作為orl-1配體的雜環取代的哌啶的製作方法

2023-05-21 17:59:51

專利名稱：作為orl-1配體的雜環取代的哌啶的製作方法
技術領域：
本發明涉及雜環取代的哌啶化合物、包含有效量的雜環取代的哌啶化合物的組合物、和包括將有效量的雜環取代的哌啶化合物施用於有需要的動物的治療或預防病症例如疼痛的方法。

背景技術：
慢性疼痛是失能的主要原因並是許多痛苦的起因。治癒急性和慢性疼痛是醫生的首要目標，阿片樣鎮痛藥是治癒急性和慢性疼痛的優選藥物。
直到最近，才證實中樞神經系統(central nervous system，CNS)中存在三大類阿片樣受體，每一類均具有亞型受體。已知這些受體類型是μ、δ和κ。由於雖然阿片類物質對這些受體具有高親和性但對身體來說卻不是內源性，因此為了確認並分離這些受體的內源性配體而進行了研究。這些配體被確認為腦啡肽、內啡肽和強啡肽。
近來的實驗已經確認了編碼與已知受體類型高度同源的阿片受體樣(ORL-1)受體的cDNA。由於ORL-1受體沒有表現出藥理學同源性，因此僅基於結構將該受體歸類為阿片樣受體。起初證明對μ、δ和κ受體具有高親和性的非選擇性配體對ORL-1受體具有低的親和性。該特性以及尚未發現內源性配體的事實導致產生了術語「孤兒受體(orphanreceptor)」。
後來的研究分離出ORL-1受體的內源性配體(即，傷害感受肽)並得到其結構。該配體是結構類似於阿片樣肽家族成員的十七胺基酸肽。
ORL-1受體的發現為發現可施用於疼痛控制或由該受體調控的其它症候群的新型化合物的藥物提供了機會。
Poulain等人的文獻″From Hit to LeadCombining TwoComplementary Methods″和″From Hit to LeadAnalyzingStructure-Profile Relationships″(J.Med.Chem.44分別為3378-3390和3391-3401(2001))描述了用作阿片樣受體配體的氨基甲酸酯和氨基甲酸酯類似物。
國際PCT公開WO 95/03299描述了用作CCK或胃泌素拮抗劑的苯並二氮雜

衍生物。
國際PCT公開WO 00/06545A1描述了作為傷害感受肽受體ORL-1的高親和性配體的哌啶衍生物。
國際PCT公開WO 01/07050A1描述了取代的哌啶作為傷害感受肽受體ORL-1激動劑以用於治療咳嗽。
國際PCT公開WO 01/34571描述了用於抑制β-澱粉樣肽釋放的β-胺基酸化合物。
國際PCT公開WO 02/080895A2描述了包含雙環基團的法呢基蛋白轉移酶抑制劑用於治療瘧疾。
Windsor等人的美國公開專利申請US 2003/0134846描述了用於治療布氏錐蟲(Trypanosoma Brucei)感染的法呢基蛋白轉移酶抑制劑，其中的一些包含雙環基團。
Oi等人的美國公開專利申請US 2003/0149027描述了用於調節促生長素抑制素受體的苯並二氮雜

化合物。
Plücker等人的美國公開專利申請US 2003/0207886描述了用於保護人表皮或毛髮免於紫外線輻照的喹喔啉衍生物。
Sielecki-Dzurdz等人的美國公開專利申請US 2004/0082784描述了用作促腎上腺皮質素釋放因子受體拮抗劑以治療焦慮和抑鬱的吡啶並吡嗪酮和嘧啶並吡嗪酮。
Kath等人的美國公開專利申請US 2004/0220177描述了用於治療癌症中異常細胞生長的嘧啶衍生物。
日本申請JP 08/291071 A2和Sakamoto等人的美國專利5,283,244各自描述了分別用作穩定的注射溶液和穀氨酸拮抗劑的稠合吡嗪衍生物。
Aquino等人的美國專利5,739,129和5,859,007描述了用作CCK或胃泌素調節物的苯並二氮雜

衍生物。
Bi等人的美國專利6,576,644和6,835,737描述了用作cGMP磷酸二酯酶抑制劑的氨基喹啉。
Yang的美國專利7,001,901描述了用作Aβ蛋白產生的抑制劑的四唑基丙醯胺。
本申請第2部分中任何參考文獻的引用不被解釋為承認這樣的參考文獻是本申請的現有技術。


發明內容
本發明的一個目的是提供表現出ORL-1受體親和性的新型化合物。
在本發明的某些實施方案中，這樣的新型化合物表現出ORL-1受體激動劑活性。
在本發明的某些其它實施方案中，這樣的新型化合物表現出ORL-1受體拮抗劑活性。
在本發明的某些實施方案中，這樣的新型化合物表現出對ORL-1受體以及μ、δ或κ受體中的一種或更多種的親和性。在一個具體的實施方案中，本發明的新型化合物表現出對ORL-1受體和μ受體的親和性。在一個更具體的實施方案中，本發明的新型化合物作為ORL-1受體拮抗劑並作為μ受體激動劑。
本發明的某些新化合物可用於治療患有慢性或急性疼痛的動物。
本發明的另一個目的是提供通過將一種或更多種本發明的雜環取代的哌啶化合物施用於需要治療的動物來治療動物中慢性或急性疼痛的方法。在某些實施方案中，這類新型雜環取代的哌啶化合物有效地治療動物中的慢性或急性疼痛，同時與以前可獲得的化合物相比產生較少或降低的副作用。
本發明涵蓋式(I)化合物和其藥學上可接受的衍生物
其中 每個R2獨立地選自 (a)-滷素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)環烷基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(5元或6元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代； a是選自0、1或2的整數； R3選自 (a)-H；或 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者 (d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者 (e)被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代的-(C1-C4)烷基-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基；或者 (f)被選自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基； 每個W1獨立地選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或 (b)任選地被1、2或3個獨立選擇的-(C1-C6)烷基取代的-(5元或6元)雜芳基； 每個V1獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-苯基、或-苄基； 每個Y獨立地選自O或S； A和B獨立地選自 (a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，所述-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個獨立地選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1、2或3個獨立選擇的-滷素所取代；或者 (b)A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象；或者 (c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋、

橋、或

橋； 其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象； Ra選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc； Rb選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(3元至7元)雜環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)環烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)雜環；或者 (b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者 (c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代； 每個Rc獨立地選自-H或-(C1-C4)烷基； C選自-H、-滷素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個獨立地選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1至3個獨立選擇的-滷素所取代； 哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線表示存在或不存在鍵，當虛線表示存在鍵時，D不存在，否則D為 (a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或者 (b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地其中除與所述哌啶或橋連的哌啶中心環直接鍵合的碳原子之外的任意D基團碳原子獨立地被O或S替代；或者 (c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代； Z是鍵； R1選自
m是選自0、1、2、3、4、5、6或7的整數； e和f各自是獨立地選自0、1、2、3、4或5的整數，前提是2≤(e+f)≤5； j和k各自是獨立地選自0、1、2、3或4的整數，前提是1≤(j+k)≤4； 每個T1、T2和T3獨立地為-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子獨立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元環，其中所述環中的原子數目包括T1和T2所鍵合的氮原子，所述5元至8元環是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地所述5元至8元環中的任意碳原子獨立地被O或S替代； 每個R6獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，或者連接至相同氮原子的兩個R6基團可形成5元至8元環，所述環中的原子數目包括所述氮原子，其中環碳原子之一任選地被O或S替代； 每個R7獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9； 每個R8獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、氧代、＝S、-苯基、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9； 每個R9獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-苄基、-(3元至7元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、或-CH2(滷素)； 每個p是獨立地選自0或1的整數； R11選自-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；以及 每個滷素獨立地選自-F、-Cl、-Br、或-I。
本發明涵蓋式(II)化合物和其藥學上可接受的衍生物
其中 Q選自萘並或吡啶並； 每個R2獨立地選自 (a)-滷素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)環烷基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(5元或6元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代； a是選自0、1或2的整數； R3選自 (a)-H；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者 (d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者 (e)被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代的-(C1-C4)烷基-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基；或者 (f)被選自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基； 每個Y獨立地選自O或S； A和B獨立地選自 (a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，所述-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個獨立地選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1、2或3個獨立選擇的-滷素所取代；或者 (b)A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象；或者 (c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋、

橋、或

橋； 其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象； Ra選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc； Rb選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(3元至7元)雜環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)環烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)雜環；或者 (b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者 (c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代； 每個Rc獨立地選自-H或-(C1-C4)烷基； C選自-H、-滷素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個獨立地選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1至3個獨立選擇的-滷素所取代； 哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線表示存在或不存在鍵，當虛線表示存在鍵時，D不存在，否則D為 (a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或者 (b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地其中除與所述哌啶或橋連的哌啶中心環直接鍵合的碳原子之外的任意D基團碳原子獨立地被O或S替代；或者 (c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代； Z是任選地被R1]h-所取代的-[(C1-C10)烷基，其中h是0或1；或者Z是-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-； R1選自 (a)-H、-滷素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被R8基團所取代，或者

或者 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被R7基團所取代；或者 -Z-R1是在丙基的3位碳處任選被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的-3，3-二苯基丙基-；或者 -Z-R1是四唑基取代的-(C1-C4)烷基； 每個R6獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，或者連接至相同氮原子的兩個R6基團可形成5元至8元環，所述環中的原子數目包括所述氮原子，其中環碳原子之一任選地被O或S替代； 每個R7獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9； 每個R8獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、氧代、＝S、-苯基、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9； 每個R9獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-苄基、-(3元至7元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、或-CH2(滷素)； 如果h是0，則R11選自-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代； 如果h是1，則R11選自-H、-OH、-滷素、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代； m是選自0、1、2、3、4、5、6或7的整數； e和f各自是獨立地選自0、1、2、3、4或5的整數，前提是2≤(e+f)≤5； j和k各自是獨立地選自0、1、2、3或4的整數，前提是1≤(j+k)≤4； 每個p是獨立地選自0或1的整數； 每個T1、T2和T3獨立地為-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子獨立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元環，其中所述環中的原子數目包括T1和T2所鍵合的氮原子，所述5元至8元環是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地所述5元至8元環中的任意碳原子獨立地被O或S替代； 每個V1獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-苯基、或-苄基； 每個W1獨立地選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或 (b)任選地被1、2或3個獨立選擇的-(C1-C6)烷基取代的-(5元或6元)雜芳基；以及 每個滷素獨立地選自-F、-Cl、-Br、或-I； 前提是當h為0時，R1不是-滷素或-NO2； 前提是當Q為吡啶並時，R2不是咪唑基或三唑基； 前提是當Q為吡啶並和R2為-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基時，R2基團不連接到鍵合至5位或6位碳原子的吡啶並原子上；以及 前提是R3不包括咪唑基。
本發明涵蓋式(III)化合物和其藥學上可接受的衍生物
其中 Q選自苯並、萘並、(C14)芳基、(C3-C12)環烷基、(C6-C14)雙環烷基、(C5-C10)環烯基、(C7-C14)雙環烯基、(3元至7元)雜環、或(5元至10元)雜芳基； 每個R2獨立地選自 (a)-滷素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)環烷基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(5元或6元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代； a是選自0、1或2的整數； R3選自 (a)-H；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者 (d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者 (e)被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代的-(C1-C4)烷基-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基；或者 (f)被選自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基； 每個Y獨立地選自O或S； X是-C(R4)(R5)-、-N(R13)-、-C(R4)(R5)-C(R4′)(R5′)-、-C(R4)＝C(R4′)-、-C(R4)(R5)-N(R13)-、或-N(R13)-C(R4)(R5)-； 每個R4和R4′獨立地選自-H、-OR6、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基；或者，獨立地，R4和R5、或R4′和R5′中的任意兩個可一起形成氧代基團；或者R4和R4′中的任意兩個可形成4元至8元環烷基環，所述環中的原子數目包括所述R4和R4′中的兩個所連接的原子和任何插入原子(如果存在的話)； 每個R5和R5′獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基； R13選自 (a)-H；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者 (d)-C(O)O(C3-C8)環烷基、-CH2CH2OH、-(C1-C6)烷基(＝O)W2、或-(C1-C6)烷基-W2；或者 (e)被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基-N(R6)2；-C(O)OR9；-C(O)N(R9)2；-OC(O)(C3-C8)環烷基；-NHS(O)2(C3-C8)環烷基；-NHC(O)W2；-NHS(O)2W2；-(C3-C12)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或進一步被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或進一步被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代； 每個W2獨立地選自-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、(3元至7元)雜環、-CH2CH2OH、和-N(R6)2； A和B獨立地選自 (a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，所述-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個獨立地選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1、2或3個獨立選擇的-滷素所取代；或者 (b)A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象；或者 (c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋、

橋、或

橋； 其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象； Ra選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc； Rb選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(3元至7元)雜環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)環烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)雜環；或者 (b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者 (c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代； 每個Rc獨立地選自-H或-(C1-C4)烷基； C選自-H、-滷素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個獨立地選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1至3個獨立選擇的-滷素所取代； 哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線表示存在或不存在鍵，當虛線表示存在鍵時，D不存在，否則D為 (a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或者 (b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地其中除與所述哌啶或橋連的哌啶中心環直接鍵合的碳原子之外的任意D基團碳原子獨立地被O或S替代；或者 (c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代； Z是任選地被R1]h-所取代的-[(C1-C10)烷基，其中h是0或1；或者Z是-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-； R1選自 (a)-H、-滷素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN； (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被R8基團所取代，或者

或者 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被R7基團所取代；或者 -Z-R1是在丙基的3位碳處任選被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的-3，3-二苯基丙基-；或者 -Z-R1是四唑基取代的-(C1-C4)烷基； 每個R6獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，或者連接至相同氮原子的兩個R6基團可形成5元至8元環，所述環中的原子數目包括所述氮原子，其中環碳原子之一任選地被O或S替代； 每個R7獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9； 每個R8獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、氧代、＝S、-苯基、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9； 每個R9獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-苄基、-(3元至7元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、或-CH2(滷素)； 如果h是0，則R11選自-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代； 如果h是1，則R11選自-H、-OH、-滷素、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代； m是選自0、1、2、3、4、5、6或7的整數； e和f各自是獨立地選自0、1、2、3、4或5的整數，前提是2≤(e+f)≤5； j和k各自是獨立地選自0、1、2、3或4的整數，前提是1≤(j+k)≤4； 每個p是獨立地選自0或1的整數； 每個T1、T2和T3獨立地為-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子獨立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元環，其中所述環中的原子數目包括T1和T2所鍵合的氮原子，所述5元至8元環是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地所述5元至8元環中的任意碳原子獨立地被O或S替代； 每個V1獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-苯基、或-苄基； 每個W1獨立地選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或 (b)任選地被1、2或3個獨立選擇的-(C1-C6)烷基取代的-(5元或6元)雜芳基；以及 每個滷素獨立地選自-F、-Cl、-Br、或-I； 前提是當h為0時，R1不是-滷素或-NO2； 前提是當Q為苯並時，X不是-N(R13)-； 前提是當Q為苯並時，R3不是被-C(O)N(V1)2取代的-(C1-C2)烷基；以及 前提是R3不包括咪唑基。
本發明涵蓋式(IV)化合物和其藥學上可接受的衍生物
其中 每個R2獨立地選自 (a)-滷素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)環烷基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(5元或6元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代； a是選自0、1或2的整數； R3選自 (a)-H；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者 (d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者 (e)被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代的-(C1-C4)烷基-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基；或者 (f)被選自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基； 每個Y獨立地選自O或S； R12選自 (a)-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者 (b)-(C14)芳基，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7所取代；或者 (c)被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基C(O)OR9、C(O)N(R9)2、未取代的或進一步被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代的-(C3-C12)環烷基、未取代的或進一步被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代的-(C3-C12)環烷氧基、未取代的或進一步被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代的-(3元至7元)雜環、或者未取代的或進一步被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代的-(C14)芳基；或者 (d)-C(O)O(C3-C8)環烷基、-CH2CH2OH、-C(O)N(V1)(C3-C8)環烷基、-(C1-C6)烷基(＝O)W2、或-(C1-C6)烷基-W2；或者 (e)被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基-OC(O)(C3-C8)環烷基、-NHS(O)2(C3-C8)環烷基、-N(V1)C(O)(C3-C8)環烷基、-NHC(O)W2、和-NHS(O)2W2； 每個W2獨立地選自-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、(3元至7元)雜環、-CH2CH2OH、和-N(R6)2； A和B獨立地選自 (a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，所述-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個獨立地選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1、2或3個獨立選擇的-滷素所取代；或者 (b)A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象；或者 (c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋、

橋、或

橋； 其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象； Ra選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc； Rb選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(3元至7元)雜環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)環烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)雜環；或者 (b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者 (c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代； 每個Rc獨立地選自-H或-(C1-C4)烷基； C選自-H、-滷素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個獨立地選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1至3個獨立選擇的-滷素所取代； 哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線表示存在或不存在鍵，當虛線表示存在鍵時，D不存在，否則D為 (a)-H、-CN、-C(O)OT3或-C(O)N(T1)(T2)；或者 (b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地其中除與所述哌啶或橋連的哌啶中心環直接鍵合的碳原子之外的任意D基團碳原子獨立地被O或S替代；或者 (c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代； Z是任選地被R1]h-所取代的-[(C1-C10)烷基，其中h是0或1；或者Z是-[(C1-C10)烷基]-NR6C(＝Y)-； R1選自 (a)-H、-滷素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被R8基團所取代，或者

或者 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被R7基團所取代；或者 -Z-R1是在丙基的3位碳處任選被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的-3，3-二苯基丙基-；或者 -Z-R1是四唑基取代的-(C1-C4)烷基； 每個R6獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，或者連接至相同氮原子的兩個R6基團可形成5元至8元環，所述環中的原子數目包括所述氮原子，其中環碳原子之一任選地被O或S替代； 每個R7獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9； 每個R8獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、氧代、＝S、-苯基、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9； 每個R9獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-苄基、-(3元至7元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、或-CH2(滷素)； 如果h是0，則R11選自-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代； 如果h是1，則R11選自-H、-OH、-滷素、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代； m是選自0、1、2、3、4、5、6或7的整數； e和f各自是獨立地選自0、1、2、3、4或5的整數，前提是2≤(e+f)≤5； j和k各自是獨立地選自0、1、2、3或4的整數，前提是1≤(j+k)≤4； 每個p是獨立地選自0或1的整數； 每個T1、T2和T3獨立地為-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子獨立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元環，其中所述環中的原子數目包括T1和T2所鍵合的氮原子，所述5元至8元環是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地所述5元至8元環中的任意碳原子獨立地被O或S替代； 每個V1獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-苯基、或-苄基； 每個W1獨立地選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或者 (b)任選地被1、2或3個獨立選擇的-(C1-C6)烷基取代的-(5元或6元)雜芳基；以及 每個滷素獨立地選自-F、-Cl、-Br、或-I； 前提是當h為0時，R1不是-滷素或-NO2。
式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其藥學上可接受的衍生物(″雜環取代的哌啶化合物″)可用作例如鎮痛藥、抗炎藥、利尿藥、麻醉劑、神經保護劑、抗高血壓藥、抗焦慮劑、食慾控制劑、聽力調節劑(hearingregulator)、鎮咳藥、平喘藥、運動行為調節劑、學習和記憶調控劑、神經遞質釋放調節劑、激素釋放調節劑、腎功能調節劑、抗抑鬱藥、治療由阿爾茨海默病和/或其它痴呆造成的記憶力喪失的藥劑、抗癲癇藥、抗驚厥藥、戒酒藥劑、戒藥物成癮藥劑、控制水平衡藥劑、控制鈉排洩藥劑、和/或控制動脈血壓異常的藥劑。
雜環取代的哌啶化合物可用於治療和/或預防動物中的疼痛、焦慮、咳嗽、腹瀉、高血壓、癲癇、厭食/惡病質、尿失禁、藥物濫用、記憶障礙、肥胖、便秘、抑鬱、痴呆、或帕金森病(每一種都為″病症″)。
本發明還涉及包含有效量的雜環取代的哌啶化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑的組合物。所述組合物可用於治療或預防動物中的病症。
本發明進一步涉及治療病症的方法，所述方法包括給有需要的動物施用有效量的雜環取代的哌啶化合物。
本發明進一步涉及預防病症的方法，所述方法包括給有需要的動物施用有效量的雜環取代的哌啶化合物。
本發明進一步涉及用作藥物的雜環取代的哌啶化合物。
本發明進一步涉及雜環取代的哌啶化合物例如式(I)、(II)、(III)和/或(IV)的化合物在製備用於治療病症的藥物中的用途。
本發明進一步涉及雜環取代的哌啶化合物例如式(I)、(II)、(III)和/或(IV)的化合物在製備用於預防病症的藥物中的用途。
本發明進一步涉及抑制細胞中ORL-1受體功能的方法，所述方法包括使能夠表達ORL-1受體的細胞與ORL-1受體功能抑制量的雜環取代的哌啶化合物接觸。
本發明進一步涉及活化細胞中ORL-1受體功能的方法，所述方法包括使能夠表達ORL-1受體的細胞與ORL-1受體功能活化量的雜環取代的哌啶化合物接觸。
本發明進一步涉及製備組合物的方法，所述方法包括混合雜環取代的哌啶化合物與藥學上可接受的載體或賦形劑的步驟。
本發明進一步涉及試劑盒，所述試劑盒包括容納有效量的雜環取代的哌啶化合物的容器。
參考下面的詳細描述和說明性的實例可以更充分地理解本發明，這些詳細描述和說明性的實例意在舉例說明本發明的非限制性實施方案。本發明的其它目的和優點通過下面的詳細描述變得明顯。
發明詳述 4.1式(I)的雜環取代的哌啶化合物 如上所述，本發明涵蓋式(I)的雜環取代的哌啶化合物及其藥學上可接受的衍生物
其中R1、R2、R3、Y、Z、A、B、C、D、a和虛線為如上對於式(I)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。
在一個實施方案中，每個Y是O。
在另一個實施方案中，每個Y是S。
在另一個實施方案中，A是H。
在另一個實施方案中，B是H。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2)橋、-HC＝CH-橋、或(C3)橋，其中的每一個都是未取代的；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，C是H。
在另一個實施方案中，D是H。
在另一個實施方案中，a是0或1。
在另一個實施方案中，a是0。
在另一個實施方案中，a是1。
在另一個實施方案中，a是2。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、或被R8基團取代的-(C3-C7)環烷基。
在另一個實施方案中，R3是-H、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、或被選自-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C2)烷基。
在另一個實施方案中，R3是-H。
在另一個實施方案中，R3是-(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基、或異丙基。
在另一個實施方案中，R3是被R8基團取代的-(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，R3是被-CN取代的-(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基、或異丙基，其中的每一個被R8基團取代。
在另一個實施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基、或異丙基，其中的每一個被-CN所取代。
在另一個實施方案中，R3是-(C3-C7)環烷基。
在另一個實施方案中，R3是環戊基、環己基、或環庚基。
在另一個實施方案中，R3是-H或被-CN取代的甲基。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基，被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是1。
在另一個實施方案中，每個R2獨立地是-滷素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(5元或6元)雜環、-苯基、-萘基或-(5元或6元)雜芳基。
在另一個實施方案中，每個R2獨立地是-滷素。
在另一個實施方案中，a是2，每個R2獨立地是-滷素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(5元或6元)雜環、-苯基、-萘基或-(5元或6元)雜芳基。
在另一個實施方案中，a是2，每個R2獨立地是-滷素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環戊基、環己基、環庚基、或苯基。
在另一個實施方案中，a是2，每個R2獨立地是-滷素。
在另一個實施方案中，a是1，R2是-滷素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(5元或6元)雜環、-苯基、-萘基或-(5元或6元)雜芳基。
在另一個實施方案中，a是1，R2是-滷素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環戊基、環己基、環庚基、或苯基。
在另一個實施方案中，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，R1選自
在另一個實施方案中，R1選自式(i)，m是5。
在另一個實施方案中，R1選自式(i)，m是5，p是0。
在另一個實施方案中，R1選自式(i)，m是5，p是0，R11是-H。
在另一個實施方案中，R1選自式(i)，m是3。
在另一個實施方案中，R1選自式(i)，m是3，p是1。
在另一個實施方案中，R1選自式(i)，m是3，p是1，R8是-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，R1選自式(i)，m是3，R11是-H，p是1，R8是-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，R1選自式(iii)，j+k＝1。
在另一個實施方案中，R1選自式(iii)，j+k＝1，p是0。
在另一個實施方案中，R1選自
其中m是選自3、4或5的整數； j是選自1或2的整數； k是0；以及 每個p是獨立地選自0或1的整數。
在另一個實施方案中，每個p是0。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是3，p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是5，p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是3，p是0。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是5，p是0。
在另一個實施方案中，在式(iii)中，一個p是0，另一個p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(iii)中，j是1，每個p是0。
在另一個實施方案中，在式(iii)中，j是1，一個p是0，另一個p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，式(I)的雜環取代的哌啶化合物為
在另一個實施方案中，式(I)的雜環取代的哌啶化合物為
在式(I)的雜環取代的哌啶化合物的另一個實施方案中 每個R2獨立地選自 (a)-滷素、-OH、-NH2、-CN、或-NO2；或 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(5元或6元)雜環、-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代； a是0到2的整數； R3選自 (a)-H；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C5-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(3元至7元)雜環、-苯基、-萘基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代；或者 (c)-CH2CH2OH、-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者 (d)被1、2或3個獨立地選自-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-(3元至7元)雜環、-苯基、-萘基、和-(5元至10元)雜芳基的取代基所取代的-(C1-C4)烷基；或者 (e)被選自-N(R6)2、-S(O)2NH2、-NHC(O)W1、-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、和-C(O)N(V1)2的取代基所取代的-(C1-C3)烷基； 每個W1獨立地選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或者 (b)任選被1、2或3個獨立選擇的-(C1-C6)烷基所取代的-(5元或6元)雜芳基； 每個V1獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-苯基、或-苄基； 每個Y獨立地選自O或S； A和B獨立地選自-H、-N(R6)2、-(C3-C12)環烷基、或-(C1-C6)烷基，所述-(C1-C6)烷基的每一個是未取代的或被-OH、-S(O)2NH2、或1至3個獨立選擇的-滷素所取代，或者A-B一起形成(C2-C6)橋； C是-H； D是-H； 哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線不存在； Z是鍵； R1選自
m為1至7的整數； e和f獨立地為0至5的整數，前提是2≤(e+f)≤5； j和k獨立地為0至4的整數，前提是1≤(j+k)≤4； 每個R6獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，或者連接至相同氮原子的兩個R6基團可形成5元至8元環，所述環中的原子數目包括所述氮原子，其中環碳原子之一任選地被O或S替代； 每個R8獨立地選自-(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-OH、-滷素、或-C(O)OR9； 每個R9獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-苯基、或-苄基； 每個p獨立地為0或1； R11選自-H、-(C1-C4)烷基、或-滷素；以及 每個滷素獨立地選自-F、-Cl、-Br、或-I。
在式(I)的雜環取代的哌啶化合物的另一個實施方案中 每個R2獨立地選自 (a)-滷素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(5元或6元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代；或者 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代； a是0至2的整數； R3選自 (a)-H；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代；或者 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代；或者 (d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者 (e)被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基；或者 (f)被選自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基； 每個W1獨立地選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或者 (b)任選被1、2或3個獨立選擇的-(C1-C6)烷基所取代的-(5元或6元)雜芳基； 每個V1獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-苯基、或-苄基； 每個Y獨立地選自O或S； A和B獨立地選自 (a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1至3個獨立選擇的-滷素所取代，或者 (b)A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或任選被1至3個-OH所取代或在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-，或者 (c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋、

橋、或

橋； Ra選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc； Rb選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(3元至7元)雜環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)環烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)雜環， (b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代，或者 (c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代； 每個Rc獨立地選自-H或-(C1-C4)烷基； C選自-H、-滷素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1至3個獨立選擇的-滷素所取代； 哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線表示存在或不存在鍵，當虛線表示存在鍵時，D不存在，否則D為 (a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或 (b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代，任選地其中除與所述哌啶或橋連的哌啶中心環直接鍵合的碳原子之外的任意D基團碳原子獨立地被O或S替代；或 (c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代； Z是鍵； R1選自
m是1至7的整數； e和f獨立地是0至5的整數，前提是2≤(e+f)≤5； j和k獨立地是0至4的整數，前提是1≤(j+k)≤4； 每個T1、T2、和T3獨立地是-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代，任選地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子獨立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元環，其中所述環中的原子數目包括T1和T2所鍵合的氮原子，所述5元至8元環是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代，任選地所述5元至8元環中的任意碳原子獨立地被O或S替代； 每個R6獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，或者連接至相同氮原子的兩個R6基團可形成5元至8元環，所述環中的原子數目包括所述氮原子，其中環碳原子之一任選地被O或S替代； 每個R7獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9； 每個R8獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、氧雜、＝S、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9； 每個R9獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-苄基、-(3元至6元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、或-CH2(滷素)； 每個p獨立地為0或1； R11選自-H或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；以及 每個滷素獨立地選自-F、-Cl、-Br、或-I。
4.2式(II)的雜環取代的哌啶化合物 如上所述，本發明涵蓋式(II)的雜環取代的哌啶化合物及其藥學上可接受的衍生物
其中R1、R2、R3、Q、Y、Z、A、B、C、D、a和虛線為如上對於式(II)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。
在一個實施方案中，每個Y是O。
在另一個實施方案中，每個Y是S。
在另一個實施方案中，A是H。
在另一個實施方案中，B是H。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2)橋、-HC＝CH-橋、或(C3)橋，其中的每一個都是未取代的；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，C是H。
在另一個實施方案中，D是H。
在另一個實施方案中，a是0或1。
在另一個實施方案中，a是0。
在另一個實施方案中，a是1。
在另一個實施方案中，a是2。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、或被R8基團取代的-(C3-C7)環烷基。
在另一個實施方案中，R3是-H、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、或被選自-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C2)烷基。
在另一個實施方案中，R3是-H。
在另一個實施方案中，R3是-(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在另一個實施方案中，R3是被R8基團取代的-(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，R3是被-CN取代的-(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團所取代。
在另一個實施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被-CN所取代。
在另一個實施方案中，R3是-(C3-C7)環烷基。
在另一個實施方案中，R3是環戊基、環己基、或環庚基。
在另一個實施方案中，R3是-H或被-CN取代的甲基。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基，被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是1。
在另一個實施方案中，每個R2獨立地是-滷素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(5元或6元)雜環、-苯基、-萘基或-(5元或6元)雜芳基。
在另一個實施方案中，每個R2獨立地是-滷素。
在另一個實施方案中，a是2，每個R2獨立地是-滷素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(5元或6元)雜環、-苯基、-萘基或-(5元或6元)雜芳基。
在另一個實施方案中，a是2，每個R2獨立地是-滷素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環戊基、環己基、環庚基、或苯基。
在另一個實施方案中，a是2，每個R2獨立地是-滷素。
在另一個實施方案中，a是1，R2是-滷素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(5元或6元)雜環、-苯基、-萘基或-(5元或6元)雜芳基。
在另一個實施方案中，a是1，R2是-滷素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環戊基、環己基、環庚基、或苯基。
在另一個實施方案中，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是-H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，Q是萘並。
在另一個實施方案中，Q是吡啶並。
在另一個實施方案中，Z是鍵。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是5。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是5，p是0。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是5，p是0，R11是-H。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是3。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是3，p是1。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是3，p是1，R8是-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是3，R11是-H，p是1，R8是-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(iii)，j+k＝1。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(iii)，j+k＝1，p是0。
在另一個實施方案中，Q是吡啶並，Z是鍵，R1選自
其中m是選自3、4或5的整數； j是選自1或2的整數； k是0；以及 每個p是獨立地選自0或1的整數。
在另一個實施方案中，每個p是0。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是3，p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是5，p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是3，p是0。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是5，p是0。
在另一個實施方案中，在式(iii)中，一個p是0，另一個p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(iii)中，j是1，每個p是0。
在另一個實施方案中，在式(iii)中，j是1，一個p是0，另一個p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，式(II)的雜環取代的哌啶化合物為
在式(II)的雜環取代的哌啶化合物的另一個實施方案中 Q選自萘並或吡啶並； 每個R2獨立地選自 (a)-滷素、-OH、-NH2、-CN、或-NO2；或 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(5元或6元)雜環、-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代； a是0到2的整數； R3選自 (a)-H；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C5-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(3元至7元)雜環、-苯基、-萘基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代；或者 (c)-CH2CH2OH、-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者 (d)被1、2或3個獨立地選自-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-(3元至7元)雜環、-苯基、-萘基、和-(5元至10元)雜芳基的取代基所取代的-(C1-C4)烷基；或者 (e)被選自-N(R6)2、-S(O)2NH2、-NHC(O)W1、-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、和-C(O)N(V1)2的取代基所取代的-(C1-C3)烷基； 每個Y獨立地選自O或S； A和B獨立地選自-H、-N(R6)2、-(C3-C12)環烷基、或-(C1-C6)烷基，所述-(C1-C6)烷基是未取代的或被-OH、-S(O)2NH2、或1至3個獨立選擇的-滷素所取代，或者A-B一起形成(C2-C6)橋； C是-H； D是-H； 哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線不存在； Z是-[(C1-C10)烷基]h-，其中h是0或1；或Z是-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-； R1選自 (a)-H、-滷素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被R8基團所取代，或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被R8基團所取代；或者 -Z-R1是在丙基的3位碳處任選被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的3，3-二苯基丙基-；或者 -Z-R1是四唑基取代的-(C1-C4)烷基； 每個R6獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，或者連接至相同氮原子的兩個R6基團可形成5元至8元環，所述環中的原子數目包括所述氮原子，其中環碳原子之一任選地被O或S替代； 每個R8獨立地選自-(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-OH、-滷素、或-C(O)OR9； 每個R9獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-苯基、或-苄基； R11選自-H、-(C1-C4)烷基、或-滷素； m為1至7的整數； e和f獨立地為0至5的整數，前提是2≤(e+f)≤5； j和k獨立地為0至4的整數，前提是1≤(j+k)≤4； 每個p獨立地為0或1； 每個V1獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-苯基、或-苄基； 每個W1獨立地選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或 (b)任選被1、2或3個獨立選擇的-(C1-C6)烷基所取代的-(5元或6元)雜芳基；以及 每個滷素獨立地選自-F、-Cl、-Br、或-I； 前提是當h為0時，R1不是-滷素或-NO2； 前提是當Q為吡啶並時，R2不是咪唑基或三唑基； 前提是當Q為吡啶和R2為-苯基、-萘基或-(5元或6元)雜芳基時，R2基團不連接到鍵合至5位或6位碳原子的吡啶並原子上；以及 前提是R3不包括咪唑基。
在式(II)的雜環取代的哌啶化合物的另一個實施方案中 Q選自萘並或吡啶並； 每個R2獨立地選自 (a)-滷素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(5元或6元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代；或者 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代； a是0至2的整數； R3選自 (a)-H；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代；或者 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代；或者 (d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者 (e)被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基；或者 (f)被選自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基； 每個Y獨立地選自O或S； A和B獨立地選自 (a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1至3個獨立選擇的-滷素所取代，或者 (b)A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或任選被1至3個-OH所取代或在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-，或者 (c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋、

橋、或

橋； Ra選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc； Rb選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(3元至7元)雜環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)環烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)雜環， (b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代，或者 (c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代； 每個Rc獨立地選自-H或-(C1-C4)烷基； C選自-H、-滷素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1至3獨立選擇的-滷素所取代； 哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線表示存在或不存在鍵，當虛線表示存在鍵時，D不存在，否則D為 (a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或 (b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代，任選地其中除與所述哌啶或橋連的哌啶中心環直接鍵合的碳原子之外的任意D基團碳原子獨立地被O或S替代；或 (c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代； Z是-[(C1-C10)烷基]h-，其中h是0或1；或Z是-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-； R1選自 (a)-H、-滷素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；或 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被R8基團所取代，或

