0.38H，d)，3.70-3.79(3H，m)，3.80-3.86(1H，m)，3.88-4.04(0.38H，m)，4.10(0.62H，dd)，4.37(1H，s，br)，4.58-4.78(1H，s，br)，5.50(1H，d)，12.11(1H，s).
實施例27(S)-6-[3，5-二甲基異噁唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[3，5-二甲基異噁唑-4-基甲基]-1-(異丁基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將雙(乙醯基丙酮酸)鋅(0.724g)加入到實施例3，部分b)的產物(1.0g)的氯仿(20ml)溶液中，並將得到的懸浮液攪拌回流30分鐘，然後冷卻至室溫。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)，並將混合物劇烈攪拌5分鐘，過濾然後用二氯甲烷萃取(2×20ml)。將有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘留物溶解在乙醇(10ml)中，加入羥胺鹽酸鹽(0.54g)和吡啶(0.62ml)，並將混合物攪拌16小時。加入鹽酸(2M，5ml)，並繼續攪拌24小時。將混合物蒸發至小體積，然後加入至飽和碳酸氫鈉溶液(25ml)中，並用乙酸乙酯萃取(2×25ml)。將有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘留物用矽酸柱層析純化，用乙酸乙酯/異己烷(2∶1)洗脫，並將產物用乙醚研磨得到小標題化合物(0.55g)。MS(ESI)406[M+H]+.
δ1HCDCl30.95(6H，d)，2.18(3H，s)，2.18-2.30(1H，m)，3.39(3H，s)，3.70(2H，d)3.85(2H，s)，3.95(3H，s).
b)6-[3，5-二甲基異噁唑-4-基甲基]-1-(異丁基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3.4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸從部分a)的產物、按照實施例3，部分d)的方法製備得到為固體的小標題化合物。
MS(ESI)392[M+H]+.
δ1HDMSO0.89(6H，d)，2.09(3H，s)，2.09-2.20(1H，m)，2.34(3H，s)，3.22(3H，s)，3.70(2H，d)，4.04(2H，s).
c)6-[3，5-二甲基異噁唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從部分b)的產物和(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實施例1，部分b)]、按照實施例1，部分g)的方法製備得到為泡沫的標題化合物。
MS(APCI)463[M+H]+.
δ1HDMSO0.89(6H，d)，2.10(3H，s)，2.13-2.24(1H，m)，2.30(3H，s)，3.22(3H，s)，3.44(1H，d，br)，3.65-3.78(3H，m)，3.82(2H，s)，3.85-4.10(2H，m)，4.70(1H，s，br)，5.18(1H，d).
實施例286-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1-乙基-3，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮在室溫下，向3，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(2.0g)的DMF(15ml)懸浮液中，加入碳酸鉀(2.1g)。將混合物攪拌5分鐘，然後加入碘乙烷(1.2ml)，並將混合物攪拌3天。將反應混合物在水(500ml)和乙酸乙酯(3×100ml)之間分配。將合併的有機相干燥(MgSO4)並蒸發得到無色油狀的小標題化合物(2.0g)(NMR分析表明包含～30摩爾％DMF)。
δ1HCDCl31.32(3H，t)，3.33(3H，s)，4.15(2H，q)，5.92(1H，s)b)1-乙基-6-巰基-3-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮從步驟a)產物、按照實施例5，步驟a)的方法進行製備。
δ1HCDCl31.28(3H，t)，3.32(3H，s)，4.14(2H，s)，4.48(2H，q)c)1-乙基-1，2，3，4-四氫-3，6-二甲基-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從步驟b)的產物、按照實施例3，步驟a)的方法進行製備。
MS(ESI)283[M+H]+d)6-(溴甲基)-1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從步驟c)產物、按照實施例22，步驟a)的方法進行製備。
e)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-1，2，3，4-四氫-甲基-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將步驟d)產物(0.25g)、碳酸氫鈉(0.29g)以及4，5-二氯-甲基-1H-咪唑(0.115g)在乙腈(10ml)中的混合物加熱回流18小時。將冷卻的混合物在水(50ml)和二氯甲烷(3×50ml)之間分配。將合併的有機相干燥(MgSO4)並蒸發得到油狀的小標題化合物，直接用於下一步驟。
MS(ESI)429/431/433[M-H+]f)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽從步驟e)產物按照實施例1，步驟f)的方法進行製備。
MS(ESI)417/419/421[M+H]+g)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從步驟f)產物、利用實施例1，步驟b)的胺、按照實施例1，步驟g)的方法進行製備。
MS(ESI)488/490/492[M+H]+.
δ1HDMSO(90℃*)1.25(3H，t)，2.33(3H，s)，3.22(3H，s)，2.99(1H，s)，3.34-3.55(1H，m)，3.70-4.14(5H，m)，4.63-4.87(1H，m)，5.27(2H，m).(*N.B.物質以旋轉異構體混合物的形式存在，因此NMR在室溫較複雜，但在升高的溫度下變得簡單)實施例28i)1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(IH，3H)-二酮
a)1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標題化合物按照實施例22部分b的方法、從實施例28部分d)的產物進行製備。
δ1HCDCl31.26(3H，t)，3.49(3H，s)，3.87(2H，q)，4.03(3H，s)，4.28(2H，s)，7.058(1H，t)，7.93(1H，d)，8.32(1H，d)以及8.89(1H，s).
b)1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基噻吩並[2，3-d嘧啶-5-羧酸小標題化合物按照實施例3部分d)的方法進行製備。
MS(ESI)386[M+H]+c)1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從步驟b)產物、利用實施例3部分e)的方法進行製備。將產物用反相HPLC純化，用乙酸銨∶乙腈(70∶30)洗脫得到為灰白色固體的標題化合物。
δ1HD6DMSO1.12(3H，m)，3.31(3H，s)，3.584.22(6H，m)，4.62-4.75(1H，s)，4.8(1H，s)，5.5(1H，s)，6.9-7.03(1H，m)，7.45(1H，m)，7.95-8(1H，m)，8.19(1H，d)，11.53(1H，s).
