多環吲唑衍生物及其作為erk抑制劑治療癌症的用途的製作方法

2023-08-06 08:36:16 3

專利名稱：多環吲唑衍生物及其作為erk抑制劑治療癌症的用途的製作方法
專利說明多環吲唑衍生物及其作為ERK抑制劑治療癌症的用途 背景 涉及腫瘤生長、進展和轉移的過程由癌細胞內激活的信號途徑介導。ERK途徑通過轉接來自配體結合細胞表面酪氨酸激酶受體如erbB家族、PDGF、FGF和VEGF受體酪氨酸激酶的細胞外信號，在調節哺乳動物細胞生長中發揮中心作用。ERK途徑由磷酸化事件級聯激活，該級聯始於Ras的激活。Ras激活導致一種絲氨酸-蘇氨酸激酶Raf的募集和活化。然後活性Raf磷酸化和激活MEK1/2，其接著磷酸化和激活ERK1/2。活化後，ERK1/2使下遊幾處目標磷酸化，所述目標涉及多種細胞事件包括細胞骨架改變和轉錄激活。ERK/MAPK途徑對於細胞增殖是最重要的途徑之一，據信ERK/MAPK途徑在許多腫瘤中經常被激活。Ras基因位於ERK1/2的上遊，在幾種癌症包括結直腸癌、黑素瘤、乳癌和胰腺癌中突變。在許多人類腫瘤中高Ras活性伴隨提高的ERK活性。此外，BRAF(Raf家族的一種絲氨酸-蘇氨酸激酶)突變與激酶活性增加相關。在黑素瘤(60％)、甲狀腺癌(大於40％)和結直腸癌中已確定BRAF突變。這些發現提示ERK1/2信號途徑在廣泛多種人類腫瘤的抗癌療法中是有吸引力的途徑。
因此，本領域非常需要抑制ERK活性(即ERK1和ERK2活性)的小分子(即化合物)，所述小分子將可用於治療廣泛多種癌症，如黑素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。本發明滿足這樣的需要。
發明概述 本發明提供抑制ERK1活性和/或ERK2活性的化合物。
本發明化合物還抑制ERK1和ERK2的磷酸化。
因此，本發明提供ERK抑制劑(即ERK1抑制劑和/或ERK2抑制劑)化合物，所述化合物是式1.0
或其藥學上可接受的鹽、酯和溶劑合物，其中 Y1、Y2和Y3各自獨立選自C、N和取代的碳； Q選自哌啶基，哌嗪基，四氫吡啶基(如1，2，3，6-四氫吡啶基)，橋接哌嗪基，橋接哌啶基，橋接四氫吡啶基，取代的哌啶基，取代的哌嗪基，取代的四氫吡啶基(如取代的1，2，3，6-四氫-吡啶基)，橋接取代的哌嗪基，橋接取代的哌啶基，和橋接取代的四氫吡啶基； z是1-3(優選1)；和 R1、R2、R8、R35和R36如下文限定。
本發明提供純形或分離形式的式1.0化合物(如描述於實施方案1-165中任一項)。
本發明提供純形的式1.0化合物(如描述於實施方案1-165中任一項)。
本發明提供分離形式的式1.0化合物(如描述於實施方案1-165中任一項)。
本發明提供式1.0化合物。
本發明提供式1.0化合物藥學上可接受的鹽。
本發明提供式1.0化合物藥學上可接受的酯。
本發明提供式1.0化合物的溶劑合物。
本發明提供實施例1-827的終化合物。
本發明還提供包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
本發明還提供包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和有效量的至少一種其它(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)藥學活性成分(如化療劑)和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中抑制ERK(即抑制ERK活性)的方法，包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中抑制ERK1(即抑制ERK1活性)的方法，包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中抑制ERK2(即抑制ERK2活性)的方法，包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中抑制ERK1和ERK2(即抑制ERK1和ERK2活性)的方法，包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常1種)信號轉導抑制劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常1種)信號轉導抑制劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述癌症是肺癌、胰腺癌、結腸癌(如結直腸癌)、髓細胞性白血病(myeloidleukemia)(如AML、CML和CMML)、甲狀腺癌、骨髓增生異常症候群(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、頭頸癌(如頭頸部鱗狀上皮細胞癌)、卵巢癌、腦癌(如膠質瘤，如多形性膠質母細胞瘤)、間質源性癌(如纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)、肉瘤、畸胎瘤(tetracarcinomas)、神經母細胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤或甲狀腺未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma)，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述癌症是肺癌、胰腺癌、結腸癌(如結直腸癌)、髓細胞性白血病(如AML、CML和CMML)、甲狀腺癌、骨髓增生異常症候群(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、頭頸癌(如頭頸部鱗狀上皮細胞癌)、卵巢癌、腦癌(如膠質瘤，如多形性膠質母細胞瘤)、間質源性癌(如纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)、肉瘤、畸胎瘤、神經母細胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤或甲狀腺未分化癌，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述癌症是肺癌、胰腺癌、結腸癌(如結直腸癌)、髓細胞性白血病(如AML、CML和CMML)、甲狀腺癌、骨髓增生異常症候群(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、頭頸癌(如頭頸部鱗狀上皮細胞癌)、卵巢癌、腦癌(如膠質瘤，如多形性膠質母細胞瘤)、間質源性癌(如纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)、肉瘤、畸胎瘤、神經母細胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤或甲狀腺未分化癌，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述癌症是肺癌、胰腺癌、結腸癌(如結直腸癌)、髓細胞性白血病(如AML、CML和CMML)、甲狀腺癌、骨髓增生異常症候群(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、頭頸癌(如頭頸部鱗狀上皮細胞癌)、卵巢癌、腦癌(如膠質瘤，如多形性膠質母細胞瘤)、間質源性癌(如纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)、肉瘤、畸胎瘤、神經母細胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤或甲狀腺未分化癌，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中所述癌症選自黑素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑，其中所述癌症選自黑素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中所述癌症選自黑素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑，其中所述癌症選自黑素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療黑素瘤的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療黑素瘤的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療黑素瘤的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療黑素瘤的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療胰腺癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療胰腺癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療胰腺癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療胰腺癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療甲狀腺癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療甲狀腺癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療甲狀腺癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療甲狀腺癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療結直腸癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療結直腸癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療結直腸癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療結直腸癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療肺癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療肺癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療肺癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療肺癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療乳癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療乳癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療乳癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療乳癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療卵巢癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療卵巢癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療卵巢癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療卵巢癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療乳癌(即絕經後和絕經前乳癌，如激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括給予有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及激素療法(即抗激素劑)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療乳癌(即絕經後和絕經前乳癌，如激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括給予有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及激素療法(即抗激素劑)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療乳癌(即絕經後和絕經前乳癌，如激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括給予有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及激素療法(即抗激素劑)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療乳癌(即絕經後和絕經前乳癌，如激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括給予有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及激素療法(即抗激素劑)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本文描述治療乳癌的方法包括治療激素依賴性轉移和晚期乳癌、輔助性治療激素依賴性原發和早期乳癌、治療原位導管癌和治療原位炎性乳癌。
治療激素依賴性乳癌的方法還可用於在發生乳癌的高危患者中預防乳癌。
因此，本發明還提供在需要這樣治療的患者中預防乳癌(即絕經後和絕經前乳癌，如激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括給予有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及激素療法(即抗激素劑)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中預防乳癌(即絕經後和絕經前乳癌，如激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括給予有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及激素療法(即抗激素劑)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中預防乳癌(即絕經後和絕經前乳癌，如激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括給予有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及激素療法(即抗激素劑)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中預防乳癌(即絕經後和絕經前乳癌，如激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括給予有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及激素療法(即抗激素劑)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療腦癌(如膠質瘤，如多形性膠質母細胞瘤)的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療腦癌(如膠質瘤，如多形性膠質母細胞瘤)的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療腦癌(如膠質瘤，如多形性膠質母細胞瘤)的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療腦癌(如膠質瘤，如多形性膠質母細胞瘤)的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療腦癌(如膠質瘤，如多形性膠質母細胞瘤)的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的化療劑，其中所述化療劑是替莫唑胺。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療腦癌(如膠質瘤，如多形性膠質母細胞瘤)的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的化療劑，其中所述化療劑是替莫唑胺。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療前列腺癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療前列腺癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療前列腺癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療前列腺癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療骨髓增生異常症候群的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療骨髓增生異常症候群的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療骨髓增生異常症候群的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療骨髓增生異常症候群的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療髓細胞性白血病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療髓細胞性白血病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療髓細胞性白血病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療髓細胞性白血病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療急性髓系(myelogenous)白血病(AML)的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療急性髓系白血病(AML)的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療急性髓系白血病(AML)的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療急性髓系白血病(AML)的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療慢性髓系白血病(慢性髓細胞白血病，CML)的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療慢性髓系白血病(慢性髓細胞白血病，CML)的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療慢性髓系白血病(慢性髓細胞白血病，CML)的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療慢性髓系白血病(慢性髓細胞白血病，CML)的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療髓細胞性白血病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療髓細胞性白血病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療髓細胞性白血病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療髓細胞性白血病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療膀胱癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療膀胱癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療膀胱癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療膀胱癌的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療多發性骨髓瘤的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療多發性骨髓瘤的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療多發性骨髓瘤的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療多發性骨髓瘤的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，通常是1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，1或2種，或1種)化療劑。
在本發明的方法中，可將本發明化合物與化療劑或信號轉導抑制劑同時或按順序(即連續)給藥。
本文描述治療癌症的方法可任選包括給予有效量的放射線(即本文描述治療癌症的方法任選包括給予放射療法)。
發明詳述 如本文所述，除非另外說明，否則按治療周期在指定期間使用藥物或化合物。例如，每天1次指治療周期中每1天的每天1次。每天2次指治療周期中每1天的每天2次。每周1次指在治療周期中每周1次。每3周1次指在治療周期中每3周1次。
除非另外限定，以下縮寫具有以下含義 ACN 乙腈 AcOH乙酸 DAST(二乙氨基)三氟化硫 DCC 二環己基碳二亞胺 DCU 二環己脲 DCM 二氯甲烷 DI 去離子水 DIAD偶氮二羧酸二異丙酯 DIEA二異丙基乙胺 DMAP4-二甲基氨基吡啶 DME 二甲氧基乙烷 DMF 二甲基甲醯胺 DMFDMA N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(dimethylacetal) DMSO二甲基亞碸 DTT 二硫蘇糖醇 EDCI1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH乙醇 HATUN，N，N』，N』-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)脲六氟 磷酸鹽 Hex 己烷 HOBt1-羥基苯並三唑 HPLC高壓液相層析 LCMS液相層析質譜 LDA 二異丙基氨基鋰 mCPBA 間-氯代過氧苯甲酸 MeOH甲醇 MTT (3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基四氮唑溴鹽， 噻唑藍) NMR 核磁共振 PFP 五氟苯酚 PMB 對-甲氧基苄基 Pyr 吡啶 Rb 圓底燒瓶 Rbt 圓底燒瓶 RT 室溫 SEMCl 2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯 TEA 三乙胺 Tr 三苯基甲烷 Trt 三苯基甲烷 TrCl三苯基甲烷氯 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 TLC薄層層析 TMS三甲基甲矽烷基 用於本文時，除非另外說明，否則以下術語具有以下含義 「抗癌劑」指治療癌症的藥物(醫藥或藥學活性成分)； 「抗腫瘤劑」指治療癌症的藥物(醫藥或藥學活性成分)(即化療劑)； 用「至少一種」指本發明化合物的數量時，指例如1-6種，通常是1-4種，更通常是1、2或3種，通常是1或2種，更通常是1種； 用「至少一種」指所用化療劑的數量時，指例如1-6種，通常是1-4種，更通常是1、2或3種，通常是1或2種，或1種； 「化療劑」指治療癌症的藥物(醫藥或藥學活性成分)(即抗腫瘤劑)； 關於抗腫瘤劑的「化合物」，包括本身是抗體的藥物； 「同時」指(1)時間上同時(如在同一時間)；或(2)在共同的治療方案過程中的不同時間； 「連續」指一種接著另一種； 「不同的」用於短語「不同的抗腫瘤劑」時指所述藥物不是同一種化合物或結構；優選「不同的」用於短語「不同的抗腫瘤劑」指並非同一類抗腫瘤劑；例如一種抗腫瘤劑是紫杉烷，另一種抗腫瘤劑是鉑配位化合物； 「有效量」或「治療有效量」指有效地治療或抑制本文所述疾病或病症，從而產生所需治療、改善、抑制或預防作用的本發明化合物或組合物的量，或放射量；因此，例如在本文所述治療癌症的方法中，「有效量」(或「治療有效量」)指例如化合物(或藥物)或放射線的量，導致(a)癌症引起的一種或多種症狀減輕、緩解或消失，(b)腫瘤大小縮小，(c)腫瘤消除，和/或(d)腫瘤的長期疾病穩定(生長停滯)；例如在治療肺癌(如非小細胞肺癌)時，治療有效量是減輕或消除咳嗽、氣促和/或疼痛的量；此外，例如ERK抑制劑(即本發明化合物)的有效量或治療有效量是減少ERK(ERK1和/或ERK2)活性和磷酸化的量；用本領域熟知的技術，通過分析藥效學標記物如磷酸化RSK1、2和磷酸化ERK1、2可測定ERK活性的下降。
表中「Ex」代表「實施例」； 「一種或多種」與「至少一種」具有相同含義； 「患者」指動物，如哺乳動物(如人，優選人)； 「前藥」指在體內迅速轉化(如通過在血中水解)為母體化合物，即轉化為式1.0化合物或其鹽和/或溶劑合物的化合物；全面討論可參閱T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作為新遞藥系統的前藥)，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，和Edward B.Roche編輯，Bioreversible Carriers in Drug Design(藥物設計中的生物可逆性載體)，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，兩者通過引用結合到本文中；本發明的範圍包括本發明新化合物的前藥； 按順序-代表(1)給予方法的一種組分((a)本發明化合物，或(b)化療劑、信號轉導抑制劑和/或放療)，接著給予其它一種或多種組分；給予一種組分之後，下一種組分可在第一種組分之後緊接著立即給藥，或下一種組分可在第一種組分後一段有效時間之後給藥；有效時間段是實現給予第一種組分的最大效益的特定時間量；和 「溶劑合物」指本發明化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合；這種物理締合包括各種程度的離子和共價鍵合，包括氫鍵；在某些情況下溶劑合物將能夠分離，例如當一種或多種溶劑分子摻在結晶固體的晶格中時；「溶劑合物」包括溶液相和可分離的溶劑合物；合適的溶劑合物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等；「水合物」是其中溶劑分子是H2O的溶劑合物。
用於本文時，除非另外說明，否則以下術語具有以下含義，除非另外說明，否則每個術語(即部份或取代基)的定義適用於該術語單獨使用或作為另一個術語的組分使用時(如芳基的定義對於芳基和芳基烷基、烷基芳基、芳基炔基等的芳基段是相同的)； 「醯基」指H-C(O)-、烷基-C(O)-、鏈烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環烷基-C(O)-、環鏈烯基-C(O)-或環炔基-C(O)-基，其中各種基團如下文限定(如下文限定，烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基和環炔基部份可被取代)；通過羰基與母體部份鍵合；優選醯基包含低級烷基；合適的醯基的非限制性實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基、丁醯基和環己醯基； 「鏈烯基」指包含至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基(鏈)，其中該鏈可以是直鏈或支鏈，其中所述基團包含約2-約15個碳原子；優選鏈烯基鏈內包含約2-約12個碳原子；更優選鏈內約2-約6個碳原子；支鏈指一種或多種低級烷基如甲基、乙基或丙基或者鏈烯基附著於直鏈烯基鏈；「低級鏈烯基」指鏈內包含約2-約6個碳原子的鏈烯基，該鏈可以是直鏈或支鏈；術語「取代的鏈烯基」指鏈烯基被一種或多種獨立選擇的取代基取代，各取代基獨立選自滷代基、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)；合適的鏈烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基； 「烷氧基」指其中烷基未被取代或如下描述被取代的烷基-O-基團(即通過醚氧與母體部份鍵合)。合適的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基； 「烷氧羰基」指其中烷基未被取代或如前描述被取代的烷基-O-CO-基團(即通過羰基與母體部份鍵合)；合適的烷氧羰基的非限制性實例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基； 「烷基」(包括其它部份如三氟烷基和烷氧基的烷基段)指可以是直鏈或支鏈的脂族烴基(鏈)，其中所述基團的鏈內包含約1-約20個碳原子；優選烷基的鏈內包含約1-約12個碳原子；更優選烷基的鏈內包含約1-約6個碳原子；支鏈指一種或多種低級烷基如甲基、乙基或丙基附著於直鏈烷基鏈；「低級烷基」指鏈內包含約1-約6個碳原子的基團，所述鏈可以是直鏈或支鏈；術語「取代的烷基」指該烷基被一種或多種獨立選擇的取代基取代，其中各取代基獨立選自滷代基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)；合適的烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和環丙基甲基； 「烷基芳基」(或烷芳基)指烷基-芳基-基團(即通過芳基與母體部份鍵合)，其中烷基未被取代或如上文限定被取代，芳基未被取代或如下文限定被取代；優選烷基芳基包含低級烷基；合適的烷基芳基的非限制性實例包括鄰甲苯基、對甲苯基和二甲苯基； 「烷基雜芳基」指烷基-雜芳基-基團(即通過雜芳基與母體部份鍵合)，其中烷基未被取代或如上文限定被取代，雜芳基未被取代或如下文限定被取代； 「烷基亞磺醯基」指烷基-S(O)-基團(即通過亞磺醯基與母體部份鍵合)，其中烷基未被取代或如上文限定被取代；優選其中烷基是低級烷基的基團； 「烷基磺醯基」指烷基-S(O2)-基團(即通過磺醯基與母體部份鍵合)，其中烷基未被取代或如上文限定被取代；優選其中烷基是低級烷基的基團； 「烷硫基」指烷基-S-基團(即通過硫與母體部份鍵合)，其中烷基未被取代或如上文限定被取代；合適的烷硫基的非限制性實例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。
「炔基」指包含至少一個碳-碳三鍵的脂族烴基(鏈)，其中該鏈可以是直鏈或支鏈，其中該基團的鏈內包含約2-約15個碳原子；優選炔基的鏈內包含約2-約12個碳原子；更優選鏈內約2-約4個碳原子；支鏈指一種或多種低級烷基如甲基、乙基或丙基附著於直鏈炔基鏈；「低級炔基」指鏈內包含約2-約6個碳原子的炔基，該鏈可以是直鏈或支鏈；合適的炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基；術語「取代的炔基」指該炔基被一種或多種獨立選擇的取代基取代，各取代基獨立選自烷基、芳基和環烷基； 「氨基」指-NH2基團； 「芳烯基」(或芳基烯基)指芳基-烯基-基團(即通過烯基與母體部份鍵合)，其中芳基未被取代或如下文限定被取代，烯基未被取代或如上文限定被取代；優選芳烯基包含低級鏈烯基；合適的芳烯基的非限制性實例包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基； 「芳烷基」(或芳基烷基)指芳基-烷基-基團(即通過烷基與母體部份鍵合)，其中芳基未被取代或如下文限定被取代，烷基未被取代或如上文限定被取代；優選芳烷基包含低級烷基；合適的芳烷基的非限制性實例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基； 「芳烷基氧基」(或芳基烷基氧基)指芳烷基-O-基團(即通過醚氧與母體部份鍵合)，其中芳烷基未被取代或如上文限定被取代；合適的芳烷基氧基的非限制性實例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基； 「芳烷氧羰基」指芳烷基-O-C(O)-基團(即通過羰基與母體部份鍵合)，其中芳烷基未被取代或如上文限定被取代；合適的芳烷氧羰基的非限制性實例是苄氧基羰基； 「芳烷硫基」指芳烷基-S-基團(即通過硫與母體部份鍵合)，其中芳烷基未被取代或如上文描述被取代；合適的芳烷硫基的非限制性實例是苄硫基； 「芳醯基」指芳基-C(O)-基團(即通過羰基與母體部份鍵合)，其中芳基未被取代或如下文限定被取代；合適基團的非限制性實例包括苯甲醯基和1-和2-萘甲醯基； 「芳基」(有時縮寫為″ar″)指包含約6-約14個碳原子、優選約6-約10個碳原子的芳族單環或多環的環系統；芳基可被一個或多個獨立選擇的「環系統取代基」(下文限定)任選取代。合適的芳基的非限制性實例包括苯基和萘基； 「芳基炔基」指芳基-炔基-基團(即通過炔基與母體部份鍵合)，其中芳基未被取代或如上文限定被取代，炔基未被取代或如上文限定被取代； 「芳基氨基雜芳基」指芳基-氨基-雜芳基(即通過雜芳基與母體部份鍵合)，其中芳基未被取代或如上文限定被取代，氨基如上文限定(即-NH-這裡)，雜芳基未被取代或如下文限定被取代； 「芳基雜芳基」指芳基-雜芳基-(即通過雜芳基與母體部份鍵合)，其中芳基未被取代或如上文限定被取代，雜芳基未被取代或如下文限定被取代； 「芳氧基」指芳基-O-基團(即通過醚氧與母體部份鍵合)，其中芳基未被取代或如上文限定被取代；合適的芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基； 「芳氧羰基」指芳基-O-C(O)-基團(即通過羰基與母體部份鍵合)，其中芳基未被取代或如上文限定被取代；合適的芳氧羰基的非限制性實例包括苯氧羰基和萘氧羰基； 「芳基亞磺醯基」指芳基-S(O)-基團(即通過亞磺醯基與母體部份鍵合)，其中芳基未被取代或如上文限定被取代； 「芳基磺醯基」指芳基-S(O2)-基團(即通過磺醯基與母體部份鍵合)，其中芳基未被取代或如上文限定被取代； 「芳硫基」指芳基-S-基團(即通過硫與母體部份鍵合)，其中芳基未被取代或如上文描述被取代；合適的芳硫基的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基； 「環烯基」指包含至少一個碳-碳雙鍵的包含約3-約10個碳原子、優選約5-約10個碳原子的非芳族單環或多環的環系統；優選環烯基環包含約5-約7個環原子；環烯基可被一個或多個獨立選擇的「環系統取代基」(下文限定)任選取代；合適的單環環烯基的非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基等；合適的多環環烯基的非限制性實例是降冰片烯基； 「環烷基」指包含約3-約7個碳原子、優選約3-約6個碳原子的非芳族單-或多環的環系統；環烷基可被一個或多個獨立選擇的「環系統取代基」(下文限定)任選取代；合適的單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等；合適的多環環烷基的非限制性實例包括1-萘烷、降冰片烷基、金剛烷基等； 「環烷基烷基」指環烷基-烷基-基團(即通過烷基與母體部份鍵合)，其中環烷基部份未被取代或如上文限定被取代，烷基部份未被取代或如上文限定被取代； 「滷代基」指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；優選滷代基是氟代基、氯代基或溴代基，更優選氟代基和氯代基； 「滷素」指氟、氯、溴或碘；優選滷素是氟、氯和溴； 「滷代烷基」指如上文限定的烷基，其中烷基上的一個或多個氫原子被如上文限定的滷代基置換； 「雜芳烯基」指雜芳基-烯基-基團(即通過烯基與母體部份鍵合)，其中雜芳基未被取代或如下文限定被取代，烯基未被取代或如上文限定被取代； 「雜芳烷基」(或雜芳基烷基)指雜芳基-烷基-基團(即通過烷基與母體部份鍵合)，其中雜芳基未被取代或如下文限定被取代，烷基未被取代或如上文限定被取代；優選雜芳烷基包含的烷基是低級烷基；合適的芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基； 「雜芳烷硫基」指雜芳烷基-S-基，其中雜芳烷基未被取代或如上文限定被取代； 「雜芳基」指包含約5-約14個環原子、優選約5-約10個環原子的芳族單環或多環的環系統，其中一個或多個環原子是非碳元素，如氮、氧或硫，單獨或組合存在；優選雜芳基包含約5-約6個環原子；「雜芳基」可被一個或多個獨立選擇的「環系統取代基」(下文限定)任選取代；雜芳基詞根之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指至少一個氮、氧或硫原子作為環原子存在；可將雜芳基的氮原子任選氧化為相應的N-氧化物；合適的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、咪唑並[2，1-b]噻唑基、苯並呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩並吡啶基、喹唑啉基、噻吩並嘧啶基、吡咯並吡啶基、咪唑並吡啶基、異喹啉基、苯並氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯並噻唑基、呋喃並吡啶
等； 「雜芳基炔基」(或雜芳炔基)指雜芳基-炔基-基團(即通過炔基與母體部份鍵合)，其中雜芳基未被取代或如上文限定被取代，炔基未被取代或如上文限定被取代； 「雜芳基芳基」(或雜芳芳基)指雜芳基-芳基-基團(即通過芳基與母體部份鍵合)，其中雜芳基未被取代或如上文限定被取代，芳基未被取代或如上文限定被取代； 「雜芳基雜芳基芳基」指雜芳基-雜芳基-基團(即通過後一個雜芳基與母體部份鍵合)，其中每個雜芳基獨立未被取代或如上文限定被取代； 「雜芳基亞磺醯基」指雜芳基-SO-基團，其中雜芳基未被取代或如上文限定被取代； 「雜芳基磺醯基」指雜芳基-SO2-基團，其中雜芳基未被取代或如上文限定被取代； 「雜芳硫基」指雜芳基-S-基團，其中雜芳基未被取代或如上文限定被取代； 「雜環烯基」(或雜環鏈烯基)指包含約3-約10個環原子、優選約5-約10個環原子的非芳族單環或多環的環系統，其中環系統中的一個或多個原子是非碳元素(如一個或多個雜原子獨立選自氮、氧和硫原子)，包含至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵；環系統中不存在相鄰的氧和/或硫原子；優選雜環烯基環包含約5-約6個環原子；雜環烯基詞根之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指至少一個氮、氧或硫原子作為環原子存在；雜環烯基可被一個或多個獨立選擇的「環系統取代基」(下文限定)任選取代；可將雜環烯基的氮或硫原子任選氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物；合適的單環氮雜雜環烯基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等；合適的氧雜雜環烯基的非限制性實例包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基等；合適的多環氧雜雜環烯基的非限制性實例是7-氧雜二環[2.2.1]庚烯基；合適的單環硫雜雜環烯基環的非限制性實例包括二氫噻吩基、二氫硫代吡喃基等； 「雜環烷基烷基」(或雜環基烷基)指雜環烷基-烷基-基團(即通過烷基與母體部份鍵合)，其中雜環烷基(即雜環基)未被取代或如下文限定被取代，烷基未被取代或如上文限定被取代； 「雜環基」(或雜環烷基)指包含約3-約10個環原子、優選約5-約10個環原子的非芳族飽和單環或多環的環系統，其中環系統中的一個或多個原子是非碳元素，如氮、氧或硫，單獨或組合存在；環系統中不存在相鄰的氧和/或硫原子；優選雜環基包含約5-約6個環原子；雜環基詞根之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指至少一個氮、氧或硫原子作為環原子存在；雜環基可被一個或多個獨立選擇的「環系統取代基」(下文限定)任選取代；可將雜環基的氮或硫原子任選氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物；合適的單環雜環基環的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環基、1，4-二氧六環基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫硫代吡喃等； 「羥基烷基」指HO-烷基-基團，其中烷基如上文限定被取代或未被取代；優選羥基烷基包含低級烷基；合適的羥基烷基的非限制性實例包括羥基甲基和2-羥基乙基；和 「環系統取代基」指與芳族或非芳族環系統連接，例如置換環系統上的有效氫的取代基；環系統取代基各自獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、滷代基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、R60R65N-、R60R65N-烷基-、R60R65NC(O)-和R60R65NSO2-，其中R60和R65各自獨立選自氫、烷基、芳基和芳烷基；「環系統取代基」還指通過同時取代所述芳基、雜芳基、雜環基或雜環烯基環上的2個環氫原子，與芳基、雜芳基、雜環基或雜環烯基環連接的3-7個環原子(其中1-2個環原子可以是雜原子)的環；非限制性實例包括

等。
劃入環內的線指所示鍵可與可取代的任何環碳原子連接。
假定在本文正文、流程、實施例、結構式和任何表格中具有不飽和化學價的任何碳或雜原子具有一個或多個氫原子滿足化學價。
本發明的一種或多種化合物還可作為溶劑合物存在，或任選轉化為溶劑合物。眾所周知溶劑合物的製備。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-6.11(2004)描述用乙酸乙酯和用水製備抗真菌的氟康唑的溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似製備描述於E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article12(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。代表性、非限制性的方法包括在高於環境溫度的溫度下使本發明化合物溶於所需量的所需溶劑(有機溶劑或水或其混合物)中，以充分形成晶體的速率冷卻溶液，然後用標準方法分離晶體。分析技術如I.R.波譜顯示在作為溶劑合物(或水合物)的晶體中存在溶劑(或水)。
術語「藥用組合物」預計還包括散料組合物和單獨的劑量單位，含有一種以上(如兩種)藥學活性劑如本發明化合物和選自本文所述附加劑目錄的附加劑，以及任何無藥學活性的賦形劑。散料組合物和各種單獨劑量單位可包含固定量的前述「一種以上藥學活性劑」。散料組合物是尚未形成單獨劑量單位的材料。例示性劑量單位是口服劑量單位如片劑、膠囊劑、丸劑等。同樣，本文描述通過給予本發明的藥用組合物治療患者的方法預計還包括給予前述散料組合物和單獨劑量單位。
本文還包括本發明化合物的前藥。術語「前藥」用於本文指給予受試者後通過代謝或化學過程發生化學轉化以得到式1.0化合物或其鹽和/或溶劑合物的藥物前體化合物。關於前藥的討論可參閱T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems(作為新遞藥系統的前藥)(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriersin Drug Design(藥物設計中的生物可逆性載體)，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，兩者通過引用結合到本文中。
例如，如果式1.0化合物或化合物藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物包含羧酸官能團，前藥可包含例如通過用以下基團置換酸基的氫原子形成的酯(C1-C8)烷基，(C2-C12)烷醯氧基-甲基，具有4-9個碳原子的1-(烷醯氧基)乙基，具有5-10個碳原子的1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基，具有3-6個碳原子的烷氧羰基氧基甲基，具有4-7個碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有5-8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有3-9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基，具有4-10個碳原子的1-(N-(烷氧基-羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-巴豆酸內酯基，γ-丁內酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)，氨基甲醯基-(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲醯基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。
同樣，如果式1.0化合物包含醇官能團，可用例如以下基團置換醇基的氫原子形成前藥(C1-C6)烷醯氧基甲基，1-((C1-C6)烷醯基-氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基，(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基，琥珀醯基，(C1-C6)烷醯基，α-氨基(C1-C4)烷醯基，芳基醯基和α-氨基醯基或α-氨基醯基-α-氨基醯基，其中每個α-氨基醯基獨立選自天然存在的L-胺基酸，P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(半縮醛形式的碳水化合物脫除羥基形成的基團)等。
如果式1.0化合物包含胺官能團，可用例如以下基團置換胺基中的氫原子形成前藥R70-羰基，R70O-羰基，NR70R75-羰基(其中R70和R75各自獨立是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、苄基，或R70-羰基是天然α-氨基醯基或天然α-氨基醯基)，-C(OH)C(O)OY80(其中Y80是H、(C1-C6)烷基或苄基)，-C(OY82)Y84(其中Y82是(C1-C4)烷基，Y84是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)，-C(Y86)Y88(其中Y86是H或甲基，Y88是單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
本發明還包括分離和純化形式的本發明化合物。
本發明預計包括式1.0化合物的多晶形，和式1.0化合物的鹽、溶劑合物和前藥的多晶形。
本發明的某些化合物可存在不同的異構體(如對映體、非對映體、阻轉異構體)形式。本發明包括純形和混合物形式包括外消旋混合物的所有此類異構體。還包括烯醇形式。
本發明化合物(包括化合物的鹽、溶劑合物和前藥以及前藥的鹽和溶劑合物)的所有立體異構體(如幾何異構體、旋光異構體等)，如由於各種取代基上的不對稱碳原子而可能存在的立體異構體，包括對映體形式(甚至可在缺乏不對稱碳原子的情況下存在)、旋轉異構體形式、阻轉異構體和非對映體形式，都包括在本發明範圍之內。例如，本發明化合物的具體立體異構體可基本不含其它異構體，或者可以例如作為外消旋體或與所有其它或其它選擇的立體異構體混合。本發明的手性中心可具有S或R構型，如IUPAC 1974 Recommendations限定。術語「鹽」、「溶劑合物」、「前藥」等同樣適用於本發明化合物的對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物和前藥。
可通過本領域技術人員熟知的方法如層析和/或分步結晶根據其物理化學差別將非對映體混合物分離為其單獨的非對映體。可通過與合適的旋光活性化合物(如手性助劑如手性醇或Mosher′s醯基氯)反應將對映體混合物轉化為非對映體混合物，分離非對映體，將單獨的非對映體轉化(如水解)為相應的純對映體，分離對映體。而且，一些式(I)化合物可以是阻轉異構體(如取代的聯芳基)，視為本發明的一部分。也可用手性HPLC柱分離對映體。
式1.0化合物形成也包括在本發明範圍內的鹽。應理解本文提到的式1.0化合物包括其鹽，除非另外說明。術語「鹽」用於本文表示與無機和/或有機酸形成的酸式鹽，以及與無機和/或有機鹼形成的鹼式鹽。此外，當式1.0化合物既包含鹼性部份例如但不限於吡啶或咪唑，也包含酸性部份例如但不限於羧酸時，可形成兩性離子(「內鹽」)，包括在本文使用的術語「鹽」的範圍內。優選藥學上可接受(即非毒性、生理學上可接受的鹽)。例如通過使式1.0化合物與一定量如等當量的酸或鹼在介質(如其中鹽沉澱的介質)或在水性介質中反應，接著凍幹，可形成式1.0化合物的鹽。通常視為適合用鹼性(或酸性)藥用化合物形成藥學上有用的鹽的酸(和鹼)討論於例如S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The OrangeBook(Food & Drug Administration，Washington，D.C.on their website)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Unionof Pure and Applied Chemistry，330-331頁。這些公開通過引用結合到本文中。
例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(如本文所述)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為甲苯磺酸鹽)、十一酸鹽等。
例示性鹼式鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽，鹼土金屬鹽如鈣和鎂鹽、鋁鹽、鋅鹽，與有機鹼(如有機胺)如苄星、二乙胺、二環己胺、海巴明(與N，N-二(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖醯胺、叔丁胺、哌嗪、苯基環己基胺、膽鹼、三羥甲基氨基甲烷形成的鹽，和與胺基酸如精氨酸、賴氨酸形成的鹽等。可用化學劑如低級烷基滷(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、長鏈滷化物(如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂醯基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基滷化物(如苄基和苯乙基溴化物)等使鹼性含氮基團季銨化。
所有此類酸和鹼鹽預計是在本發明範圍內的藥學上可接受的鹽，所有酸和鹼鹽視為等同於游離形式的相應化合物用於本發明。
式1.0化合物及其鹽、溶劑合物和前藥可存在互變異構形式(如作為醯胺或亞氨醚)。本文將所有此類互變異構形式視為本發明的一部分。
在本發明的含雜原子環系統中，在與N、O或S相鄰的碳原子上沒有羥基，在與另一個雜原子相鄰的碳上沒有N或S基團。因此，例如在環
中，沒有-OH直接與標有2和5的碳連接。
式1.0化合物可存在不同的互變異構形式，所有此類形式都包括在本發明範圍之內。而且，例如化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式包括在本發明內。
互變異構形式例如部份
在本發明的某些實施方案中視為相等。
術語「取代」指特定原子上的一個或多個氫被所選基團置換，前提是不超過現有環境下特定原子的正常化學價，並且取代產生穩定的化合物。只有當組合產生穩定的化合物時才可允許取代基和/或變量的此類組合。用「穩定的化合物」或「穩定的結構」指足夠堅固以經受住從反應混合物中分離至有用的純度並配製成有效治療劑的化合物。
術語「任選取代」指被指定基團、原子團或部份任選取代。
用於化合物的術語「純化的」、「純化形式」或「分離和純化形式」指由合成過程或天然來源或其組合分離後所述化合物的物理狀態。因此，用於化合物的術語「純化的」、「純化形式」或「分離和純化形式」指用本文描述或技術人員熟知的一種或多種純化方法獲得的所述化合物的物理狀態，其純度足以用本文描述或技術人員熟知的標準分析技術表徵。
當化合物中的官能團稱為「被保護」時，這指該基團為改性形式，以防止化合物進行反應時在保護位點發生不良的負反應。合適的保護基團將由本領域技術人員確定，可參閱標準教科書如，T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(有機合成中的保護基團)(1991)，Wiley，New York。
當任何變量(如芳基、雜環、R3等)不止一次出現在任何部份或任何式1.0化合物中時，其每次出現的定義獨立於其每次在其它地方出現時的定義。
用於本文時，術語「組合物」預計包括含有指定量的指定成分的產物，以及指定量的指定成分組合直接或間接產生的任何產物。
本發明還包括同位素標記的本發明化合物，與本文提到的那些相同，除了一個或多個原子被具有與常見於大自然的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子置換之外。可摻入本發明化合物內的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素標記的式1.0化合物(如用3H和14C標記)可用於化合物和/或底物組織分布測定。特別優選氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因為其便於製備和檢測。而且，用較重同位素如氘(即2H)取代可提供某些治療優點，因為代謝穩定性更大(如體內半衰期增加或劑量需求減少)，因此可優選用於某些情況。同位素標記的式1.0化合物通常可按照公開於以下流程和/或實施例中的類似方法，通過用合適的同位素標記試劑取代非同位素標記試劑製備。
本發明提供式1.0化合物
或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑合物，其中 Y1、Y2和Y3各自獨立選自-CH＝、-N＝和-CR9＝(優選Y1、Y2和Y3各自是-CH＝)； z是1-3(即1、2或3，優選1)； Q是選自下列的取代基