或者 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被R7基團所取代；或者 -Z-R1是在丙基的3位碳處任選被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的3，3-二苯基丙基-；或者 -Z-R1是四唑基取代的-(C1-C4)烷基； 每個R6獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，或者連接至相同氮原子的兩個R6基團可形成5元至8元環，所述環中的原子數目包括所述氮原子，其中環碳原子之一任選地被O或S替代； 每個R7獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9； 每個R8獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、氧代、＝S、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9； 每個R9獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-苄基、-(3元至6元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、或-CH2(滷素)； 如果h是0，則R11選自-H或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代； 如果h是1，則R11選自-H、-OH、-滷素、或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代； m是1至7的整數； e和f獨立地是0至5的整數，前提是2≤(e+f)≤5； j和k獨立地是0至4的整數，前提是1≤(j+k)≤4； 每個p獨立地為0或1； 每個T1、T2、和T3獨立地是-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代，任選地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子獨立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元環，其中所述環中的原子數目包括T1和T2所鍵合的氮原子，所述5元至8元環是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代，任選地所述5元至8元環中的任意碳原子獨立地被O或S替代； 每個V1獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-苯基、或-苄基； 每個W1獨立地選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或 (b)任選被1、2或3個獨立選擇的-(C1-C6)烷基所取代的-(5元或6元)雜芳基；以及 每個滷素獨立地選自-F、-Cl、-Br、或-I； 前提是當h為0時，R1不是-滷素或-NO2； 前提是當Q為吡啶並時，R2不是咪唑基或三唑基； 前提是當Q為吡啶和R2為-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基時，所述R2基團不連接到鍵合至5位或6位碳原子的吡啶並原子上；以及 前提是R3不包括咪唑基。
4.3式(III)的雜環取代的哌啶化合物 如上所述，本發明涵蓋式(III)的雜環取代的哌啶化合物及其藥學上可接受的衍生物
其中R1、R2、R3、Q、X、Y、Z、A、B、C、D、a和虛線為如上對於式(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。
在一個實施方案中，每個Y是O。
在另一個實施方案中，每個Y是S。
在另一個實施方案中，A是H。
在另一個實施方案中，B是H。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2)橋、-HC＝CH-橋、或(C3)橋，其中的每一個都是未取代的；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，C是H。
在另一個實施方案中，D是H。
在另一個實施方案中，a是0或1。
在另一個實施方案中，a是0。
在另一個實施方案中，a是1。
在另一個實施方案中，a是2。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、或被R8基團取代的-(C3-C7)環烷基。
在另一個實施方案中，R3是-H、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、或被選自-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C2)烷基。
在另一個實施方案中，R3是-H。
在另一個實施方案中，R3是-(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在另一個實施方案中，R3是被R8基團取代的-(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，R3是被-CN取代的-(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團所取代。
在另一個實施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被-CN所取代。
在另一個實施方案中，R3是-(C3-C7)環烷基。
在另一個實施方案中，R3是環戊基、環己基、或環庚基。
在另一個實施方案中，R3是-H或被-CN取代的甲基。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基，被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是1。
在另一個實施方案中，每個R2獨立地是-滷素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(5元或6元)雜環、-苯基、-萘基或-(5元或6元)雜芳基。
在另一個實施方案中，每個R2獨立地是-滷素。
在另一個實施方案中，a是2，每個R2獨立地是-滷素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(5元或6元)雜環、-苯基、-萘基或-(5元或6元)雜芳基。
在另一個實施方案中，a是2，每個R2獨立地是-滷素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環戊基、環己基、環庚基、或苯基。
在另一個實施方案中，a是2，每個R2獨立地是-滷素。
在另一個實施方案中，a是1，R2是-滷素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(5元或6元)雜環、-苯基、-萘基或-(5元或6元)雜芳基。
在另一個實施方案中，a是1，R2是-滷素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環戊基、環己基、環庚基、或苯基。
在另一個實施方案中，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，Q是苯並、萘並、或(5元至10元)雜芳基。
在另一個實施方案中，Q是苯並。
在另一個實施方案中，Q是萘並。
在另一個實施方案中，Q是吡啶並、嘧啶並、吡嗪並、噠嗪並、吡咯啉並、咪唑啉並、吡唑啉並、三唑啉並、呋喃並、噁唑啉並、異噁唑啉並、噁二唑啉並、噻吩並、噻唑啉並、異噻唑啉並、或噻二唑啉並。
在另一個實施方案中，Q是吡啶並。
在另一個實施方案中，Q是苯並、萘並、或吡啶並。
在另一個實施方案中，Q是苯並或吡啶並。
在另一個實施方案中，Z是鍵。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是5。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是5，p是0。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是5，p是0，R11是-H。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是3。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是3，p是1。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是3，p是1，R8是-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是3，R11是-H，p是1，R8是-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(iii)，j+k＝1。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(iii)，j+k＝1，p是0。
在另一個實施方案中，Q是苯並，Z是鍵，R1選自
其中m是選自3、4或5的整數； j是選自1或2的整數； k是0； 每個p是獨立地選自0或1的整數；以及 R11是-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基是未取代的或被-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2所取代。
在另一個實施方案中，Q是吡啶並，Z是鍵，R1選自
其中m是選自3、4或5的整數； j是選自1或2的整數； k是0； 每個p是獨立地選自0或1的整數；以及 R11是-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或未取代的或被-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2所取代的-(C1-C4)烷基。
在另一個實施方案中，R11是-H、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2。
在另一個實施方案中，R11是-H或-C(O)OR9。
在另一個實施方案中，R11是-H。
在另一個實施方案中，R11是-C(O)OR9。
在另一個實施方案中，R11是-C(O)OH或-C(O)O(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，R11是-C(O)OH或-C(O)OCH3。
在另一個實施方案中，R11是-H或-C(O)OCH3。
在另一個實施方案中，每個p是0。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是3，p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是5，p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是3，p是0。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是5，p是0。
在另一個實施方案中，在式(iii)中，一個p是0，另一個p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(iii)中，j是1，每個p是0。
在另一個實施方案中，在式(iii)中，j是1，一個p是0，另一個p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基，每個p是0。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基，p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基，m是3，p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基，m是5，p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基，m是3，p是0。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基，m是5，p是0。
在另一個實施方案中，在式(iii)中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基，一個p是0，另一個p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(iii)中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基，j是1，每個p是0。
在另一個實施方案中，在式(iii)中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基，j是1，一個p是0，另一個p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，X是-C(R4)(R5)-或-N(R13)-。
在另一個實施方案中，X是-C(R4)(R5)-。
在另一個實施方案中，X是-CH2-。
在另一個實施方案中，X是-C(R4)(R5)-，R4是-(C1-C6)烷基，R5是-(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，X是-C[(C1-C6)烷基]2-。
在另一個實施方案中，X是-C(C2H5)2-。
在另一個實施方案中，X是-N(R13)-。
在另一個實施方案中，R13是被1、2或3個獨立地選自-(C3-C12)環烷基或-(3元至7元)雜環的取代基取代的(C1-C4)烷基，所述-(C3-C12)環烷基是未取代的或進一步被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述-(3元至7元)雜環是未取代的或進一步被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代。
在另一個實施方案中，R13是被1、2或3個獨立地選自-OC(O)(C3-C8)環烷基、-NHS(O)2(C3-C8)環烷基、-NHC(O)W2、和-NHS(O)2W2的取代基取代的-(C1-C4)烷基。
在另一個實施方案中，R13是-(C1-C6)烷基(＝O)W2或-(C1-C6)烷基-W2。
在另一個實施方案中，R13是-(C1-C6)烷基(＝O)W2。
在另一個實施方案中，R13是-(C1-C6)烷基(＝O)N(R6)2。
在另一個實施方案中，R13是-(C1-C6)烷基(＝O)NH(R6)。
在另一個實施方案中，R13是-(C1-C6)烷基(＝O)NH(C1-C6)烷基)。
在另一個實施方案中，R13是-(C1-C6)烷基(＝O)N[(C1-C6)烷基]2。
在另一個實施方案中，R13是-(C1-C6)烷基(＝O)N(CH3)2。
在另一個實施方案中，R13是-(C1-C6)烷基-W2。
在另一個實施方案中，R13是-(C1-C6)烷基-N(R6)2。
在另一個實施方案中，R13是-(C1-C6)烷基-NH(R6)。
在另一個實施方案中，R13是-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基)。
在另一個實施方案中，R13是-(C1-C6)烷基-N[(C1-C6)烷基]2。
在另一個實施方案中，R13是-(C1-C6)烷基-N(C2H5)2。
在另一個實施方案中，X是-NH-。
在另一個實施方案中，X是-N(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基任選被1、2或3個獨立選擇的R8基團取代。
在另一個實施方案中，X是-N(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基被-N(R6)2取代。
在另一個實施方案中，X是-N(C2)烷基，其中(C2)烷基被-N(R6)2取代。
在另一個實施方案中，X是-N(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基被-C(O)N(R9)2取代。
在另一個實施方案中，X是-N(C1)烷基，其中(C1)烷基被-C(O)N(R9)2取代。
在另一個實施方案中，X是-N(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基被-C(O)OR9取代。
在另一個實施方案中，X是-N(C1)烷基，其中(C1)烷基被-C(O)OR9取代。
在另一個實施方案中，式(III)的雜環取代的哌啶化合物為
在另一個實施方案中，式(III)的雜環取代的哌啶化合物為
在式(III)的雜環取代的哌啶化合物的另一個實施方案中 Q選自苯並、萘並、(C14)芳基、(C3-C12)環烷基、(C6-C14)雙環烷基、(C5-C10)環烯基、(C7-C14)雙環烯基、(3元至7元)雜環、或(5元至10元)雜芳基； 每個R2獨立地選自 (a)-滷素、-OH、-NH2、-CN或-NO2；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(5元或6元)雜環、-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代； a是0到2的整數； R3選自 (a)-H；或者 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C5-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(3元至7元)雜環、-苯基、-萘基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代；或者 (c)-CH2CH2OH、-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者 (d)被1、2或3個獨立地選自-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-(3元至7元)雜環、-苯基、-萘基、和-(5元至10元)雜芳基的取代基所取代的-(C1-C4)烷基；或者 (e)被選自-N(R6)2、-S(O)2NH2、-NHC(O)W1、-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、和-C(O)N(V1)2的取代基所取代的-(C1-C3)烷基； 每個Y獨立地選自O或S； X是-C(R4)(R5)-、-N(R6)-、-C(R4)(R5)-C(R4′)(R5′)-、-C(R4)(R5)-N(R6)-、或-N(R6)-C(R4)(R5)-； 每個R4和R4′獨立地選自-H、-OR6、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基；或者，獨立地，R4和R5、或R4′和R5′中的任意兩個可一起形成氧代基團；或者R4和R4′中的任意兩個可形成4元至8元環烷基環，所述環中的原子數目包括所述R4和R4′中的兩個所連接的原子和任何插入原子(如果存在的話)； 每個R5和R5′獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基； A和B獨立地選自-H、-N(R6)2、-(C3-C12)環烷基、或-(C1-C6)烷基，所述-(C1-C6)烷基中的每一個是未取代的或被-OH、-S(O)2NH2、或1至3個獨立選擇的-滷素所取代，或者A-B一起形成(C2-C6)橋； C是-H； D是-H； 哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線不存在； Z是-[(C1-C10)烷基]h-，其中h是0或1；或者Z是-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-； R1選自 (a)-H、-滷素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN； (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被R8基團所取代，或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被R8基團所取代； -Z-R1是在丙基的3位碳處任選被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的3，3-二苯基丙基-；或 -Z-R1是四唑基取代的-(C1-C4)烷基； 每個R6獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，或者連接至相同氮原子的兩個R6基團可形成5元至8元環，所述環中的原子數目包括所述氮原子，其中環碳原子之一任選地被O或S替代； 每個R8獨立地選自-(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-OH、-滷素、或-C(O)OR9； 每個R9獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-苯基、或-苄基； R11選自-H、-(C1-C4)烷基、或-滷素； m為1至7的整數； e和f獨立地為0至5的整數，前提是2≤(e+f)≤5； j和k獨立地為0至4的整數，前提是1≤(j+k)≤4； 每個p獨立地為0或1； 每個V1獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-苯基、或-苄基； 每個W1獨立地選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或 (b)任選被1、2或3個獨立選擇的-(C1-C6)烷基所取代的-(5元或6元)雜芳基；以及 每個滷素獨立地選自-F、-Cl、-Br、或-I； 前提是當h為0時，R1不是-滷素或-NO2； 前提是當Q為苯並時，X不是-N(R6)-； 前提是當Q為苯並時，R3不是被-C(O)N(V1)2取代的-(C1-C2)烷基；以及 前提是R3不包括咪唑基。
在式(III)的雜環取代的哌啶化合物的另一個實施方案中 Q選自苯並、萘並、(C14)芳基、(C3-C12)環烷基、(C6-C14)雙環烷基、(C5-C10)環烯基、(C7-C14)雙環烯基、(3元至7元)雜環、或(5元至10元)雜芳基； 每個R2獨立地選自 (a)-滷素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(5元或6元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代；或 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代； a是0至2的整數； R3選自 (a)-H；或 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代；或 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代；或 (d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或 (e)被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基；或 (f)被選自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基； 每個Y獨立地選自O或S； X是-C(R4)(R5)-、-N(R6)-、-C(R4)(R5)-C(R4′)(R5′)-、-C(R4)＝C(R4′)-、-C(R4)(R5)-N(R6)-、或-N(R6)-C(R4)(R5)-； 每個R4和R4′獨立地選自-H、-OR6、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基；或者，獨立地，R4和R5、或R4′和R5′中的任意兩個可一起形成氧代基團；或者R4和R4′中的任意兩個可形成4元至8元環烷基環，所述環中的原子數目包括所述R4和R4′中的兩個所連接的原子和任何插入原子(如果存在的話)； 每個R5和R5′獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基； A和B獨立地選自 (a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1至3個獨立選擇的-滷素所取代，或者 (b)A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或任選被1至3個-OH所取代或在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-，或者 (c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋、

橋、或

橋； Ra選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc； Rb選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(3元至7元)雜環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)環烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)雜環， (b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代，或 (c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代； 每個Rc獨立地選自-H或-(C1-C4)烷基； C選自-H、-滷素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1至3獨立選擇的-滷素所取代； 哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線表示存在或不存在鍵，當虛線表示存在鍵時，D不存在，否則D為 (a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或 (b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代，任選地其中除與所述哌啶或橋連的哌啶中心環直接鍵合的碳原子之外的任意D基團碳原子獨立地被O或S替代；或 (c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代； Z是-[(C1-C10)烷基]h-，其中h是0或1；或者Z是-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-； R1選自 (a)-H、-滷素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；或 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被R8基團所取代，或
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被R7基團所取代； -Z-R1是在丙基的3位碳處任選被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的3，3-二苯基丙基-；或 -Z-R1是四唑基取代的-(C1-C4)烷基； 每個R6獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，或者連接至相同氮原子的兩個R6基團可形成5元至8元環，所述環中的原子數目包括所述氮原子，其中環碳原子之一任選地被O或S替代； 每個R7獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9； 每個R8獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、氧代、＝S、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9； 每個R9獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-苄基、-(3元至6元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、或-CH2(滷素)； 如果h是0，則R11選自-H或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代； 如果h是1，則R11選自-H、-OH、-滷素、或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代； m是1至7的整數； e和f獨立地是0至5的整數，前提是2≤(e+f)≤5； j和k獨立地是0至4的整數，前提是1≤(j+k)≤4； 每個p獨立地為0或1； 每個T1、T2、和T3獨立地是-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代，任選地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子獨立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元環，其中所述環中的原子數目包括T1和T2所鍵合的氮原子，所述5元至8元環是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代，任選地所述5元至8元環中的任意碳原子獨立地被O或S替代； 每個V1獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-苯基、或-苄基； 每個W1獨立地選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或 (b)任選被1、2或3個獨立選擇的-(C1-C6)烷基所取代的-(5元或6元)雜芳基；以及 每個滷素獨立地選自-F、-Cl、-Br、或-I； 前提是當h為0時，R1不是-滷素或-NO2； 前提是當Q為苯並時，X不是-N(R6)-； 前提是當Q為苯並時，R3不是被-C(O)N(V1)2取代的-(C1-C2)烷基；以及 前提是R3不包括咪唑基。
4.4式(IV)的雜環取代的哌啶化合物 如上所述，本發明涵蓋式(IV)的雜環取代的哌啶化合物或其藥學上可接受的衍生物
其中R1、R2、R3、R12、Y、Z、A、B、C、D、a和虛線為如上對於式(IV)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。
在一個實施方案中，每個Y是O。
在另一個實施方案中，每個Y是S。
在另一個實施方案中，A是H。
在另一個實施方案中，B是H。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，A-B一起形成(C2)橋、-HC＝CH-橋、或(C3)橋，其中的每一個都是未取代的；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象。
在另一個實施方案中，C是H。
在另一個實施方案中，D是H。
在另一個實施方案中，a是0或1。
在另一個實施方案中，a是0。
在另一個實施方案中，a是1。
在另一個實施方案中，a是2。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1。
在另一個實施方案中，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、或被R8基團取代的-(C3-C7)環烷基。
在另一個實施方案中，R3是-H、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、或被選自-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C2)烷基。
在另一個實施方案中，R3是-H。
在另一個實施方案中，R3是-(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在另一個實施方案中，R3是被R8基團取代的-(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，R3是被-CN取代的-(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團所取代。
在另一個實施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被-CN所取代。
在另一個實施方案中，R3是-(C3-C7)環烷基。
在另一個實施方案中，R3是環戊基、環己基、或環庚基。
在另一個實施方案中，R3是-H或被-CN取代的甲基。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0或1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基團取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是1。
在另一個實施方案中，每個Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是1。
在另一個實施方案中，每個R2獨立地是-滷素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(5元或6元)雜環、-苯基、-萘基或-(5元或6元)雜芳基。
在另一個實施方案中，每個R2獨立地是-滷素。
在另一個實施方案中，a是2，每個R2獨立地是-滷素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(5元或6元)雜環、-苯基、-萘基或-(5元或6元)雜芳基。
在另一個實施方案中，a是2，每個R2獨立地是-滷素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環戊基、環己基、環庚基、或苯基。
在另一個實施方案中，a是2，每個R2獨立地是-滷素。
在另一個實施方案中，a是1，R2是-滷素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(5元或6元)雜環、-苯基、-萘基或-(5元或6元)雜芳基。
在另一個實施方案中，a是1，R2是-滷素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環戊基、環己基、環庚基、或苯基。
在另一個實施方案中，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的或被R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，每個Y是O，A-B一起形成(C2-C3)橋，其是未取代的，所述橋在(C2-C3)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象，C和D各自是H，a是1，R2是-滷素，任選-F，R3是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中的每一個被R8基團取代，或-H。
在另一個實施方案中，R12是被1、2或3個獨立地選自-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基或-(3元至7元)雜環的取代基取代的(C1-C4)烷基，所述-(C3-C12)環烷基是未取代的或進一步被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述-(C3-C12)環烷氧基是未取代的或進一步被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述-(3元至7元)雜環是未取代的或進一步被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代。
在另一個實施方案中，R12是被1、2或3個獨立地選自-OC(O)(C3-C8)環烷基、-NHS(O)2(C3-C8)環烷基、-N(V1)C(O)(C3-C8)環烷基、-NHC(O)W2、和-NHS(O)2W2的取代基取代的-(C1-C4)烷基。
在另一個實施方案中，R12是-(C1-C6)烷基(＝O)W2或-(C1-C6)烷基-W2。
在另一個實施方案中，R12是-(C1-C6)烷基(＝O)W2。
在另一個實施方案中，R12是-(C1-C6)烷基(＝O)N(R6)2。
在另一個實施方案中，R12是-(C1-C6)烷基(＝O)NH(R6)。
在另一個實施方案中，R12是-(C1-C6)烷基(＝O)NH(C1-C6)烷基)。
在另一個實施方案中，R12是-(C1-C6)烷基(＝O)NH[(3元至7元)雜環] 在另一個實施方案中，R12是-(C1-C6)烷基(＝O)N[(C1-C6)烷基]2。
在另一個實施方案中，R12是-(C1-C6)烷基(＝O)N(CH3)2。
在另一個實施方案中，R12是-(C1-C6)烷基-W2。
在另一個實施方案中，R12是-(C1-C6)烷基-N(R6)2。
在另一個實施方案中，R12是-(C1-C6)烷基-NH(R6)。
在另一個實施方案中，R12是-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基)。
在另一個實施方案中，R12是-(C1-C6)烷基-N[(C1-C6)烷基]2。
在另一個實施方案中，R12是-(C1-C6)烷基-N(C2H5)2。
在另一個實施方案中，Z是鍵。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是5。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是5，p是0。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是5，p是0，R11是-H。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是3。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是3，p是1。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是3，p是1，R8是-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(i)，m是3，R11是-H，p是1，R8是-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(iii)，j+k＝1。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自式(iii)，j+k＝1，p是0。
在另一個實施方案中，Z是鍵，R1選自
其中m是選自3、4或5的整數； j是選自1或2的整數； k是0；以及 每個p是獨立地選自0或1的整數。
在另一個實施方案中，每個p是0。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是3，p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是5，p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是3，p是0。
在另一個實施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是5，p是0。
在另一個實施方案中，在式(iii)中，一個p是0，另一個p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在另一個實施方案中，在式(iii)中，j是1，每個p是0。
在另一個實施方案中，在式(iii)中，j是1，一個p是0，另一個p是1，R8選自-(C1-C4)烷基，任選異丙基。
在式(IV)的雜環取代的哌啶化合物的另一個實施方案中 每個R2獨立地選自 (a)-滷素、-OH、-NH2、-CN、或-NO2；或 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(5元或6元)雜環、-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代； a是0到2的整數； R3選自 (a)-H；或 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C5-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(3元至7元)雜環、-苯基、-萘基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代；或 (c)-CH2CH2OH、-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或 (d)被1、2或3個取代基所取代的-(C1-C4)烷基，所述取代基獨立地選自-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-(3元至7元)雜環、-苯基、-萘基、和-(5元至10元)雜芳基；或 (e)被選自-N(R6)2、-S(O)2NH2、-NHC(O)W1、-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、和-C(O)N(V1)2的取代基所取代的-(C1-C3)烷基； 每個Y獨立地選自O或S； R12選自 (a)-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(C14)芳基、-(3元至7元)雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代；或 (b)被1、2或3個獨立地選自-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(3元至7元)雜環、和-(C14)芳基的取代基取代的-(C1-C4)烷基，所述-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(3元至7元)雜環、和-(C14)芳基中的每一個是未取代的或進一步被1、2或3個R8基團所取代；或 (c)-C(O)O(C3-C8)環烷基、-CH2CH2OH、-C(O)N(V1)(C3-C8)環烷基、或-(C1-C6)烷基(＝O)W2；或 (d)被1、2或3個獨立地選自-OC(O)(C3-C8)環烷基、-NHS(O)2(C3-C8)環烷基、-N(V1)C(O)(C3-C8)環烷基、-NHC(O)W2、和-NHS(O)2W2的取代基取代的-(C1-C4)烷基； 每個W2獨立地選自-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-CH2CH2OH、和-N(R6)2； A和B獨立地選自-H、-N(R6)2、-(C3-C12)環烷基、或-(C1-C6)烷基，所述-(C1-C6)烷基的每一個是未取代的或被-OH、-S(O)2NH2、或1至3個獨立選擇的-滷素所取代，或者A-B一起形成(C2-C6)橋； C是-H； D是-H； 哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線不存在； Z是-[(C1-C10)烷基]h-，其中h是0或1；或者Z是-[(C1-C10)烷基]NR6C(＝Y)-； R1選自 (a)-H、-滷素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；或 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被R8基團所取代，或
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被R8基團所取代；或 -Z-R1是在丙基的3位碳處任選被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的3，3-二苯基丙基-；或 -Z-R1是四唑基取代的-(C1-C4)烷基； 每個R6獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，或者連接至相同氮原子的兩個R6基團可形成5元至8元環，所述環中的原子數目包括所述氮原子，其中環碳原子之一任選地被O或S替代； 每個R8獨立地選自-(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-OH、-滷素、或-C(O)OR9； 每個R9獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-苯基、或-苄基； R11選自-H、-(C1-C4)烷基、或-滷素； m為1至7的整數； e和f獨立地為0至5的整數，前提是2≤(e+f)≤5； j和k獨立地為0至4的整數，前提是1≤(j+k)≤4； 每個p獨立地為0或1； 每個V1獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-苯基、或-苄基； 每個W1獨立地選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或 (b)任選被1、2或3個獨立選擇的-(C1-C6)烷基所取代的-(5元或6元)雜芳基；以及 每個滷素獨立地選自-F、-Cl、-Br、或-I； 前提是當h為0時，R1不是-滷素或-NO2。
在式(IV)的雜環取代的哌啶化合物的另一個實施方案中 每個R2獨立地選自 (a)-滷素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(5元或6元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代；或 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代； a是0至2的整數； R3選自 (a)-H；或 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代；或 (c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代；或 (d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或 (e)被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基；或 (f)被選自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基； 每個Y獨立地選自O或S； R12選自 (a)-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代；或 (b)-(C14)芳基，其是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代；或 (c)被1、2或3個獨立地選自-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(3元至7元)雜環、或-(C14)芳基的取代基取代的-(C1-C4)烷基，所述-(C3-C12)環烷基是未取代的或進一步被1、2或3個R8基團所取代，所述-(C3-C12)環烷氧基是未取代的或進一步被1、2或3個R8基團所取代，所述-(3元至7元)雜環是未取代的或進一步被1、2或3個R8基團所取代，所述-(C14)芳基是未取代的或進一步被1、2或3個R7基團所取代；或 (d)-C(O)O(C3-C8)環烷基、-CH2CH2OH、-C(O)N(V1)(C3-C8)環烷基、或-(C1-C6)烷基(＝O)W2；或 (e)被1、2或3個獨立地選自-OC(O)(C3-C8)環烷基、-NHS(O)2(C3-C8)環烷基、-N(V1)C(O)(C3-C8)環烷基、-NHC(O)W2、和-NHS(O)2W2的取代基取代的-(C1-C4)烷基； 每個W2獨立地選自-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-CH2CH2OH、和-N(R6)2； A和B獨立地選自 (a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1至3個獨立選擇的-滷素所取代，或 (b)A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或任選被1至3個-OH所取代或在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-，或 (c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋、