實施例28ii1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-丙基-1-苯並咪唑-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮
a)1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-6-[2-丙基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從實施例28步驟d)的產物、按照實施例13iv，步驟a)的方法進行製備。
MS(ESI)441[M+H]+b]1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-6-[2-丙基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽從步驟a)產物按照實施例1，步驟f)的方法進行製備。
MS(ESI)427[M+H]+(游離酸)c)1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-丙基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從步驟b)產物、利用實施例1，步驟b)的胺、按照實施例1，步驟g)的方法進行製備。
MS(ESI)498[M+H]+.
δ1HDMSO0.99(3H，t)，1.12(3H，t)，1.80(2H，六重峰)，2.88(2H，t)，3.20和3.21(3H，s)，3.58(1H，d)，3.70-4.15(5H，m)，4.63和4.81(1H，t)，5.46-5.70(3H，m)，7.15-7.22(2H，m)，7.54-7.69(2H，m).
實施例28iii1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-氧代-3(2H)-苯並噻唑基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-6-[2-氧代-3(2H)-苯並噻唑基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從實施例28步驟d)的產物、按照實施例13xviii，步驟a)的方法進行製備。
MS(ESI)432[M+H]+b)1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-6-[2-氧代-3(2H)-苯並噻唑基甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽從步驟a)產物、按照實施例1，步驟f)的方法進行製備。
MS(ESI)418[M+H]+(游離酸)c)1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-氧代-3-(2H)苯並噻唑基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從步驟b)產物、利用實施例1，步驟b)的胺、按照實施例1，步驟g)的方法進行製備。
MS(ESI)489[M+H]+.
δ1HDMSO1.19(3H，t)，3.19和3.20(3H，s)，3.52-4.00(6H，m)，4.56-4.82(1H，m)，5.09-5.40(3H，m)，7.19-7.25(1H，m)，7.33-7.48(2H，m)，7.67-7.72(1H，m).
實施例28iv1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩並[2.3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從實施例28步驟d)的產物、按照實施例14iii，步驟a)的方法進行製備。
MS(ESI)399[M+H]+b)1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽從步驟a)產物、按照實施例1，步驟f)的方法進行製備。直接用於下一步驟。
c)1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從步驟b)產物、利用實施例1，步驟b)的胺、按照實施例1，步驟g)的方法進行製備。
MS(ESI)470[M+H]+.
δ1HDMSO1.10-1.16(3H，m)，2.40(3H，s)，3.19-3.20(3H，m)，3.50-4.83(10H，m)，6.94-6.99(1H，m)，7.78-7.86(1H，m)，8.09(1H，dd)，11.46(1H，s).
實施例28v)1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[5-氰基-1H-吲哚-1基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[5-氰基-1H-吲哚-1-基甲基]-1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實施例28部分d)的產物、按照實施例13xvii)部分a)的方法進行製備。
MS(ESI)421[M+H]b)1-[1-乙基-1，2，3，4-四氫-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-2，4二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-1H-吲哚-5-腈利用部分a)的產物、利用實施例13xvii部分b)以及部分c)的方法製備得到標題化合物。
δ1HDMSO1.10-1.23(3H，m)，3.2(3H，s)，3.8-4.12(6H，m)，4.62-4.81(1H，m)，5.5-5.64(3H，m)，6.68(1H，d)，7.5-7.9(1H，m)，7.6-7.65(1H，m)，7.77-7.84(1H，m)和8.1(1H，s).
實施例29i5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-6-[1-異丙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 將2-碘丙烷(0.1ml)和碳酸鉀(100mg)加入到6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(實施例11，100mg)的二甲基甲醯胺(1ml)溶液中，並將混合物在℃100攪拌。2小時後，繼續加入2-碘丙烷(0.2ml)和碳酸鉀(200mg)。16小時後，將混合物冷至室溫，用水(20ml)稀釋並用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。將合併的有機萃取物用吡咯烷(0.1ml)處理，1小時後，在無水硫酸鎂上乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘留物用反相HPLC純化，用0.1％乙酸銨水溶液/乙腈梯度洗脫得到為泡沫的標題化合物(58mg)。
MS(APCi)504[M+H]+.
δ1HDMSO0.87(6H，d)，1.31(6H，d)，1.99-2.14(7H，m)，3.19-3.21(3H，m)，3.45-4.13(8H，m)，4.40(1H，sept)，4.56-4.79(1H，m)，5.48-5.55(1H，m).
實施例29ii5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1-異丁基-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將乙酸鋅(II)(88mg)加入到攪拌的6-(溴甲基)-1-異丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(185mg)和1-苯甲醯丙酮(154mg)的氯仿(10ml)溶液中，並將混合物加熱回流1小時，然後冷至室溫。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)，並將混合物攪拌30分鐘，然後過濾並分層。將水相用二氯甲烷(10ml)萃取。將合併的有機萃取物用水合肼(0.046ml)和甲醇處理。20小時後，將溶液在無水硫酸鎂上乾燥，過濾並減壓蒸發得到含有5-甲基-3-苯基-1H-吡唑的小標題化合物(300mg)。
MS(ESI)467[M+H]+.
δ1HCDCl30.90(6H，d)，2.17(1H，non)，2.27(3H，s)，3.38(3H，s)，3.65(2H，d)，3.94(3H，s)，4.10(2H，s)，7.35(1H，t)，7.40(2H，t)，7.46(2H，d).
b)1-異丁基-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸將氫氧化鈉溶液(1M，0.58ml)加入到攪拌的部分a)產物(300mg)的四氫呋喃(10ml)和甲醇(1ml)溶液中。48小時後，加入水(20ml)並將混合物用乙醚(20ml)萃取。通過加入鹽酸(2M)將水相酸化至pH5，並用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。將有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥，過濾並減壓蒸發得到為固體的小標題化合物(205mg)。
MS(ESI)453[M+H]+.