每個Q1代表獨立選自下列的環環烷基、取代的環烷基、雜環烷基、取代的雜環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基，其中所述取代的環被1-3個獨立選自下列的取代基取代滷代基(如Cl、F、Br)和R10部份；前提是當Q1是芳基、雜芳基、取代的芳基或取代的雜芳基時，在環接合處的碳原子(即稠環共用的2個碳原子)不被取代； Q2代表選自下列的環環烷基、取代的環烷基、雜環烷基和取代的雜環烷基，其中所述取代的環被1-3個獨立選自下列的取代基取代R10部份； Z1代表-(C(R24)2)w-，其中每個R24獨立選自H、烷基(如C1-C6烷基，如甲基)和F，其中w是1、2或3，通常w是1或2，通常w是1，其中在一個實例中每個R24是H，在另一個實例中w是1，在另一個實例中每個R24是H且w是1，優選w是1且每個R24是H(即優選Z1是-CH2-)； Z2選自-N(R44)-、-O-和-C(R46)2-(如Z2是-NH-、-O-或-CH2-)； m是1-6； n是1-6； p是0-6； t是0、1或2； R1選自 (1)-CN， (2)-NO2， (3)-OR10， (4)-SR10， (5)-N(R10)2， (6)R10， (7)-C(O)R10(在一個實例中R10是4-6元雜環烷基環，在另一個實例中R10是包含1個氮原子的4-6元雜環烷基環，在另一個實例中R10是包含1個氮原子的4-6元雜環烷基環，其中所述環通過環氮與羰基部份(-C(O)-)結合)， (8)-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10(如-(CH2)n-NH-C(O)-R10，如其中n是1)，其中在一個實例中n是1，每個R30是H，R32是H，R10選自環烷基(如環丙基)和烷基(如甲基和異丙基)，其中在另一個實例中n是1，每個R30是H，R32是H，R10選自甲基、異丙基和環丙基， (9)-(C(R30)2)n-NR32-S(O)t-R10(如-(CH2)n-NH-S(O)t-R10，如其中n是1且t是2)，其中在一個實例中n是1，每個R30是H，R32是H，t是2，R10選自環烷基(如環丙基)和烷基(如甲基和異丙基)，其中在另一個實例中n是1，每個R30是H，R32是H，t是2，R10選自甲基、異丙基和環丙基，其中在另一個實例中n是1，每個R30是H，R32是H，t是2，R10是甲基， (10)-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10(如-(CH2)n-NH-C(O)-NH-R10，如其中n是1)，其中在一個實例中n是1，每個R30是H，每個R32是H，R10是烷基(如甲基和異丙基)，其中在另一個實例中n是1，每個R30是H，每個R32是H，R選自甲基和異丙基， (11)
其中在一個實例中n是1且每個R30是H，即下式部份
(12)-CF3， (13)-C(O)OR10，其中在一個實例中R10選自H、烷基(如甲基和異丙基)和環丙基(如環丙基)，其中在另一個實例中R10選自H和烷基，其中在另一個實例中R10選自H和甲基， (14)-(C(R30)2)nR13(如-(CH2)nR13)，其中在一個實例中n是1，每個R30是H，R13選自-OH和-N(R10)2，其中獨立選擇每個R10，其中在另一個實例中n是1，每個R30是H，R13選自-OH和-N(R10)2，每個R10是H(即R13是-OH或-NH2)， (15)鏈烯基(如-CH＝CHCH3)， (16)-NR32-C(O)-R14(如-NH-C(O)-R14)，其中在一個實例中R32是H且R14選自環烷基(如環丙基)、烷基(如甲基和丙基)、芳基(如苯基)、氨基(即-NH2)、雜芳基(如吡啶基，如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡唑基和咪唑基)，其中在另一個實例中R32是H且R14選自環丙基、甲基、丙基、苯基、氨基， (17)
其中獨立選擇每個R10，例如 (a)在一個實例中部份(17)是
其中獨立選擇每個R10， (b)在另一個實例中部份(17)是

和 (c)在另一個實例中部份(17)是
其中R10選自芳基(如苯基)和烷基(如乙基，優選R10是苯基或乙基， (18)
其中獨立選擇每個R10，其中在一個實例中獨立選擇每個R10且t是2，其中在另一個實例中部份(18)是-NH-S(O)t-R10，其中在另一個實例中部份(18)是-NH-S(O)t-R10，其中t是2，其中在另一個實例中部份(18)是-NH-S(O)t-R10，t是2，R10是烷基(如甲基)， (19)
(也分別寫成-C(NH)N(R15)R32和-C(NH)NH(R15))，其中在一個實例中R15是-OH，在另一個實例中R32是H且R15是-OH， (20)-C(O)-NR32-(C(R30)2)p-OR10(如-C(O)-NH-(CH2)p-OR10，如-C(O)-NH-(CH2)p-OR10其中p是2)，其中 (a)在一個實例中p是2， (b)在另一個實例中R32是H， (c)在另一個實例中R10選自H和烷基(如甲基)， (d)在另一個實例中R10選自H和烷基(如甲基)，R32是H， (e)在另一個實例中R10選自H和烷基(如甲基)，R32是H，p是2， (f)在另一個實例中R32是H，每個R30是H，R10是烷基， (g)在另一個實例中R32是H，每個R30是H，R10是甲基， (h)在另一個實例中R32是H，每個R30是H，p是2且R10是烷基，和 (i)在另一個實例中R32是H，每個R30是H，p是2且R10是甲基， (21)-C(O)N(R10)2，其中獨立選擇每個R10，優選每個R10獨立選自(a)H，(b)烷基(如甲基、丁基，異丙基)，(c)雜芳基(如吡啶基)，(d)芳基(如苯基)，(e)環烷基(如環丙基)，其中例如每個R10選自H、甲基、丁基、異丙基、吡啶基、苯基和環丙基，其中例如所述-C(O)N(R10)2部份選自-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(CH)(CH3)2(即-C(O)NH(異丙基))、-C(O)NH(C4H9)、-C(O)NH(C6H5)(即-C(O)NH(苯基))、-C(O)NH(C3H5)(即-C(O)NH(環丙基)和-C(O)NH(C5H4N)(即-C(O)NH(吡啶基)，如
(22)-C(O)-NR32-C(R18)3(如-C(O)-NH-C(R18)3)，其中每個R18獨立選自R10和-C(O)OR19，R19選自烷基(如甲基)和取代的芳基烷基(如-CH2C6H4OH(即羥基苄基)，如-p-CH2C6H4OH(即p-OH苄基)，其中 (a)在一個實例中R18和R19如上文限定，前提是至少一個R18取代基不是H(如在一個實例中一個R18是H且其餘兩個R18基團不是H，在另一個實例中兩個R18取代基是H且其餘R18取代基不是H)， (b)在另一個實例中R18選自H、芳基(如苯基)、取代的芳基(如取代的苯基，如滷代苯基-，如氟代苯基(如o-F-苯基))和-C(O)OR19， (c)在另一個實例中R18選自H、苯基、氟代苯基(如o-F-苯基)、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2C6H4OH(即-C(O)O(OH苄基)，如-C(O)O(p-OH苄基))， (d)在另一個實例中R18選自H、芳基(如苯基)、取代的芳基(如取代的苯基，如滷代苯基-，如氟代苯基(如o-F-苯基))和-C(O)OR19，前提是至少一個R18取代基不是H(如在一個實例中一個R18是H且其餘兩個R18基團不是H，在另一個實例中兩個R18取代基是H且其餘R18取代基不是H)， (e)在另一個實例中R18選自H、苯基、氟代苯基(如o-F-苯基)、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2C6H4OH(即-C(O)O(OH苄基)，如-C(O)O(p-OH苄基))，前提是至少一個R18取代基不是H(如在一個實例中一個R18是H且其餘兩個R18基團不是H，在另一個實例中兩個R18取代基是H且其餘R18取代基不是H)， (f)在另一個實例中R32是H，每個R18獨立選自R10和-C(O)OR19，R19選自烷基(如甲基)和取代的芳基烷基(如-CH2C6H4OH(即羥基苄基)，如-p-CH2C6H4OH(即p-OH苄基)， (g)在另一個實例中R32是H，R18和R19如段落(a)限定， (h)在另一個實例中R32是H，R18和R19如段落(b)限定， (i)在另一個實例中R32是H，R18和R19如段落(c)限定， (j)在另一個實例中R32是H，R18和R19如段落(d)限定， (k)在另一個實例中R32是H，R18和R19如段落(e)限定，和 (l)在另一個實例中R32是H，R18和R19如段落(f)限定， (23)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-C(O)-N(R10)2(如-C(O)-NH-(CH2)n-C(O)-NH2)，其中 在一個實例中R32是H， 在另一個實例中每個R30是H， 在另一個實例中n是1， 在另一個實例中n是1且R32是H， 在另一個實例中每個R10是H， 在另一個實例中R32是H且每個R30是H， 在另一個實例中R32是H，每個R30是H且n是1， 在另一個實例中R32是H，每個R30是H，n是1，每個R10是H， 在另一個實例中R32是H，n是1，每個R30獨立選自H和烷基，每個R10是獨立選自H和烷基， 在另一個實例中R32是H，n是1，每個R30獨立選自H、甲基、乙基和異丙基(或每個R30獨立選自H和異丙基，或一個R30是異丙基且另一個R30是H)，每個R10獨立選自H、甲基、乙基和異丙基(或每個R10是H)， (24)雜環烯基，如
其中r是1-3，其中在一個實例中r是1，即在一個實例中雜環烯基是二氫咪唑基，如
(25)

和 (26)芳基烯基-(芳烯基-)，如芳基(C2-C6)鏈烯基-，如-CH＝CH-苯基； R2選自 (1)H， (2)-CN， (3)滷代基(如F)， (4)烷基(如C1-C6烷基，如甲基、乙基和丙基)， (5)取代的烷基(如取代的C1-C6烷基，如取代的甲基和取代的乙基)，其中所述取代的烷基被1-3個選自下列的取代基(如1個取代基)取代(a)-OH，(b)-O-烷基(如-O-(C1-C3烷基)，如-OCH3)，(c)被1-3個F原子取代的-O-烷基(如-O-(C1-C3烷基))(所述-O-取代的烷基段的實例包括但不限於-OCHF2和-OCF3)，和(d)-N(R40)2，其中每個R40獨立選自(i)H，(ii)C1-C3烷基(如甲基)，(iii)-CF3，(e)滷代基(如F、Cl、Br，而且以F為例，滷代基取代的烷基的實例包括但不限於-CHF2)，(所述描述於(5)的取代烷基的實例包括但不限於-CH(OH)CH3、-CH2OH和-CH2OCH3)， (6)炔基(如乙炔基)， (7)鏈烯基(如-CH2-CH＝CH2)， (8)-(CH2)mR11， (9)-N(R26)2， (10)-OR23(如-OH、-OCH3和-O-苯基)， (11)-N(R26)C(O)R42，其中在一個實例中R26是H或C1-C6烷基(如甲基)和R42是烷基(如甲基)，在另一個實例中-N(R26)C(O)R42是-NHC(O)CH3， (12)環烷基(如C3-C6環烷基，如環丙基和環己基)， (13)環烷基烷基(如C3-C6環烷基-(C1-C3)烷基-，如環丙基-CH2-和環己基-CH2-)， (14)

如
(15)-O-(取代的烷基)，其中所述取代的烷基被1-3個F原子取代(所述-O-(取代的烷基)部份的實例包括但不限於-OCHF2和-OCF3)， (16)-S(O)t-烷基，如(a)-S-烷基(即t是0)如-S-CH3，和(b)-S(O)2-烷基(即t是2)如-S(O)2CH3， (17)-C(O)-烷基(如-C(O)CH3)， (18)
其中甲基是所述烷基部份的實例， (19)
其中獨立選擇每個烷基，這部份的實例包括但不限於
(20)
其中獨立選擇每個烷基，這部份的實例包括但不限於
(21)
其中獨立選擇每個烷基， (22)-N(R48)-C(O)-R48，其中每個R48獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)，其中這部份的實例包括但不限於-NH-C(O)-H和-N(CH3)-C(O)H，和 (23)-C(O)-烷基，如-C(O)-(C1-C6烷基)，如-C(O)CH3；且 其中 (a)在一個實例中所述(14)部份是

且n是1， (b)在另一個實例中所述(14)部份是

(即n是1，每個R30是H)， (c)在另一個實例中在(a)中的Z2是-NH-， (d)在另一個實例中在(b)中的Z2是-NH-， (e)在另一個實例中在(a)中的Z2是-O-， (f)在另一個實例中在(b)中的Z2是-O-， (g)在另一個實例中在(a)中的Z2是-CH2-， (h)在另一個實例中在(b)中的Z2是-CH2-， (i)在另一個實例中R2是-(CH2)mR11且m是1， (j)在另一個實例中R2是-N(R26)2， (k)在另一個實例中R2是-N(R26)2，每個R26是H(即R2是-NH2)， (l)在另一個實例中R2是-OR23，和 (m)在另一個實例中R2是-OH(即R23是H)； 每個R3、R4、R5、R6和R7獨立選自 (1)H， (2)鏈烯基(如-CH2CH＝CH2)， (3)取代的鏈烯基， (4)烷基， (5)取代的烷基， (6)環烷基， (7)取代的環烷基， (8)環烷基烷基-， (9)取代的環烷基烷基-， (10)雜環烷基， (11)取代的雜環烷基， (12)雜環烷基烷基-， (13)取代的雜環烷基烷基-， (14)-C(O)R10，其中在一個實例中R10選自烷基(如C1-C6，如甲基)， (15)芳基雜芳基-(如苯基噻二唑基-)， (16)取代的芳基雜芳基-(如取代的苯基噻二唑基-)， (17)雜芳基芳基-，如嘧啶基苯基-、吡嗪基苯基-、吡啶基苯基-(即吡啶基苯基-)、呋喃基苯基-、噻吩基苯基-、噻唑基苯基-、噁二唑基苯基-、噠嗪基苯基-， (18)取代的雜芳基芳基-，如取代的嘧啶基苯基-、取代的吡嗪基苯基-、取代的吡啶基苯基-(即取代的吡啶基苯基-)、取代的呋喃基苯基-、取代的噻吩基苯基-、取代的噻唑基苯基-、取代的嘧啶基苯基、取代的噁二唑基苯基-、取代的噠嗪基苯基-， (19)芳基(如苯基)， (20)取代的芳基(如取代的苯基)， (21)雜芳基(如噻唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基)， (22)取代的雜芳基(如取代的噻唑基、取代的吡啶基和取代的嘧啶基)，取代的雜芳基實例包括例如溴代噻唑基-、溴代嘧啶基-、氟代嘧啶基-、乙烯基嘧啶基- (23)雜芳基雜芳基-(如嘧啶基吡啶基-、嘧啶基噻唑基-、嘧啶基吡嗪基-)， (24)取代的雜芳基雜芳基-(如取代的嘧啶基吡啶基-、取代的嘧啶基吡嗪基-)， (25)芳基氨基雜芳基-(如苯基-NH-噁二唑基-)， (26)取代的芳基氨基雜芳基-(如取代的苯基-NH-噁二唑基-)， (27)芳基炔基-(如芳基(C2-C4)炔基如苯基乙炔基-)， (28)取代的芳基炔基-(如取代的芳基(C2-C4)炔基-，如取代的苯基乙炔基-)， (29)雜芳基炔基-(如雜芳基(C2-C4)炔基-，如嘧啶基乙炔基-)， (30)取代的雜芳基炔基-(如取代的雜芳基(C2-C4)炔基-，如取代的嘧啶基乙炔基-)， (31)苯並雜芳基(即稠合的苯基和雜芳基環)，如苯並噻唑和喹喔啉； 其中所述R3、R4、R5、R6和R7取代的基團(7)、(9)、(11)、(13)、(16)、(18)、(20)、(22)、(24)、(26)、(28)和(30)被1-3個獨立選自下列的取代基取代-NH2，-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)，其中獨立選擇每個R20的-N(R20)2，烷基(如C1-C6烷基，如甲基、乙基、異丙基)，鏈烯基(如C2-C6鏈烯基如-CH＝CH2)，滷代基(如F、Cl和Br，在另一個實例中為F)，-C(O)-NH-R28(如-C(O)-NH-CH3)，-C(O)OR28(如-C(O)OC2H5)，-C(O)R28(如-C(O)CH3)和-OR20(如-OCH3)， 其中所述R3、R4、R5、R6和R7取代的基團(3)和(5)被1-3個獨立選自下列的取代基取代-NH2，滷代基(如F、Cl和Br，在另一個實例中為F)，-C(O)-NH-R28(如-C(O)-NH-CH3)，-C(O)OR28(如-C(O)OC2H5)和-C(O)R28(如-C(O)CH3)， 其中 在一個實例中所述取代的雜芳基芳基(上文部份(18))被1-3個獨立選自下列的取代基取代-NH2，烷基(如C1-C6烷基，如甲基)，滷代基(如F、Cl和Br，如F)， 在另一個實例中所述取代的芳基(上文部份(20))被1-3個獨立選自下列的取代基取代滷代基(如F、Cl和Br)、-C(O)-NH-R28(如-C(O)-NH-CH3)、-C(O)OR28(如-C(O)O-C2H5)和-C(O)R28(如-C(O)CH3)， 在另一個實例中所述取代的雜芳基(上文部份(22))被1-3個選自下列的取代基取代滷代基(如Br、F、Cl)、鏈烯基(如C2-C6鏈烯基，如-CH＝CH2)； R5A選自滷代基(如F、Cl、Br，在另一個實例中為F)、-OH、烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)、-O-烷基(如-O-(C1-C6烷基)，還例如-O-(C1-C3烷基)，還例如-O-(C1-C2烷基)，在一個實例中為-O-CH3)； R8選自H、-OH、-N(R10)2(如-NH2)、-NR10C(O)R12(如-NHC(O)CH3)和烷基(如甲基)； 每個R9獨立選自滷素、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-N(R10)2和R10； 每個R10獨立選自H、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烷基雜芳基-、烷基芳基-、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的雜芳基、取代的雜芳基烷基、取代的環烷基、取代的環烷基烷基、取代的雜環烷基、取代的雜環烷基烷基、取代的烷基雜芳基-、取代的烷基芳基-、雜環烯基
和取代的雜環烯基，其中 所述R10取代的烷基被1-3個獨立選自下列的取代基取代-NH2、-NHR20、-NO2、-CN、-OR26、滷代基(如F、Cl和Br，在另一個實例中為F)、-C(O)-NH-R26(如-C(O)-NH-CH3，即R26是烷基，如甲基)、-C(O)OR26(如-C(O)OC2H5，即R26是烷基，如乙基)和-C(O)R26(如-C(O)CH3，即R26是烷基，如甲基)， 所述R10取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的雜芳基、取代的雜芳基烷基、取代的環烷基、取代的環烷基烷基、取代的雜環烷基、取代的雜環烷基烷基、取代的烷基雜芳基-和取代的烷基芳基-被1-3個獨立選自下列的取代基取代(1)-NH2，(2)-NO2，(3)-CN，(4)-OH，(5)-OR20，(6)-OCF3、(7)被1-3個獨立選擇的滷原子(如F、Cl和Br)取代的烷基(如C1-C6烷基)，取代的烷基的實例包括但不限於-CF3、-CHF2和-CH2F，(8)-C(O)R38(如R38是H或烷基(如C1-C6烷基，如甲基或乙基)，如R38是烷基(如甲基)，因此，-C(O)R38的實例是-C(O)CH3)，(9)烷基(如C1-C6烷基，如甲基、乙基、異丙基)，(10)鏈烯基(如C2-C6鏈烯基，如-CH＝CH2)，(11)滷代基(如F、Cl和Br，在另一個實例中為F)，(12)-C(O)-NH-R26(如-C(O)-NH-CH3)，(13)-C(O)OR38(如R38是H或烷基(如C1-C6烷基，如甲基或乙基)，如R38是烷基(如甲基或乙基)，因此，例如-C(O)OR38是-C(O)OC2H5)， (14)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R38)2(如-C(O)-NH-(CH2)n-N(R38)2)，(其中(a)在一個實例中R32是H，(b)在另一個實例中每個R30是H，(c)在另一個實例中n是2，(d)在另一個實例中獨立選擇每個R38，(e)在另一個實例中每個R38獨立選自H和烷基(如甲基)，(f)在另一個實例中R32是H，每個R30是H，獨立選擇每個R38，(g)在另一個實例中R32是H，每個R30是H，每個R38獨立選自H和烷基(如甲基)， (15)-S(O)tR38(其中在一個實例中t是2，在另一個實例中R38是烷基(如甲基或異丙基)，在另一個實例中t是2且R38是烷基(如甲基或異丙基))， (16)-C(O)-N R32-R38(如-C(O)-NR32-R38)(其中一個實例R32是H，在另一個實例中R38是烷基(如丙基)，在另一個實例中R32是H且R38是烷基(如丙基))， (17)-NR32-C(O)-R38(如-NH-C(O)-R38)(其中在一個實例中R32是H，在另一個實例中R38是烷基(如甲基)，在另一個實例中R32是H且R38是烷基(如甲基))， (18)
(其中在一個實例中R32是H，在另一個實例中R38是H，在另一個實例中R32是H且R38是H)， (19)-NHR20(如-NHCH3、-NHC2H5)， (20)環烷基(如C3-C6環烷基，如環丙基)， (21)-O-烷基-O-R20(如-O-(C1-C6)烷基-OR20，如-O-CH2CH2-OCH3)， (22)羥基烷基(如羥基(C1-C6)烷基，如-CH2OH和-C(CH3)2OH)， (23)-N(R20)2，其中獨立選擇每個R20(如-N(CH3)2)， (24)-烷基-OR20(如-(C1-C6)烷基-OR20，如-CH2OCH3)， (25)-O-烷基-OH(如-O-(C1-C6)烷基-OH，如-O-CH2-CH2-OH)， (26)-NH(羥基烷基)(如-NH(羥基(C1-C6)烷基，如-NH(CH2CH2OH))，和 (27)噁唑烷酮，例如
R11選自F、-OH、-CN、-OR10、-NHNR1R10、-SR10和雜芳基(如三唑基，如
R12選自烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基和雜環烷基烷基； R14選自烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜環烷基、烷基雜環烷基、雜環烷基烷基-、烷基雜芳基-和烷基芳基-； R15選自H、-OH、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜環烷基和雜環烷基烷基-、烷基雜芳基-和烷基芳基-； R20代表烷基(如C1-C6烷基，如甲基、乙基或異丙基)； R23選自H、烷基(如C1-C6烷基，如甲基和異丙基)、芳基(如苯基)、環烷基(如C3-C6環烷基，如環丙基和環己基)、環烷基烷基-(如C3-C6環烷基烷基-，如-(CH2)n-環烷基，如-(CH2)n-(C3-C6)環烷基，其中每個-(CH2)n-部份的每個H可被烷基(如C1-C6烷基，如甲基)獨立取代，其中在一個實例中n是1且-CH2-部份未被取代，即-CH2-環烷基，如-CH2-環丙基是所述環烷基烷基-部份的實例)； 每個R26獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基和乙基)； R28是烷基(如C1-C6烷基，如甲基或乙基)； 每個R30獨立選自H、烷基(如C1-C6烷基，如甲基、乙基和異丙基)、F，其中在一個實例中每個R30是H； 每個R32獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基、乙基和丙基)，其中每個R32通常是H； 每個R35獨立選自H和C1-C6烷基(如甲基、乙基、異丙基、丙基)，其中在一個實例中兩個R35取代基是相同或不同的烷基(如兩個R35基團都是相同的烷基，如甲基)，在另一個實例中一個R35基團是H而另一個R35基團是烷基，如甲基)，在另一個實例中每個R35優選H； R36選自H、烷基(如C1-C6烷基，如甲基、乙基和丙基)和-O-烷基(如-O-(C1-C6)烷基，如-O-(C1-C2)烷基，如-OCH3)，優選R36選自H和甲基，更優選R36是H； 每個R38獨立選自H、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烷基雜芳基-、烷基芳基-、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的雜芳基、取代的雜芳基烷基、取代的環烷基、取代的環烷基烷基、取代的雜環烷基、取代的雜環烷基烷基、取代的烷基雜芳基-和取代的烷基芳基-，其中 所述R38取代的烷基被1-3個獨立選自下列的取代基取代-NH2、-NO2、-CN、-OR26、滷代基(如F、Cl和Br，在另一個實例中為F)、-C(O)-NH-R28(如-C(O)-NH-CH3)、-C(O)OR28(如-C(O)OC2H5)和-C(O)R28(如-C(O)CH3)，且 所述R38取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的雜芳基、取代的雜芳基烷基、取代的環烷基、取代的環烷基烷基、取代的雜環烷基、取代的雜環烷基烷基、取代的烷基雜芳基-和取代的烷基芳基-被1-3個獨立選自下列的取代基取代(1)-NH2，(2)-NO2，(3)-CN，(4)-OH，(5)-OR20，(6)-OCF3，(7)-CF3，(8)-C(O)R26(如R26是H或C1-C6烷基，如甲基或乙基，如R26是烷基(如甲基)，因此，-C(O)R26的實例是-C(O)CH3)，(9)烷基(如C1-C6烷基，如甲基、乙基、異丙基)，(10)鏈烯基(如C2-C6鏈烯基，如-CH＝CH2)，(11)滷代基(如F、Cl和Br，在另一個實例中為F)，(12)-C(O)-NH-R26(如-C(O)-NH-CH3)，(13)-C(O)OR26(如R26是H或例如C1-C6烷基，如甲基或乙基，如R26是烷基(如甲基或乙基)，因此，例如-C(O)OR26是-C(O)OC2H5)，(14)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R26)2(如-C(O)-NH-(CH2)n-N(R26)2)(其中(a)在一個實例中R32是H，(b)在另一個實例中每個R30是H，(c)在另一個實例中n是2，(d)在另一個實例中獨立選擇每個R26，(e)在另一個實例中每個R26獨立選自H和甲基)，(f)在另一個實例中R32是H，每個R30是H，獨立選擇每個R26，(g)在另一個實例中R32是H，每個R30是H，每個R26獨立選自H和甲基)，(15)-S(O)tR26(其中在一個實例中t是2，在另一個實例中R26是甲基，在另一個實例中t是2且R26是甲基)，(16)-C(O)N(R32)(R26)(其中在一個實例中R32是H，在另一個實例中R26是烷基(如丙基)，在另一個實例中R32是H且R26是烷基(如丙基))，(17)-NR32C(O)R26(如-NHC(O)R26)(其中在一個實例中R32是H，在另一個實例中R26是烷基(如甲基)，在另一個實例中R32是H且R26是烷基(如甲基))， (18)
(其中在一個實例中R32是H，在另一個實例中R26是H，在另一個實例中R32是H且R26是H)；和(19)-NHR20； R42選自烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)、芳基(如苯基)、雜芳基(如噻唑基和吡啶基)、環烷基(如C3-C6環烷基，如環丙基)； R44選自H、烷基(如C1-C6烷基，如C1-C3烷基，如甲基、乙基和異丙基)、環烷基(如C3-C6環烷基，如環丙基和環己基)、環烷基烷基(如(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基，如(C3-C6)環烷基(C1-C3)烷基，如(C3-C6)環烷基-甲基-，如環丙基-甲基-和環己基-甲基-)，在一個實例中R44是H； 每個R46獨立選自H、烷基(如C1-C6烷基，如C1-C3烷基，如甲基、乙基和異丙基)、環烷基(如C3-C6環烷基，如環丙基和環己基)、環烷基烷基(如(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基，如(C3-C6)環烷基(C1-C3)烷基，如(C3-C6)環烷基-甲基-，如環丙基-甲基-和環己基-甲基-)，在一個實例中每個R46是H；且 前提是 (1)Q1是取代的環，其中至少一個取代基是滷代基；和/或 (2)R2是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3，或R2選自-CH2OH和-CH2OCH3；和/或 (3)R3、R4、R5、R6和R7其中至少一個是 (i)選自噁二唑基苯基-、噠嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的噠嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-、苯並雜芳基；或 (ii)選自 (a)取代的環烷基， (b)取代的環烷基烷基-， (c)取代的雜環烷基， (d)取代的雜環烷基烷基-， (e)取代的芳基雜芳基-， (f)取代的雜芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的雜芳基， (i)取代的雜芳基雜芳基-， (j)取代的芳基氨基雜芳基-， (k)取代的芳基炔基-，和 (l)取代的雜芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一個基團上的至少一個取代基選自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中獨立選擇每個R20)和-OR20(如-OCH3)；和/或 (4)R5A是烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)；和/或 (5)R10是取代的芳基，至少一個取代基選自 (a)-S(O)tR38，其中R38是異丙基， (b)-O-烷基-O-R20， (c)羥基烷基， (d)-N(R20)2， (e)-烷基-OR20， (f)-O-烷基-OH， (g)-NH(羥基烷基)，和 (h)噁唑烷酮；和/或 (6)R20是異丙基。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，前提是 (1)Q1是取代的環，其中至少一個取代基是滷代基；和/或 (2)R2是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3，或R2選自-CH2OH和-CH2OCH3；和/或 (3)R3、R4、R5、R6和R7其中至少一個是 (i)選自噁二唑基苯基-、噠嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的噠嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-，苯並雜芳基；或 (ii)選自 (a)取代的環烷基， (b)取代的環烷基烷基-， (c)取代的雜環烷基， (d)取代的雜環烷基烷基-， (e)取代的芳基雜芳基-， (f)取代的雜芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的雜芳基， (i)取代的雜芳基雜芳基-， (j)取代的芳基氨基雜芳基-， (k)取代的芳基炔基-， (l)取代的雜芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一個基團上的至少一個取代基選自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中獨立選擇每個R20)和-OR20(如-OCH3)；和/或 (4)R5A是烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)；和/或 (5)R10是取代的芳基，至少一個取代基選自 (a)-O-烷基-O-R20， (b)羥基烷基， (c)-N(R20)2， (d)-烷基-OR20， (e)-O-烷基-OH， (f)-NH(羥基烷基)，和 (g)噁唑烷酮；和/或 (6)R20是異丙基。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，前提是 (1)Q1是取代的環，其中至少一個取代基是滷代基；和/或 (2)R2是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3，或R2選自-CH2OH和-CH2OCH3；和/或 (3)R3、R4、R5、R6和R7其中至少一個是 (i)選自噁二唑基苯基-、噠嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的噠嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-，苯並雜芳基；或 (ii)選自 (a)取代的環烷基， (b)取代的環烷基烷基-， (c)取代的雜環烷基， (d)取代的雜環烷基烷基-， (e)取代的芳基雜芳基-， (f)取代的雜芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的雜芳基， (i)取代的雜芳基雜芳基-， (j)取代的芳基氨基雜芳基-， (k)取代的芳基炔基-， (l)取代的雜芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一個基團上的至少一個取代基選自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中獨立選擇每個R20)和-OR20(如-OCH3)；和/或 (4)R5A是烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)；和/或 (5)R10是取代的芳基，至少一個取代基選自 (a)-O-烷基-O-R20， (b)羥基烷基， (c)-N(R20)2， (d)-烷基-OR20， (e)-O-烷基-OH， (f)-NH(羥基烷基)，和 (g)噁唑烷酮。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，前提是 (1)Q1是取代的環，其中至少一個取代基是滷代基；和/或 (2)R3、R4、R5、R6和R7其中至少一個是 (i)選自噁二唑基苯基-、噠嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的噠嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-，苯並雜芳基；或 (ii)選自 (a)取代的環烷基， (b)取代的環烷基烷基-， (c)取代的雜環烷基， (d)取代的雜環烷基烷基-， (e)取代的芳基雜芳基-， (f)取代的雜芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的雜芳基， (i)取代的雜芳基雜芳基-， (j)取代的芳基氨基雜芳基-， (k)取代的芳基炔基-， (l)取代的雜芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一個基團上的至少一個取代基選自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中獨立選擇每個R20)和-OR20(如-OCH3)；和/或 (3)R5A是烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)；和/或 (4)R10是取代的芳基，至少一個取代基選自 (a)-O-烷基-O-R20， (b)羥基烷基， (c)-N(R20)2， (d)-烷基-OR20， (e)-O-烷基-OH， (f)-NH(羥基烷基)，和 (g)噁唑烷酮。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，前提是 (1)Q1是取代的環，其中至少一個取代基是滷代基；和/或 (2)R2是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3，或R2選自-CH2OH和-CH2OCH3；和/或 (3)R5是 (i)選自噁二唑基苯基-、噠嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的噠嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-，苯並雜芳基；或 (ii)選自 (a)取代的環烷基， (b)取代的環烷基烷基-， (c)取代的雜環烷基， (d)取代的雜環烷基烷基-， (e)取代的芳基雜芳基-， (f)取代的雜芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的雜芳基， (i)取代的雜芳基雜芳基-， (j)取代的芳基氨基雜芳基-， (k)取代的芳基炔基-，和 (l)取代的雜芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一個基團上的至少一個取代基選自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中獨立選擇每個R20)和-OR20(如-OCH3)；和/或 (4)R5A是烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)；和/或 (5)R10是取代的芳基，至少一個取代基選自 (a)-O-烷基-O-R20， (b)羥基烷基， (c)-N(R20)2， (d)-烷基-OR20， (e)-O-烷基-OH， (f)-NH(羥基烷基)，和 (g)噁唑烷酮；和/或 (6)R20是異丙基。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，前提是 (1)Q1是取代的環，其中至少一個取代基是滷代基；和/或 (2)R2是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3，或R2選自-CH2OH和-CH2OCH3；和/或 (3)R5是 (i)選自噁二唑基苯基-、噠嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的噠嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-，苯並雜芳基；或 (ii)選自 (a)取代的環烷基， (b)取代的環烷基烷基-， (c)取代的雜環烷基， (d)取代的雜環烷基烷基-， (e)取代的芳基雜芳基-， (f)取代的雜芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的雜芳基， (i)取代的雜芳基雜芳基-， (j)取代的芳基氨基雜芳基-， (k)取代的芳基炔基-，和 (l)取代的雜芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一個基團上的至少一個取代基選自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中獨立選擇每個R20)和-OR20(如-OCH3)；和/或 (4)R5A是烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)；和/或 (5)R10是取代的芳基，至少一個取代基選自 (a)-O-烷基-O-R20， (b)羥基烷基， (c)-N(R20)2， (d)-烷基-OR20， (e)-O-烷基-OH， (f)-NH(羥基烷基)，和 (g)噁唑烷酮。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，前提是 (1)Q1是取代的環，其中至少一個取代基是滷代基；和/或 (2)R5是 (i)選自噁二唑基苯基-、噠嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的噠嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-，苯並雜芳基；或 (ii)選自 (a)取代的環烷基， (b)取代的環烷基烷基-， (c)取代的雜環烷基， (d)取代的雜環烷基烷基-， (e)取代的芳基雜芳基-， (f)取代的雜芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的雜芳基， (i)取代的雜芳基雜芳基-， (j)取代的芳基氨基雜芳基-， (k)取代的芳基炔基-，和 (l)取代的雜芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一個基團上的至少一個取代基選自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中獨立選擇每個R20)和-OR20(如-OCH3)；和/或 (3)R5A是烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)；和/或 (4)R10是取代的芳基，至少一個取代基選自 (a)-O-烷基-O-R20， (b)羥基烷基， (c)-N(R20)2， (d)-烷基-OR20， (e)-O-烷基-OH， (f)-NH(羥基烷基)，和 (g)噁唑烷酮。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，Q1是取代的環，其中至少一個取代基是滷代基。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，R2是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，R2選自-CH2OH和-CH2OCH3。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，R3、R4、R5、R6和R7其中至少一個是 (i)選自噁二唑基苯基-、噠嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的噠嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-、苯並雜芳基；或 (ii)選自 (a)取代的環烷基， (b)取代的環烷基烷基-， (c)取代的雜環烷基， (d)取代的雜環烷基烷基-， (e)取代的芳基雜芳基-， (f)取代的雜芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的雜芳基， (i)取代的雜芳基雜芳基-， (j)取代的芳基氨基雜芳基-， (k)取代的芳基炔基-，和 (l)取代的雜芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一個基團上的至少一個取代基選自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中獨立選擇每個R20)和-OR20(如-OCH3)。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，R3、R4、R5、R6和R7其中至少一個選自噁二唑基苯基-、噠嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的噠嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-、苯並雜芳基。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，R3、R4、R5、R6和R7其中至少一個選自 (a)取代的環烷基， (b)取代的環烷基烷基-， (c)取代的雜環烷基， (d)取代的雜環烷基烷基-， (e)取代的芳基雜芳基-， (f)取代的雜芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的雜芳基， (i)取代的雜芳基雜芳基-， (j)取代的芳基氨基雜芳基-， (k)取代的芳基炔基-，和 (l)取代的雜芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一個基團上的至少一個取代基選自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中獨立選擇每個R20)和-OR20(如-OCH3)。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，R5是 (i)選自噁二唑基苯基-、噠嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的噠嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-、苯並雜芳基；或 (ii)選自 (a)取代的環烷基， (b)取代的環烷基烷基-， (c)取代的雜環烷基， (d)取代的雜環烷基烷基-， (e)取代的芳基雜芳基-， (f)取代的雜芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的雜芳基， (i)取代的雜芳基雜芳基-， (j)取代的芳基氨基雜芳基-， (k)取代的芳基炔基-，和 (l)取代的雜芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一個基團上的至少一個取代基選自-N用R20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中獨立選擇每個R20)和-OR20(如-OCH3)。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，R5選自噁二唑基苯基-、噠嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的噠嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-、苯並雜芳基。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，R5選自 (a)取代的環烷基， (b)取代的環烷基烷基-， (c)取代的雜環烷基， (d)取代的雜環烷基烷基-， (e)取代的芳基雜芳基-， (f)取代的雜芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的雜芳基， (i)取代的雜芳基雜芳基-， (j)取代的芳基氨基雜芳基-， (k)取代的芳基炔基-，和 (l)取代的雜芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一個基團上的至少一個取代基選自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中獨立選擇每個R20)和-OR20(如-OCH3)。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，R5A是烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，R10是取代的芳基，至少一個取代基選自 (a)-S(O)tR38，其中R38是異丙基， (b)-O-烷基-O-R20， (c)羥基烷基， (d)-N(R20)2， (e)-烷基-OR20， (f)-O-烷基-OH， (g)-NH(羥基烷基)，和 (h)噁唑烷酮。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，R10是取代的芳基，至少一個取代基選自 (a)-O-烷基-O-R20， (b)羥基烷基， (c)-N(R20)2， (d)-烷基-OR20， (e)-O-烷基-OH， (f)-NH(羥基烷基)，和 (g)噁唑烷酮。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，R20是異丙基。
當R1是環烷基(即R1是R10，其中R10是環烷基)時，所述環烷基的實例包括但不限於環丙基和環丁基。
當R1是雜環烷基(即R1是R10，其中R10是雜環烷基)時，所述雜環烷基的實例包括但不限於嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
當R1是雜芳基(即R1是R10且R10是雜芳基)時，所述雜芳基的實例包括但不限於， (a)未被取代的雜芳基， (b)被1-3個獨立選自下列的取代基取代的雜芳基-C(O)R38(如R38是烷基如甲基)、-NHR20(如-NHCH3)、-OR20(如-OCH3)、環烷基(如環丙基)和滷代基(如Cl)， (c)選自下列的雜芳基吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-O、嘧啶基， (d)選自下列的雜芳基吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-O、嘧啶基，其中所述雜芳基被1-3個獨立選自下列的取代基取代-C(O)R38(如R38是烷基如甲基)、-NHR20(如-NHCH3)、-OR20(如-OCH3)、環烷基(如環丙基)和滷代基(如Cl)，和 (e)選自下列的雜芳基被-C(O)R38取代的噻吩基(如被-C(O)CH3取代的噻吩基)、被-NHR20取代的噻唑基(如被-NHCH3取代的噻唑基)、被滷代基取代的吡啶基(如被-Cl取代的吡啶基)、被-OR20取代吡啶基(如被甲基取代的吡啶基)、被-OR20取代的嘧啶基(如被-OCH3取代的嘧啶基)。
當R1是雜芳基烷基(即R1是R10且R10是雜芳基烷基)時，所述雜芳基烷基的實例包括但不限於， (a)未被取代的雜芳基烷基-， (b)被1-3個獨立選自下列的取代基取代的雜芳基烷基-C(O)R38(如R38是烷基如甲基)、-NHR20(如-NHCH3)、-OR20(如-OCH3)和滷代基(如Cl)， (c)選自下列的雜芳基烷基吡咯基烷基-(如吡咯基CH2-)、吡唑基烷基-(如吡唑基CH2-)、咪唑基烷基-(如咪唑基-CH2-)、呋喃基烷基-(如呋喃基CH2-)、噻吩基烷基-(如噻吩基CH2-)、噻唑基烷基-(如噻唑基CH2-)、吡啶基烷基-(如吡啶基CH2-)、吡啶基N-O烷基-(如吡啶基(N-O)CH2-)、嘧啶基烷基-(如嘧啶基CH2-)， (d)選自下列的雜芳基烷基吡咯基烷基-(如吡咯基CH2-)、吡唑基烷基-(如吡唑基CH2-)、咪唑基烷基-(如咪唑基CH2-)、呋喃基烷基-(如呋喃基CH2-)、噻吩基烷基-(如噻吩基CH2-)、噻唑基烷基-(如噻唑基CH2-)、吡啶基烷基-(如吡啶基CH2-)、吡啶基N-O烷基-(如吡啶基(N-O)CH2-)、嘧啶基烷基-(如嘧啶基CH2-)，其中所述雜芳基被1-3個獨立選自下列的取代基取代-C(O)R38(如R38是烷基如甲基)、-NHR20(如-NHCH3)、-OR20(如-OCH3)、滷代基(如Cl)，和 (e)選自下列的雜芳基烷基-被-C(O)R20基團取代的噻吩基烷基-(如被-C(O)CH3取代的噻吩基CH2-)、被-NHR20取代的噻唑基烷基-(如被-NHCH3取代的噻唑基CH2-)、被滷代基取代的吡啶基烷基-(如被-Cl取代的吡啶基CH2-)、被-OR20取代的吡啶基烷基-(如被甲基取代的吡啶基CH2-)、被-OR20取代的嘧啶基烷基-(如被-OCH3取代的嘧啶基CH2-)。
當R1是芳基(即R1是R10且R10是芳基)時，所述芳基的實例包括但不限於苯基和萘基，優選苯基。
當R1是芳基烷基(即R1是R10且R10是芳基烷基)時，所述芳基烷基的實例包括但不限於-(C(R30)2)n苯基(如-(CH2)n苯基)，其中在一個實例中所述芳基烷基-是-(C(R30)2)n苯基，其中n是1，在另一個實例中所述芳基烷基-是-(CH2)n苯基，其中n是1(即所述芳基烷基-是苄基)。
當R1是取代的芳基烷基(即R1是R10且R10是取代的芳基烷基)時，所述取代的芳基烷基的實例包括但不限於-(C(R30)2)n取代的苯基(如-(CH2)n取代的苯基)，其中在一個實例中所述取代的芳基烷基-是-(C(R30)2)n取代的苯基，其中n是1，在另一個實例中所述取代的芳基烷基-是-(CH2)n取代的苯基，其中n是1(即所述取代的芳基烷基-是取代的苄基)，其中所述取代的芳基烷基的芳基部份被1-3個獨立選自下列的取代基取代滷代基(如F、Cl和Br)、-CF3和-OR20(如-OCH3)。
本領域技術人員將理解當Q1是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基時，兩個稠環共用的兩個碳原子不被取代。因此，當Q1是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基時，在2.9中沒有R3和沒有R4基團。當與R3和R4位稠合的Q1是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基時，在2.10中沒有R3和沒有R4基團。當與R6和R7位稠合的Q1是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基時，在2.10中沒有R6和沒有R7基團。當與R3和R4位稠合的Q1是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基時，在2.11中沒有R3和沒有R4基團。當與R3和R4位稠合的Q1是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基時，在2.13中沒有R3和沒有R4基團。當與R3和R4位稠合的Q1是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基時，在2.14中沒有R3和沒有R4基團。當與R3和R4位稠合的Q1是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基時，在2.15中沒有R3和沒有R4基團。當與R3和R4位稠合的Q1是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基時，在2.15中沒有R6和沒有R7基團。
在式1.0化合物的一個實施方案中，z是1。因此，在這個實施方案中式1.0化合物具有式1.0A1
在式1.0化合物的另一個實施方案中，z是1且R36是H。因此，在這個實施方案中式1.0化合物具有式1.0A
在式1.0化合物的另一個實施方案中，Z是1且R36是-OCH3。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，z是1，每個R35獨立選自H、甲基、乙基、異丙基和丙基(如一個R35是H且另一個是甲基，或兩個R35取代基都是甲基，或優選兩個R35取代基都是H)。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，z是1，每個R35獨立選自H、甲基、乙基、異丙基和丙基(如一個R35是H且另一個是甲基，或兩個R35取代基都是甲基，或優選兩個R35取代基都是H)，R36選自H、甲基、乙基和丙基。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，z是1，每個R35獨立選自H、甲基、乙基、異丙基和丙基(如一個R35是H且另一個是甲基，或兩個R35取代基都是甲基，或優選兩個R35取代基都是H)，R36選自H和甲基。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，z是1，每個R35獨立選自H、甲基、乙基、異丙基和丙基(如一個R35是H且另一個是甲基，或兩個R35取代基都是甲基，或優選兩個R35取代基都是H)，R36是H。
在式1.0化合物的另一個實施方案中，每個R35是H。因此，在這個實施方案中式1.0化合物具有式1.0B1
在式1.0化合物的另一個實施方案中，每個R35是H且R36是H。因此，在這個實施方案中式1.0化合物具有式1.0B
在式1.0化合物的另一個實施方案中，z優選1且每個R35優選H。因此，在這個實施方案中式1.0化合物具有式1.0C1
在式1.0化合物的另一個實施方案中，z優選1，每個R35優選H，R36是H。因此，優選式1.0化合物具有式1.0C
本發明的另一個實施方案涉及具有式1.1A的式1.0化合物
本發明的另一個實施方案涉及具有式1.1的式1.0化合物
其中所有取代基如式1.0的限定。
本發明的另一個實施方案涉及式1.0和1.1A化合物，其中Y1、Y2和Y3是-CH＝。因此，本發明的一個實施方案涉及式1.2A化合物
本發明的另一個實施方案涉及式1.0和1.1化合物，其中Y1、Y2和Y3是-CH＝。因此，本發明的一個實施方案涉及式1.2化合物
其中所有取代基如式1.0的限定。
本發明的另一個實施方案涉及具有式1.3A的式1.0化合物
本發明的另一個實施方案涉及具有式1.3的式1.0化合物
其中所有取代基如式1.0的限定。
Q的實例包括但不限於部份2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、2.10、2.11、2.14或2.15，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
Q的實例還包括但不限於部份2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、2.10、2.11、2.14或2.15，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
Q的實例還包括但不限於部份2.17、2.18、2.19、2.20和2.21，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
Q的實例還包括但不限於部份2.17、2.18、2.19、2.20和2.21，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
Q的實例還包括但不限於部份2.12、2.13或2.16，其中每個R3、R4和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
Q的實例還包括但不限於部份2.12、2.13或2.16，其中每個R3、R4和R7是H。
Q的實例還包括但不限於部份2.22，其中每個R3、R4和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
Q的實例還包括但不限於部份2.22，其中每個R3、R4和R7是H。
因此，在Q的一個實例中，Q是部份2.1，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.1，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.1，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.2，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.2，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.2，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.3，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.3，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.3，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.4，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.4，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.4，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.5，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.5，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.5，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.6，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.6，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.7，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.7，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.7，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.8，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.8，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.8，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.9或2.10，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.9或2.10，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.9或2.10，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.11，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.11，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.11，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.12或2.13，其中每個R3、R4和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.12或2.13，其中每個R3、R4和R7獨立選自H和甲基。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.12或2.13，其中每個R3、R4和R7是H。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.14或2.15，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.14或2.15，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.14或2.15，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.16，其中每個R3、R4和R7是H。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.17，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.17，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.17，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.18，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.18，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.18，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.19，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.19，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.19，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.20，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.20，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.20，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.21，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.21，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.21，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.22，其中每個R3、R4和R7獨立選自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.22，其中每個R3、R4和R7獨立選自H和甲基。
在Q的另一個實例中，Q是部份2.22，其中每個R3、R4和R7是H。
Q取代基2.3的另一個實例是
(即每個R24是H且w是1)。
Q取代基2.3的另一個實例是
(即每個R24是H且w是1)。
Q取代基2.3的另一個實例是
(即每個R24是H且w是1)。
Q取代基2.4的一個實例是
(即每個R24是H且w是1)。
Q取代基2.4的另一個實例是
(即每個R24是H且w是1)。
Q取代基2.4的另一個實例是
(即每個R24是H且w是1)。
Q取代基2.5的一個實例是
(即每個R24是H且w是1)。
Q取代基2.5的另一個實例是
(即每個R24是H且w是1)。
Q取代基2.5的另一個實例是
(即每個R24是H且w是1)。
Q取代基2.6的一個實例是
Q取代基2.7的一個實例是
(即每個R24是H且w是1)。
Q取代基2.7的另一個實例是
(即每個R24是H且w是1)。
Q取代基2.7的另一個實例是
(即每個R24是H且w是1)。
Q取代基2.8的一個實例是
(即每個R24是H且w是1)。
Q取代基2.8的另一個實例是
(即每個R24是H且w是1)。
Q取代基2.8的另一個實例是
(即每個R24是H且w是1)。
Q取代基2.3的另一個實例是
Q取代基2.3的另一個實例是
Q取代基2.3的另一個實例是
Q取代基2.4的另一個實例是
Q取代基2.4的另一個實例是
Q取代基2.4的另一個實例是
Q取代基2.5的另一個實例是
Q取代基2.5的另一個實例是
Q取代基2.5的另一個實例是
Q取代基2.7的另一個實例是
Q取代基2.7的另一個實例是
Q取代基2.7的另一個實例是
Q取代基2.8的另一個實例是
Q取代基2.8的另一個實例是
Q取代基2.8的另一個實例是
Q取代基的另一個實例是被1或2個獨立選自R3基團的取代基取代的哌嗪環
前提是所述1或2個取代基不是H。在一個實施方案中所述取代基選自烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。在另一個實施方案中，在所述哌嗪環上有1個取代基。在另一個實施方案中，在所述哌嗪環上有1個取代基且所述取代基是甲基。
Q取代基的另一個實例是哌嗪環
Q取代基的另一個實例是被1或2個獨立選自R3基團的取代基取代的哌啶環
前提是所述1或2個取代基不是H。在一個實施方案中所述取代基選自烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。在另一個實施方案中，在所述哌啶環上有1個取代基。在另一個實施方案中，在所述哌啶環上有1個取代基且所述取代基是甲基。
在Q取代基2.16的一個實例中
Q1是雜芳基。
在Q取代基2.16的另一個實例中，Q1是芳基。
因此，Q取代基2.16的一個實例是2.16A
(即Q1是吡啶基，每個R3、R4和R7是H)。
在另一個實例中，Q取代基2.16是2.16A1
Q取代基2.16的另一個實例是2.16B
(即Q1是苯基，每個R3、R4和R7是H)。
Q取代基2.16的另一個實例是2.16C
(即Q1是取代的苯基，每個R3、R4和R7是H)。
Q取代基2.16的另一個實例是2.16D
(即Q1是取代的苯基，每個R3、R4和R7是H)。
Q取代基2.16的另一個實例是2.16E
當Q取代基包含2個Q1環時，獨立選擇每個Q1環。通常，Q1環烷基環和Q 1取代的環烷基環包含5-7個環碳。總體而言，雜環烷基Q1環和取代的雜環烷基Q1環包含5-7個環碳，包含1-3(通常1或2，或通常為1)個選自O、N和S的環雜原子。總體而言，雜芳基Q1環和取代的雜芳基Q1環包含5-7個環碳且包含1-3(通常1或2，或通常為1)個選自O、N和S的環雜原子。Q1環的實例包括但不限於哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、環戊基、環己基和環庚基。Q1環的實例還包括但不限於取代的哌啶基、取代的哌嗪基、取代的吡喃基、取代的吡咯烷基、取代的嗎啉基、取代的硫代嗎啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡咯基、取代的吡唑基、取代的呋喃基、取代的噻吩基、取代的噻唑基、取代的咪唑基、取代的環戊基、取代的環己基和取代的環庚基，其中所述取代的Q1環被1-3個選自R10部份的取代基取代。
通常，Q2環烷基環和Q2取代的環烷基環包含5-7個環碳。總體而言，雜環烷基Q2環和取代的雜環烷基Q1環包含5-7個環碳且包含1-3(通常1或2，或通常為1)個選自O、N和S的環雜原子。
Q2環的實例包括但不限於哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、環戊基、環己基和環庚基。Q2環的實例還包括但不限於取代的哌啶基、取代的哌嗪基、取代的吡喃基、取代的吡咯烷基、取代的嗎啉基、取代的硫代嗎啉基、取代的環戊基、取代的環己基和取代的環庚基，其中所述取代的Q1環被1-3個選自R10部份的取代基取代。
在一個實例中Q取代基2.17是
其中R5A是滷代基。
Q取代基2.17的另一個實例是
Q取代基2.17的另一個實例是
Q取代基2.17的另一個實例是
其中R5A是烷氧基，即-O-(C1-C6)烷基，如-O-(C1-C3)烷基或-O-(C1-C2)烷基。
Q取代基2.17的另一個實例是
Q取代基2.17的另一個實例是
其中R5A是烷基(如-(C1-C6)烷基，如-(C1-C3)烷基或-(C1-C2)烷基)。
因此，Q取代基2.17的另一個實例是
Q取代基2.17的另一個實例是
Q取代基2.17的另一個實例是
Q取代基2.17的另一個實例是
Q取代基2.2的一個實例是
Q取代基2.2的另一個實例是
Q取代基2.2的另一個實例是
Q取代基2.2的另一個實例是
Q取代基2.2的另一個實例是
Q取代基2.2的另一個實例是
Q取代基2.2的另一個實例是
Q取代基2.2的另一個實例是
Q取代基2.6的另一個實例是
本發明化合物(如式1.0、1.0A1、1.0B1、1.0C1、1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3和1.3A的化合物)的R1的實例包括但不限於