橋、或

橋； Ra選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc； Rb選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(3元至7元)雜環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)環烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)雜環， (b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代，或 (c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代； 每個Rc獨立地選自-H或-(C1-C4)烷基； C選自-H、-滷素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1至3獨立選擇的-滷素所取代； 哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線表示存在或不存在鍵，當虛線表示存在鍵時，D不存在，否則D為 (a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或 (b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代，任選地其中除與所述哌啶或橋連的哌啶中心環直接鍵合的碳原子之外的任意D基團碳原子獨立地被O或S替代；或 (c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個R7基團所取代； Z是-[(C1-C10)烷基]h-，其中h是0或1；或者Z是-[(C1-C10)烷基]NR6C(＝Y)-； R1選自 (a)-H、-滷素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；或 (b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被R8基團所取代，或
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被R7基團所取代； -Z-R1是在丙基的3位碳處任選被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的3，3-二苯基丙基-；或 -Z-R1是四唑基取代的-(C1-C4)烷基； 每個R6獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，或者連接至相同氮原子的兩個R6基團可形成5元至8元環，所述環中的原子數目包括所述氮原子，其中環碳原子之一任選地被O或S替代； 每個R7獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9； 每個R8獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、氧代、＝S、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9； 每個R9獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-苄基、-(3元至6元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、或-CH2(滷素)； 如果h是0，則R11選自-H或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代； 如果h是1，則R11選自-H、-OH、-滷素、或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代； m是1至7的整數； e和f獨立地是0至5的整數，前提是2≤(e+f)≤5； j和k獨立地是0至4的整數，前提是1≤(j+k)≤4； 每個p獨立地是0或1； 每個T1、T2、和T3獨立地是-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代，任選地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子獨立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元環，其中所述環中的原子數目包括T1和T2所鍵合的氮原子，所述5元至8元環是未取代的或被1、2或3個R8基團所取代，任選地所述5元至8元環中的任意碳原子獨立地被O或S替代； 每個V1獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-苯基、或-苄基； 每個W1獨立地選自 (a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或 (b)任選被1、2或3個獨立選擇的-(C1-C6)烷基所取代的-(5元或6元)雜芳基；以及 每個滷素獨立地選自-F、-Cl、-Br、或-I； 前提是當h為0時，R1不是-滷素或-NO2。
4.5定義 如關於本文中雜環取代的哌啶化合物所用的，本文所用的術語具有如下含義 ″-(C1-C10)烷基″指的是具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈非環烴。有代表性的直鏈-(C1-C10)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基、和-正癸基。支鏈烷基表示一個或更多個直鏈-(C1-C8)烷基(例如甲基、乙基或丙基)替代直鏈烷基的-CH2-基團中的一個或兩個氫。支鏈非環烴表示一個或更多個直鏈-(C1-C10)烷基(例如甲基、乙基或丙基)替代直鏈非環烴的-CH2-基團中的一個或兩個氫。有代表性的支鏈-(C1-C10)烷基包括-異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基、和3，3-二甲基庚基。
″-(C1-C6)烷基″指的是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈非環烴。有代表性的直鏈-(C1-C6)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、和-正己基。有代表性的支鏈-(C1-C6)烷基包括-異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、和3，3-二甲基丁基。
″-(C1-C4)烷基″指的是具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈非環烴。有代表性的直鏈-(C1-C4)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、和-正丁基。有代表性的支鏈-(C1-C4)烷基包括-異丙基、-仲丁基、-異丁基、和-叔丁基。
″-(C1-C3)烷基″指的是具有1至3個碳原子的直鏈或支鏈非環烴。有代表性的直鏈-(C1-C3)烷基包括-甲基、-乙基、和-正丙基。有代表性的支鏈-(C1-C3)烷基包括-異丙基。
″-(C1-C2)烷基″指的是具有1或2個碳原子的直鏈非環烴。有代表性的直鏈-(C1-C2)烷基包括-甲基和-乙基。
″-(C2-C10)烯基″指的是具有2至10個碳原子且包括至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈非環烴。支鏈烯基表示一個或更多個直鏈-(C1-C8)烷基(例如甲基、乙基或丙基)替代直鏈烯基的-CH2-或-CH＝基團中的一個或兩個氫。有代表性的直鏈和支鏈(C2-C10)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、-3-壬烯基、-1-癸烯基、-2-癸烯基、-3-癸烯基等。
″-(C2-C6)烯基″指的是具有2至6個碳原子且包括至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈非環烴。有代表性的直鏈和支鏈(C2-C6)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
″-(C2-C10)炔基″指的是具有2至10個碳原子且包括至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈非環烴。支鏈炔基表示一個或更多個直鏈-(C1-C8)烷基(例如甲基、乙基或丙基)替代直鏈炔基的-CH2-基團中的一個或兩個氫。有代表性的直鏈和支鏈-(C2-C10)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-7-辛炔基、-1-壬炔基、-2-壬炔基、-8-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基、-9-癸炔基等。
″-(C2-C6)炔基″指的是具有2至6個碳原子且包括至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈非環烴。有代表性的直鏈和支鏈(C2-C6)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基等。
″-(C1-C6)烷氧基″指的是具有一個或更多個醚基和1至6個碳原子的直鏈或支鏈非環烴。有代表性的直鏈和支鏈-(C1-C6)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、5-甲氧基戊基、3-乙氧基丁基等。
″-(C3-C12)環烷基″指的是具有3至12個碳原子的飽和單環烴。有代表性的(C3-C12)環烷基為-環丙基、-環丁基、-環戊基、-環己基、-環庚基、-環辛基、-環壬基、-環癸基、和-環十二烷基。
″-(C4-C8)環烷基″或″4元至8元環烷基環″指的是具有4至8個碳原子的飽和單環烴，除非如果X是-C(R4)(R5)-N(R6)-C(R4′)(R5′)-、R4和R4′形成4元至8元環烷基環，那麼該4元至8元環烷基環包括(R6所連接的)插入氮原子、該環的原子數包括該插入氮原子。有代表性的-(C4-C8)環烷基是-環丁基、環戊基、環己基、-環庚基、和-環辛基。
″-(C3-C8)環烷基″指的是具有3至8個碳原子的飽和單環烴。有代表性的(C3-C8)環烷基包括-環丙基、-環丁基、-環戊基、-環己基、-環庚基、和-環辛基。
″-(C3-C7)環烷基″指的是具有3至7個碳原子的飽和單環烴。有代表性的(C3-C7)環烷基包括環丙基、-環丁基、-環戊基、-環己基、和-環庚基。
″-(C6-C14)雙環烷基″指的是具有6至14個碳原子和至少一個飽和環烷基環的雙環烴環體系。有代表性的-(C6-C14)雙環烷基包括-茚滿基、-降冰片基、-1，2，3，4-四氫萘基、-5，6，7，8-四氫萘基、-全氫萘基等。
″-(C8-C20)三環烷基″指的是具有8至20個碳原子和至少一個飽和環烷基環的三環烴環體系。有代表性的-(C8-C20)三環烷基包括-芘基，-金剛烷基，-1，2，3，4-四氫蒽基，-全氫蒽基-醋蒽基，-1，2，3，4-四氫菲基，-5，6，7，8-四氫菲基，-全氫菲基，十四氫-1H-環庚三烯並[a]萘基，十四氫-1H-環辛四烯並[e]茚基，十四氫-1H-環庚三烯並[e]薁基，十六氫環辛四烯並[b]萘基，十六氫環庚三烯並[a]庚搭烯基，三環-十五烷基，三環-十八烷基，三環-十九烷基，三環-二十烷基等。
″-(C5-C12)環烯基″指的是環體系中具有至少一個碳-碳雙鍵和5至12個碳原子的非芳香環烴。有代表性的(C5-C12)環烯基包括-環戊烯基、-環戊二烯基、-環己烯基、-環己二烯基、-環庚烯基、-環庚二烯基、-環庚三烯基、-環辛烯基、-環辛二烯基、-環辛三烯基、-環辛四烯基、-環壬烯基、-環壬二烯基、-環癸烯基、-環癸二烯基、-環十二碳二烯基、-降冰片烯基等。
″-(C5-C10)環烯基″指的是環體系中具有至少一個碳-碳雙鍵和5至10個碳原子的非芳香環烴。有代表性的(C5-C10)環烯基包括-環戊烯基、-環戊二烯基、-環己烯基、-環己二烯基、-環庚烯基、-環庚二烯基、-環庚三烯基、-環辛烯基、-環辛二烯基、-環辛三烯基、-環辛四烯基、-環壬烯基、-環壬二烯基、-環癸烯基、-環癸二烯基、-降冰片烯基等。
″-(C5-C8)環烯基″指的是環體系中具有至少一個碳-碳雙鍵和5至8個碳原子的非芳香環烴。有代表性的(C5-C8)環烯基包括-環戊烯基、-環戊二烯基、-環己烯基、-環己二烯基、-環庚烯基、-環庚二烯基、-環庚三烯基、-環辛烯基、-環辛二烯基、-環辛三烯基、-環辛四烯基、-降冰片烯基等。
″-(C5-C7)環烯基″指的是環體系中具有至少一個碳-碳雙鍵和5至7個碳原子的非芳香環烴。有代表性的(C5-C7)環烯基包括-環戊烯基、-環戊二烯基、-環己烯基、-環己二烯基、-環庚烯基、-環庚二烯基、-環庚三烯基等。
″-(C7-C14)雙環烯基″指的是具有7至14個碳原子且每個環中具有至少一個碳-碳雙鍵的雙環烴環體系。有代表性的-(C7-C14)雙環烯基包括-雙環[3.2.0]庚-2-二烯基、-茚基、-戊搭烯基、-萘基、-薁基、-庚搭烯基、-1，2，7，8-四氫萘基等。
″-(C8-C20)三環烯基″指的是具有8至20個碳原子且每個環中具有至少一個碳-碳雙鍵的三環烴環體系。有代表性的-(C8-C20)三環烯基包括-蒽基、-菲基、-非那烯基(phenalenyl)、-苊基、不對稱引達省基、對稱引達省基、2，3，6，7，8，9，10，11-八氫-1H-環辛四烯並[e]茚基、2，3，4，7，8，9，10，11-八氫-1H-環庚三烯並[a]萘基、8，9，10，11-四氫-7H-環庚三烯並[a]萘基、2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十二氫-1H-環庚三烯並[a]庚搭烯基、1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14-十四氫-雙環庚三烯並[a，c]環辛烯基、2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十二氫-1H-二苯並[a，d]環壬烯基等。
″-(3元至7元)雜環″指的是飽和、不飽和的非芳香或芳香3元至7元單環雜環。3元雜環可以包含高達1個雜原子，4元雜環可以包含高達2個雜原子，5元雜環可以包含高達4個雜原子，6元雜環可以包含高達4個雜原子，7元雜環可以包含高達5個雜原子。每個雜原子獨立地選自氮，其是季銨化的；氧；和硫，包括亞碸和碸。-(3元至7元)雜環可通過氮或碳原子連接。有代表性的-(3元至7元)雜環包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑烷基、噻二唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2，3-二氫呋喃基、二氫吡喃基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
″-(3元至6元)雜環″指的是飽和、不飽和的非芳香或芳香3元至6元單環雜環。3元雜環可以包含高達1個雜原子，4元雜環可以包含高達2個雜原子，5元雜環可以包含高達4個雜原子，6元雜環可以包含高達4個雜原子。每個雜原子獨立地選自氮，其可以是季銨化的；氧；和硫，包括亞碸和碸。-(3元至6元)雜環可通過氮或碳原子連接。有代表性的-(3元至6元)雜環包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑烷基、噻二唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2，3-二氫呋喃基、二氫吡喃基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
″-(5元或6元)雜環″指的是飽和、不飽和的非芳香或芳香5元或6元單環雜環。5元雜環可以包含高達4個雜原子，6元雜環可以包含高達4個雜原子。每個雜原子獨立地選自氮，其可以是季銨化的；氧；和硫，包括亞碸和碸。-(5元或6元)雜環可通過氮或碳原子連接。有代表性的-(5元或6元)雜環包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑烷基、噻二唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2，3-二氫呋喃基、二氫吡喃基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
″-(3元至5元)雜環″指的是飽和、不飽和的非芳香或芳香3元至5元單環雜環。3元雜環可以包含高達1個雜原子，4元雜環可以包含高達2個雜原子，5元雜環可以包含高達4個雜原子。每個雜原子獨立地選自氮，其可以是季銨化的；氧；和硫，包括亞碸和碸。-(3元至5元)雜環可以通過氮或碳原子連接。有代表性的-(3元至5元)雜環包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑烷基、噻二唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、三嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、2，3-二氫呋喃基、乙內醯脲基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑烷基等。
″-(7元至10元)雙環雜環″指的是飽和、不飽和的非芳香或芳香7元至10元雙環雜環。-(7元至10元)雙環雜環包含1至4個獨立地選自以下的雜原子氮，其可以是季銨化的；氧；和硫，包括亞碸和碸。-(7元至10元)雙環雜環可通過氮或碳原子連接。有代表性的-(7元至10元)雙環雜環包括-喹啉基、-異喹啉基、-色酮基、-香豆素基、-吲哚基、-中氮茚基、-苯並[b]呋喃基、-苯並[b]噻吩基、-吲唑基、-嘌呤基、-4H-喹嗪基、-異喹啉基、-喹啉基、-酞嗪基、-二氮雜萘基、-咔唑基、-β-咔啉基、-二氫吲哚基、-異二氫吲哚基、-1，2，3，4-四氫喹啉基、-1，2，3，4-四氫異喹啉基、吡咯並吡咯基等。
″-(C3-C12)環烷氧基″指的是具有3至12個碳原子且所述碳原子中的至少一個被氧原子替代的飽和單環烴。有代表性的(C3-C12)環烷氧基為-環氧乙烷基、-氧雜環丁烷基、-四氫呋喃基、-四氫-2H-吡喃基、-1，4-二噁烷基、-氧雜環庚烷基、-1，4-二氧雜環庚烷基、-氧雜環辛烷基、-1，5-二氧雜環辛烷基、-1，3，5-三氧雜環辛烷基、-氧雜環壬烷基、-1，5-二氧雜環壬烷基、-1，4，7-三氧雜環壬烷基、-氧雜環十二烷基、-1，7-二氧雜環十二烷基、和-1，5，9-三氧雜環十二烷基。
″-(C3-C7)環烷氧基″指的是具有3至7個碳原子且所述碳原子中的至少一個被氧原子替代的飽和單環烴。有代表性的(C3-C7)環烷氧基為-環氧乙烷基、-氧雜環丁烷基、-四氫呋喃基、-四氫-2H-吡喃基、-1，4-二噁烷基、-氧雜環庚烷基、和-1，4-二氧雜環庚烷基。
″-(C14)芳基″指的是14元芳香碳環部分，例如-蒽基或-菲基。
″-(5元至10元)雜芳基″指的是5元至10元芳雜環，包括單環和雙環體系，其中所述環的一個或兩個中的至少一個碳原子被獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子替代，或者所述環的一個或兩個中的至少兩個碳原子被獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子替代。在一個實施方案中，-(5元至10元)雜芳基環中之一包含至少一個碳原子。在另一個實施方案中，-(5元至10元)雜芳基的環都包含至少一個碳原子。有代表性的-(5元至10元)雜芳基包括吡啶基、呋喃基、苯並呋喃基、噻吩基、苯並噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯並噁唑基、咪唑基、苯並咪唑基、噻唑基、苯並噻唑基、異噁唑基、噁二唑啉基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、噻吩基、噌啉基、酞嗪基、和喹唑啉基。
″-(5元或6元)雜芳基″指的是5元或6元單環芳雜環，其中至少一個碳原子被獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子替代。在一個實施方案中，-(5元或6元)雜芳基環中之一包含至少一個碳原子。有代表性的-(5元或6元)雜芳基包括吡啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-三唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，5-三嗪基、和噻吩基。
″-CH2(滷素)″指的是甲基的一個氫被滷素替代的甲基。有代表性的-CH2(滷素)基團包括-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、和-CH2I。
″-CH(滷素)2″指的是甲基的兩個氫被滷素替代的甲基。有代表性的-CH(滷素)2基團包括-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHBrCl、-CHClI、和-CHI2。
″-C(滷素)3″指的是甲基的每個氫都被滷素替代的甲基。有代表性的-C(滷素)3基團包括-CF3、-CCl3、-CBr3、和-CI3。
″-滷素″指的是-F、-Cl、-Br、或-I。
本文所用的″(C2-C6)橋″指的是連接式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的哌啶環的兩個原子以形成稠合雙環環體系的含有2至6個碳原子的烴鏈。例如，本發明的化合物可包含連接哌啶環的2位和6位的(C2-C6)橋(A-B可一起形成(C2-C6)橋)。A-B可一起形成(C2-C6)橋的化合物的實例包括包含以下環體系的化合物8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷；9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；10-氮雜-雙環[4.3.1]癸烷；11-氮雜-雙環[5.3.1]十一烷；和12-氮雜-雙環[6.3.1]十二烷。
此處所用的″氧代″、″＝O″等指的是以雙鍵鍵合到碳或其他元素上的氧原子。″(＝O)″在與具有可變原子數的烴基組合使用時例如-(C1-C6)烷基(＝O)W1表示任意亞甲基的兩個氫被氧代基團替代。
此處所用的″硫代″、″＝S″等指的是以雙鍵鍵合到碳或其他元素上的硫原子。
″(＝NH)″在與具有可變原子數的烴基組合使用時例如-(C1-C6)烷基(＝NH)W1表示任意亞甲基的兩個氫被亞氨基替代。
如本文關於式(I)所用的，當哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線不存在時，那麼式(I)呈現為如下的
如本文關於式(I)所用的，當哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線表示存在鍵時，那麼式(I)呈現為如下的
如本文關於式(II)所用的，當哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線不存在時，那麼式(II)呈現為如下的
如本文關於式(II)所用的，當哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線表示存在鍵時，那麼式(II)呈現為如下的
如本文關於式(III)所用的，當哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線不存在時，那麼式(III)呈現為如下的
如本文關於式(III)所用的，當哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線表示存在鍵時，那麼式(III)呈現為如下的
如本文關於式(IV)所用的，當哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線不存在時，那麼式(IV)呈現為如下的
如本文關於式(IV)所用的，當哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線表示存在鍵時，那麼式(IV)呈現為如下的
如本文關於Z所用的″-[任選被R1取代的(C1-C10)烷基]h-″表示當h是0時Z是鍵。當h是1時，Z-R1，在連接到帶有A和B取代基的哌啶環上時，為
其中，當i是0時，所述(C1-C10)烷基在除距帶有A和B取代基的哌啶環最遠的碳原子之外的任何位置處均未被R1基團取代；當i是1時(即所述(C1-C10)烷基任選被R1基團取代)，所述(C1-C10)烷基在距帶有A和B取代基的哌啶環最遠的碳原子處被R1基團取代且在該(C1-C10)烷基的包括距帶有A和B取代基的哌啶環最遠的碳原子在內的任意碳原子處被另一個獨立選擇的R1基團取代。
如此處關於R1的式(i)所用的，當虛線表示存在鍵時，那麼式(i)呈現為如下的
如此處關於R1的式(i)所用的，當虛線不存在時，那麼式(i)呈現為如下的
短語″3，3-二苯基丙基-″等，在關於-Z-R1基團使用時，指的是
其中，丙基的3位碳由上述結構中的數字3表示。
短語″四唑基″指的是
在一個實施方案中，四唑基是
在另一個實施方案中，四唑基是
短語″喹啉基″指的是
其中，R7為以上對於式(I)、(II)和(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的，b為零或正整數。
短語″咪唑基″指的是
其中，R2和a為以上對於式(II)的雜環取代的哌啶化合物所定義的，R7為以上對於式(II)和(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的，b為零或正整數。咪唑基取代基和所述咪唑基取代基所連的基團的原子之間的鍵可通過除去咪唑基取代基的任意氫原子、包括與咪唑基氮原子鍵合的氫原子來實現。
短語″三唑基″指的是
其中，R2和a為以上對於式(II)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。三唑基取代基和所述三唑基取代基所連接基團的原子之間的鍵可通過除去三唑基取代基的任意氫原子、包括與三唑基氮原子鍵合的氫原子來實現。
短語″苯並″、″苯並基團″等，當關於Q基團使用時，指的是
其中R2和a為以上對於式(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。
短語″吡啶並″、″吡啶並基團″等，當關於Q基團使用時，指的是
其中R2和a為以上對於式(II)和(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。在一個實施方案中，任選取代的吡啶並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的吡啶並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的吡啶並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的吡啶並Q基團為
短語″萘並″、″萘並基團″等，當關於Q基團使用時，指的是
其中，R2和a為以上對於式(II)和(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的，R2基團可連接到萘並基團的任一個或兩個環的任何可取代的環碳原子上。在一個實施方案中，任選取代的萘並Q基團為
其中R2基團可連接到萘並基團的任一個或兩個環的任何可取代的環碳原子上。在另一個實施方案中，任選取代的萘並Q基團為
其中R2基團可連接到萘並基團的任一個或兩個環的任何可取代的環碳原子上。在另一個實施方案中，任選取代的萘並Q基團為
其中R2基團可連接到萘並基團的任一個或兩個環的任何可取代的環碳原子上。
短語″嘧啶並″、″嘧啶並基團″等，當關於任選取代的Q基團使用時，指的是
其中R2和a為以上對於式(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。在一個實施方案中，任選取代的嘧啶並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的嘧啶並Q基團為
短語″吡嗪並″、″吡嗪並基團″等，當關於任選取代的Q基團使用時，指的是
其中R2和a為以上對於式(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。
短語″噠嗪並″、″噠嗪並基團″等，當關於任選取代的Q基團使用時，指的是
其中R2和a為以上對於式(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。在一個實施方案中，任選取代的噠嗪並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的噠嗪並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的噠嗪並Q基團為
短語″吡咯啉並″、″吡咯啉並基團″等，當關於任選取代的Q基團使用時，指的是
其中R2和a為以上對於式(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。在一個實施方案中，任選取代的吡咯啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的吡咯啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的吡咯啉並Q基團為
短語″咪唑啉並″、″咪唑啉並基團″等，當關於任選取代的Q基團使用時，指的是
其中R2和a為以上對於式(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。在一個實施方案中，任選取代的咪唑啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的咪唑啉並Q基團為
短語″吡唑啉並″、″吡唑啉並基團″等，當關於任選取代的Q基團使用時，指的是
其中R2和a為以上對於式(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。在一個實施方案中，任選取代的吡唑啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的吡唑啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的吡唑啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的吡唑啉並Q基團為
短語″三唑啉並″、″三唑啉並基團″等，當關於任選取代的Q基團使用時，指的是
其中R2和a為以上對於式(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。在一個實施方案中，任選取代的三唑啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的三唑啉並Q基團為
短語″呋喃並″、″呋喃並基團″等，當關於任選取代的Q基團使用時，指的是
其中R2和a為以上對於式(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。在一個實施方案中，任選取代的呋喃並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的呋喃並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的呋喃並Q基團為
短語″噁唑啉並″、″噁唑啉並基團″等，當關於任選取代的Q基團使用時，指的是
其中R2和a為以上對於式(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。在一個實施方案中，任選取代的噁唑啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的噁唑啉並Q基團為
短語″異噁唑啉並″、″異噁唑啉並基團″等，當關於任選取代的Q基團使用時，指的是
其中R2和a為以上對於式(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。在一個實施方案中，任選取代的異噁唑啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的異噁唑啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的異噁唑啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的異噁唑啉並Q基團為
短語″噁二唑啉並″、″噁二唑啉並基團″等，當關於任選取代的Q基團使用時，指的是
其中R2和a為以上對於式(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。在一個實施方案中，任選取代的噁二唑啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的噁二唑啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的噁二唑啉並Q基團為
短語″噻吩並″、″噻吩並基團″等，當關於任選取代的Q基團使用時，指的是
其中R2和a為以上對於式(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。在一個實施方案中，任選取代的噻吩並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的噻吩並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的噻吩並Q基團為
短語″噻唑啉並″、″噻唑啉並基團″等，當關於任選取代的Q基團使用時，指的是
其中R2和a為以上對於式(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。在一個實施方案中，任選取代的噻唑啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的噻唑啉並Q基團為
短語″異噻唑啉並″、″異噻唑啉並基團″等，當關於任選取代的Q基團使用時，指的是
其中R2和a為以上對於式(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。在一個實施方案中，任選取代的異噻唑啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的異噻唑啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的異噻唑啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的異噻唑啉並Q基團為
短語″噻二唑啉並″、″噻二唑啉並基團″等，當關於任選取代的Q基團使用時，指的是
其中R2和a為以上對於式(III)的雜環取代的哌啶化合物所定義的。在一個實施方案中，任選取代的噻二唑啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的噻二唑啉並Q基團為
在另一個實施方案中，任選取代的噻二唑啉並Q基團為
當第一基團被一個或更多個第二基團取代時，所述第一基團的一個或更多個氫原子被相應數目的第二基團替代。當第二基團的數目為兩個或更多個時，每個第二基團可以相同或不同。
在一個實施方案中，第一基團被至多三個第二基團取代。
在另一個實施方案中，第一基團被一個或兩個第二基團取代。
在另一個實施方案中，第一基團僅被一個第二基團取代。
術語″動物″包括但不限於人或非人動物，例如伴侶動物或家畜，例如牛、猴、狒狒、黑猩猩、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。
本文所用的短語″藥學上可接受的衍生物″包括例如本發明的雜環取代的哌啶化合物的任何藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、放射性標記的、立體異構體、對映異構體、非對映異構體、其它立體異構形式、外消旋混合物、幾何異構體、和/或互變異構體。在一個實施方案中，藥學上可接受的衍生物為例如本發明的雜環取代的哌啶化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、放射性標記的、立體異構體、對映異構體、非對映異構體、其它立體異構形式、外消旋混合物、幾何異構體、和/或互變異構體。在另一個實施方案中，藥學上可接受的衍生物為例如本發明的雜環取代的哌啶化合物的藥學上可接受的鹽。
本文所用的短語″藥學上可接受的鹽″為可由雜環取代的哌啶化合物製備的任何藥學上可接受的鹽，包括由雜環取代的哌啶化合物的酸性和鹼性官能團例如氮基團所形成的鹽。示例性的鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、和撲酸鹽(即，1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。術語″藥學上可接受的鹽″還包括由具有酸性官能團(例如羧酸官能團)的雜環取代的哌啶化合物與藥學上可接受的無機或有機鹼製備的鹽。合適的鹼包括但不限於鹼金屬例如鈉、鉀、銫、和鋰的氫氧化物；鹼土金屬例如鈣和鎂的氫氧化物；其它金屬例如鋁和鋅的氫氧化物；氨和有機胺，例如未取代的或羥基取代的單烷基胺、二烷基胺或三烷基胺；雙環己基胺；三丁基胺；吡啶；甲基吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙基胺；三乙胺；單-(2-羥基-(C1-C3)烷基胺)、雙-(2-羥基-(C1-C3)烷基胺)或三-(2-羥基-(C1-C3)烷基胺)，例如單-(2-羥乙基)胺、雙-(2-羥乙基)胺或三-(2-羥乙基)胺、2-羥基-叔丁基胺、或三-(羥甲基)甲基胺，N，N-二-[(C1-C3)烷基]-N-(羥基-(C1-C3)烷基)-胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺、或三-(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；以及胺基酸例如精氨酸、賴氨酸等。本領域技術人員將認識到例如雜環取代的哌啶化合物的酸加成鹽可通過使所述化合物與適當的酸經由多種已知方法反應來製備。
此處所公開的發明還意在涵蓋雜環取代的哌啶化合物的所有溶劑化物。″溶劑化物″在本領域中是已知的，並被認為是雜環取代的哌啶化合物與溶劑分子的結合體、物理締合體和/或溶劑化物，例如當溶劑分子雜環取代的哌啶化合物分子的比率為2∶1、1∶1或1∶2時分別為二溶劑化物、單溶劑化物或半溶劑化物。該物理締合涉及不同程度的離子和共價鍵合，包括氫鍵。在某些情況下，例如當將一個或更多個溶劑分子引入到結晶固體的晶格中時，可分離溶劑化物。因此，此處所用的″溶劑化物″涵蓋溶液相和可分離的溶劑化物。本發明的雜環取代的哌啶化合物可以以與藥學上可接受的溶劑(例如水、甲醇、乙醇等)溶劑化的形式存在，本發明意在包括溶劑化的和非溶劑化的雜環取代的哌啶化合物形式。由於″水合物″涉及溶劑化物的特定亞組，即溶劑分子為水，因此水合物包括在本發明的溶劑化物內。溶劑化物的製備在本領域中是已知的。例如，M.Caira等人，J.Pharmaceut.Sci.，93(3)601-611(2004)描述了氟康唑與乙酸乙酯和與水的溶劑化物的製備。類似的溶劑化物、半溶劑化物、水合物等的製備由E.C.van Tonder等人，AAPS Pharm.Sci.Tech.，5(1)Article 12(2004)和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一種典型的非限制性的方法包括在高於約20℃到約25℃的溫度下將雜環取代的哌啶化合物溶解於所希望量的所希望的溶劑(有機物、水或其混合物)中，以足以形成晶體的速率冷卻溶液，和通過已知方法例如過濾分離晶體。分析技術例如紅外光譜法可用來顯示溶劑化物晶體中溶劑的存在。
本文公開的發明還意在涵蓋雜環取代的哌啶化合物的所有前藥。″前藥″在本領域中是已知的，雖然其本身不必具有任何藥用活性，但認為其是在活體內釋放活性母體藥物的任意共價鍵合的載體。一般而言，這樣的前藥是式(I)、(II)、(III)和/或(IV)的雜環取代的哌啶化合物的官能衍生物，其在體內可容易地例如通過代謝轉化為所需的式(I)、(II)、(III)和/或(IV)的雜環取代的哌啶化合物。用於選擇和製備合適的前藥衍生物的常規步驟描述在例如Design of Prodrugs，H.Bundgaard編著，Elsevier(1985)；Methods in Enzymology中的″Drug and EnzymeTargeting，Part A，″K.Widder等人編著，Vol.112，Academic Press(1985)；Bundgaard，A Textbook of Drug Design and Development中的″Design and Application of Prodrugs，″第5章(113-191頁)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編著，Harwood AcademicPublishers(1991)；Bundgaard等人，Adv.Drug Delivery Revs.81-38(1992)；Bundgaard等人，J.Pharmaceut.Sci.77285(1988)；以及Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.32692(1984)中。
此外，雜環取代的哌啶化合物的一個或更多個氫、碳或其它原子可以被氫、碳或其它原子的同位素替代。這樣的雜環取代的哌啶化合物的″放射性標記的″、″放射性標記形式″等(本發明涵蓋了其中的每一種)可用作藥物代謝動力學研究中和結合測定中的研究和/或診斷工具。可引入到本發明的雜環取代的哌啶化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。本發明的放射性標記的化合物可通過在本領域中已知的方法製備。例如，式(I)的氚標記化合物可通過例如用氚催化脫滷而將氚引入到特定的式(I)化合物中來製備。該方法可包括在存在或不存在鹼的情況下，在合適的催化劑例如Pd/C的存在下，使適當地被滷素取代的式(I)化合物的前體與氚氣反應。其它合適的製備氚標記的化合物的方法可見Filer，Isotopes in the Physical andBiomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds(Part A)，第6章(1987)。14C標記的化合物可通過採用含有14C碳的起始物料來製備。
雜環取代的哌啶化合物可包含一個或更多個不對稱中心，因此可形成對映異構體、非對映異構體和其它立體異構形式。本發明還意在涵蓋所有這樣的可能形式以及它們的外消旋和拆分形式或其任意混合物。當雜環取代的哌啶化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另外指明，否則意在包括所有″幾何異構體″，例如E和Z幾何異構體。本發明還意在涵蓋所有″互變異構體″，例如酮-烯醇、醯胺-亞氨酸、內醯胺-內醯亞胺、烯胺-亞胺、胺-亞胺和烯胺-烯亞胺互變異構體。
用於本文時，術語″立體異構體″、″立體異構形式″等是對僅在原子的空間取向上不同的單個分子的所有異構體的通稱。其包括對映異構體和具有多於一個手性中心的化合物的彼此不為鏡像的異構體(″非對映異構體″)。
術語″手性中心″指的是連接四個不同基團的碳原子。
術語″對映異構體″或″對映異構體的″指的是與其鏡像不能重疊且因此具有旋光性的分子，其中對映異構體使偏振光的平面向一個方向旋轉，而其鏡像使偏振光的平面向相反方向旋轉。
術語″外消旋″指的是等份對映異構體的無旋光性的混合物。
術語″拆分″是指兩種對映異構形式的分子之一的分離或濃縮或貧化。
雜環取代的哌啶化合物的光學異構體可通過已知技術例如手性色譜法或由具有旋光性的酸或鹼形成非對映異構的鹽來獲得。
短語″有效量″，當用於雜環取代的哌啶化合物時，指的是用於(a)治療或預防病症；(b)可檢測地抑制細胞中ORL-1受體功能；或(c)可檢測地活化細胞中ORL-1受體功能的有效量。
短語″有效量″，當用於第二治療劑時，指的是提供第二治療劑的治療效果的量。
本文關於ORL-1受體所用的術語″調節″等是指由(i)抑制或活化受體或者(ii)直接或間接影響受體活性的正常調節來介導動物中的藥效反應(例如，鎮痛)。調節受體活性的化合物包括激動劑、拮抗劑、混合的激動劑/拮抗劑以及直接或間接影響受體活性調節的化合物。
術語″MeOH″指的是甲醇，即甲基醇。
術語″EtOH″指的是乙醇，即乙基醇。
術語″THF″指的是四氫呋喃。
術語″DMF″指的是N，N-二甲基甲醯胺。
術語″DCM″指的是二氯甲烷化物，即二氯甲烷。
術語″DCE″指的是二氯乙烷。
術語″EtOAc″指的是乙酸乙酯。
術語″NH4OH″指的是氫氧化銨。
術語″TEA″指的是三乙胺。
術語″MeCN″指的是乙腈。
術語″NaH″指的是氫化鈉。
術語″AcOH″指的是乙酸。
術語″DIEA″指的是N，N-二異丙基乙基胺或N-乙基-N-異丙基丙-2-胺。
術語″TFFA″指的是三氟乙酸酐或2，2，2-三氟乙酸酐。
術語″DMSO″指的是二甲基亞碸，即甲基亞磺醯基甲烷。
術語″Bn″指的是苄基或
術語″BOC″指的是叔丁氧基羰基或
術語″CBZ″指的是苄氧基羰基或
術語″IBD″指的是炎症性腸病。
術語″IBS″指的是腸易激症候群。
術語″ALS″指的是肌萎縮側索硬化。
短語″治療″等包括病症或其症狀的改善或停止。在一個實施方案中，治療包括抑制，例如降低病症或其症狀的總的發作頻率。
短語″預防″等包括避免病症或其症狀的發生。
4.6製備雜環取代的哌啶化合物的方法 鑑於本發明的公開內容，雜環取代的哌啶化合物可採用常規有機合成法製備，包括如下面的方案所示的以下示例性方法，其中A、B、Y、Z、R1、R2、R3、R12和a為如上所定義的，L為滷素離去基團例如Br或I，L′為F或Cl，每個R獨立地為例如-(C1-C4)烷基，q為0、1或2的整數。
方案A
在方案A中以及在其它方案中，″文獻1″指出版物D.A.Tortolini和M.A.Poss，Org.Lett.11261(1999)和/或Euro-Celtique S.A.的國際PCT公開WO 2005/075459A1中描述的步驟，″文獻2″指Goehring等人的美國專利6,635,653中公開的步驟。
式A1和A2的化合物是市售的或者可通過本領域的已知方法製備。
如參考資料″文獻1″中所描述的，在合適的溶劑(例如乙醇)中在鹼(例如碳酸鉀)的存在下，在回流條件下，結構A1的哌啶鎓鹽可與伯胺反應，以得到1-(取代的)哌啶-4-酮化合物A3。如參考資料″文獻2″中所描述的，也可以通過在合適的溶劑(例如二甲基甲醯胺、乙腈或二甲基亞碸)中在無機鹼(例如碳酸鉀)或有機鹼(例如二異丙基乙基胺)的存在下，用例如烷基溴或烷基碘使結構A2的哌啶-4-酮烷基化來製備化合物A3。如參考資料″文獻2″中所描述的，還可以通過在合適的溶劑例如二氯甲烷或甲醇中，利用酸例如乙酸以及三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，分別用醛或酮還原胺化化合物A2來製備化合物A3。然後可以在合適的溶劑例如二氯甲烷或甲醇中，採用酸例如乙酸以及三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，用取代的或未取代的1，2-亞苯基二胺還原胺化化合物A3，以得到化合物A4，如參考資料″文獻2″中所描述的。可將化合物A4溶於合適的溶劑例如二氯甲烷中並用環化試劑例如二醯基氯(例如，乙二醯氯或丙二醯氯)(分別為q＝0，q＝1)環化得到化合物A5。
方案B
在方案B中，″文獻1b″指Euro-Celtique S.A的國際PCT公開WO 2005/075459A1中描述的步驟。
如參考資料″文獻1b″中所描述的，化合物A3可與50％羥胺水溶液在合適的溶劑例如己烷中反應，以得到中間體羥胺，所述中間體羥胺可通過採用Dean-Stark裝置在合適的溶劑例如甲苯中在回流條件下脫水而轉化為肟。根據參考資料″文獻1b″，可通過在合適的裝置例如Parr氫化器中在氫氣氛下，在1大氣壓或更大的壓力下，在合適的溶劑例如乙醇中，採用催化劑例如5％在氧化鋁上的銠，通過催化氫化將所述肟中間體還原為伯胺化合物B1。化合物B1可在鹼例如三乙胺的存在下與環化劑例如2-氯-2-氧代乙酸乙酯或3-氯-3-氧代丙酸乙酯反應，以得到化合物B2。在鹼例如碳酸鉀存在下，在合適的溶劑例如乙腈中在回流條件下，化合物B2可與取代的或未取代的2-滷素-1-硝基苯例如2-氟-1-硝基苯反應，以得到化合物B3。可在合適的溶劑例如乙醇中在氫氣氛下，用氫化催化劑例如Raney鎳處理化合物B3，立即在合適的溶劑例如甲醇或乙醇中用鹼金屬醇鹽例如乙醇鈉處理所得產物，以得到化合物A5。
方案C
如方案B中所描述的，化合物B1可在鹼的存在下與取代的或未取代的2-滷素-1-硝基苯例如取代的或未取代的2-氟-1-硝基苯反應，以得到化合物C1。然後，通過與犧牲醯化劑乙醯氯反應掩蔽哌啶氮的反應性，得到乙醯基-哌啶鎓鹽C2。然後，化合物C2可在合適的溶劑例如二氯甲烷中與環化劑例如二醯基氯(例如乙二醯氯或丙二醯氯)反應，隨後用乙醇處理混合物，以得到化合物C3。如方案B中所描述的，然後可在氫氣氛下用催化劑例如Raney鎳處理化合物C3，以得到中間體，中間體立即環化以得到化合物A5。
方案D
可在微波反應器(Ethos MicroSYNTH，Milestone Inc.，Shelton，CT)中在合適的溶劑例如1，2-二氯乙烷中用乙氧羰基異氰酸酯處理化合物A4，以得到化合物D1。
方案E
可在合適的溶劑例如DMF中用氫化鈉處理化合物A5，隨後用具有離去基團取代基的R3例如烷基溴處理，以得到化合物E1。
方案F
可利用合適的鹼用具有離去基團取代基的R3基團例如烷基溴烷基化化合物D1，以得到化合物F1。可利用合適的鹼用具有離去基團取代基的R12基團例如烷基溴進一步烷基化化合物F1，以得到化合物F2。
方案G
可在合適的溶劑例如甲醇中在氫氣氛下，用催化劑例如鈀炭氫化化合物G1，以得到化合物G2。如方案A中所述，可例如採用烷基化或還原胺化條件使-Z-R1基團連接到化合物G2，以得到化合物A5。
方案H
可根據″文獻3″中描述的步驟，通過例如使式A5化合物(即，其中每個Y是O)與Lawesson試劑(即，2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜環丁烷-2，4-二硫化物)反應來製備式H1合物(即，其中每個Y是S)，所述″文獻3″涉及出版物S.O.Lawesson等人，Bull.Soc.Chim.Belg.86679(1977)。在一個實施方案中，如上所示，可在非極性溶劑例如THF或甲苯中在約100℃的溫度下，使式A5化合物與Lawesson試劑反應約2-3小時來製備式H1化合物。
方案I
化合物C1可在合適的溶劑例如乙醇中在氫氣氛下用催化劑例如Raney鎳轉化為化合物A4。
方案J
在合適的鹼存在下，化合物A5可與表氯醇反應，以得到化合物J1。在合適的溶劑中，化合物J1可與合適的胺例如NH(R)2反應，以得到化合物J2。
方案K
可在合適的溶劑例如二氯甲烷中，在有機鹼例如三乙胺存在下，例如分別用三氟乙酸酐或氯甲酸苄酯將化合物A2的哌啶氮保護為三氟乙醯胺或氨基甲酸苄酯，以得到化合物K1。可在溶劑例如二氯甲烷中在乙酸存在下，利用三乙醯氧基硼氫化鈉使用取代的或未取代的1，2-亞苯基二胺還原胺化化合物K1，以得到化合物K2。可用環化劑例如二醯基氯(例如，乙二醯氯或丙二醯氯)環化化合物K2，以得到化合物K3。可在標準條件下(參見例如″Protective Groups in Organic Synthesis，″T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，Inc.，3rd Ed.，New York(1999)，第531-535，556-557頁)除去所述保護基(例如上述-C(O)R)，以得到化合物K4。如方案A中所述，可例如採用烷基化或還原胺化條件使-Z-R1基團連接到化合物K4，以得到化合物A5。
方案L
可以以如下的三步驟法將化合物L1轉化為化合物L2。可在合適的溶劑中，用二碳酸二叔丁酯和4-二甲基氨基吡啶處理取代的吡啶化合物L1，以得到二BOC保護的中間體。可用碳酸鉀處理該中間體，以得到單BOC保護的中間體，該單BOC保護的中間體可通過用Raney鎳或其它標準條件(用鈀碳等)氫化而轉化為化合物L2。可在合適的溶劑例如二氯甲烷中，利用三乙醯氧基硼氫化鈉和酸例如乙酸用適當官能化的4-哌啶酮(含有在哌啶氮上的Z-R1基團以及取代基A和B)還原胺化化合物L2，以得到化合物L3。可在酸性條件下(例如使用在乙酸乙酯中的氯化氫)除去BOC保護基，以得到化合物A4。
方案M
可在合適的溶劑中在有機鹼或無機鹼存在下，用4-甲氧基-苯甲醯氯將化合物A4轉化為4-甲氧基苯甲醯基衍生物化合物M1。例如可用氫化鋁鋰將化合物M1還原為化合物M2。如方案D中所述的，可在微波反應器中用乙氧羰基異氰酸酯將化合物M2轉化為化合物M3。或者，化合物A4可在合適的溶劑例如二氯甲烷中與環化劑例如2-氯-2-氧代乙酸乙酯或3-氯-3-氧代丙酸乙酯以及鹼例如三乙胺反應，以得到化合物M4。可在合適的溶劑例如乙醇中用鹼金屬醇鹽例如乙醇鈉將化合物M4轉化為化合物A5。
方案N
可在合適的溶劑例如四氫呋喃中，用二異丙基氨基鋰隨後用具有離去基團取代基的D例如碘甲烷處理，將化合物N1轉化為化合物N2。可以以兩步驟法將化合物N2轉化為化合物N3。首先，可以用鹼例如氫氧化鈉水溶液將酯水解為羧酸。隨後可以在Curtius重排條件下，用二苯基磷醯基疊氮化物和苄醇處理所述羧酸。可在氫解條件下例如使用鈀炭除去化合物N3的苄氧基羰基基團，以得到化合物N4。可通過在合適的溶劑例如乙腈中在鹼例如碳酸鉀存在下，與取代的或未取代的2-滷素-1-硝基苯例如取代的或未取代的2-氟-1-硝基苯反應，將化合物N4轉化為化合物N5。可以以兩步驟法將化合物N5轉化為化合物N6。首先，可通過在合適的溶劑例如乙醇中，用金屬催化劑例如Raney鎳氫化來還原硝基。隨後可在合適的溶劑例如二氯甲烷中，與環化劑例如2-氯-2-氧代乙酸乙酯或3-氯-3-氧代丙酸乙酯以及鹼例如三乙胺反應。可在合適的溶劑例如乙醇中，用鹼金屬醇鹽例如乙醇鈉，隨後在標準條件下除去保護基R，將化合物N6轉化為化合物N7。可如方案A中所述，例如採用烷基化或還原胺化條件使-Z-R1基團連接到化合物N7，以得到化合物N8。
方案O
化合物O1可在Dean-Stark裝置中在合適的溶劑例如共沸除水的甲苯中與取代的或未取代的1，2-亞苯基二胺和催化量的酸例如乙酸反應，以得到化合物O2。可通過在合適的溶劑例如二氯甲烷中在高倍稀釋條件下與環化劑例如二醯基氯(例如，乙二醯氯或丙二醯氯)反應，將化合物O2環化為化合物O3。可在合適的溶劑中在鹼性條件下，例如通過在乙醇中與氫氧化鈉水溶液反應，將化合物O3轉化為化合物O4。或者，可在合適的溶劑例如DMF中，利用合適的鹼例如氫化鈉用具有離去基團取代基的R3基團烷基化化合物O3，以得到化合物O5。
方案P
例如通過適當改變在出版物J.Louie和J.F.Hartwig，TetrahedronLett.36(21)3609-3612(1995)中描述的步驟，可在Buchwald-Hartwig鈀催化胺化條件下，用所希望的胺將化合物P1轉化為化合物P2。
4.7雜環取代的哌啶化合物的治療用途 根據本發明，將雜環取代的哌啶化合物施用於需要治療或預防病症的動物。
在一個實施方案中，有效量的雜環取代的哌啶化合物可用於預防或治療可通過抑制ORL-1受體的活性而治療或預防的任何病症。可通過抑制ORL-1受體的活性治療或預防的病症的實例包括但不限於疼痛(CNS作用)、記憶障礙、肥胖、便秘、抑鬱、痴呆和帕金森病。
在另一個實施方案中，有效量的雜環取代的哌啶化合物可用於預防或治療可通過活化ORL-1受體治療或預防的任何病症。可通過活化ORL-1受體治療或預防的病症的實例包括但不限於疼痛(PNS作用)、焦慮、咳嗽、腹瀉、血壓病症(通過血管舒張和通過利尿)、癲癇、厭食/惡病質、尿失禁和藥物濫用。
雜環取代的哌啶化合物可用於預防或治療急性或慢性疼痛。可使用雜環取代的哌啶化合物治療或預防的疼痛的實例包括但不限於癌痛、神經性疼痛、產痛、心肌梗死痛、胰痛、絞痛、術後疼痛、頭痛、肌肉痛、關節痛、以及與牙周病包括牙齦炎和牙周炎有關的疼痛。
雜環取代的哌啶化合物還可用於治療或預防動物中與炎症或與炎性疾病有關的疼痛。當身體組織有炎症(可以是局部炎症反應或全身炎症)時可出現這樣的疼痛。例如，雜環取代的哌啶化合物可用於治療或預防與以下有關的疼痛炎性疾病，包括但不限於器官移植排斥；由器官移植產生的再給氧損傷(參見Grupp等人，J.Mol，Cell Cardiol.31297-303(1999))，所述器官移植包括但不限於心、肺、肝或腎的移植；慢性炎性關節疾病，包括關節炎、類風溼性關節炎、骨關節炎以及與骨吸收增加有關的骨病；炎症性腸病，例如迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴雷特症候群和克羅恩病；炎性肺疾病，例如哮喘，成人型呼吸窘迫症候群和慢性阻塞性氣道疾病；炎性眼病，包括角膜營養不良、沙眼、盤尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼內炎；慢性炎性牙齦疾病，包括牙齦炎和牙周炎；肺結核；麻風；炎性腎疾病，包括尿毒症併發症、腎小球腎炎和腎炎；炎性皮膚病，包括硬化性皮炎、銀屑病和溼疹；炎性中樞神經系統疾病，包括慢性神經系統脫髓鞘病、多發性硬化、AIDS相關的神經變性和阿爾茨海默病、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側索硬化和病毒性或自身免疫性腦炎；自身免疫性疾病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病併發症，包括但不限於糖尿病性白內障、青光眼、視網膜病、腎病(例如微量白蛋白尿(microaluminuria)和進行性糖尿病腎病)、足壞疽、冠狀動脈粥樣硬化疾病、周圍動脈疾病、非酮症高血糖-高滲性昏迷、足潰瘍、關節問題、和皮膚或黏膜併發症(例如感染、皮膚斑點、念珠菌感染或糖尿病性類脂質漸進性壞死)、免疫症候群血管炎、以及系統性紅斑狼瘡(SLE)；炎性心臟病，例如心肌病、缺血性心臟病、高膽固醇血症和動脈粥樣硬化(artherosclerosis)；以及各種可具有明顯炎性要素的其它疾病，包括先兆子癇、慢性肝功能衰竭、腦和脊髓損傷、以及癌症。雜環取代的哌啶化合物還可用於預防或治療與可以為例如全身性炎症的炎性疾病有關的疼痛，所述炎性疾病例如為革蘭氏陽性感染休克或革蘭氏陰性感染休克、失血性休克或過敏性休克、或應答促炎細胞因子的由癌症化療引起的休克(例如，與促炎細胞因子有關的休克)。這樣的休克可由例如為治療癌症而施用的化學治療劑引起。
雜環取代的哌啶化合物還可用於治療或預防與神經損傷相關的疼痛(即神經病理性疼痛)。慢性神經病理性疼痛是一種病因不明的異源性疾病狀態。在慢性神經病理性疼痛中，所述疼痛可通過多種機制介導。這種疼痛通常由於外周或中樞神經組織的損傷而產生。症候群包括與脊髓損傷相關的疼痛、多發性硬化、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、幻痛、灼性神經痛、和反射交感性營養不良以及腰骶痛。慢性疼痛與急性疼痛的不同之處在於慢性神經病理性疼痛患者遭受可描述為自發性疼痛、持續性淺表灼熱和/或深度酸痛的異常疼痛感。這種疼痛可通過熱痛敏、冷痛敏和機械痛敏、或者通過熱異常性疼痛、冷異常性疼痛或機械異常性疼痛引起。
慢性神經病理性疼痛可由周圍感覺神經損傷或感染引起。其包括但不限於由周圍神經創傷、皰疹病毒感染、糖尿病、灼性神經痛、叢神經撕脫、神經瘤、截肢和血管炎引起的疼痛。神經病理性疼痛還可以由慢性酒精中毒、人免疫缺陷病毒感染、甲狀腺功能減退、尿毒症或維生素缺乏症所致的神經損傷引起。中風(脊柱或腦)和脊髓損傷也可引起神經病理性疼痛。與癌症有關的神經病理性疼痛由腫瘤生長壓迫相鄰神經、腦或脊髓產生。此外，癌症治療，包括化療和放療，可導致神經損傷。神經病理性疼痛包括但不限於神經損傷導致的疼痛，例如，糖尿病患者遭受的疼痛。
雜環取代的哌啶化合物可用於預防或治療偏頭痛，包括但不限於無先兆型偏頭痛(″普通型偏頭痛″)、先兆型偏頭痛(″典型偏頭痛″)、無頭痛性偏頭痛、基底性偏頭痛、家族性偏癱性偏頭痛、偏頭痛性梗死和先兆延長型偏頭痛。
根據本發明，一些雜環取代的哌啶化合物是ORL-1受體激動劑，一些雜環取代的哌啶化合物是ORL-1受體拮抗劑。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物是ORL-1受體激動劑和是μ、κ和/或δ阿片樣受體、特別是μ阿片樣受體激動劑。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物是ORL-1受體拮抗劑和是μ、κ和/或δ阿片樣受體、特別是μ阿片樣受體激動劑。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物是ORL-1受體激動劑和是μ、κ和/或δ阿片樣受體、特別是μ阿片樣受體拮抗劑。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物是ORL-1受體拮抗劑和是μ、κ和/或δ阿片樣受體、特別是μ阿片樣受體拮抗劑。
本發明還提供抑制細胞中ORL-1受體功能的方法，所述方法包括使能夠表達ORL-1受體的細胞與有效抑制細胞中ORL-1受體功能的量的雜環取代的哌啶化合物接觸。該方法可適合作為用來選擇可用於治療或預防動物中的病症的化合物的測定的一部分在體外使用。或者，該方法可適合於通過使動物中的細胞與有效量的雜環取代的哌啶化合物接觸在體內(即，在動物例如人體內)使用。在一個實施方案中，所述方法可用於治療或預防需要這種治療或預防的動物中的疼痛。在另一個實施方案中，所述方法可用於治療或預防需要這種治療或預防的動物中的記憶障礙、肥胖、便秘、抑鬱、痴呆或帕金森病。
本發明還涉及活化細胞中ORL-1受體功能的方法，所述方法包括使能夠表達ORL-1受體的細胞與有效活化細胞中ORL-1受體功能的量的雜環取代的哌啶化合物接觸。該方法可適合作為用來選擇可用於治療或預防、疼痛、焦慮、咳嗽、腹瀉、高血壓、癲癇、厭食/惡病質、尿失禁或藥物濫用的化合物的測定的一部分在體外使用。或者，該方法可適合於通過使動物中的細胞與有效量的雜環取代的哌啶化合物化合物接觸在體內(即，在動物例如人體內)使用。在一個實施方案中，該方法可用於治療或預防需要這種治療或預防的動物中的疼痛。在另一個實施方案中，該方法可用於治療或預防需要這種治療或預防的動物中的焦慮、咳嗽、腹瀉、高血壓、癲癇、厭食/惡病質、尿失禁、或藥物濫用。
包含能夠表達ORL-1受體的細胞的組織的實例包括但不限於腦、脊髓、輸精管和胃腸道組織。測定表達ORL-1受體的細胞的方法在本領域中是已知的；例如，參見Y.Shimohigashi等人，″Sensitivity of opioidreceptor-like receptor ORL1 for chemical modification on nociception，a naturally occurring nociceptive peptide，″J.Biol.Chem.271(39)23642-23645(1996)；M.Narita等人，″Identification of theG-protein coupled ORL1 receptor in the mouse spinal cord by[35S]-GTPγS binding and immunohistochemistry，″Brit.J.Pharmacol.1281300-1306(1999)；G.Milligan，″PrinciplesExtending then utility of[35S]GTPγS binding assays，″TIPS 14110-112(2003)；和S.Lazareno，″Measurement of agonist-stimulated [35S]GTPγS binding to cellmembranes，″Methods in Molecular Biology 106231-245(1999)。
4.8治療/預防性施用以及本發明的組合物 由於雜環取代的哌啶化合物的活性，雜環取代的哌啶化合物可有利地用在人用藥物和獸用藥物中。如上所述，雜環取代的哌啶化合物可用於治療或預防需要其的動物中的病症。本發明的雜環取代的哌啶化合物可施用於需要調節阿片樣和/或ORL-1受體的任何動物。
當施用於動物時，雜環取代的哌啶化合物可作為包含藥學上可接受的載體或賦形劑的組合物的組分施用。本發明的包含雜環取代的哌啶化合物的組合物可口服施用。雜環取代的哌啶化合物還可以通過任何其它方便的途徑施用，例如通過輸注或推注、通過經由上皮或黏膜皮膚襯裡(例如，口腔黏膜、直腸黏膜、和腸黏膜等)吸收，並且可以與第二治療活性劑一起施用。施用可以是全身的或局部的。各種遞送體系是已知的，例如包囊在脂質體、微顆粒、微膠囊、多顆粒、膠囊等中，並可用於施用雜環取代的哌啶化合物。
施用方法包括但不限於皮內的、肌肉內的、腹膜內的、胃腸外的、靜脈內的、皮下的、鼻內的、硬膜外的、口服的、舌下的、腦內的、陰道內的、經皮的、直腸的、通過吸入的、或局部的，特別是包括但不限於耳、鼻、眼或皮膚。施用方法由醫師決定。在大多數情況下，施用會使得雜環取代的哌啶化合物釋放到血流中。
在特定的實施方案中，可能希望局部施用雜環取代的哌啶化合物。這可例如但不限於通過手術期間局部輸注、局部施用(例如手術後與傷口敷料一起施用)、通過注射、藉助於導管、藉助於栓劑或灌腸劑、或者藉助於植入物來實現，所述植入物為多孔、無孔或凝膠材料，包括膜(例如矽橡膠(sialastic)膜)或纖維。
在某些實施方案中，可能希望通過任何合適的途徑(包括心室內注射、鞘內注射和硬膜外注射以及灌腸)將雜環取代的哌啶化合物引入到中樞神經系統或胃腸道中。通過例如連接至儲存器例如Ommaya儲存器的心室內導管，可更易於心室內注射。
例如通過使用吸入器或霧化器以及含有霧化劑的製劑、或通過在碳氟化合物或合成肺表面活性劑中灌注，還可以採用肺部施用。在某些實施方案中，雜環取代的哌啶化合物可與傳統的粘結劑和賦形劑例如甘油三酸酯一起配製成栓劑。
在引入本發明的雜環取代的哌啶化合物用於通過注射(例如，連續輸注或推注)進行胃腸外施用時，用於胃腸外施用的製劑可為混懸劑、溶液、在油性或水性載體中的乳劑的形式，這樣的製劑還可以包含藥學上所必需的添加劑，例如一種或更多種穩定劑、助懸劑、分散劑等。本發明的雜環取代的哌啶化合物還可以為用於再構建可注射製劑的粉末形式。
在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物可在囊、尤其是脂質體中遞送(參見Langer，Science 2491527-1533(1990)；和Treat等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer第317-327和353-365頁(1989))。
在又一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物可在控釋體系或緩釋體系中遞送(參見例如Goodson，″Dental Applications″(第115-138頁)，Medical Applications of Controlled Release，Vol.2，Applications andEvaluation，R.S.Langer和D.L.Wise編著，CRC Press(1984))。可以使用綜述Langer，Science 2491527-1533(1990)中所討論的其它控釋或緩釋體系。在一個實施方案中，可以使用泵(Langer，Science2491527-1533(1990)；Sefion，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88507(1980)；和Saudek等人，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一個實施方案中，可以使用聚合物材料(參見Medical Applications of Controlled Release(Langer和Wise編著，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance(Smolen和Ball編著，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361(1983)；Levy等人，Science228190(1985)；During等人，Ann.Neurol.25351(1989)；和Howard等人，J.Neurosurg.71105(1989))。在又一個實施方案中，可將控釋或緩釋體系置於雜環取代的哌啶化合物的靶標例如脊柱、腦或胃腸道附近，因此僅需要全身劑量的一部分。
本發明的組合物可任選包含合適量的藥學上可接受的賦形劑，以提供適當地施用給動物的形式。這樣的藥用賦形劑可為稀釋劑、助懸劑、增溶劑、粘結劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、潤滑劑等。藥用賦形劑可為液體例如水或油，包括石油、動物、植物或合成源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。藥用賦形劑可以為鹽水、阿拉伯膠、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠體二氧化矽、脲等。此外、可以使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。在一個實施方案中，當施用給動物時，藥學上可接受的賦形劑是無菌的。當靜脈內施用雜環取代的哌啶化合物時，水是特別有用的賦形劑。鹽水溶液、和葡萄糖以及丙三醇水溶液也可用作液體賦形劑，特別是用於可注射溶液的液體賦形劑。合適的藥用賦形劑還包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸丙三醇酯、滑石、氯化納、脫脂乳粉、丙三醇、丙二醇、水、乙醇等。如果希望的話，本發明的組合物還可以包含少量潤溼劑或乳化劑或pH緩衝劑。Handbook of PharmaceuticalExcipients，American Pharmaceutical Association(1986)中描述了可用於配製口服劑型的藥學上可接受的載體和賦形劑的具體實例。
本發明的組合物可呈溶液、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、丸粒、膠囊、含有液體的膠囊、粉末、緩釋製劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、混懸劑的形式或任何其它適於使用的形式。在一個實施方案中，所述組合物為膠囊形式(參見例如美國專利5,698,155)。合適的藥用賦形劑的其它實例記載於Remington′s Pharmaceutical Sciences1447-1676(Alfonso R.Gennaro編著，第19版，1995)中，其通過引用併入本文。
在一個實施方案中，根據常規方法將雜環取代的哌啶化合物配製成適合於口服施用於人的組合物。待口服遞送的雜環取代的哌啶化合物可為片劑、膠囊、明膠膠囊、囊片、錠劑、水性或油性溶液、混懸劑、顆粒劑、粉末、乳劑、糖漿劑、或酏劑的形式。當將雜環取代的哌啶化合物引入口服片劑中時，這樣的片劑可以是壓制的、模印片、包有腸溶衣的、包有糖衣的、包薄膜衣的、多重壓制的或多層的。用於製備固體口服劑型的技術和組合物描述於Marcel Dekker，Inc.出版的Pharmaceutical Dosage FormsTablets(Lieberman，Lachman和Schwartz編著，第2版)中。用於製備片劑(壓制的和模製的)、膠囊(硬明膠和軟明膠)和丸劑的技術和組合物在描述於Remington′sPharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol編著，第16版，MackPublishing，Easton，PA 1980)中。
液體口服劑型包括水溶液和非水溶液、乳劑、混懸劑以及由非泡騰顆粒劑再構建的溶液和/或混懸劑，其任選包含一種或更多種合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、助懸劑、稀釋劑、甜味劑、著色劑、調味劑等。用於製備液體口服劑型的技術和組合物描述於Marcel Dekker，Inc.出版的Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Systems，(Lieberman，Rieger和Banker編著)中。
當胃腸外注射雜環取代的哌啶化合物時，其可以為例如等滲無菌溶液的形式。或者，當吸入雜環取代的哌啶化合物時，其可配製成幹氣霧劑或可配製成水溶液或部分水溶液。
口服施用的雜環取代的哌啶化合物可以包含一種或更多種試劑，例如甜味劑，例如果糖、阿斯巴甜或糖精；調味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；和防腐劑，以得到藥用可口的製劑。此外，在片劑或丸劑的情況下，組合物可被包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，由此提供時間延長的持續作用。包封滲透活性驅動化合物的選擇性滲透膜也可適合於口服施用的組合物。在這些後者的平臺中，來自包圍膠囊的環境的流體被驅動化合物吸收，所述驅動化合物膨脹以通過孔將試劑或試劑組合物排出。與立即釋放製劑的峰值特徵曲線不同，這些遞送平臺可以提供基本上零級的釋放特徵曲線。還可以使用延時材料，例如單硬脂酸丙三醇酯或硬脂酸丙三醇酯。口服組合物可以包含標準賦形劑，例如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、和碳酸鎂。在一個實施方案中，所述賦形劑是藥用級的。
在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物可配製用於靜脈內施用。通常，用於靜脈內施用的組合物包含無菌等滲緩衝水溶液。需要時，所述組合物還可以包含增溶劑。用於靜脈內施用的雜環取代的哌啶化合物可任選包含局部麻醉劑例如苯佐卡因或丙胺卡因，以減輕注射部位的疼痛。一般而言，所述成分單獨或混在一起以單位劑型提供，例如以在密閉容器(例如標明活性劑的量的安瓿或小袋(sachette))中的乾燥的凍乾粉末或無水濃縮物的形式提供。當通過輸注施用雜環取代的哌啶化合物時，例如可以用容納無菌藥用級水或鹽水的輸注瓶對所述雜環取代的哌啶化合物進行配藥。當通過注射施用雜環取代的哌啶化合物時，可以提供注射用無菌水或鹽水的安瓿，以便可以在施用前混合成分。
可以通過控釋或緩釋裝置或通過本領域技術人員已知的遞送裝置施用雜環取代的哌啶化合物。實例包括但不限於在美國專利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,566中記載的那些，通過引用將每一專利併入本文。利用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、凝膠、可滲透膜、滲透體系、多層包衣、微粒、多顆粒、脂質體、微球或其組合，這樣的劑型可用於提供一種或更多種活性成分的控釋或緩釋，從而以變化的比例提供所希望的釋放曲線。可容易地選擇本領域技術人員已知的合適的控釋或緩釋製劑(包括本文所描述的那些)以用於本發明的活性成分。因此，本發明涵蓋適合於口服施用的單一單位劑型，例如但不限於，適於控釋或緩釋的片劑、膠囊、明膠膠囊和囊片。
控釋或緩釋藥用組合物相對於它們的非控釋或非緩釋的相應組合物所獲得的藥物療效可以具有改善藥物療效的共同目標。在一個實施方案中，控釋或緩釋組合物包含在最短時間內治療或預防病症或其症狀的最少量的雜環取代的哌啶化合物。控釋或緩釋組合物的優點包括藥物活性延長、給藥頻率降低以及順從性增加。此外，控釋或緩釋組合物可以有利地影響作用的起效時間或其它特徵，例如雜環取代的哌啶化合物的血液水平，因此可以減少有害副作用的發生。
控釋或緩釋組合物最初可以釋放迅速產生所希望的治療或預防效果的量的雜環取代的哌啶化合物，並逐漸地和連續地釋放其它量的所述雜環取代的哌啶化合物以長時間維持該治療或預防效果的水平。為了保持體內雜環取代的哌啶化合物的恆定水平，可以以補償被代謝和排出體外的量的雜環取代的哌啶化合物的速率從劑型釋放雜環取代的哌啶化合物。可以通過多種條件激發活性成分的控釋或緩釋，所述條件包括但不限於pH變化、溫度變化、酶的濃度或可用性、水的濃度或可用性、或者其它生理條件或化合物。
可以通過標準臨床技術確定有效治療或預防病症的雜環取代的哌啶化合物的量。此外，可以任選地採用體外和/或體內測定來輔助確定最佳的劑量範圍。所用的精確劑量還取決於例如施用途徑和病症的嚴重程度，和可以根據醫師的判斷和/或每個動物的情況來決定。在其它實例中，須根據其中待治療動物的體重和身體狀況(例如，肝功能和腎功能)、待治療的病患、症狀的嚴重性、給藥的間隔頻率、任何有害副作用的發生以及所使用的具體化合物，而進行變化。
然而，合適的有效劑量為從每天約0.01mg/kg動物體重到約3000mg/kg動物體重，但是它們通常為從每天約0.01mg/kg動物體重到約2500mg/kg動物體重、或從每天約0.01mg/kg動物體重到約1000mg/kg動物體重。在一個實施方案中，有效劑量為每天約100mg/kg動物體重或更少。在另一個實施方案中，有效劑量為從每天約0.01mg雜環取代的哌啶化合物/kg動物體重到約100mg雜環取代的哌啶化合物/kg動物體重，在另一個實施方案中，從每天約0.02mg/kg動物體重到約50mg/kg動物體重，在另一個實施方案中，從每天約0.025mg/kg動物體重到約20mg/kg動物體重。
可以以單次劑量或以分開的劑量施用。在一個實施方案中，約每隔24h施用一次有效劑量，直到病症減輕。在另一個實施方案中，約每隔12h施用一次有效劑量，直到病症減輕。在另一個實施方案中，約每隔8h施用一次有效劑量，直到病症減輕。在另一個實施方案中，約每隔6h施用一次有效劑量，直到病症減輕。在另一個實施方案中，約每隔4h施用一次有效劑量，直到病症減輕。此處所描述的有效劑量是指所施用的總量；也就是說，如果施用一種以上的雜環取代的哌啶化合物，有效劑量對應於所施用的總量。
當能夠表達ORL-1受體的細胞與雜環取代的哌啶化合物在體外接觸時，有效抑制或活化細胞中ORL-1受體功能的量通常為藥學上可接受的載體或賦形劑的溶液或懸浮液的約10-12mol/L到約10-4mol/L，在一個實施方案中，約10-12mol/L到約10-5mol/L，在另一個實施方案中，約10-12mol/L到約10-6mol/L，在另一個實施方案中，約10-12mol/L到約10-9mol/L。在一個實施方案中，包含雜環取代的哌啶化合物的溶液或懸浮液的體積為約0.01μL到約1mL。在另一個實施方案中，溶液或懸浮液的體積為約200μL。
在一個實施方案中雜環取代的哌啶化合物對人ORL-1受體的結合親和性(Ki)為約1000nM或更小，或者在另一個實施方案中約500nM或更小，在另一個實施方案中約100nM或更小，在另一個實施方案中約50nM或更小，或者在另一個實施方案中約20nM或更小，或者在另一個實施方案中約5nM或更小。可以以本領域已知的方式例如通過使用來自表達ORL-1受體的重組HEK-293細胞的膜的測定來測量結合親和性Ki。
通常，雜環取代的哌啶化合物結合至ORL-1受體的Ki(nM)為約300到約0.1。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約300到約100。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約100到約35。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約35到約20。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約20到約15。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約15到約10。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約10到約4。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約4到約1。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約1到約0.4。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約0.4到約0.1或更小。
ORL-1GTP EC50是化合物提供該化合物對ORL-1受體最大反應50％時的濃度。雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)通常為約5000到約0.1，以刺激ORL-1受體功能。在一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)為約5000到約1000。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)為約1000到約100。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)為約100到約80。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTPEC50(nM)為約80到約50。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)為約50到約35。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)為約35到約15。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)為約15到約10。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)為約10到約4。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)為約4到約1。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)為約1到約0.4。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)為約0.4到約0.1或更小。
ORL-1 GTP E最大(％)是由化合物所引起的相對於由傷害感受肽(標準ORL-1激動劑)所引起效果的最大效果。通常，本發明的雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)為約50％到約110％。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)為約50％到約75％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTPE最大(％)為約75％到約85％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)為約85％到約95％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)為約95％到約100％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)為約100％到約110％或更大。
當能夠表達μ-阿片樣受體的細胞與雜環取代的哌啶化合物在體外接觸時，有效抑制或活化細胞中μ-阿片樣受體功能的量通常為藥學上可接受的載體或賦形劑的溶液或懸浮液的約10-12mol/L到約10-4mol/L，在一個實施方案中，約10-12mol/L到約10-5mol/L，在另一個實施方案中，約10-12mol/L到約10-6mol/L，在另一個實施方案中，約10-12mol/L到約10-9mol/L。在一個實施方案中，包含雜環取代的哌啶化合物的溶液或混懸液的體積為約0.01μL到約1mL。在另一個實施方案中，溶液或混懸液的體積為約200μL。
在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物對人μ-阿片樣受體的結合親和性(Ki)為約1000nM或更小，或者在另一個實施方案中約500nM或更小，在另一個實施方案中約100nM或更小，在另一個實施方案中約50nM或更小，或者在另一個實施方案中約20nM或更小，或者在另一個實施方案中約5nM或更小。
一般而言，Ki值越低，雜環取代的哌啶化合物治療病症例如疼痛或腹瀉越有效。通常，雜環取代的哌啶化合物結合至μ-阿片樣受體的Ki(nM)為約3000到約0.1。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約3000到約1000。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約1000到約650。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約650到約525。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約525到約250。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約250到約100。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約100到約10。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約10到約1。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約1到約0.1或更小。
μGTP EC50是化合物提供該化合物對μ-阿片樣受體最大反應50％時的濃度。雜環取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)通常為約5000到約0.1，以刺激μ-阿片樣受體功能。在一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)為約5000到約4100。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)為約4100到約3100。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)為約3100到約2000。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)為約2000到約1000。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的μGTPEC50(nM)為約1000到約100。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)為約100到約10。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)為約10到約1。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)為約1到約0.4。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)為約0.4到約0.1或更小。
μGTP E最大(％)是由化合物引起的相對於由DAMGO(標準μ激動劑)所引起效果的最大效果。一般而言，μGTP E最大(％)值是化合物預防或治療病症例如疼痛或腹瀉的功效的量度。通常，本發明的雜環取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)為約10％到約100％。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)為約10％到約20％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)為約20到約50％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)為約50到約65％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)為約65％到約75％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)為約75％到約88％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)為約88％到約100％或更大。
通常，雜環取代的哌啶化合物對κ受體的Ki(nM)為約10,000到約10。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物沒有活性。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約10,000到約5000。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約5000到約1000。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約1000到約500。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約500到約300。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約300到約100。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約100到約50。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約50到約20。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約20到約15。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約15到約10或更小。
κGTP EC50是化合物提供該化合物對κ受體最大反應50％時的濃度。雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)通常為約10,000到約10，以刺激κ阿片樣受體功能。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)為約10,000到約5000。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)為約5000到約2000。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)為約2000到約1500。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)為約1500到約800。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)為約800到約500。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)為約500到約300。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)為約300到約100。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)為約100到約50。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)為約50到約25。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTPEC50(nM)為約25到約10或更小。
κGTP E最大(％)是由化合物引起的相對於由U69,593所引起效果的最大效果。通常，本發明的雜環取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)為約15％到約100％。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)為約15％到約30％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)為約30到約40％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)為約40到約45％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)為約45％到約75％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)為約75％到約90％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)為約90％到約100％或更大。
通常，雜環取代的哌啶化合物對δ受體的Ki(nM)為約10,000到約10。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物沒有活性。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約10,000到約9000。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約9000到約7500。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約7500到約6500。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約6500到約5000。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約5000到約3000。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約3000到約2500。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約2500到約1000。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約1000到約500。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約500到約350。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約350到約250。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約250到約100。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約100到約10或更小。
δGTP EC50是化合物提供該化合物對δ受體最大反應50％時的濃度。雜環取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)通常為約10,000到約10，以刺激δ阿片樣受體功能。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)為約10,000到約1000。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)為約1000到約100。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)為約100到約90。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)為約90到約50。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTPEC50(nM)為約50到約25。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)為約25到約10或更小。
δGTP E最大(％)是由化合物引起的相對於由蛋氨酸-腦啡肽所引起效果的最大效果。通常，本發明的雜環取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)為約10％到約110％。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)為約10％到約30％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)為約30％到約50％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)為約50％到約75％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)為約75％到約90％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)為約90％到約100％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)為約100％到約110％或更大。
在用於人之前，可以針對所希望的治療或預防活性在體外或體內測定雜環取代的哌啶化合物。動物模型系統可用於證明安全性和功效。
本發明的用於治療或預防有需要的動物中的病症的方法還可以包括將第二治療劑共施用給施用了雜環取代的哌啶化合物(即，第一治療劑)的動物。在一個實施方案中，以有效量施用所述第二治療劑。
第二治療劑有效量取決於藥劑在本領域中是已知的。但是，確定第二治療劑的最佳有效量範圍是在本領域技術人員的能力範圍之內的。在本發明的一個實施方案中，當將第二治療劑施用給動物以治療病症(例如，疼痛)時，雜環取代的哌啶化合物的最低有效量將低於未施用第二治療劑時該雜環取代的哌啶化合物的最低有效量。在該實施方案中，雜環取代的哌啶化合物和第二治療劑可以協同作用以預防或治療病症。
所述第二治療劑可以為但不限於阿片樣激動劑、非阿片樣鎮痛藥、非甾體抗炎劑、抗偏頭痛劑、Cox-II抑制劑、5-脂加氧酶抑制劑、鎮吐藥、β-腎上腺素能阻斷劑、抗驚厥藥、抗抑鬱藥、Ca2+通道阻斷劑、抗癌劑、治療或預防UI的試劑、治療或預防焦慮的試劑、治療或預防記憶障礙的試劑、治療或預防肥胖的試劑、治療或預防便秘的試劑、治療或預防咳嗽的試劑、治療或預防腹瀉的試劑、治療或預防高血壓的試劑、治療或預防癲癇的試劑、治療或預防厭食/惡病質的試劑、治療或預防藥物濫用的試劑、治療或預防潰瘍的試劑、治療或預防IBD的試劑、治療或預防IBS的藥劑、治療或預防上癮症的藥劑、治療或預防帕金森病和帕金森症候群的藥劑、治療或預防中風的藥劑、治療或預防癲癇發作的藥劑、治療或預防搔癢症的藥劑、治療或預防精神病的藥劑、治療或預防亨廷頓舞蹈症的藥劑、治療或預防ALS的藥劑、治療或預防認知障礙的藥劑、治療或預防偏頭痛的藥劑、治療或預防或抑制嘔吐的藥劑、治療或預防運動障礙的藥劑、治療或預防抑鬱的藥劑、或者其任意混合物。
可用的阿片樣激動劑的實例包括但不限於阿芬他尼、烯丙羅定、阿法羅定、苄胺哌替啶、苄基嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、環丁羥嗎喃、氯尼他秦、可待因、去氧嗎啡、右嗎拉米、地佐辛、二苯丙二胺、雙醋嗎啡酮(diamorphone)、雙氫可待因、雙氫嗎啡、美諾沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、嗎苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、氫氮

