3,4－二取代的1h－吡唑化合物及其作為細胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)和糖原合成酶激...的製作方法

2023-08-13 04:03:46

專利名稱：：3,4－二取代的1h－吡唑化合物及其作為細胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)和糖原合成酶激...的製作方法
技術領域：
：本發明涉及抑制或調節細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和糖原合成酶激酶-3(GSK-3)活性的吡唑化合物，這些化合物在治療或預防由細胞周期蛋白依賴性激酶和糖原合成酶激酶-3介導的疾病狀態或病症中的用途，以及涉及具有細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3抑制或調節活性的新化合物。還提供含有這些化合物的藥物組合物和新的化學中間體。
背景技術：
：蛋白激酶構成一大家族結構相關的酶，它們負責控制細胞內多種信號轉導過程(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)TheProteinKinaseFactsBook.IandII，Academic出版社，SanDiego，CA)。這些激酶可以根據它們的磷酸化底物(例如蛋白質-酪氨酸、蛋白質-絲氨酸/蘇氨酸、脂質等)分為當幹家族。已經鑑別了通常相當於這些激酶家族各自的基序(例如Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEBJ.，9576-596(1995)；Knighton等人，Science，253407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70419-429(1992)；Kunz等人，Cell，73585-596(1993)；Garcia-Bustos等人，EMBOJ.，132352-2361(1994))。蛋白激酶可以以它們的調節機理為特徵。這些機理例如包括自磷酸化、被其它激酶轉磷酸化、蛋白質-蛋白質相互作用、蛋白質-脂質相互作用和蛋白質-多核苷酸相互作用。單獨的蛋白激酶可受到一種以上機理的調節。激酶通過向靶蛋白加入磷酸根來調節多種不同的細胞過程，這些細胞過程包括但不限於增殖、分化、細胞凋亡、遊動性、轉錄、翻譯和其它信號發送過程。這些磷酸化事件充當能夠調節或調節靶蛋白生物功能的分子開/關轉換。靶蛋白的磷酸化響應於各種胞外信號(激素、神經遞質、生長與分化因子等)、細胞周期事件、環境或營養應力等而發生。適當的蛋白激酶在信號發送途徑中發揮功能，以(直接或間接)活化例如代謝酶、調節蛋白、受體、細胞骨架蛋白、離子通道或泵或者轉錄因子或者使之滅活。由缺乏蛋白質磷酸化的控制引起的信號發送失控已在大量疾病中有牽連，例如包括炎症、癌症、變態反應/哮喘、免疫系統疾病與病症、中樞神經系統疾病與病症和血管生成。真核細胞分化的過程可以被廣義地分為一系列有順序的時期，稱為G1、S、G2和M。已經證明，正確地通過細胞周期的各期前進關鍵依賴於稱為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)的蛋白質家族和不同組的它們的稱為細胞周期蛋白的同族蛋白配偶體的時空調節。CDK是cdc2(也稱CDK1)同源性絲氨酸-蘇氨酸激酶蛋白，它們能夠利用ATP作為不同多肽在順序依賴性背景中磷酸化的底物。細胞周期蛋白是以同源區為特徵的蛋白質家族，含有約100個胺基酸，稱為「細胞周期蛋白盒」，用於與特異性CDK配偶體蛋白結合併且限定選擇性。貫穿細胞周期的多種CDK和細胞周期蛋白的表達水平、降解速率和活化水平的調節引起一系列CDK/細胞周期蛋白複合物的周期性生成，其中CDK具有酶活性。這些複合物的生成控制了通過間斷的細胞周期檢查點的傳代，由此使細胞分化過程能夠繼續。不能滿足給定細胞周期檢查點處的首要生化標準，即不能生成所需的CDK/細胞周期蛋白複合物，能夠引起細胞周期停止和/或細胞凋亡。如在癌症中所表現的異常細胞增殖經常能夠歸因於正確細胞周期控制的喪失。因此，CDK酶活性的抑制提供了能夠阻止異常分化細胞的分化和/或殺死它們的手段。CDK及CDK複合物的多樣性以及它們在介導細胞周期中的關鍵作用提供了在所限定的生化原理基礎上選擇的廣譜潛在治療靶。從細胞周期的G1期前進到S期主要受CDK2、CDK3、CDK4和CDK6的調節，該調節通過與D和E型細胞周期蛋白成員的聯合來進行。