δ1HDMSO0.81(6H，d)，2.03(1H，non)，2.20(3H，s)，3.25(3H，s)，3.62(2H，d)，4.23(2H，s)，7.32(1H，t)，7.39(2H，t)，7.49(2H，d).
c)5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮將氯磷酸二乙酯(diethyl chloridophosphate)(0.076m))加入到攪拌的部分b)的產物(200mg)、1-羥基苯並三唑水合物(81mg)和三乙胺(0.215m))的乙腈(2m))溶液中。15分鐘後，加入(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實施例1，部分b)，61mg]。繼續反應24小時後，將混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10m))稀釋，並用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘留物用矽膠柱層析純化，用乙酸乙酯/甲醇(25∶1)洗脫，然後用乙酸乙酯/異己烷重結晶得到標題化合物(138mg)。
MS(APCI)524[M+H]+.
δ1HDMSO0.82(6H，d)，2.04(1H，non)，2.20(3H，s，br)，3.30(3H，s)，3.45-4.15(8H，m)，4.57-4.80(1H，m)，5.35-5.55(1H，m)，7.33(1H，s，br)，7.40(2H，s，br)，7.54(2H，s，br)，12.73(0.5H，s，br)12.86(0.5H，s，br).
實施例29iii5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-3-甲基-6-[5-甲基-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3I)-二酮 a)1-異丁基-3-甲基-[6-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從6-(溴甲基)-1-異丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(300mg)和1，1，1-三氟乙醯基丙酮酸(1，1，1-trifluoroacetylacetone)、按照實施例29(ii)，部分a)的方法進行製備。將粗產物用矽酸柱層析純化，用乙酸乙酯/異己烷(2∶3)洗脫得到小標題化合物(130mg)。
MS(ESI)459[M+H]+.
δ1HDMAO0.94(6H，d)，2.22(1H，non)，2.26(3H，s)，3.39(3H，s)，3.69(2H，d)，3.96(3H，s)，4.08(2H，s)，10.29(1H，s，br).
b)1-異丁基-3-甲基-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸.
從部分a)的產物、按照實施例29(ii)，部分b)的方法製備得到為固體的小標題化合物。
MS(ESI)445[M+H]+.
δ1HDMSO0.86(6H，d)，2.09(1H，non)，2.21(3H，s)，3.26(3H，s)，3.67(2H，d)，4.20(2H，s)，13.43(1H，s)，14.20(1H，s，br).
c)5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-3-甲基-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從部分b)的產物、按照實施例29(ii)，部分c)的方法製備得到為固體的標題化合物。
MS(APCI)516[M+H]+.
δ1HDMSO0.87(6H，d)，2.11(1H，non)，2.18(3H，s)，3.20(3H，s)，3.50-4.10(8H，m)，4.55-4.78(1H，m).
實施例29iv5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-6-[3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1-異丁基-6-[3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸從6-(溴甲基)-1-異丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(450mg)和5-甲基己烷-2，4-二酮、按照實施例29(iii)，部分a)的方法進行製備，按照實施例29(ii)部分b)的方法然後進行酯水解得到為固體的小標題化合物(285mg)。
MS(ESI)419[M+H]+.
δ1HDMSO0.85(6H，d)，1.13(6H，d)，2.07(3H，s)，2.09(1H，non.)，2.88(1H，sept.)，3.26(3H，s)，3.66(2H，d)，4.04(2H，s).
b)5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-6-[3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從部分a)的產物(281mg)、按照實施例29(ii)，部分c)的方法進行製備。將粗產物用反相HPLC純化，用0.1％乙酸銨水溶液/乙腈進行梯度洗脫，然後用乙醚研磨得到為固體的標題化合物(170mg)。
MS(APCI)490[M+H]+.
δ1HDMSO0.86(6H，d)，1.08-1.18(6H，m)，2.02-2.17(4H，m)，2.80-2.98(1H，m)，3.19-3.21(3H，m)，3.48-4.12(8H，m)，4.58-4.78(1H，m)，5.51(1H，d)，12.15(1H，s，br).
實施例29(v)6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-1-異丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2.3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從6-(溴甲基)-1-異丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(500mg)、水合乙醯基丙酮酸鋅以及苯基肼按照實施例26，部分a)的方法進行製備。將粗產物用矽酸柱層析純化，用乙酸乙酯/異己烷(2∶3)洗脫得到為固體的小標題化合物(555mg)。
MS(ESI)481[M+H]+.
δ1HDMSO0.95(6H，d)，2.24(3H，s)，2.27(3H，s)，2.20-2.30(1H，m)，3.39(3H，s)，3.71(2H，d)，3.95(3H，s)，3.96(2H，s)，7.36-7.50(5H，m).
b)6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-1-異丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2.3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽從部分a)的產物、按照實施例1部分f)的方法製備得到為固體的小標題化合物。
MS(ESI)467[M+H-Na]+.
δ1HDMSO0.87(6H，d)，2.17(3H，s)，2.10-2.22(1H，m)，2.17(3H，s)，3.20(3H，s)3.65(2H，d)，3.84(2H，s)，7.34-7.39(1H，m)，7.46-7.51(4H，m).
c)6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從部分b)的產物、按照實施例29(ii)，部分c)的方法製備得到為固體的標題化合物。
MS(APCI)538[M+H]+δ1HDMSO0.89(6H，d)，0.21-0.22(4H，m)，2.25(3H，s)，3.20-3.22(3H，m)，3.45-4.15(8H，m)，4.55-4.80(1H，m)，5.35-5.55(1H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.44-7.54(4H，m).