在本發明的一個實施方案中，R1選自
在本發明的一個實施方案中，R1是芳基(如苯基)。
在本發明的一個實施方案中，R1是取代的芳基，如
在本發明的另一個實施方案中，R1是雜芳基(如在一個實施方案中R1是吡啶基N-氧化物，在另一個實施方案中R1是吡啶基，如
在本發明的另一個實施方案中，R1是取代的雜芳基(如取代的吡啶基)。
在本發明的另一個實施方案中，R1是取代的雜芳基(如取代的吡啶基)，如
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
在本發明的另一個實施方案中R1是
本發明化合物(如式1.0、1.0A1、1.0B1、1.0C1、1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3和1.3A的化合物)的R5的實例包括但不限於



在本發明的另一個實施方案中，R5選自
在本發明的另一個實施方案中，R5選自
在本發明的另一個實施方案中，R5選自
在本發明的另一個實施方案中，R5是
在本發明的另一個實施方案中，R5是
在本發明的另一個實施方案中，R5是
在本發明的另一個實施方案中，R5是
在本發明的另一個實施方案中，R5是
在本發明的另一個實施方案中，R5是
在本發明的另一個實施方案中，R5是
在本發明的另一個實施方案中，R5是
在本發明的另一個實施方案中，R5是
在本發明的另一個實施方案中，R5是
在本發明的另一個實施方案中，R5是
在本發明的另一個實施方案中，R5是
在本發明的一個實施方案中，R2是-(CH2)mR11，其中R11是-OR10。
在本發明的另一個實施方案中，R2是-(CH2)mR11，其中R11是-OR10，R10是H或烷基。
在本發明的另一個實施方案中，R2是-(CH2)mR11，其中R11是-OR10，R10是烷基(如甲基)。
在本發明的另一個實施方案中，R2是-(CH2)mR11，其中m是1且R11是-OR10。
在本發明的另一個實施方案中，R2是-(CH2)mR11，其中m是1，R11是-OR10，R10是H或烷基。
在本發明的另一個實施方案中，R2是-(CH2)mR11，其中m是1，R11是-OR10，R10是烷基。
在本發明的另一個實施方案中，R2是-(CH2)mR11，其中m是1，R11是-OR10，R10是甲基(即R2是-CH2OCH3)。
在本發明的另一個實施方案中，R2是-OR23，其中R23是烷基，所述烷基是甲基(即R2是-OCH3)。
在本發明的另一個實施方案中，R2是炔基。炔基的實例是乙炔基
炔基的另一個實例是丙炔基
在本發明的另一個實施方案中，R2是鏈烯基。鏈烯基的實例是-CH2-CH＝CH2。
在本發明的另一個實施方案中，R2是-OCH3。
在本發明的另一個實施方案中，R2是-S(O)t-烷基。
在本發明的另一個實施方案中，R2是-S-烷基(即t是0)如-S-CH3。
在本發明的另一個實施方案中，R2是-S(O)2-烷基(即t是2)如-S(O)2CH3。
在本發明的另一個實施方案中，R2是-SCH3。
在本發明的另一個實施方案中，R2是-S(O)2CH3。
在本發明的另一個實施方案中，R2是乙炔基
在本發明的另一個實施方案中，R2是-CH2OCH3。
優選R2選自乙炔基、-OCH3和-CH2OCH3。
R2-(CH2)mR11基團的其它實例包括但不限於-CH2OH、-CH2CN、-CH2OC2H5、-(CH2)3OCH3、-CH2F和-CH2-三唑基，如
R2的其它實例包括但不限於H、-CH2-嗎啉基、-SCH3、-OC2H5、-OCH(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-CN、-CH(OH)CH3、-C(O)CH3、-CH2C＝CCH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝NOCH3、-C(CH3)＝NOH、-C(CH3)＝NNHC(O)CH3、-NH2、-NHC(O)H、-NHCH3、-CH2-O-CH2-環丙基、-CH2-O-CHF2、-OCHF2、-CHF2、-CH2C(CH3)＝CH3、-CH2CH2CH3、-N(CH3)2、-CH2CH3、-CF3、-CH＝CH2和-C(OH)(CH3)2。
在本發明的一個實施方案中，R3獨立選自H和烷基。
在本發明的另一個實施方案中，R3獨立選自H和甲基。
在本發明的另一個實施方案中，R3是H。
在本發明的一個實施方案中，R4是H。
在本發明的另一個實施方案中，R4選自H和烷基。
在本發明的另一個實施方案中，R4選自H和甲基。
在本發明的一個實施方案中，R6是R6H。
在本發明的一個實施方案中，R7獨立選自H和烷基。
在本發明的另一個實施方案中，R7獨立選自H和甲基。
在本發明的一個實施方案中，R7是H。
在本發明的一個實施方案中，R8是H。
在本發明的一個實施方案中，Y1是碳。
在本發明的一個實施方案中，Y2是碳。
在本發明的一個實施方案中，Y3是碳。
在本發明的一個實施方案中，Y1、Y2和Y3是碳。
本發明的一個實施方案涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)，其中取代基Q是2.16，每個R3、R4和R7獨立選自H和甲基。
本發明的一個實施方案涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)，其中取代基Q是2.16A，每個R3、R4和R7獨立選自H和甲基。
本發明的一個實施方案涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)，其中取代基Q是2.16B，每個R3、R4和R7獨立選自H和甲基。
本發明的一個實施方案涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)，其中取代基Q是2.16，每個R3、R4和R7是H。
本發明的一個實施方案涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)，其中取代基Q是2.16A，每個R3、R4和R7是H。
本發明的一個實施方案涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)，其中取代基Q是2.16B，每個R3、R4和R7是H。
本發明化合物抑制ERK1和ERK2的活性。因此，本發明還提供通過給予有效量(如治療有效量)的一種或多種(如一種)本發明化合物在哺乳動物特別是人中抑制ERK的方法。將本發明化合物給予患者以抑制ERK1和/或ERK2可用於治療癌症。
除非另外說明，否則在本文描述治療癌症的任何方法中，所述方法可任選包括給予有效量的一種或多種(如1、2或3種，或者1或2種，或1種)化療劑。可將化療劑與本發明化合物同時或按順序給藥。
本文描述治療癌症的方法包括其中使用藥物(即化合物，或藥學活性成分或藥用組合物)組合的方法(即本發明治療癌症的方法包括組合療法)。本領域技術人員將理解通常分別給予作為藥用組合物的藥物。含有不止一種藥物的藥用組合物的用途在本發明範圍之內。
除非另外說明，否則在本文描述治療癌症的任何方法中，所述方法可任選包括給予有效量的放射治療。對於放射治療，優選γ-射線。
可用本發明方法治療的癌症實例包括但不限於(A)肺癌(如肺腺癌和非小細胞肺癌)，(B)胰腺癌(如胰腺癌如外分泌胰腺癌)，(C)結腸癌(如結直腸癌，如結腸腺癌和結腸腺瘤)，(D)髓細胞性白血病(如急性髓系白血病(AML)、CML、CMML)，(E)甲狀腺癌，(F)骨髓增生異常症候群(MDS)，(G)膀胱癌，(H)表皮癌，(I)黑素瘤，(J)乳癌，(K)前列腺癌，(L)頭頸癌(如頭頸部鱗狀上皮細胞癌)，(M)卵巢癌，(N)腦癌(如膠質瘤，如多形性膠質母細胞瘤)，(O)間質來源的癌(如纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)，(P)肉瘤，(Q)畸胎瘤，(R)神經母細胞瘤，(S)腎癌，(T)肝癌，(U)非霍奇金淋巴瘤，(V)多發性骨髓瘤，和(W)甲狀腺未分化癌。
化療劑(抗腫瘤劑)包括但不限於微管作用劑、烷化劑、抗代謝物、天然產物及其衍生物、激素和類固醇(包括合成類似物)和合成物等。
烷化劑(包括氮芥、亞乙基亞胺衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲和三氮烯)的實例包括尿嘧啶氮芥、氮芥、環磷醯胺(

)、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、溴丙哌嗪、三乙烯三聚氰胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代謝物(包括葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫氨酶抑制劑)的實例包括甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿嘧啶脫氧核苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他丁和吉西他濱。
天然產物及其衍生物(包括長春花鹼、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼脂素)的實例包括長春鹼、長春新鹼、長春地辛、博來黴素、更生黴素、柔紅黴素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、紫杉醇(紫杉醇是微管作用劑，市售獲得為

)、紫杉醇衍生物(如多西紫杉醇)、光輝黴素、脫氧-助間型黴素、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、幹擾素(特別是IFN-a)、依託泊苷和替尼泊苷。
激素和類固醇(包括合成類似物)的實例包括17α-雌炔醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內酯、甲地孕酮、他莫昔芬、甲基潑尼松龍、甲基-睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥基孕酮、氨基格魯米特、雌莫司汀、乙酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他米特、託瑞米芬和戈舍瑞林。
合成物(包括無機絡合物如鉑配位絡合物)的實例包括順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米託坦、米託蒽醌、左旋咪唑、六甲基三聚氰胺。
其它化療劑的實例包括諾維本、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬和屈洛昔芬。
用於本文的微管作用劑(如紫杉醇、紫杉醇衍生物或紫杉醇樣化合物)是通過影響微管形成和/或作用幹擾細胞有絲分裂、即具備抗有絲分裂作用的化合物。此類作用劑可以是例如微管穩定劑或破壞微管形成的作用劑。
用於本發明方法的微管作用劑在本領域眾所周知，包括但不限於Allocolchicine(NSC 406042)、Halichondrin B(NSC 609395)、秋水仙鹼(NSC 757)、秋水仙鹼衍生物(如NSC 33410)、多拉司他汀10(NSC 376128)、美登素(NSC 153858)、根黴素(NSC 332598)、紫杉醇(

NSC 125973)、紫杉醇衍生物(如Taxotere，NSC 608832)、硫代秋水仙鹼(NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸長春鹼(NSC 49842)、硫酸長春新鹼(NSC 67574)、Epothilone A、Epothilone、Discodermolide(參閱Service，(1996)Science，2742009)、雌莫司汀、諾考達唑、MAP4等。此類藥物的實例描述於例如Bulinski(1997)J.CellSci.1103055-3064，Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564，Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346，Nicolaou(1997)Nature 387268-272，Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8973-985，Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812。
具有紫杉醇樣活性的化療劑包括但不限於紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇樣化合物)和類似物。紫杉醇及其衍生物(如Taxol和Taxotere)可市售獲得。此外，本領域眾所周知製備紫杉醇及紫杉醇衍生物和類似物的方法(參閱如美國專利號5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；和5,296,506)。
更具體來講，術語「紫杉醇」用於本文指作為

(NSC號125973)市售獲得的藥物。

通過促進微管蛋白部份聚合成穩定的微管束(不能再組成正確的有絲分裂結構)抑制真核細胞複製。在許多可獲得的化療藥物中，紫杉醇很重要，因為它在耐藥腫瘤(包括卵巢和乳腺腫瘤)的臨床試驗中具有功效(Hawkins(1992)Oncology，617-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Cane.Inst.821247-1259)。
可用本領域已知的許多此類測定法中的一種評估其它微管作用劑，例如測定紫杉醇類似物的微管蛋白聚合活性的半自動化測定，以及測量這些化合物阻斷有絲分裂細胞的潛能的細胞測定(參閱Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.4137-47)。
通常，通過使細胞與化合物接觸，測定細胞周期是否(特別是通過抑制有絲分裂事件)被中斷，確定測試化合物的活性。此類抑制可通過破壞有絲分裂裝置如破壞正常紡錘體形成介導。可通過形態學改變(如微管緻密化、染色體數增加等)表徵其中有絲分裂中斷的細胞。
可在體外篩選可能具有微管蛋白聚合活性的化合物。例如用培養的WR21細胞(來自69-2系wap-ras小鼠)篩選抑制增殖和/或改變細胞形態特別是微管緻密化的化合物。然後可用攜帶WR21腫瘤細胞的裸小鼠進行陽性測試化合物的體內篩選。這種篩選方法的詳細方案描述於Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)145-150。
本領域眾所周知篩選具有所需活性的化合物的其它方法。通常此類測定包括測定對微管組裝和/或分解的抑制作用。微管組裝的測定法描述於例如Gaskin等(1974)J.Molec.Biol.，89737-758。美國專利號5,569,720還提供具有紫杉醇樣活性的化合物的體外和體內測定法。
因此，在其中使用至少一種化療劑的本發明方法中，所述化療劑的實例包括選自微管作用劑、烷化劑、抗代謝物、天然產物及其衍生物、激素和類固醇(包括合成類似物)和合成物。
在其中使用至少一種化療劑的本發明方法中，所述化療劑的實例還包括(1)紫杉烷，(2)鉑配位化合物，(3)表皮生長因子(EGF)抑制劑抗體，(4)EGF抑制劑小分子，(5)血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑抗體，(6)VEGF激酶抑制劑小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)埃坡黴素，(10)拓撲異構酶抑制劑，(11)長春花鹼類，(12)作為αVβ3整合素抑制劑的抗體，(13)葉酸鹽拮抗劑，(14)核苷酸還原酶抑制劑，(15)蒽環類抗生素，(16)生物製品；(17)血管生成的抑制劑和/或腫瘤壞死因子α(TNF-α)的抑制劑如沙利度胺(或相關的亞胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制劑，(19)MEK1和/或MEK 2抑制劑小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制劑小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制劑，(22)細胞周期依賴性激酶如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的小分子抑制劑，(23)烷化劑，和(24)法呢基蛋白轉移酶抑制劑(也稱為FPT抑制劑或FTI(即法呢基轉移抑制劑))。
在其中使用至少一種化療劑的本發明方法中，此類化療劑的實例包括 (1)紫杉烷如紫杉醇

和/或多西紫杉醇
(2)鉑配位化合物，如卡鉑、順鉑和奧沙利鉑(如Eloxatin)； (3)EGF抑制劑抗體，如HER2抗體(如曲妥單抗

Genentech，Inc.)、西妥昔單抗(Erbitux，IMC-C225，ImClone Systems)、EMD 72000(Merck KGaA)、抗-EFGR單克隆抗體ABX(Abgenix)、TheraCIM-h-R3(Center of Molecular Immunology)、單克隆抗體425(Merck KGaA)、單克隆抗體ICR-62(ICR，Sutton，England)；Herzyme(Elan Pharmaceutical Technologies and Ribozyme Pharmaceuticals)、PKI143(Novartis)、EKB 569(Wyeth-Ayerst)、GW 572016(GlaxoSmithKline)、Cl 1033(Pfizer Global Research and Development)、曲妥單抗-美登醇共軛物(Genentech，Inc.)、米妥莫單抗(ImcloneSystems and Merck KGaA)和Melvax II(Imclone Systems and MerckKgaA)； (4)EGF抑制劑小分子，如特羅凱(TM)(OSI-774，OSIPharmaceuticals，Inc.)、易瑞沙(ZD 1839，Astra Zeneca)； (5)VEGF抑制劑抗體，如貝伐單抗(Genentech，Inc.)、MC-1C11(ImClone Systems)、DC 101(購自ImClone Systems的KDR VEGFReceptor 2)； (6)VEGF激酶抑制劑小分子，如SU 5416(購自Sugen，Inc)、SU6688(購自Sugen，Inc.)、Bay 43-9006(購自Bayer Pharmaceuticals andOnyx Pharmaceuticals的雙重VEGF和bRAF抑制劑)； (7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，如他莫昔芬、艾多昔芬、雷洛昔芬、反式-2，3-二氫雷洛昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、MDL 103,323和acolbifene(Schering Corp.)； (8)抗腫瘤核苷衍生物如5-氟尿嘧啶、吉西他濱、卡培他濱、阿糖胞苷(Ara-C)、氟達拉濱(F-Ara-A)、地西他濱和氯脫氧腺苷(Cda，2-Cda)； (9)埃坡黴素如BMS-247550(Bristol-Myers Squibb)和EPO906(Novartis Pharmaceuticals)； (10)拓撲異構酶抑制劑如託泊替康(Glaxo SmithKline)和Camptosar(Pharmacia)； (11)長春花鹼，如諾維本(Anvar and Fabre，France)、長春新鹼和長春鹼； (12)作為αVβ3整合素抑制劑的抗體，如LM-609(參閱ClinicalCancer Research，Vol.6，3056-3061頁，August 2000，其公開通過引用結合到本文中)； (13)葉酸鹽拮抗劑，如甲氨蝶呤(MTX)和Premetrexed(Alimta)； (14)核苷酸還原酶抑制劑，如羥基脲(HU)； (15)蒽環類抗生素，如柔紅黴素、多柔比星(阿黴素)和伊達比星； (16)生物製劑，如幹擾素(如Intron-A和Roferon)、聚乙二醇幹擾素(如Peg-lntron和Pegasys)和利妥昔單抗(Rituxan，用於治療非霍奇金淋巴瘤的抗體)； (17)沙利度胺(或相關的亞胺)； (18)Bcr/abl激酶抑制劑，如Gleevec(STI-571)、AMN-17、ONO12380、SU11248(Sunitinib)和BMS-354825； (19)MEK1和/或MEK2抑制劑，如PD0325901和Arry-142886(AZD6244)； (20)IGF-1和IGF-2抑制劑小分子，如NVP-AEW541； (21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制劑，如BAY 43-9006(Sorafenib)； (22)細胞周期依賴性激酶如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的小分子抑制劑，如CYC202、BMS387032和Flavopiridol； (23)烷化劑，如

商標的替莫唑胺； (24)法呢基蛋白轉移酶抑制劑，如 (a)

商標的lonifarnib(即4-[2-[4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氫-5H-苯並[5，6]環庚[1，2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1-哌啶甲醯胺，參閱如1999年2月23日頒布的U.S.5,874,442和2003年10月14日頒布的U.S.6,632,455，其公開通過引用各自結合到本文中)， (b)

商標的tipifarnib(即(R)-6-氨基[(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，參閱如1997年5月9日公開的WO 97/16443和1999年10月19日公開的U.S.5,968,952，其公開通過引用各自結合到本文中)，和 (c)Bristol-Myers Squibb 214662
(參閱1997年8月28日公開的WO97/30992、2000年1月4日頒布的U.S.6,011,029和U.S.6,455,523，其公開通過引用各自結合到本文中)。
上述Bcr/abl激酶抑制劑、EGF受體抑制劑和HER-2抗體(EGF受體抑制劑抗體)也稱為信號轉導抑制劑。因此，用於本文的化療劑包括信號轉導抑制劑。
作為化療劑的代表性信號轉導抑制劑包括但不限於(i)Bcr/abl激酶抑制劑如STI 571(Gleevec)，(ii)表皮生長因子(EGF)受體抑制劑如激酶抑制劑(易瑞沙，OSI-774)和抗體(ImcloneC225[Goldstein等.(1995)，Clin Cancer Res.11311-1318]和AbgenixABX-EGF)和(iii)HER-2/neu受體抑制劑如

(曲妥單抗)。
本領域技術人員已知安全和有效給予大多數這些化療劑的方法。此外，它們的給藥方法描述於標準文獻中。例如，許多化療劑的給藥描述於″Physicians′Desk Reference″(PDR)，如1996版(MedicalEconomics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)，Physician′s DeskReference，56th Edition，2002(由Medical Economics公司出版，Inc.Montvale，NJ 07645-1742)，和Physician′s Desk Reference，57th Edition，2003(由Thompson PDR出版，Montvale，NJ 07645-1742)；其公開通過引用結合到本文中。
例如，式1.0化合物(如包含式1.0化合物的藥用組合物)可以口服給藥(如作為膠囊劑)，化療劑可以靜脈內通常作為IV溶液給藥。包含不止一種藥物的藥用組合物在本發明範圍之內。
給予治療有效劑量的式1.0化合物和化療劑以獲得臨床上可接受的結果，如症狀或腫瘤的減輕或消失。因此，在治療方案中可以同時或連續給予式1.0化合物和化療劑。可根據本領域已知的治療方案給予化療劑。
一般來講當不止一種化療劑用於本發明的方法時，可將化療劑在同一天內以其標準劑型同時或連續給藥。例如，通常靜脈內給予化療劑，優選用本領域熟知的IV溶液(如等滲鹽水(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(如5％葡萄糖))通過IV滴注給藥。
當使用兩種或多種化療劑時，通常在同一天內給予化療劑；但是，本領域技術人員將理解可在幾周內在不同的日子給予化療劑。臨床醫生可根據藥品製造商推薦的劑量方案給予化療劑，可根據患者的需要如根據患者對治療的反應調節方案。例如，當用吉西他濱與鉑配位化合物如順鉑組合治療肺癌時，在治療周期的第一天同一天給予吉西他濱和順鉑，第8天單獨給予和第15天單獨給予吉西他濱。
可將本發明化合物和化療劑以這種治療方案給藥，所述方案通常持續1-7周，通常重複6-12次。治療方案通常可持續1-4周。還可使用1-3周的治療方案。還可使用1-2周的治療方案。在該治療方案或周期中，可以每天給予本發明化合物，可以每周1次或多次給予化療劑。通常，可以每天(即每天1次)給予本發明化合物，在一個實施方案中為每天2次，每周1次或每3周1次給予化療劑。例如，可以每周1次或每3周1次給予紫杉烷(如紫杉醇(如

)或多西紫杉醇(如

))。
但是，本領域技術人員將理解可以根據患者的需要改變治療方案。因此，可以改變上述方案給予用於本發明方法的化合物(藥物)組合。例如，在治療周期中可以間斷而不是連續給予本發明的化合物。因此，例如在治療周期中，可以每天給予本發明化合物共1周，然後間斷1周，在治療周期中重複這樣給藥。或者可以每天給予本發明化合物共2周，間斷1周，在治療周期中重複這樣給藥。因此，在周期中可以每天給予本發明化合物共一周或多周，在周期中間斷一周或多周，在治療周期中重複這種給藥方式。這種間斷治療也可以天數而不是以整周為基礎。例如每天給藥共1-6天，不給藥1-6天，在治療方案中重複這種方式。其中不給予本發明化合物的天(或周)數與其中給予本發明化合物的天(或周)數不相等。通常，如果使用間斷給藥方案，給予本發明化合物的天或周數至少等於或大於不給予本發明化合物的天或周數。
可通過快速注射或連續輸注給予化療劑。在治療周期中，可以每天至每周1次，或每2周1次，或每3周1次，或每4周1次給予化療劑。如果在治療周期中每天給藥，則這種每天給藥可中斷治療周期的周數。例如，給藥1周(或天數)，不給藥1周(或天數)，在治療周期中以這種方式重複。
本發明化合物可以口服給藥，優選作為固體劑型，在一個實施方案中為膠囊劑，而總的治療有效日劑量可以每天分為1-4或1-2次給藥，通常，每天1次或2次給予治療有效劑量，在一個實施方案中為每天2次。本發明化合物每天可以給予的量為約50-約400mg，每天可以給予的量為約50-約300mg。本發明化合物的通常給藥量為約50-約350mg每天2次，通常為50mg-約200mg每天2次，在一個實施方案中給予約75mg-約125mg每天2次，在另一個實施方案中給予約100mg每天2次。
如果患者在治療周期完成後有反應，或者穩定，可根據臨床醫生的判斷重複治療周期。完成治療周期後，患者可繼續使用在治療方案給予的相同劑量的本發明化合物，或者如果劑量小於200mg每天2次，可將劑量增加至200mg每天2次。可繼續這種維持劑量直至患者進展或不能再耐受該劑量(在這種情況下可減少劑量，患者可繼續使用減少的劑量)。
在治療周期中與本發明化合物一起使用的化療劑的給藥量為其正常處方劑量(即根據這些藥物給藥的標準實踐給予化療劑)。例如(a)約30-約300mg/m2紫杉烷；(b)約30-約100mg/m2順鉑；(c)約2-約8AUC的卡鉑；(d)約2-約4mg/m2EGF抑制劑抗體；(e)約50-約500mg/m2EGF抑制劑小分子；(f)約1-約10mg/m2VEGF激酶抑制劑抗體；(g)約50-約2400mg/m2VEGF抑制劑小分子；(h)約1-約20mgSERMs；(i)約500-約1250mg/m2抗腫瘤核苷5-氟尿嘧啶、吉西他濱和卡培他濱；(j)每3-4周給予抗腫瘤核苷阿糖胞苷(Ara-C)100-200mg/m2/天共7-10天，對於難治性白血病和淋巴瘤使用高劑量，即每12小時給予1-3gm/m2共1小時，每3-4周給予4-8次；(k)每3-4周給予抗腫瘤核苷氟達拉濱(F-ara-A)10-25mg/m2/天；(l)每6周給予抗腫瘤核苷地西他濱30-75mg/m2共3天，最多8個周期；(m)每3-4周連續輸注抗腫瘤核苷氯脫氧腺苷(CdA，2-CdA)0.05-0.1mg/kg/天至多7天；(n)約1-約100mg/m2埃坡黴素；(o)約1-約350mg/m2拓撲異構酶抑制劑；(p)約1-約50mg/m2長春花鹼；(q)每3-4周口服、IV或IM葉酸鹽拮抗劑甲氨蝶呤(MTX)20-60mg/m2，中間劑量方案是每3-4周用60分鐘IV 80-250mg/m2，高劑量方案是每3-4周與亞葉酸一起IV250-1000mg/m2；(r)每3周給予葉酸鹽拮抗劑Premetrexed(Alimta)300-600mg/m2(第1天靜脈輸注10分鐘)；(s)核苷酸還原酶抑制劑羥基脲(HU)20-50mg/kg/天(根據需要使血細胞計數下降)；(t)每3-4周給予鉑配位化合物奧沙利鉑(樂沙定)50-100mg/m2(優選用於實體瘤如非小細胞肺癌、結直腸癌和卵巢癌)；(u)每3-4周IV蒽環類抗生素柔紅黴素10-50mg/m2/天共3-5天；(v)每3-4周將蒽環類抗生素多柔比星(阿黴素)50-100mg/m2連續靜脈輸注1-4天，或者每周IV 10-40mg/m2；(w)每3-4周每天給予蒽環類抗生素伊達比星10-30mg/m2共1-3天，緩慢靜脈輸注10-20分鐘；(x)每周給予生物學幹擾素(Intron-A，Roferon)5-20百萬IU3次；(y)長期皮下給予生物學聚乙二醇幹擾素(Peg-intron，Pegasys)3-4微克/kg/天(直至復發或喪失活性)；(z)用4-8周每周IV生物學利妥昔單抗(Rituxan)(用於非霍奇金淋巴瘤的抗體)200-400mg/m2共6個月；(aa)給予烷化劑替莫唑胺75mg/m2-250mg/m2，例如150mg/m2，或例如200mg/m2，例如200mg/m2共5天；和(bb)每4周每天給予MEK1和/或MEK2抑制劑PD032590115mg-30mg如15mg共21天。
Gleevec的口服用量可為約200-約800mg/天。
沙利度胺(和相關的亞胺)的口服用量可為約200-約800mg/天，可以連續給藥或使用直至復發或產生毒性。參閱如Mitsiades等，″Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogsin human multiple myeloma cells；therapeutic implications(在人多發性骨髓瘤細胞中免疫調節沙利度胺類似物誘導的凋亡信號；治療意義)″，Blood，99(12)4525-30，June 15，2002，其公開通過引用結合到本文中。
FPT抑制劑