乙酯、乙甲噻嗯丁烯、乙基嗎啡、乙氧硝唑、芬太尼、海洛因、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、羥哌替定、異美沙酮、酮基度冷丁、左啡諾、左旋苯醯甲嗎喃、羅芬太尼、哌替啶、美普他芬、美他佐辛、美沙酮、氫甲嗎啡酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、煙醯嗎啡、羥啡烷、氨苯乙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹帕酮、阿片、羥考酮、氫羥嗎啡酮、阿片全鹼、噴他佐辛、嗎苯庚酮、羥苯乙嗎喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、氰苯雙哌醯胺、普羅庚嗪、鹽酸三甲利定、異丙度冷丁、哌丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多、其藥學上可接受的衍生物、或其任意混合物。
在某些實施方案中，阿片樣激動劑選自可待因、氫嗎啡酮、二氫可待因酮、羥考酮、二氫可待因、二氫嗎啡、嗎啡、曲馬多、羥嗎啡酮、其藥學上可接受的衍生物、或其任意混合物。
可用的非阿片樣鎮痛藥的實例包括但不限於非甾體消炎藥，例如阿司匹林、布洛芬、雙氯酚酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、苯氧苯丙酸鈣、氟羅布芬(flubufen)、酮基布洛芬、吲哚布洛芬、吡咯布洛芬、卡洛芬、奧沙普嗪、普拉洛芬(pramoprofen)、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、氨布洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、氯環己苯醯丙酸、吲哚美辛、舒林酸、託美汀、苯醯吡酸、噻匹萊克、疊氮吲酸、阿西美辛、芬噻唑酸、環氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、氟尼酸、託芬那酸、二氟尼柳(difiurisal)、氟苯沙酸、吡羅昔康、噻氧噻嗪、伊索昔康、其藥學上可接受的衍生物、或其任意混合物。其它合適的非阿片樣鎮痛藥包括以下非限制性化學類別的鎮痛藥、解熱藥、非甾體抗炎藥水楊酸衍生物，包括阿司匹林、水楊酸鈉、三水楊酸膽鹼鎂、雙水楊酯、二氟尼柳、水楊醯水楊酸、柳氮磺吡啶和奧沙拉嗪；對氨基酚衍生物，包括對乙醯氨基酚和非那西丁；吲哚乙酸和茚乙酸類，包括吲哚美辛、舒林酸和依託度酸；雜芳基乙酸類，包括託美汀、雙氯酚酸鈉和酮洛來克；鄰氨基苯甲酸類(安芬鈉)、包括甲芬鈉酸和甲氯芬那酸；烯醇酸、包括昔康類(吡羅昔康、替諾昔康)和吡唑烷二酮類(保泰松、oxyphenthartazone)；烷酮類，包括萘丁美酮；其藥學上可接受的衍生物；或其任意混合物。對於NSAID更詳細的描述，參見Paul A.Insel，Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and DrugsEmployed in the Treatment of Gout，Goodman和Gilman的ThePharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff和Raymond W.Ruddon編著，第9版1996)；和Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro編著第19版1995)，其由此通過引用全部併入本文。
可用的Cox-II抑制劑和5-脂加氧酶抑制劑以及其組合的實例記載於美國專利6,136,839中，通過引用將該專利整體併入本文。可用的Cox-II抑制劑的實例包括但不限於塞來昔布、DUP-697、氟舒胺、美洛昔康、6-MNA、L-745337、洛非克西、萘丁美酮、尼美舒利、NS-398、SC-5766、T-614、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、氟舒胺、D-1367、SC-5766、PD-164387、依託考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、其藥學上可接受的衍生物、或其任意混合物。
可用的抗偏頭痛劑的實例包括但不限於阿吡咯瑞德、溴隱亭、氫化麥角胺、多拉司瓊、麥角柯寧鹼、麥角異柯寧鹼、麥角隱亭鹼、麥角新鹼、麥角、麥角胺、三氟甲地孕酮、二甲替嗪、酮舍林、稠環乙脲、洛美利嗪、甲基麥角新鹼、二甲麥角新鹼、美託洛爾、那拉曲坦、奧昔託隆、苯噻啶、普萘洛爾、維思通、雷扎曲坦、磺馬曲坦、噻馬洛爾、曲唑酮、佐米曲坦、其藥學上可接受的衍生物、或其任意混合物。
可用的抗驚厥藥的實例包括但不限於乙醯苯丁脲、丁硫妥因、丙烯噁唑酮、氨魯米特、4-氨基-3-羥基丁酸、苯乳胺、貝克拉胺、布拉氨酯、溴化鈣、卡馬西平、醒隆醯胺、氯甲噻唑、氯硝西泮、得昔醯胺、乙酮噁嗪、二甲雙酮、doxenitroin、甲醚苯巴比妥、甲乙雙酮、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、氟苯乙碸、加巴噴丁、5-羥基色氨酸、拉莫三嗪、溴化鎂、硫酸鎂、甲妥因、甲苯比妥、美沙比妥、甲苯乙妥因、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙內醯脲、3-甲基-5-苯基乙內醯脲、那可比妥、硝甲西泮、硝西泮、奧卡西平、甲乙雙酮、苯乙醯脲、苯二乙巴比妥、苯丁醯脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯甲比妥、苯妥英、苯噻妥英鈉、溴化鉀、普瑞巴林、撲癲酮、滷加比、溴化鈉、茄屬植物、溴化鍶、琥氯苯磺胺、噻嗪磺胺、氫萘妥英、硫加賓、託吡酯、三甲雙酮、丙戊酸、丙戊醯胺、氨己烯酸、唑尼沙胺、其藥學上可接受的衍生物、或其任意混合物。
可用的Ca2+通道阻斷劑的實例包括但不限於苄普地爾、克侖硫

地爾硫

芬地林、加洛帕米、米非地爾、普尼拉明、司莫地爾、特羅地林、維拉帕米、阿洛地平、阿雷地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、樂卡地平、馬麗地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄環烷、依他苯酮、範託法倫、派克昔林、其藥學上可接受的衍生物、或其任意混合物。
可用的治療或預防UI的治療劑的實例包括但不限於丙胺太林、丙咪嗪、莨菪鹼、奧昔布寧、雙環維林、其藥學上可接受的衍生物、或其任意混合物。
可用的治療或預防焦慮的治療劑的實例包括但不限於苯並二氮

類，例如阿普唑侖、溴替唑侖、氯氮

氯巴扎姆、氯硝西泮、利眼寧、地英西泮、地西泮、艾司唑侖、氟馬澤尼、氟西泮、哈拉西泮、蘿拉西泮、咪達唑侖、硝西泮、去甲西泮、奧沂西泮、普拉西泮、誇西泮、替馬西泮、和三唑侖；非苯並二氮雜

類藥劑，例如丁螺酮、吉吡隆、依沙匹隆、噻斯匹隆、佐匹克隆(zolpicone)、唑吡坦、和扎來普隆；鎮靜劑，例如巴比妥類，例如異戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯比妥、甲己炔巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、和戊硫巴比妥；氨基甲酸丙二醇酯類，例如甲丙氨酯和泰巴氨酯；其藥學上可接受的衍生物；或其任意混合物。
可用的治療或預防腹瀉的治療劑的實例包括但不限於地芬諾酯、洛哌丁胺、其藥學上可接受的衍生物、或其任意混合物。
可用的治療或預防癲癇的治療劑的實例包括但不限於卡馬西平、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲癲酮、丙戊酸、三甲雙酮、苯並二氮

類、γ乙烯基GABA、乙醯唑胺、非氨酯、其藥學上可接受的衍生物、或其任意混合物。
可用的治療或預防藥物濫用的治療劑的實例包括但不限於美沙酮、去甲丙咪嗪、金剛烷胺、氟西汀、丁丙諾啡、阿片激動劑、3-苯氧基吡啶、左旋乙醯美沙酮鹽酸鹽、5-羥色胺拮抗劑、其藥學上可接受的衍生物、或其任意混合物。
非甾體抗炎劑、5-脂加氧酶抑制劑、鎮吐藥、β-腎上腺素能阻斷劑、抗抑鬱劑、和抗癌劑的實例在本領域中是已知的，可以由本領域技術人員選擇。可用的治療或預防記憶障礙、肥胖、便秘、咳嗽、高血壓、厭食/惡病質、潰瘍、IBD、IBS、上癮症、帕金森病和帕金森症候群、中風、癲癇發作、搔癢症、精神病、亨廷頓舞蹈症、ALS、認知障礙、偏頭痛、運動障礙、抑鬱、和/或治療、預防或抑制嘔吐的治療劑的實例包括本領域中已知的那些，可以由本領域技術人員選擇。
雜環取代的哌啶化合物與第二治療劑組合可增效地或協同地起作用以治療同一病症，或者它們可以彼此獨立地起作用，使得雜環取代的哌啶化合物治療或預防第一病症，第二治療劑治療或預防第二病症。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物與第二治療劑作為包含有效量的雜環取代的哌啶化合物和有效量的第二治療劑的單一組合物同時施用。作為替代方案，包含有效量的雜環取代的哌啶化合物的組合物和包含有效量的第二治療劑的第二組合物同時施用。在另一個實施方案中，在施用有效量的第二治療劑之前或之後施用有效量的雜環取代的哌啶化合物。在該實施方案中，為治療或預防病症，當第二治療劑發揮其療效時施用雜環取代的哌啶化合物，或者當雜環取代的哌啶化合物發揮其療效時，施用第二治療劑。
通過包括將雜環取代的哌啶化合物或其藥學上可接受的衍生物與藥學上可接受的載體或賦形劑混合的方法，製備本發明的組合物。可使用已知的混合化合物(或衍生物)與藥學上可接受的載體或賦形劑的方法實現混合。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物以有效量存在於組合物中。
4.9試劑盒 本發明還提供可以簡化處理和給動物的施用的雜環取代的哌啶化合物的試劑盒。
本發明的典型的試劑盒包含單位劑型的雜環取代的哌啶化合物。在一個實施方案中，所述單位劑型包含第一容器，其可以是無菌的，其容納有效量的雜環取代的哌啶化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑。試劑盒還可以包含標籤或印刷的說明書，標明雜環取代的哌啶化合物預防或治療病症的使用。試劑盒還可以包含單位劑型的第二治療劑，例如容納有效量的第二治療劑和藥學上可接受的載體或賦形劑的第二容器。在另一個實施方案中，試劑盒包含容納有效量的雜環取代的哌啶化合物、有效量的第二治療劑和藥學上可接受的載體或賦形劑的容器。第二治療劑的實例包括但不限於上面所列出的那些。
本發明的試劑盒還可以包含可用於施用單位劑型的裝置。這樣的裝置的實例包括但不限於注射器、滴注袋、貼布、吸入器和灌腸袋。
闡釋下面的實施例以幫助理解本發明，下面的實施例不應當解釋為是對本文所描述且要求保護的本發明的具體限制。本領域技術人員可預見的本發明的變化，包括現在已知的或以後開發的所有等價方案的替代，以及製劑的變化或實驗設計的變化，均被認為落在本文所體現的發明的範圍內。
5.實施例 下面的實施例說明了本發明的各個方面，但無論如何不解釋為以任何方式限制權利要求。
5.1實施例1
根據本領域技術人員已知的文獻方法(Bachmann等人，″Synthesis of 4，4-Methylenephenanthrene，″J.A.C.S.63204-206(1941))製備7-溴-苊(AB)。將式AB化合物加入到20mL乙腈中。其後，將混合物一次加入到DIEA(4.1mL，23.4mmol，Sigma-Aldrich)和式AA化合物哌啶-4-酮(1.20g，7.8mmol，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)的100mL溶液中。將該混合物加熱回流48h，冷卻到約25℃，並吸附到矽膠上，以得到殘留物，利用從100％∶0％EtOAc∶MeOH到0％∶100％EtOAc∶MeOH梯度洗脫的矽膠柱(COMBIFLASH，Teledyne Isco，Inc.，Lincoln，NE)色譜分離該殘留物。合併產物級分並減壓濃縮至幹，得到1.31g式AC化合物，其通過液相色譜/質譜(″LC/MS″)測定純度約90％(收率44.3％)。
用1H NMR和LC/MS證實了式AC化合物1-(1，2-二氫苊-1-基)哌啶-4-酮。
化合物AC1H NMRδH(400MHz，MeOD)7.68(2H，m)，7.47(4H，m)，5.04(1H，m)，3.39(2H，m)，2.86(2H，m)，2.70(2H，m)，2.45(4H，m)；LC/MS(90.1％，tr＝2.434分鐘)，m/z＝252.2[M+H]+(計算值251.3)。
5.2實施例2
1-環辛基哌啶-4-酮(式BA的化合物)購自Vasudha Pharma ChemLTD(Hyderabad，Andhra Pradesh，印度)。
使式BA的化合物(10.00g，48.0mmol)和鄰亞苯基二胺(10.38g，96.0mmol，Sigma-Aldrich)懸浮在200mL二氯甲烷中。將三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3，30.42g，144.0mmol，Acros Organics，Geel，比利時)和乙酸(10mL)加入到該混合物中。將這些成分在約25℃的溫度下攪拌24h，其後每次用約200mL水萃取反應混合物10次。乾燥(MgSO4)有機層、過濾並減壓濃縮至幹，得到9.48g淺橙色油狀式BB化合物(收率65.6％)。
用LC/MS證實了式BB化合物，N1-(1-環辛基哌啶-4-基)苯-1，2-二胺。
化合物BBLC/MS(95％，tr＝1.832分鐘)，m/z＝301.1[M+H]+(計算值302.2)。
將式BB化合物(14.40g，47.84mmol)加入到100mL無水DCE中。將該混合物逐滴加入到丙二醯氯(10.1g，71.77mmol，Sigma-Aldrich)在200mL無水DCE中的溶液。將所得的混合物在約25℃的溫度下，在氬氣氛下，磁力攪拌1h。然後將混合物溫熱至60℃10h。然後將混合物冷卻到約25℃的溫度並減壓除去溶劑。將剩下的物質加入到300mL甲醇中並吸附到矽膠上，以得到殘留物，利用從100％∶0％EtOAc∶MeOH到0％∶100％EtOAc∶MeOH梯度洗脫的矽膠柱色譜分離該殘留物。合併產物級分並減壓濃縮至幹，得到10.0g作為淺橙色固體的雜環取代的哌啶化合物5(收率58％)。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物5，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物51H NMRδH(400MHz，MeOD)7.43(1H，m)，7.26(2H，m)，7.14(1H，m)，4.17(1H，m)，3.37(4H，m)，3.10-2.99(3H，m)，2.69(2H，m)，2.02(2H，m)，1.87-1.46(14H，m)；LC/MS(100％，tr＝4.944分鐘)，m/z＝370.4[M+H]+(計算值369.5)。
將雜環取代的哌啶化合物5(1g)加入到20mL甲醇中。向其中加入1當量在1，4-二噁烷中的4M HCl。減壓除去溶劑並研磨所得的固體，用甲醇清洗並過濾。減壓乾燥該物質，得到0.55g雜環取代的哌啶化合物5的鹽酸鹽(收率50％)。
將雜環取代的哌啶化合物5(60mg，0.163mmol)和K2CO3(45mg，0.036mmol)加入到在約25℃的溫度下的2mL DMF中。向其中加入甲基碘(20μL，0.32mmol，TCI America，Portland，OR)，將混合物在約25℃的溫度下攪拌16h。其後，向混合物中加水，然後用EtOAc萃取。有機層用水清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮至幹。利用從100％∶0％氯仿∶MeOH到10％∶90％氯仿∶MeOH梯度洗脫的矽膠柱色譜分離殘留物，合併產物級分並減壓濃縮至幹。將殘留物加入到1mL EtOAc中。向其中加入0.5mL在EtOAc中的4M HCl。將混合物減壓濃縮至幹，用10∶1的EtOAc∶MeOH研磨所得的固體並過濾。將殘留物減壓濃縮至幹，得到9.8mg雜環取代的哌啶化合物29的鹽酸鹽(收率14.3％)。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物29，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物291H NMRδH(400MHz，DMSO-d6)9.74(1H，brs)，7.55(2H，m)，7.41(1H，m)，7.35(1H，m)，4.32(1H，m)，3.41(2H，d，J＝8.0Hz)，3.31(3H，s)，3.15(2H，m)，2.98(2H，d，J＝8.0Hz)，2.63(1H，m)，2.45(1H，m)，2.09(1H，m)，1.94(2H，m)，1.31-1.70(15H，cm)；LC/MS(100％，tr＝1.89分鐘)，m/z＝384.0[M+H]+(計算值383)。

除了用5-氯吡啶-2，3-二胺(BD)代替鄰亞苯基二胺之外，如上所述製備雜環取代的哌啶化合物30的二鹽酸鹽。用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物30，8-氯-1-(1-環辛基哌啶-4-基)-1H-吡啶並[3，2-b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物301H NMRδH(300MHz，CD3OD)8.37(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝2.4Hz)，4.21(1H，m)，3.56-3.41(4H，m)，3.19-3.13(3H，m)，2.88-2.65(2H，m)，2.21-1.52(16H，m)，m/z＝405[M+H]+(計算值404.9)。
如下製備式BD化合物。在約25℃的溫度下，在氫氣氛下，攪拌式BC化合物(5-氯-3-硝基吡啶-2-胺，1736mg，10mmol，Sigma-Aldrich)和2％鉑碳(200mg，Sigma-Aldrich)在甲醇(20mL)中的混合物2h。濾出Pt/C並用EtOAc清洗後，減壓濃縮濾液。所得的固體用1∶1正己烷∶乙醚清洗，過濾，用正己烷清洗，在約25℃的溫度下減壓乾燥，得到作為淡褐色固體的式BD化合物(收率88％)。
用1H NMR證實了式BD化合物。
化合物BD1H NMRδH(300MHz，DMSO)7.21(1H，d，J＝1.2Hz)，6.69(1H，d，J＝1.2Hz)，5.57(2H，m)，5.01(2H，m)。