實施例29(vi)6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3I)-二酮 將6-(溴甲基)-3-甲基-1-丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，d]嘧啶-5-羧酸(500mg)和水合乙醯基丙酮酸鋅(389mg)的氯仿(10ml)的溶液攪拌回流1小時，然後冷至室溫。加入水(10ml)和苯基肼(0.27ml)，將混合物攪拌3天並分層。將水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取。將有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘留物溶解在乙腈(5ml)中，並用1-羥基苯並三唑(173mg)、三乙胺(0.63ml)和氯磷酸二乙酯(0.22ml)處理。將混合物攪拌1小時，然後加入(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實施例1，部分b)，173mg]。24小時後，將混合物減壓蒸發並將殘留物用反相HPLC純化，用0.1％乙酸銨水溶液/乙腈進行梯度洗脫。將產物進一步用矽酸柱層析純化，用乙酸乙酯/甲醇(49∶1)洗脫得到為泡沫的標題化合物(150mg)。
MS(APCI)524[M+H]+.
δ1HDMSO0.89(3H，t)，1.67(2H，sex)，2.16(3H，s)，2.26(3H，s)，3.20-3.22(3H，m)，3.45-3.60(1H，m)，3.71-4.15(7H，m)，4.57-4.80(1H，m)，5.46-5.57(1H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.44-7.54(4H，m).
實施例306-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基甲基)-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代噻吩並[2.3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮氣氛下，向苯並三唑(0.19g)的乾燥四氫呋喃溶液中，加入氫化納(0.06g，60％的懸浮液)。10分鐘後，滴加實施例8部分c)的產物(0.6g)的乾燥四氫呋喃溶液。將反應混合物在室溫攪拌過夜。加入水並將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將有機物用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥然後真空濃縮。將得到的殘留物用矽酸色譜純化，用30％然後40％異己烷的乙酸乙酯溶液洗脫得到為白色泡沫的標題化合物(0.32g)。
δ1HCDCl31.50-1.52(6H，d)，3.35(3H，s)，4.05(3H，s)，4.6(1H，bs)，6.01(2H，s)，7.4(1H，m)，7.51(1H，m)，7.75(1H，m)，8.07(1H，m).
b)6-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在氮氣氛下，將氫氧化鈉(1.5ml，1M)加入至的實施例30a)產物的四氫呋喃溶液中。然後加入約1ml的甲醇以溶解反應混合物。將反應混合物在室溫攪拌5小時。加入鹽酸(0.7ml，2M)，並將反應混合物真空蒸發至幹得到標題化合物。
c)6-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基甲基)-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在氮氣氛下，將羥基苯並三唑(0.23g)、(4S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽(實施例1部分b)中所述)(0.16g)以及三乙胺(0.22ml)加入到實施例30b)產物的二氯甲烷溶液中。10分鐘後，加入EDCI(0.29g)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。加入水並將給反應混合物用二氯甲烷萃取。將有機物用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥並真空濃縮。將殘留物首先用矽酸色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，然後用反相HPLC純化得到為白色泡沫的標題化合物。
MS(APCI)(M++H)471.1450.
δ1HDMSO1.41-1.45(6H，m)，3.17(3H，s)，3.36-4.13(4H，rangeofm)，4.4(1H，bs)，4.8(1H，2m)，5.5(1H，m)，6.02-6.15(2H，m)，7.4-7.44(1H，m)，7.54-7.59(1H，m)，7.91-7.95(1H，m)，8.05-8.07(1H，d).
實施例315-[(4S)1-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[(2-噁噻唑並[5，4-b]吡啶-1(2H)-基)甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-6-[2-噁噻唑並[5，4-b]吡啶-1(2H)-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實施例30a)中描述的過程、從[1，3]噻唑並[5，4-b]吡啶-2(1H)-酮(0.24g)(在實施例13xiii)部分c)中描述)以及實施例8部分c)的產物(0.6g)進行製備。將殘留物用乙醚研磨，然後過濾得到小標題化合物。
δ1HCDCl31.57-1.59(6H，d)，3.36(3H，s)，4(3H，s)，4.5(1H，bs)，5.3(2H，s)，7.24-7.28(1H，m)，7.73-7.76(1H，d)，8.30-8.32(1H，d).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-6-[2-噁噻唑並[5，4-b]吡啶-1-(2H)-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在氮氣氛下，將氫氧化鈉(0.78ml，1M)加入到實施例31部分a)的產物(0.35g)的四氫呋喃溶液中。然後加入1ml甲醇以溶解，並將反應混合物在室溫攪拌48小時。過濾形成的沉澱，用四氫呋喃洗滌然後用乙醚洗滌，得到小標題化合物(0.18g)。
MS(ES)(M++H)433c)5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-噁噻唑並[5，4b]吡啶-1(2H)-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在氮氣氛下，將羥基苯並三唑(0.12g)加入到實施例31b)的產物的四氫呋喃懸浮液中。10分鐘後，加入EDCI(0.15g)，並在40分鐘後，加入(4S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽(0.06g)和三乙胺(0.07ml)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。加入水並將混合物用二氯甲烷萃取。有機物用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，然後真空濃縮。將殘留物用矽酸色譜純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為白色泡沫的標題化合物。
MS(APCI)(M++H)504.0914δ1HD6DMSO1.45-1.48(6H，m)，3.16(3H，s)，3.524.1(4H，rangeofm)，4.4(1H，bs)，4.6-4.8(1H，rangeofm)，5.11-5.57(3H，m)，7.4-7.47(1H，m)，7.79-7.81(1H，d)，8.30-8.31(1H，d).
實施例326-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯並咪唑-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實施例3部分c)中描述的過程、從實施例8部分c)的產物和2-甲基巰基苯並咪唑進行製備，用矽酸色譜純化用異己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫後得到淺黃色固體的標題化合物。
MS(ES)(M++H)459.