(ionifarnib的商標)口服給藥(如膠囊劑)的量可為約50-約200mg每天2次，或者給予約75-約125mg每天2次，或者給予約100-約200mg每天2次，或者給予約100mg每天2次。
紫杉醇(如

)，例如可以約50-約100mg/m2、在另一個實例中以約60-約80mg/m2的量每周1次給藥。在另一個實例中紫杉醇(如

)可以每3周1次以約150-約250mg/m2、在另一個實例中以約175-約225mg/m2的量給藥。
在另一個實例中，多西紫杉醇(如

)可以約10-約45mg/m2的量每周1次給藥。在另一個實例中多西紫杉醇(如

)可以約50-約100mg/m2的量每3周1次給藥。
在另一個實例中可以每周1次給予約20-約40mg/m2順鉑。在另一個實例中可以每3周1次給予約60-約100mg/m2順鉑。
在另一個實例中可以提供約2-約3的AUC的量每周1次給予卡鉑。在另一個實例中可以提供約5-約8的AUC的量每3周1次給予卡鉑。
下文描述本發明的其它實施方案。為了便於參考實施方案，已對實施方案進行編號。術語「實施方案號中任一項」或術語「任何實施方案號的」用於下文指使用該術語的特定實施方案預計覆蓋所提到的實施方案中任何一項，如同已單獨描述所提到的實施方案中的任何一項。「Nos.」是編號的縮寫。
實施方案1涉及式1.0化合物，優選式1.0C化合物，其中Q選自取代基2.1、2.2、2.3、2.3A、2.3B、2.3C、2.4A、2.4B、2.4C、2.5A、2.5B、2.5C、2.6A、2.7A、2.7B、2.7C、2.8A、2.8B、2.8C、2.9-2.14、2.15、2.16(如2.16A或2.16B)、2.17、2.17A、2.17B、2.17C、2.17D、2.17E、2.18、2.19、2.20、2.21和2.22。
實施方案2涉及式1.1化合物，其中Q選自取代基2.1、2.2、2.3、2.3A、2.3B、2.3C、2.4A、2.4B、2.4C、2.5A、2.5B、2.5C、2.6A、2.7A、2.7B、2.7C、2.8A、2.8B、2.8C、2.9-2.14、2.15、2.16(如2.16A或2.16B)、2.17、2.17A、2.17B、2.17C、2.17D、2.17E、2.18、2.19、2.20、2.21和2.22。
實施方案3涉及式1.2化合物，其中Q選自取代基2.1、2.2、2.3、2.3A、2.3B、2.3C、2.4A、2.4B、2.4C、2.5A、2.5B、2.5C、2.6A、2.7A、2.7B、2.7C、2.8A、2.8B、2.8C、2.9-2.14、2.15、2.16(如2.16A或2.16B)、2.17、2.17A、2.17B、2.17C、2.17D、2.17E、2.18、2.19、2.20、2.21和2.22。
實施方案4涉及式1.3化合物，其中Q選自取代基2.1、2.2、2.3、2.3A、2.3B、2.3C、2.4A、2.4B、2.4C、2.5A、2.5B、2.5C、2.6A、2.7A、2.7B、2.7C、2.8A、2.8B、2.8C、2.9-2.14、2.15、2.16(如2.16A或2.16B)、2.17、2.17A、2.17B、2.17C、2.17D、2.17E、2.18、2.19、2.20、2.21和2.22。
實施方案5涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.1。
實施方案6涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.2。
實施方案7涉及式1.0化合物(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.3(如2.3A、2.3B或2.3C)。
實施方案8涉及式1.0化合物，優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.4(如2.4A、2.4B或2.4C)。
實施方案9涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.5(如2.5A、2.5B或2.5C)。
實施方案10涉及式化合物-式1.0化合物中的任何一項，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.6(如2.6A)。
實施方案11涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.7。
實施方案12涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.8。
實施方案13涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.9。
實施方案14涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.10。
實施方案15涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如11、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.11。
實施方案16涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.12。
實施方案17涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.13。
實施方案18涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.14。
實施方案19涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.15。
實施方案20涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.16。
實施方案21涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.17(如2.17A、2.17B、2.17C、2.17D或2.17E)。
實施方案22涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.18。
實施方案23涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.19。
實施方案24涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.20。
實施方案25涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.21。
實施方案26涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.22。
實施方案27涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.1。
實施方案28涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.2。
實施方案29涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.3。
實施方案30涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.6。
實施方案31涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.6A。
實施方案32涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.7A。
實施方案33涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.7B。
實施方案34涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.7C。
實施方案35涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.17。
實施方案36涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.17A。
實施方案37涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.17B。
實施方案38涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.17C。
實施方案39涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.17D。
實施方案40涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.17E。
實施方案41涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基。
實施方案42涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
實施方案43涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案44涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q選自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C。
實施方案45涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q選自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基。
實施方案46涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q選自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
實施方案47涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q選自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案48涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q選自部份2.17。
實施方案49涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q選自部份2.17，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基。
實施方案50涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q選自部份2.17，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
實施方案51涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q選自部份2.17，每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案52涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q選自部份2.1，並且(1)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基，或(2)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基，或(3)每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案53涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q選自部份2.2，並且(1)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基，或(2)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基，或(3)每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案54涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q選自部份2.3A、2.3B、2.3C，並且(1)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基，或(2)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基，或(3)每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案55涉及式1.2或1.3化合物，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基。
實施方案56涉及式1.2或1.3化合物，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
實施方案57涉及式1.2或1.3化合物，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案58涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C。
實施方案59涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基。
實施方案60涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
實施方案61涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案62涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q是部份2.17。
實施方案63涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q是部份2.17，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基。
實施方案64涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q是部份2.17，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
實施方案65涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q是部份2.17，每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案66涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.1，並且(1)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基，或(2)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基，或(3)每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案67涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.2，並且(1)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基，或(2)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基，或(3)每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案68涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.3A、2.3B和2.3C，並且(1)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基，或(2)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基，或(3)每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案69涉及式1.3化合物，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基。
實施方案70涉及式1.3化合物，其中每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
實施方案71涉及式1.3化合物，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案72涉及式1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C。
實施方案73涉及式1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基。
實施方案74涉及式1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
實施方案75涉及式1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案76涉及式1.3化合物，其中取代基Q是部份2.17。
實施方案77涉及式1.3化合物，其中取代基Q是部份2.17，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基。
實施方案78涉及式1.3化合物，其中取代基Q是部份2.17，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
實施方案79涉及式1.3化合物，其中取代基Q是部份2.17，每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案80涉及式1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.1，並且(1)每個R3，R4，R6和R7獨立選自H和烷基，或(2)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基，或(3)每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案81涉及式1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.2，並且(1)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基，或(2)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基，或(3)每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案82涉及式1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.3A1、2.3B和2.3C，並且(1)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基，或(2)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基，或(3)每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案83涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、11A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q選自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C。
實施方案84涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q選自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基。
實施方案85涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q選自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
實施方案86涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q選自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C，每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案87涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q選自部份2.6，並且(1)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基，或(2)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基，或(3)每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案88涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q選自部份2.7A，並且(1)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基，或(2)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基，或(3)每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案89涉及式1.0化合物，優選式1.0C1化合物，更優選式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q選自部份2.7B和2.7C，並且(1)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基，或(2)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基，或(3)每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案90涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C。
實施方案91涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基。
實施方案92涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
實施方案93涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H。
實施方案94涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.6，並且(1)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基，或(2)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基，或(3)每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案95涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.7A，並且(1)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基，或(2)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基，或(3)每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案96涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.7A和2.7B，並且(1)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基，或(2)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基，或(3)每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案97涉及式1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C。
實施方案98涉及式1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基。
實施方案99涉及式1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
實施方案100涉及式1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C，每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案101涉及式1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.6，並且(1)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基，或(2)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基，或(3)每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案102涉及式1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.7A，並且(1)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基，或(2)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基，或(3)每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案103涉及式1.3化合物，其中取代基Q選自部份2.7B和2.7C，並且(1)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和烷基，或(2)每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基，或(3)每個R3、R4、R6和R7是H。
實施方案104涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R1選自







實施方案105涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R1是芳基(如苯基)。
實施方案106涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R1是取代的芳基(如取代的苯基)。
實施方案107涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R1是雜芳基(如吡啶基，如
實施方案108涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R1是取代的雜芳基(如取代的吡啶基)。
實施方案109涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R1是被環烷基(如環丙基)取代的吡啶基。
實施方案110涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R1是被環丙基取代的吡啶基。
實施方案111涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R1是
實施方案112涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R1是被滷代基取代的苯基。
實施方案113涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R1是被F取代的苯基。
實施方案114涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R1是p-F-苯基。
實施方案115涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R1是被-CF3取代的吡啶基。
實施方案116涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R1是
實施方案117涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R1是被烷基取代的吡啶基。
實施方案118涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R1是被甲基取代的吡啶基。
實施方案119涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R1是
實施方案120涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R5選自



實施方案121涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R5選自
實施方案122涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R5選自
實施方案123涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R5是
實施方案124涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R5是
實施方案125涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R5是
實施方案126涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R5是
實施方案127涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R5是
實施方案128涉及實施方案1-103中任一項的化合物，其中R1選自實施方案104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118或119中任一項的R1基團，其中R5選自實施方案120、121、122、123、124、125、126或127中任一項的R5基團。
實施方案129涉及實施方案1-128中任一項的化合物，其中R2選自H、-CH2OH和-CH2F。
實施方案130涉及實施方案1-128中任一項的化合物，其中R2是H。
實施方案131涉及實施方案1-128中任一項的化合物，其中R2是-OR23，其中R23是烷基。
實施方案132涉及實施方案1-128中任一項的化合物，其中R2是-OCH3。
實施方案133涉及實施方案1-128中任一項的化合物，其中R2是-CN。
實施方案134涉及實施方案1-128中任一項的化合物，其中R2是-OCHF2。
實施方案135涉及實施方案1-30、32-35、41、42、44-46、48-50、52-56、58-60、62-64、66-70、72-74、76-78、80-85、87-92、94-99和101-134中任一項的化合物，其中R3是-CH3，如本領域技術人員將理解，前提是實施方案135不適用於其中已限制R3為H的任何上述實施方案。
實施方案136涉及實施方案1-30、32-35、41、42、44-46、48-50、52-56、58-60、62-64、66-70、72-74、76-78、80-85、87-92、94-99和101-134中任一項的化合物，其中R4是-CH3，如本領域技術人員將理解，前提是實施方案135不適用於其中已限制R4為H的任何上述實施方案。
實施方案137涉及實施方案1-15、18-19、21-30、32-35、41-42、44-46、48-50、52-56、58-60、62、64、66-70、72-74、76-78、80-85、87-92、94-99和101-134中任一項的化合物，其中R6是-CH3，如本領域技術人員將理解，前提是實施方案135不適用於其中已限制R6為H或者其中式中不存在R6(如當Q是2.12、2.13或2.16時)的任何上述實施方案。
實施方案138涉及實施方案1-30、32-35、41、42、44-46、48-50、52-56、58-60、62-64、66-70、72-74、76-78、80-85、87-92、94-99和101-134中任一項的化合物，其中R7是-CH3，如本領域技術人員將理解，前提是實施方案135不適用於其中已限制R7為H的任何上述實施方案。
實施方案139涉及選自實施例612-827的終化合物的化合物。
因此一個實施方案涉及實施例612的終化合物。另一個實施方案涉及實施例613的終化合物。另一個實施方案涉及實施例614的終化合物。另一個實施方案涉及實施例615的終化合物。另一個實施方案涉及實施例616的終化合物。另一個實施方案涉及實施例617的終化合物。另一個實施方案涉及實施例618的終化合物。另一個實施方案涉及實施例619的終化合物。另一個實施方案涉及實施例620的終化合物。另一個實施方案涉及實施例621的終化合物。另一個實施方案涉及實施例622的終化合物。另一個實施方案涉及實施例623的終化合物。另一個實施方案涉及實施例624的終化合物。另一個實施方案涉及實施例625的終化合物。另一個實施方案涉及實施例626的終化合物。另一個實施方案涉及實施例627的終化合物。另一個實施方案涉及實施例628的終化合物。另一個實施方案涉及實施例629的終化合物。另一個實施方案涉及實施例630的終化合物。另一個實施方案涉及實施例631的終化合物。另一個實施方案涉及實施例632的終化合物。另一個實施方案涉及實施例633的終化合物。另一個實施方案涉及實施例634的終化合物。另一個實施方案涉及實施例635的終化合物。另一個實施方案涉及實施例636的終化合物。另一個實施方案涉及實施例637的終化合物。另一個實施方案涉及實施例638的終化合物。另一個實施方案涉及實施例639的終化合物。另一個實施方案涉及實施例640的終化合物。另一個實施方案涉及實施例641的終化合物。另一個實施方案涉及實施例642的終化合物。另一個實施方案涉及實施例643的終化合物。另一個實施方案涉及實施例644的終化合物。另一個實施方案涉及實施例645的終化合物。另一個實施方案涉及實施例646的終化合物。另一個實施方案涉及實施例647的終化合物。另一個實施方案涉及實施例648的終化合物。另一個實施方案涉及實施例649的終化合物。另一個實施方案涉及實施例650的終化合物。另一個實施方案涉及實施例651的終化合物。另一個實施方案涉及實施例652的終化合物。另一個實施方案涉及實施例653的終化合物。另一個實施方案涉及實施例654的終化合物。另一個實施方案涉及實施例655的終化合物。另一個實施方案涉及實施例656的終化合物。另一個實施方案涉及實施例657的終化合物。另一個實施方案涉及實施例658的終化合物。另一個實施方案涉及實施例659的終化合物。另一個實施方案涉及實施例660的終化合物。另一個實施方案涉及實施例661的終化合物。另一個實施方案涉及實施例662的終化合物。另一個實施方案涉及實施例663的終化合物。另一個實施方案涉及實施例664的終化合物。另一個實施方案涉及實施例665的終化合物。另一個實施方案涉及實施例666的終化合物。另一個實施方案涉及實施例667的終化合物。另一個實施方案涉及實施例668的終化合物。另一個實施方案涉及實施例669的終化合物。另一個實施方案涉及實施例670的終化合物。另一個實施方案涉及實施例671的終化合物。另一個實施方案涉及實施例672的終化合物。另一個實施方案涉及實施例673的終化合物。另一個實施方案涉及實施例674的終化合物。另一個實施方案涉及實施例675的終化合物。另一個實施方案涉及實施例676的終化合物。另一個實施方案涉及實施例677的終化合物。另一個實施方案涉及實施例678的終化合物。另一個實施方案涉及實施例679的終化合物。另一個實施方案涉及實施例680的終化合物。另一個實施方案涉及實施例681的終化合物。另一個實施方案涉及實施例682的終化合物。另一個實施方案涉及實施例683的終化合物。另一個實施方案涉及實施例684的終化合物。另一個實施方案涉及實施例685的終化合物。另一個實施方案涉及實施例686的終化合物。另一個實施方案涉及實施例687的終化合物。另一個實施方案涉及實施例688的終化合物。另一個實施方案涉及實施例689的終化合物。另一個實施方案涉及實施例690的終化合物。另一個實施方案涉及實施例691的終化合物。另一個實施方案涉及實施例692的終化合物。另一個實施方案涉及實施例693的終化合物。另一個實施方案涉及實施例694的終化合物。另一個實施方案涉及實施例695的終化合物。另一個實施方案涉及實施例696的終化合物。另一個實施方案涉及實施例697的終化合物。另一個實施方案涉及實施例698的終化合物。另一個實施方案涉及實施例699的終化合物。另一個實施方案涉及實施例700的終化合物。另一個實施方案涉及實施例701的終化合物。另一個實施方案涉及實施例702的終化合物。另一個實施方案涉及實施例703的終化合物。另一個實施方案涉及實施例704的終化合物。另一個實施方案涉及實施例705的終化合物。另一個實施方案涉及實施例706的終化合物。另一個實施方案涉及實施例707的終化合物。另一個實施方案涉及實施例708的終化合物。另一個實施方案涉及實施例709的終化合物。另一個實施方案涉及實施例710的終化合物。另一個實施方案涉及實施例711的終化合物。另一個實施方案涉及實施例712的終化合物。另一個實施方案涉及實施例713的終化合物。另一個實施方案涉及實施例714的終化合物。另一個實施方案涉及實施例715的終化合物。另一個實施方案涉及實施例716的終化合物。另一個實施方案涉及實施例717的終化合物。另一個實施方案涉及實施例718的終化合物。另一個實施方案涉及實施例719的終化合物。另一個實施方案涉及實施例720的終化合物。另一個實施方案涉及實施例721的終化合物。另一個實施方案涉及實施例722的終化合物。另一個實施方案涉及實施例723的終化合物。另一個實施方案涉及實施例724的終化合物。另一個實施方案涉及實施例725的終化合物。另一個實施方案涉及實施例726的終化合物。另一個實施方案涉及實施例727的終化合物。另一個實施方案涉及實施例728的終化合物。另一個實施方案涉及實施例729的終化合物。另一個實施方案涉及實施例730的終化合物。另一個實施方案涉及實施例731的終化合物。另一個實施方案涉及實施例732的終化合物。另一個實施方案涉及實施例733的終化合物。另一個實施方案涉及實施例734的終化合物。另一個實施方案涉及實施例735的終化合物。另一個實施方案涉及實施例736的終化合物。另一個實施方案涉及實施例737的終化合物。另一個實施方案涉及實施例738的終化合物。另一個實施方案涉及實施例739的終化合物。另一個實施方案涉及實施例740的終化合物。另一個實施方案涉及實施例741的終化合物。另一個實施方案涉及實施例742的終化合物。另一個實施方案涉及實施例743的終化合物。另一個實施方案涉及實施例744的終化合物。另一個實施方案涉及實施例745的終化合物。另一個實施方案涉及實施例746的終化合物。另一個實施方案涉及實施例747的終化合物。另一個實施方案涉及實施例748的終化合物。另一個實施方案涉及實施例749的終化合物。另一個實施方案涉及實施例750的終化合物。另一個實施方案涉及實施例751的終化合物。另一個實施方案涉及實施例752的終化合物。另一個實施方案涉及實施例753的終化合物。另一個實施方案涉及實施例754的終化合物。另一個實施方案涉及實施例755的終化合物。另一個實施方案涉及實施例756的終化合物。另一個實施方案涉及實施例757的終化合物。另一個實施方案涉及實施例758的終化合物。另一個實施方案涉及實施例759的終化合物。另一個實施方案涉及實施例760的終化合物。另一個實施方案涉及實施例761的終化合物。另一個實施方案涉及實施例762的終化合物。另一個實施方案涉及實施例763的終化合物。另一個實施方案涉及實施例764的終化合物。另一個實施方案涉及實施例765的終化合物。另一個實施方案涉及實施例766的終化合物。另一個實施方案涉及實施例767的終化合物。另一個實施方案涉及實施例768的終化合物。另一個實施方案涉及實施例769的終化合物。另一個實施方案涉及實施例770的終化合物。另一個實施方案涉及實施例671的終化合物。另一個實施方案涉及實施例772的終化合物。另一個實施方案涉及實施例773的終化合物。另一個實施方案涉及實施例774的終化合物。另一個實施方案涉及實施例775的終化合物。另一個實施方案涉及實施例776的終化合物。另一個實施方案涉及實施例777的終化合物。另一個實施方案涉及實施例778的終化合物。另一個實施方案涉及實施例779的終化合物。另一個實施方案涉及實施例780的終化合物。另一個實施方案涉及實施例781的終化合物。另一個實施方案涉及實施例782的終化合物。另一個實施方案涉及實施例783的終化合物。另一個實施方案涉及實施例784的終化合物。另一個實施方案涉及實施例785的終化合物。另一個實施方案涉及實施例786的終化合物。另一個實施方案涉及實施例787的終化合物。另一個實施方案涉及實施例788的終化合物。另一個實施方案涉及實施例789的終化合物。另一個實施方案涉及實施例790的終化合物。另一個實施方案涉及實施例791的終化合物。另一個實施方案涉及實施例792的終化合物。另一個實施方案涉及實施例793的終化合物。另一個實施方案涉及實施例794的終化合物。另一個實施方案涉及實施例795的終化合物。另一個實施方案涉及實施例796的終化合物。另一個實施方案涉及實施例797的終化合物。另一個實施方案涉及實施例798的終化合物。另一個實施方案涉及實施例799的終化合物。另一個實施方案涉及實施例800的終化合物。另一個實施方案涉及實施例801的終化合物。另一個實施方案涉及實施例802的終化合物。另一個實施方案涉及實施例803的終化合物。另一個實施方案涉及實施例804的終化合物。另一個實施方案涉及實施例805的終化合物。另一個實施方案涉及實施例806的終化合物。另一個實施方案涉及實施例807的終化合物。另一個實施方案涉及實施例808的終化合物。另一個實施方案涉及實施例809的終化合物。另一個實施方案涉及實施例810的終化合物。另一個實施方案涉及實施例811的終化合物。另一個實施方案涉及實施例812的終化合物。另一個實施方案涉及實施例813的終化合物。另一個實施方案涉及實施例814的終化合物。另一個實施方案涉及實施例815的終化合物。另一個實施方案涉及實施例816的終化合物。另一個實施方案涉及實施例817的終化合物。另一個實施方案涉及實施例818的終化合物。另一個實施方案涉及實施例819的終化合物。另一個實施方案涉及實施例820的終化合物。另一個實施方案涉及實施例821的終化合物。另一個實施方案涉及實施例822的終化合物。另一個實施方案涉及實施例823的終化合物。另一個實施方案涉及實施例824的終化合物。另一個實施方案涉及實施例825的終化合物。另一個實施方案涉及實施例826的終化合物。另一個實施方案涉及實施例827的終化合物。
實施方案140涉及實施例622的終化合物。
實施方案141涉及實施例613的終化合物。
實施方案142涉及實施例825的終化合物。
實施方案143涉及純形和分離形的實施方案1-142中任一項的化合物。
實施方案144涉及包含有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，通常為1種)式1.0化合物、優選式1.0C化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
實施方案145涉及包含有效量的式1.0化合物、優選式1.0C化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
實施方案146涉及包含有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.1化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
實施方案147涉及包含有效量的式1.1化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
實施方案148涉及包含有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.2化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
實施方案149涉及包含有效量的式1.2化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
實施方案150涉及包含有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.3化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
實施方案151涉及包含有效量的式1.3化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
實施方案152涉及包含有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)實施方案1-142中任一項的化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
實施方案153涉及包含有效量的實施方案1-142中任一項的化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
實施方案154涉及包含有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)實施方案143的化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
實施方案155涉及包含有效量的一種實施方案143的化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
實施方案156涉及實施方案144-155中任一項的藥用組合物，所述藥用組合物還包含有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)其它有活性的藥學活性成分。
實施方案157涉及實施方案144-155中任一項的藥用組合物，所述藥用組合物還包含有效量的另一種(如一種其它)藥學活性成分。
實施方案158涉及實施方案144-155中任一項的藥用組合物，所述藥用組合物還包含有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)化療劑。
實施方案159涉及實施方案144-155中任一項的藥用組合物，所述藥用組合物還包含有效量的化療劑。
實施方案160涉及在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0(優選式1.0C)化合物。
實施方案161涉及在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的一種式1.0(優選式1.0C)化合物。
實施方案162涉及在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.1化合物。
實施方案163涉及在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的一種式1.1化合物。
實施方案164涉及在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.2化合物。
實施方案165涉及在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的一種式1.2化合物。
實施方案166涉及在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.3化合物。
實施方案167涉及在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的一種式1.3化合物。
實施方案168涉及在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)實施方案1-143中任一項的化合物。
實施方案169涉及在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的實施方案1-143中任一項的化合物。
實施方案170涉及實施方案160-169中任一項治療癌症的方法，所述方法還包括給予有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)化療劑。
實施方案171涉及實施方案160-169中任一項治療癌症的方法，所述方法還包括給予有效量的化療劑。
實施方案172涉及在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的實施方案144-159中任一項的藥用組合物。
實施方案173涉及在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的實施方案144-155中任一項的藥用組合物。
實施方案174涉及在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的實施方案144-155中任一項的藥用組合物，以及有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)化療劑。
實施方案175涉及在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的實施方案144-155中任一項的藥用組合物，以及有效量的一種化療劑。
實施方案176涉及實施方案170、171、174和175中任一項治療癌症的方法，其中化療劑選自紫杉醇、多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、吉西他濱、他莫昔芬、赫賽汀、西妥昔單抗、特羅凱、易瑞沙、貝伐單抗、諾維本、IMC-1C11、SU5416和SU6688。
實施方案177涉及實施方案170、171、174和175中任一項治療癌症的方法，其中化療劑選自紫杉醇、多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、諾維本、吉西他濱和赫賽汀。
實施方案178涉及實施方案170、171、174和175中任一項治療癌症的方法，其中化療劑選自環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、長春新鹼、順鉑、卡鉑和吉西他濱。
實施方案179涉及實施方案170、171、174和175中任一項治療癌症的方法，其中化療劑選自吉西他濱、順鉑和卡鉑。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述治療包括給予所述患者治療有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，和治療有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或2種，或1種)化療劑，所述化療劑選自(1)紫杉烷，(2)鉑配位化合物，(3)表皮生長因子(EGF)抑制劑抗體，(4)EGF抑制劑小分子，(5)血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑抗體，(6)VEGF激酶抑制劑小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)埃坡黴素，(10)拓撲異構酶抑制劑，(11)長春花鹼，(12)αVβ3整合素抑制劑抗體，(13)葉酸鹽拮抗劑，(14)核苷酸還原酶抑制劑，(15)蒽環類抗生素，(16)生物製品；(17)血管生成抑制劑和/或腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑如沙利度胺(或相關的亞胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制劑，(19)MEK1和/或MEK 2抑制劑小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制劑小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制劑，(22)細胞周期依賴性激酶如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的小分子抑制劑，(23)烷化劑，和(24)法呢基蛋白轉移酶抑制劑(也稱為FPT抑制劑或FTI(即法呢基轉移抑制劑))。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述治療包括給予所述患者治療有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，和治療有效量的至少兩種(如2或3種，或2種，通常為2種)不同的抗腫瘤劑，所述抗腫瘤劑選自(1)紫杉烷，(2)鉑配位化合物，(3)表皮生長因子(EGF)抑制劑抗體，(4)EGF抑制劑小分子，(5)血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑抗體，(6)VEGF激酶抑制劑小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)埃坡黴素，(10)拓撲異構酶抑制劑，(11)長春花鹼，(12)αVβ3整合素抑制劑抗體，(13)葉酸鹽拮抗劑，(14)核苷酸還原酶抑制劑，(15)蒽環類抗生素，(16)生物製品；(17)血管生成抑制劑和/或腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑如沙利度胺(或相關的亞胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制劑，(19)MEK1和/或MEK2抑制劑小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制劑小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制劑，(22)細胞周期依賴性激酶如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的小分子抑制劑，(23)烷化劑，和(24)法呢基蛋白轉移酶抑制劑(也稱為FPT抑制劑或FTI(即法呢基轉移抑制劑))。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和抗腫瘤劑，所述抗腫瘤劑選自(1)EGF抑制劑抗體，(2)EGF抑制劑小分子，(3)VEGF抑制劑抗體，和(4)VEGF抑制劑小分子。放射治療也可與以上這種組合療法聯合使用，即上文使用本發明化合物和抗腫瘤劑組合的方法還可包括給予治療有效量的放射線。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療白血病(如急性髓細胞白血病(AML)、慢性髓細胞白血病(CML))的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，和(1)Gleevec和幹擾素以治療CML；(2)Gleevec和聚乙二醇幹擾素以治療CML；(3)Gleevec以治療CML；(4)抗腫瘤核苷衍生物(如Ara-C)以治療AML；或(5)抗腫瘤核苷衍生物(如Ara-C)，與蒽環類抗生素組合以治療AML。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括給予治療有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和(1)生物製品(如Rituxan)；(2)生物製品(如Rituxan)和抗腫瘤核苷衍生物(如氟達拉濱)；或(3)Genasense(反義BCL-2)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療多發性骨髓瘤的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和(1)蛋白體抑制劑(如購自Millenium的PS-341)；或(2)沙利度胺(或相關的亞胺)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，和(b)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或2種，或1種)抗腫瘤劑，所述抗腫瘤劑選自(1)紫杉烷，(2)鉑配位化合物，(3)EGF抑制劑抗體，(4)EGF抑制劑小分子，(5)VEGF抑制劑抗體，(6)VEGF激酶抑制劑小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)埃坡黴素，(10)拓撲異構酶抑制劑，(11)長春花鹼，和(12)αVβ3整合素抑制劑抗體。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，和(b)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或2種，或1種)抗腫瘤劑，所述抗腫瘤劑選自(1)紫杉烷，(2)鉑配位化合物，(3)EGF抑制劑抗體，(4)EGF抑制劑小分子，(5)VEGF抑制劑抗體，(6)VEGF激酶抑制劑小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)埃坡黴素，(10)拓撲異構酶抑制劑，(11)長春花鹼，和(12)αVβ3整合素抑制劑抗體。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，和(b)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或2種，或1種)抗腫瘤劑，所述抗腫瘤劑選自(1)紫杉烷，(2)鉑配位化合物，(3)抗腫瘤核苷衍生物，(4)拓撲異構酶抑制劑，和(5)長春花鹼。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方法，所述方法包括給予治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(b)卡鉑，和(c)紫杉醇。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(b)順鉑，和(c)吉西他濱。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方法，所述方法包括給予治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(b)卡鉑，和(c)吉西他濱。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方法，所述方法包括給予治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(b)卡鉑，和(c)多西紫杉醇。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，和(b)抗腫瘤劑，所述抗腫瘤劑選自(1)EGF抑制劑抗體，(2)EGF抑制劑小分子，(3)VEGF抑制劑抗體，(4)VEGF激酶抑制劑小分子。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療頭頸部鱗狀上皮細胞癌的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，和(b)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或2種，或1種)抗腫瘤劑，所述抗腫瘤劑選自(1)紫杉烷，和(2)鉑配位化合物。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療頭頸部鱗狀上皮細胞癌的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，和(b)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或2種，或1種)抗腫瘤劑，所述抗腫瘤劑選自(1)紫杉烷，(2)鉑配位化合物，和(3)抗腫瘤核苷衍生物(如5-氟尿嘧啶)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療CML的方法，所述方法包括給予治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(b)Gleevec，和(c)幹擾素(如Intron-A)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療CML的方法，包括給予治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(b)Gleevec；和(c)聚乙二醇幹擾素(如Peg-lntron，Pegasys)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療CML的方法，包括給予治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和(b)Gleevec。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療CMML的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療AML的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，和(b)抗腫瘤核苷衍生物(如阿糖胞苷(即Ara-C))。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療AML的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(b)抗腫瘤核苷衍生物(如阿糖胞苷(即Ara-C))，和(c)蒽環類抗生素。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，和(b)利妥昔單抗(Rituxan)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(b)利妥昔單抗(Rituxan)，和(c)抗腫瘤核苷衍生物(如氟達拉濱(即F-ara-A)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，和(b)Genasense(反義-BCL-2)。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療多發性骨髓瘤的方法，所述方法包括給予治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，和(b)蛋白體抑制劑(如PS-341(Millenium))。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療多發性骨髓瘤的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，和(b)沙利度胺或相關的亞胺。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療多發性骨髓瘤的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，和(b)沙利度胺。
本發明還涉及本文描述、特別是上文描述的那些治療癌症的方法，其中除了給予式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和抗腫瘤劑之外，還在治療周期之前、同時或之後給予放射療法。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症(如肺癌、前列腺癌和髓細胞性白血病)的方法，所述方法包括給予所述患者(1)有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及(2)至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或2種，或1種)抗腫瘤劑、微管作用劑和/或放射療法。
本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以及有效量的至少一種(如1、2或3種，或者1或2種，或者1種，通常為1種)信號轉導抑制劑。
因此，在一個實例中(如治療非小細胞肺癌)(1)每天2次給予約50mg-約200mg、在另一個實例中每天2次給予約75mg-約125mg、在還有另一個實例中每天2次給予約100mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(2)每周1次給予約50-約100mg/m2、在另一個實例中約60-約80mg/m2紫杉醇(如

)，和(3)以提供約2-約3的AUC的量每周1次給予卡鉑。
在另一個實例中(如治療非小細胞肺癌)(1)每天2次給予約50mg-約200mg、在另一個實例中每天2次給予約75mg-約125mg、在還有另一個實例中每天2次給予約100mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(2)每周1次給予約50-約100mg/m2、在另一個實例中約60-約80mg/m2紫杉醇(如

)，和(3)每周1次給予約20-約40mg/m2順鉑。
在另一個實例中(如治療非小細胞肺癌)(1)每天2次給予約50mg-約200mg、在另一個實例中每天2次給予約75mg-約125mg、在還有另一個實例中每天2次給予約100mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(2)每周1次給予約10-約45mg/m2多西紫杉醇(如

)，和(3)以提供約2-約3的AUC的量每周1次給予卡鉑。
在另一個實例中(如治療非小細胞肺癌)(1)每天2次給予約50mg-約200mg、在另一個實例中每天2次給予約75mg-約125mg、在還有另一個實例中每天2次給予約100mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(2)每周1次給予約10-約45mg/m2多西紫杉醇(如

)，和(3)每周1次給予約20-約40mg/m2順鉑。
在另一個實例中(如治療非小細胞肺癌)(1)每天2次給予約50mg-約200mg、在另一個實例中每天2次給予約75mg-約125mg、在還有另一個實例中每天2次給予約100mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(2)每3周1次給予約150-約250mg/m2、在另一個實例中約175-約225mg/m2、在還有另一個實例中175mg/m2紫杉醇(如

)，和(3)以提供約5-約8、在另一個實例中為6的AUC的量每3周1次給予卡鉑。
在治療非小細胞肺癌的另一個實例中(1)每天2次給予100mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(2)每3周1次給予175mg/m2紫杉醇(如

)，和(3)以提供6的AUC的量每3周1次給予卡鉑。
在另一個實例中(如治療非小細胞肺癌)(1)每天2次給予約50mg-約200mg、在另一個實例中每天2次給予約75mg-約125mg、在還有另一個實例中每天2次給予約100mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(2)每3周1次給予約150-約250mg/m2、在另一個實例中給予約175-約225mg/m2紫杉醇(如

)，和(3)每3周1次給予約60-約100mg/m2順鉑。
在另一個實例中(如治療非小細胞肺癌)(1)每天2次給予約50mg-約200mg、在另一個實例中每天2次給予約75mg-約125mg、在還有另一個實例中每天2次給予約100mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(2)每3周1次給予約50-約100mg/m2多西紫杉醇(如

)，和(3)以提供約5-約8的AUC的量每3周1次給予卡鉑。
在另一個實例中(如治療非小細胞肺癌)(1)每天2次給予約50mg-約200mg、在另一個實例中每天2次給予約75mg-約125mg、在還有另一個實例中每天2次給予約100mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(2)每3周1次給予約50-約100mg/m2多西紫杉醇(如

)，和(3)每3周1次給予約60-約100mg/m2順鉑。
在用式1.0化合物、多西紫杉醇和卡鉑治療非小細胞肺癌的另一個實例中(1)每天2次給予約50mg-約200mg、在另一個實例中每天2次給予約75mg-約125mg、在還有另一個實例中每天2次給予約100mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(2)每3周1次給予約75mg/m2多西紫杉醇(如