除了用5-溴吡啶-2，3-二胺代替5-氯吡啶-2，3-二胺之外，如上所述製備雜環取代的哌啶化合物31的二鹽酸鹽。用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物31，8-溴-1-(1-環辛基哌啶-4-基)-1H-吡啶並[3，2-b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物311H NMRδH(300MHz，CD3OD)8.45(1H，d，J＝2.1Hz)，8.12(1H，d，J＝2.1Hz)，4.19(1H，m)，3.52-3.41(4H，m)，3.19-3.13(3H，m)，2.69(2H，m)，2.20-1.48(16H，m)，m/z＝450.9[M+H]+(計算值449.4)。
5.3實施例3 以與實施例2類似的方式，由式BB化合物製備下面的雜環取代的哌啶化合物
通過用乙二醯氯(8.37g，66.44mmol，Sigma-Aldrich)代替丙二醯氯製備雜環取代的哌啶化合物6。用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物6，1-(1-環辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物61H NMRδH(400MHz，MeOD)7.81(1H，m)，7.31(3H，m)，3.57(3H，m)，3.43(2H，m)，3.22(2H，m)，2.17(4H，m)，1.99(4H，m)，1.78-1.46(14H，m)；LC/MS(100％，tr＝5.011分鐘)，m/z＝356.3[M+H]+(計算值355.5)。

通過用2，2-二乙基丙二醯氯(Sigma-Aldrich)代替丙二醯氯製備雜環取代的哌啶化合物7。用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物7，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-3，3-二乙基-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物71H NMRδH(400MHz，MeOD)7.30(2H，m)，6.99(1H，m)，6.80(1H，m)，3.72(1H，m)，3.50(3H，m)，2.41(2H，m)，2.21(1H，m)，2.10-1.41(21H，m)，1.10(6H，m)；LC/MS(96.9％，tr＝8.655分鐘)，m/z＝426.3[M+H]+(計算值425.6)。
5.4實施例4
根據S.Kolczewski等人，J.Med.Chem.46255(2003)中的步驟製備式CA化合物，1-(4-異丙基環己基)哌啶-4-酮。
以與實施例2和3類似的方式，由式CA化合物製備下面的雜環取代的哌啶化合物
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物9，1-(1-(4-異丙基環己基)哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物91H NMRδH(400MHz，MeOD)7.77(1H，m)，7.29(3H，m)，3.70(2H，m)，3.38(2H，m)，3.26(3H，m)，2.21(1H，m)，2.13-1.90(5H，m)，1.78(2H，m)，1.55(3H，m)，1.24(2H，m)，0.98(6H，m)；LC/MS(100％，tr＝5.446分鐘)，m/z＝370.4[M+H]+(計算值369.5)。

用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物10，1-(1-(4-異丙基環己基)哌啶-4-基)-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物101H NMRδH(400MHz，MeOD)7.57(1H，m)，7.39(2H，m)，7.26(1H，m)，4.29(1H，m)，3.59(2H，m)，3.48(1H，m)，3.30-3.07(4H，m)，2.89(2H，m)，2.17(3H，m)，1.91(2H，m)，1.72(1H，m)，1.51(2H，m)，1.18(2H，m)，0.95(6H，m)；LC/MS(100％，tr＝5.538分鐘)，m/z＝384.3[M+H]+(計算值383.5)。

用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物11，3，3-二乙基-1-(1-(4-異丙基環己基)哌啶-4-基)-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物111H NMRδH(400MHz，MeOD)7.31(2H，m)，7.00(1H，m)，6.81(1H，m)，3.81-3.51(2H，m)，3.45(1H，m)，3.28(2H，m)，2.41(1H，m)，2.20(2H，s)，2.93(7H，m)，2.78(3H，m)，2.59(3H，m)，1.18(8H，m)，0.99(7H，m)；LC/MS(100％，tr＝9.045分鐘)，m/z＝440.4[M+H]+(計算值439.6)。
5.5實施例5 以與實施例3類似的方式，由式AC化合物製備下面的雜環取代的哌啶化合物
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物12，1-(1-(1，2-二氫苊-1-基)哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物121H NMRδH(400MHz，MeOD)7.83(2H，m)，7.65(3H，m)，7.49(1H，m)，7.38(1H，m)，7.16(3H，m)，6.51(1H，m)，3.79(2H，m)，3.57-3.31(2H，m)，3.28-3.03(6H，m)，1.91(2H，m)；LC/MS(100％，tr＝5.009分鐘)，m/z＝356.3[M+H]+(計算值355.5)。
5.6實施例6
通過本領域技術人員已知的步驟例如在2005年8月18日公開的Euro-Celtique S.A.的國際PCT公開WO 2005/075459 A1中所描述的步驟，將式BA化合物轉化為式DA化合物，4-氨基-N-環辛基哌啶。
將式DA化合物(2.00g，9.52mmol)溶解在25mL甲醇中，裝料進100mL高壓微波反應容器(MicroSYNTH Model HTR-300/6 S，Milestone Inc.，Shelton，CT)中。向其中加入2，4-二氟-1-硝基苯(1.43g，9.52mmol)。密封該容器，將其置入微波反應器(MicroSYNTH)中，攪拌溫熱至100℃，並在該溫度下保持1h。將反應混合物冷卻到約25℃的溫度，在二氧化矽上濃縮得到殘留物，利用從100％∶0％EtOAc∶MeOH到50％∶50％EtOAc∶MeOH梯度洗脫的矽膠柱色譜分離該殘留物。合併產物級分並減壓濃縮至幹，得到1.57g作為亮橙色固體的式DB化合物。
用1H NMR和LC/MS證實了式DB化合物，1-環辛基-N-(5-氟-2-硝基苯基)哌啶-4-胺。
化合物DB1H NMRδH(400MHz，CDCl3)8.21(2H，m)，6.48(1H，m)，6.32(1H，m)，4.41(1H，m)，2.80(2H，m)，2.63(1H，m)，2.40(2H，m)，2.06(2H，m)，2.38-2.82(16H，m)；LC/MS(100％，tr＝2.456分鐘)，m/z＝350.2[M+H]+(計算值349.4)。
將式DB化合物加入到100mL甲醇中並加入1g Raney鎳(AlfaAesar，Ward Hill，MA)。在密封的容器中，將混合物在氫氣氛下(5大氣壓)攪拌18h。濾出Raney鎳並將混合物濃縮至幹，得到式DC化合物，N1-(1-環辛基哌啶-4-基)-5-氟苯-1，2-二胺，LC/MS顯示其為純度＞99％的物質。
其後，以與實施例2類似的方式，由式DC化合物製備雜環取代的哌啶化合物16。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物16，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-8-氟-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物161H NMRδH(400MHz，CD3OD)7.35(1h，d，J＝15Hz)，7.23(1H，m)，7.15(1H，m)，4.30(1H，m)，3.45(4H，m)，3.30(1H，d，J＝15Hz)，3.20(2H，t，J＝10Hz)，3.10(1H，d，J＝15Hz)，2.80(2H，m)，2.10(2H，m)，1.95(2H，m)，1.90-1.50(12H，m)；LC/MS，m/z＝388.2[M+H]+。

除了用4-甲基苯磺酸3-氟-4-硝基苯酯(DF)代替2，4-二氟-1-硝基苯之外，如上所述由式DA化合物製備雜環取代的哌啶化合物32。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物32，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-8-甲苯磺醯基-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物321H NMRδH(400MHz，MeOD)7.08(1H，m)，7.01(2H，m)，4.43(1H，m)，3.91(3H，s)，3.45(4H，m)，3.05-3.29(3H，m)，2.71(2H，m)，2.18(1H，m)，2.00(3H，m)，1.51-1.89(12H，m)；LC/MS(100％，tr＝5.139分鐘)，m/z＝400.4[M+H]+(計算值399.5)。
如下製備雜環取代的哌啶化合物33。將雜環取代的哌啶化合物32(280mg，0.7mmol)加入到無水乙醇(10mL)中。向其中加入在10mL水中的氫氧化鉀(1.4g，25mmol)。將反應混合物溫熱回流18h。其後，使混合物吸附到矽膠上以得到殘留物，利用從100％∶0％EtOAc∶MeOH到0％∶100％EtOAc∶MeOH梯度洗脫的矽膠柱(COMBIFLASH)色譜分離該殘留物。合併產物級分並減壓濃縮至幹，得到雜環取代的哌啶化合物33。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物33，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-8-羥基-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物331H NMRδH(400MHz，MeOD)7.19(1H，m)，6.89(1H，m)，6.79(1H，m)，4.25(1H，m)，3.48(1H，m)，3.27(1H，m)，3.05(3H，m)，2.60(2H，m)，2.11(1H，m)，1.90(5H，m)，1.41-1.81(11H，m)；LC/MS(100％，tr＝4.809分鐘)，m/z＝386.2[M+H]+(計算值385.5)。
如下製備式DF化合物4-甲基苯磺酸3-氟-4-硝基苯酯。

將3-氟-4-硝基苯酚(DD，5g，31.83mmol，Sigma-Aldrich)加入到100mL無水丙酮中。向其中加入4-甲基苯-1-磺醯氯(DE，7.28g，38.19mmol，Sigma-Aldrich)和碳酸鉀(11.0g，79.57mmol)。在密封的容器中，反應混合物溫熱回流2h。將反應混合物冷卻到約25℃的溫度並減壓濃縮至幹。將殘留物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之間分配。分離有機部分，乾燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮至幹，得到式DF化合物。
5.7實施例7 除了用4-甲基-2-氟-1-硝基苯代替2，4-二氟-1-硝基苯之外，以與實施例6類似的方式，由式DA化合物製備下面的雜環取代的哌啶化合物
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物34，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-8-甲基-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物341H NMRδH(400MHz，MeOD)7.23(1H，m)，7.09(1H，m)，7.01(1H，m)，4.19(1H，m)，4.38(4H，m)，3.12(2H，m)，2.98(1H，m)，2.68(2H，m)，2.33(3H，s)，1.97(4H，m)，1.72(4H，m)，1.32-1.65(10H，m)；LC/MS(97.4％，tr＝5.258分鐘)，m/z＝384.3[M+H]+(計算值383.5)。
以與實施例3和6類似的方式，由式DA化合物製備下面的雜環取代的哌啶化合物
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物17，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-7-氟喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物171H NMRδH(400MHz，MeOD)7.61(1H，d)，7.22(1H，t)，6.98(1H，m)，4.74(1H，m)，3.53(3H，m)，3.38(2H，m)，3.19(2H，m)，2.09(4H，m)，1.90(4H，m)，1.80-1.49(8H，m)；LC/MS(97.3％，tr＝7.689分鐘)，m/z＝374.2[M+H]+(計算值373.5)。

除了用2，6-二氟-1-硝基苯代替實施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物製備雜環取代的哌啶化合物18。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物18，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-5-氟喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物18δH(400MHz，MeOD)7.57(1H，m)，7.28(1H，m)，7.11(1H，m)，4.86(1H，m)，3.58(3H，m)，3.41(2H，m)，3.20(2H，m)，2.10(4H，m)，1.90(4H，m)，1.80-1.49(8H，m)；LC/MS(100％，tr＝4.862分鐘)，m/z＝374.2[M+H]+(計算值373.5)。

除了用草酸代替實施例3中的乙二醯氯，和用2-氟-5-(三氟甲基)-1-硝基苯代替實施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物製備雜環取代的哌啶化合物35。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物35，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物35δH(400MHz，MeOD)7.91(1H，m)，7.58(1H，m)，7.51(1H，s)，4.22(3H，q)，3.55(3H，m)，3.39(2H，m)，3.18(2H，m)，2.09(4H，m)，1.87(4H，m)，1，48-1.81(8H，m)，1.32(4H，t)；LC/MS(100％，tr＝5.705分鐘)，m/z＝424.2[M+H]+(計算值423.5)。

除了用草酸代替實施例3中的乙二醯氯和用1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮代替實施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物製備雜環取代的哌啶化合物36。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物36，6-乙醯基-1-(1-環辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物36δH(400MHz，MeOD)7.91(1H，m)，7.82(2H，m)，4.22(1H，q)，3.44(2H，m)，3.17(4H，m)，2.64(3H，s)，2.02(4H，m)，1.50-1.98(14H，m)，1.32(1H，t)；LC/MS(97.1％，tr＝4.841分鐘)，m/z＝398.3[M+H]+(計算值397.5)。

除了用草酸代替實施例3中的乙二醯氯，和用2，3-二氟-1-硝基苯代替實施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物製備雜環取代的哌啶化合物37。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物37，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-8-氟喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物37δH(400MHz，MeOD)7.23(1H，m)，7.08(2H，m)，4.66(1H，m)，4.22(2H，q)，3.57(2H，m)，3.54(1H，m)，3.28(2H，m)，3.19(2H，m)，2.20(2H，m)，2.02(2H，m)，1.89(4H，m)，1.45-1.79(8H，m)，1.32(3H，t)；LC/MS(100％，tr＝5.109分鐘)，m/z＝374.2[M+H]+(計算值373.5)。

除了用草酸代替實施例3中的乙二醯氯，和用2-氟-5-(甲磺醯基)-1-硝基苯代替實施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物製備雜環取代的哌啶化合物38。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物38，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-6-(甲磺醯基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物38δH(400MHz，DMSO-d6)7.92(1H，m)，7.81(2H，m)，4.22(1H，q)，3.67(2H，m)，3.51(1H，m)，3.40(2H，m)，3.18(5H，m)，2.11(4H，m)，1.91(4H，m)，1.51-1.79(8H，m)，1.32(2H，t)；LC/MS(97.0％，tr＝4.730分鐘)，m/z＝434.2[M+H]+(計算值433.6)。

除了用草酸代替實施例3中的乙二醯氯，和用6-氯-2-氟-1-硝基苯代替實施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物製備雜環取代的哌啶化合物39。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物39，5-氯-1-(1-環辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物39δH(400MHz，MeOD)7.70(1H，m)，7.39(1H，m)，7.30(1H，m)，4.22(4H，q)，3.78(2H，m)，3.56(3H，m)，3.21(2H，m)，2.10(4H，m)，1.90(4H，m)，1.48-1.79(8H，m)，1.34(6H，t)；LC/MS(100％，tr＝5.258分鐘)，m/z＝390.1[M+H]+(計算值389.9)。

除了用草酸代替實施例3中的乙二醯氯，和用5-氯-2-氟-1-硝基苯代替實施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物製備雜環取代的哌啶化合物40。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物40，6-氯-1-(1-環辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物40δH(400MHz，MeOD)7.68(1H，m)，7.29(2H，m)，4.78(1H，m)，4.22(2H，q)，3.58(3H，m)，3.40(2H，m)，3.18(2H，m)，2.09(4H，m)，1.90(4H，m)，1.47-1.79(8H，m)，1.34(3H，t)；LC/MS(97.1％，tr＝5.356分鐘)，m/z＝390.1[M+H]+(計算值389.9)。

除了用草酸代替實施例3中的乙二醯氯，和用4-甲基-2-氟-1-硝基苯代替實施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物製備雜環取代的哌啶化合物41。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物41，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-7-甲基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物41δH(400MHz，MeOD)7.59(1H，s)，7.14(2H，m)，4.88(1H，m)，3.59(4H，m)，3.47(2H，m)，3.23(2H，m)，2.49(3H，s)，2.09(4H，m)，1.92(4H，m)，1.47-1.82(8H，m)；LC/MS(100％，tr＝5.347分鐘)，m/z＝370.4[M+H]+(計算值369.5)。

除了用草酸代替實施例3中的乙二醯氯，和用4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯代替實施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物製備雜環取代的哌啶化合物42。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物42，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-羧酸甲酯。
雜環取代的哌啶化合物42δH(400MHz，MeOD)7.91(2H，m)，7.82(1H，m)，4.78(1H，m)，4.22(1H，q)，3.95(3H，s)，3.50(3H，m)，3.18(2H，m)，2.09(4H，m)，1.90(4H，m)，1.48-1.81(8H，m)，1.34(1H，t)；LC/MS(97.0％，tr＝5.085分鐘)，m/z＝414.3[M+H]+(計算值413.5)。
5.8實施例8 以與實施例2和6類似的方式，由式DA化合物製備下面的雜環取代的哌啶化合物
除了用2，6-二氟-1-硝基苯代替實施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物製備雜環取代的哌啶化合物20。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物20，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-6-氟-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物201H NMRδH(400MHz，(CD3)2SO)9.55(1H，bs)，7.30(1H，m)，7.25(2H，m)，4.30(1H，m)，3.50(1H，d，J＝20Hz)，3.10(2H，m)，2.90(1H，d，J＝20Hz)，2.67(1H，m)，2.54(2H，m)，1.95(4H，m)，1.80-1.40(14H，m)；LC/MS，m/z＝388.4[M+H]+。

除了用2，5-二氟-1-硝基苯代替實施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物製備雜環取代的哌啶化合物21。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物21，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-7-氟-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物211H NMRδH(400MHz，(CD3)2SO)9.65(1H，bs)，7.55(1H，m)，7.10(1H，m)，7.00(1H，m)，4.27(1H，m)，3.45(1H，d，J＝20Hz)，3.10(2H，m)，2.90(1H，d，J＝20Hz)，2.55(1H，m)，2.38(2H，m)，2.0-1.80(4H，m)，1.75-1.35(14H，m)；LC/MS，m/z＝520.3[M+H]+。
5.9實施例9
將3-位氮原子任選被如上所述的保護基保護的雜環取代的哌啶化合物5加入到無水DMF中，並向該混合物中加入氫化鈉。在氬氣氛下溫熱混合物，然後冷卻隨後一次加入在DMF中的2-溴乙醯胺。攪拌所得的混合物，直到獲得所希望的產物；其後，如果使用任選的保護基，則脫除該保護基。減壓除去溶劑，得到殘留物，利用從100％∶0％EtOAc∶MeOH到0％∶100％EtOAc∶MeOH梯度洗脫的矽膠柱色譜分離該殘留物。合併產物級分並減壓濃縮至幹，得到固體的雜環取代的哌啶化合物22。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物22，2-(5-(1-環辛基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-1-基)乙醯胺。
雜環取代的哌啶化合物221H NMRδH(400MHz，MeOD)7.58(1H，m)，7.50(1H，m)，7.41(2H，m)，4.85(1H，m)，4.49(1H，m)，4.29(1H，m)，3.61-3.40(4H，m)，3.31-3.10(3H，m)，2.71(2H，m)，2.41(1H，m)，2.20(1H，m)，2.01(2H，m)，1.83(4H，m)，1.71-1.42(8H，m)；LC/MS(96.1％，tr＝4.741分鐘)，m/z＝427.4[M+H]+(計算值426.6)。
5.10實施例10 以與實施例9類似的方式，由之前合成的雜環取代的哌啶化合物製備下面的雜環取代的哌啶化合物。

通過使雜環取代的哌啶化合物6與溴乙酸乙酯反應來製備雜環取代的哌啶化合物23。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物23，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-7-氟-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物231H NMRδH(400MHz，CDCl3)7.65(1H，m)，7.20(2H，m)，6.95(1H，d，J＝12Hz)，4.92(2H，s)，4.80(1H，m)，4.24(2H，q，J＝10Hz)，2.96(2H，m)，2.85-2.60(3H，m)，2.50(2H，t，J＝12Hz)，1.85-1.40(16H，m)；LC/MS，m/z＝441.0[M+H]+。

通過使雜環取代的哌啶化合物6與乙基碘(Sigma-Aldrich)反應來製備雜環取代的哌啶化合物43。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物43，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-4-乙基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物431H NMRδH(400MHz，CDCl3)7.78-7.81(1H，m)，7.51-7.53(1H，m)，7.31-7.36(2H，m)，4.74(1H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，3.15(2H，m)，2.88-3.10(3H，m)，2.66-2.70(2H，m)，1.84-1.92(6H，m)，1.52-1.70(10H，m)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)；LC/MS，m/z＝384.3[M+H]+。

通過使雜環取代的哌啶化合物6與溴乙腈(Sigma-Aldrich)反應來製備雜環取代的哌啶化合物44。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物44，2-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-2，3-二氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)乙腈。
雜環取代的哌啶化合物441H NMRδH(400MHz，CDCl3)7.71-7.73(1H，m)，7.41-7.43(1H，m)，7.28-7.32(2H，m)，5.21(2H，s)，4.60(1H，m)，2.96-3.05(2H，m)，2.79-2.85(3H，m)，2.53-2.76(2H，m)，1.71-1.81(6H，m)，1.43-1.59(10H，m)；LC/MS，m/z＝395.2[M+H]+。

通過使雜環取代的哌啶化合物12與溴乙醯胺反應來製備雜環取代的哌啶化合物24。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物24，2-(4-(1-(1，2-二氫苊-1-基)哌啶-4-基)-2，3-二氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)乙醯胺。
雜環取代的哌啶化合物241H NMRδH(400MHz，DMSO-d6)8.18-7.05(12H，m)，5.63(1H，m)，4.79(2H，s)，3.98(1H，m)，3.78(1H，m)，3.56(1H，s)，3.31(4H，m)，3.05(2H，m)，1.91(2H，m)；LC/MS(100％，tr＝4.936分鐘)，m/z＝455.3[M+H]+(計算值454.5)。
5.11實施例11
將雜環取代的哌啶化合物6(4.0g，11.25mmol)在10mL DMF中的溶液加入到氫化鈉(0.56g，在油中60％，14.07mmol)在15mL DMF中的懸浮液中。將所得的溶液在約25℃的溫度下攪拌3h。逐滴加入3-溴-1，2-環氧丙烷(2.0g，14.63mmol)在5mL DMF中的溶液，在50℃的溫度下，在攪拌下加熱所得的混合物。冷卻到約25℃後，將反應混合物傾入250mL水中，每次用100mL乙酸乙酯萃取三次。乾燥(MgSO4)合併的有機層，減壓濃縮，得到橙色玻璃狀的雜環取代的哌啶化合物25，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-4-(環氧乙烷-2-基甲基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
在50℃的溫度下將雜環取代的哌啶化合物25(0.58g，1.41mmol)和吡咯烷(0.2g，2.8mmol)在15mL DMF中的溶液加熱20h。將反應混合物冷卻到約25℃的溫度並傾入200mL水中。每次用100mL乙酸乙酯萃取含水混合物三次，乾燥(MgSO4)合併的有機層，減壓濃縮，得到橙色的粘性油狀物。利用以10∶10∶80EtOH∶TEA∶EtOAc洗脫的矽膠柱色譜分離該油狀物，得到黃色固體，該黃色固體由乙酸乙酯重結晶，得到255mg作為灰白色固體的雜環取代的哌啶化合物26。
用1H NMR證實了雜環取代的哌啶化合物26，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-4-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物261H NMRδH(400MHz，DMSO-d6)d7.7(m，2H)；7.2(m，2H)；4.9(m，2H)；4.4(bs，1H)；4.25(m，1H)；4.1(bs，1H)；2.9-2.3(bm，13H)；1.8-1.3(bm，20H)。
5.12實施例12 除了用嗎啉代替吡咯烷之外，以與實施例11類似的方式，由雜環取代的哌啶化合物25製備下面的雜環取代的哌啶化合物
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物27，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-4-(2-羥基-3-嗎啉基丙基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物271H NMRδH(400MHz，(CD3)2SO)10.75(1H，bs)，7.95(1H，bs)，7.68(1H，dd)，7.27(3H，m)，6.05(1H，bs)，5.00(1H，bs)，4.50(1H，m)，4.17(2H，m)，3.85(2H，t)，3.80(2H，m)，3.60-3.00(15H，m)，2.10(2H，m)，1.90(2H，m)，1.80-1.40(12H，m)；LC/MS，m/z＝499.2[M+H]+。
5.13實施例13
將式BB化合物(1.00g，3.32mmol)加入到50mL DCE中。向其中加入O-乙基羰基異氰酸酯(O-ethyl carbonisocyanatidate)(0.0735mL；6.64mmol，Sigma-Aldrich)。將混合物密封於100mL高壓微波反應容器(MicroSYNTH Model HTR-300/6 S)中，置於微波反應器(MicroSYNTH)中，攪拌溫熱至150℃，在該溫度下保持30分鐘。將反應混合物冷卻到約25℃的溫度，在二氧化矽上濃縮以得到殘留物，利用從100％∶0％EtOAc∶MeOH到0％∶100％EtOAc∶MeOH梯度洗脫的矽膠柱色譜分離該殘留物。合併產物級分並減壓濃縮至幹，得到120mg作為白色固體的式EA化合物(收率10％)。
用1H NMR和LC/MS證實了式EA化合物，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-1H-苯並[f][1，3，5]三氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
化合物EAδH(400MHz，DMSO-d6)10.92(1H，s)，10.24(1H，m)，7.83(1H，s)，7.00(3H，s)，4.62(1H，m)，3.42(3H，m)，3.29(2H，m)，2.85(2H，q)，1.99(2H，m)，1.85(2H，m)，1.70(4H，m)，1.48(8H，m)；LC/MS(100.0％，tr＝4.958分鐘)，m/z＝371.2[M+H]+(計算值370.5)。
5.14實施例14
將4-氯-2-硝基苯胺(FA，1.726g，10mmol，Sigma-Aldrich)、二碳酸二叔丁酯([BOC]2O，20mmol，Sigma-Aldrich)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，催化量，Sigma-Aldrich)在THF(34mL)中的混合物在90℃的溫度下攪拌1h。冷卻到約25℃的溫度後，減壓濃縮反應混合物。利用從1∶9EtOAc∶正己烷到1∶4EtOAc∶正己烷梯度洗脫的矽膠柱色譜分離殘留物，得到作為無色固體的式FB化合物(收率＞99％)。
用1H NMR證實了FB化合物。
化合物FB1H NMRδH(400MHz，CDCl3)8.06(1H，d，J＝4Hz)，7.60(1H，dd，J＝8Hz，J＝4Hz)，7.27(1H，d，J＝4Hz)，1.41(18H，s)。
將K2CO3(29.7mmol)加入到式FB化合物(3.70g，9.9mmol)和甲醇(40mL)的混合物中，在約25℃的溫度下攪拌反應混合物3h。用水(20mL)淬熄後，用1N HCl中和反應混合物，將pH調節至約7到約8，用EtOAc萃取，用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。利用從1∶19EtOAc∶正己烷到3∶17EtOAc∶正己烷梯度洗脫的矽膠柱色譜分離殘留物，得到作為黃色固體的式FC化合物(收率90％)。
用1H NMR證實了式FC化合物，4-氯-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯。
化合物FC1H NMRδH(400MHz，CDCl3)9.59(1H，s)，8.57(1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，d，J＝4Hz)，7.55(1H，dd，J＝8Hz，J＝4Hz)，1.54(9H，s)。
在氫氣氛中在約25℃的溫度下，攪拌式FC化合物(1.00g，3.67mmol)、2％鉑碳(200mg)和甲醇(20mL)的混合物2h。通過CELITE過濾並用EtOAc清洗濾墊後，減壓濃縮濾液，利用從1∶4EtOAc∶正己烷到1∶1EtOAc∶正己烷梯度洗脫的氨基-矽膠柱(Yamazen Corp.W091-01)色譜分離，得到作為無色固體的式FD化合物(收率94％)。
用1H NMR和LC/MS證實了式FD化合物，2-氨基-4-氯苯基氨基甲酸叔丁酯。
化合物FD1H NMRδH(400MHz，CDCl3)7.18(1H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，d，J＝4Hz)，6.80(1H，dd，J＝8Hz，J＝4Hz)，6.25(1H，s)，1.50(9H，s)；LC/MS，m/z＝243.0[M+H]+(計算值242.7)。
在約25℃的溫度下，攪拌式FD化合物(840mg，3.46mmol)、式BA化合物(5.54mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(10.4mmol)、乙酸(3.46mmol)和氯仿(30mL)的混合物16h。用飽和NaHCO3溶液淬熄後，用氯仿萃取混合物，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。利用從3∶17EtOAc∶正己烷到3∶7EtOAc∶正己烷梯度洗脫的氨基-矽膠柱(Yamazen Corp.W091-01)色譜分離殘留物，得到作為無色固體的式FE化合物(收率56％)。
用1H NMR證實了式FE化合物，4-氯-2-(1-環辛基哌啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
化合物FE1H NMRδH(400MHz，CDCl3)7.15(1H，d，J＝8Hz)，6.66(1H，s)，6.65(1H，s)，5.98(1H，m)，3.84(1H，m)，3.23(1H，m)，2.84-2.70(3H，m)，2.42(2H，m)，2.04(2H，m)，1.92-1.39(24H，m)。
將在1，4-二噁烷(19.3mmol)中的4N HCl加入到式FE化合物(844mg，1.93mmol)在1，4-二噁烷(8mL)中的懸浮液中，在約25℃的溫度下攪拌反應混合物2h。其後，將反應混合物加熱到50℃並攪拌30分鐘。減壓濃縮後，用28％的氨水中和混合物，以調節pH為約13至約14。用氯仿萃取後，乾燥(MgSO4)有機層，減壓濃縮，得到作為褐色固體的式FF化合物(收率＞99％)。
用1H NMR證實了式FF化合物，5-氯-N1-(1-環辛基哌啶-4-基)苯-1，2-二胺。
化合物FF1H NMRδH(400MHz，CDCl3)6.63-6.58(3H，m)，5.98(1H，m)，3.37(1H，m)，3.22(2H，m)，2.85-2.83(2H，m)，2.44(1H，d，J＝12Hz)，2.41(2H，t，J＝12Hz)，2.08(2H，d，J＝12Hz)，1.83-1.45(17H，m)。
在0℃的溫度下，用10分鐘將2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.55mmol，Sigma-Aldrich)和二氯甲烷(1.5mL)的混合物逐滴加入到式FF化合物(168mg，0.5mmol)和二氯甲烷(3mL)的混合物中。在0℃的溫度下攪拌所得的反應混合物30分鐘。用飽和NaHCO3溶液淬熄後，用氯仿萃取混合物，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到油狀物。利用從97％∶3％CHCl3∶MeOH到90％∶10％CHCl3∶MeOH梯度洗脫的矽膠柱色譜分離所述油狀物，得到181mg作為黃色無定形固體的式FG化合物(收率86％)。
用1H NMR和LC/MS證實了式FG化合物，2-(4-氯-2-(1-環辛基哌啶-4-基氨基)苯基氨基)-2-氧代乙酸甲酯。
化合物FG1H NMRδH(300MHz，CDCl3)8.80(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.7Hz)，6.79(1H，d，J＝8.7Hz)，6.69(1H，d，J＝2.4Hz)，3.98(3H，s)，3.40-2.83(7H，m)，2.84-1.45(17H，m)；LC/MS，m/z＝421.8[M+H]+(計算值422.0)。
在約25℃的溫度下，將甲醇鈉(133mg，2.46mmol，Sigma-Aldrich)加入到式FG化合物(259mg，0.614mmol)和乙醇(6mL)的混合物中。將反應混合物加熱到70℃，然後在該溫度下攪拌3h。減壓濃縮後，加入1N HCl水溶液，以將pH調節為約2到約3；其後形成白色沉澱。過濾該沉澱，用水清洗，用甲醇清洗，在50℃的溫度下減壓乾燥，得到171mg作為無色固體的雜環取代的哌啶化合物45的鹽酸鹽(收率65％)。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物45，7-氯-1-(1-環辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物451H NMRδH(300MHz，MeOD)7.78(1H，d，J＝1.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2Hz，J＝8.7Hz)，7.18(1H，d，J＝8.7Hz)，4.77(1H，m)，3.60-3.37(6H，m)，3.32-3.10(3H，m)，2.09-1.48(15H，m)；LC/MS(97％，tr＝2.09分鐘)，m/z＝390.0[M+H]+(計算值389.9)。
5.15實施例15
除了用4-溴-2-硝基苯胺(Sigma-Aldrich)代替4-氯-2-硝基苯胺之外，以與實施例14中的雜環取代的哌啶化合物45類似的方式製備雜環取代的哌啶化合物46。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物46，7-溴-1-(1-環辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物461H NMRδH(300MHz，MeOD)7.88(1H，d，J＝1.8Hz))，7.38(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝8.7Hz)，7.13(1H，d，J＝8.7Hz)，4.81(1H，m)，3.60-3.34(6H，m)，3.25-3.10(3H，m)，1.48-2.12(15H，m)；LC/MS(97％，tr＝2.10分鐘)，m/z＝435.9[M+H]+(計算值434.4)。
在約25℃的溫度下，將1mol/L六甲基二矽基胺基鋰(LHMDS，1.15mmol，4.6當量，Sigma-Aldrich)的THF溶液加入到在試管中的雜環取代的哌啶化合物46的鹽酸鹽(120mg，0.25mmol，1當量)、嗎啉(0.61mmol，2.4當量，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，Osaka，日本)、三(二亞苄基丙酮)合二鈀(Pd2(DBA)3，0.013mmol，0.05當量，Sigma-Aldrich)、(2-聯苯基)-雙環己基膦(BDCHP，0.013mmol，0.05當量，Sigma-Aldrich)和DMF(3mL)的混合物中，密封該試管。其後，在微波輻照下，在150℃的溫度下攪拌反應混合物30分鐘。冷卻到約25℃的溫度後，將2N HCl(0.5mL)加入到反應混合物中，攪拌混合物5分鐘。減壓濃縮後，利用從90％∶10％EtOAc∶MeOH到70％∶30％EtOAc∶MeOH梯度洗脫的氨基-矽膠柱(Yamazen Corp.W091-01)色譜分離所得的黑色油狀物，得到黃色固體。用4∶1MeOH∶EtOAc對該固體重結晶，得到作為淺黃色固體的雜環取代的哌啶化合物47(收率38％)。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物47，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-7-嗎啉基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物471H NMRδH(300MHz，CD3OD)7.12-7.09(2H，m)，6.88(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.7Hz)，4.88(1H，m)，3.86(4H，t，J＝4.5Hz)，3.17(4H，t，J＝4.5Hz)，3.02-2.99(2H，m)，2.84-2.74(4H，m)，2.58-2.50(2H，m)，1.89-1.54(15H，m)；LC/MS，m/z＝441.0[M+H]+(計算值440.6)。
5.16實施例16
除了用4-溴-2-硝基苯胺代替4-氯-2-硝基苯胺之外，以與實施例14中的式FE化合物類似的方式，製備式GA化合物，4-溴-2-(1-環辛基哌啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
用10分鐘將3-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.66mmol，Sigma-Aldrich)和二氯甲烷(2mL)的混合物逐滴加入到在0℃的溫度下的式GA化合物(300mg，0.624mmol)、吡啶(1.25mmol)和二氯甲烷(8mL)的混合物中。在0℃的溫度下攪拌所得的反應混合物1h。用水淬熄並用氯仿萃取後，乾燥(MgSO4)有機層，減壓濃縮。利用從3∶97EtOAc∶正己烷到1∶4EtOAc∶正己烷梯度洗脫的氨基-矽膠柱(Yamazen Corp.W091-01)色譜分離所得的油狀物，得到166mg作為無色無定形固體的式GB化合物(收率44％)。
用1H NMR證實了式GB化合物，3-((5-溴-2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基)(1-環辛基哌啶-4-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。
化合物GB1H NMRδH(400MHz，DMSO)8.84(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝8.4Hz)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.26(1H，d，J＝4Hz)，4.21(1H，m)，3.99(2H，q，J＝8Hz)，2.97(2H，m)，2.64(2H，m)，2.44(1H，s)，2.15(2H，m)，1.77-1.32(14H，m)，1.14(3H，t，J＝8Hz)。
將在1，4-二噁烷(5.4mmol)中的4N HCl加入到在約25℃的溫度下的式GB化合物(160mg，0.27mmol)和1，4-二噁烷(3mL)的混合物中。將所得的反應混合物冷卻到0℃，攪拌2h。其後，將反應混合物溫熱到約25℃溫度，攪拌1h。用水淬熄後，用28％的氨水中和該混合物，以將pH調節為約13至約14。其後，用氯仿萃取後，乾燥(MgSO4)有機層，減壓濃縮。利用從97％∶3％CHCl3∶MeOH到90％∶10％CHCl3∶MeOH梯度洗脫的矽膠柱色譜分離所得的油狀物，得到30mg作為無色無定形固體的式GC化合物(收率23％)。
用1H NMR和LC/MS證實了式GC化合物，3-((2-氨基-5-溴苯基)(1-環辛基哌啶-4-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。
化合物GC1H NMRδH(400MHz，CDCl3)7.25(1H，d，J＝8Hz)，7.07(1H，d，J＝2Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，4.11(2H，q，J＝8Hz)，3.99(1H，s)，3.13(2H，s)，2.95-2.23(7H，m)，2.02-1.38(14H，m)，1.22(3H，t，J＝8Hz)；LC/MS，m/z＝496.0[M+H]+(計算值494.5)。
將甲醇鈉(28mg，0.53mmol)加入到在約25℃的溫度下的式GC化合物(65mg，0.13mmol)在乙醇(4mL)中的混合物中。將反應混合物加熱到70℃，然後在該溫度攪拌1h。減壓濃縮後，通過製備薄層色譜(TLC，用10∶1∶0.1CHCl3∶MeOH∶氨水洗脫)分離所得的油狀物，得到無色無定形固體。向該固體中加入在1，4-二噁烷中的4N HCl。減壓濃縮所得的混合物。在50℃的溫度下減壓乾燥殘留物，得到50mg作為無色固體的雜環取代的哌啶化合物48的鹽酸鹽(收率79％)。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物48，8-溴-1-(1-環辛基哌啶-4-基)-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物481H NMRδH(300MHz，MeOD)7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，4.22(1H，m)，3.59-3.02(8H，m)，2.65(2H，m)，2.20-1.41(15H，m)；LC/MS(98％，tr＝2.05分鐘)，m/z＝449.9[M+H]+(計算值448.4)。
5.17實施例17
將環辛基胺(HA，155g，1218.5mmol，Sigma-Aldrich)溶於乙腈(500mL)中。加入丙烯酸甲酯(HB，470g，5460mmol，Sigma-Aldrich)，隨後加入三氟甲磺酸鉍(15g，Sigma-Aldrich)，將混合物加熱回流18h。減壓濃縮混合物，通過用己烷洗脫、隨後用10∶1己烷∶EtOAc洗脫的快速二氧化矽色譜分離，得到360g作為無色油狀物的式HC化合物(收率＞99％)。
用1H NMR證實了式HC化合物，3，3′-(環辛基氮烷二基)二丙酸二甲酯。
化合物HC1H NMRδ(400MHz，CDCl3)3.68(3H，s)，2.70(2H，t，J＝10Hz)，2.65(1H，m)，2.40(2H，t，J＝10Hz)，1.75-1.35(14H，m)。
在氮氣氛下，將式HC化合物(100g，334mmol)溶於無水甲苯(2L)中，並冷卻到0℃。加入叔丁醇鈉(41.7g，434.2mmol，Sigma-Aldrich)，在0℃的溫度下攪拌混合物3h。當LC/MS顯示剩餘約10-20％的式HC化合物時，加入另外部分的叔丁醇鈉(10g)，再繼續攪拌1h。將混合物傾入水(2L)中，分離有機相。用乙酸乙酯(1L)萃取水相。合併有機相，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到黃色油狀物，通過以5∶1己烷∶EtOAc洗脫的快速二氧化矽色譜分離，得到60g作為黃色油狀物的式HD化合物(收率68％)，其在靜置時緩慢固化。
用TLC證實了式HD化合物，1-環辛基-4-氧代哌啶-3-羧酸甲酯。
化合物HDTLC(SiO2)5∶1己烷∶EtOAc∶Rf＝0.25，UV檢測，Dragendorff試劑。
將式HD化合物(20g，75.4mmol)和鄰亞苯基二胺(16.29g，150.8mmol)溶於甲苯(200mL)中。加入乙酸(1mL)，將混合物在共沸回流下加熱除水1h。減壓濃縮混合物，通過以100∶2EtOAc∶AcOH洗脫、隨後以100∶2∶5EtOAc∶AcOH∶MeOH洗脫的快速二氧化矽色譜分離殘留物，得到橙色膠狀物。將該膠狀物溶於乙酸乙酯(400mL)中，用碳酸鉀/水處理，直到中和，即pH大於7。分離有機相，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到橙色膠狀物，其在靜置時結晶。用1∶10己烷∶乙醚(200mL)研磨，得到17g作為米色固體的式HE化合物(收率63％)。
用1H NMR證實了式HE化合物，4-(2-氨基苯基氨基)-1-環辛基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-羧酸甲酯。
化合物HE1H NMRδ(400MHz，CDCl3)9.8(1H，s)，7.05(1H，t，J＝10Hz)，6.95(1H，d，J＝10Hz)，6.75-6.65(2H，m)，3.85(2H，bs)，3.70(3H，s)，3.32(2H，s)，2.72(1H，m)，2.50(2H，t，J＝10Hz)，2.25(2H，t，J＝10Hz)，1.80-1.40(14H，m)。
5.18實施例18
將在實施例17中製備的式HE化合物(11g，30.77mmol)溶於二氯甲烷(2L)中，用3h逐滴加入到冷的-78℃的乙二醯氯(2.86mL，33.85mmol，Sigma-Aldrich)在二氯甲烷(6L)中的混合物中。其後，在攪拌的同時，用18h使所得的混合物溫熱至約25℃的溫度。減壓濃縮混合物，利用以400∶10∶1EtOAc∶MeOH∶氨洗脫的快速二氧化矽色譜分離殘留物，得到黃色固體。用乙醚(30mL)研磨該固體，得到4.0g作為淺黃色固體的雜環取代的哌啶化合物49(收率32％)。
用1H NMR證實了雜環取代的哌啶化合物49，1-環辛基-4-(2，3-二氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-羧酸甲酯。
雜環取代的哌啶化合物491H NMRδ(400MHz，CDCl3)10.7(1H，bs)，7.28(1H，m)，7.15(2H，m)，7.05(1H，m)，3.55(2H，m)，3.50(3H，m)，2.90(3H，m)，2.50(2H，m)，1.90-1.40(14H，m)。
將雜環取代的哌啶化合物49(100mg，0.24mmol)溶於甲醇(1mL)中。將粉碎的氫氧化鈉(50mg，1.21mmol)溶於水(0.3mL)中，加入到甲醇中，攪拌所得的混合物1h。該時間後，沉澱出固體。過濾混合物，用甲醇(3mL)清洗濾餅，減壓濃縮，得到105mg作為米色固體的雜環取代的哌啶化合物50(收率＞99％)。
用1H NMR證實了雜環取代的哌啶化合物50，1-環辛基-4-(2，3-二氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-羧酸鈉鹽。
雜環取代的哌啶化合物501H NMRδ(400MHz，(CD3)2SO)7.00(1H，m)，6.90(1H，m)，6.85(1H，m)，6.77(1H，m)，3.40(1H，m)，2.65(4H，m)，2.20(1H，m)，2.00(1H，m)，1.80-1.40(14H，m)。
在氮氣氛下，將雜環取代的哌啶化合物49(100mg，0.24mmol)溶於無水DMF(2mL)中。加入氫化鈉(95％，Sigma-Aldrich)，將混合物加熱至90℃1h，然後在攪拌下冷卻到50℃。加入碘甲烷(18μL，0.292mmol，Sigma-Aldrich)，攪拌混合物3h。LC/MS顯示該時間後轉化率大於75％。在乙醚(100mL)和1M碳酸鉀(100mL)之間分配混合物，分離有機相，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮得到殘留物。利用以1∶1EtOAc∶己烷洗脫、隨後以100∶100∶10∶1EtOAc∶己烷∶MeOH∶氨洗脫的快速二氧化矽色譜分離殘留物，得到35mg作為黃色固體的雜環取代的哌啶化合物51。
用1H NMR和TLC證實了雜環取代的哌啶化合物51，1-環辛基-4-(4-甲基-2，3-二氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-羧酸甲酯。
雜環取代的哌啶化合物511H NMRδ(400MHz，CDCl3)7.25(1H，m)，7.18(2H，m)，7.12(1H，m)，3.70(3H，S)，3.56(2H，m)，3.50(3H，s)，2.85(1H，m)，2.50(2H，m)，1.80(4H，m)，1.70-1.45(10H，m)；TLC(SiO2)100∶100∶10∶1EtOAc∶己烷∶MeOH∶氨∶Rf＝0.22，UV檢測，Dragendorff試劑。
5.19實施例19
在約25℃的溫度下，用30分鐘將式IB化合物、(溴甲基)苯(6.5g，38mmol，Sigma-Aldrich)加入到式IA化合物和(1R，5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮(5g，36mmol，Sigma-Aldrich)在丙酮(100mL)中的混合物中。在約25℃的溫度下攪拌所得的混合物1h，然後在38℃的溫度下攪拌2h。其後，將混合物冷卻到約25℃的溫度，過濾，用己烷清洗兩次(每次清洗用10mL)，得到10g作為白色固體的式IC化合物(收率85％)。
將式IC化合物，(1R，5S)-8-苄基-8-甲基-3-氧代-8-氮鎓雙環[3.2.1]辛烷溴化物(5g，16.1mmol)與40mL乙醇和20mL水混合。用30分鐘將該混合物加入到在70℃溫度下的式HA化合物(2.0g，16mmol)和K2CO3(0.2g，1.4mmol)在乙醇(150mL)中的混合物中。在70℃溫度下3h後，將反應混合物冷卻到約25℃的溫度並濃縮。用水(50mL)處理殘留物，用氯仿萃取三次(每次萃取用100mL)。用鹽水清洗(50mL)合併的有機層，濃縮得到3.5g式ID化合物(收率92％)。
在約25℃的溫度下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(50mmol)加入到式ID化合物、(1R，5S)-8-環辛基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮(3g，12.8mmol)和鄰亞苯基二胺(3g，27.8mmol)在100mL二氯甲烷中的混合物中。其後，加入3mL乙酸。在約25℃的溫度下，攪拌所得的混合物約16h。其後，加入甲醇(2mL)和水(25mL)，用28％的氨水中和混合物以將pH調節到約8。分離有機層，用鹽水(10mL)清洗，濃縮，利用以10∶1∶1EtOAc∶MeOH∶TEA洗脫的矽膠柱色譜分離，得到2.8g作為褐色油狀物的式IE和IF化合物的混合物(收率68％)。
用TLC證實了式IE化合物，N1-((1R，3r，5S)-8-環辛基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)苯-1，2-二胺。
化合物IETLC(SiO2)100∶7∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.6，UV檢測，Dragendorff試劑。
用TLC證實了式IF化合物，N1-((1R，3s，5S)-8-環辛基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)苯-1，2-二胺。
化合物IFTLC(SiO2)100∶7∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.4，UV檢測，Dragendorff試劑。
在140℃的溫度下，將上述褐色油狀物(0.3g，包含式IE和IF化合物)在20mL草酸二乙酯(Sigma-Aldrich)中的混合物加熱16h。冷卻到約25℃的溫度後，用EtOAc稀釋反應混合物，用30mL 2N NaOH水溶液和鹽水(20mL)清洗，濃縮，利用以5∶5∶0.5∶0.5EtOAc∶己烷∶MeOH∶TEA洗脫的矽膠柱色譜分離，分別得到60mg和20mg兩種雜環取代的哌啶化合物52和53，每種都是白色固體(收率分別為18％和6％)。
用1H NMR、LC/MS和TLC證實了雜環取代的哌啶化合物52，1-((1R，3r，5S)-8-環辛基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物521H NMRδH(400MHz，(CD3OD+CDCl3))7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.11-7.21(m，3H)，5.16-5.24(m，1H)，4.08(br，2H)，2.9(br，1H)，2.56-2.64(m，2H)，2.06-2.26(m，6H)，1.72-1.96(m，6H)，1.32-1.62(m，8H)；LC/MS(100％，tr＝4.988分鐘)，m/z＝382.4[M+H]+(計算值381.5)；TLC(SiO2)100∶7∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.5，UV檢測，Dragendorff試劑。
用1H NMR、LC/MS和TLC證實了雜環取代的哌啶化合物53，1-((1R，3s，5S)-8-環辛基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物531H NMRδH(400MHz，(CD3OD+CDCl3))7.62(br，1H)，7.21-7.24(m，3H)，4.95(br，1H)，3.75(br，2H)，3.36(br，1H)，2.91-2.98(m，2H)，2.06-2.16(m，2H)，1.42-1.96(m，18H)；LC/MS(100％，tr＝4.718分鐘)，m/z＝382.2[M+H]+(計算值381.5)；TLC(SiO2)100∶7∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.45，UV檢測，Dragendorff試劑。
5.20實施例20 以與實施例19類似的方式，由之前合成的化合物製備下面的雜環取代的哌啶化合物。