D型細胞周期蛋白似乎有助於不通過G1限制點進行傳代，而CDK2/細胞周期蛋白E複合物是從G1期轉變到S期的關鍵。隨後經S期並進入G2期的進程被認為需要CDK2/細胞周期蛋白A複合物。有絲分裂和觸發它的G2至M期的轉變受CDK1與A和B型細胞周期蛋白的複合物的調節。在G1期，成視網膜細胞瘤蛋白(Rb)和相關袋蛋白如p130是CDK(2、46)/細胞周期蛋白複合物的底物。通過G1的進程在部分程度上受到Rb和p130被CDK(4/6)/細胞周期蛋白-D複合物高度磷酸化、進而滅活的促進。Rb和p130的高度磷酸化導致轉錄因子如E2F的釋放，進而導致通過G1的進程並進入S期所必需的基因的表達，例如細胞周期蛋白E的基因。細胞周期蛋白E的表達促進CDK2/細胞周期蛋白E複合物的生成，它經由Rb的進一步磷酸化來擴增或維持E2F水平。CDK2/細胞周期蛋白E複合物還使DNA複製所必需的其它蛋白質磷酸化，例如NPAT，它已在組蛋白生物合成中有牽連。G1進程和G1/S轉變還經由有絲分裂原刺激的Myc途徑受調節，所述途徑反饋CDK2/細胞周期蛋白E途徑。CDK2還經由p21水平的p53調節與p53介導的DNA損害應答途徑有聯繫。p21是CDK2/細胞周期蛋白E的蛋白抑制劑，因而能阻滯或延遲G1/S轉變。CDK2/細胞周期蛋白E複合物因而可以代表這樣的點在該點，來自Rb、Myc和p53途徑的生化刺激在一定程度上被整合。因此，CDK2和/或CDK2/細胞周期蛋白E複合物代表針對阻止性或恢復性控制異常分化細胞的細胞周期的良好治療靶點。CDK3在細胞周期中的準確作用尚不清楚。迄今尚未鑑別出同族細胞周期蛋白配偶體，但是CDK3的顯性負調節形式延遲細胞的G1期，由此提示CDK3在調節G1/S轉變中起作用。儘管大多數CDK已在細胞周期的調節中有牽連，不過有證據表明某些CDK家族成員參與其它生化過程。以CDK5為例，它是正確神經元發育所必需的，還已已經參與當幹神經元蛋白的磷酸化，例如Tau、NUDE-1、突觸蛋白1、DARPP32和Munc18/Syntaxin1A複合物。神經元CDK5照慣例與p35/p39蛋白結合而活化。不過，CDK5活性能夠被p25的結合而解調節，p25是p35的截短形式。缺血、興奮性毒性和β-澱粉樣肽能誘導p35向p25的轉化和隨後CDK5活性的解調節。因此，p25已經參與神經變性疾病如阿爾茨海默氏病的發病，因此有興趣將它作為對抗這些疾病的治療靶點。CDK7是具有cdc2CAK活性的核蛋白，與細胞周期蛋白H結合。CDK7已被鑑別為TFIIH轉錄複合物的組分，該複合物具有RNA聚合酶IIC-末端結構域(CTD)活性。這與HIV-1轉錄經由Tat-介導的生化途徑的調節有關。CDK8結合細胞周期蛋白C，已經參與RNA聚合酶II的CTD磷酸化。與之相似，CDK9/細胞周期蛋白-T1複合物(P-TEFb複合物)已經參與RNA聚合酶II的伸長控制。HIV-1基因組的轉錄通過病毒反式激活蛋白Tat經由其與細胞周期蛋白T1的相互作用的活化同樣需要PTEF-b。因此，CDK7、CDK8、CDK9和P-TEFb複合物是潛在的抗病毒治療靶點。在分子水平上，CDK/細胞周期蛋白複合物活性的介導需要一系列刺激性與抑制性磷酸化或去磷酸化事件。CDK磷酸化通過一組CDK活化激酶(CAK)和/或諸如wee1、Myt1和Mik1等的激酶進行。去磷酸化通過磷酸酶如cdc25(ac)、pp2a或KAP進行。CDK/細胞周期蛋白複合物活性可進一步通過兩個內源性細胞蛋白質抑制劑家族調節Kip/Cip家族或INK家族。INK蛋白特異性地結合CDK4和CDK6。p16ink4(還稱為MTS1)是潛在的腫瘤抑制基因，它在大量原發性癌症中突變或缺失。Kip/Cip家族含有諸如p21Cip1，Waf1、p27Kip1和p57Kip2等的蛋白質。如前文所討論的，p21受p53誘導，能使CDK2/細胞周期蛋白(E/A)和CDK4/細胞周期蛋白(D1/D2/D3)複合物滅活。在乳腺癌、結腸癌和前列腺癌中已經觀察到非典型的低水平p27表達。相反，細胞周期蛋白E在實體瘤中的過表達已被證明與患者的預後差有關。細胞周期蛋白D1的過表達已與食道癌、乳腺癌、鱗狀細胞癌和非小細胞肺癌有關。上文已經概述了CDK及其相關蛋白在協調和驅動增殖細胞的細胞周期中的軸心角色。還已經描述了其中CDK起關鍵作用的一些生化途徑。因此，開發一種採用靶向一類CDK或具體CDK的治療法來治療增殖疾病如癌症的單一療法可能是非常需要的。