)，和(3)以提供約6的AUC的量每3周1次給予卡鉑。
在上述治療非小細胞肺癌的另一個實例中，在同一天給予多西紫杉醇(如

)和順鉑、多西紫杉醇(如

)和卡鉑、紫杉醇(如

)和卡鉑或者紫杉醇(如

)和順鉑。
在另一個實例中(如CML)(1)每天2次給予約100mg-約200mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(2)口服給予約400-約800mg/天Gleevec，和(3)每周3次給予約5-約20百萬IU幹擾素(Intron-A)。
在另一個實例中(如CML)(1)每天2次給予約100mg-約200mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(2)口服給予約400-約800mg/天Gleevec，和(3)給予約3-約6微克/kg/天聚乙二醇幹擾素(Peg-lntron或Pegasys)。
在另一個實例中(如非霍奇金淋巴瘤)(1)每天2次給予約50mg-約200mg、在另一個實例中每天2次給予約75mg-約125mg、在還有另一個實例中每天2次給予約100mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(2)每3-4周以約2-約5mg/kg/天(如3mg/kg/天)的劑量連續靜脈輸注Genasense(反義-BCL-2)共5-7天。
在另一個實例中(如多發性骨髓瘤)(1)每天2次給予約50mg-約200mg、在另一個實例中每天2次給予約75mg-約125mg、在還有另一個實例中每天2次給予約100mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(2)連續2周每周2次給予約1.5mg/m2蛋白體抑制劑(如PS-341-Millenium)，休息期1周。
在另一個實例中(如多發性骨髓瘤)(1)每天2次給予約50mg-約200mg、在另一個實例中每天2次給予約75mg-約125mg、在還有另一個實例中每天2次給予約100mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(2)口服給予約200-約800mg/天沙利度胺(或相關的亞胺)，直至復發或發生毒性。
在本發明治療癌症方法的另一個實施方案中，化療劑選自紫杉醇、多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、吉西他濱、他莫昔芬、赫賽汀、西妥昔單抗、特羅凱、易瑞沙、貝伐單抗、諾維本、IMC-1C11、SU5416和SU6688。
在本發明治療癌症方法的另一個實施方案中，化療劑選自紫杉醇、多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、諾維本、吉西他濱和赫賽汀。
因此，本發明的一個實施方案涉及治療癌症的方法，包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、紫杉烷和鉑配位化合物。
本發明的另一個實施方案涉及治療癌症的方法，包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、紫杉烷、鉑配位化合物，其中每天給予所述式1.0化合物，每個周期每周1次給予所述紫杉烷，每個周期每周1次給予所述鉑配位化合物。在另一個實施方案中每個周期治療1-4周。
本發明的另一個實施方案涉及治療癌症的方法，包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、紫杉烷和鉑配位化合物，其中每天給予所述式1.0化合物，每個周期每3周1次給予所述紫杉烷，每個周期每3周1次給予所述鉑配位化合物。在另一個實施方案中每個周期治療1-3周。
本發明的另一個實施方案涉及治療癌症的方法，包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、紫杉醇和卡鉑。在另一個實施方案中，每天給予所述式1.0化合物，每個周期每周1次給予所述紫杉醇，每個周期每周1次給予所述卡鉑。在另一個實施方案中每個周期治療1-4周。
本發明的另一個實施方案涉及治療癌症的方法，包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、紫杉醇和卡鉑。在另一個實施方案中，每天給予所述式1.0化合物，每個周期每3周1次給予所述紫杉醇，每個周期每3周1次給予所述卡鉑。在另一個實施方案中每個周期治療1-3周。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方法，包括每天給予治療有效量的式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，每個周期每周1次給予治療有效量的卡鉑，每個周期每周1次給予治療有效量的紫杉醇，其中每個周期治療1-4周。在另一個實施方案中每天2次給予所述式1.0化合物。在另一個實施方案中在同一天給予所述卡鉑和所述紫杉醇，在另一個實施方案中連續給予所述卡鉑和所述紫杉醇，在另一個實施方案中在所述紫杉醇後給予所述卡鉑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方法，包括每天給予治療有效量的式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，每個周期每3周1次給予治療有效量的卡鉑，每個周期每3周1次給予治療有效量的紫杉醇，其中治療1-3周。在另一個實施方案中每天2次給予所述式1.0化合物。在另一個實施方案中在同一天給予所述卡鉑和所述紫杉醇，在另一個實施方案中連續給予所述卡鉑和所述紫杉醇，在另一個實施方案中在所述紫杉醇後給予所述卡鉑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方法，包括每天2次給予約50-約200mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以提供約2-約8(在另一個實施方案中約2-約3)的AUC的量每個周期每周1次給予卡鉑，每個周期每周1次給予約60-約300mg/m2(在另一個實施方案中約50-100mg/m2，在還有另一個實施方案中約60-約80mg/m2)紫杉醇，其中每個周期治療1-4周。在另一個實施方案中每天2次給予約75-約125mg、在另一個實施方案中每天2次給予約100mg所述式1.0化合物。在另一個實施方案中在同一天給予所述卡鉑和所述紫杉醇，在另一個實施方案中連續給予所述卡鉑和所述紫杉醇，在另一個實施方案中在所述紫杉醇後給予所述卡鉑。
在另一個實施方案中，本發明涉及在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方法，包括每天2次給予約50-約200mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，以提供約2-約8(在另一個實施方案中約5-約8，在另一個實施方案中為6)的AUC的量每個周期每3周1次給予卡鉑，每個周期每3周1次給予約150-約250mg/m2(在另一個實施方案中約175-約225mg/m2，在另一個實施方案中為175mg/m2)紫杉醇，其中治療1-3周。在另一個實施方案中每天2次給予約75-約125mg、在另一個實施方案中每天2次給予約100mg所述式1.0化合物。在另一個實施方案中在同一天給予所述卡鉑和所述紫杉醇，在另一個實施方案中連續給予所述卡鉑和所述紫杉醇，在另一個實施方案中在所述紫杉醇後給予所述卡鉑。
本發明的其它實施方案涉及描述於以上實施方案(即涉及用紫杉烷和鉑配位化合物治療癌症和治療非小細胞肺癌的實施方案)的治療癌症的方法，但代替紫杉醇和卡鉑、一起用於所述方法的紫杉烷和鉑配位化合物是(1)多西紫杉醇(

)和順鉑；(2)紫杉醇和順鉑；和(3)多西紫杉醇和卡鉑。在另一個實施方案中用於本發明方法的順鉑的量為約30-約100mg/m2。在另一個實施方案中用於本發明方法的多西紫杉醇的量為約30-約100mg/m2。
在另一個實施方案中本發明涉及治療癌症的方法，包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、紫杉烷和EGF抑制劑抗體。在另一個實施方案中所用紫杉烷是紫杉醇，EGF抑制劑是HER2抗體(在一個實施方案中為赫賽汀)或西妥昔單抗，在另一個實施方案中使用赫賽汀。治療時長以及所述式1.0化合物和紫杉烷的給藥量如以上實施方案描述。每個周期每周1次給予作為抗體的EGF抑制劑，在另一個實施方案中與紫杉烷同一天給藥，在另一個實施方案中與紫杉烷連續給藥。例如，給予負荷劑量約3-約5mg/m2(在另一個實施方案中約4mg/m2)赫賽汀，然後在剩餘治療周期(通常周期為1-4周)每個周期每周1次給予維持劑量約2mg/m2。在一個實施方案中治療的癌症是乳癌。
在另一個實施方案中本發明涉及治療癌症的方法，包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的(1)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(2)紫杉烷，(3)選自下列的抗腫瘤劑(a)EGF抑制劑小分子，(b)VEGF抑制劑抗體，(c)VEGF激酶抑制劑小分子。在另一個實施方案中，使用紫杉烷紫杉醇或多西紫杉醇。在另一個實施方案中抗腫瘤劑選自特羅凱、易瑞沙、貝伐單抗、SU5416、SU6688和BAY 43-9006。治療時長以及所述式1.0化合物和紫杉烷的給藥量如以上實施方案描述。通常每個周期每周1次給予VEGF激酶抑制劑抗體。通常每個周期每天給予EGF和VEGF抑制劑小分子。在另一個實施方案中，與紫杉烷同一天給予VEGF抑制劑抗體，在另一個實施方案中與紫杉烷同時給藥。在另一個實施方案中，當與紫杉烷同一天給予EGF抑制劑小分子或VEGF抑制劑小分子時，與紫杉烷同時給藥。通常給予約10-約500mg/m2EGF或VEGF激酶抑制劑。
在另一個實施方案中本發明涉及治療癌症的方法，包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、抗腫瘤核苷衍生物和鉑配位化合物。
本發明的另一個實施方案中涉及治療癌症的方法，包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、抗腫瘤核苷衍生物和鉑配位化合物，其中每天給予所述式1.0化合物，每個周期每周1次給予所述抗腫瘤核苷衍生物，每個周期每周1次給予所述鉑配位化合物。雖然每個周期可以治療1-4周，但在一個實施方案中每個周期治療1-7周。
本發明的另一個實施方案中涉及治療癌症的方法，包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、抗腫瘤核苷衍生物和鉑配位化合物，其中每天給予所述式1.0化合物，每個周期每周1次給予所述抗腫瘤核苷衍生物，每個周期每3周1次給予所述鉑配位化合物。雖然每個周期可以治療1-4周，但在一個實施方案中每個周期治療1-7周。
本發明的另一個實施方案涉及治療癌症的方法，包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、吉西他濱和順鉑。在另一個實施方案中，每天給予所述式1.0化合物，每個周期每周1次給予所述吉西他濱，每個周期每周1次給予所述順鉑。在一個實施方案中每個周期治療1-7周。
本發明的另一個實施方案涉及治療癌症的方法，包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、吉西他濱和順鉑。在另一個實施方案中，每天給予所述式1.0化合物，每個周期每周1次給予所述吉西他濱，每個周期每3周1次給予所述順鉑。在另一個實施方案中治療1-7周。
本發明的另一個實施方案涉及治療癌症的方法，包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、吉西他濱和卡鉑。在另一個實施方案中每天給予所述式1.0化合物，每個周期每周1次給予所述吉西他濱，每個周期每周1次給予所述卡鉑。在另一個實施方案中每個周期治療1-7周。
本發明的另一個實施方案涉及治療癌症的方法，包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、吉西他濱和卡鉑。在另一個實施方案中每天給予所述式1.0化合物，每個周期每周1次給予所述吉西他濱，每個周期每3周1次給予所述卡鉑。在另一個實施方案中每個周期治療1-7周。
在以上使用吉西他濱的實施方案中，按照以上使用紫杉烷的實施方案的描述給予式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和鉑配位化合物。給予約500-約1250mg/m2吉西他濱。在一個實施方案中與鉑配位化合物同一天給予吉西他濱，在另一個實施方案中與鉑配位化合物連續給藥，在另一個實施方案中在鉑配位化合物之後給予吉西他濱。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，包括給予所述患者式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和選自下列的抗腫瘤劑(1)EGF抑制劑抗體，(2)EGF抑制劑小分子，(3)VEGF抑制劑抗體，(4)VEGF激酶抑制劑小分子，全部如上文描述。每個周期治療1-7周，通常每個周期1-4周。按照本發明其它實施方案描述的相同方式給予式1.0化合物。通常每天給予小分子抗腫瘤劑，通常每個周期每周1次給予抗體抗腫瘤劑。在一個實施方案中抗腫瘤劑選自赫賽汀、西妥昔單抗、特羅凱、易瑞沙、貝伐單抗、IMC-1C11、SU5416、SU6688和BAY 43-9006。
在其中使用鉑配位化合物以及至少一種其它抗腫瘤劑的本發明實施方案中，連續給予這些藥物，通常在已給予其它抗腫瘤劑後給予鉑配位化合物。
本發明的其它實施方案包括除了給予上述實施方案中的式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和抗腫瘤劑之外，給予患者治療有效量的放射線。根據本領域技術人員熟知的技術和方案給予放射線。
本發明的另一個實施方案涉及用於靜脈內給藥的包含至少兩種不同的化療劑和藥學上可接受的載體的藥用組合物。優選藥學上可接受的載體是等滲鹽水溶液(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(如5％葡萄糖)。
本發明的另一個實施方案涉及用於靜脈內給藥的包含式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和至少兩種不同的抗腫瘤劑和藥學上可接受的載體的藥用組合物。優選藥學上可接受的載體是等滲鹽水溶液(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(如5％葡萄糖)。
本發明的另一個實施方案涉及用於靜脈內給藥的包含式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和至少一種抗腫瘤劑和藥學上可接受的載體的藥用組合物。優選藥學上可接受的載體是等滲鹽水溶液(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(如5％葡萄糖)。
本發明的其它實施方案涉及至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和藥物的組合用於治療乳癌的用途，即本發明涉及治療乳癌的組合療法。本領域技術人員將理解通常將式1.0化合物和藥物作為各自的藥用組合物給藥。包含不止一種藥物的藥用組合物的用途在本發明範圍之內。
因此，本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌(即絕經後和絕經前乳癌，如激素依賴性乳癌)的方法，包括給予所述患者治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和治療有效量的至少一種抗激素劑，所述抗激素劑選自(a)芳香酶抑制劑，(b)抗雌激素劑，(c)LHRH類似物；所述治療任選包括給予至少一種化療劑。
式1.0化合物優選口服給藥，在一個實施方案中以膠囊形式給藥。
芳香酶抑制劑的實例包括但不限於阿那曲唑(如瑞寧得)、來曲唑(如弗隆)、依西美坦(阿諾新)、法倔唑和福美坦(如蘭他隆)。
抗雌激素劑包括但不限於他莫昔芬(如諾瓦得士)、氟維司群(如Faslodex)、雷洛昔芬(如易維特)和Acolbifene。
LHRH類似物的實例包括但不限於戈舍瑞林(如諾雷得)和亮丙立德(如乙酸亮丙立德，如Lupron或Lupron Depot)。
化療劑的實例包括但不限於曲妥單抗(如赫賽汀)、吉非替尼(如易瑞沙)、埃羅替尼(如埃羅替尼HCl，如特羅凱)、貝伐單抗(如阿瓦斯丁)、西妥昔單抗(如愛必妥)和硼替佐米(如萬珂)。
當使用不止一種抗激素劑時，優選各種藥物選自不同種類的藥物。例如，一種藥物是芳香酶抑制劑(如阿那曲唑、來曲唑或依西美坦)和一種藥物是抗雌激素劑(如他莫昔芬或氟維司群)。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和至少一種選自下列的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑，(b)抗雌激素劑，(c)LHRH類似物；和給予有效量的至少一種化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和至少一種選自下列的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑，(b)抗雌激素劑，和(c)LHRH類似物。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和至少一種選自下列的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑，和(b)抗雌激素劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和至少一種選自下列的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑和(b)抗雌激素劑；和至少一種化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和至少一種芳香酶抑制劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、至少一種芳香酶抑制劑和至少一種化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的(1)至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)；和(2)至少一種選自下列的抗激素劑(a)選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的芳香酶抑制劑，(b)選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素劑，和(c)選自戈舍瑞林和亮丙立德的LHRH類似物；和給予有效量的至少一種選自下列的化療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的(1)至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)；和(2)至少一種選自下列的抗激素劑(a)選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的芳香酶抑制劑，(b)選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素劑，和(c)選自戈舍瑞林和亮丙立德的LHRH類似物。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的(1)至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)；和(2)至少一種選自下列的抗激素劑(a)選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的芳香酶抑制劑，和(b)選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的(1)至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)；和(2)至少一種選自下列的抗激素劑(a)選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的芳香酶抑制劑，和(b)選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素劑；和給予有效量的至少一種選自下列的化療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的(1)至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)；和(2)至少一種選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的芳香酶抑制劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的(1)至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)；(2)至少一種選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的芳香酶抑制劑；和(3)給予有效量的至少一種選自下列的化療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的(1)至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)；(2)至少一種芳香酶抑制劑；和(3)至少一種LHRH類似物。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的(1)至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)；(2)至少一種抗雌激素劑；和(3)至少一種LHRH類似物。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的(1)至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)；(2)至少一種選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的芳香酶抑制劑；和(3)至少一種選自戈舍瑞林和亮丙立德的LHRH類似物。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的(1)至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)；(2)至少一種選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素劑；和(3)至少一種選自戈舍瑞林和亮丙立德的LHRH類似物。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和阿那曲唑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和來曲唑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和依西美坦。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和法倔唑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和福美坦。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和他莫昔芬。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和氟維司群。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和雷洛昔芬。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和Acolbifene。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和戈舍瑞林。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和亮丙立德。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、阿那曲唑和選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、來曲唑和選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、依西關坦和選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、法倔唑和選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、福美坦和選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、阿那曲唑和他莫昔芬。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、來曲唑和他莫昔芬。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、依西美坦和他莫昔芬。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、法倔唑和他莫昔芬。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、福美坦和他莫昔芬。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、阿那曲唑和氟維司群。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、來曲唑和氟維司群。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、依西美坦和氟維司群。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、法倔唑和氟維司群。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、福美坦和氟維司群。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、阿那曲唑和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、來曲唑和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、依西美坦和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、法倔唑和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、福美坦和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、他莫昔芬和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、氟維司群和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、雷洛昔芬和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、Acolbifene和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、戈舍瑞林和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、Leuprolein和選自曲要單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、阿那曲唑和選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素劑，和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、來曲唑和選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素劑，和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、依西美坦和選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素劑，和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、法倔唑和選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素劑，和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、福美坦和選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素劑，和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、阿那曲唑、他莫昔芬和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、來曲唑、他莫昔芬和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、依西美坦、他莫昔芬和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、法倔唑、他莫昔芬和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、福關坦、他莫昔芬和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、阿那曲唑、氟維司群和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、來曲唑、氟維司群和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、依西美坦、氟維司群和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、法倔唑、氟維司群和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、福關坦、氟維司群和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化療劑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、戈舍瑞林和他莫昔芬。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、戈舍瑞林和氟維司群。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、戈舍瑞林和雷洛昔芬。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、戈舍瑞林和Acolbifene。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、亮丙立德和他莫昔芬。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、亮丙立德和氟維司群。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、亮丙立德和雷洛昔芬。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、亮丙立德和Acolbifene。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、戈舍瑞林和阿那曲唑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、戈舍瑞林和來曲唑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、戈舍瑞林和依西美坦。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、戈舍瑞林和法倔唑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、戈舍瑞林和福美坦。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、亮丙立德和阿那曲唑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、亮丙立德和來曲唑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、亮丙立德和依西美坦。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、亮丙立德和法倔唑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法，其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、亮丙立德和福美坦。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防，所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和阿那曲唑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防，所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和來曲唑。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防，所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和依西美坦。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防，所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和他莫昔芬。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防，所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和氟維司群。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防，所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、阿那曲唑和氟維司群。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防，所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式I化合物、來曲唑和氟維司群。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防，所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、依西美坦和氟維司群。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防，所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、阿那曲唑和他莫昔芬。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防，所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、來曲唑和他莫昔芬。
本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防，所述治療包括給予治療有效量的至少一種(如一種)式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、依西美坦和他莫昔芬。
本發明的其它實施方案涉及其中化療劑是曲妥單抗的上述治療乳癌的任何實施方案。
本發明的其它實施方案涉及上述治療或預防乳癌的任何實施方案，其中所述方法涉及乳癌的治療。
可以同時或按順序給予式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、抗激素劑和化療劑。
按照本領域技術人員熟知的方案、劑量和劑型給予抗激素劑和任選化療劑(如Physician′s Desk Reference或公開的文獻)。例如對於他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、亮丙立德和戈舍瑞林，參閱Physician′s Desk Reference，57th Edition，2003，由Thomas PDR在Montvale出版，N.J.07645-1742，其公開通過引用結合到本文中。
一般來講，在涉及治療乳癌的方法的實施方案中(1)可以每天(如每天1次，在一個實施方案中每天2次)給予式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，(2)可按照所用芳香酶抑制劑的已知方案(如每天1次)給予芳香酶抑制劑，(3)可按照所用抗雌激素劑的已知方案(如每天1次-每月1次)給予抗雌激素劑，(4)可按照所用LHRH類似物的已知方案(如每月1次-每3月1次)給予LHRH類似物，(5)可按照所用化療劑的已知方案(如每天1次-每周1次)給予化療劑。
如果在上文乳癌的治療中給予放射療法，通常在給予式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、抗激素劑和任選化療劑之前按照已知方案給予。
治療乳癌方法的治療為連續性(即遵循連續給藥的方案)。連續治療直至出現完全效應，或直至臨床醫生確定患者不能從治療中獲益(如出現疾病進展時)。
如果臨床醫生判斷患者將從給予一種或多種藥物的間斷治療方案中獲益，可將乳癌的連續治療方案改變為間斷治療方案。例如，可用間斷治療方案給予式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，而如本文描述給予用於治療的其餘藥物。式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)間斷治療方案的實例是使用式1.0化合物3周接著不用式1.0化合物1周，重複循環。
在治療乳癌獲得完全效應之後，可用描述於本發明方法的劑量繼續式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)的維持療法。維持療法還可包括用描述於本發明方法的劑量給予抗激素劑。可以只用抗激素劑維持治療。例如，在獲得完全效應之後，可繼續使用芳香酶抑制劑(如阿那曲唑、來曲唑或依西美坦)至多5年。或者，在獲得完全效應之後，可以例如使用抗雌激素劑如他莫昔芬至多5年。或者，在獲得完全效應之後，可以例如使用抗雌激素劑(如他莫昔芬)至多5年，然後使用芳香酶抑制劑(如阿那曲唑、來曲唑或依西美坦)至多5年。
在上文描述治療乳癌的實施方案中，可以約100mg-約600mg的總日劑量連續給予式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。通常分次給予該量，在一個實施方案中每天2次給予該量。在一個實施方案中每天2次每次給予約50mg-約300mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。在另一個實施方案中每天2次每次給予約100mg-約200mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。實例包括每天2次每次給予100mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。實例還包括每天2次每次給予200mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
口服給予阿那曲唑，每天1次每次給予約0.5-約10mg的量，在一個實施方案中每次給予約1.0mg的量。
口服給予來曲唑，每天1次每次給予約1.0-約10mg的量，在一個實施方案中每次給予約2.5mg的量。
口服給予依西美坦，每天1次每次給予約10-約50mg的量，在一個實施方案中每次給予約25mg的量。
口服給予法倔唑，每天2次每次給予約0.5-約10mg的量，在一個實施方案中每次給予約2.0mg的量。
肌注給予福美坦，每2周1次每次給予約100-約500mg的量，在一個實施方案中每次給予約250mg的量。
口服給予他莫昔芬，每天1次每次給予約10-約100mg的量，在一個實施方案中每次給予約20mg的量。
肌注給予氟維司群，每月1次每次給予約100-約1000mg的量，在一個實施方案中每次給予約250mg的量。
口服給予雷洛昔芬，每天1次每次給予約10-約120mg的量，在一個實施方案中每次給予約60mg的量。
口服給予Acolbifene，每天1次每次給予約5-約20mg的量，在一個實施方案中每次給予約20mg的量。
皮下給予戈舍瑞林，每月1次或每3月1次每次給予約2-約20mg的量，在一個實施方案中每月1次每次給予約3.6mg的量，在另一個實施方案中每3月1次每次給予約10.8mg的量。
皮下給予亮丙立德，每月1次或每3月1次每次給予約2-約20mg的量，在一個實施方案中每月1次每次給予約3.75mg的量，在另一個實施方案中每3月1次每次給予約11.25mg的量。
靜脈注射給予曲妥單抗，每周1次每次給予約2-約20mpk的量，在一個實施方案中每次給予約2mpk的量。通常最初給予負荷劑量的曲妥單抗，即通常給予2倍周劑量。因此，例如給予4mpk負荷劑量，然後每周每次給予2mpk。
口服給予吉非替尼，每天1次每次給予約100-約1000mg的量，在一個實施方案中每次給予約250mg的量。
口服給予埃羅替尼，每天1次每次給予約100-約500mg的量，在一個實施方案中每次給予約150mg的量。
靜脈注射給予貝伐單抗，每2周1次每次給予每公斤體重約2.5-約15mg的量，在一個實施方案中每次給予每公斤約10mg的量。
靜脈注射給予西妥昔單抗，每周1次每次給予每平方米約200-約500mg的量，在一個實施方案中每次給予每平方米約250mg的量。
靜脈注射給予硼替佐米，每周2次共2周，接著休息10天(21天治療周期)，至多8個治療周期，每次給予每平方米約1.0-約2.5mg的量，在一個實施方案中每次給予每平方米約1.3mg的量。
因此在本發明的一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約50mg-約300mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，和(2)每次口服約0.5-約10mg阿那曲唑，其中每天1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約100-200mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，和(2)每次給予約1.0mg阿那曲唑，其中每天1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約50mg-約300mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，和(2)每次口服給予約1.0-約10mg來曲唑，其中每天1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約100-200mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，和(2)每次口服給予約2.5mg來曲唑，其中每天1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約50mg-約300mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，和(2)每次口服給予約10-約50mg依西美坦，其中每天1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約100-200mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，和(2)每次給予約25mg依西美坦，其中每天1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約50mg-約300mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，和(2)每次肌注約100-約1000mg氟維司群，其中每月1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約100-200mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，和(2)每次肌注約250mg氟維司群，其中每月1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約50mg-約300mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，和(2)每次口服約10-約100mg他莫昔芬，其中每天1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約100-200mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，和(2)每次口服約20mg他莫昔芬，其中每天1次給予每次劑量。
在本發明的其它實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療乳癌，其中所述治療包括給予式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、一種芳香酶抑制劑(如阿那曲唑、來曲唑或依西美坦，在一個實施方案中為阿那曲唑)和一種抗雌激素劑(如氟維司群或他莫昔芬)，其中給予上述劑量的式1.0化合物、芳香酶抑制劑和抗雌激素劑。
因此，例如在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約50mg-約300mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，(2)每次口服約0.5-約10mg阿那曲唑，其中每天1次給予每次劑量，和(3)每次肌注約100-約1000mg氟維司群，其中每月1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約100-200mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，(2)每次口服約1.0mg阿那曲唑，其中每天1次給予每次劑量，和(3)每次肌注約250mg氟維司群，其中每月1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約50mg-約300mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，(2)每次口服約1.0-約10mg來曲唑，其中每天1次給予每次劑量，和(3)每次約100-約1000mg氟維司群，其中每月1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約100-200mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，(2)每次口服約2.5mg來曲唑，其中每天1次給予每次劑量，和(3)每次肌注約250mg氟維司群，其中每月1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約50mg-約300mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，(2)每次口服約10-約50mg依西美坦，其中每天1次給予每次劑量，和(3)每次肌注約100-約1000mg氟維司群，其中每月1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約100-200mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，(2)每次口服約25mg依西美坦，其中每天1次給予每次劑量，和(3)每次肌注約250mg氟維司群，其中每月1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約50mg-約300mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，(2)每次口服約0.5-約10mg阿那曲唑，其中每天1次給予每次劑量，和(3)每次口服約10-約100mg他莫昔芬，其中每天1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約100-200mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，(2)每次口服約1.0mg阿那曲唑，其中每天1次給予每次劑量，和(3)每次口服約20mg他莫昔芬，其中每天1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約50mg-約300mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，(2)每次口服約1.0-約10mg來曲唑，其中每天1次給予每次劑量，和(3)每次口服約10-約100mg他莫昔芬，其中每天1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約100-200mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，(2)每次口服約2.5mg來曲唑，其中每天1次給予每次劑量，和(3)每次口服約20mg他莫昔芬，其中每天1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約50mg-約300mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，(2)每次口服約10-約50mg依西美坦，其中每天1次給予每次劑量，和(3)每次口服約10-約100mg他莫昔芬，其中每天1次給予每次劑量。
在本發明的另一個實施方案中，在需要這樣治療的患者中治療(或預防)乳癌，其中所述治療包括給予所述患者(1)每次口服約100-200mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)，其中每天2次給予每次劑量，(2)每次口服約25mg依西美坦，其中每天1次給予每次劑量，和(3)每次口服約20mg他莫昔芬，其中每天1次給予每次劑量。
本領域技術人員將理解當使用抗激素劑的其它組合時，使用上文對各種抗激素劑指定的量的各種抗激素劑。
治療乳癌的其它實施方案涉及上文描述治療乳癌的方法，其中每天2次每次給予約100mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
治療乳癌的其它實施方案涉及上文描述治療乳癌的方法，其中每天2次每次給予約200mg式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)。
治療乳癌的其它實施方案涉及上文描述治療乳癌的方法，其中除了式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和抗激素劑(或抗激素劑)之外，還給予化療劑。在這些實施方案中，式1.0化合物和抗激素劑的劑量範圍如描述於上文組合療法，或如上文對各種式I化合物和抗激素劑的描述，化療劑的劑量如上文對各種化療劑的描述。本領域熟知化療劑的劑量。
本發明的其它實施方案涉及包含式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)和至少一種抗激素劑和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
本發明的其它實施方案涉及包含式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、至少一種抗激素劑、至少一種化療劑和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
本發明的其它實施方案涉及包含式1.0化合物(如描述於實施方案1-143中任一項)、至少一種化療劑和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
本領域技術人員將理解臨床醫生可從來自製造商的藥用組合物(劑型)中獲得用於本發明方法的化合物(藥物)，用於那些組合物中。因此，在上述方法中敘述的化合物或化合物種類可用含有具體化合物或化合物種類的藥用組合物代替。例如，涉及治療癌症方法(包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式1.0化合物、紫杉烷和鉑配位化合物)的實施方案，其範圍包括此類治療癌症的方法，包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的含有式1.0化合物的藥用組合物、含有紫杉烷的藥用組合物和含有鉑配位化合物的藥用組合物。
本領域技術人員將理解用於本發明方法的實際劑量和給藥方案可根據臨床醫生的判斷改變。所用實際劑量可根據患者需要和正治療的疾病的嚴重度改變。在具體情況下確定合適的劑量在本領域技能範圍內。臨床醫生在考慮諸如患者年齡、一般情況和體型以及待治療癌症的嚴重度和患者對治療的反應等因素之後，可確定改變給藥劑量和方案。
主治醫生(醫生)將考慮諸如患者年齡、一般情況和體型以及待治療癌症的嚴重度等因素調節給予式1.0化合物和化療劑的量和頻率。
可根據本領域熟知的治療方案給予化療劑。本領域技術人員將清楚可根據待治療的癌症和化療劑對該病的已知作用改變化療劑的給藥。而且，根據臨床醫生的知識，可從給予的治療劑對患者的實際作用、癌症對給予治療劑的實際效應方面來改變治療方案(如劑量和給藥次數)。
最初可按照本領域已知的確定方案進行給藥，然後由臨床醫生根據實際效應改變劑量、給藥方式和給藥次數。
將根據主治醫生的診斷及其對患者疾病和合適治療方案的判斷選擇具體化療劑。
在評估待治療癌症和患者病情之後，確定治療方案中化療劑的給藥順序和重複次數完全在臨床醫生的知識範圍之內。
因此，隨著治療的開展，根據經驗和知識，專業醫生可根據個體患者的需要改變給予化療劑的各種方案。所有此類改變都在本發明範圍之內。
將根據主治醫生的診斷及其對患者病情和合適治療方案的判斷選擇具體的抗激素劑、任選化療劑和任選放射線。
在評估待治療乳癌和患者病情之後，確定治療方案中抗激素劑、任選化療劑和任選放射線的給藥順序和給藥重複次數完全在臨床醫生的知識範圍之內。
因此，隨著治療的開展，根據經驗和知識，專業醫生可根據個體患者的需要改變給予抗激素劑、任選化療劑和任選放射線的各種方案。所有此類改變都在本發明範圍之內。
在判斷給予劑量的治療是否有效時，主治醫生將考慮患者的全身狀況以及更多明確的指徵如癌症相關症狀(如疼痛，咳嗽(對於肺癌)，氣促(對於肺癌))的減輕、腫瘤生長的抑制、腫瘤的實際收縮或轉移的抑制。可用標準方法測量腫瘤的大小，如放射學研究，如CAT或MRI掃描，可用連續測量判斷是否已經阻止或甚至逆轉腫瘤的生長。疾病相關症狀如疼痛的減輕、全身狀況的改善也可用於幫助判斷治療的功效。
可按照描述於2007年6月21日公開的WO2007/070398的方法製備本發明化合物，可用下文描述的方法製備本發明化合物。
流程1
如下製備適當取代的吡咯烷。通過與TMS重氮甲烷反應製備吡咯烷1B的甲酯。脫除BOC保護基團後，使化合物3B與溴代-乙酸叔丁酯反應以獲得4B。然後除去叔丁酯以獲得中間體5B。
流程2
通過在鈀的存在下使哌嗪6B與芳基溴進行Buchwald型偶合製備R5取代的哌嗪，獲得哌嗪7B。用酸性條件(如TFA)脫除BOC基團以得到哌嗪7C。
流程3
在氫氣的存在下用還原條件如鈀/碳通過還原硝基吲唑化合物8B製備溴化吲唑9B。
流程4
通過使吡咯烷5B與哌嗪(X是N，見來自流程2的化合物7C)或與哌啶(X是C，按照流程11或12製備，或根據本文描述的實施例製備，或用本領域技術人員熟知的方法製備)偶合組裝終分子，用標準偶合條件如HATU/DMF獲得10B。水解甲酯後獲得11B，然後將吲唑中間體9B用標準偶合條件如HATU/DMF偶合以獲得12B。然後用硼酸通過suzuki偶合在3位衍生吲唑以得到終產物13B。
流程5
或者，可通過將吲唑8B保護為SEM(或三苯甲基)衍生物，接著通過Suzuki偶合以得到適當取代的吲唑中間體15B，製備終產物13B。在氫氣的存在下用還原條件如鈀/碳還原，獲得16B後，可用標準偶合條件如HATU/DMF使胺16B與11B偶合以獲得13B。
流程6
可根據通用流程6通過在標準偶合條件如HATU/DMF下使Boc保護的3，5-二氨基吲唑17B與11B偶合製備3-氨基取代的吲唑衍生物，獲得18B。然後可使3-氨基分別與醯基氯、磺醯氯和異氰酸酯反應，以製備相應的醯胺、磺醯胺和脲19B。
本領域技術人員將理解部份-NHXA代表氨基取代的R1基團，如-N(R10)2、-NR32-C(O)-R14、-N(R10)C(O)N(R10)2和-N(R10)S(O)tR10。
流程7