除了用丙二醯氯代替實施例19中的草酸二乙酯之外，分別由式IE和IF化合物製備雜環取代的哌啶化合物54和55。
用1H NMR、LC/MS和TLC證實了雜環取代的哌啶化合物54，1-((1R，3r，5S)-8-環辛基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物541H NMRδH(400MHz，(CD3OD+CDCl3))7.38-7.42(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.16-7.25(m，1H)，4.18-4.24(m，1H)，3.56-3.68(m，2H)，3.36(1H，d，J＝12.4Hz)，3.07(d，1H，J＝12.3Hz)，2.52-2.61(m，1H)，2.2-2.4(m，3H)，1.96-2.02(m，3H)，1.44-1.82(m，16H)；LC/MS(100％，tr＝5.054分鐘)，m/z＝396.3[M+H]+(計算值395.5)；TLC(SiO2)100∶7∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.7，UV檢測，Dragendorff試劑。
用1H NMR、LC/MS和TLC證實了雜環取代的哌啶化合物55，1-((1R，3s，5S)-8-環辛基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物551H NMRδH(400MHz，(CD3OD+CDCl3))7.38-7.42(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.16-7.25(m，1H)，4.42-4.46(m，1H)，3.56-3.68(m，2H)，3.36(1H，d，J＝12.4Hz)，3.21-3.24(m，1H)，3.07(d，1H，J＝12.3Hz)，2.45-2.58(m，1H)，1.44-1.84(m，18H)；LC/MS(98.6％，tr＝5.000分鐘)，m/z＝396.3[M+H]+(計算值395.5)；TLC(SiO2)100∶7∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.5，UV檢測，Dragendorff試劑。

除了用9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-酮(偽石榴鹼，得自OakwookProducts，Inc.，West Columbia，SC)代替式IA化合物以製備分別用於製備雜環取代的哌啶化合物56和57的式JA和JB化合物之外，根據實施例19中的步驟製備雜環取代的哌啶化合物56和57。
用1H NMR、LC/MS和TLC證實了雜環取代的哌啶化合物56，1-((1R，3r，5S)-9-環辛基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物561H NMRδH(400MHz，(CD3OD+CDCl3)7.5-7.55(m，1H)，7.2-7.26(m，3H)，5.08(br，1H)，3.52-3.6(m，2H)，3.08-3.16(m，1H)，2.64-2.76(m，2H)，2.44-2.52(m，1H)，2.08-2.16(m，2H)，1.48-1.82(m，17H)，1.12-1.2(m，2H)；LC/MS(97.9％，tr＝4.450分鐘)，m/z＝396.3[M+H]+(計算值395.5)；TLC(SiO2)10∶2∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.62，UV檢測，Dragendorff試劑。
用1H NMR、LC/MS和TLC證實了雜環取代的哌啶化合物57，1-((1R，3s，5S)-9-環辛基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物571H NMRδH(400MHz，(CD3OD+CDCl3)7.72(br，1H)，7.21-7.26(m，3H)，5.8(br，1H)，4.53(br，2H)，3.49-3.54(m，2H)，3.37-3.41(m，1H)，2.97-3.06(m，2H)，2.04-2.12(m，3H)，1.52-1.86(m，19H)，1.12-1.2(m，2H)；LC/MS(97％，tr＝4.936分鐘)，m/z＝396.3[M+H]+(計算值395.5)；TLC(SiO2)10∶2∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.3，UV檢測，Dragendorff試劑。

除了用9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-酮代替式IA化合物以製備式JA和JB化合物之外，根據實施例19中的步驟製備雜環取代的哌啶化合物58和59。其後，以與實施例2類似的方式，由丙二醯氯以及式JA和JB化合物分別製備雜環取代的哌啶化合物58和59。
用1H NMR、LC/MS和TLC證實了雜環取代的哌啶化合物58，1-((1R，3r，5S)-9-環辛基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基)-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物581H NMRδH(400MHz，(CD3OD+CDCl3))7.46-7.50(m，1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，4.42-4.48(m，1H)，3.44-3.64(m，2H)，3.3-3.33(m，1H)，3.16-3.21(m，1H)，2.92-2.98(m，1H)，2.12-2.22(m，4H)，1.35-1.75(m，20H)；LC/MS(100％，tr＝5.299分鐘)，m/z＝410.2[M+H]+(計算值409.6)；TLC(SiO2)10∶2∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.71，UV檢測，Dragendorff試劑。
用LC/MS和TLC證實了雜環取代的哌啶化合物59，1-((1R，3s，5S)-9-環辛基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基)-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物59LC/MS(184％，tr＝5.116分鐘)，m/z＝410.2[M+H]+(計算值409.6)；TLC(SiO2)10∶2∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.18，UV檢測，Dragendorff試劑。
5.21實施例21
通過N.Ctamer，S.Laschat，A.Baro和W.Frey，Synlett 2175-2177(2003)中提供的步驟製備式KA化合物，3-氧代-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸甲酯。
在氮氣氛下，在約25℃的溫度下，攪拌式KA化合物(1.0g，5.5mmol)、鄰亞苯基二胺(1.2g，11mmol)、NaB(OAc)3H(2.5g，12.5mmol)和乙酸(0.7g，11mmol)在40mL DCE中的混合物36h。緩慢加入甲醇(1mL)，使得反應混合物的溫度不超過25℃。用水(20mL)清洗反應混合物，用DCM萃取三次(每次萃取用20mL)，減壓濃縮，利用以10∶3EtOAc∶MeOH洗脫的矽膠柱色譜分離，得到式KB和KC化合物的混合物。
將在40mL草酸二乙酯中的式KB和KC化合物的混合物在150℃的溫度下加熱16h。冷卻到約25℃的溫度後，濾出固體，減壓濃縮混合物。利用以10∶3EtOAc∶MeOH洗脫的矽膠柱色譜分離殘留物，得到式KD和KE化合物的混合物。
將三甲基碘甲矽烷(TMSI，0.2mL，Sigma-Aldrich)加入到在約25℃溫度下的在10mL無水DCM中的式KD和KE化合物的混合物(110mg，0.4mmol)中。其後，加熱反應混合物並在50℃的溫度下振搖2h。冷卻到約25℃的溫度後，將乙酸(0.2mL)加入到反應混合物中，減壓濃縮，得到作為褐色固體的式KF和KG化合物的混合物。
將式KF和KG化合物的混合物加入到乙腈(4mL)中。然後將3-溴-環辛烯(KH，100mg，0.5mmol，根據M.Sellen等人，J.Org.Chem.56835(1991)中的方法製備)、TEA(0.1mL)、碘化鉀(20mg)和碳酸鉀(0.4g)加入到所述乙腈中。在60℃的溫度下振搖所得反應混合物16h。冷卻到約25℃的溫度後，將水(10mL)加入到反應混合物中，用DCM萃取三次(每次萃取用10mL)，減壓濃縮，利用以10∶1∶0.1EtOAc∶MeOH∶TEA洗脫的矽膠柱色譜分離，分別得到20mg和14mg兩種雜環取代的哌啶化合物60和61，每種都是白色固體(收率分別為15％和11％)。
用1H NMR、LC/MS和TLC證實了雜環取代的哌啶化合物60，(Z)-1-(8-(環辛-2-烯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物601H NMRδH(400MHz，(CD3OD+CDCl3))7.83(1H，d，J＝8.3Hz)，7.21-7.28(m，3H)，6.32-6.41(m，2H)，6.02-6.08(m，2H)，5.72-5.8(m，1H)，4.44-4.64(m，3H)，2.42-2.54(m，3H)，2.02-2.14(m，3H)，1.54-1.78(m，5H)，1.28-1.36(m，3H)；LC/MS(100％，tr＝4.977分鐘)，m/z＝378.1[M+H]+(計算值377.5)；TLC(SiO2)10∶2∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.51，UV檢測，Dragendorff試劑。
雜環取代的哌啶化合物60相對於橋的反式H1的相對結構是基於2D NMR譜歸屬的。
用1H NMR、LC/MS和TLC證實了雜環取代的哌啶化合物61，(Z)-1-(8-(環辛-2-烯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物611H NMRδH(400MHz，(CD3OD+CDCl3))7.52-7.56(m，1H)，7.18-7.25(m，3H)，6.28-6.34(m，2H)，5.84-5.92(m，1H)，5.32-5.43(m，1H)，4.54-4.58(m，1H)，4.1-4.14(m，1H)，2.62-2.68(m，1H)，2.08-2.14(m，1H)，1.94-1.96(m，1H)，1.72-1.82(m，3H)，1.52-1.62(m，4H)，1.22-1.35(m，5H)；LC/MS(100％，tr＝4.777分鐘)，m/z＝378.1[M+H]+(計算值377.5)；TLC(SiO2)10∶2∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.23，UV檢測，Dragendorff試劑。
雜環取代的哌啶化合物61相對於橋的順式H1的相對結構是基於2D NMR譜歸屬的。
5.22實施例22
將在THF(30.4mL，48.6mmol)中的1.6N正丁基鋰(Sigma-Aldrich)混合物逐滴加入到在0℃溫度下的在THF(100mL)中的N，N-二異丙基胺(6.81mL，48.6mmol)的混合物中。在0℃的溫度下攪拌所得混合物15分鐘。冷卻到-78℃的溫度後，用30分鐘逐滴加入式LA化合物(哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁4-乙酯，10.0g，38.9mmol，Sigma-Aldrich)在THF(50mL)中的混合物。在-78℃的溫度下攪拌2h後，在-78℃的溫度下逐滴加入在THF(30mL)中的甲基碘(4.84mL，77.7mmol)的混合物。使混合物溫熱至約25℃的溫度16h。用飽和NH4Cl水溶液淬熄後，在THF和飽和NH4Cl水溶液之間分配混合物。分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。以從0％∶100％EtOAc∶己烷到50％∶50％EtOAc∶己烷的梯度色譜分離(COMBIFLASH)產物，減壓濃縮後，得到8.10g作為淺黃色固體的式LB化合物(收率76.8％)。
用1H NMR證實了式LB化合物為4-甲基哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁4-乙酯。
化合物LB1H NMRδH(400MHz，CDCl3)4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，3.76(2H，br)，2.95-3.01(2H，m)，2.05-2.08(2H，m)，1.45(9H，s)，1.32-1.43(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.20(3H，s)。
在約25℃的溫度下，攪拌式LB化合物(4.10g，15.1mmol)和氫氧化鋰(2.17g，90.6mmol)在甲醇(30mL)/H2O(20mL)中的混合物16h。蒸發至幹後，在DCM和鹽水之間分配殘留物。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮，得到3.38g作為白色固體的式LC化合物(收率92.0％)。
用1H NMR和LC/MS證實了式LC化合物，1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-羧酸。
化合物LC1H NMRδH(400MHz，CDCl3)3.60-3.70(2H，m)，3.03-3.09(2H，m)2.05-2.08(2H，m)，1.45(9H，s)，1.36-1.45(2H，m)，1.27(3H，m)；LC/MS(100％，tr＝2.500分鐘)，m/z＝266.1[M+Na]+(計算值243)。
將式LD化合物(二苯基磷醯基疊氮化物(″DPPA″)，2.42mL，11.2mmol，Sigma-Aldrich)加入到在約25℃溫度下的式LC化合物(2.00g，8.22mmol)和TEA(1.72mL，12.3mmol)在甲苯(20mL)中的混合物中。在約25℃的溫度下攪拌混合物18h。蒸發至幹後，在EtOAc和1N NaOH水溶液之間分配殘留物。分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮至幹。以從0％∶100％EtOAc∶己烷到50％∶50％EtOAc∶己烷的梯度對殘留物進行色譜分離(COMBIFLASH)，減壓濃縮後，得到2.00g作為無色油狀物的式LE化合物(收率70.1％)。
用1H NMR和LC/MS證實了式LE化合物，4-(苄氧基羰基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
化合物LE1H NMRδH(400MHz，CDCl3)7.30-7.39(5H，m)，5.06(2H，s)，4.61(1H，brs)，3.66(2H，m)，3.12-3.17(2H，m)，1.97(2H，br)，1.50-1.60(2H，m)，1.45(9H，s)，1.38(3H，s)；LC/MS(100％，tr＝2.500分鐘)，m/z＝355[M+Na]+(計算值328)。
在約25℃的溫度下，在氫氣氛下，攪拌式LE化合物(2.48g，7.11mmol)和10％鈀碳(200mg，Sigma-Aldrich)在甲醇(20mL)中的混合物16h。濾出Pd/C，減壓濃縮濾液，得到1.37g作為銀色粘性油狀物的式LF化合物(收率90.2％)。
用1H NMR證實了式LF化合物，4-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
化合物LF1H NMRδH(400MHz，CDCl3)3.47-3.49(4H，m)，1.47-1.61(4H，m)，1.46(9H，s)，1.31-1.42(2H，m)，1.15(3H，s)。
在80℃的溫度下，攪拌式LF化合物(1.37g，6.41mmol)、式LG化合物(2-氟-1-硝基苯，2.71mL，25.6mmol，Sigma-Aldrich)和碳酸鉀(4.43g，32.1mmol)在DMSO(10mL)中的混合物24h。在EtOAc和水之間分配混合物。分離有機層，用鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮至幹。以從0％∶100％EtOAc∶己烷到50％∶50％EtOAc∶己烷的梯度對殘留物進行色譜分離(COMBIFLASH)，減壓濃縮後，得到2.03g作為淺黃色油狀物的式LH化合物(收率94.4％)。
用1H NMR和LC/MS證實了式LH化合物，4-甲基-4-(2-硝基苯基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
化合物LH1H NMRδH(400MHz，CDCl3)8.41(1H，br)，8.20(1H，dd，J＝8.6Hz，1.7Hz)，7.36-7.40(1H，m)，7.03(1H，dd，J＝8.8Hz，0.9Hz)，6.62-6.66(1H，m)，3.77-3.79(2H，m)，3.16-3.18(2H，m)，2.10-2.13(2H，m)，1.67-1.74(2H，m)，1.53(3H，s)，1.46(9H，s)；LC/MS(100％，tr＝3.410分鐘)，m/z＝358.1[M+Na]+(計算值335)。
將1N在乙醚(30mL，30mmol)中的HCl加入到在0℃溫度下的式LH化合物(3.02g，9.00mmol)在DCM(10mL)中的混合物中。將混合物溫熱到約25℃的溫度20h。減壓濃縮混合物，得到淺黃色固體。將三氟乙酸酐(TFFA，1.40mL，9.90mmol，Sigma-Aldrich)加入到在0℃溫度下的所述固體和TEA(4.39mL，31.5mmol)在DCM(25mL)中的混合物中。在0℃的溫度下攪拌45分鐘後，將0.70mL另外的TFFA加入到該混合物中。在0℃的溫度下再攪拌混合物5分鐘，其後將其在DCM和水之間分配。分離有機層，用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮，得到2.80g作為橙色固體的式LI化合物(收率93.9％)。
用LC/MS證實了式LI化合物，2，2，2-三氟-1-(4-甲基-4-(2-硝基苯基氨基)哌啶-1-基)乙酮。
化合物LILC/MS(100％，tr＝2.933分鐘)，m/z＝354.1[M+Na]+(計算值331)。

在65℃的溫度下，攪拌式LI化合物(1.50g，4.53mmol)在純的式LJ化合物(2-氯-2-氧代乙酸乙酯，10.1mL，90.6mmol，Sigma-Aldrich)中的混合物3h。冷卻到約25℃的溫度後，在EtOAc和水之間分配混合物。分離有機層，用鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮至幹。以從0％∶100％EtOAc∶己烷到50％∶50％EtOAc∶己烷的梯度對殘留物進行色譜分離(COMBIFLASH)，減壓濃縮後，得到2.80g作為黃色油狀物的式LK化合物(收率93.9％)。
用1H NMR和LC/MS證實了式LK化合物，2-((4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙醯基)哌啶-4-基)(2-硝基苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯。
化合物LK1H NMRδH(400MHz，CDCl3)8.04(1H，ddd，J＝7.8Hz，3.2Hz，1.8Hz)，7.61-7.70(2H，m)，7.39-7.43(1H，m)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，3.87-3.96(2H，m)，3.26-3.35(1H，m)，2.88-2.98(1H，m)，2.49-2.53(0.5H，m)，2.28-2.31(0.5H，m)，1.95-2.19(2H，m)，1.90-1.93(1H，m)，1.82(1.5H，s)，1.77(1.5H，m)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)；LC/MS(100％，tr＝2.833分鐘)，m/z＝454.1[M+Na]+(計算值431)。
在氫氣氛下，在約25℃的溫度下，攪拌式LK化合物(1.48g，3.43mmol)和10％鈀碳(150mg)在EtOH(10mL)中的混合物4h。濾出Pd/C，將濾液減壓濃縮至幹。利用以0％-50％EtOAc∶己烷洗脫的矽膠柱色譜分離殘留物，減壓濃縮後，得到723mg作為白色固體的式LL化合物(收率52.5％)。
用1H NMR和LC/MS證實了式LL化合物為1-(4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙醯基)哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
化合物LL1H NMRδH(400MHz，DMSO-d6)11.54(1H，br)，7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.1Hz，1.5Hz)，7.27-7.30(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，3.74-3.78(1H，m)，3.56-3.59(1H，m)，2.88-2.94(1H，m)，2.71-2.81(3H，m)，2.04-2.12(2H，m)，1.80(3H，s)；LC/MS(100％，tr＝2.250分鐘)，m/z＝378.1[M+Na]+(計算值355)。
將21wt.％在EtOH中的乙醇鈉(0.38mL，1.03mmol)加入到在約25℃溫度下的式LL化合物(331mg，0.93mmol)在EtOH(2mL)/H2O(0.5mL)中的混合物中。在約25℃的溫度下攪拌混合物16h。將混合物減壓濃縮至幹。用DCM清洗殘留物，得到棕黃色固體。
將式AB化合物(260mg，1.12mmol)加入到在約25℃溫度下的所述固體在DMSO(3mL)中的懸浮液中。在約25℃的溫度下攪拌1h後，加入TEA(0.16mL，1.12mmol)。在約25℃的溫度下再攪拌混合物3h。在EtOAc和水之間分配混合物。分離有機層，用鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮至幹。利用從100％∶0％MeOH∶DCM到20％∶80％MeOH∶DCM梯度洗脫的矽膠柱色譜分離殘留物。利用製備TLC(以0％∶100％MeOH∶DCM到20％∶80％MeOH∶DCM的梯度洗脫)進行進一步的色譜分離，得到26.6mg作為白色固體的雜環取代的哌啶化合物62(收率6.9％)。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物62，1-(1-(1，2-二氫苊-1-基)-4-甲基哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物621H NMRδH(400MHz，CD3OD)7.56(1H，d，J＝8.2Hz)，7.45(1H，d，J＝8.2Hz)，7.39(1H，d，J＝6.8Hz)，7.37(1H，d，J＝6.8Hz)，7.27-7.30(1H，m)，7.18(1H，d，J＝6.8Hz)，7.11(1H，d，J＝6.8Hz)，6.82-7.03(3H，m)，4.66-4.67(1H，m)，3.31(1H，dd，J＝17.7Hz，8.0Hz)，3.04-3.09(1H，m)，2.83-2.92(2H，m)，2.31-2.34(2H，m)，2.11(1H，m)，1.69-1.77(2H，m)，1.67(3H，s)，1.42(1H，m)；LC/MS(100％，tr＝4.64分鐘)，m/z＝412.2[M+H]+(計算值411)。
5.23實施例23
在70℃的溫度下，攪拌式LI化合物(797mg，2.41mmol)和式MA化合物(3-氯-3-氧代丙酸乙酯，1.51mL，12.0mmol)在DCE(15mL)中的混合物55h。在冷卻到約25℃的溫度後，在DCM和水之間分配混合物。分離有機層，用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮至幹。利用以從0％∶100％EtOAc∶己烷到50％∶50％EtOAc∶己烷梯度洗脫的矽膠柱色譜分離殘留物，減壓濃縮後，得到659mg作為淺黃色油狀物的式MB化合物(收率61.5％)。
用1H NMR和LC/MS證實了式MB化合物，3-((4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙醯基)哌啶-4-基)(2-硝基苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。
化合物MB1H NMRδH(400MHz，CDCl3)7.85-7.89(1H，m)，7.60-7.68(2H，m)，7.39-7.42(1H，m)，4.31-4.38(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，4.07-4.16(1H，m)，3.18-3.27(2H，m)，3.02(1H，dd，J＝16.0Hz，5.4Hz)，2.85-2.88(1H，m)，2.24-2.37(1H，m)，2.05(3H，s)，1.64-1.95(3H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)；LC/MS(100％，tr＝2.787分鐘)，m/z＝468.1[M+Na]+(計算值445)。
在氫氣氛下，在約25℃的溫度下，攪拌式MB化合物(659mg，1.59mmol)和10％鈀碳(60mg)在EtOH(5mL)中的混合物3h。濾出Pd/C，減壓濃縮濾液，得到572mg作為無色油狀物的式MC化合物(收率93.1％)。
用LC/MS證實了式MC化合物，3-((2-氨基苯基)(4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙醯基)哌啶-4-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。
化合物MCLC/MS(100％，tr＝2.898分鐘)，m/z＝438.1[M+Na]+(計算值415)。
將鈉塊(20.4mg，0.889mmol)加入到在約25℃溫度下的式MC化合物(106mg，0.254mmol)在EtOH(2mL)中的混合物中。在約25℃的溫度下攪拌混合物1h，然後在70℃的溫度下攪拌1h。冷卻到約25℃的溫度後，減壓濃縮混合物，得到橙色固體。在約25℃的溫度下，攪拌所述固體、式AB化合物(88.8mg，0.381mmol)和TEA(0.078mL，0.559mmol)在DCE(2mL)中的混合物16h。在DCM和水之間分配混合物。分離有機層，用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮至幹。利用製備TLC(以從0％∶100％MeOH∶DCM到20％∶80％MeOH∶DCM的梯度洗脫)色譜分離殘留物，得到14.5mg作為灰白色固體的雜環取代的哌啶化合物63(收率13.4％)。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物63，1-(1-(1，2-二氫苊-1-基)-4-甲基哌啶-4-基)-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物631H NMRδH(400MHz，CD3OD)7.65-7.69(1H，m)，7.57-7.60(1H，m)，7.37-7.52(4H，m)，7.15-7.36(4H，m)，4.74-4.80(1H，m)，3.39-3.49(2H，m)，2.74-3.00(2H，m)，2.43-2.47(1H，m)，2.13-2.31(1H，m)，1.57-1.96(4H，m)，1.751(1.5H，s)，1.747(1.5H，s)；LC/MS(100％，tr＝2.064分鐘)，m/z＝426.1[M+H]+(計算值425)。
5.24實施例24
將鈉片(111mg，4.82mmol)加入到在約25℃溫度下的式MC化合物(572mg，1.38mmol)在EtOH(2mL)中的混合物中。在70℃的溫度下攪拌混合物3h。冷卻到約25℃的溫度後，減壓濃縮混合物，得到白色固體。
在80℃的溫度下攪拌該固體、式KH化合物(252mg，1.33mmol)、碳酸鉀(368mg，2.66mmol)和碘化鉀(23.8mg，0.11mmol)在乙腈(5mL)中的混合物3h。在EtOAc和水之間分配混合物。分離有機層，用鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮至幹。利用從0％∶100％MeOH∶DCM到20％∶80％MeOH∶DCM梯度洗脫的矽膠柱色譜分離殘留物，減壓濃縮後，得到136mg作為白色固體的雜環取代的哌啶化合物64(收率32.0％)。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物64，(Z)-1-(1-(環辛-2-烯基)-4-甲基哌啶-4-基)-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物641H NMRδH(400MHz，CD3OD)7.49-7.51(1H，m)，7.36-7.41(1H，m)，7.24-7.30(2H，m)，5.76-5.87(1H，m)，5.30-5.39(1H，m)3.22-3.27(1H，m)，2.81-2.99(2H，brs)，2.68-2.69(1H，m)，2.05-2.38(5H，m)，1.59-1.95(8H，m)，1.78(3H，s)，1.21-1.51(4H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.952分鐘)，m/z＝382.2[M+H]+(計算值381)。
在氫氣氛下，在約25℃的溫度下，攪拌在甲醇(2mL)中的雜環取代的哌啶化合物64(76.7mg，0.20mmol)、10％鈀碳(20mg)和濃HCl(0.05mL)3h。濾出Pd/C，減壓濃縮濾液至幹。在EtOAc和1N NaOH水溶液之間分配殘留物。用鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮至幹。用己烷研磨殘留物，得到572mg作為白色固體的雜環取代的哌啶化合物65(收率93.1％)。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物65，1-(1-環辛基-4-甲基哌啶-4-基)-1H-苯並[b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物651H NMRδH(400MHz，CDCl3)7.49(1H，d，J＝7.0Hz)，7.38(1H，td，J＝7.7Hz，1.3Hz)，7.23-7.29(2H，m)，2.79-3.14(2H，brs)，2.50(2H，m)，2.31-2.36(1H，m)，2.19-2.22(1H，m)，1.44-1.91(19H，m)，1.77(3H，s)；LC/MS(100％，tr＝1.972分鐘)，m/z＝384.2[M+Na]+(計算值383)。
5.25實施例25
在90℃的溫度下，攪拌式NA化合物(3-硝基吡啶-2-胺，1.39g，10mmol)、(BOC)2O(20mmol)和DMAP(催化量)在THF(28mL)中的混合物1h。冷卻到約25℃的溫度後，用水淬熄(10mL)，用EtOAc萃取混合物三次，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。在約25℃的溫度下，將所得的黃色油狀物與甲醇(33mL)混合，然後加入K2CO3(30mmol)。在60℃的溫度下攪拌反應混合物1h。冷卻到約25℃的溫度後，加入2N HCl(10mL)，將pH調節為約7到約8。其後，用EtOAc萃取混合物三次，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。利用從10％∶90％EtOAc∶正己烷到50％∶50％EtOAc∶正己烷梯度洗脫的矽膠柱色譜分離所得的油狀物，得到作為黃色固體的式NB化合物(收率91％)。
用1H NMR證實了式NB化合物，3-硝基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。
化合物NB1H NMRδH(300MHz，CDCl3)9.59(1H，s)，8.72(1H，dd，J＝4.5Hz，J＝1.5Hz)，8.5(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝4.8Hz)，1.56(9H，s)。
在氫氣氛中，在約25℃的溫度下，攪拌式NB化合物(2.11g，9.07mmol)和5％鈀碳(210mg，Sigma-Aldrich)在甲醇(35mL)中的混合物16h。濾出Pd/C後，用EtOAc和甲醇清洗混合物，減壓濃縮濾液。將所得的固體懸浮於3∶2正己烷∶乙醚中，過濾並用正己烷清洗，得到作為淺黃色固體的式NC化合物(收率87％)。
用1H NMR證實了式NC化合物，3-氨基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。
化合物NC1H NMRδH(400MHz，CDCl3)7.76(1H，d，J＝1.5Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝4.8Hz)，1.52(9H，s)。
在約25℃的溫度下，攪拌式NC化合物(710mg，3.4mmol)、式BA化合物(5.1mmol)、NaBH(OAc)3(10.2mmol)和AcOH(5.1mmol)在氯仿(18mL)中的混合物16h。用飽和NaHCO3溶液淬熄後，用氯仿萃取混合物，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。利用從5％∶95％EtOAc∶正己烷到20％∶80％EtOAc∶正己烷到50％∶50％EtOAc∶正己烷梯度洗脫的氨基-矽膠柱(Yamazen Corp.W091-01)色譜分離殘留物，得到作為無色固體的式ND化合物(收率63％)。
用1H NMR證實了式ND化合物，3-(1-環辛基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。
化合物ND1H NMRδH(400MHz，DMSO-d6)8.59(1H，s)，7.60(1H，t，J＝4Hz)，7.01(2H，d)，4.67(1H，d，J＝8Hz)，3.25(1H，m)，2.67(2H，m)，2.35-2.30(2H，m)，1.88-1.85(2H，m)，1.69-1.60(2H，m)，1.56-1.32(25H，m)。
將在EtOAc中的4N HCl(7.9mmol)加入到在約25℃溫度下的式ND化合物(317mg，0.79mmol)在EtOAc(5mL)中的懸浮液中，在約25℃的溫度下攪拌1h，然後再在50℃的溫度下攪拌3h。用28％的氨水中和後，將pH調節為約13至約14。其後，用EtOAc萃取混合物三次，乾燥(MgSO4)有機層，減壓濃縮，得到237mg作為褐色固體的式NE化合物(收率＞99％)。
用1H NMR證實了式NE化合物，N3-(1-環辛基哌啶-4-基)吡啶-2，3-二胺。
化合物NE1H NMRδH(400MHz，CDCl3)7.80(1H，d，J＝4Hz)，7.66(1H，s)，6.39(1H，d，J＝4Hz)，4.12(1H，m)，2.79(1H，m)，2.68-2.61(6H，m)，2.43(2H，m)，1.92-1.48(24H，m)。
用10分鐘將在二氯甲烷(3mL)中的2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.79mmol)逐滴加入到在0℃溫度下的式NE化合物(168mg，0.79mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中。在0℃的溫度下攪拌所得的反應混合物30分鐘。用飽和NaHCO3溶液淬熄後，用氯仿萃取混合物三次。其後，乾燥(MgSO4)有機層，減壓濃縮。在約25℃的溫度下，將所得的油狀物與EtOH(4mL)混合，然後將混合物加入到甲醇鈉(1.09mmol)中。在70℃的溫度下攪拌反應混合物1h。減壓濃縮後，將水(0.5mL)和2NHCl(1mL)加入到所得的油狀物中。過濾所得的沉澱，用90％∶10％水∶MeOH清洗，在60℃的溫度下減壓乾燥12h，得到作為無色固體的雜環取代的哌啶化合物66的二鹽酸鹽。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物66，1-(1-環辛基哌啶-4-基)吡啶並[3，2-b]吡嗪-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物661H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)12.39(1H，s)，9.8(1H，br)，8.27(1H，m)，8.14(1H，d，J＝4.5Hz)，7.21(1H，dd，J＝4.5Hz，J＝8.1Hz)，4.91(1H，m)，3.45-3.3(6H，m)，2.99(2H，m)，2.02(2H，m)，1.99(2H，m)，1.58-1.46(11H，m)；LC/MS，m/z＝357[M+H]+(計算值356.5)。
用2h將在二氯甲烷(30mL)中的丙二醯氯(1.5mmol)逐滴加入到在0℃溫度下的式NE化合物(302mg，1mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中。其後，在約25℃的溫度下攪拌所得的反應混合物3天。減壓濃縮後，利用從97％∶3％∶0.3％氯仿∶MeOH∶28％氨水到90％∶10％∶0.1％氯仿∶MeOH∶28％氨水梯度洗脫的矽膠柱色譜分離所得的油狀物，得到黃色無定形固體。將所述固體與1∶1EtOAc∶MeOH(2mL)混合，在約25℃的溫度下加入到在EtOAc(0.5mL)中的4N HCl中，得到白色沉澱。過濾該沉澱，用9∶1乙醚∶MeOH清洗。在60℃的溫度下，減壓乾燥所得的無色固體12h，得到60mg雜環取代的哌啶化合物67的二鹽酸鹽(收率14％)。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物67，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-1H-吡啶並[3，2-b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物671H NMRδH(300MHz，CD3OD)8.36(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝4.8Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝1.5Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝4.8Hz)，4.23(1H，m)，3.53-3.42(4H，m)，3.27-3.13(3H，m)，2.78(2H，m)，2.14-1.54(16H，m)；LC/MS，m/z＝371.0[M+H]+(計算值370.4)。
5.26實施例26
在0℃的溫度下，將在10mL無水二氯甲烷中的4-甲氧基苯甲醯氯(3.03g，17.8mmol，Sigma-Aldrich)逐滴加入到式BB化合物(5.37g，17.8mmol)、TEA(2.48mL，17.8mmol)和53mL無水二氯甲烷的混合物中。在0℃的溫度下攪拌反應混合物1h。減壓濃縮後，過濾出所得的固體，用二氯甲烷清洗。減壓乾燥後，得到8g式OA化合物。
用1H NMR證實了式OA化合物，N-(2-(1-環辛基哌啶-4-基氨基)苯基)-4-甲氧基苯甲醯胺。
化合物OA1H NMRδH(400MHz，DMSO-d6)9.61(1H，s)，7.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，m)，7.11(1H，m)，7.04(2H，d，J＝8.0Hz)，6.80(1H，m)，6.66(1H，m)，4.88(1H，m)，3.83(3H，s)，3.57(1H，m)，3.10-3.33(4H，cm)，1.89-2.20(5H，cm)，1.46-1.87(14H，cm)。
將式OA化合物在100mL無水THF中的漿加入到在0℃溫度下的攪拌的氫化鋁鋰(LiAlH4，1.43g，37.6mmol，Sigma-Aldrich)在50mL無水THF中的溶液中，然後加熱回流3h。其後，將反應混合物冷卻到約25℃的溫度，依次加入水(1.43mL)、2N NaOH水溶液(1.43mL)、水(4.29mL)和氯仿。通過CELITE墊過濾所得的混合物後，用氯仿萃取濾液。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾，減壓濃縮至幹，得到7.2g式OB化合物。
用1H NMR證實了式OB化合物，N1-(1-環辛基哌啶-4-基)-N2-(4-甲氧基苄基)苯-1，2-二胺。
化合物OB1H NMRδH(400MHz，DMSO-d6)7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，6.87(2H，d，J＝8.4Hz)，6.48(2H，m)，6.42(1H，m)，6.39(1H，m)，5.15(1H，t，J＝5.2Hz)，4.28(1H，d，J＝6.8Hz)，4.19(2H，d，J＝5.2Hz)，3.72(3H，s)，3.13(1H，m)，2.73(2H，m)，2.55(1H，m)，2.27(2H，m)，1.93(2H，m)，1.31-1.70(16H，cm)。
將異氰酸基甲酸乙酯(1.48mL，12.11mmol，Sigma-Aldrich)加入到式OB化合物(3.4g，8.08mmol)和60mL THF的混合物中。將混合物密封在微波反應容器中，利用微波輻照溫熱至150℃，攪拌45分鐘。其後，將反應混合物減壓濃縮至幹。過濾所得的固體，然後用乙酸乙酯清洗。減壓乾燥後，得到2.9g雜環取代的哌啶化合物68(收率73％)。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物68，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-5-(4-甲氧基苄基)-1H-苯並[f][1，3，5]三氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物681H NMRδH(400MHz，DMSO-d6)8.79(1H，s)，7.49(1H，m)，7.31(1H，m)，7.25(2H，m)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，6.79(2H，d，J＝8.4Hz)，5.20(1H，d，J＝20Hz)，4.73(1H，d，J＝20Hz)，3.66(3H，s)，3.53(1H，m)，2.75(1H，m)，2.64(1H，m)，2.17(2H，m)，2.05-1.70(3H，cm)，1.31-1.70(16H，cm)；LC/MS(100％，tr＝2.79分鐘)，m/z＝490.9[M+H]+(計算值490.0)。