δ1HD6DMSO1.40-1.42(6H，d)，2.73(3H，s)，3.16(3H，s)，3.80(3H，s)，4.3(1H，bs)，5.56(2H，s)，7.15-7.23(2H.m)，7.54-7.58(2H，m).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將mCPBA(1.2g)加入到實施例31部分a)的產物(0.64g)的二氯甲烷溶液中。將反應混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物用10％偏亞硫酸氫鈉溶液(40ml)、碳酸氫鈉然後用鹽水洗滌。將有機物在硫酸鎂上乾燥然後真空濃縮得到小標題化合物。
MS(ES)(M++H)490.8c)6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸將碳酸氫鈉(0.55g)加入到實施例32部分b)的產物(0.54g)的水懸浮液中。將反應混合物加熱回流17小時。將反應混合物用乙酸乙酯洗滌，並將水層冰凍乾燥得到小標題化合物(0.7g)。
MS(ES)(M++H)415d)6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮利用實施例31部分c)中描述的過程、從實施例32部分c)的產物製備，用矽酸色譜純化用0％然後1％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，然後用反相HPLC純化，用0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈(95∶5～5∶95)洗脫後得到標題化合物。
MS(APCI)(M++H)(486.1469)δ1HD6DMSO300Mhz)1.44-1.45(6H，m)，3.16(3H，s)，3.5-4.5(5H，rangeofm)，4.6-5.2(3H，rangeofm)，5.5-5.57(1H，2m)，6.99(3H，s)，7.2(1H，m).
實施例336-[5，6-二氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)5，6-二氟-2-巰基苯並咪唑將攪拌-3，4-二氟-6-硝基苯胺(2g)和5％鈀炭(100mg)的乙醇(30ml)懸浮液在5巴氫化24小時。將混合物濾過celite，並真空濃縮得到固體，將其溶解在DMF(20ml)中，並用二硫化碳處理(10ml)。將溶液在環境溫度攪拌5小時。將溶液傾入到水中，並將得到的混合物用乙酸乙酯(x3)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO4)並真空濃縮得到黑紅色的固體(2.45g)。
δ1HD6DMSO7.6-7.62(2H，m)，8.3(1H，s，br)，13(s，1H).
b)5，6-二氟-2-(甲硫基)苯並咪唑將攪拌的5，6-二氟-2-巰基苯並咪唑(2.4g)和碳酸鉀(1.78g)的丙酮懸浮液用碘甲烷(0.8ml)處理並攪拌2小時。將反應蒸發至幹並將殘留物懸浮於水(300ml)中。將混合物用乙酸乙酯(x3)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO4)並蒸發。將殘留物進行層析(SiO2/2∶8乙酸乙酯-異己烷)得到小標題化合物(1.95g)。MS(APCI)215[M+H]+c)6-[5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-5-[4(S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮將m-CPBA加入到二氯甲烷中，並將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物傾入到10％偏亞硫酸氫鈉(sodium metabisulfite)的溶液(160ml)中。分離兩相。並將有機相用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，然後乾燥(MgSO4)，並真空濃縮得到黃色泡沫。將泡沫用水(5ml)、THF(5ml)和碳酸氫鈉(0.37g)處理。將反應混合物攪拌回流48小時。將形成的沉澱過濾，並用水洗滌得到白色固體。將固體用THF(7ml)、HOBT(0.2g)和EDCI(0.28g)處理。將反應混合物攪拌回流35分鐘，然後加入三乙胺(0.24ml)和(S)-羥基異噁唑烷.HCl(0.18g)。將反應混合物攪拌回流2天。將殘留物進行層析(SiO2/98∶2乙酸乙酯-甲醇)得到黃色固體。用甲醇重結晶得到為白色結晶固體的標題化合物(0.18g)。
δ1HD6DMSO0.84(6H，m)，2.02-2.19(1H，m)，3.19(1H，s)，3.74-4.17(5H，m)，4.6-4.81(1H，m)，4.97-5.18(2H，m)，5.7-5.61(1H，m)，7.02-7.17(m，1H)and7.35-7.41(m，1H).
實施例345-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-(咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-1-異丁基-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-(咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-1-異丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮氣氛下，將實施例3部分b的產物(1g)、咪唑並[1，2-a]吡啶(0.4ml)、碳酸鉀(0.35g)和THF(20ml)攪拌1小時。向反應中加入水，並用乙酸乙酯萃取(x2)。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO4)並真空濃縮。將殘留物進行層析(SiO2/9∶1乙酸乙酯-己烷和乙酸乙酯)得到無色油狀的小標題化合物。
LCMS(ESI)4275[M+H]+b)6-(咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-1-異丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸將部分a的產物用氫氧化鈉(0.75ml)、THF(5ml)和甲醇(0.05ml)處理，並將得到的溶液在氮氣氛下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯洗滌。水相真空濃縮得到小標題化合物(0.13g)。
c)5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-(咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-異丁基-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮將步驟b產物(0.13g)溶解在THF(3ml)中，加入HOBT(0.09g)，然後加入EDCI(0.12g)。攪拌10分鐘後，加入三乙胺(0.05ml)和(S)-羥基異噁唑烷。HCl(0.08g)，並將反應混合物攪拌16小時。加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)。分離兩相，水相用乙酸乙酯再萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO4)並真空濃縮。將化合物用RP-HPLC純化，用乙酸銨∶乙腈(80∶20)洗脫得到為白色固體的標題化合物。
LCMS(APCI)485[M+H]+實施例353-甲基-6-[2-甲基吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)-5-(四氫異噁嗪-2-基羰基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 3-甲基-6-[2-甲基吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)-5-(四氫異噁嗪-2-基羰基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標題化合物按照實施例1部分g)的方法、利用實施例5部分b)的產物和四氫-1，2-噁嗪鹽酸鹽進行製備。
MS(APCI)495[M+H]+δ1HDMSO，130℃0.82(6H，d)；1.72(4H，brs)；2.11(1H，七重峰)；2.35(3H，s)；3.25(3H，s)；3.6(2H，brd)；3.70(2H，brs)；3.85(2H，brs)；4.1(2H，s)；6.9(1H，t)；6.95(1H，t)；7.25(1H，d)；7.35(1H，d)；10.4(1H，brs).