可通過取代適當取代的環根據實施例76步驟1至4製備氨基甲基吲唑衍生物20B。然後可使3-氨基甲基分別與醯基氯、磺醯氯和異氰酸酯反應以製備相應的醯胺、磺醯胺和脲21B。
本領域技術人員將理解部份-CH2NHXB代表氨基取代的甲基R1基團，如-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10(其中n是1且每個R30是H)、-(C(R30)2)n-NR32-S(O)t-R10(其中n是1且每個R30是H)、-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10(其中n是1且每個R30是H)、-(C(R30)2)nR13(其中n是1、每個R30是H且R13是-N(R10)2)。
流程8
可按照實施例87取代合適的化合物11B(通用流程4)製備醯胺化合物23B。然後在標準偶合條件如EDC/HOBt的存在下使所得酸22B與合適的胺偶合以獲得23B。
本領域技術人員將理解部份-C(O)NHXC代表醯胺R1基團，如-C(O)N(R10)2和-C(O)-NR32-C(R18)3。
流程9
可在Pd(PPh3)2Cl2的存在下在甲苯中使24B與適當取代的乙炔反應獲得25B，製備27B型吲唑。與肼加熱獲得26B後，氫化以獲得27B。在標準偶合條件如HATU或EDC/HOBt下使27B與11B偶合得到28B。
部份-CH2XD代表R10取代基如烷基、雜芳基烷基和芳基烷基的R1基團。
流程10
可在三氟乙酸的存在下使29B與適當取代的化合物30B反應以獲得31B，獲得適當取代的吡咯烷32B。然後可在氫化條件(Pd/C，H2以獲得32B)下將化合物31B脫保護。
流程10的備選方法
或者，可通過使33B與LDA反應、然後加入合適的親電子試劑如烯丙基溴，如在實施例127中，獲得34B，獲得32B。用三氟乙酸處理34B得到32B。
流程11
可通過芳基或雜芳基滷化物與硼酸蒎立醇酯34B的Suzuki偶合獲得35B，製備芳基或雜芳基取代的哌啶。然後可使環雙鍵氫化以獲得36B，接著在三氟乙酸條件下脫除Boc保護基團。或者可保留雙鍵和脫除Boc基團以得到38B。
流程12
可按照流程12所示通過使芳基或雜芳基滷化物與乙炔衍生物39B(可根據本領域已知的方法製備)偶合獲得40B，製備間隔2個碳的類似芳基或雜芳基取代的哌嗪。然後可將40B還原為41B，接著在三氟乙酸條件下脫除Boc保護基團。或者可在三氟乙酸條件下脫除40B的Boc保護基團以得到43B。
以下實施例舉例說明本發明化合物，不應視為限制本公開的範圍。本領域技術人員可清楚在本發明範圍內的備選機理途徑和類似結構。
LCMS條件是(1)柱C-18反相，5um，4.6×50mm，(2)MSPESciex API-150EX，(3)HPLCShimadzu LC-10ADvp，1ml/min，線性梯度10％乙腈/水至95％乙腈/水，兩者都包含0.05％TFA。
實施例1-611公開於WO2007/070398(公開於2007年6月21日)188頁約第15行-453頁約第10行，所述各頁全部複製在本文中，應視為本公開的一部分，但為了簡單起見這裡不再重現所述公開各頁。
實施例612 步驟1
使吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯1AA(4.3gm，20mmol)溶於28mL甲苯和3.5ml甲醇中。在0℃滴加三甲基甲矽烷基重氮甲烷在己烷中的2N溶液(13ml，26mmol)，在環境溫度下將反應混合物攪拌10分鐘。蒸發混合物以獲得4.3gm油狀物。
步驟2
向溶於四氫呋喃(15ml)中的油狀物2(0.5gm，2.1mmol)內滴加1.2ml二異丙基氨基鋰在己烷中的2N溶液，在-78℃將反應混合物攪拌1小時。緩慢加入二甲基二硫化物(0.48mL，5.4mmol)，讓其逐漸加溫至環境溫度。將反應混合物攪拌18小時。加入飽和氯化銨溶液(25ml)，將反應混合物攪拌5分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯提取3次(3×25ml)，用硫酸鎂乾燥，過濾和蒸發，在柱層析後得到0.386g標題產物3AA。
步驟3
使3-甲基硫烷基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯3AA(2.15gm，8.8mmol)溶於20ml 50％三氟乙酸/二氯甲烷中，攪拌2小時。將反應混合物蒸發成油狀物，與鹽酸交換(使其溶於20ml二氯甲烷中，加入10ml 1N HCl/醚)以獲得3.35gm 4AA膠狀固體。
步驟4
將化合物A(42.9g，244.8mmol)和1當量L-酒石酸置於1L rbf(圓底燒瓶)中，用250mL MeOH溶解。然後在75℃將燒瓶與旋轉器連接。讓混合物在該溫度輕輕地自旋約20分鐘以保證完全溶解。形成透明溶液之後，加入約10mg純晶體(以幫助晶體形成)，讓其輕輕地沉降，形成晶體。3天之後，回收19.4g晶體，然後用冷MeOH洗滌以得到18.2g晶體。
將晶體用4-硝基苄基氯甲酸酯衍生，對其進行HPLC，測定晶體的手性純度，HPLC的條件為手性AD柱、20％異丙醇/己烷溶劑系統和1mL/min的流速。實測純度為～99.9％，保留時間為16.58min。
步驟5
在室溫下使化合物6AA(3.0g，9.2mmol)溶於100mL CH2Cl2中。先後加入2.5當量Et3N和1.2當量Boc2O。將反應混合物用CH2Cl2稀釋，先後用飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌，然後攪拌1天。將有機層用無水MgSO4乾燥，蒸發至幹。將粗產物柱純化(20％EtAOc/Hex)和蒸發以得到2.43g純產物，收率為～96％。
步驟6
使化合物7AA(0.75g，2.73mmol)溶於20mL MeOH中。將6mL1M LiOH加入反應燒瓶內，在室溫下將所得溶液攪拌1整夜。反應完成(用TLC測定)之後，加入6mL 1N HCl以中和存在於反應混合物中的LiOH。然後將混合物蒸發至幹，與二氧六環共沸以得到1.6g 8AA，為白色固體。
步驟7
在配備隔膜入口的rbf內放入0.26g 8AA(0.994mMol)和0.467g9AA(0.994mMol)。使這2種組分溶於DMF中。將DIPEA加入反應混合物內，接著加入HATU。在氮氣流和室溫下將混合物攪拌2天。然後將粗產物用50mL飽和NaHCO3猝滅，用EtOAc提取(3×50mL)。將合併的有機提取物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥。然後將其過濾，蒸發至幹以得到粗產物，將其柱純化(30％E/H)以得到0.605產物。
步驟8
使化合物10AA(0.9g，1.26mMol)溶於各6mL MeOH:THF:H2O中。加入過硫酸氫鉀製劑，將所得混合物攪拌過夜。完成後，將混合物用玻璃fritz過濾，用MeOH洗滌。然後濃縮濾液以得到粗產物，接著對其進行下一步。
步驟9
使原料11AA(0.64g，0.858mmol)溶於20mL無水CH2Cl2中。緩慢加入2.5mL TFA，在氮氣流和室溫下將其攪拌1整夜。將混合物蒸發至幹和柱純化(7％2N NH3，MeOH/CH2Cl2)以得到0.31g產物，收率為91％。
步驟10
使化合物12AA(0.105g，0.261mmol)溶於5mL DMF中。先後加入3當量DIPEA和1.1當量13AA。在氮氣流和室溫下將反應混合物攪拌3天。完成後，將25mL鹽水加入反應混合物內，然後用EtOAc提取3次。將合併的有機提取物用無水MgSO4乾燥，過濾和蒸發以獲得粗標題產物。將粗產物用PTLC(6％2N NH3，MeOH/CH2Cl2)純化以得到132mg純產物。
實施例613 步驟1
使原料10AA(見實施例612，步驟8)(0.712g，1.0mmol)溶於20mL無水CH2Cl2中。緩慢加入2mL TFA，在氮氣流和室溫下攪拌1整夜。將混合物蒸發至幹，用30mL 2％2N NH3、MeOH處理以得到0.612g產物。
步驟2
使化合物15AA(0.300g，0.81mmol)溶於5mL DMF中。先後加入3當量DIPEA和1.1當量13AA。在氮氣流和室溫下將反應混合物攪拌2天。完成後，將25mL鹽水加入反應混合物內，然後將其用EtOAc提取3次。將合併的有機提取物用無水MgSO4乾燥，過濾和蒸發以獲得粗標題產物。將粗產物用PTLC(6％2N NH3，MeOH/CH2Cl2)純化以得到431mg純產物。
製備46 步驟1
在火焰乾燥的密封管內放入3.0g化合物17AA(6.19mMol)。還加入1.5當量2、0.1當量3和2.5當量4。將65mL二氧六環和30mL H2O加入混合物內。將混合物在氮氣下脫氣，然後加熱至80℃1天。完成後，將混合物用EtOAc稀釋，用硅藻土過濾。將乙酸乙酯層用水洗滌，用無水Mg SO4乾燥和蒸發至幹。將粗產物柱純化(5％E/H)以得到1.1g產物。
步驟2
使化合物18AA(1.2g，2.15mmol)溶於各20mLMeOH甲苯中。加入20％10％Pd/C催化劑，將混合物用氣囊的氫氣處理。多次脫氣後，將混合物攪拌1天。完成後，將混合物用CH2Cl2稀釋，用硅藻土過濾。然後將其用50％E/H洗滌。將濾液蒸發至幹以得到1.18g標題產物。
實施例614
步驟1合成2-(4-溴代-2-氟代-苯基)-嘧啶(3AB)
將4-溴代-2-氟代苯基硼酸(2AB)(3.0g，13.71mmol，1equiv)、2-溴代嘧啶(1AB)(6.54g，41.13mmol，3equiv)和2M碳酸鈉(34mL)加入高壓容器(350mL)內，加入(1v∶1v)甲苯和乙醇(45mL∶45mL)混合物。然後用氮氣使混合物鼓泡約10分鐘。四(三苯基膦)合鈀(0)(793mg，0.686mmol，0.05equiv)加入混合物內。將反應器蓋緊，置於90℃油浴中，攪拌過夜。
使反應混合物冷卻至室溫，將內容物過濾入燒瓶內，用旋轉蒸發器蒸發出溶劑混合物。然後將殘留物吸收在甲苯與乙酸乙酯的1∶1混合物內，用鹽水和DI水的(3v∶1v)混合物洗滌2次。將有機層分離和合併，用硫酸鎂乾燥。然後將粗產物過濾入燒瓶內，用旋轉蒸發器除去溶劑。將殘留物吸收在儘可能少的二氯甲烷中，用Analogix純化系統通過柱層析純化，使用以下條件溶劑A己烷；溶劑B乙酸乙酯；流速65mL/min；梯度60分鐘內從0％溶劑B達到50％溶劑B。
產量＝2.79g(80.4％) 步驟2合成2-(2-氟代-4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶(5AB)
將2-(4-溴代-2-氟代-苯基)-嘧啶(3AB)(2.0g，7.9mmol，1equiv)、哌嗪(4AB)(2.72g，31.6mmol，4equiv)、碳酸銫(20.6g，63.2mmol，8equiv)、外消旋(+/-)BINAP(492mg，0.79mmol，0.1equiv)和乙酸鈀(II)(89mg，0.395mnnol，0.05equiv)全部在火焰乾燥的高壓容器中稱重，用橡膠隔片密封該容器，將反應器內容物置於真空下2小時。用導管將無水脫氣甲苯(100mL)加入反應器內。用Teflon蓋代替橡膠隔片，將容器牢固密封，置於100℃油浴中，將內容物攪拌過夜。
使反應器冷卻至室溫，將內容物轉移入燒瓶內。加入一些水和一些乙酸乙酯以溶解過量的無機鹼。然後將有機層用水和鹽水洗滌2次，分離和用硫酸鎂乾燥。然後將粗產物過濾入燒瓶內，用旋轉蒸發器除去溶劑。將殘留物吸收在儘可能少的二氯甲烷中，用Analogix純化系統通過柱層析純化，使用以下條件溶劑A二氯甲烷；溶劑B40％7N NH3/甲醇；流速65mL/min；梯度52分鐘內從0％溶劑B達到30％溶劑B，在30％溶劑B停留10分鐘。
產量＝889mg(44％)。
步驟3合成2-氯代-1-[4-(3-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(7AB)
在室溫下使2-(2-氟代-4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶(5AB)(889mg，3.442mmol，1equiv)溶於無水四氫呋喃(5mL)中，加入三乙胺(697mg，959uL，6.884mmol，2equiv)，接著緩慢加入氯乙醯氯(6AB)(466.5mg，330uL，4.13mmol，1.2equiv)在四氫呋喃中的溶液。然後在室溫下將混合物攪拌約1小時。
反應完成後，用旋轉蒸發器除去溶劑，將殘留物吸收在二氯甲烷中，在分液漏鬥中用鹽水和水的(1v∶1v)混合物洗滌。將有機層分離，濃縮，在泵上乾燥。然後將粗殘留物吸收在二氯甲烷中，用Analogix純化系統通過柱層析純化，使用以下條件溶劑A二氯甲烷；溶劑B40％7N NH3/甲醇；流速65mL/min；梯度52分鐘內從0％溶劑B達到30％溶劑B，在30％溶劑B停留10分鐘。
產量＝1.05g(91.1％) 步驟4合成1-{2-[4-(3-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-異丙氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺(9AB)
將3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-異丙氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺(8AB)(40mg，0.086mmol，1equiv)和2-氯代-1-[4-(3-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(7AB)(35mg，0.103mmol，1.2equiv)在燒瓶中稱重，向其內加入N，N-二甲基甲醯胺(3mL)和二異丙基乙胺(22mg，30uL，0.172mmol，2equiv)。在室溫下將反應物攪拌過夜。
將粗反應混合物用足量乙酸乙酯稀釋，用鹽水和水的(1v∶1v)混合物洗滌有機相2次。將有機層分離，用旋轉蒸發器濃縮至幹，在高真空泵上進一步乾燥。將殘留物吸收在儘可能少的二氯甲烷中，用Analogix純化系統通過柱層析純化，使用以下條件溶劑A二氯甲烷；溶劑B40％7N NH3/甲醇；流速30mL/min；梯度30分鐘內從0％溶劑B達到20％溶劑B。將乾淨流分合併在燒瓶中，用旋轉蒸發器濃縮。然後使殘留物溶於甲醇中，用4N HCl/1，4-二氧六環(80uL)酸化使其成為HCl鹽形式，然後對其進行生物學測定。
產量＝46.4mg，LCMS[M+H+]＝693.4。
實施例615
步驟1-3 步驟1-3類似於實施例614的步驟1-3。
步驟4合成1-{2-[4-(3-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吲唑-5-基}-醯胺(11AB)
將3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吲唑-5-基}-醯胺(10AB)(50mg，0.103mmol，1equiv)和2-氯代-1-[4-(3-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(7AB)(42mg，0.124mmol，1.2equiv)在燒瓶中稱重，向其內加入N，N-二甲基甲醯胺(3mL)和二異丙基乙胺(26.6mg，36uL，0.206mmol，2equiv)。在室溫下將反應物攪拌過夜。
將粗反應混合物用足量乙酸乙酯稀釋，用鹽水和水的(1v∶1v)混合物洗滌有機相2次。將有機層分離，用旋轉蒸發器濃縮至幹，在高真空泵上進一步乾燥。將殘留物吸收在儘可能少的二氯甲烷中，用Analogix純化系統通過柱層析純化，使用以下條件溶劑A二氯甲烷；溶劑B40％7N NH3/甲醇；流速30mL/min；梯度30分鐘內從0％溶劑B達到20％溶劑B。將乾淨流分合併在燒瓶中，用旋轉蒸發器濃縮。然後使殘留物溶於甲醇中，用4N HCl/1，4-二氧六環(100uL)酸化使其成為HCl鹽形式，然後對其進行生物學測定。
產量＝46.4mg，LCMS[M+H+]＝709.4。
實施例616 步驟1-3 步驟1-3類似於實施例614的步驟1-3。
步驟4合成1-{2-[4-(3-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲基硫烷基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺(13AB)
將3-甲基硫烷基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺(12AB)(40mg，0.09mmol，1equiv)和2-氯代-1-[4-(3-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(7AB)(37mg，0.11mmol，1.2equiv)在燒瓶中稱重，向其內加入N，N-二甲基甲醯胺(3mL)和二異丙基乙胺(23mg，32uL，0.18mmol，2equiv)。在室溫下將反應物攪拌過夜。
將粗反應混合物用足量乙酸乙酯稀釋，用鹽水和水的(1v∶1v)混合物洗滌有機相2次。將有機層分離，用旋轉蒸發器濃縮至幹，在高真空泵上進一步乾燥。將殘留物吸收在儘可能少的二氯甲烷中，用Analogix純化系統通過柱層析純化，使用以下條件溶劑A二氯甲烷；溶劑B40％7N NH3/甲醇；流速30mL/min；梯度30分鐘內從0％溶劑B達到20％溶劑B。將乾淨流分合併在燒瓶中，用旋轉蒸發器濃縮。然後使殘留物溶於甲醇中，用4N HCl/1，4-二氧六環(100uL)酸化使其成為HCl鹽形式，然後對其進行生物學測定。
產量＝58mg，LCMS[M+H+]＝669.4。
實施例617
步驟1合成4-(4-溴代-3-氟代-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(16AB)
將4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(14AB)(4.0g，12.9mmol，1equiv)、1-溴代-2-氟代-4-碘代-苯(15AB)(5.84g，19.4mmol，1.5equiv)、碳酸鉀(5.4g，38.8mmol，3equiv)和1，4-二氧六環和水(120mL∶30mL)的(4v∶1v)混合物全部加入高壓容器(350mL)內，用氮氣使混合物鼓泡約10分鐘。向該混合物內加入[1，1』-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)/二氯甲烷加合物(1.05g，1.29mmol，0.1equiv)，將反應器蓋緊，置於80℃油浴中，攪拌過夜。
使反應混合物冷卻至室溫，將內容物轉移入燒瓶內，用旋轉蒸發器濃縮。在分液漏鬥內將殘留物吸收在乙酸乙酯中；將粗混合物用水、10％碳酸鈉和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂乾燥，穿過Celite塞。然後將濾液在65℃在Erlenmeyer中在水浴內用活性炭處理約10分鐘使溶液脫色。用Celite塞分離活性炭。用旋轉蒸發器除去溶劑，將殘留物在泵上乾燥過夜。將殘留物吸收在儘可能少的二氯甲烷中，用Analogix純化系統通過柱層析純化，使用以下條件溶劑A己烷；溶劑B乙酸乙酯；流速65mL/min；梯度60分鐘內從0％溶劑B達到50％溶劑B。
產量＝3.12g(68％) 步驟2合成4-[4-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧雜環己硼烷-2-基)-3-氟代-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(18AB)
將4-(4-溴代-3-氟代-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(16AB)(2.3g，6.59mmol，1equiv)、聯硼酸新戊二醇酯(17AB)(1.79g，7.91mmol，1.2equiv)和乙酸鉀(1.94g，19.77mmol，3equiv)全部在乾燥高壓容器中稱重，溶於二甲基亞碸(50mL)中。用氮氣使混合物鼓泡10分鐘。加入[1，1′-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)/二氯甲烷加合物(540mg，0.66mmol，0.1equiv)，用蓋子牢固密封反應器，在80℃油浴中放置4小時。
4小時完成後，使反應器冷卻至室溫，將內容物轉移入燒瓶內。加入一些水和一些乙酸乙酯以溶解過量的無機鹼。然後將有機層用水和鹽水洗滌2次，分離和用硫酸鎂乾燥。將有機層用旋轉蒸發器濃縮，用二氯甲烷吸收。在Erlenmeyer中將粗化合物在65℃水浴中用活性炭處理約10分鐘使溶液脫色。用Celite塞分離活性炭。用旋轉蒸發器除去溶劑，將殘留物在泵上乾燥過夜。將殘留物用儘可能少的二氯甲烷吸收，用Analogix純化系統通過柱層析純化，使用以下條件溶劑A己烷；溶劑B乙酸乙酯；流速65mL/min；梯度60分鐘內從0％溶劑B達到50％溶劑B。將相對乾淨的流分合併，濃縮溶劑。在TLC上的產物斑出現拖尾現象；這可能因為該化合物在矽膠柱上進行純化時一些硼酸酯水解為硼酸。因此，即使分離並不理想，在純化步驟後將化合物用於下一反應。
步驟3合成4-[3-氟代-4-(5-氟代-嘧啶-2-基)-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(21AB)
將4-[4-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧雜環己硼烷-2-基)-3-氟代-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(19AB)(1.55g，3.98mmol，1equiv)、2-氯代-5-氟代-嘧啶(20AB)(634mg，591uL，4.78mmol，1.2equiv)和2M碳酸鈉(9.95mL)加入高壓容器(350mL)內，加入甲苯和乙醇(25mL∶25mL)的(1v∶1v)混合物。然後用氮氣使混合物鼓泡約10分鐘。將四(三苯基膦)鈀(0)(462mg，0.4mmol，0.1equiv)加入混合物內。將反應器蓋緊，置於90℃油浴中，攪拌過夜。
使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋。將粗混合物轉移入分液漏鬥內，用鹽水和水的(1v∶1v)混合物洗滌。將有機層分離和合併，用硫酸鎂乾燥。然後將粗產物過濾入燒瓶內，用旋轉蒸發器除去溶劑。將殘留物吸收在儘可能少的二氯甲烷中，用Analogix純化系統通過柱層析純化，使用以下條件溶劑A二氯甲烷；溶劑B甲醇；流速45mL/min；梯度60分鐘內從0％溶劑B達到10％溶劑B。
產量＝677mg(46％) 步驟4合成5-氟代-2-[2-氟代-4-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯基]-嘧啶(22AB)
在室溫下將4-[3-氟代-4-(5-氟代-嘧啶-2-基)-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(21AB)(717mg，1.92mmol，1equiv)用三氟乙酸在二氯甲烷中的10％溶液處理過夜。
濃縮溶劑，將殘留物吸收在乙酸乙酯中，用10％碳酸鈉水溶液洗滌2次。將水層合併，用氯化鈉飽和，將水層中的剩餘產物用乙酸乙酯提取。將有機層合併，用旋轉蒸發器蒸發至幹。將殘留物用儘可能少的二氯甲烷吸收，用Analogix純化系統通過柱層析純化，使用以下條件溶劑A二氯甲烷；溶劑B40％7N NH3/甲醇；流速65mL/min；梯度60分鐘內從0％溶劑B達到30％溶劑B，在30％溶劑B停留10分鐘。LCMS[M+H+]＝274.2。
步驟5合成2-氯代-1-{4-[3-氟代-4-(5-氟代-嘧啶-2-基)-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-乙酮(23)
在室溫下使5-氟代-2-[2-氟代-4-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯基]-嘧啶(22AB)(1.94g，7.1mmol，1equiv)溶於二氯甲烷(30mL)和N，N-二甲基甲醯胺(10mL)的(3v∶1v)混合物中，加入三乙胺(862mg，1.19mL，8.52mmol，1.2equiv)，接著緩慢加入氯乙醯氯(962mg，678uL，8.52mmol，1.2equiv)。然後在室溫下將混合物攪拌約4小時。
反應完成後，用旋轉蒸發器除去溶劑混合物，將殘留物吸收在二氯甲烷中，在分液漏鬥中用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水與水的(1v∶1v)混合物洗滌。將有機層分離，濃縮，用泵乾燥。然後將粗殘留物吸收在二氯甲烷中，用Analogix純化系統通過柱層析純化，使用以下條件溶劑A二氯甲烷；溶劑B40％7N NH3/甲醇；流速65mL/min；梯度52分鐘內從0％溶劑B達到30％溶劑B，在30％溶劑B停留10分鐘。
產量＝851mg(34％) 步驟6合成1-(2-{4-[3-氟代-4-(5-氟代-嘧啶-2-基)-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-氧代-乙基)-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺(25AB)
將吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺(24AB)(30mg，0.093mmol，1equiv)、2-氯代-1-{4-[3-氟代-4-(5-氟代-嘧啶-2-基)-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-乙酮(23AB)(36mg，0.102mmol，1.1equiv)、碳酸氫鉀(47mg，0.465mmol，5equiv)和碘化鈉(3mg，0.019mmol，0.2equiv)全部在燒瓶中稱重，向其內加入乙腈(3mL)。在室溫下將反應物攪拌過夜。
用旋轉蒸發器濃縮粗反應混合物，將殘留物吸收在乙酸乙酯中。在分液漏鬥中，用鹽水和水的(1v∶1v)混合物洗滌有機相2次。將有機層分離，用旋轉蒸發器濃縮至幹，用高真空泵進一步乾燥。將殘留物吸收在儘可能少的二氯甲烷中，用Analogix純化系統通過柱層析純化，使用以下條件溶劑A二氯甲烷；溶劑B40％7N NH3/甲醇；流速30mL/min；梯度30分鐘內從0％溶劑B達到20％溶劑B。將乾淨流分合併在燒瓶中，用旋轉蒸發器濃縮。然後使殘留物溶於甲醇中，用4N HCl/1，4-二氧六環(100uL)酸化使其成為HCl鹽形式，接著對其進行生物學測定。
產量＝16.9mg，LCMS[M+H+]＝638.4。
實施例618 合成1-(2-{4-[3-氟代-4-(5-氟代-嘧啶-2-基)-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-氧代-乙基)-3-甲氧基甲基-吡咯烷-3-羧酸[3-(2-環丙基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺(27AB)
將3-甲氧基甲基-吡咯烷-3-羧酸[3-(2-環丙基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺(26AB)(85mg，0.217mmol，1equiv)和2-氯代-1-{4-[3-氟代-4-(5-氟代-嘧啶-2-基)-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-乙酮(23AB)(84mg，0.239mmol，1.1equiv)在燒瓶中稱重，溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。將三乙胺(33mg，46uL，0.326mmol，1.5equiv)加入反應混合物內，在室溫下將反應物攪拌過夜。
將粗反應混合物用足量乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和(鹽水∶水)的(1v∶1v)混合物洗滌有機相2次。將有機層分離，用旋轉蒸發器濃縮至幹，用高真空泵進一步乾燥。將殘留物吸收在儘可能少的二氯甲烷中，用Analogix純化系統通過柱層析純化，使用以下條件溶劑A二氯甲烷；溶劑B40％7N NH3/甲醇；流速30mL/min；梯度30分鐘內從0％溶劑B達到20％溶劑B。將乾淨流分合併在燒瓶中，用旋轉蒸發器濃縮。然後使殘留物溶於甲醇中，用4N HCl/1，4-二氧六環(100uL)酸化使其成為HCl鹽形式，接著對其進行生物學測定。
產量＝75mg(49％)，LCMS[M+H+]＝705.4。
實施例619
步驟1合成2-(4-溴代-3-氟代-苯基)-嘧啶(29AB)
將4-溴代-3-氟代苯基硼酸(28AB)(1.0g，4.57mmol，1equiv)、2-溴代嘧啶(1AB)(2.18g，13.7mmol，3equiv)和2M碳酸鈉(12mL)加入高壓容器(150mL)中，加入甲苯和乙醇(25mL∶25mL)的(1v∶1v)混合物。用氮氣使混合物鼓泡約10分鐘。將四(三苯基膦)鈀(0)(266mg，0.23mmol，0.05equiv)加入混合物內。將反應器蓋緊，置於90℃油浴中，攪拌過夜。
使反應混合物冷卻至室溫，將內容物過濾入燒瓶內，用旋轉蒸發器蒸發出溶劑混合物。然後將殘留物吸收在甲苯和乙酸乙酯的1∶1混合物中，用鹽水∶DI水的(3v∶1v)混合物洗滌2次。將有機層分離和合併，用硫酸鎂乾燥。然後將粗產物過濾入燒瓶內，用旋轉蒸發器除去溶劑。將殘留物吸收在儘可能少的二氯甲烷中，用Analogix純化系統通過柱層析純化，使用以下條件溶劑A己烷；溶劑B乙酸乙酯；流速65mL/min；梯度60分鐘內從0％溶劑B達到50％溶劑B。
產量＝1.08g(94％) 步驟2合成2-(3-氟代-4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶(30AB)
將2-(4-溴代-3-氟代-苯基)-嘧啶(29AB)(874mg，3.45mmol，1equiv)、哌嗪(1.19g，13.8mmol，4equiv)、碳酸銫(9.0g，27.6mmol，8equiv)、外消旋(+/-)BINAP(215mg，0.345mmol，0.1equiv)和乙酸鈀(II)(38.8mg，0.173mmol，0.05equiv)全部在火焰乾燥的高壓容器中稱重，用橡膠隔片密封容器，將全-固體混合物置於真空下2小時。用導管將無水脫氣甲苯(30mL)加入反應器內。用Teflon蓋代替橡膠隔片，將容器牢固密封，置於100℃油浴中，將內容物攪拌過夜。
使反應器冷卻至室溫，將內容物轉移入燒瓶內。加入一些水和一些乙酸乙酯以溶解過量的無機鹼。然後將有機層用水和鹽水洗滌2次，分離和用硫酸鎂乾燥。接著將粗產物過濾入燒瓶內，用旋轉蒸發器除去溶劑。將殘留物吸收在儘可能少的二氯甲烷中，用Analogix純化系統通過柱層析純化，使用以下條件溶劑A二氯甲烷；溶劑B40％7N NH3/甲醇；流速40mL/min；梯度52分鐘內從0％溶劑B達到30％溶劑B，在30％溶劑B停留10分鐘。
產量＝675mg(76％) 步驟3合成2-氯代-1-[4-(2-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(31AB)
在室溫下使2-(3-氟代-4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶(29AB)(675mg，2.61mmol，1equiv)溶於無水四氫呋喃(5mL)中，加入三乙胺(1.32mg，1.82mL，13.05mmol，5equiv)，接著緩慢加入氯乙醯氯(591mg，417uL，5.23mmol，2equiv)在四氫呋喃中的溶液。然後在室溫下將混合物攪拌約1小時。
反應完成後，用旋轉蒸發器除去溶劑，將殘留物吸收在二氯甲烷中，在分液漏鬥中用鹽水和水的(1v∶1v)混合物洗滌。將有機層分離，濃縮，用泵乾燥。然後將粗殘留物吸收在二氯甲烷中，用Analogix純化系統通過柱層析純化，使用以下條件溶劑A二氯甲烷；溶劑B40％7N NH3/甲醇；流速40mL/min；梯度52分鐘內從0％溶劑B達到30％溶劑B，在30％溶劑B停留10分鐘。
產量＝821mg(94％) 步驟4合成1-{2-[4-(2-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺(33AB)
將3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺2HCl鹽(32AB)(30mg，0.07mmol，1equiv)和2-氯代-1-[4-(2-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(31AB)(28mg，0.08mmol，1.2equiv)在燒瓶中稱重，向其內加入N，N-二甲基甲醯胺(3mL)和二異丙基乙胺(54.3mg，73uL，0.42mmol，6equiv)。在室溫下將反應物攪拌過夜。
將粗反應混合物用足量乙酸乙酯稀釋，用鹽水和水的(1v∶1v)混合物洗滌有機相2次。將有機層分離，用旋轉蒸發器濃縮至幹，用高真空泵進一步乾燥。將殘留物吸收在儘可能少的二氯甲烷中，用Analogix純化系統通過柱層析純化，使用以下條件溶劑A二氯甲烷；溶劑B40％7N NH3/甲醇；流速30mL/min；梯度30分鐘內從0％溶劑B達到15％溶劑B。將乾淨流分合併在燒瓶中，用旋轉蒸發器濃縮。然後使殘留物溶於甲醇中，用4N HCl/1，4-二氧六環(100uL)酸化使其成為HCl鹽形式，接著對其進行生物學測定。
產量＝41mg(90％)，LCMS[M+H+]＝653.4。
製備47 製備2-氯代-1-(5，8-二氯代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酮
在0℃和氮氣下，向5，8-二-氟代-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(0.69g，3.36mmol)在二氯甲烷(20ml)中的攪拌混懸液內，先後加入二異丙基乙胺(1.40ml，8.05mmol)和氯乙醯氯(0.32ml，4.03mmol)。在0℃將混合物攪拌2小時。用飽和碳酸鈉溶液猝滅後，加入水和二氯甲烷。分離各層，用二氯甲烷提取分離的水層。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾和真空除去溶劑。柱純化[己烷-乙酸乙酯，4∶1(v/v)]得到氯化物1AC(619mg，75％)，為無色油狀物。
製備48 步驟1製備2-(4-溴代-2，3-二氟代-苯基)-嘧啶
將2-溴代嘧啶(2.0g，12.7mmol)、4-溴代-2，3-二氟代苯硼酸(1.0g，4.22mmol)、碳酸鉀(2.93g，21.1mmol)在甲苯(30ml)/乙醇(30ml)/水(15ml)混合物中的混合物用氮氣吹掃15分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(488mg，0.42mmol)，將混合物在90℃密封管中攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋。分離各層。將分離的有機層乾燥(MgSO4)，過濾和真空除去溶劑。柱純化[己烷-乙酸乙酯，2∶1(v/v)]得到溴化物3AC(0.97g，85％)，為白色固體。
步驟2製備2-(2，3-二氟代-4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶
將溴化物3AC(300mg，1.11mmol)、哌嗪(286mg，3.32mmol)、BINAP(69mg，0.11mmol)、碳酸銫(721mg，2.21mmol)在甲苯(10ml)中的混合物用氮氣吹掃15分鐘。加入乙酸鈀(II)(13mg，0.055mmol)，將混合物在100℃密封管中攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋。分離各層。將分離的有機層乾燥(MgSO4)，過濾和真空除去溶劑。柱純化[甲醇-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]得到哌嗪5AC(150mg，49％)，為白色固體。
步驟3製備2-氯代-1-[4-(2，3-二氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
在0℃和氮氣下向哌嗪5AC(150mg，0.54mmol)在二氯甲烷(5ml)中的攪拌溶液內，先後加入三乙胺(0.076ml，0.54mmol)和氯乙醯氯(0.043ml，0.54mmol)。將混合物在0℃攪拌2小時。用飽和碳酸鈉溶液猝滅後，加入水和二氯甲烷。分離各層，將分離的水層用二氯甲烷提取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾和真空除去溶劑。柱純化[己烷-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]得到氯化物7AC(169mg，88％)白色固體。
製備49 步驟1製備2-(4-溴代-2，5-二氟代-苯基)-嘧啶
將1，4-二溴苯(4.4g，16.3mmol)、2-(三丁基甲錫烷基)嘧啶(3.0g，8.13mmol)、碘化銅(I)(154mg，0.81mmol)在甲苯(50ml)中的混合物用氮氣吹掃15分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(939mg，0.81mmol)，將混合物在110℃密封管中攪拌1天。使混合物冷卻至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋。分離各層。將分離的有機層乾燥(MgSO4)，過濾和真空除去溶劑。柱純化[己烷-乙酸乙酯，2∶1(v/v)]得到溴化物2AD(1.09g，50％)，為白色固體。
步驟2製備2-(2，5-二氟代-4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶
將溴化物2AD(850mg，3.14mmol)、哌嗪(810mg，9.41mmol)、BINAP(196mg，0.31mmol)、碳酸銫(2.0g，6.27mmol)在甲苯(30ml)中的混合物用氮氣吹掃15分鐘。加入乙酸鈀(II)(35mg，0.16mmol)，將混合物在100℃密封管中攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋。分離各層。將分離的有機層乾燥(MgSO4)，過濾和真空除去溶劑。柱純化[甲醇-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]得到哌嗪4AD(393mg，43％)，為白色固體。
步驟3製備2-氯代-1-[4-(2，5-二氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
在0℃和氮氣下，向哌嗪4AD(255mg，0.92mmol)在二氯甲烷(5ml)中的攪拌溶液內，先後加入三乙胺(0.13ml，0.92mmol)和氯乙醯氯(0.074ml，0.92mmol)。將混合物在0℃攪拌2小時。用飽和碳酸鈉溶液猝滅後，加入水和二氯甲烷。分離各層，用二氯甲烷提取分離的水層。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾和真空除去溶劑。柱純化[己烷-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]得到氯化物6AD(283mg，87％)白色固體。
實施例620 步驟1製備3-甲氧基-3-[3-(2-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲醯基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室溫下使3-甲氧基-3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲醯基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.9g，4.2mmol)溶於CH2Cl2(80mL)中，接著加入mCPBA(2.0g，max.77％)。攪拌24小時後，將反應溶液真空濃縮至小體積，用矽膠柱純化，用2％、5％和10％甲醇/CH2Cl2洗脫以得到褐色固體(1.94g)。
步驟2製備3-甲氧基-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(2-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺
在室溫下使3-甲氧基-3-[3-(2-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲醯基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(170mg)和三乙基甲矽烷(0.1mL)溶於CH2Cl2(5mL)中，接著加入TFA(1mL)。2小時後，將反應混合物真空濃縮至幹。向其內加入DMF(5mL)、三乙胺(0.1mL)和2-氯代-1-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(170mg)。將所得混合物在70℃加熱16小時。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮至幹。用反相HPLC(ACN/H2O/0.1％HCOOH)純化所得粗產物以得到黃色固體(70.0mg)。LCMS(M+1)648.4(rt 2.12) 製備50 製備4-(3-甲氧基-4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
用1-溴代-4-碘代-2-甲氧基-苯為原料按照與製備38基本相同的流程製備4-(3-甲氧基-4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯。
製備51 製備[5-(5-氨基-1H-吲唑-3-基)-2-氟代-苯基]-甲醇
用與製備10H(見製備17步驟3)基本相同的步驟製備[5-(5-氨基-1H-吲唑-3-基)-2-氟代-苯基]-甲醇。第一步的硼酸是4-氟代-3-羥基甲基苯基硼酸。
製備52 製備4-氟代-4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
用4-(4-溴代-苯基)-4-氟代-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3AE按照類似於製備54步驟4的方法製備以上化合物。
製備53
按照類似於製備25的方法用CF2CO2Et代替製備25中的CF3CO2Et(Chem.Het.Cpds，1997，p995)和用類似於實施例98步驟2和3的方法，製備3-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基胺。
製備54 步驟1
按照類似於實施例132的方法製備化合物1AE。
步驟2
在乾燥氮氣和室溫下使4.03g(14.18m.mole)1AE溶於50ml無水CH3CN中，在室溫下向其內加入2.524g(14.18m.mole)N-溴代琥珀醯亞胺，在乾燥氮氣下將混合物在50℃加熱3小時。使混合物蒸發至幹。將殘留物分配在100ml EtOAc與100ml飽和NaHCO3溶液之間。將有機相用MgSO4乾燥和蒸發至幹。將所得褐色膠狀物矽膠純化(己烷-30％EtOAc/己烷)得到1.3g(25％)黃色固體。
步驟3
在乾燥氮氣和室溫下使2.38g(6.55m.mole)3溶於30ml無水二氯甲烷中。在冰浴中使混合物冷卻至0℃，在乾燥氮氣和0℃滴加2.112g(13.1m.mole)DAST。將混合物在0℃攪拌1小時。在0℃將反應混合物謹慎地(放出CO2氣體)用飽和NaHCO3溶液鹼化。將混合物轉移至分液漏鬥中，充分振蕩。除去有機相，用2×50ml二氯甲烷提取水相。將合併的有機相用MgSO4乾燥和蒸發至幹，得到2.368(99％)灰白色低熔點固體。
步驟4
在乾燥氮氣和室溫下使1.7g(4.65m.mole)4AE溶於15ml無水DMF中。向該混合物內加入CuI 0.93g(4.88m.mole)、四(三苯基膦)鈀0.537g(0.465m.mole)和2-三丁基甲錫烷基嘧啶1.762g(5.2m.mole)，在乾燥氮氣下將混合物在60℃攪拌24小時。將混合物濃縮至小體積，用50ml EtOAc稀釋，通過硅藻土墊過濾。將濾液用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥。蒸發溶劑得到暗褐色膠狀物，將其用矽膠純化(己烷-25％EtOAc/己烷)得到0.300g(17％)褐色固體。
製備55 步驟1
在乾燥氮氣和室溫下使1-苄基-4-羥基-4-甲基哌啶(4.927g，24m.mole)溶於溴苯(12ml，114m.mole)中。在乾燥氮氣和室溫下將固體AlCl3(4.81g，36m.mole)加入以上混合物內。有輕微的放熱反應。將所得暗褐色溶液在100℃加熱整個周末。讓反應物冷卻至室溫，倒入冰水中。加入飽和NaHCO3水溶液直至pH 7。用3×100ml EtOAc提取混合物。將合併的有機提取物用MgSO4乾燥和蒸發至幹。將所得暗褐色膠狀物用矽膠純化，用(己烷-25％EtOAc/己烷)洗脫，得到4.43g(53％)紫色透明的粘稠油狀物。
步驟2
在乾燥氮氣和室溫下，向4.43g(12.87m.mole)1AF在100ml無水DMSO中的溶液內加入4.903g(19.31m.mole)聯硼酸頻那醇酯、3.784g(38.61m.mole)乙酸鉀和1.051g(1.287m.mole)Pd(dppf)Cl2。用氮氣使內容物脫氣幾次，在100℃攪拌2小時。讓混合物冷卻至室溫，先後加入50ml水、2.455g(15.44m.mole)2-溴代嘧啶、8.894g(64.35m.mole)碳酸鉀和1.49g(1.29m.mole)四(三苯基膦)鈀。用氮氣使內容物脫氣幾次，在100℃攪拌2小時。讓混合物冷卻至室溫，將100ml水和100ml EtOAc加入反應混合物內，用硅藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。將內容物轉移至分液漏鬥中，分離有機相，用EtOAC提取水相。將有機相合併，用水洗滌，用MgSO4乾燥。將溶劑蒸發至幹，用矽膠(己烷-25％EtOAC/己烷)純化暗褐色膠狀物，得到1.00灰白色固體。
步驟3
在乾燥氮氣和室溫下使1.00g(2.9m.mole)2AF溶於20ml無水二氯甲烷中。在室溫下向該溶液內加入0.178g(0.83m.mole)質子海綿，接著滴加0.713g(4.99m.mole)2-氯乙基氯甲酸酯。在乾燥氮氣和室溫下將反應混合物攪拌4小時。將混合物蒸發至幹，高真空乾燥15分鐘。在乾燥氮氣下使所得殘留物溶於20ml無水MeOH中，在乾燥氮氣下回流攪拌4小時。讓混合物冷卻至室溫，蒸發至幹。將粗產物用矽膠純化(CH2Cl2-25％MeOH/CH2Cl2)得到0.606g(82％)白色固體。
步驟4
在乾燥氮氣和室溫下向0.60g(2.37m.mole)3AF在15ml無水二氯甲烷中的攪拌溶液內加入1.2(11.85m.mole)三乙胺。用冰水浴冷卻混合物，在乾燥氮氣和0℃滴加0.321g(2.84m.mole)氯乙醯氯。將混合物在0℃攪拌半小時，在0℃加入25ml CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液。將內容物轉移至分液漏鬥內，充分振蕩。將有機相分離，用MgSO4乾燥，蒸發至幹，得到褐色固體。該固體無需純化即用於下一反應。
製備56 製備3-(4-異丙氧基苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-胺
在裝有1AG(1.21g，2.50mmol)、2AG(0.67g，3.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.21g，0.25mmol)和K3PO4(1.31g，6.25mmol)的密封管內加入二氧六環(25mL)和水(12mL)，在氮氣氣氛下脫氣3次。將該反應混合物在80℃攪拌18小時。將反應混合物用水和EtOAc稀釋，然後用Celite過濾。將有機層用水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾和旋轉蒸發至幹。將粗產物層析(Biotage，40L，5％EtOAc/己烷)以得到3AG(0.68g，50.4％)，PMR(CDCl3)
將0.2g Pd/C(10％，50％水)加入攪拌在MeOH和EtOAc混合物(各10mL)中的RB化合物3AG(0.6g，1.11mmol)內。在氫氣氣氛(氣囊)下使反應混合物脫氣，攪拌過夜。顯示反應混合物的MS(M+H)為510。將反應混合物過濾(Celite)和旋轉蒸發至幹，得到粗產物4AG，直接用於下一反應。
實施例621 1-[2-(3-甲基-5′-嘧啶-2-基-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯吡嗪基-4-基)-2-氧代-乙基]-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺
步驟15′-碘代-3-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡嗪基(1)
在100℃將2-溴代-5-碘代吡嗪(200mg，0.704mmol)、碳酸銫(400mg，1.23mmol)和2R甲基哌嗪(85mg，0.85mmol)在DMF(10ml)中的混合物攪拌過夜。冷卻反應物，蒸發溶劑。加入水(100ml)，將不溶性固體過濾，然後溶於MeCl2(100ml)中，用Na2SO4乾燥，過濾和蒸發溶劑，得到產物(205mg，95％)Mass Spec(MH，305) 步驟23-甲基-5′-嘧啶-2-基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡嗪基(2)
在室溫下將Pd(PPh3)4(30mg，0.025mmol)加入5′-碘代-3-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡嗪基(1AH)(50mg，0.164mmol)、2-三丁基甲錫烷基嘧啶(0.2ml)、三乙胺(0.2ml，1.43mmol)在甲苯(3ml)中的混合物內，在100℃攪拌5小時。將反應物冷卻，用EtOAc(50ml)和水(20ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2SO4)、過濾和蒸發溶劑。將殘留物用製備TLC純化，用10％MeOH:MeCl2:N4OH洗脫，得到產物(10mg，24％)Mass Spec MH 256 步驟31-[2-(3-甲基-5′-嘧啶-2-基-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯吡嗪基-4-基)-2-氧代-乙基]-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺
在室溫下將酸(20mg，0.044mmol)、3-甲基-5′-嘧啶-2-基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡嗪基(2AH)(10mg，0.039mmol)、EDCI(10mg，0.052mmol)、HOBT(7mg，0.052mmol)和NMM(0.1ml)的混合物在DMF(3ml)中攪拌過夜。將反應物用EtOAc(20ml)和水(10ml)稀釋，分離有機層。將有機層用鹽水(10ml)洗滌，用Na2SO4乾燥、過濾和蒸發溶劑，將殘留物用矽膠純化，用10％MeOH:MeCl2:NH4OH洗脫，得到呈固體的標題產物(10mg，31％)Mass Spec(MH，621) 製備57 2-[6-(3-R-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶
按照描述於實施例98步驟7的方法，但用等量2-R-甲基哌嗪代替哌嗪，獲得呈白色固體的標題化合物(ESMS MH.256)95％收率。
製備58 步驟1製備1-N-三苯甲基-3-(6-氟代-吡啶-3-基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑
將化合物1AJ(8g，16.53mmol)、化合物2AJ(2.33g，16.53mmol)、Pd(PPh3)4(1.9g，1.653mmol)和1∶1二氧六環/Na2CO3(2M)(60ml)的混合物脫氣15分鐘。然後將其在120℃加熱過夜。冷卻至室溫，用DCM(300ml)稀釋。將有機層用水(200ml)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾和濃縮。將殘留物用Biotage純化以得到所需產物3AJ(6g，58％)。
步驟2製備1-N-三苯甲基-3-(6-氟代-吡啶-3-基)-1-甲基-5-氨基-1H-吲唑
將化合物3AJ(6g)和Pd/C(10％，200mg)在EtOAc(200ml)中的混合物攪拌過夜。過濾和濃縮。將殘留物用Biotage純化以得到所需產物4AJ(5g，83％)。
製備59 步驟12-吡唑-1-基-嘧啶
在密封管中將包含吡唑(2g，29mmol)、2-溴代嘧啶(3.8g，24mmol)、碘化銅(I)(0.91g，4.8mmol)和1，10-菲咯啉(1.7g，9.6mmol)的反應混合物在DMA中140℃加熱6小時。反應後，加入乙酸乙酯(30mL)，接著加入水。提取水層3次(20mL)，將有機層收集，用硫酸鈉乾燥。真空濃縮後，用柱層析(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化粗產物以得到0.55g純產物。15％收率。MS(ESMS，M+H 146)。
步驟22-(4-溴代-吡唑-1-基)-嘧啶
向2-吡唑-1-基-嘧啶(0.55g，3.7mmol)在乙酸(5mL)中的溶液內滴加在乙酸(3mL)中的溴(1.2g，7.5mmol)。添加後，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。除去乙酸後，將粗產物用柱層析(2％甲醇/二氯甲烷)純化以得到0.7g純產物，85％收率。MS(ESMS，M+H 225)。
步驟32-[4-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-吡唑-1-基]-嘧啶
在氬氣下將2-(4-溴代-吡唑-1-基)-嘧啶(300mg，1.34mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(280mg，1.34mmol)、PdCl2(dppf)(95mg，0.13mmol)和磷酸鉀(800mg，4mmol)在二氧六環中的溶液在80℃加熱過夜。除去溶劑後，加入乙酸乙酯，過濾混合物，用水洗滌。真空濃縮後，發現很難將產物與雜質分離，將粗產物用90％TFA處理20分鐘，真空除去TFA。然後將粗產物用製備HPLC純化以得到所需產物(120mg，0.37mmol)，為TFA鹽，總收率27％。MS(ESMS，M+H 228) 製備60
將化合物8AK(5g)和Pd/C(10％，200mg)在EtOAc(200ml)中的混合物攪拌過夜。過濾和濃縮。將殘留物用Biotage純化以得到所需產物9AK(4.6g，92％)。
製備61 步驟1
將化合物1AL(10g，20.66mmol)、化合物5AL(3.23g，20.66mmol)、Pd(PPh3)4(2.3g，2mmol)和1∶1二氧六環/Na2CO3(2M)(70ml)的混合物脫氣15分鐘。然後將其在120℃加熱過夜。冷卻至室溫，加入化合物10AL(3.47g，20.66mmol)，然後在120℃加熱過夜。冷卻至室溫，用DCM(400ml)稀釋。將有機層用水(250ml)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾和濃縮。將殘留物用Biotage純化以得到所需產物11AL(6g，50％)。
步驟2
將化合物11AL(6g)和Pd/C(10％，200mg)在EtOAc(200ml)中的混合物攪拌過夜。過濾和濃縮。將殘留物用Biotage純化以得到所需產物12AL(5g，83％)。
製備62 步驟1
將3-溴代-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑1AJ(0.43g，0.9mmol)、4-(丙-2-磺醯基)-苯基硼酸2AM(0.3g，1.35mmol)、碳酸鉀(0.38g，2.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g，0.09mmol)和4/1/二氧六環/水(5ml)的混合物脫氣5分鐘。然後將其在80℃加熱過夜。冷卻至室溫，用EtOAc(60ml)稀釋。將有機層用水(20ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化，用1/2EtOAc/己烷洗脫以得到所需產物3AM(0.4g，76％)。
步驟2
將5-硝基-3-[4-(丙-2-磺醯基)-苯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑3AM(0.4g，0.68mmol)在EtOAc(18ml)和MeOH(9ml)中的溶液脫氣5分鐘。向該溶液內加入10％Pd/C(38mg)。在40℃攪拌過夜後，將其冷卻，用硅藻土墊過濾。濃縮濾液以得到所需產物4AM(0.36g，99％)。
製備63 步驟1
在0℃向4-碘代吡啶甲酸甲酯5AN(2.83g，10.78mmol)在MeOH(30ml)中的溶液內分批加入NaBH4(1.59g，43.12mmol)。讓反應混合物溫熱至室溫。在室溫下攪拌3天後，將其用14ml 1N NaOH猝滅。用DCM(200ml)稀釋反應混合物。將有機層用水(2×30ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化，用3/1 EtOAc/己烷洗脫以得到所需產物(4-碘代-吡啶-2-基)-甲醇6AN(2.27g，90％)。
步驟2
(4-碘代-吡啶-2-基)-甲醇6AN(0.51g，2.16mmol)在THF(7.5ml)中的溶液加入無水NaH(0.17g，4.32mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌20分鐘。將其冷卻至0℃，滴加CH3I(0.16ml，2.59mmol)。在0℃30分鐘後，將其溫熱至室溫，再攪拌2小時。然後將其用EtOAc(50ml)稀釋，用水(2×10ml)和鹽水(1×15ml)洗滌。將有機提取物用MgSO4乾燥，過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化，用1/2EtOAc/己烷洗脫以得到所需產物4-碘代-2-甲氧基甲基-吡啶7AN(0.39，72％)。
步驟3
向4-碘代-2-甲氧基甲基-吡啶7AN(0.22g，0.89mmol)、Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol)和三(2-甲苯基)膦(72mg，0.23mmol)在ACN(7ml)中的混合物內加入TEA(0.27ml，1.78mmol)和二(三丁基錫)(0.53ml，1.07mmol)。將其脫氣5分鐘。然後將其在85℃加熱2小時。冷卻至室溫，用EtOAc(50ml)稀釋。將有機層用水(15ml)洗滌，用MgSO4乾燥，用硅藻土墊過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化，用1/2EtOAc/己烷洗脫以得到所需產物2-甲氧基甲基-4-三丁基甲錫烷基-吡啶8AN(0.36g，80％)。
步驟4
將2-甲氧基甲基-4-三丁基甲錫烷基-吡啶8AN(0.1g，0.24mmol)、3-溴代-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑1AJ(0.12g，0.24mmol)、CsF(0.08g，0.53mmol)、[Pd2(dba)3](5mg，0.005mmol)、Pd[P(t-Bu)3)2和CuI(4mg，0.024mmol)在DMF(2ml)中的混合物脫氣5分鐘。然後將其在120℃加熱2小時。冷卻至室溫，用EtOAc(10ml)稀釋。然後將其用硅藻土墊過濾。用水(3ml)洗滌濾液，用MgSO4乾燥有機提取物。將其再用硅藻土墊過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化，用2/1 EtOAc/己烷洗脫以得到所需產物3-(2-甲氧基甲基-吡啶-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑9AN(0.095g，76％)。
步驟5
將3-(2-甲氧基甲基-吡啶-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑9AN(0.095g 0.18mmol)在EtOAc(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。向該溶液內加入10％Pd/C(20mg)。在室溫下攪拌過夜後，將其冷卻，用硅藻土墊過濾。濃縮濾液以得到所需產物3-(2-甲氧基甲基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺10AN(0.086g，96％)。
製備64 步驟1
向4-碘代吡啶甲酸甲酯5AN(2.6g，9.89mmol)、Pd(OAc)2(0.1g，0.45mmol)和三(2-甲苯基)膦(0.79g，2.58mmol)在ACN(20ml)中的混合物內加入TEA(2.8ml，19.89mmol)和二(三丁基錫)(6ml，11.93mmol)。將其脫氣5分鐘。然後將其在85℃加熱2小時。冷卻至室溫，用EtOAc(200ml)稀釋。將有機層用水(50ml)洗滌，用MgSO4乾燥，用硅藻土墊過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化，用1/2EtOAc/己烷洗脫以得到所需產物4-三丁基甲錫烷基-吡啶-2-羧酸甲酯11AO(3.48g，82％)。
步驟2
在-78℃向4-三丁基甲錫烷基-吡啶-2-羧酸甲酯11AO(0.34g，0.8mmol)在THF(7ml)中的溶液內滴加MeMgBr(1.15ml，1.6mmol，1.4M在甲苯/THF中)。將其在-78℃攪拌30分鐘。使反應混合物溫熱至室溫。1.5小時後，將其再冷卻至0℃，用5ml飽和NH4Cl猝滅。將有機提取物用水(3ml)和鹽水(3ml)洗滌，用MgSO4乾燥。將殘留物用矽膠純化，用1/2EtOAc/己烷洗脫以得到所需產物2-(4-三丁基甲錫烷基-吡啶-2-基)-丙-2-醇12AO(012g，77％)。
步驟3
2-(4-三丁基甲錫烷基-吡啶-2-基)-丙-2-醇12AO(0.12g，0.27mmol)在THF(2ml)中的溶液加入無水NaH(0.02g，0.54mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌20分鐘。將其冷卻至0℃，滴加CH3I(0.02ml，0.32mmol)。在0℃30分鐘後，使反應混合物溫熱至室溫。2小時後將其用EtOAc(15ml)稀釋，用水(2×3ml)和鹽水(5ml)洗滌。將有機提取物用MgSO4乾燥，過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化，用1/4EtOAc/己烷洗脫以得到所需產物2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-三丁基甲錫烷基-吡啶13AO(0.1g，88％)。
步驟4
將2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-三丁基甲錫烷基-吡啶13AO(0.1g，0.24mmol)、3-溴代-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑1AJ(0.12g，0.24mmol)、CsF(0.08g，0.53mmol)、[Pd2(dba)3](5mg，0.005mmol)、Pd[P(t-Bu)3)2和CuI(4mg，0.024mmol)在DMF(2ml)中脫氣5分鐘。然後將其在120℃加熱2小時。冷卻至室溫，用EtOAc(10ml)稀釋。然後將其用硅藻土墊過濾。用水(3ml)洗滌濾液，將有機提取物用MgSO4乾燥。將其再用硅藻土墊過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化，用1/3EtOAc/己烷洗脫以得到所需產物3-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-4-基]-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑14AO(0.05g，39％)。
步驟5
將33-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-4-基]-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑14AO(0.05g，0.09mmol)在EtOAc(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。向該溶液內加入10％Pd/C(10mg)。在室溫下攪拌過夜後，將其冷卻，用硅藻土墊過濾。濃縮濾液以得到所需產物3-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-4-基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺15AO(0.046g，97％)。
過程65 步驟1
在0℃向吲唑-3-羧酸16AP(10.5g，64.8mmol)在濃硫酸(125ml)中的混懸液內加入KNO3(64.8mmol，6.55g)。使反應混合物溫熱至室溫。在室溫下攪拌4小時後，將其倒入525ml冰/水中。將固體過濾收集，用水洗滌以得到所需5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸17AP(10.74g，80％)。
步驟2
在0℃向5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸17AP(10.74g，51.88mmol)在MeOH(145ml)中的混懸液內滴加SOCl2(35ml)。在0℃攪拌10分鐘後，使反應混合物回流過夜。放出HCl氣體(冷凝器配備空的氣囊以截留HCl)。然後將其冷卻至室溫，將固體過濾收集，用MeOH洗滌以得到所需5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯18AP(7g，61％)。
步驟3
在0℃將5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯18AP(7g，31.67mmol)在THF(130ml)和DCM(15ml)中的混懸液加入NaH(60％，在礦物油中，1.61g，41.17mmol)內。放出氫氣。在0℃攪拌20分鐘後加入三苯基氯甲烷(8.83g，31.67mmol)。將反應混合物在60℃加熱過夜。然後將其冷卻至室溫，減壓濃縮。使固體再溶於DCM中並過濾。減壓濃縮濾液以得到所需5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯19AP(12.95g，88％)。
步驟4
在室溫下向5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯19AP(12.95g，27.96mmol)在THF(270ml)和H2O(135ml)中的溶液內加入LiOH·H2O(2.34g，55.92mmol)。在室溫下攪拌過夜後，將其冷卻至0℃，緩慢加入1N HCl(55.9ml，55.92mmol)酸化。減壓濃縮反應混合物。將固體過濾收集，用水洗滌以得到所需5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-羧酸20AP(12.06g，96％)。
步驟5
使5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-羧酸20AP(12.06g，26.85mmol)和HATU(10.2g，26.85mmol)溶於DMF(100ml)中。在室溫下攪拌10分鐘後，加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽21AP(2.62g，26.85mmol)和DIEA(14.1ml，80.55mmol)。在室溫下將其再攪拌1小時。將反應混合物倒入300ml水中，過濾收集固體。使該固體再溶於EtOAc(300ml)中，加入75ml飽和NaHCO3。將有機流分用水(2×75ml)、鹽水(75ml)洗滌，用MgSO4乾燥。減壓除去溶劑以得到所需5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲氧基-甲基-醯胺22AP(12.56g，95％)。
步驟6
用5分鐘向TMS-乙炔23AP(5.5ml，38.28mmol)在甲苯(23ml)中的冷(-20℃)溶液內滴加LHMDS(33.2ml，1M在THF中，33.2mmol)，保持T＜-5℃。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然後轉移至冷的(-10℃)反應混合物內，所述反應混合物包含5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲氧基-甲基-醯胺22AP(12.56g，25.52mmol)在THF(120ml)中，轉移的速率保持T＜-5℃。將所得混合物在-5℃攪拌20分鐘，然後在室溫下攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至0℃，在氮氣下緩慢加入1N HCl(40ml)猝滅。將其再攪拌5分鐘。用EtOAc(500ml)稀釋反應混合物。將有機流分分離，用水(2×100ml)和鹽水(1×125ml)洗滌。將其用MgSO4乾燥，過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化，用2/1EtOAc/己烷洗脫以得到所需1-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基-)-丙炔酮24AP(6.99g，60％)。
步驟7
將1-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基-)-丙炔酮24AP(0.5g，1.09mmol)、鹽酸脒25AP(1.75mmol)和DBU(1.6ml，10.9mmol)在乙腈(10ml)中的混合物用120℃微波加熱50分鐘。然後將其冷卻至室溫，用DCM(60ml)稀釋。將有機層用水(10ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化，用1/1EtOAc/己烷洗脫以得到所需產物26AP。
步驟8
將26AP(0.96mmol)在EtOAc(20ml)和MeOH(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。向該溶液內加入10％Pd/C(0.08g)。在40℃攪拌過夜後，將其冷卻，用硅藻土墊過濾。濃縮濾液以得到所需27AP。
製備66 製備4-(2，5-二氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物12AQ)
按照描述於製備化合物4-(2-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的方法，但用1，4-二溴代-2，5-二氟代-苯代替4-溴代-2-氟代-1-碘代苯，用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯製備化合物12AQ。
實施例622 製備1-(2-{4-[4-(5-乙基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-氟代-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-氧代-乙基)-3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺
實施例622 步驟1製備4-溴代-3-氟代-苯甲醯肼
將化合物4-溴代-3-氟代-苯甲酸甲酯(1g，4.29mmol)、水合肼(2.2mL，42.9mmol)和MeOH(20mL)的混合物在70℃加熱過夜。濃縮，用EtOAc(300mL)稀釋，用水(100mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾和濃縮得到所需產物2AR(0.9g，90％)。
步驟2製備[5-(4-溴代-3-氟代-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙基-胺
在室溫下將化合物2AR(0.9g，2.53mmol)、CH2Cl2(5mL)和異氰酸乙酯(0.34mL，4.35mmol)的混合物攪拌3小時。向反應混合物內加入三乙胺(0.94mL，6.7mmol)、DMAP(0.205g，1.675mmol)和對甲苯磺醯氯(0.83g，4.36mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。在室溫下將反應混合物攪拌18小時。用CH2Cl2(200mL)稀釋，用水(100mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化，用3％MeOH/CH2Cl2洗脫以得到所需產物3AR(0.56g，58％)。
步驟3製備4-[4-(5-乙基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-氟代-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
將化合物3AR(0.56g，1.96mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.73g，2.35mmol)、碳酸鉀(0.81g，5.88mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.192g，0.235mmol)和4/1/二氧六環/水(10ml)的混合物脫氣15分鐘。然後將其在80℃加熱過夜。冷卻至室溫，用EtOAc(200ml)稀釋。將有機層用水(100ml)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脫以得到所需產物4AR(0.44g，48％)。
步驟4製備乙基-{5-[3-氟代-4-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2基}-胺
在室溫下將化合物4AR(0.44g，1.13mmol)、CH2Cl2(20mL)和TFA(2mL)的混合物攪拌18小時。濃縮並用矽膠純化，用5％MeOH(NH3)/CH2Cl2洗脫以得到所需產物5AR(0.25g，77％)。
步驟5製備2-氯代-1-{4-[4-(5-乙基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-氟代-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-乙酮
在-78℃向化合物5AR(0.1g，0.35mmol)、CH2Cl2(5mL)、MeOH(1ml.)和三乙胺(0.041mL，0.29mmol)的混合物內加入氯乙醯氯(0.021mL，0.264mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌10分鐘，然後溫熱至0℃，攪拌1小時。用CH2Cl2(100mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(100mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化，用2％MeOH/CH2Cl2洗脫以得到所需產物6AR(0.09g，70％)。
步驟6
在室溫下將化合物6AR(0.09g，0.247mmol)、化合物7AR(0.073g，0.2mmol)、DMF(2mL)和N，N-二異丙基乙胺(0.131mL，0.74mmol)的混合物攪拌18小時。用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2×100mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化，用5％MeOH(NH3)/CH2Cl2洗脫以得到所需實施例622的化合物(0.11g，69％)。
製備67 步驟1