將在5mL DMF中的雜環取代的哌啶化合物68(500mg，1.02mol)逐滴加入到在0℃溫度下的NaH(61mg，1.53mmol，Sigma-Aldrich)在2mL DMF中的懸浮液中。其後，在約25℃的溫度下攪拌反應混合物1h。然後，將2-溴乙酸苄酯(193μL，1.22mmol，TCI America)加入到在0℃溫度下的反應混合物中，隨後在約25℃的溫度下攪拌3h。然後將水加入到反應混合物中，隨後用EtOAc萃取。用水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮至幹，得到844mg雜環取代的哌啶化合物69，2-(1-(1-環辛基哌啶-4-基)-5-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-4，5-二氫-1H-苯並[f][1，3，5]三氮雜

-3(2H)-基)乙酸苄酯。
在氫氣氛下，在約25℃的溫度下，攪拌雜環取代的哌啶化合物69(844mg)、10％鈀碳(254mg，N.E.Chemcat，Tokyo，日本)和甲醇(20mL)的混合物2h。濾出Pd/C，用甲醇和DMF清洗剩下的物質，減壓濃縮濾液，得到固體。用EtOAc清洗所得的固體，得到500mg作為灰色固體的雜環取代的哌啶化合物70(對於兩個步驟，收率89％)。
用MS證實了雜環取代的哌啶化合物70，2-(1-(1-環辛基哌啶-4-基)-5-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-4，5-二氫-1H-苯並[f][1，3，5]三氮雜

-3(2H)-基)乙酸。
雜環取代的哌啶化合物70MS，m/z＝549.1[M+H]+(計算值548)。
將甲胺(作為2M THF溶液，109μL，0.219mmol，Sigma-Aldrich)加入到雜環取代的哌啶化合物70(100mg，0.182mmol)、HATU(2-(3H-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基

六氟磷酸鹽(V)(83.3mg，0.219mmol，Peptide Institute/Peptides International，Louisville，KY)、三乙胺(50.7μL，0.364mmol)和DMF(10mL)的混合物中。在約25℃的溫度下攪拌反應混合物2h。然後將水加入到反應混合物中，隨後用EtOAc萃取。用水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮至幹，得到雜環取代的哌啶化合物71，2-(1-(1-環辛基哌啶-4-基)-5-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-4，5-二氫-1H-苯並[f][1，3，5]三氮雜

-3(2H)-基)-N-甲基乙醯胺。
在約25℃的溫度下，用10分鐘將硝酸鈰銨(CAN，559mg，1.02mmol，Nacalai Tesque，Koyoto，日本)分批加入到攪拌的上面製備的量的雜環取代的哌啶化合物71和乙腈∶水(4.5mL∶0.5mL)的混合物中。然後，在50℃的溫度下攪拌反應混合物5h。其後，將混合物冷卻到約25℃的溫度，加入飽和NaHCO3水溶液，用氯仿萃取混合物。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾，減壓濃縮。利用以從0％∶100％CHCl3∶MeOH到80％∶20％CHCl3∶MeOH梯度洗脫的矽膠柱色譜分離殘留物。合併產物級分，減壓濃縮至幹，得到21.7mg雜環取代的哌啶化合物72(對於兩個步驟，收率27％)。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物72，2-(1-(1-環辛基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-4，5-二氫-1H-苯並[f][1，3，5]三氮雜

-3(2H)-基)-N-甲基乙醯胺。
雜環取代的哌啶化合物721H NMRδH(400MHz，DMSO-d6)9.80(1H，s)，7.77(1H，m)，7.36(1H，m)，7.24(2H，m)，7.11(1H，m)，3.93(2H，s)，3.68(1H，m)，2.73(2H，m)，2.51(3H，s)，2.20(2H，m)，2.05(1H，m)，1.97(2H，m)，1.31-1.70(16H，cm)；LC/MS(100％，tr＝1.87分鐘)，m/z＝456.1[M+H]+(計算值455)。

除了分別用二甲胺、吡啶-3-胺或嗎啉代替甲胺之外，由上述式L2化合物製備雜環取代的哌啶化合物73、74和75。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物73，2-(1-(1-環辛基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-4，5-二氫-1H-苯並[f][1，3，5]三氮雜

-3(2H)-基)-N，N-二甲基乙醯胺。
雜環取代的哌啶化合物731H NMRδH(400MHz，DMSO-d6)9.80(1H，s)，7.36(1H，m)，7.21(2H，m)，7.13(1H，m)，4.21(2H，s)，3.74(1H，m)，2.93(3H，s)，2.80(2H，m)，2.73(3H，s)，2.31(1H，m)，2.11(1H，m)，1.99(2H，m)，1.31-1.70(16H，cm)；LC/MS(100％，tr＝1.66分鐘)，m/z＝442.08[M+H]+(計算值441)。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物74，2-(1-(1-環辛基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-4，5-二氫-1H-苯並[f][1，3，5]三氮雜

-3(2H)-基)-N-(吡啶-3-基)乙醯胺。
雜環取代的哌啶化合物741H NMRδH(400MHz，DMSO-d6)10.34(1H，brs)，9.96(1H，s)，8.66(1H，m)，8.24(1H，m)，7.95(1H，m)，7.42(1H，m)，7.26(3H，m)，7.16(1H，m)，4.22(2H，s)，3.75(1H，m)，2.74(2H，m)，1.99(1H，m)，1.31-1.88(20H，cm)；LC/MS(100％，tr＝1.27分鐘)，m/z＝505.0[M+H]+(計算值504)。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物75，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-1H-苯並[f][1，3，5]三氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物751H NMRδH(400MHz，DMSO-d6)10.25(1H，brs)，9.89(1H，s)，7.47(1H，m)，7.21(3H，m)，4.26(2H，s)，4.14(1H，m)，3.50(4H，m)，3.36(4H，m)，3.14(2H，m)，2.66(1H，m)，2.17(1H，m)，1.99(2H，m)，1.31-1.70(16H，cm)；LC/MS(100％，tr＝1.77分鐘)，m/z＝497.8[M+H]+(計算值497)。
5.27實施例27
將在3mL DMF中的雜環取代的哌啶化合物68(200mg，0.408mol)逐滴加入到在0℃溫度下的NaH(48mg，1.224mmol)在1mL DMF中的懸浮液中，在約25℃的溫度下攪拌混合物1h。將反應混合物冷卻到0℃後，加入2-(二乙基氨基)乙基溴氫溴酸鹽(256mg，0.980mmol，Sigma-Aldrich)和TEA(136μL，0.980mmol)。將所得的混合物加熱至50℃，在該溫度下保持3h。將反應混合物冷卻到約25℃的溫度，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮至幹，得到275mg雜環取代的哌啶化合物76，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-1H-苯並[f][1，3，5]三氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
除了用雜環取代的哌啶化合物76代替雜環取代的哌啶化合物71之外，如實施例26中所述用硝酸鈰銨製備雜環取代的哌啶化合物77。減壓濃縮至幹後，將殘留物與2mL乙酸乙酯混合。向其中加入1mL在乙酸乙酯中的4M HCl。再次減壓濃縮至幹後，用甲醇研磨所得的殘留物，過濾，減壓乾燥，得到79mg雜環取代的哌啶化合物77的二鹽酸鹽(對於兩個步驟，收率36％)。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物77，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-苯並[f][1，3，5]三氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物771H NMRδH(400MHz，DMSO-d6)10.63(1H，brs)，10.48(1H，brs)，10.16(1H，s)，7.49(1H，m)，7.31(1H，m)，7.20(2H，m)，4.19(1H，m)，3.73(2H，m)，3.35(2H，m)，3.14(4H，m)，2.97(4H，m)，2.70(1H，m)，2.26(1H，m)，1.98(2H，m)，1.31-1.70(15H，cm)，0.97-1.16(6H，m)；LC/MS(100％，tr＝2.08分鐘)，m/z＝470.0[M+H]+(計算值469.0)。
5.28實施例28
由雜環取代的哌啶化合物50的鈉鹽(其合成描述於實施例18中)製備了所述羧酸的鹽酸鹽。將1-羥基苯並三唑(94.6mg，0.70mmol，Sigma-Aldrich)和N-乙基-二甲氨基丙基碳二亞胺鹽酸鹽(108.6mg，0.70mmol，Sigma-Aldrich)加到雜環取代的哌啶化合物50的鹽酸鹽(200mg，0.46mmol)和無水DMF(5mL)的混合物中。其後，加入哌啶(0.069mL，0.70mmol)和DIEA(0.244mL，1.38mmol)，在約25℃的溫度下攪拌反應混合物18h。在碳酸鉀水溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之間分配混合物。分離有機相，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮至幹，得到黃色膠狀物，利用以200∶10∶1EtOAc∶MeOH∶氨洗脫的快速二氧化矽色譜分離，得到28mg作為白色固體的雜環取代的哌啶化合物78。
用1H NMR和TLC證實了雜環取代的哌啶化合物78，1-(1-環辛基-5-(哌啶-1-羰基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物781H NMRδH(400MHz，CDCl3)11.9(1H，s)，6.95(3H，m)，6.85(1H，m)，3.10-2.85(5H，m)，2.6(3H，m)，2.20(1H，m)，1.90(1H，m)，1.65-1.10(21H，m)；TLC(SiO2)200∶10∶1EtOAc∶MeOH∶氨∶Rf＝0.38，UV檢測，Dragendorff試劑。

除了用嗎啉代替哌啶之外，以與上述類似的方式製備雜環取代的哌啶化合物79。
用1H NMR證實了雜環取代的哌啶化合物79，1-(1-環辛基-5-(嗎啉-4-羰基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物791H NMRδH(400MHz，CDCl3)12.1(1H，s)，7.15(3H，m)，7.00(1H，m)，3.60-3.35(4H，m)，3.15(1H，m)，3.00(1H，m)，2.78(3H，m)，2.30(1H，m)，2.10(1H，m)，1.80-1.39(14H，m)。

除了用苄胺(Sigma-Aldrich)代替哌啶之外，以與上述類似的方式製備雜環取代的哌啶化合物80。
用1H NMR和TLC證實了雜環取代的哌啶化合物80，N-苄基-1-環辛基-4-(2，3-二氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲醯胺。
雜環取代的哌啶化合物801H NMRδH(400MHz，CDCl3)8.08(1H，t，J＝6.1Hz)，7.20-7.06(6H，m)，7.01(1H，d，J＝8.9Hz)，6.81(1H，d，J＝8.9Hz)，4.10(2H，ddd，J＝16.7，6.1Hz)，2.77(3H，m)，2.37(1H，m)，2.15(1H，m)，1.84-1.46(14H，m)；TLC(SiO2)40∶10∶1EtOAc∶MeOH∶氨∶Rf＝0.14，UV檢測，Dragendorff試劑。
5.29實施例29
將式PA化合物，6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺(3.45g，20.0mmol，Sigma-Aldrich)懸浮在200mL甲醇中。向其中加入10％鈀碳(350mg)，在氫氣氛下，在約25℃的溫度下，攪拌反應混合物6h。通過CELITE過濾混合物，減壓濃縮至幹，得到2.78g作為紫色固體的式PB化合物(收率＞99％)。
用1H NMR證實了式PB化合物，6-甲氧基吡啶-2，3-二胺。
化合物PB1H NMRδH(CDCl3)6.93(1H，d，J＝8.1Hz)，6.04(1H，d，J＝8.1Hz)，3.80(3H，s)。
將式PB化合物(417mg，3.0mmol)和1-(2，2，2-三氟乙醯基)哌啶-4-酮(702mg，3.6mmol，Sigma-Aldrich)懸浮在30mL無水氯仿中。向其中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.27g，6.0mmol)，在約25℃的溫度下攪拌反應混合物3h。然後，將混合物傾入NaHCO3水溶液(20mL)中，用氯仿萃取兩次(每次萃取用30mL)。合併萃取物，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮至幹。利用從20％∶80％EtOAc∶正己烷到60％∶40％EtOAc∶正己烷梯度洗脫的矽膠柱色譜分離殘留物，得到668mg作為紫色固體的式PC化合物(收率70％)。
用1H NMR證實了式PC化合物，1-(4-(2-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮。
化合物PC1H NMRδH(CDCl3)7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，6.06(1H，d，J＝8.1Hz)，4.50(1H，brs)，4.35-4.40(1H，m)，3.94-3.99(1H，m)，3.82(3H，s)，3.19-3.36(2H，m)，3.00-3.10(1H，m)，2.04(2H，m)，1.39-1.53(2H，m)。
將式PC化合物(646mg，2.0mmol)和200mL無水二氯甲烷的混合物逐滴加入到丙二醯氯(571mg，4.0mmol)和200mL無水二氯甲烷的混合物中。在氮氣氛下，在0℃的溫度下，攪拌所得的反應混合物3h。使混合物溫熱至約25℃的溫度20h。然後，將反應混合物傾入NaHCO3水溶液(300mL)中，用氯仿萃取兩次(每次萃取用200mL)。合併萃取物，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮至幹。利用從70％∶30％EtOAc∶正己烷到100％∶0％EtOAc∶正己烷梯度洗脫的矽膠柱色譜分離殘留物，得到548mg作為無色固體的式PD化合物(收率70％)。
用1H NMR證實了式PD化合物，7-甲氧基-1-(1-(2，2，2-三氟乙醯基)哌啶-4-基)-1H-吡啶並[3，2-b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
化合物PD1H NMRδH(CDCl3)7.73(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝10.4，9.1Hz)，6.66(1H，d，J＝9.1Hz)，4.71-4.44(2H，m)，4.15-4.01(1H，m)，3.92(3H，s)，3.43(1H，d，J＝12.7Hz)，3.32(1H，d，J＝12.7Hz)，3.22-3.16(1H，m)，2.84-2.78(1H，m)，2.29-2.26(1H，m)，2.02-1.97(1H，m)，1.69-1.62(2H，m)。
將碳酸鉀(1.00g，7.24mmol)加入到式PD化合物(700mg，1.81mmol)和20mL甲醇的混合物中，在約25℃的溫度下攪拌反應混合物5h。其後，將混合物減壓濃縮至幹，將所得的固體懸浮在20mL乙腈中。向其中加入式KH化合物(855mg，4.52mmol)和碘化鉀(30mg，0.181mmol)，反應混合物回流6h。然後，將反應混合物傾入水(30mL)中，用氯仿萃取兩次(每次萃取用50mL)。合併萃取物，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮至幹。利用從70％∶30％EtOAc∶正己烷到100％∶0％EtOAc∶正己烷梯度洗脫的氨基-矽膠柱色譜分離殘留物，得到548mg作為淺黃色固體的雜環取代的哌啶化合物81(收率70％)。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物81，(Z)-1-(1-(環辛-2-烯基)哌啶-4-基)-7-甲氧基-1H-吡啶並[3，2-b][1，4]二氮雜

-2，4(3h，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物811H NMRδH(DMSO-d6)10.59(1H，s)，7.81(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，6.72(1H，d，J＝8.6Hz)，5.67-5.65(1H，m)，5.46-5.43(1H，m)，3.98-3.95(1H，m)，3.86(3H，s)，3.49(1H，d，J＝12.2Hz)，3.27-3.24(1H，m)，2.94-2.89(3H，m)，2.20-1.21(16H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.72分鐘)，m/z＝399.0[M+H]+(計算值398.2)。
在氫氣氛中，在約25℃的溫度下，攪拌雜環取代的哌啶化合物81(434mg，1.09mmol)、20％碳上的Pd(OH)2(90mg，Sigma-Aldrich)和甲醇(25mL)的混合物14h。通過CELITE過濾後，減壓濃縮濾液，得到425mg作為淺黃色固體的雜環取代的哌啶化合物82(收率97％)。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物82，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-7-甲氧基-1H-吡啶並[3，2-b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物821H NMRδH(DMSO-d6)10.59(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.6Hz)，6.72(1H，d，J＝8.6Hz)，3.94(1H，m)，3.86(3H，s)，3.49(1H，d，J＝12.7Hz)，2.93(1H，d，J＝12.7Hz)，2.73(2H，m)，2.21(2H，m)，2.01-1.85(2H，m)，1.64-1.29(17H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.66分鐘)，m/z＝401.1[M+H]+(計算值400.3)。
5.30實施例30
在氮氣氛下，將式PB化合物(2.00g，14.3mmol)、DIEA(2.96mL，17.2mmol)、和70mL無水二氯甲烷的混合物冷卻到0℃。向其中加入氯甲酸苄酯(2.70g，15.8mL，Sigma-Aldrich)和70mL無水二氯甲烷的混合物，在0℃的溫度下攪拌反應混合物1h。然後，將混合物傾入NaHCO3水溶液(100mL)中，用氯仿萃取兩次(每次萃取用100mL)。合併萃取物，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮至幹。利用從35％∶65％EtOAc∶正己烷到55％∶45％EtOAc∶正己烷梯度洗脫的矽膠柱色譜分離殘留物，得到3.26g作為紫色固體的式QA化合物(收率83％)。
用1H NMR證實了式QA化合物，2-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酸苄酯。
化合物QA1H NMRδH(CDCl3)7.38(6H，s)，6.10-6.06(2H，m)，5.18(2H，s)，4.52(2H，bs)，3.83(3H，s)。
除了用式QA化合物代替式PB化合物之外，以與實施例29類似的方式由1-(2，2，2-三氟乙醯基)哌啶-4-酮製備式QB化合物。
用1H NMR證實了式QB化合物，6-甲氧基-2-(1-(2，2，2-三氟乙醯基)哌啶-4-基氨基)吡啶-3-基氨基甲酸苄酯。
化合物QB1H NMRδH(CDCl3)7.37(5H，s)，7.24(1H，d，J＝8.1Hz)，6.03(1H，d，J＝8.1Hz)，5.92(1H，s)，5.17(2H，s)，4.54(1H，s)，4.32-4.29(1H，m)，4.19-4.11(1H，m)，3.93-3.90(1H，m)，3.85(3H，s)，3.32-3.29(1H，m)，3.09-3.06(1H，m)，2.17-2.09(2H，m)，1.46-1.43(2H，m)。
除了用式QB化合物代替式GA化合物之外，以與實施例16類似的方式由3-氯-3-氧代丙酸乙酯製備式QC化合物。
用1H NMR證實了式QC化合物，3-((3-(苄氧基羰基氨基)-6-甲氧基吡啶-2-基)(1-(2，2，2-三氟乙醯基)哌啶-4-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。
化合物QC1H NMRδH(CDCl3)8.26-8.24(1H，m)，7.38-7.30(6H，m)，6.85(1H，d，J＝8.6Hz)，5.24-5.15(2H，m)，4.65-4.43(2H，m)，4.15-3.97(3H，m)，3.83-3.82(3H，m)，3.17-3.03(3H，m)，2.78-2.66(1H，m)，2.18-2.12(1H，m)，1.79-1.70(2H，m)，1.26-1.19(4H，m)。
在氫氣氛下，在約25℃的溫度下，攪拌式QC化合物(188mg，0.332mmol)、10％鈀碳(20mg)和10mL甲醇1h。通過CELITE過濾反應混合物，減壓濃縮至幹，得到143mg作為無色無定形固體的式QD化合物(收率＞99％)。
用1H NMR證實了式QD化合物，3-((3-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)(1-(2，2，2-三氟乙醯基)哌啶-4-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。
化合物QD1H NMRδH(CDCl3)7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，6.69(1H，d，J＝8.6Hz)，4.76-4.69(1H，m)，4.61-4.52(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.01(1H，m)，3.78(3H，d，J＝8.1Hz)，3.62(2H，bs)，3.22-3.16(3H，m)，2.84-2.77(1H，m)，2.28-2.18(1H，m)，2.07-1.80(2H，m)，1.41-1.29(1H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)。
除了用式QD化合物代替式FG化合物和用乙醇鈉(Sigma-Aldrich)代替甲醇鈉之外，以與實施例14類似的方式製備式QE化合物。
用1H NMR證實了式QE合物，7-甲氧基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡啶並[2，3-b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
化合物QE1H NMRδH(CDCl3)7.40(1H，d，J＝8.6Hz)，6.69(1H，d，J＝8.6Hz)，4.54(1H，m)，3.97(3H，s)，3.33(2H，m)，3.15(2H，m)，2.73-2.58(3H，m)，1.99(2H，m)，1.53-1.44(2H，m)。
除了用式QE化合物代替式PD化合物之外，以與實施例29類似的方式由式KH化合物製備雜環取代的哌啶化合物83。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物83，(Z)-5-(1-(環辛-2-烯基)哌啶-4-基)-7-甲氧基-1H-吡啶並[2，3-b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物831H NMRδH(DMSO-d6)10.22(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.6Hz)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，5.66(1H，m)，5.49(1H，m)，4.25(1H，m)，3.86(3H，s)，3.47(1H，d，J＝12.2Hz)，2.96(3H，m)，2.65(1H，d，J＝12.2Hz)，2.22-1.25(16H，m)；LC/MS(98％，tr＝1.77分鐘)，m/z＝399.0[M+H]+(計算值398.2)。
除了用雜環取代的哌啶化合物83代替雜環取代的哌啶化合物81之外，以與實施例29類似的方式製備雜環取代的哌啶化合物84。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物84，5-(1-環辛基哌啶-4-基)-7-甲氧基-1H-吡啶並[2，3-b][1，4]二氮雜

-2，4(3H，5H)-二酮。
雜環取代的哌啶化合物841H NMRδH(DMSO-d6)10.22(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.6Hz)，6.79(1H，d，J＝8.6Hz)，4.22(1H，m)，3.86(3H，s)，3.46(1H，d，J＝11.7Hz)，2.97(1H，d，J＝11.7Hz)，2.76-2.53(3H，m)，2.20(2H，m)，1.99-1.23(18H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.81分鐘)，m/z＝401.2[M+H]+(計算值400.3)。
5.31實施例31
將KCN(17.5g，269mmol，Sigma-Aldrich)加入到環辛酮(RA，17g，135mmol，Sigma-Aldrich)在乙醇(200mL)和水(200mL)中的混合物中，隨後加入碳酸銨([NH4]2CO3，51.8g，539mmol，Sigma-Aldrich)。在80℃的溫度下攪拌所得反應混合物6h。將反應混合物減壓蒸發至幹，得到白色固體沉澱，過濾，收集，乾燥16h，得到15.9g式RB化合物，1，3-二氮雜螺[4.7]十二烷-2，4-二酮(收率73％)。
將式RB化合物(15.9g，81mmol)在2N NaOH中的混合物回流96h。通過加入2N HCl中和反應混合物，得到白色固體沉澱，過濾，收集，得到式RC化合物，1-氨基環辛烷羧酸。用熱苯甲醇(即，苄醇，Sigma-Aldrich)溶解式RC化合物，然後加入濃HCl。將所得反應混合物回流16h。用2N NaOH中和反應混合物後，用4∶1CHCl3∶MeOH萃取所得混合物三次。合併有機部分，用水洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮，得到920mg式RD化合物，1-氨基環辛烷羧酸苄酯(對於兩個步驟收率6％)。

將式RE化合物(1-苄基哌啶-4-酮，1.49mol，Sigma-Aldrich)和丙酮(1L)的混合物冷卻到0℃。用30分鐘逐滴加入甲基碘(94.4mL，1.51mol)，攪拌所得的反應混合物3h，然後過濾。減壓乾燥濾餅18h，得到作為固體的式RF化合物。

在90℃的溫度下，用20分鐘將式RF化合物(10mmol)、MeOH(6mL)和水(20mL)的混合物逐滴加入到式RD化合物(10mmol)、K2CO3(1mmol)、MeOH(10mL)和水(4mL)的混合物中。在90℃的溫度下攪拌所得反應混合物48h。減壓濃縮後，用EtOAc和水的混合物萃取混合物三次。合併有機層，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到黃色油狀物。利用從10％∶90％EtOAc∶正己烷到50％∶50％EtOAc∶正己烷梯度洗脫的矽膠柱色譜分離所得油狀物，得到式RG化合物，1-(4-氧代哌啶-1-基)環辛烷羧酸苄酯。
將三乙醯氧基硼氫化鈉(50mmol)加入到在約25℃溫度下的式RG化合物(12.8mmol)和鄰亞苯基二胺(3g，27.8mmol)在100mL CH2Cl2中的混合物中。其後，加入3mL乙酸。在約25℃的溫度下攪拌所得混合物約16h。加入MeOH(2mL)和水(25mL)，用28％的氨水中和混合物以將pH調節至約8。分離有機層，用鹽水洗滌(10mL)，減壓濃縮，利用以10∶1∶1EtOAc∶MeOH∶TEA洗脫的矽膠柱色譜分離，得到式RH化合物，1-(4-(2-氨基苯基氨基)哌啶-1-基)環辛烷羧酸苄酯。
在140℃的溫度下加熱式RH化合物在20mL草酸二乙酯中的混合物16h。冷卻到約25℃的溫度後，用EtOAc稀釋反應混合物，用2NNaOH水溶液(30mL)清洗，用鹽水(20mL)清洗，減壓濃縮，利用以5∶5∶0.5∶0.5EtOAc∶己烷∶MeOH∶TEA洗脫的矽膠柱色譜分離，得到雜環取代的哌啶化合物88。
用1H NMR和LC/MS證實了雜環取代的哌啶化合物88，1-(4-(2，3-二氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)環辛烷羧酸苄酯。
雜環取代的哌啶化合物881H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)11.51(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.41-7.33(5H，m)，7.24-7.17(3H，m)，5.17(2H，s)，4.58(1H，br)，3.24(2H，d，J＝11.1Hz)，2.76(2H，d，J＝9.3Hz)，2.33(2H，t，J＝10.8Hz)，2.01-1.47(16H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.87分鐘)，m/z＝490.2[M+H]+(計算值489.3)。
或者，通過下面的路線製備式RD化合物。

將(BOC)2O(0.51mL，2.2mmol)加入到在約25℃溫度下的式RC化合物的鹽酸鹽(414mg，2.00mmol)、1N NaOH水溶液(4mL，4.00mmol)和二噁烷(4mL)的混合物中。加完後，在約25℃的溫度下攪拌反應混合物18h。通過將其傾入1N HCl水溶液中淬熄混合物，用CHCl3萃取。乾燥(Na2SO4)有機部分，減壓濃縮，得到白色固體。用異丙醚研磨固體，收集，得到221mg作為無色固體的式RI化合物(收率41％)。
用1H NMR證實了式RI化合物，1-(叔丁氧基羰基氨基)環辛烷羧酸。
化合物RI1H NMRδH(400MHz，DMSO-d6)12.01(1H，s)，6.90(1H，s)，1.89-1.45(14H，m)，1.35(9H，s)。
將式IB化合物(0.103mmol，0.871mmol)和DIEA(0.166mL，0.950mmol)加入到在約25℃溫度下的式RI化合物(215mg，0.792mmol)在DMF(1mL)中的混合物中。加完後，在約25℃的溫度下攪拌反應混合物20h。通過將其傾入水中淬熄混合物。形成白色沉澱。收集沉澱，用稀NaHCO3水溶液清洗，用水清洗，得到240mg作為白色固體的式RJ化合物(收率84％)。
用1H NMR證實了式RJ化合物，1-(叔丁氧基羰基氨基)環辛烷羧酸苄酯。
化合物RJ1H NMRδH(400MHz，CDCl3)7.37-7.34(5H，m)，5.16(2H，s)，4.69(1H，s)，2.08-2.04(4H，m)，1.57(10H，d，J＝8.06Hz)，1.43(9H，s)。
將在約25℃溫度下的在1，4-二噁烷(2mL)中的4N HCl加入到式RJ化合物在1，4-二噁烷(4mL)和MeOH(1mL)中的懸浮液中。在25℃的溫度下攪拌反應混合物1h。過濾所得沉澱，用乙醚(3mL)清洗，在70℃的溫度下減壓乾燥，得到作為固體的式RD化合物(收率＞98％)。
用1H NMR證實了式RD化合物。
化合物RD1H NMRδH(400MHz，CDCl3)7.40-7.34(5H，m)，5.21(2H，s)，2.06-1.71(14H，m)。
或者，通過下面的路線合成雜環取代的哌啶化合物88。