還可以想到將CDK抑制劑用於治療其它病症，例如病毒感染、自身免疫性疾病和神經變性疾病。當與採用現有或新的治療劑用於組合療法時，CDK靶向的治療法還可以在前述疾病的治療中提供臨床益處。CDK靶向的抗癌療法可能具有優於多種現有抗腫瘤劑的優點，因為它們不直接與DNA作用，因此應當降低繼發性腫瘤形成的危險。糖原合成酶激酶-3(GSK3)是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，在人類中以兩種遍在表達的同工型存在(GSK3αβGSK3β)。GSK3已經在胚胎發育、蛋白質合成、細胞增殖、細胞分化、微管動力學、細胞遊動性和細胞凋亡中有牽連，如在其中起作用。照此，GSK3在例如下述的疾病狀態的進展中有牽連糖尿病、癌症、阿爾茨海默氏病、中風、癲癇、運動神經元疾病和/或頭部創傷。在種系發生上，GSK3與細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)最為密切相關。由GSK3識別的肽底物共有序列是(Ser/Thr)-X-X-X-(pSer/pThr)，其中X是任意胺基酸(在第(n+1)、(n+2)、(n+3)位)，且pSer和pThr分別是磷酸-絲氨酸和磷酸-蘇氨酸(n+4)。GSK3使第(n)位的第一絲氨酸或蘇氨酸磷酸化。第(n+4)位的磷酸-絲氨酸或磷酸-蘇氨酸是啟動GSK3以得到最大底物轉換所必需的。Ser21處GSK3α或Ser9處GSK3β的磷酸化引起GSK3抑制。誘變和肽競爭研究已經得到這樣的模型其中GSK3的磷酸化N-末端能夠經由自身抑制機理與磷酸-肽底物(S/TXXXpS/pT)競爭。還有數據提示GSK3α和GSKβ可能分別通過酪氨酸279和216的磷酸化被敏銳調節。這些殘基突變為Phe導致體內激酶活性降低。GSK3β的X-射線晶體結構已經有助於闡明GSK3活化和調節的所有方面。GSK3構成哺乳動物胰島素應答途徑的一部分，能夠使糖原合成酶磷酸化、進而滅活。由此，通過抑制GSK3而增量調節糖原合成酶活性並由此增量調節糖原合成已被視為對抗II型或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的可能手段，該病症是一種其中機體組織變得對胰島素刺激有耐受性的病症。肝臟、脂肪或肌肉組織中的細胞胰島素應答被與胞外胰島素受體結合的胰島素觸發。這導致胰島素受體底物(IRS)蛋白被磷酸化和隨後募集到質膜。IRS蛋白的進一步磷酸化引發磷酸肌醇-3激酶(PI3K)被募集到質膜，在那裡它能釋放出第二信使磷脂醯肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)。這促進3-磷酸肌醇-依賴性蛋白激酶1(PDK1)和蛋白激酶B(PKB或Akt)共同定位於膜，在那裡PDK1活化PKB。PKB能夠分別通過Ser9或Ser21的磷酸化作用而使GSK3α和/或GSKβ磷酸化並由此使之被抑制。然後，GSK3的抑制觸發糖原合成酶活性增量調節。能抑制GSK3的治療劑因而能誘導與在胰島素刺激中所見到的那些同類的細胞應答。GSK3的另一體內底物是真核蛋白質合成起始因子2B(eIF2B)。eIF2B經由磷酸化失活，因而能抑制蛋白質的生物合成。因而，GSK3的抑制，例如通過「哺乳動物雷帕黴素靶」蛋白(mTOR)失活而抑制，能增量調節蛋白質的生物合成。最後，存在一些通過GSK3被諸如有絲分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶1(MAPKAP-K1或RSK)的激酶磷酸化、經由有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑來調節GSK3活性的證據。這些數據提示GSK3活性可通過有絲分裂原、胰島素和/或胺基酸刺激來調節。還已經證明GSK3β是脊椎動物Wnt信號發送途徑中的關鍵組分。已經證明這種生化途徑對正常胚胎發育而言是關鍵的，調節正常組織中的細胞增殖。GSK3響應於Wnt刺激而被抑制。這能引起GSK3底物的去磷酸化，例如Axin、腺瘤性結腸息肉病(APC)基因產物和β-連環蛋白。Wnt途徑的異常調節已與多種癌症有關。APC突變和/或β-連環蛋白在結腸直腸癌和其它腫瘤中是常見的。還已經證明β-連環蛋白在細胞粘連中有重要意義。因而GSK3在一定程度上還可以調節細胞粘連過程。除了已經描述的生化途徑以外，還有數據牽涉在經由細胞周期蛋白-D1的磷酸化調節細胞分化中的GSK3、在轉錄因子如c-Jun、CCAAT/增強子結合蛋白α(C/EBPα)、c-Myc和/或其它底物如活化T-細胞核因子(NFATc)、熱激因子-1(HSF-1)和c-AMP反應元件結合蛋白(CREB)的磷酸化中的GSK3。