在-78℃和氬氣下將THF中的丁基鋰(6.1mL，2.5M在己烷中，15.2mmol)放入250圓底燒瓶內。向其內加入6(2.0g，12.7mmol)，攪拌15分鐘，加入氯化鋅(38.1mL，0.5M在THF中，19.1mmol)。將混合物溫熱至室溫，攪拌1小時。向其內加入2-溴代嘧啶(2.4g，15.2mmol)和Pd(PPh3)4(293mg，0.252mmol)。將反應物加熱回流過夜，冷卻至室溫和過濾。使濾液分配在鹽水與乙酸乙酯之間。將有機層用硫酸鈉乾燥和濃縮。將所得混合物用biotage柱層析純化以得到7AS(936mg，54.2％)。
在-78℃向7AS(710mg，4.35mmol)在THF中的溶液內加入LDA(2.61mL，2.0M，5.22mmol)，然後加入Boc-4-哌啶酮(1.04g，5.22mmol)。將反應物在-78℃攪拌1小時，溫熱至室溫，用氯化銨溶液猝滅。用乙酸乙酯提取混合物。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥和濃縮。將所得油狀物用biotage柱層析純化以得到8AS(1.08g，68％)。
向8AS(800mg，2.21mmol)在甲苯中的溶液內加入Burgess試劑(1.09g，4.58mmol)。將混合物加熱至100℃，攪拌2小時，冷卻至室溫和濃縮。將殘留物用biotage柱層析純化以得到9AS(562mg，74％)。
步驟2 向20mL瓶中的9AS(560mg，1.63mmol)內加入4mL HCl/二氧六環(4M)。在室溫下將反應物攪拌4小時，過濾沉澱物。將所得固體泵幹以得到10(350mg，88％)。
步驟3
向9AS(100mg，0.291mmol)和甲酸銨(183rng，2.91mmol)在甲醇中的溶液內加入催化量的10％鈀/碳。將混合物加熱回流過夜，冷卻至室溫和過濾。濃縮濾液，將殘留物用biotage柱層析純化以得到11AS(52mg，52％)，回收9(18mg，18％)。
向1mL DCM中的11AS(52mg，0.15mmol)內加入1mL TFA。
在室溫下將反應物攪拌2小時，濃縮得到粗產物12AS。
製備68
在250mL圓底燒瓶中放入1AT(0.5M在THF中，20.0mL，10.0mol)。向其內加入2-溴代嘧啶(2.00g，12.6mol)和Pd(PPh3)4(346mg，0.3mmol)。在氬氣下將混合物加熱回流過夜，冷卻至室溫。將反應物用氯化銨溶液猝滅，用乙酸乙酯提取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥和濃縮。將所得油狀物用biotage柱層析純化以得到2AT(1.62g，69％)。
在氬氣下在5mL biotage微波容器中放入2AT(136mg，0.568mmol)、頻那醇酯3AT(193mg，0.625mmol)、Pd(PPh3)4(32.8mg，0.0284mmol)和碳酸鈉溶液(0.85mL，2M)(在二氧六環/EtOH/H2O(7∶3∶2，2.5mL)中)。密封該容器，在150℃微波反應器中加熱10分鐘。使反應物分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層用硫酸鈉乾燥和濃縮。將所得油狀物用biotage柱層析純化以得到4AT(149mg，76％)。
向20mL瓶中的4AT(144mg，0.420mmol)內加入2mL HCl/二氧六環(4M)。將反應物在室溫下攪拌4小時，過濾沉澱物。將所得固體泵幹以得到5AT(83mg，82％)。
製備69 步驟1製備3-(4-氟代-3-羥基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑
將3-溴代-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑1AJ(10.0g，20.68mmol)、4-氟代-3-羥基苯基硼酸6AU(3.55g，22.78mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.6mg，1.96mmol)和K3PO4(10.6g，4.99mmol)在200mL二氧六環/H2O(4/1)中的混懸液加熱至75℃過夜。除去大部分溶劑後，將黑色殘留物用EtOAc(250mL)和H2O(60mL)稀釋。用Celite墊過濾所得混合物。用另外150mL EtOAc洗滌Celite餅。合併濾液。分離水層，將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)和濃縮以得到綠色固體，使其從CH2Cl2/己烷中再結晶以得到3-(4-氟代-3-羥基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑7AU(8.1g)。
步驟2製備3-[4-氟代-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑
向3-(4-氟代-3-羥基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑7AU(2g，3.88mmol)在DMF(25mL)中的攪拌混合物內加入CsCO3(1.9g，5.82mmol)和溴乙基甲醚(474μL，5.04mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，然後用EtOAc(300mL)稀釋，將其用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)和濃縮。矽膠層析(2∶1，己烷/EtOAc)得到3-[4-氟代-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑8AU(1.8g)，為黃色固體。
步驟3製備3-[4-氟代-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺
在氫氣氣氛下將8AU(890mg，1.55mmol)和催化量Pd/碳(5wt％，180mg)在45mL甲醇/甲苯/CH2Cl2(4∶4∶1)中的混懸液攪拌2天，用Celite過濾。將濾液濃縮，矽膠柱(1∶1，己烷/EtOAc)純化得到3-[4-氟代-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺9AU(680mg)，為白色固體。
製備70 步驟1製備3-(4-氟代-3-羥基甲基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑
將3-溴代-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑1(6g，12.41mmol)、4-氟代-3-羥基甲基苯基硼酸10AV(2g，12.87mmol)、Pd(dppf)Cl2(800mg，0.98mmol)和K3PO4(6g，28.30mmol)在124mL二氧六環/H2O(25∶6)中的混懸液加熱至80℃過夜。除去大部分溶劑後，將黑色殘留物用EtOAc(250mL)和H2O(60mL)稀釋。用Celite墊過濾所得混合物。用另外150mL EtOAc洗滌Celite餅。合併濾液。分離水層，將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)和濃縮以得到粗3-(4-氟代-3-羥基甲基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑11AV(8.2g)，為淺綠色黃色固體。
步驟2製備3-[4-氟代-3-(2-甲氧基甲基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑
在0℃和氮氣下用10分鐘向3-(4-氟代-3-羥基甲基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑11AV(5.5g，10.4mmol)在DMF(120mL)中的攪拌溶液內分批加入NaH(60％在礦物油中，500mg，12.5mmol)。15分鐘後，滴加MeI(1mL，16.06mmol)。在0℃至室溫下將反應混合物攪拌過夜，用H2O猝滅。將所得混合物用EtOAc提取，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)和濃縮以得到粗製的3-[4-氟代-3-(2-甲氧基甲基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑12AV(7.2g)，為黃色固體。
步驟3製備3-[4-氟代-3-(2-甲氧基甲基)-苯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺
在氫氣氣氛下將來自步驟2的粗製3-[4-氟代-3-(2-甲氧基甲基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑12AV(7.2g)和催化量Pd/碳(5wt％，1.3g)在150mL甲醇/甲苯(1∶1)的混懸液攪拌過夜，用Celite過濾。將濾液濃縮，矽膠柱(4∶1，己烷/EtOAc)純化得到3-[4-氟代-3-(2-甲氧基甲基)-苯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺13AV(5g)，為白色固體。
製備71 步驟1製備3-(3-氟代-4-羥基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑
將3-溴代-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑1AJ(10.0g，20.68mmol)、3-氟代-4-羥基苯基硼酸2AW(3.55g，22.78mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.6g，1.96mmol)和K3PO4(10.6g，4.99mmol)在200mL二氧六環/H2O(4/1)中的混懸液加熱至75℃過夜。除去大部分溶劑後，將黑色殘留物用EtOAc(250mL)和H2O(60mL)稀釋。用Celite墊過濾所得混合物。用另外150mL EtOAc洗滌Celite餅。合併濾液。分離水層，將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)和濃縮以得到綠色固體，使其從CH2Cl2/己烷中再結晶以得到3-(3-氟代-4-羥基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑3AW(8.1g)。
步驟2製備3-[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑
向3-(3-氟代-4-羥基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑3AW(3g，5.82mmol)在DMF(40mL)的攪拌混合物內加入CsCO3(2.85g，8.75mmol)和溴乙基甲醚(711μL，7.57mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜，然後用EtOAc(300mL)稀釋，將其用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)和濃縮。矽膠(2∶1，己烷/EtOAc)層析得到3-[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑4AW(2.8g)。
步驟3製備3-[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺
在氫氣氣氛下將3-[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑4(2.8g，4.88mmol)和催化量Pd/碳(5wt％，0.5g)在120mL甲醇/甲苯(1∶1)中的混懸液攪拌6小時，用Celite過濾。濃縮濾液以得到3-[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺5(2.6g)，為灰白色固體。
製備72 步驟1製備3-[4-氟代-3-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑
在160℃將3-(4-氟代-3-羥基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑7AU(1.25g，2.42mmol)、K2CO3(402mg，2.91mmol)和碳酸乙二醇酯(2.6mL，24.00mmol)在DMF(10mL)中的混合物在密封管中攪拌4小時，冷卻至室溫。加入H2O以猝滅反應物。將所得混合物用EtOAc提取，用H2O、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)和濃縮以得到黃色油狀物。矽膠(4∶1，己烷/EtOAc)層析得到3-[4-氟代-3-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑14AX(1.4g)，為黃色油狀物。
步驟2製備3-[4-氟代-3-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺
在氫氣氣氛下將3-[4-氟代-3-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑14AX(1.5g)和催化量Pd/碳(5wt％，300mg)在40mL甲醇/甲苯(1∶1)中的混懸液攪拌1天，用Celite過濾。濃縮濾液以得到3-[4-氟代-3-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺15AX(1.4g)，為灰白色固體。
製備73 合成6-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
向Schlenk管內裝入Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)、二(三叔丁基膦)鈀(20mg，0.04mmol)、CuI(16mg，0.08mmol)和CsF(334mg，2.2mmol)。將管用高真空抽真空，用氮氣反填充3個循環。引入DMF(2ml)，接著引入2-三丁基甲錫烷基嘧啶(537mg，1.4mmol)。用Teflon蓋密封該管，將反應混合物在120℃攪拌加熱2小時。冷卻後，將混合物用Celite過濾，用乙酸乙酯洗滌。將濾液用水(3次)和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)。濃縮後將殘留物用矽膠純化，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脫以得到6-嘧啶-2-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯(28mg)。將化合物用4N HCl/二氧六環處理30分鐘。濃縮後獲得作為鹽酸鹽的標題化合物。
製備74 製備2-[5-(5-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-2-氟代-苯基氨基]-乙醇
步驟1製備2-氟代-5-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基胺
向高壓管內裝入化合物1AJ(1g，2.1mmol)、3-氨基-4-氟代-苯基硼酸(448mg，2.89mmol)、Pd(PPh3)4(120mg，0.1mmol)、K2CO3(1.4g，10.1mmol)、DME(8ml)和水(2ml)。將所得混合物用氮氣脫氣20秒，將該管用Teflon蓋密封，在100℃加熱，攪拌過夜。冷卻後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，將有機層分離，用鹽水洗滌。濃縮後，用矽膠純化殘留物。用乙酸乙酯/己烷(0-70％)洗脫得到化合物2AJ(1g)。
步驟2合成3-[2-氟代-5-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮
向化合物2AY(1g，1.95mmol)、CS2CO3(1.2g，3.68mmol)在乙腈(20ml)中的混合物內加入2-氯乙基氯甲酸酯(200μl，1.94mmol)，使所得混合物回流20分鐘。加入2-氯乙基氯甲酸酯(150μl)後讓反應混合物回流過夜。加入40％KOH溶液，將混合物再回流2小時。冷卻後將反應混合物用乙酸乙酯和水稀釋，將水層分離，用乙酸乙酯提取2次。將合併的有機層用鹽水洗滌和乾燥(MgSO4)。濃縮後將殘留物用矽膠純化，用乙酸乙酯/己烷(0-40％)洗脫以得到化合物3AY(1g)。
步驟3製備2-[2-氟代-5-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基氨基]-乙醇
將化合物3AY(658mg)/DME(15ml)、MeOH(6ml)和40％KOH(4ml)的混合物回流過夜。冷卻後，將混合物用乙酸乙酯稀釋，將有機層分離，用鹽水洗滌和乾燥(MgSO4)。濃縮後將殘留物用矽膠純化，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脫以得到化合物4AY(559mg)。
步驟4製備2-[5-(5-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-2-氟代-苯基氨基]-乙醇
在氫氣(氣囊壓)下將化合物4AY(173mg)、10％Pd/C(50mg)在乙酸乙酯(10ml)中的混合物攪拌過夜。過濾和濃縮後，將殘留物用矽膠純化，用乙酸乙酯洗脫以得到化合物5AY(81mg)。
製備75 合成2-[4-(5-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基氨基]-乙醇
步驟1製備4-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基胺
向高壓管內裝入化合物1AJ(1g，2.1mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯基胺(0.635g，2.9mnnol)、Pd(PPh3)4(0.12g，0.1mmol)、K2CO3(1.4g，10.1mmol)、DME(8ml)和水(2ml)。將所得混合物用氮簡單脫氣，將該管用Teflon蓋密封，在100℃加熱、攪拌過夜。冷卻後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，將有機層分離，用鹽水洗滌。濃縮後，用矽膠純化殘留物。用乙酸乙酯/己烷(0-70％)洗脫得到化合物2AZ(0.956g)。
步驟2製備3-[4-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮
向化合物2AZ(409mg，0.82mmol)、10％NaOH(2ml)在DME(8ml)中的混合物內加入2-氯乙基氯甲酸酯(102μl，1mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯和水稀釋，將水層分離，用乙酸乙酯提取2次。將合併的有機層用鹽水洗滌和乾燥(MgSO4)。濃縮後將殘留物用矽膠純化，用乙酸乙酯/己烷(0-80％)洗脫以得到化合物3AZ(340mg)。
步驟3製備2-[4-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基氨基]-乙醇
使化合物3AZ(340mg)/DME(6ml)、MeOH(4ml)和40％KOH(2ml)的混合物回流2小時。冷卻後，除去溶劑，用水稀釋，用二氯甲烷提取3次，將合併的有機層用鹽水洗滌和乾燥(MgSO4)。濃縮後將殘留物用矽膠純化，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脫以得到化合物4AZ(280mg)。
步驟4製備2-[4-(5-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基氨基]-乙醇
在45℃和氫氣(氣囊壓)下將化合物4AZ(280mg)、10％Pd/C(70mg)在乙醇(10ml)中的混合物攪拌過夜。過濾和濃縮後，將殘留物用矽膠純化，用乙酸乙酯洗脫以得到化合物5AZ(224mg)。
製備76 合成3-(2-異丁基-噻唑-5-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺
步驟1製備3-(2-異丁基-噻唑-5-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑
向高壓管內裝入化合物1AJ(194mg，0.4mmol)、Pd(OAc)2(90mg，0.4mmol)、(2-聯苯基)-二-叔丁基膦(12mg，0.l mmol)、C2CO3(313mg，0.96mmol)，將該管抽真空，反填充氮氣。引入二氧六環(4ml)，接著引入2-異丁基噻唑(114μl，0.8mmol)。將該管密封，在100℃加熱，攪拌過夜。冷卻後，將反應混合物用Celite過濾，用乙酸乙酯洗滌幾次。濃縮濾液，將殘留物用矽膠純化。用乙酸乙酯/己烷(0-30％)洗脫得到化合物2BA(124mg)。
步驟2製備3-(2-異丁基-噻唑-5-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺
在45℃和氫氣(氣囊壓)下將化合物2BA(180mg)、10％Pd/C(50mg)在乙酸乙酯(8ml)中的混合物攪拌過夜。過濾和濃縮後，將殘留物用矽膠純化，用乙酸乙酯洗脫以得到化合物3BA(75mg)。
製備77 合成3-(2-甲基-噻唑-5-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺
按照上文關於3-(2-異丁基-噻唑-5-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺的類似方法、但在交叉偶聯反應中使用2-甲基噻唑，製備3-(2-甲基-噻唑-5-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺。
製備78 合成3-[5-(5-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-2-氟代-苯基]-噁唑烷-2-酮
按照上文描述的其它實施例的類似方法進行3-[2-氟代-5-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮的氫化。
製備79 合成3-[4-(5-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮
按照上文描述的其它實施例的類似方法進行3-[4-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮的氫化。
製備80 合成6-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
向Schlenk管內裝入Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)、二(三叔丁基膦)鈀(20mg，0.04mmol)、CuI(16mg，0.08mmol)和CsF(334mg，2.2mmol)。將該管用高真空抽真空，反填充氮3個循環。引入DMF(2ml)，接著引入2-三丁基甲錫烷基嘧啶(537mg，1.4mmol)。用Teflon蓋密封該管，將反應混合物在120℃攪拌加熱2小時。冷卻後，將混合物用Celite過濾，用乙酸乙酯洗滌。將濾液用水(3次)和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)。濃縮後將殘留物用矽膠純化，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脫以得到6-嘧啶-2-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯(28mg)。將化合物用4N HCl/二氧六環處理30分鐘。濃縮後獲得作為鹽酸鹽的標題化合物。
製備81 製備4-苯並噻唑-2-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物21BB)
將2-溴代-苯並噻唑(0.38g，1.1mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.62mmol)、碳酸鉀(0.67g，4.85mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.132g，0.16mmol)和4/1/二氧六環/水(10ml)的混合物脫氣15分鐘。然後將其在90℃加熱過夜。冷卻至室溫，用EtOAc(200mL)稀釋。將有機層用水(100ml)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化以得到所需產物21BB(0.4g，78％)。
製備82
用3-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯代替製備37步驟1的3-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，按照類似於製備37步驟1-4的方法製備化合物17BC。用25％異丙醇/75％己烷洗脫，用ChiralCel AS柱的HPLC分離化合物17BC。第一個峰(保留時間46分鐘)是所需產物16BC。
製備83 製備3-(4，4-二氟代-哌啶-1-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺(化合物13BD)
步驟1製備3-(4，4-二氟代-哌啶-1-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑
通過關於用化合物2AD(製備49步驟2)製備化合物4AD(製備49步驟2)描述的方法將化合物14BD轉化為化合物15BD。
步驟2
在室溫和氫氣下將化合物15BD(1.6g，3.1mmol)、1/1甲苯/MeOH(25mL)和5％Pt/C(0.726mg)的混合物攪拌18小時。用硅藻土過濾反應混合物，濃縮濾液。將殘留物用矽膠純化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脫以得到所需產物13BD(1.38g，91％)。
實施例623 製備1-(2-{4-[4-(5-乙基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺(實施例623的化合物)
步驟1製備4-(4-甲氧基羰基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室溫下將化合物8BE(3g，11.73mmol)、CH2Cl2(30mL)、三乙胺(4.9mL，35.19mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.83g，17.55mmol)的混合物攪拌3小時。用CH2Cl2(100mL)稀釋，用水(100mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化，用100％EtOAc洗脫以得到所需產物9BE(3.5g，93％)。
步驟2製備4-(4-肼基羰基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照關於用化合物1AR(實施例622步驟1)製備化合物2AR描述的方法將化合物9BE轉化為化合物10BE。
步驟3製備4-[4-(5-乙基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物11BE)
按照關於用化合物2AR(實施例622步驟2)製備化合物3AR描述的方法將化合物10BE轉化為化合物11BE。
步驟4 按照關於用化合物4AR製備實施例622化合物描述的方法將化合物11BE轉化為實施例623化合物。
實施例624 製備1-(2-{4-[4-(5-甲基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺(實施例624化合物)
按照關於用化合物10BE製備實施例623化合物描述的方法、但用異氰酸甲酯代替異氰酸乙酯，用化合物10BE(實施例623步驟3)製備實施例624化合物。
製備84 製備2-氯代-1-{4-[2-氟代-4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-乙酮(化合物20BF)
化合物20BF 步驟1製備2-(4-溴代-3-氟代-苯基)-5-甲基-[1，3，4]噁二唑
將化合物2BF(0.9g，2.53mmol)和乙酸三乙酯(5mL)的混合物在100℃加熱18小時。冷卻至室溫，倒入水(100mL)中。用EtOAc(100mL)提取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化，用20％EtOAc/己烷洗脫以得到所需產物17BF(0.36g，32％)。
步驟2製備4-[2-氟代-4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
將化合物17BF(0.34g，0.99mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.37g，1.19mmol)、碳酸鉀(0.41g，2.97mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.081g，0.099mmol)和4/1/二氧六環/水(10ml)的混合物脫氣15分鐘。然後將其在90℃加熱過夜。冷卻至室溫，用EtOAc(200ml)稀釋。將有機層用水(100ml)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化以得到所需產物18BF(0.35g，98％)。
步驟3製備4-[2-氟代-4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-1，2，3，6-四氫-吡啶
按照關於用化合物4AR(實施例622步驟4)製備化合物5AR描述的方法將化合物18BF(0.44g，1.13mmol)轉化為化合物19BF。
步驟4
按照關於用化合物5AR(實施例622步驟5)製備化合物6AR描述的方法將化合物19BF(0.44g，1.13mmol)轉化為化合物20BF。
製備85 3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑
在微波下將1-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基-)-丙炔酮(0.5g，1.09mmol)、甲基肼鹽酸鹽(1.75mmol)和DBU(1.6ml，10.9mmol)在乙腈(10ml)中的混合物在120℃加熱50分鐘。然後將其冷卻至室溫，用DCM (60ml)稀釋。將有機層用水(10ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾和濃縮。將殘留物用矽膠純化，用1/1EtOAc/己烷洗脫以得到所需產物(0.42g，79％)。MS(ESMS，M+H 486) 通過如上所述氫化完成5-硝基化合物的還原。
製備63
步驟1製備三氟代-甲磺酸3，6-二氫-2H-吡喃-4-基酯 在-78℃向4-四氫吡喃酮(2g，0.02mol)在THF(10mL)中的溶液內，通過注射器滴加LiHMDS(1M，11ml)。然後將形成的溶液在-78℃攪拌約1小時。將反應物簡單溫熱至室溫，冷卻回至-78℃。然後分4批加入2-[N，N-二(三氟甲磺醯基)氨基]-5-氯代吡啶(7.85g，0.02mol)。將所得反應混合物逐漸溫熱至室溫，攪拌過夜。除去溶劑後，將殘留物層析(用DCM/己烷＝80/20洗脫)純化以得到無色油狀的產物(3g)。
步驟2製備4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡喃 將裝有三氟代-甲磺酸3，6-二氫-2H-吡喃-4-基酯(2.7g，11.6mmol)、PdCl2(dppf)(440mg，0.6mmol)和乙酸鉀(3g，36mmol)在二氧六環(20mL)中的250mL圓底燒瓶用氬氣衝洗3次。將反應混合物在80℃加熱過夜。使反應物冷卻至室溫後，將反應混合物用填有硅藻土的柱過濾，濃縮濾液。將殘留物柱層析(10％己烷/二氯甲烷)純化，獲得白色固體產物(2g，81％收率)。
步驟3製備3-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑 將含有4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡喃(0.8g，3.8mmol)、3-溴代-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(2g，4.0mmol)、PdCl2(dppf)(150mg，0.2mmol)和磷酸鉀(2.6g，12mmol)在二氧六環(10mL)中的混合物用氬氣衝洗，在氬氣下在80℃加熱過夜。LC-MS提示反應完成，用硅藻土過濾混合物。將濾液濃縮，柱(10己烷/二氯甲烷)純化以得到1.2g產物(64％收率)。
步驟4製備3-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和3-(四氫-吡喃-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺 向3-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(100mg，0.2mmol)在甲醇中的溶液內加入Pd/C(10％，20mg)。將反應混合物抽真空，填充氫氣。重複3次後，在室溫下將反應物保持在氫氣氣氛下過夜。LCMS顯示原料完全消耗，獲得3-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和3-(四氫-吡喃-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺。用製備HPLC分離兩種產物，分別以60％和40％收率得到兩種產物。
製備87 4-喹喔啉-6-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
用微波反應器將包含6-溴代-喹喔啉(417mg，2.0mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，1.94mmol)、四[三苯基膦]鈀(108mg，0.1mmol)和碳酸鈉(2M溶液，3mL)在5mL二氧六環/乙醇/水(7∶3∶1)中的溶液在160℃加熱15分鐘。反應之後，加入乙酸乙酯，將混合物過濾，用水洗滌。真空濃縮後，用柱層析(5％甲醇/二氯甲烷)純化產物。
製備88 1-N三苯甲基-4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-吡唑-1-羧酸叔丁酯 步驟1
向包含3-溴代-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(1.45g，3.00mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.873g，4.50mmol)[1，1′-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(與二氯甲烷絡合(1∶1))(0.245g，0.300mmol)和磷酸鉀(1.59g，7.50mmol)在1，4-二氧六環(25mL、320mmol)和水(12mL，670mmol)混合物中的瓶內用氮氣氣氛脫氣。在氮氣氣氛下將該rxn混合物在80℃加熱過夜。TLC(20％EtOAc/己烷)顯示原料。MS顯示(M+H)在472。將rxn用EtOAc和水(50/50mL)稀釋，用Celite過濾。將有機層用水洗滌，用硫酸鎂(2g，20mmol)乾燥，旋轉蒸發以得到粗產物，2.2g。用Biotage(40L)層析(30％EtOAc/己烷)粗產物以獲得產物(流分2)，M+H在472，5-硝基-3-(1H-吡唑-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(0.54g；收率＝38％) 步驟2
向圓底燒瓶內加入5-硝基-3-(1H-吡唑-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(0.390g，0.827mmol，回收的未反應原料，二氯甲烷(5.00mL，78.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.228g，1.04mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.127g，1.04mmol)。在氮氣氣氛下將rxn攪拌2天。TLC(20％EtOAc/己烷)顯示rxn完成。將rxn裝在Biotage 40S上，用20％EtOAc/己烷洗脫以得到4-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.44g；收率＝93％) 步驟3
向圓底燒瓶內加入4-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.440g，0.770mmol)和10mL MeOH和5mL EtOAc，接著加入鈀(0.100g，0.000470mmol)。在氫氣(2000mL，90mmol)氣囊下將rxn脫氣，攪拌過夜。TLC(20％EtOAc/己烷)和MS顯示rxn完成。將rxn用Celite過濾，旋轉蒸發至幹以得到4-(5-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.400g；收率＝95.9％) 製備89 製備1-N-三苯甲基-3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-1-甲基-1H-吲唑-5-基胺
用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯並[1，3]二氧雜環戊烯代替製備88步驟1和3中的4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，製備1-N-三苯甲基-3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-1-甲基-1H-吲唑-5-基胺。
表27提供實施例613-623化合物的數據。
表27