以與上述類似的方式由式RD和RF化合物製備式RG化合物(收率38％)。
用1H NMR證實了式RG化合物。
化合物RG1H NMRδH(400MHz，CDCl3)7.38-7.36(5H，m)，5.14(2H，s)，2.92(4H，t，J＝5.62Hz)，2.39(4H，t，J＝5.79Hz)，2.00-1.59(14H，m)。
將式RG化合物(48.0mmol)和2-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(96.0mmol，Sigma-Aldrich)懸浮在200mL CH2Cl2中。向該混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(30.42g，144.0mmol，Sigma-Aldrich)和乙酸(10mL)。在約25℃的溫度下攪拌這些成分24h，其後每次用約200mL水萃取反應混合物10次。乾燥(MgSO4)有機層，過濾，減壓濃縮至幹，得到作為固體的式RK化合物(收率95％)。
用1H NMR證實了式RK化合物，1-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基氨基)哌啶-1-基)環辛烷羧酸苄酯。
化合物RK1H NMRδH(400MHz，CDCl3)7.46-7.37(5H，m)，7.07(2H，dd，J＝12.51Hz，6.13Hz)，6.78-6.71(2H，m)，6.10(1H，s)，5.16(3H，s)，3.58(1H，dd，J＝9.65Hz，4.95Hz)，3.19-2.90(4H，m)，2.41-1.34(18H，m)，2.41(9H，s)。
用10分鐘將在CH2Cl2(3mL)中的2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.79mmol)逐滴加入到在0℃溫度下的式RK化合物(0.79mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中。在0℃的溫度下攪拌所得反應混合物30分鐘。用飽和NaHCO3溶液淬熄後，用CHCl3萃取混合物三次。其後，乾燥(MgSO4)有機層，減壓濃縮。在約25℃的溫度下，將所得殘留物與乙醇(4mL)混合，然後將混合物加入到甲醇鈉(1.09mmol)中。在70℃的溫度下攪拌反應混合物1h。減壓濃縮後，將水(0.5mL)和2N HCl(1mL)加入到所得殘留物中。過濾所得的沉澱，用90％∶10％水∶MeOH清洗，在60℃的溫度下減壓乾燥12h，得到作為固體的式RL化合物(收率＞98％)。
用1H NMR證實了式RL化合物，1-(4-(N-(2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙醯胺基)哌啶-1-基)環辛烷羧酸苄酯。
化合物RL1H NMRδH(400MHz，CDCl3)7.98(1H，d，J＝5.1Hz)，7.42-7.32(5H，m)，7.06-7.04(2H，m)，6.68(1H，s)，5.10(2H，s)，4.35(1H，m)，3.49(3H，s)，3.02(2H，t，J＝10.8Hz)，2.90(1H，t，J＝6.0Hz)，2.35(1H，t，J＝6.0Hz)，2.24(2H，t，J＝12.0Hz)，1.87-1.78(6H，m)，1.51-1.27(19H，m)。
將在0℃溫度下的在EtOAc(5.5mL)中的4N HCl加入到式RL化合物(553mg，0.89mmol)中。其後，在約25℃的溫度下攪拌反應混合物30分鐘。形成白色沉澱。加入飽和NaHCO3水溶液(pH＞8)，在約25℃的溫度下攪拌反應混合物30分鐘。其後，用CHCl3萃取混合物兩次(每次萃取用50mL)。合併有機層，用水清洗，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到無色無定形固體。使所述固體從乙醚和異丙醚的混合物中重結晶，得到333mg作為白色粉末的雜環取代的哌啶化合物88(收率76％)。
5.32實施例32體外ORL-1受體結合測定 ORL-1受體結合測定步驟通過將細胞溶解在冰冷的低滲緩衝液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10mL/10cm皿)中、隨後用組織研磨器/Teflon研杵勻漿化，製備來自表達人阿片樣受體樣受體(ORL-1)的重組HEK-293細胞(Receptor Biology)的膜。通過在4℃的溫度下，以30,000×g離心15分鐘收集膜，團粒再懸浮於低滲緩衝液中至最終濃度為1-3mg/mL。以牛血清白蛋白為標準物使用BioRad蛋白質測定試劑來測定蛋白質濃度。ORL-1受體膜的等分部分儲存在-80℃的溫度下。
放射性配體結合測定(篩選和劑量置換)使用在最終體積為500μL的結合緩衝液(10mM MgCl2，1mM EDTA，5％DMSO，50mM HEPES，pH7.4)中的0.1nM[3H]-傷害感受肽(NEN；87.7Ci/mmol)和10-20μg膜蛋白質。在10nM未標記的傷害感受肽(American Peptide Company)的存在下測定非特異性結合。所有反應均在約25℃的溫度下在96孔深孔聚丙烯板中進行1h。通過在0.5％聚乙烯亞胺(Sigma)中預浸漬的96孔Unifilter GF/C濾板(Packard)上快速過濾終止結合反應。使用96孔組織收集器(Packard)收集，隨後用500μL冰冷的結合緩衝液過濾清洗三次。隨後在50℃的溫度下乾燥濾板2-3小時。每孔加入五十μL閃爍混合劑(scintillation cocktail)(BetaScint；Wallac)，以1分鐘/孔用Packard Top-Count對板計數。分別使用Microsoft Excel和GraphPadPRISMTM 3.0版中的曲線擬合函數或用於一點競爭曲線擬合的自主函數分析來自篩選和劑量置換試驗的數據。
ORL-1受體結合數據通常，雜環取代的哌啶化合物結合至ORL-1受體的Ki(nM)為約300或更小。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約100或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約35或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約20或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約15或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約10或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約4或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約1或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約0.4或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約0.1或更小。
5.33實施例33體外ORL-1受體功能測定 ORL-1受體[35S]GTPγS結合測定步驟通過將細胞溶解在冰冷的低滲緩衝液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10mL/10cm皿)中、隨後用組織研磨器/Teflon研杵勻漿化，製備來自表達人阿片樣受體樣受體(ORL-1)的重組HEK-293細胞(Receptor Biology)的膜。通過在4℃的溫度下，以30,000×g離心15分鐘收集膜，團粒再懸浮於低滲緩衝液中至最終濃度為1-3mg/mL。以牛血清白蛋白為標準物使用BioRad蛋白質測定試劑來測定蛋白質濃度。ORL-1受體膜的等分部分儲存於-80℃的溫度下。
如下進行功能結合測定。通過將最終濃度為0.066μg/μL的ORL-1膜蛋白質、10μg/mL的皂苷、3μM的GDP和0.20nM的[35S]GTPγS依次加到在冰上的結合緩衝液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mMHEPES，pH7.4)中，製備ORL-1膜溶液。將所製備的膜溶液(190μL/孔)轉移至含有10μL濃縮20倍的在DMSO中製備的激動劑/傷害感受肽的儲備溶液的96孔淺孔聚丙烯板中。在約25℃的溫度下孵育板30分鐘，同時振搖。通過使用96孔組織收集器(Packard)在96孔UnifilterGF/B濾板(Packard)上快速過濾終止反應，隨後用200μL冰冷的結合緩衝液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH7.4)過濾清洗三次。隨後在50℃的溫度下乾燥濾板2-3小時。每孔加入五十μL閃爍混合劑(BetaScint；Wallac)，以1分鐘/孔用Packard Top-Count對板計數。使用GraphPad PRISM 3.0版中的S形劑量-反應曲線擬合函數或用於非線性S形劑量-反應曲線擬合的自主函數分析數據。
ORL-1受體功能數據ORL-1 GTP EC50是化合物在提供該化合物對ORL-1受體最大反應50％時的濃度。雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)通常為約5000或更小，以刺激ORL-1受體功能。在一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTPEC50(nM)為約1000或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)為約100或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)為約80或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)為約50或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)為約35或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTPEC50(nM)為約15或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)為約10或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)為約4或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)為約1或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)為約0.4或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)為約0.1或更小。
ORL-1 GTP E最大(％)是由化合物引起的相對於由傷害感受肽(標準ORL-1激動劑)所引起效果的最大效果。通常，本發明的雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)為大於約50％。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)為大於約75％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)為大於約85％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的ORL-1GTP E最大(％)為大於約95％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)為約100％或更大。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)為約110％或更大。
5.34實施例34體外μ-阿片樣受體結合測定 μ-阿片樣受體結合測定步驟針對μ-阿片樣受體的放射性配體劑量置換結合測定使用在最終體積為500μL的結合緩衝液(10mM MgCl2，1mM EDTA，5％DMSO，50mM HEPES，pH7.4)中的0.2nM[3H]-二丙諾啡(NEN，Boston，Mass.)和5-20mg膜蛋白質/孔。在不存在或存在濃度逐漸增加的未標記納洛酮的情況下進行反應。所有反應均在約25℃的溫度下在96孔深孔聚丙烯板中進行1-2h。通過使用96孔組織收集器(Brandel，Gaithersburg，Md.)在0.5％聚乙烯亞胺中預浸漬的96孔Unifilter GF/C濾板(Packard，Meriden，Conn.)上快速過濾終止結合反應，隨後用500μL冰冷的結合緩衝液過濾清洗三次。隨後在50℃的溫度下乾燥濾板2-3小時。加入BetaScint閃爍混合劑(Wallac，Turku，芬蘭)(50μL/孔)，以1分鐘/孔用Packard Top-Count對板計數。使用GraphPad PRISM，3.0版中的一點競爭曲線擬合函數或用於一點競爭曲線擬合的自主函數分析數據。
μ-阿片樣受體結合數據一般而言，Ki值越低，雜環取代的哌啶化合物治療疼痛或腹瀉越有效。通常，雜環取代的哌啶化合物結合至μ-阿片樣受體的Ki(nM)為約3000或更小。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約1000或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約650或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約525或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約250或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約100或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約10或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約1或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約0.1或更小。
5.35實施例35體外μ-阿片樣受體功能測定 μ-阿片樣受體功能測定步驟使用剛解凍的μ-受體膜進行[35S]GTPγS功能測定。通過將以下試劑依次加到在冰上的結合緩衝液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mM HEPES，pH7.4)中來製備測定反應物膜蛋白質(0.026mg/mL)、皂苷(10mg/mL)、GDP(3mM)和[35S]GTPγS(0.20nM；NEN)，(標出的為最終濃度)。將所製備的膜溶液(190μL/孔)轉移至含有10μL濃縮20倍的在二甲基亞碸(DMSO)中製備的激動劑DAMGO([D-Ala2，N-甲基-Phe4 Gly-ol5]-腦啡肽)的儲備溶液的96孔淺孔聚丙烯板中。在約25℃的溫度下孵育板30分鐘，同時振搖。通過使用96孔組織收集器(Brandel，Gaithersburg，Md.)在96孔Unifilter GF/B濾板(Packard，Meriden，Conn.)上快速過濾終止反應，隨後用200μL冰冷的清洗緩衝液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH7.4)過濾清洗三次。隨後在50℃的溫度下乾燥濾板2-3小時。加入BetaScint閃爍混合劑(Wallac，Turku，芬蘭)(50μl/孔)，以1分鐘/孔用Packard Top-Count對板計數。使用GraphPad PRISM 3.0版中的S形劑量-反應曲線擬合函數或用於非線性S形劑量-反應曲線擬合的自主函數分析數據。
μ-阿片樣受體功能數據μGTP EC50是化合物提供該化合物對μ-阿片樣受體最大反應50％時的濃度。雜環取代的哌啶化合物通常的μGTP EC50(nM)為約5000或更小，以刺激μ-阿片樣受體功能。在一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)為約4100或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)為約3100或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)為約2000或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)為約1000或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)為約100或更小。在另一個實施方案中，本發明的雜環取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)為約10或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)為約1或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)為約0.4或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的μGTPEC50(nM)為約0.1或更小。
μGTP E最大(％)是由化合物引起的相對於由DAMGO(一種標準μ激動劑)所引起效果的最大效果。一般而言，μGTP E最大(％)值是化合物治療或預防病症例如疼痛或腹瀉的功效的量度。通常，本發明的雜環取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)為大於約10％。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)為大於約20％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)為大於約50％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)為大於約65％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的μGTPE最大(％)為大於約75％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)為大於約88％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)為約100％或更大。
5.36實施例36體外κ-阿片樣受體結合測定 κ-阿片樣受體結合測定步驟通過將細胞溶解在冰冷的低滲緩衝液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10mL/10cm皿)中、隨後用組織研磨器/Teflon研杵勻漿化，製備來自表達人κ阿片樣受體(κ)(自主克隆)的重組HEK-293細胞的膜。通過在4℃的溫度下以30,000×g離心15分鐘收集膜，團粒再懸浮於低滲緩衝液中至最終濃度為1-3mg/mL。以牛血清白蛋白為標準物使用BioRad蛋白質測定試劑測定蛋白質濃度。κ受體膜的等分部分儲存於-80℃的溫度下。
放射性配體劑量置換測定使用在最終體積為200μL的結合緩衝液(5％DMSO，50mM Trizma鹼，pH7.4)中的0.4-0.8nM[3H]-U69,593(NEN；40Ci/mmol)和10-20μg膜蛋白質(在HEK 293細胞中表達的重組κ阿片樣受體；自主製備)。在10μM未標記納洛酮或U69,593的存在下測定非特異性結合。所有反應均在約25℃的溫度下在96孔聚丙烯板中進行1h。通過在0.5％聚乙烯亞胺(Sigma)中預浸漬的96孔Unifilter GF/C濾板(Packard)上快速過濾測定結合反應。使用96孔組織收集器(Packard)收集，隨後用200μL冰冷的結合緩衝液過濾清洗五次。隨後在50℃的溫度下乾燥濾板1-2小時。每孔加入五十μL閃爍混合劑(MicroScint20，Packard)，以1分鐘/孔用Packard Top-Count對板計數。
κ-阿片樣受體結合數據通常，對κ受體，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約10,000或更小。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約5000或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約1000或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約500或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約300或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約200或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約100或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約50或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約20或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約15或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約10或更小。
5.37實施例37體外的κ-阿片樣受體功能測定 κ-阿片樣受體功能測定步驟如下進行功能性[35S]GTPγS結合測定。通過將最終濃度為0.026μg/μL的κ膜蛋白質(自製)、10μg/mL的皂苷、3μM的GDP和0.20nM的[35S]GTPγS依次加到在冰上的結合緩衝液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mM HEPES，pH7.4)中，製備κ阿片樣受體膜溶液。將所製備的膜溶液(190μL/孔)轉移至含有10μL濃縮20倍的在DMSO中製備的激動劑儲備溶液的96孔淺孔聚丙烯板中。在約25℃的溫度下孵育板30分鐘，同時振搖。通過使用96孔組織收集器(Packard)在96孔Unifilter GF/B濾板(Packard)上快速過濾終止反應，隨後用200μL冰冷的結合緩衝液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH7.4)過濾清洗三次。隨後在50℃的溫度下乾燥濾板2-3小時。每孔加入五十μL閃爍混合劑(MicroScint20，Packard)，以1分鐘/孔用Packard Top-Count對板計數。
κ-阿片樣受體功能數據κGTP EC50是化合物提供該化合物對κ受體最大反應50％時的濃度。雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)通常為約10,000或更小，以刺激κ阿片樣受體功能。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)為約5000或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)為約2000或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTPEC50(nM)為約1500或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)為約800或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)為約500或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)為約300或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)為約100或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTPEC50(nM)為約50或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)為約25或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)為約10或更小。
κGTP E最大(％)是由化合物引起的相對於由U69,593所引起效果的最大效果。通常，本發明的雜環取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)為大於約15％。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTPE最大(％)為大於約30％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)為大於約40％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)為大於約45％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)為大於約55％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)為大於約75％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)為大於約90％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)為約100％或更大。
5.38實施例38體外δ-阿片樣受體結合測定 δ-阿片樣受體結合測定步驟放射性配體劑量置換測定使用在最終體積為500μL的結合緩衝液(5mM MgCl2，5％DMSO，50mM Trizma鹼，pH7.4)中的0.2nM[3H]-納曲吲哚(NEN；33.0Ci/mmol)和10-20μg膜蛋白質(在CHO-K1細胞中表達的重組δ阿片樣受體；Perkin Elmer)。在25μm M未標記納洛酮的存在下測定非特異性結合。所有反應均在約25℃的溫度下在96孔深孔聚丙烯板中進行1h。通過在0.5％聚乙烯亞胺(Sigma)中預浸漬的96孔Unifilter GF/C濾板(Packard)上快速過濾測定結合反應。使用96孔組織收集器(Packard)收集，隨後用500μL冰冷的結合緩衝液過濾清洗五次。隨後在50℃的溫度下乾燥濾板1-2小時。每孔加入五十μL閃爍混合劑(MicroScint20，Packard)，以1分鐘/孔用Packard Top-Count對板計數。
δ-阿片樣受體結合數據通常，對於δ受體，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約10,000或更小。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約9000或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約7500或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約6500或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約5000或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約3000或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約2500或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約1000或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約500或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約350或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約250或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約100或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的Ki(nM)為約10或更小。
5.39實施例39體外δ-阿片樣受體功能測定 δ-阿片樣受體功能測定步驟如下進行功能性[35S]GTPγS結合測定。通過將最終濃度為0.026μg/μL的δ膜蛋白(Perkin Elmer)、10μg/mL的皂苷、3μM的GDP和0.20nM的[35S]GTPγS依次加到在冰上的結合緩衝液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mM HEPES，pH7.4)中，製備δ阿片樣受體膜溶液。將所製備的膜溶液(190μL/孔)轉移至含有10μL濃縮20倍的在DMSO中製備的激動劑儲備溶液的96孔淺孔聚丙烯板中。在約25℃的溫度下孵育板30分鐘，同時振搖。通過使用96孔組織收集器(Packard)在96孔Unifilter GF/B濾板(Packard)上快速過濾終止反應，隨後用200μL冰冷的結合緩衝液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH7.4)過濾清洗三次。隨後在50℃的溫度下乾燥濾板1-2小時。每孔加入五十μL閃爍混合劑(MicroScint20，Packard)，以1分鐘/孔用Packard Top-Count對板計數。
δ-阿片樣受體功能數據δGTP EC50是化合物提供該化合物對δ受體最大反應50％時的濃度。雜環取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)通常為約10,000或更小，以刺激δ阿片樣受體功能。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)為約3500或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)為約1000或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)為約500或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTPEC50(nM)為約100或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)為約90或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)為約50或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)為約25或更小。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)為約10或更小。
δGTP E最大(％)是由化合物引起的相對於由甲硫氨酸腦啡肽所引起效果的最大效果。通常，本發明的雜環取代的哌啶化合物的δGTPE最大(％)為大於約10％。在一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)為大於約30％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)為大於約50％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)為大於約75％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)為大於約90％。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)為約100％或更大。在另一個實施方案中，雜環取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)為約110％或更大。
5.40實施例40受體結合功效和活性反應 下表提供了幾種雜環取代的哌啶化合物對ORL-1受體以及某些雜環取代的哌啶化合物對μ阿片樣受體、κ阿片樣受體和/或δ阿片樣受體的結合功效和活性反應的結果。
在表1中，通過實施例32中的步驟測定對ORL-1受體的結合功效。通過實施例34中的步驟測定對μ阿片樣受體的結合功效。通過實施例36中的步驟測定對κ阿片樣受體的結合功效。通過實施例38中的步驟測定對δ阿片樣受體的結合功效。
在表2中，通過實施例33中的步驟測定對ORL-1受體的活性反應。通過實施例35中的步驟測定對μ阿片樣受體的活性反應。通過實施例37中的步驟測定對κ阿片樣受體的活性反應。通過實施例39中的步驟測定對δ阿片樣受體的活性反應。
表1雜環取代的哌啶化合物的受體結合的功效








表2雜環取代的哌啶化合物的活性反應





5.41實施例41預防或治療疼痛的體內測定 試驗動物每個實驗均使用在試驗開始時重為200-260g的大鼠。所述大鼠是群養的，除了在口服施用雜環取代的哌啶化合物之前的給藥前斷食16小時之外，所有時間均可自由獲取食物和水。將對照組用作與雜環取代的哌啶化合物處理的大鼠的比較。給對照組施用雜環取代的哌啶化合物的載體。施用給對照組的載體的量與施用給試驗組的載體和雜環取代的哌啶化合物的量相同。
急性疼痛為了評價雜環取代的哌啶化合物治療或預防急性疼痛的作用，可以使用大鼠甩尾試驗。用手輕柔地限制住大鼠，使用甩尾裝置(7360型，購自義大利的Ugo Basile)在距離尾巴末端5cm的位置處使尾巴暴露於聚焦的輻射熱束。甩尾潛伏期定義為熱刺激開始和尾巴甩動之間的時間間隔。將20秒內沒有反應的動物從甩尾裝置上取下，指定其撤回潛伏期為20秒。在施用雜環取代的哌啶化合物之前(處理前)和施用之後1、3和5小時立即測量甩尾潛伏期。數據以甩尾潛伏期表示，最大可能效應(即20秒)百分比(MPE％)計算如下
大鼠甩尾試驗描述於F.E.D′Amour等人，″A Method forDetermining Loss of Pain Sensation，″J.Pharmacol.Exp.Ther.7274-79(1941)中。
還可以通過測定縮爪閾值(paw withdrawal threshold，″PWT″)測定動物對有害機械刺激的反應來評價急性疼痛，如下所述。
炎性疼痛為了評價雜環取代的哌啶化合物治療或預防炎性疼痛的作用，使用弗氏完全佐劑(Freund′s complete adjuvant，″FCA″)炎性疼痛模型。FCA誘發的大鼠後爪炎症與持久的機械性炎性痛敏的發展有關，提供臨床可用的鎮痛藥抗痛敏作用的可靠預測(L.Bartho等人，″Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia andEnhanced Opioid Antinociception in Inflammation，″Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacol.342666-670(1990))。給每個動物的左後爪都足底內注射施用50μL 50％FCA。注射後24小時，通過測定PWT評價所述動物對有害機械刺激的反應，如下所述。然後給大鼠單次注射1、3、10、或30mg/kg雜環取代的哌啶化合物；30mg/kg選自塞來昔布、吲哚美辛、或萘普生的對照物；或者載體。然後測定施用後1、3、5、和24小時對有害機械刺激的反應。每個動物的痛敏逆轉百分比定義為
神經病理性疼痛為了評價雜環取代的哌啶化合物治療或預防神經病理性疼痛的作用，可以採用Seltzer模型或Chung模型。
在Seltzer模型中，使用部分坐骨神經結紮的神經病理性疼痛模型，以在大鼠中產生神經病理性痛敏(Z.Seltzer等人，″A NovelBehavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats byPartial Sciatic Nerve Injury，″Pain 43205-218(1990))。在異氟烷/O2吸入麻醉下進行左側坐骨神經的部分結紮。誘導麻醉後，刮削大鼠的左股，通過小切口暴露股高位處的坐骨神經，在後二頭肌半腱肌神經從總坐骨神經分叉出位置處的遠端接近轉子(trocanther)的部位處，仔細清除周圍的結締組織。用3/8彎曲的外彎割口迷你針(reversed-cuttingmini-needle)將7-0絲縫合線插入神經內，並緊緊結紮使得神經厚度背部的1/3至1/2在結紮線內。用單肌肉縫合線(4-0尼龍(Vicryl))和vetbond組織膠縫合傷口。手術後，將抗生素粉撒在傷口區域。除了未處理坐骨神經之外，假手術處理的大鼠經歷同樣的手術步驟。手術後，稱量動物的重量，並將其置於暖墊上，直到它們從麻醉中恢復。然後將動物送回它們的籠子中，直到開始行為試驗。通過如下所述在手術前(基線)、然後在給動物施用藥物前即刻和在給動物後爪施用藥物後1、3和5小時測定PWT，評價動物對有害機械刺激的反應。神經性痛敏逆轉百分比定義為
在Chung模型中，使用脊神經結紮的神經病理性疼痛模型在大鼠中產生機械痛敏、熱痛敏和觸覺痛敏。手術在異氟烷/O2吸入麻醉下進行。誘導麻醉後，切3cm的切口，將左側脊旁肌與L4-S2棘突分離。用一對小咬骨鉗仔細移開L6衡突，以目測識別L4-L6脊神經。分離左側L5(或L5和L6)脊神經並用絲線緊扎。確認完全止血並用不可吸收的縫合線例如尼龍縫合線或不鏽鋼短纖維縫合傷口。除了未處理脊神經之外，假手術處理的大鼠經歷同樣的手術步驟。手術後，對動物稱重，皮下(s.c.)注射施用鹽水或乳酸林格氏液，將抗生素粉撒在傷口區域，將動物放在暖墊上，直到它們從麻醉中恢復。然後將動物送回它們的籠子中，直到開始行為試驗。通過如下所述在手術前(基線)、然後在給動物施用雜環取代的哌啶化合物前即刻和在給動物左後爪施用雜環取代的哌啶化合物後1、3和5小時測定PWT，評價動物對有害機械刺激的反應。如下所述，還可以評價動物對有害熱刺激的反應或觸覺痛敏。用於神經病理性疼痛的Chung模型描述於S.H.Kim，″An Experimental Modelfor Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal NerveLigation in the Rat，″Pain 50(3)355-363(1992)中。
作為對機械痛敏評價的對機械刺激的反應爪壓測定可用於評價機械痛敏。對於該測定，如C.Stein，″Unilateral Inflammation of theHindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious StimulationAlterations in Behavior and Nociceptive Thresholds，″Pharmacol.Biochem.and Behavior 31451-455(1988)中所描述的，使用測痛儀(7200型，購自義大利的Ugo Basile)測定對有害機械刺激的縮後爪閾值(PWT)。將可施加到後爪上的最大重量設定為250g，將完全縮爪作為終點。在每個時間點對每個大鼠都測量一次PWT，或僅測試受影響的(身體同側的)爪，或測試身體同側的和身體對側的(沒受傷的)爪。
作為對熱痛敏評價的對熱刺激的反應足底試驗可用於評價熱痛敏。對於該試驗，按照K.Hargreaves等人，″A New and Sensitive Methodfor Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia，″Pain32(1)77-88(1988)所描述的技術，使用足底試驗裝置(購自義大利的UgoBasile)測定對有害熱刺激的縮後爪潛伏期。將最長暴露時間設置為32秒，以避免組織損傷，將任何直接從熱源縮爪作為終點。每個時間點測量三次潛伏期，計算平均值。僅測試受影響的(身體同側的)爪，或測試身體同側的和身體對側的(沒受傷的)爪。
觸覺痛敏的評價為了評價觸覺痛敏，將大鼠置於透明的具有絲網地板的有機玻璃室內，使其適應環境至少15分鐘。適應後，將一系列von Frey單絲置於每個大鼠的左(動過手術的)足的足底面。所述一系列von Frey單絲由六根直徑遞增的單絲組成，最先放置直徑最小的纖維。用每根細絲進行五次試驗，每次試驗間隔約2分鐘。每次放置持續4-8秒或者直到觀察到疼痛引起的收縮行為。退縮、縮爪或舔爪均被視為疼痛引起的行為反應。
本發明的範圍不受限於用於舉例說明本發明的一些方面的實施例中所公開的具體實施方案，功能等同的任意實施方案均在本發明的範圍內。實際上，除了本文中顯示和描述的實施方案之外，本發明的多種變化方案對於本領域技術人員來說是明顯的，並且在所附權利要求的範圍內。
引用了多篇文獻，出於各種目的通過引用將這些文獻的全部內容併入本文。
權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物
其中
每個R2獨立地選自
(a)-滷素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)環烷基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(5元或6元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；
a是選自0、1或2的整數；
R3選自
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者
(d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者
(e)被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代的-(C1-C4)烷基-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基；或者
(f)被選自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基；
每個W1獨立地選自
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或者
(b)任選地被1、2或3個獨立選擇的-(C1-C6)烷基取代的-(5元或6元)雜芳基；
每個V1獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-苯基或-苄基；
每個Y獨立地選自O或S；
A和B獨立地選自
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，所述-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個獨立地選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1、2或3個獨立選擇的-滷素所取代；或
(b)A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象；或
(c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋、
橋、或
橋；
其中與苯基稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象；
Ra選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb選自
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(3元至7元)雜環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)環烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)雜環；或者
(b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；
每個Rc獨立地選自-H或-(C1-C4)烷基；
C選自-H、-滷素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個獨立地選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1至3個獨立選擇的-滷素所取代；
哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線表示存在或不存在鍵，當虛線表示存在鍵時，D不存在，否則D為
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地其中除與所述哌啶或橋連的哌啶中心環直接鍵合的碳原子之外的任意D基團碳原子獨立地被O或S替代；或
(c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；
Z是鍵；
R1選自
m是選自0、1、2、3、4、5、6或7的整數；
e和f各自是獨立地選自0、1、2、3、4或5的整數，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k各自是獨立地選自0、1、2、3或4的整數，前提是1≤(j+k)≤4；
每個T1、T2和T3獨立地為-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子獨立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元環，其中所述環中的原子數目包括T1和T2所鍵合的氮原子，所述5元至8元環是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地所述5元至8元環中的任意碳原子獨立地被O或S替代；
每個R6獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，或者連接至相同氮原子的兩個R6基團可形成5元至8元環，所述環中的原子數目包括所述氮原子，其中環碳原子之一任選地被O或S替代；
每個R7獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每個R8獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、氧代、＝S、-苯基、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每個R9獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-苄基、-(3元至7元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、或-CH2(滷素)；
每個p是獨立地選自0或1的整數；
R11選自-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；以及
每個滷素獨立地選自-F、-Cl、-Br或-I。
2.式(II)化合物或其藥學上可接受的衍生物
其中
Q選自萘並或吡啶並；
每個R2獨立地選自
(a)-滷素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)環烷基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(5元或6元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；
a是選自0、1或2的整數；
R3選自
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者
(d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者
(e)被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代的-(C1-C4)烷基-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基；或者
(f)被選自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基；
每個Y獨立地選自O或S；
A和B獨立地選自
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-(C1-C6)烷氧基，所述-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個獨立地選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1、2或3個獨立選擇的-滷素所取代；或者
(b)A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象；或者
(c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋、
橋、或
橋；
其中與Q基團稠合的哌嗪環相對於A-B橋可處於內型或外型構象；
Ra選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb選自
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(3元至7元)雜環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)環烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)雜環；或者
(b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；
每個Rc獨立地選自-H或-(C1-C4)烷基；
C選自-H、-滷素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個獨立地選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1至3個獨立選擇的-滷素所取代；
哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線表示存在或不存在鍵，當虛線表示存在鍵時，D不存在，否則D為
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地其中除與所述哌啶或橋連的哌啶中心環直接鍵合的碳原子之外的任意D基團碳原子獨立地被O或S替代；或者
(c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；
Z是任選地被R1]h-所取代的-[(C1-C10)烷基，其中h是0或1；或者Z是-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-；
R1選自
(a)-H、-滷素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被R8基團所取代，或者
或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被R7基團所取代；或者
-Z-R1是在丙基的3位碳處任選被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的-3，3-二苯基丙基-；或者
-Z-R1是被四唑基所取代的-(C1-C4)烷基；
每個R6獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，或者連接至相同氮原子的兩個R6基團可形成5元至8元環，所述環中的原子數目包括所述氮原子，其中環碳原子之一任選地被O或S替代；
每個R7獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每個R8獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、氧代、＝S、-苯基、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每個R9獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-苄基、-(3元至7元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、或-CH2(滷素)；
如果h是0，則R11選自-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
如果h是1，則R11選自-H、-OH、-滷素、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
m是選自0、1、2、3、4、5、6或7的整數；
e和f各自是獨立地選自0、1、2、3、4或5的整數，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k各自是獨立地選自0、1、2、3或4的整數，前提是1≤(j+k)≤4；
每個p是獨立地選自0或1的整數；
每個T1、T2和T3獨立地為-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子獨立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元環，其中所述環中的原子數目包括與T1和T2鍵合的氮原子，所述5元至8元環是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地所述5元至8元環中的任意碳原子獨立地被O或S替代；
每個V1獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-苯基、或-苄基；
每個W1獨立地選自
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或
(b)任選地被1、2或3個獨立選擇的-(C1-C6)烷基取代的-(5元或6元)雜芳基；以及
每個滷素獨立地選自-F、-Cl、-Br、或-I；
前提是當h為0時，R1不是-滷素或-NO2；
前提是當Q為吡啶並時，R2不是咪唑基或三唑基；
前提是當Q為吡啶並和R2為-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基時，R2基團不連接到鍵合至5位或6位碳原子的吡啶並原子上；以及
前提是R3不包括咪唑基。
3.式(III)化合物或其藥學上可接受的衍生物
其中
Q選自苯並、萘並、(C14)芳基、(C3-C12)環烷基、(C6-C14)雙環烷基、(C5-C10)環烯基、(C7-C14)雙環烯基、(3元至7元)雜環、或(5元至10元)雜芳基；
每個R2獨立地選自
(a)-滷素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)環烷基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(5元或6元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；
a是選自0、1或2的整數；
R3選自
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者
(d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者
(e)被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代的-(C1-C4)烷基-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基；或者
(f)被選自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基；
每個Y獨立地選自O或S；
X是-C(R4)(R5)-、-N(R13)-、-C(R4)(R5)-C(R4′)(R5′)-、-C(R4)＝C(R4′)-、-C(R4)(R5)-N(R13)-、或-N(R13)-C(R4)(R5)-；
每個R4和R4′獨立地選自-H、-OR6、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基；或者，獨立地，R4和R5、或R4′和R5′中的任意兩個可一起形成氧代基團；或者R4和R4′中的任意兩個可形成4元至8元環烷基環，所述環中的原子數目包括所述R4和R4′中的兩個所連接的原子和如果存在的話任何插入原子；
每個R5和R5′獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基；
R13選自
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者
(d)-C(O)O(C3-C8)環烷基、-CH2CH2OH、-(C1-C6)烷基(＝O)W2、或-(C1-C6)烷基-W2；或者
(e)被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基-N(R6)2；-C(O)OR9；-C(O)N(R9)2；-OC(O)(C3-C8)環烷基；-NHS(O)2(C3-C8)環烷基；-NHC(O)W2；-NHS(O)2W2；-(C3-C12)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或進一步被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或進一步被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；
A和B獨立地選自
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，所述-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個獨立地選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1、2或3個獨立選擇的-滷素所取代；或者
(b)A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象；或者
(c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋、
橋、或
橋；其中與Q基團稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象；
Ra選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb選自
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(3元至7元)雜環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)環烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)雜環；或者
(b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；
每個Rc獨立地選自-H或-(C1-C4)烷基；
C選自-H、-滷素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個獨立地選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1至3個獨立選擇的-滷素所取代；
哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線表示存在或不存在鍵，當虛線表示存在鍵時，D不存在，否則D為
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地其中除與所述哌啶或橋連的哌啶中心環直接鍵合的碳原子之外的任意D基團碳原子獨立地被O或S替代；或者
(c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；
Z是任選地被R1]h-所取代的-[(C1-C10)烷基，其中h是0或1；或者Z是-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-；
R1選自
(a)-H、-滷素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被R8基團所取代，或者
或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被R7基團所取代；或者
-Z-R1是在丙基的3位碳處任選被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的-3，3-二苯基丙基-；或者
-Z-R1是被四唑基所取代的-(C1-C4)烷基；
每個R6獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，或者連接至相同氮原子的兩個R6基團可形成5元至8元環，所述環中的原子數目包括所述氮原子，其中環碳原子之一任選地被O或S替代；
每個R7獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每個R8獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、氧代、＝S、-苯基、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每個R9獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-苄基、-(3元至7元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、或-CH2(滷素)；
如果h是0，則R11選自-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
如果h是1，則R11選自-H、-OH、-滷素、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
m是選自0、1、2、3、4、5、6或7的整數；
e和f各自是獨立地選自0、1、2、3、4或5的整數，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k各自是獨立地選自0、1、2、3或4的整數，前提是1≤(j+k)≤4；
每個p是獨立地選自0或1的整數；
每個T1、T2和T3獨立地為-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子獨立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元環，其中所述環中的原子數目包括T1和T2所鍵合的氮原子，所述5元至8元環是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地所述5元至8元環中的任意碳原子獨立地被O或S替代；
每個V1獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-苯基、或-苄基；
每個W1獨立地選自
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或
(b)任選地被1、2或3個獨立選擇的-(C1-C6)烷基取代的-(5元或6元)雜芳基；以及
每個滷素獨立地選自-F、-Cl、-Br、或-I；
前提是當h為0時，R1不是-滷素或-NO2；
前提是當Q為苯並時，X不是-N(R13)-；
前提是當Q為苯並時，R3不是被-C(O)N(V1)2取代的-(C1-C2)烷基；以及
前提是R3不包括咪唑基。
4.式(IV)化合物或其藥學上可接受的衍生物
其中
每個R2獨立地選自
(a)-滷素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)環烷基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(5元或6元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；
a是選自0、1或2的整數；
R3選自
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、或-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者
(d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者
(e)被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代的-(C1-C4)烷基-(C3-C7)環烷基、-(C3-C7)環烯基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基；或者
(f)被選自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基；
每個Y獨立地選自O或S；
R12選自
(a)-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代；或者
(b)-(C14)芳基，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者
(c)被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基未取代的或進一步被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代的-(C3-C12)環烷基，未取代的或進一步被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代的-(C3-C12)環烷氧基，未取代的或進一步被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代的-(3元至7元)雜環，或者未取代的或進一步被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代的-(C14)芳基；或者
(d)-C(O)O(C3-C8)環烷基、-CH2CH2OH、-C(O)N(V1)(C3-C8)環烷基、-(C1-C6)烷基(＝O)W2、或-(C1-C6)烷基-W2；或者
(e)被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基-OC(O)(C3-C8)環烷基、-NHS(O)2(C3-C8)環烷基、-N(V1)C(O)(C3-C8)環烷基、-NHC(O)W2、和-NHS(O)2W2；
每個W2獨立地選自-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、(3元至7元)雜環、-CH2CH2OH、和-N(R6)2；
A和B獨立地選自
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，所述-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個獨立地選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1、2或3個獨立選擇的-滷素所取代；或者
(b)A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋在(C2-C6)橋內任選包含-HC＝CH-；其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象；或者
(c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋、
橋、或
橋；
其中與苯基稠合的雜環相對於A-B橋可處於內型或外型構象；
Ra選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb選自
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-(3元至7元)雜環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)環烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)雜環；或者
(b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；
每個Rc獨立地選自-H或-(C1-C4)烷基；
C選自-H、-滷素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一個是未取代的或被1或2個獨立地選自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)雜環的取代基所取代或被1至3個獨立選擇的-滷素所取代；
哌啶或橋連的哌啶中心環中的虛線表示存在或不存在鍵，當虛線表示存在鍵時，D不存在，否則D為
(a)-H、-CN、-C(O)OT3或-C(O)N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地其中除與所述哌啶或橋連的哌啶中心環直接鍵合的碳原子之外的任意D基團碳原子獨立地被O或S替代；或者
(c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R7基團所取代；
Z是任選地被R1]h-所取代的-[(C1-C10)烷基，其中h是0或1；或者Z是-[(C1-C10)烷基]-NR6C(＝Y)-；
R1選自
(a)-H、-滷素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(3元至7元)雜環、-(7元至10元)雙環雜環，其中的每一個是未取代的或被R8基團所取代，或者
或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)雜芳基，其中的每一個是未取代的或被R7基團所取代；或者
-Z-R1是在丙基的3位碳處任選被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的-3，3-二苯基丙基-；或者
-Z-R1是被四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每個R6獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)環烷基，或者連接至相同氮原子的兩個R6基團可形成5元至8元環，所述環中的原子數目包括所述氮原子，其中環碳原子之一任選地被O或S替代；
每個R7獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每個R8獨立地選自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、氧代、＝S、-苯基、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9或-S(O)2R9；
每個R9獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-苄基、-(3元至7元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、或-CH2(滷素)；
如果h是0，則R11選自-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
如果h是1，則R11選自-H、-OH、-滷素、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
m是選自0、1、2、3、4、5、6或7的整數；
e和f各自是獨立地選自0、1、2、3、4或5的整數，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k各自是獨立地選自0、1、2、3或4的整數，前提是1≤(j+k)≤4；
每個p是獨立地選自0或1的整數；
每個T1、T2和T3獨立地為-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子獨立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元環，其中所述環中的原子數目包括T1和T2所鍵合的氮原子，所述5元至8元環是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，任選地所述5元至8元環中的任意碳原子獨立地被O或S替代；
每個V1獨立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-苯基、或-苄基；
每個W1獨立地選自
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或
(b)任選地被1、2或3個獨立選擇的-(C1-C6)烷基取代的-(5元或6元)雜芳基；以及
每個滷素獨立地選自-F、-Cl、-Br、或-I；
前提是當h為0時，R1不是-滷素或-NO2。
5.根據權利要求2或3的化合物，其中Q是吡啶並。
6.根據權利要求3的化合物，其中Q是苯並。
7.根據權利要求3、5或6中任一項的化合物，其中X是-C(R4)(R5)-，優選R4和R5獨立地選自-H或-(C1-C6)烷基，更優選R4和R5各自是-H。
8.根據權利要求1-7中任一項的化合物，其中每個Y是O。
9.根據權利要求1-8中任一項的化合物，其中R3選自
(a)-C(O)OV1；或
(b)-C(O)N(V1)2；或
(c)被選自-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、和-C(O)N(V1)2的取代基所取代的-(C1-C2)烷基；或
(d)-H；
優選為-H。
10.根據權利要求1-9中任一項的化合物，其中Z是鍵，-R1選自
11.根據權利要求10的化合物，其中R1選自式(i)，R11是-H，m是5，優選p是0和R1是環辛基或環辛烯基。
12.根據權利要求10的化合物，其中R1選自式(i)，R11是-H，m是3，優選p是1和R8是-(C1-C4)烷基，更優選R8是異丙基。
13.根據權利要求10的化合物，其中R1選自式(iii)，R11是-H，優選p是0和j+k＝1。
14.根據權利要求1-13中任一項的化合物，其中A-B一起形成(C2-C6)橋，其是未取代的或被1、2或3個獨立選擇的R8基團所取代，所述橋任選在(C2-C6)橋內包含-HC＝CH-。
15.根據權利要求14的化合物，其中A-B一起形成(C2)橋、-HC＝CH-橋、或(C3)橋。
16.根據權利要求1-15中任一項的化合物，其中a是0。
17.根據權利要求1-15中任一項的化合物，其中a是1，R2是-滷素，優選-F、-Cl或-Br，更優選-F。
18.權利要求1的化合物，所述化合物是
19.權利要求2的化合物，所述化合物是
20.權利要求3的化合物，所述化合物是
21.一種組合物，所述組合物包含有效量的根據權利要求1-20中任一項的化合物或所述化合物藥學上可接受的衍生物和藥學上可接受的載體或賦形劑。
22.一種調控細胞中ORL-1受體功能的方法，所述方法包括使能夠表達ORL-1受體的細胞與有效量的根據權利要求1-20中任一項的化合物或所述化合物藥學上可接受的衍生物接觸。
23.權利要求22的方法，其中所述化合物或所述化合物藥學上可接受的衍生物作為ORL-1受體的激動劑起作用。
24.權利要求22的方法，其中所述化合物或所述化合物藥學上可接受的衍生物作為ORL-1受體的拮抗劑起作用。
25.一種治療動物中疼痛的方法，所述方法包括將有效量的根據權利要求1-20中任一項的化合物或所述化合物藥學上可接受的衍生物施用於有需要的動物。
26.一種治療動物中記憶障礙、肥胖、便秘、尿失禁、焦慮、咳嗽、腹瀉、高血壓、癲癇、厭食/惡病質、或藥物濫用的方法，所述方法包括將有效量的根據權利要求1-20中任一項的化合物或所述化合物藥學上可接受的衍生物施用於有需要的動物。
27.一種試劑盒，所述試劑盒包括容納有效量的根據權利要求1-20中任一項的化合物或所述化合物藥學上可接受的衍生物的容器。
28.一種製備組合物的方法，所述方法包括將根據權利要求1-20中任一項的化合物或所述化合物藥學上可接受的衍生物與藥學上可接受的載體或賦形劑混合的步驟。
29.根據權利要求1-20中任一項的化合物在製備用於治療動物中疼痛、記憶障礙、肥胖、便秘、尿失禁、焦慮、咳嗽、腹瀉、高血壓、癲癇、厭食/惡病質、或藥物濫用的藥物中的用途。
30.用作藥物的根據權利要求1-20中任一項的化合物。
31.根據權利要求1-20中任一項的化合物用於動物中疼痛、記憶障礙、肥胖、便秘、尿失禁、焦慮、咳嗽、腹瀉、高血壓、癲癇、厭食/惡病質、或藥物濫用的治療。
全文摘要
本發明涉及雜環取代的哌啶化合物、包含有效量的雜環取代的哌啶化合物的組合物和包括將有效量的雜環取代的哌啶化合物施用於有需要的動物以預防或治療病症例如疼痛的方法。
文檔編號C07D451/14GK101595100SQ200880002219
公開日2009年12月2日 申請日期2008年1月15日 優先權日2007年1月16日
發明者馬場良泰, 凱文·C·布朗, R·理察·戈林, 津野真樹 申請人:普渡製藥公司, 鹽野義製藥株式會社