雖然具有組織特異性，GSK3仍然在調節細胞凋亡中起作用。GSK3經由促細胞凋亡機理在調節細胞凋亡中的作用可能與其中發生神經元細胞凋亡的醫學病症特別相關。它們的實例有頭部創傷、中風、癲癇、阿爾茨海默氏病與運動神經元疾病、進行性核上性麻痺、皮質基底節變性和皮克氏病。體外已經證明，GSK3能使微管相關性蛋白Tau高度磷酸化。Tau的高度磷酸化破壞它與微管的正常結合，還可導致細胞內Tau絲的生成。相信這些蛋白絲的遞增蓄積最終引起神經元功能紊亂和變性。因而，通過抑制GSK3而抑制Tau的磷酸化可提供限制和/或預防神經變性效應的手段。現有技術DuPont的WO02/34721公開了一類茚並[1，2-c]吡唑-4-酮，為細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑。BristolMyersSquibb的WO01/81348描述了5-硫代-、亞磺醯基-與磺醯基-吡唑並[3，4-b]吡啶作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的用途。BristolMyersSquibb的WO00/62778公開了一類蛋白酪氨酸激酶抑制劑。Cyclacel的WO01/72745A1描述了2-取代的4-雜芳基-嘧啶和它們的製備、含有它們的藥物組合物和它們作為細胞周期蛋白-依賴性激酶(CDK)的抑制劑，因而也描述了它們在治療增殖性紊亂如癌症、白血病、牛皮癬等中的用途。Agouron的WO99/21845描述了4-氨基噻唑衍生物，用於抑制細胞周期蛋白-依賴性激酶(CDK)，例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6。該發明還涉及含有這類化合物的藥物組合物的治療或預防用途以及通過給予有效量的這類化合物來治療噁性腫瘤和其它紊亂的方法。Agouron的WO01/53274公開了作為CDK激酶抑制劑的一類化合物，它們包含與含N雜環基連接的醯胺-取代的苯環。WO01/98290(PharmaciaUpjohn)公開了一類3-氨基羰基-2-甲醯氨基噻吩衍生物，為蛋白激酶抑制劑。Agouron的WO01/53268和WO01/02369公開了通過抑制蛋白激酶來介導或抑制細胞增殖的化合物，所述蛋白激酶例如是細胞周期蛋白依賴性激酶或酪氨酸激酶。Agouron的化合物具有直接或通過CH＝CH或CH＝N基團與吲唑環的3-位連接的芳基或雜芳基環。WO00/39108和WO02/00651(均屬於DuPontPharmaceuticals)描述了雜環化合物，它們是胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶、尤其是Xa因子和凝血酶的抑制劑。這些化合物據稱可用作抗凝劑或者用於預防血栓栓塞紊亂。US2002/0091116(Zhu等人)、WO01/19798和WO01/64642各自公開了不同組的雜環化合物，為Xa因子抑制劑。公開並例證了一些1-取代的吡唑甲醯胺。US6,127,382、WO01/70668、WO00/68191、WO97/48672、WO97/19052和WO97/19062(均屬於Allergan)各自描述了具有類視色素樣活性的化合物，用於治療各種過度增殖疾病，包括癌症。WO02/070510(Bayer)描述了一類氨基-二甲酸化合物，用於治療心血管疾病。儘管在種類上提到了吡唑，不過在這份文獻中沒有吡唑的具體實例。WO97/03071(KnollAG)公開了一類雜環基-甲醯胺衍生物，用於治療中樞神經系統紊亂。一般性提到了吡唑作為雜環基團的實例，但是沒有公開或例證具體的吡唑化合物。WO97/40017(NovoNordisk)描述了這樣的化合物，它們是蛋白酪氨酸磷酸酶的調節劑。WO03/020217(Univ.Connecticut)公開了一類吡唑3-甲醯胺，為大麻素受體調節劑，用於治療神經病症。據稱(第15頁)這些化合物可用於癌症化療，但是不清楚這些化合物是否具有抗癌劑活性或者它們是否出於其它目被施用。WO01/58869(BristolMyersSquibb)公開了大麻素受體調節劑，它們尤其能夠用於治療各種疾病。所面對的主要用途是治療呼吸系統疾病，雖然也提到治療癌症。WO01/02385(AventisCropScience)公開了1-(喹啉-4-基)-1H-吡唑衍生物，為殺真菌劑。