實施例625-825 按照上文描述以及表28中提示的方法，製備表28中的化合物。
表28




















































實施例826和827 合成5-硝基-3-三甲基甲矽烷基乙炔基-1-三苯甲基-1H-吲唑
在80℃和氬氣下將3-溴代-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(4.83g，10mmol)、乙炔基-三甲基-甲矽烷(1g，10mmol)、碘化銅(I)(91mg，0.5mmol)、PdCl2(dppf)(337mg，0.5mmol)和三乙胺(1.2g，12mmol)在DMF(50mL)中的混合物攪拌過夜。然後加入乙酸乙酯(100mL)，接著加入水。收集有機層，用乙酸乙酯提取水層3次。將合併的有機流分先後用水和鹽水洗滌。真空除去溶劑，將產物用層析(20％己烷/二氯甲烷)純化以得到所需產物(3.4g)，收率為67％。
合成3-乙炔基-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑
向5-硝基-3-三甲基甲矽烷基乙炔基-1-三苯甲基-1H-吲唑(700mg，1.4mmol)在THF(5mL)中的溶液內加入三丁基氟化銨(1M，2.8mL，2.8mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。TLC顯示反應完成。真空除去溶劑後，將產物用矽膠(20己烷/二氯甲烷)純化以得到560mg標題產物(93％收率)。
合成2-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃並[3，2-c]吡啶
在氬氣下將包含3-乙炔基-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(215mg，0.5mmol)、3-碘代-吡啶-4-醇(132mg，0.6mmol)、碘化銅(I)(4.5mg，0.025mmol)、PdCl2(PPh3)2和三乙胺(120mg，1.2mmol)在DMF(3mL)中的反應混合物在100℃加熱過夜。反應完成後(由TLC顯示)，加入乙酸乙酯(50mL)，將反應混合物加入水內。將有機層收集，用水、鹽水洗滌，真空濃縮。矽膠(7％甲醇/二氯甲烷)純化後，獲得所需產物(210mg，0.4mmol)，收率為80％。
合成2-(5-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃並[3，2-c]吡啶
在配備氣囊的圓底燒瓶內，將2-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃並[3，2-c]吡啶(210mg，0.4mmol)和5％Pd/碳(21mg)在乙酸乙酯和甲醇(10mL，1∶1)中的混合物在室溫下氫化過夜以得到157mg所需產物(80％收率)。
按照上文描述的方法製備表29中的化合物。
表29
測定 偶合ERK2測定 如下用偶合MEK1/ERK2 IMAP測定法測試化合物對於鈍化ERK2的活性將化合物以25×終測試濃度稀釋在100％DMSO中。將含有0.4ng未磷酸化小鼠ERK2蛋白的14μl激酶緩衝液(10mMTris.HCl pH 7.2，10mM MgCl2，0.01％Tween-20，1mM DTT)加入黑色384孔測定板的各孔內。將1μl 25×化合物加入各孔內，在室溫下培養30分鐘，讓化合物有機會與鈍化酶結合。在開始培養時DMSO濃度是6.7％。確定ERK2活性對至多20％的DMSO濃度不敏感。然後活化ERK2，加入10μl激酶緩衝液測量其激酶活性，所述緩衝液具有以下組分(各反應的終濃度)2ng活性(磷酸化)人MEK1蛋白和4μM(總)ERK2IMAP底物肽(3.9μM未標記的IPTTPITTTYFFFK-CONH2和100nM IPTTPITTTYFFFK(5-羧基螢光素)-CONH2)和30μM ATP。在ERK活化時DMSO濃度是4％。1小時後，加入60μl IMAP檢測珠/結合緩衝液(Molecular Devices)終止反應。讓結合平衡30分鐘，然後在LJL Analyst Fluorescence Polarization讀板器上讀板。計算與DMSO和完全抑制的標準相比的化合物抑制。在獨立的測定中再確認活性化合物。
活性ERK2測定 用上文列出的方法還在IMAP測定模式中確定激活的ERK2活性。將1μl 25×化合物加入14μl含有0.25ng完全磷酸化活性小鼠ERK2蛋白的激酶緩衝液中。培養30分鐘後，加入10μl含有1μM ERK2IMAP底物肽(0.9μM未標記的IPTTPITTTYFFFK-CONH2和100nMIPTTPITTTYFFFK(5-羧基螢光素)-CONH2)和30μM ATP的激酶緩衝液啟動反應。反應進行30分鐘，然後加入60μl IMAP檢測珠/結合緩衝液進行終止。結合平衡30分鐘後如上讀板。在獨立的測定中再確認活性化合物。
軟瓊脂測定 無貼壁依賴的生長是腫瘤源性細胞系的特徵。可使人腫瘤細胞懸浮於含有0.3％瓊脂糖和指定濃度的法呢基轉移酶抑制劑的生長培養基中。可將溶液覆蓋在0.6％瓊脂糖固化的生長培養基上(含有與頂層相同濃度ERK1和ERK2抑制劑)。在頂層固化後，可將板在37℃和5％CO2下培養10-16天讓菌落生長。培養後，可通過用MTT(3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑鎓，噻唑藍)溶液(1mg/mL在PBS中)覆蓋瓊脂，將菌落染色。可對菌落計數，可確定IC50。
用Cassette Accelerating Rapid Rat screen(盒加速的快速大鼠篩檢)(CARRS)方案確定以下表30中的AUC(在前6小時濃度-時間曲線下的面積(AUC6小時)) 動物給藥和樣品收集 對雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Co.)預先插管(股動脈)便於精確採血時間，和減少因連續抽血對動物產生的應激。禁食過夜後，以5-mL/kg劑量體積將10mg/kg劑量的一種化合物口服給予2隻大鼠。在給藥後0.5、1、2、3、4和6小時將每隻動物的血液連續收集入裝有肝素的管內，離心產生血漿。在各時間點收集大約100μL血漿。將血漿樣品貯存於-20℃待分析。
血漿樣品和標準曲線製備 對各NCE產生一組12個大鼠血漿樣品(即6個時間點和n＝2隻大鼠)。匯集2隻大鼠在每個時間點的這些12個樣品以得到各NCE的6個匯集樣品(每個時間點1個樣品)。用6個盒測定匯集的樣品(總計36個樣品)得到6種化合物的數據。將50-μL等份的36個血漿樣品放入96孔板各孔內。選擇另外的化合物(通常是測試化合物的結構類似物)作為內標物。製備各種測定化合物的微校準曲線(3個點加零點)。分成1-mL等份的無藥物大鼠血漿，各等份中加入已知濃度的化合物以產生所需濃度的標準品。根據以前對其它化合物研究的歷史數據選擇標準品的濃度將匯集樣品的預期濃度包括在內。對於本研究，將標準品設定為包含25、250和2500ng NCE/mL血漿的濃度。使血漿標準品與樣品一起成對沉澱。使用Tomtec Quadra 96系統，在將150μL含有1ng/mL濃度內標物的乙腈加入各樣品孔之後，發生蛋白質沉澱。使沉澱的樣品和標準品渦旋，在96孔板中離心。用Tomtec Quadra 96系統將約50-100μL上清液取出，放入新鮮的96孔板內。5-10μL體積的上清液用於HPLC-MS/MS分析。使用微標準曲線2次，1次在樣品之前，1次在樣品之後。由此，分析每種化合物總計14個研究樣品加標準品。此外，對於每種化合物在每組14個之前和之後和最高校準標準品之後注射溶劑空白；因此，對於每組6種化合物總計103次注射入每個HPLC系統內。多次溶劑空白注射液可取自單個孔。每個96孔板中都指定12個溶劑空白孔。因此，製備1批(盒)6種NCE，用1個96孔板模式測定。
HPLC-MS/MS分析 用LC/MS/MS儀器通過選擇的反應監測(SRM)方法分析所有化合物。一旦已經完成方法研發，則用CARRS測定的標準注射順序模板迅速安排測定。
實施例1、2、4-61、65-73、77-84、86、88-98、100、102-114、116-118、120、121、124、125、151-155、159-179、183、184、186、188-193、196-199、202-205、250、253-259、260-299、301-318、320-323、332-347、356(異構體Z)、356(異構體E)、357-360、362、362(化合物9P)、364、368-436、440-509、511-602、606、607、609-623和625-824的終化合物具有0.16-20,000nM範圍的AERK2IC50。實施例1-611的終化合物公開於WO2007/070398(2007年6月21日公開)。
實施例1、2、4-28、61、86、88、89、92、95、98、100、120、125、132、142、152、154、168、176、183、184、186、188-193、196-199、202-205、250、251、253-259、261、264、269、271、274-276、282、286、289、290、292、294、302、303、304、306、314-316、332、333、335、338、343、358、362、368-370、384-390、440-493、510-558、606、611、613-617、620、622、623、627-630、634、635、639、641、643-645、647、651、654-658、661、663、666、669、670、672、673、675-677、679、680、682、685、688-694、696-703、705-707、710-735、737、738、740、741、743-745、747、749、751-753、755、757、758、760-762、764、765、767、770-772、776、777、779、785、786、788、789、792、793、794、796、799、802、803-805、807-809、811-812、814-816、818-820、822和823的終化合物具有0.16-18nM範圍的AERK2IC50。實施例1-611的終化合物公開於WO2007/070398(2007年6月21日公開)。
實施例6、100、183、184、186、188-192、261、440-450、510-517和787的終化合物具有0.16-1.5nM範圍的AERK2IC50。6、100、183、184、186、188-192、261、440-450、510-517的終化合物公開於WO2007/070398(2007年6月21日公開)。
表30提供本發明化合物的AERK2IC50數據和大鼠AUC數據。
表30
為了用本發明描述的化合物製備藥用組合物，惰性、藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式製劑包括散劑、片劑、可分散粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可包含約5-約95％活性成分。本領域已知合適的固體載體，如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和粒劑可用作適合口服給藥的固體劑型。藥學上可接受的載體和各種組合物的製備方法可參閱A.Gennaro(ed.)，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD。
液體形式製劑包括溶液、混懸液和乳液。例如水或水-丙二醇溶液可用於胃腸外注射或加入甜味劑和遮光劑可用於口服溶液、混懸液和乳液。液體形式製劑還可包括用於鼻內給藥的溶液。
適合吸入的氣霧劑製劑可包括溶液和粉末形式的固體，可與藥學上可接受的載體，如惰性壓縮氣體如氮氣組合。
還包括預計在使用前即時轉化為液體形式製劑用於口服或胃腸外給藥的固體形式製劑。此類液體形式包括溶液、混懸液和乳液。
本發明的化合物還可經皮遞藥。經皮組合物可採用霜劑、洗劑、氣霧劑和/或乳液形式，可包含在如本領域常規用於此目的的基質或貯庫型經皮貼劑中。
優選口服給予化合物。
優選藥用製劑為單位劑型。在此類形式中，製劑分成合適大小的單位劑量，包含合適量如有效實現所需目的的量的活性組分。
根據具體應用，活性化合物在單位劑量製劑中的量可變化或調節，可從約0.01mg-約1000mg，優選約0.01mg-約750mg，更優選約0.01mg-約500mg，最優選約0.01mg-約250mg。
所用實際劑量可變化，取決於患者的需要和待治療疾病的嚴重度。對具體疾病確定合適的劑量方案在本領域技能範圍內。為方便起見，可根據需要將總的日劑量在一天內分開分批給藥。
本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽的給藥量和頻率將根據臨床醫生參考諸如患者年齡、疾病和體型以及待治療症狀的嚴重度等因素的判斷進行調節。對於口服給藥通常推薦日劑量方案可為約0.04mg/天-約4000mg/天，分2-4次給藥。
雖然已經結合上文列出的具體實施方案描述本發明，但本領域技術人員將清楚其多種變更、修飾和改變。所有此類變更、修飾和改變預計落在本發明主題和範圍之內。
權利要求
1.式0化合物
或其藥學上可接受的鹽、酯和溶劑合物，其中
Y1、Y2和Y3各自獨立選自-CH＝、-N＝和-CR9＝；
z是1-3；
Q是選自下列的取代基
每個Q1代表獨立選自下列的環環烷基、取代的環烷基、雜環烷基、取代的雜環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基，其中所述取代的環被1-3個獨立選自下列的取代基取代滷代基和R10部份；前提是當Q1是芳基、雜芳基、取代的芳基或取代的雜芳基時，在環接合處的碳原子不被取代；
Q2代表選自下列的環環烷基、取代的環烷基、雜環烷基和取代的雜環烷基，其中所述取代的環被1-3個獨立選自下列的取代基取代R10部份；
Z1代表-(C(R24)2)w-其中每個R24獨立選自H、烷基和F，其中w是1、2或3；
Z2選自-N(R44)-、-O-和-C(R46)2-；
m是1-6；
n是1-6；
p是0-6；
t是0、1或2；
R1選自
(1)-CN，
(2)-NO2，
(3)-OR10，
(4)-SR10，
(5)-N(R10)2，
(6)R10，
(7)-C(O)R10，
(8)-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10，
(9)-(C(R30)2)n-NR32-S(O)t-R10，
(10)-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10，
(12)-CF3，
(13)-C(O)OR10，
(14)-(C(R30)2)nR13(如-(CH2)nR13)，
(15)鏈烯基，
(16)-NR32-C(O)-R14，
其中獨立選擇每個R10，
其中獨立選擇每個R10，
(20)-C(O)-N R32-(C(R30)2)p-OR10，
(21)-C(O)N(R10)2其中獨立選擇每個R10，
(22)-C(O)-NR32-C(R18)3
(23)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-C(O)-N(R10)2，
(24)雜環烯基，
(26)芳基烯基-；
R2選自
(1)H，
(2)-CN，
(3)滷代基，
(4)烷基，
(5)取代的烷基，其中所述取代的烷基被1-3個選自下列的取代基取代(a)-OH，(b)-O-烷基(如-O-(C1-C3烷基)，(c)被1-3個F原子取代的-O-烷基，和(d)-N(R40)2其中每個R40獨立選自(i)H，(ii)C1-C3烷基，(iii)-CF3，和(e)滷代基，
(6)炔基，
(7)鏈烯基，
(8)-(CH2)mR11，
(9)-N(R26)2，
(10)-OR23，
(11)-N(R26)C(O)R42，
(12)環烷基，
(13)環烷基烷基，
(15)-O-(取代的烷基)其中所述取代的烷基被1-3個F原子取代，
(16)-S(O)t-烷基，
(17)-C(O)-烷基，
其中獨立選擇各烷基，
其中獨立選擇各烷基，
其中獨立選擇各烷基，
(22)-N(R48)-C(O)-R48其中每個R48獨立選自H和烷基，和
(23)-C(O)-烷基，如-C(O)-(C1-C6烷基)，如-C(O)CH3；
每個R3、R4、R5、R6和R7獨立選自
(1)H，
(2)鏈烯基，
(3)取代的鏈烯基，
(4)烷基，
(5)取代的烷基，
(6)環烷基，
(7)取代的環烷基，
(8)環烷基烷基-，
(9)取代的環烷基烷基-，
(10)雜環烷基，
(11)取代的雜環烷基，
(12)雜環烷基烷基-，
(13)取代的雜環烷基烷基-，
(14)-C(O)R10，
(15)芳基雜芳基-，
(16)取代的芳基雜芳基-，
(17)雜芳基芳基-，
(18)取代的雜芳基芳基-，
(19)芳基，
(20)取代的芳基，
(21)雜芳基，
(22)取代的雜芳基，
(23)雜芳基雜芳基-，
(24)取代的雜芳基雜芳基-，
(25)芳基氨基雜芳基-，
(26)取代的芳基氨基雜芳基-，
(27)芳基炔基-，
(28)取代的芳基炔基-，
(29)雜芳基炔基-，
(30)取代的雜芳基炔基-，和
(31)苯並雜芳基，
其中所述R3、R4、R5、R6和R7取代的基團(7)、(9)、(11)、(13)、(16)、(18)、(20)、(22)、(24)、(26)、(28)和(30)被1-3個獨立選自下列的取代基取代-NH2、-NHR20、其中獨立選擇每個R20的-N(R20)2、烷基、鏈烯基、滷代基、-C(O)-NH-R28、-C(O)OR28、-C(O)R28和-OR20，且
其中所述R3、R4、R5、R6和R7取代的基團(3)和(5)被1-3個獨立選自下列的取代基取代-NH2、滷代基(如F、Cl和Br，在另一個實例中為F)、-C(O)-NH-R28(如-C(O)-NH-CH3)、-C(O)OR28(如-C(O)OC2H5)和-C(O)R28(如-C(O)CH3)；
R5A選自滷代基、-OH、烷基和-O-烷基；
R8選自H、-OH、-N(R10)2、-NR10C(O)R12和烷基；
每個R9獨立選自滷素、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-N(R10)2和R10；
每個R10獨立選自H、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烷基雜芳基-、烷基芳基-、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的雜芳基、取代的雜芳基烷基、取代的環烷基、取代的環烷基烷基、取代的雜環烷基、取代的雜環烷基烷基、取代的烷基雜芳基-、取代的烷基芳基-、雜環烯基和取代的雜環烯基，其中
所述R10取代的烷基被1-3個獨立選自下列的取代基取代-NH2、-NHR20、-NO2、-CN、-OR26、滷代基、-C(O)-NH-R26、-C(O)OR26和-C(O)R26，且
所述R10取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的雜芳基、取代的雜芳基烷基、取代的環烷基、取代的環烷基烷基、取代的雜環烷基、取代的雜環烷基烷基、取代的烷基雜芳基-和取代的烷基芳基-被1-3個獨立選自下列的取代基取代(1)-NH2，(2)-NO2，(3)-CN，(4)-OH，(5)-OR20，(6)-OCF3，(7)被1-3個獨立選擇的滷素原子取代的的烷基，(8)-C(O)R38，(9)烷基，(10)鏈烯基，(11)滷代基，(12)-C(O)-NH-R26，(13)-C(O)OR38，(14)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R38)2，(15)-S(O)tR38，(16)-C(O)-NR32-R38，(17)-NR32-C(O)-R38，
(19)-NHR20，(20)環烷基，(21)-O-烷基-O-R20，(22)羥基烷基，(23)-N(R20)2其中獨立選擇每個R20，(24)-烷基-OR20，(25)-O-烷基-OH，(26)-NH(羥基烷基)，和(27)噁唑烷酮；
R11選自F、-OH、-CN、-OR10、-NHNR1R10、-SR10和雜芳基；
R12選自烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基和雜環烷基烷基；
R14選自烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜環烷基、烷基雜環烷基、雜環烷基烷基-、烷基雜芳基-和烷基芳基-；
R15選自H、-OH、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜環烷基和雜環烷基烷基-、烷基雜芳基-和烷基芳基-；
R20代表烷基；
R23選自H、烷基、芳基、環烷基和環烷基烷基-；
每個R26獨立選自H和烷基；
R28是烷基；
每個R30獨立選自H、烷基和F；
每個R32獨立選自H和烷基，其中每個R32通常是H；
每個R35獨立選自H和C1-C6烷基；
R36選自H、烷基和-O-烷基；
每個R38獨立選自H、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烷基雜芳基-、烷基芳基-、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的雜芳基、取代的雜芳基烷基、取代的環烷基、取代的環烷基烷基、取代的雜環烷基、取代的雜環烷基烷基、取代的烷基雜芳基-和取代的烷基芳基-，其中
所述R38取代的烷基被1-3個獨立選自下列的取代基取代-NH2、-NO2、-CN、-OR26、滷代基、-C(O)-NH-R28、-C(O)OR28和-C(O)R28，且
所述R38取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的雜芳基、取代的雜芳基烷基、取代的環烷基、取代的環烷基烷基、取代的雜環烷基、取代的雜環烷基烷基、取代的烷基雜芳基-和取代的烷基芳基-被1-3個獨立選自下列的取代基取代(1)-NH2，(2)-NO2，(3)-CN，(4)-OH，(5)-OR20，(6)-OCF3，(7)-CF3，(8)-C(O)R26，(9)烷基，(10)鏈烯基，(11)滷代基，(12)-C(O)-NH-R26，(13)-C(O)OR26，(14)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R26)2，(15)-S(O)tR26，(16)-C(O)N(R32)(R26)，(17)-NR32C(O)R26，
和
(19)-NHR20；
R42選自烷基、芳基、雜芳基和環烷基；
R44選自H、烷基、環烷基和環烷基烷基；
每個R46獨立選自H、烷基、環烷基和環烷基烷基；且前提是
(1)Q1是取代的環，其中至少一個取代基是滷代基；和/或
(2)R2是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3，或者R2選自-CH2OH和-CH2OCH3；和/或
(3)R3、R4、R5、R6和R7其中至少一種是
(i)選自噁二唑基苯基-、噠嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的噠嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-和苯並雜芳基或者
(ii)選自
(a)取代的環烷基，
(b)取代的環烷基烷基-，
(c)取代的雜環烷基，
(d)取代的雜環烷基烷基-，
(e)取代的芳基雜芳基-，
(f)取代的雜芳基芳基-，
(g)取代的芳基，
(h)取代的雜芳基，
(i)取代的雜芳基雜芳基-，
(j)取代的芳基氨基雜芳基-，
(k)取代的芳基炔基-，和
(l)取代的雜芳基炔基-，且
其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7基團其中至少一種上的至少一個取代基選自-NHR20、-N(R20)2(其中獨立選擇每個R20)和-OR20；和/或
(4)R5A是烷基；和/或
(5)R10是取代的芳基，至少一個取代基選自
(a)-S(O)tR38其中R38是異丙基，
(b)-O-烷基-O-R20，
(c)羥基烷基，
(d)-N(R20)2，
(e)-烷基-OR20，
(f)-O-烷基-OH，
(g)-NH(羥基烷基)，和
(h)噁唑烷酮；和/或
(6)R20是異丙基。
2.權利要求1的化合物，其中前提是
(1)Q1是取代的環，其中至少一個取代基是滷代基；和/或
(2)R2是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3，或者R2選自-CH2OH和-CH2OCH3；和/或
(3)R5是
(i)選自噁二唑基苯基-、噠嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的噠嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-和苯並雜芳基；或者
(ii)選自
(a)取代的環烷基，
(b)取代的環烷基烷基-，
(c)取代的雜環烷基，
(d)取代的雜環烷基烷基-，
(e)取代的芳基雜芳基-，
(f)取代的雜芳基芳基-，
(g)取代的芳基，
(h)取代的雜芳基，
(i)取代的雜芳基雜芳基-，
(j)取代的芳基氨基雜芳基-，
(k)取代的芳基炔基-，和
(l)取代的雜芳基炔基-，且
其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7基團其中至少一種上的至少一個取代基選自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中獨立選擇每個R20)和-OR20(如-OCH3)；和/或
(4)R5A是烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)；和/或
(5)R10是取代的芳基，至少一個取代基選自
(a)-O-烷基-O-R20，
(b)羥基烷基，
(c)-N(R20)2，
(d)-烷基-OR20，
(e)-O-烷基-OH，
(f)-NH(羥基烷基)，和
(g)噁唑烷酮；和/或
(6)R20是異丙基。
3.權利要求1的化合物，其中R2是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3。
4.權利要求1的化合物，其中R2選自-CH2OH和-CH2OCH3。
5.具有下式的權利要求1的化合物
6.具有下式的權利要求1的化合物
7.權利要求3的化合物，其中Q選自2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21和2.22。
8.權利要求1的化合物，其中Z1是-CH2-，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
9.權利要求7的化合物，其中Q選自部份2.1、2.2和2.3，2.3選自
每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
10.權利要求9的化合物，其中每個R3、R4、R6和R7是H，Q選自2.1和2.3B。
11.權利要求7的化合物，其中Q選自部份2.6和2.7，2.7選自
每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
12.權利要求11的化合物，其中每個R3、R4、R6和R7是H，Q選自2.6，2.7A和2.7B。
13.權利要求1的化合物，其中Q是2.17，每個R3、R4、R6和R7獨立選自H和甲基。
14.權利要求13的化合物，其中每個R3、R4、R6和R7是H。
15.權利要求10的化合物，其中式1.0化合物是
16.權利要求12的化合物，其中式1.0化合物是
17.權利要求10的化合物，其中Q是2.1，R3、R4、R6和R7各自是H。
18.權利要求12的化合物，其中Q是2.6。
19.權利要求12的化合物，其中Q選自2.7A和2.7B。
20.權利要求1的化合物，其中Q選自
被1或2個獨立選自R3基團的取代基取代，前提是所述1或2個取代基不是H；
被1或2個烷基取代；
被1或2個甲基取代；
被1個甲基取代；和
21.權利要求1的化合物，其中Q選自
被1或2個獨立選自R3基團的取代基取代，前提是所述1或2個取代基不是H；
被1或2個烷基取代；
被1或2個甲基取代；和
被1個甲基取代。
22.權利要求1的化合物，其中R1選自
23.權利要求1的化合物，其中R1是芳基。
24.權利要求1的化合物，其中R1是雜芳基或取代的雜芳基。
25.權利要求64的化合物，其中R1選自
26.權利要求1的化合物，其中R2選自
27.權利要求1的化合物，其中R2選自(1)取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3，(2)-CH2OH和(3)-CH2OCH3。
28.權利要求22的化合物，其中Q選自2.1、2.2和2.3，2.3選自
R3、R4、R6和R7各自獨立選自H和烷基。
29.權利要求28的化合物，其中R3、R4、R6和R7各自是H，Q是21。
30.權利要求22的化合物，其中Q選自2.6和2.7，2.7選自
R3、R4、R6和R7各自獨立選自H和烷基。
31.權利要求30的化合物，其中R3、R4、R6和R7各自是H，Q選自2.6和2.7B。
32.權利要求1的化合物，其中Q是
33.權利要求1的化合物，其中Q選自
34.權利要求1的化合物，其中Q是
R5A選自滷代基、-OH、烷氧基和烷基。
35.權利要求1的化合物，其中Q選自
36.權利要求1的化合物，其中Q選自
37.權利要求1的化合物，其中所述化合物是式1.0化合物。
38.權利要求1的化合物，其中所述化合物是式1.0化合物的鹽。
39.權利要求1的化合物，其中所述化合物是式1.0化合物的酯。
40.權利要求1的化合物，其中所述化合物是式1.0化合物的溶劑合物。
41.一種化合物，所述化合物選自實施例612-827的終化合物。
42.具有下式的權利要求1的化合物
43.具有下式的權利要求1的化合物
44.具有下式的權利要求1的化合物
45.具有下式的權利要求1的化合物
46.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含至少一種權利要求1-45中任一項的化合物和藥學上可接受的載體。
47.至少一種權利要求1-45中任一項的化合物的以下用途
(1)製備用於治療癌症的藥物；或
(2)製備用於治療癌症的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用；或
(3)製備用於治療癌症的藥物，所述藥物與至少一種化療劑、放射療法組合使用；或
(4)製備用於治療癌症的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用，所述化療劑選自(1)紫杉烷，(2)鉑配位化合物，(3)表皮生長因子(EGF)抑制劑抗體，(4)EGF抑制劑小分子，(5)血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑抗體，(6)VEGF激酶抑制劑小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)埃坡黴素，(10)拓撲異構酶抑制劑，(11)長春花鹼，(12)αVβ3整合素抑制劑抗體，(13)葉酸鹽拮抗劑，(14)核苷酸還原酶抑制劑，(15)蒽環類抗生素，(16)生物製品，(17)血管生成抑制劑和/或腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑如沙利度胺(或相關的亞胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制劑，(19)MEK1和/或MEK2抑制劑小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制劑小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制劑，(22)細胞周期依賴性激酶如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的小分子抑制劑，(23)烷化劑，和(24)法呢基蛋白轉移酶抑制劑；或
(5)製備用於治療癌症的藥物，所述藥物與至少一種信號轉導抑制劑一起給藥；或
(6)製備用於治療癌症的藥物，所述癌選自肺癌、胰腺癌、結腸癌、髓細胞性白血病、甲狀腺癌、骨髓增生異常症候群、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、頭頸癌、卵巢癌、腦癌、間質源性癌、肉瘤、畸胎瘤、神經母細胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤和甲狀腺未分化癌；或
(7)製備用於治療癌症的藥物，其中所述癌選自黑素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌；或
(8)製備用於治療癌症的藥物，所述藥物與有效量的至少一種化療劑組合使用，其中所述癌選自黑素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌；或
(9)製備用於治療黑素瘤的藥物；或
(10)製備用於治療黑素瘤的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用；或
(11)製備用於治療胰腺癌的藥物；或
(12)製備用於治療胰腺癌的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用；或
(13)製備用於治療甲狀腺癌的藥物；或
(14)製備用於治療甲狀腺癌的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用；或
(15)製備用於治療結直腸癌的藥物；或
(16)製備用於治療結直腸癌的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用；或
(17)製備用於治療肺癌的藥物；或
(18)製備用於治療肺癌的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用；或
(19)製備用於治療乳癌的藥物；或
(20)製備用於治療乳癌的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用；或
(21)製備用於治療卵巢癌的藥物；或
(22)製備用於治療卵巢癌的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用；或
(23)製備用於治療激素依賴性乳癌的藥物，所述藥物與抗激素劑組合使用；或
(24)製備用於治療激素依賴性乳癌的藥物，所述藥物與抗激素劑和至少一種化療劑組合使用；或
(25)製備用於預防激素依賴性乳癌的藥物，所述藥物與抗激素劑組合使用；或
(26)製備用於預防激素依賴性乳癌的藥物，所述藥物與抗激素劑和至少一種化療劑組合使用；或
(27)製備用於治療腦癌的藥物；或
(28)製備用於治療腦癌的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用；或
(29)製備用於治療腦癌的藥物，所述藥物與化療劑組合使用，其中所述化療劑是替莫唑胺；或
(30)製備用於治療前列腺癌的藥物；或
(31)製備用於治療前列腺癌的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用；或
(32)製備用於治療骨髓增生異常症候群的藥物；或
(33)製備用於治療骨髓增生異常症候群的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用；或
(34)製備用於治療髓細胞性白血病的藥物；或
(35)製備用於治療髓細胞性白血病的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用；或
(36)製備用於治療急性髓系白血病的藥物；或
(37)製備用於治療急性髓系白血病的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用；或
(38)製備用於治療慢性骨髓單核細胞性白血病的藥物；或
(39)製備用於治療慢性骨髓單核細胞性白血病的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用；或
(40)製備用於治療慢性髓系白血病的藥物；或
(41)製備用於治療慢性髓系白血病的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用；或
(42)製備用於治療膀胱癌的藥物；或
(43)製備用於治療膀胱癌的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用；或
(44)製備用於治療非霍奇金淋巴瘤的藥物；或
(45)製備用於治療非霍奇金淋巴瘤的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用；或
(46)製備用於治療多發性骨髓瘤的藥物；或
(47)製備用於治療多發性骨髓瘤的藥物，所述藥物與至少一種化療劑組合使用。
全文摘要
本發明公開式1.0的ERK抑制劑及其藥學上可接受的鹽、酯和溶劑合物。Q是可具有橋或稠環的哌啶或哌嗪環。哌啶環的環中可具有雙鍵。所有其它取代基如本文限定。還公開用式1.0化合物治療癌症的方法。
文檔編號C07D407/14GK101815711SQ200880100968
公開日2010年8月25日 申請日期2008年6月4日 優先權日2007年6月5日
發明者A·庫珀, 鄧雍基, G·W·小席普, 石南陽, H·朱, J·凱莉, R·達爾, 南陽, J·戴桑, J·王, S·帕裡華, 朱宏鍾, S·B·博加, A-B·艾哈莎, X·高, L·朱, M·帕提 申請人:先靈公司