實施例366-[2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩並[，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將實施例3部分b)的產物(1g)加入到2-溴-4，5-二氯咪唑(0.73g)和碳酸鉀(1g)的無水二甲基甲醯胺的溶液中。將反應在室溫攪拌2天，然後稀釋到水中，並用乙酸乙酯萃取(2次)。將有機物在硫酸鎂上乾燥並減壓濃縮。將殘留物用快速矽酸色譜純化，用20％乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫得到小標題化合物(0.84g)。
MS(APCI)524.9[M+H].
δ1HCDCl30.96-0.98(6H，d)，2.2-2.3(1H，m)，3.39(3H，s)，3.73-3.75(2H，d)，4(3H，s)，5.36(2H，s)b)6-[2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸將氫氧化鈉(2ml的1M水溶液)以及甲醇(0.5ml)先後加入到步驟a)產物(0.85g)的四氫呋喃(7ml)溶液中，並在室溫攪拌2小時。過濾形成的沉澱並用四氫呋喃洗滌得到為白色固體的小標題化合物(0.81g)。
MS(APCI)510.8[M+H]c)6-[2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮利用實施例1部分g)中描述的過程、從實施例10步驟b)的產物和(4S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽(實施例1b的產物)進行製備，用快速矽酸色譜純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫後得到小標題化合物。
MS(APCI)581.8[M+H].
δ1HDMSO0.89-0.91(6H，d)，2.12.2(1H，m)，3.2(3H，s)，3.6-4(5H，m)，4-4.1(1H，m)，4.6-4.8(1H，2m)，5.34(2H，s)，5.515.53(1H，d)實施例375-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)2-(甲硫基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶將乙基黃原酸鉀(potassium ethylxanthate)(4.5 1 g)加入到2，3-二氨基吡啶(2.51g)的乙醇(25ml)和水(5ml)溶液中。將反應混合物回流24小時，然後冷卻。過濾形成的沉澱，用乙醇、然後用乙醚洗滌得到淺粉紅色的固體(3.16g)。將氫氧化鉀(23ml，1M)加入到該固體中，5分鐘後，加入碘甲烷(1.3ml)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然後用乙酸乙酯萃取。水層真空濃縮。將殘留物用甲醇研磨，過濾不溶固體。濾液真空濃縮，然後將殘留物用二氯甲烷研磨並過濾得到淺褐色(beige)的固體的標題化合物(440mg)。
MS(ES)166[M+H]+.
δ1HDMSO2.56(3H，s)，6.68-6.73(1H，m)，7.44-7.47(1H，d)，7.84-7.86(1H，d).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-(2-(甲硫基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從實施例3b(815mg)的產物和2-(甲硫基)-1H-咪唑並[4，b]吡啶(實施例37部分a))(342mg)、按照實施例13vii部分a)的方法進行製備。將粗產物用快速矽酸色譜純化，用50％乙酸乙酯的異己烷溶液然後3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物(190mg)以及實施例22i部分a)的產物(40mg)。
MS(ES)474[M+H]+.
δ1HCDCl30.89-0.90(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，2.8(3H，s)，3.4(3H，s)，3.6(2H，d)，4.1(3H，s)，5.82(2H，s)，6.95-7(1H，t)，7.85-7.91(2H，m).
c)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉在氮氣氛下，將氫氧化鈉(0.8ml，1M)加入至實施例37部分b)的產物(190mg)的四氫呋喃溶液中。加入甲醇以溶解溶液並將反應混合物在室溫攪拌3小時。加入HCl(0.4ml，2M)中和溶液，並將混合物真空濃縮得到標題化合物。
MS(ES)460[M+H]+d)5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從實施例37部分c)的產物、按照實施例1部分g)的方法進行製備。將粗製物用反相製備性HPLC純化，用25％～95％乙腈的0.1％乙酸銨水溶液洗脫得到無色油狀的標題化合物(47mg)。
MS(ES)531.1494[M+H]+.
δ1HDMSO0.88-0.90(6H，m)，2.1-2.2(1H，m)，2.70(3H，s)，3.18(3H，s)，3.6-3.9(5H，3m)，4-4.1(1H，m)，4.6-4.8(1H，3m)，5.5-5.9(3H，m)，7.1(1H，m)，7.9(2H，m).
實施例37i5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從實施例37部分b)的反應得到。
MS(ES)474[M+H]+.
δ1HCDCl30.88-0.90(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，2.8(3H，s)，3.38(3H，s)，3.66-3.68(2H，d)，4(3H，s)，5.6(2H，s)，7.19-7.23(1H，m)，7.90-7.93(1H，d)，8.28-8.29(1H，d).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸從實施例37i部分a)的產物(40mg)、按照實施例22部分c)的方法製備得到標題化合物。
MS(ES)460[M+H]+c)5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從實施例37i部分b)的產物、按照實施例1部分g)的方法進行製備。將粗製物用快速矽酸色譜純化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，然後用異己烷研磨得到為淺黃色固體的標題化合物(10mg)。
MS(ES)531.1583[M+H]+.
δ1HCDCl30.91-0.93(6H，d)，2.17-2.26(1H，m)，2.78-2.8(3H，d)，3.36(3H，s)，3.5-4.2(6H，3m)，4.6-5(2H，3d)，5.43-5.74(2H，m)，7.197.26(1H，m)，7.9-7.93(1H，d)，8.26-8.28(1H，d).
實施例386-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙基-5-[(4S)4-羥基-異噁唑烷基羰基]-1-(異丙基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氫-6-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮氣氛下，將懸浮於無水甲苯(90ml)中的氰酸銀(13.5g)滴加乙醯氯(5.34ml)處理，並劇烈攪拌30分鐘。加入實施例8步驟a)的產物(23g)溶解在無水甲苯(15ml)中的溶液，並將混合物攪拌72小時。加入乙醚(360ml)並過濾除去不溶物，用小體積的乙醚洗滌。將合併的有機溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥並蒸發。將殘留物用甲醇鈉的甲醇溶液(25wt％，64ml)在室溫處理72小時。將反應在冰上冷卻並用三甲基甲矽烷基氯化物(50.8ml)處理並在室溫攪拌過夜。真空除去所有的揮發性組分並將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。乾燥並蒸發有機溶液得到殘留物，將其進行層析(SiO2/2∶1異己烷-乙酸乙酯然後3∶2異己烷-乙酸乙酯)分離出小標題化合物(12.2g)。
MS(ES)283[M+H]+b)3-乙基-1，2，3，4-四氫-6-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將部分a)的產物(0.5g)、碳酸鉀(0.34g)、碘乙烷(0.17ml)、DMF(5ml)和丙酮(5ml)在50℃加熱16小時。將反應混合物用水(5ml)終止，然後用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物乾燥(MgSO4)並真空濃縮。將殘留物進行層析(SiO2/8∶1∶1異己烷-乙酸乙酯-二氯甲烷)得到淺黃色油狀的小標題化合物。
δ1HCDCl31.23(3H，t)，1.59(6H，m)，2.4(3H，s)，3.95(3H，t)，4.01-4.06(2H，q)，4.6-4.8(1H，m).
c)6-(溴甲基)-3-乙基-1，2，3，4-四氫-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d)嘧啶-5-羧酸甲酯小標題化合物按照實施例22部分a)的方法、利用部分b)的產物進行製備。
MS(ES)327[M+OH-Br]+
d)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙基-1，2，3，4-四氫-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標題化合物按照實施例26部分a)的方法、利用部分c)的產物進行製備。
MS(ES)334[M+H]+e)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-1-(異丙基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮將部分d)的產物(0.6mmol)、氯磷酸二乙酯(0.09ml)、1-羥基苯並三唑(0.08g)、三乙胺(0.1ml)以及乙腈(6ml)攪拌30分鐘。加入實施例1部分b)的產物(0.08g)，並將混合物攪拌16小時。加入碳酸鉀終止反應。反應混合物用SiO2色譜純化，用THF∶甲醇(98∶2)洗脫得到黃色泡沫，進一步用反相HPLC純化得到為白色固體的小標題化合物(30mg)。
δ1HDMSO1.06-1.18(3H，m)，1.41-1.53(6H，m)，2.1(6H，s)，3.42-4.18(7H，m)，4.3-4.47(1H，s)，4.63-4.8(1H，m)和5.5(1H，m).
實施例395-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在0℃、氮氣氛下，向5-溴-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(WO0183489)的THF(60ml)溶液中，滴加入氯化異丙基鎂(2M的THF溶液，3.35ml)。5分鐘後，將混合物用二氧化碳流處理10分鐘。將反應混合物用水終止，用2N HCl酸化並用乙酸乙酯萃取(x3)。將合併的有機萃取物用稀HCl、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮得到黃色固體的小標題化合物(2.48g)。
MS(ES)441[M+H]+b)5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮按照實施例1部分g)的方法、利用部分a)的產物進行製備。
MS(APCI)512[M+H]+.
δ1HDMSO0.8(6H，m)，2.1(1H，pentet)，3.2(3H，m)，3.5-3.8(4H，m)，4.2(2H，m)，4.64.7(1H，m)，5.5(1H，m)，7.5(2H，m)，7.6(1H，t)and7.8(1H，d).
實施例405-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2.4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標題化合物按照實施例13vi部分a)的方法、利用實施例3部分b)的產物和2-甲硫基咪唑進行製備。
MS(ESI)423[M+H]+b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-羧酸按照實施例3部分d)的方法、利用部分a)的產物進行製備。
MS(ESI)409[M+H]+c)5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用部分b)的產物，按照實施例3部分e)的方法進行製備。
MS(APCI)480δ1HDMSO0.89-0.91(6H，m)，2.11-2.18(1H，m)，2.49-2.52(3H，m)，3.2-3.21(3H，m)，3.52-4.1(6H，m)，4.62-4.78(1H，m)，5.23-5.25(2H，m)，5.5-5.58(1H，m)，6.97(1H，d)及7.21-7.23(1H，m).
權利要求
1.式(1)化合物 其中R1和R2各自獨立地表示C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6環烷基C1-3烷基或C3-6環烷基；每種基團任選被1～3個滷原子取代；R3為異噁唑烷-2-基羰基或四氫異噁嗪-2-基羰基，其中各環任選被1個羥基取代；Q為-CO-或-C(R4)(R5)-(其中R4為氫原子或C1-4烷基且R5為氫原子或羥基)；Ar為5-～10-員芳香環體系，其中多至4個環原子可為獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，該環體系任選被一或多個取代基取代，取代基獨立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個羥基取代)、C1-4烷氧基、滷素、滷代烷基、二滷代烷基、三滷代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷醯基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7及-(CH2)pN(R8)R9、羥基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基亞磺醯基、氨基甲醯基、C1-4烷基氨基甲醯基、二-(C1-4烷基)氨基甲醯基、羧基、或包含多至4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5或6員芳香環；P為1～4R6和R7各自獨立地表示氫原子、C1-4烷醯基或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；R8和R9各自獨立地表示氫原子、C1-4烷醯基或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環；或其可藥用鹽或前藥。
2.權利要求1的化合物，其中R2為甲基或乙基。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R1為乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、環丙基甲基、三氟甲基、2，2，2三氟乙基、2-氯乙基、2-氯丙基或3，3，3-三氟丙基。
4.根據權利要求1～3中任一項的化合物，其中Q為-CO-或-CH2-。
5.根據權利要求1～4中任一項的化合物，其中Ar包含至少1個環氮原子。
6.根據權利要求1～5中任一項的化合物，其中Ar包含至少2個環氮原子。
7.根據權利要求1～4中任一項的化合物，其中Ar選自咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、苯基、喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並三唑基、2，3-二氫噻唑基、2，3-二氫苯並噁唑基、吡咯並[2，3b]吡啶基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、咪唑並[4，5-b]吡啶基、2，3-二氫噻唑並[5，4-b]吡啶基、2，3-二氫吡嗪基、2，3-二氫苯並噻唑基以及2，3-二氫苯並咪唑基，各環體系按照權利要求1中所述的方式任選被取代。
8.根據權利要求1～7中任一項的化合物，其中Ar被1、2或3個取代基取代，取代基獨立地選自C1-4烷基(任選被1或2個羥基取代)、C1-4烷氧基、滷素、三滷代烷基、C1-4烷硫基、C2-4烷醯基、氧代、硫代、氰基以及-(CH2)pN(R8)R9(其中p為1或2)、羥基、C1-4烷基磺醯基、氨基甲醯基、C1-4烷基氨基甲醯基、二-(C1-4烷基)氨基甲醯基、羧基，以及包含多至4個獨立地選自氮、氧和硫雜原子的5或6員芳香環。
9.權利要求1的化合物，其為(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基羰基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]噻吩並[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶3-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-1-異丁基-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-1-異丁基-3-甲基-6-[1，3，5三甲基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羥基-異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[(2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-丙基-1H苯並咪唑-1-基)甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯並咪唑並1-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2，4，5-三氯-1H-咪唑-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-硫代-3(2H)-苯並噻唑基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[4-氯-2-氧代-3-(2H)-噻唑基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-氧代-1，3-苯並噁唑-3(2H)-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-氧代[1，3]噻唑並[5，4-b]吡啶-1-(2H)-基)甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基甲基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)1-[1，2，3，4-四氫-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩並[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-1H-吲哚-5-腈；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-氧代-1，3-苯並噻唑-3(2H)-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-IH-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯並咪唑1-基甲基]-1-(1-甲基乙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-5-醯胺；(S)6-[3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[3-(1，1-二甲基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-甲基-4喹啉基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[6-氟-4-喹啉基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2甲基丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[8-氟-4-喹啉基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2甲基丙基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(5-喹啉基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-丙基-6-(喹啉-4-基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯並[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩並[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯並[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩並[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-丙基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-[2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(異丙基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[4，5-二氯-2-(羥基甲基)-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-甲基-1-丙基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丙基-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[3，5-二甲基異噁唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-丙基-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-氧代-3(2H)-苯並噻唑基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吡咯並[2，b]吡啶-3-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[5-氰基-1H-吲哚-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-6-[1-異丙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-3-甲基-6-[5-甲基-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-6-[3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基甲基)-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4I)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[(2-噁噻唑並[5，4-b]吡啶-1(2H)-基)甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-5-[(S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮；6-[5，6-二氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-基甲基]-5-[(4)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-(咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-1-異丁基-3-甲基噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；3-甲基-6-[2-甲基吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)-5-(四氫異噁嗪-2-基羰基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]3-甲基-1-(異丁基)噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙基-5-[(4S)-4-羥基-異噁唑烷基羰基]-1-(異丙基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1-咪唑-1-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；或(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2，3-二氫-6-甲基-氧代-吡嗪-2-基甲基]-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；或其可藥用鹽。
10.一種製備如權利要求1中定義的式(1)化合物，或其中至少1個官能團被保護的如權利要求1中定義的式(1)化合物的方法，利用下述方法之一進行a)將式(10)化合物 與異噁唑烷或四氫異噁嗪(各自任選被羥基取代)進行反應；b)當Q為亞甲基時，將式(11)化合物 與式Ar化合物進行反應；c)當Q為亞甲基時，對式(12)化合物進行還原 d)將式(11)化合物或式(13)化合物通過初級環合成進行反應形成Ar e)將式(14)化合物與R1-L2進行反應 其中L和L2是離去基團，且R1、R2、R3、Q和Ar如上述定義，並任選在a)、b)、c)或d)之後，將式(1)化合物轉化成另一種式(1)化合物和/或形成其可藥用鹽或溶劑合物。
11.一種藥物組合物，包括根據權利要求1～9中任一項的化合物以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
12.根據權利要求1～9中任一項用於治療的化合物。
13.根據權利要求1～9中任一項的化合物在用於抑制T細胞增殖用途的藥物的製備中的用途。
14.一種抑制T細胞增殖的方法，該方法包括給病人服用治療有效量的權利要求1的化合物。
15.一種實現免疫抑制的方法，該方法包括給病人服用治療有效量的權利要求1的化合物。
16.一種治療病人阻塞性氣道疾病和降低處於風險中病人的阻塞性氣道疾病風險的方法，該方法包括給病人服用治療有效量的權利要求1的化合物。
全文摘要
本發明涉及式(1)化合物；其中R
文檔編號A61P19/02GK1538970SQ02815250
公開日2004年10月20日 申請日期2002年7月24日 優先權日2001年7月28日
發明者雷切爾·H·雷諾茲, 安東尼·H·英戈爾, 魯克薩納·T·拉蘇爾, 西蒙·D·吉爾, 馬丁·E·庫珀, H 英戈爾, D 吉爾, E 庫珀, 納 T 拉蘇爾, 雷切爾 H 雷諾茲 申請人:阿斯特拉澤尼卡公司