1-未取代的吡唑作為合成中間體被公開。WO2004/039795(Fujisawa)公開了含有1-取代的吡唑基團的醯胺，為載脂蛋白B分泌的抑制劑。這些化合物據稱可用於治療諸如高脂血的病症。WO2004/000318(CellularGenomics)公開了各種氨基-取代的單環，為激酶調節劑。沒有一個所例證的化合物是吡唑。發明概述本發明提供了這樣的化合物，它們具有細胞周期蛋白依賴性激酶抑制或調節活性，可預期用於預防或治療由該激酶介導的疾病狀態或病症。因而，例如，可預期本發明的化合物可用於減輕或減少癌症的發生。因此，在一方面，本發明提供了化合物在製備藥品中的用途，所述藥品用於預防或治療由細胞周期蛋白依賴性激酶介導的疾病狀態或病症，該化合物具有式(0)結構或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物，其中X是基團R1-A-NR4-或者5-或6-元碳環或雜環；A是鍵、SO2、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或者1、2或3個碳原子長度的亞烷基鏈；R1是氫；具有3至12個環成員的碳環或雜環基團；或者任選被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，其中所述的取代基選自滷素(如氟)、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環成員的碳環或雜環基團，且其中該烴基的1或2個碳原子可任選被選自O、S、NH、SO和SO2的原子或基團所代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(如甲氧基)；或者任選被滷素(如氟)、羥基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環成員的碳環與雜環基團；R4是氫或任選被滷素(如氟)、羥基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烴基。在一個實施方案中，本發明提供了化合物在製備藥品中的用途，所述藥品用於預防或治療由細胞周期蛋白依賴性激酶介導的疾病狀態或病症，該化合物具有式(I0)結構或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物，其中X是基團R1-A-NR4-或者5-或6-元碳環或雜環；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或者1、2或3個碳原子長度的亞烷基鏈；R1是氫；具有3至12個環成員的碳環或雜環基團；或者任選被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，其中所述的取代基選自滷素(如氟)、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環成員的碳環或雜環基團，且其中該烴基的1或2個碳原子可任選被選自O、S、NH、SO和SO2的原子或基團所代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(如甲氧基)；或者任選被滷素(如氟)、羥基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環成員的碳環與雜環基團；且R4是氫或任選被滷素(如氟)、羥基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烴基。本發明還提供了化合物在製備藥品中的用途，所述藥品用於預防或治療由細胞周期蛋白依賴性激酶介導的疾病狀態或病症，該化合物具有式(I)結構或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物，其中X是基團R1-A-NR4-；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或者1、2或3個碳原子長度的亞烷基鏈；R1是氫；具有3至12個環成員的碳環或雜環基團；或者任選被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，其中所述的取代基選自滷素(如氟)、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環成員的碳環或雜環基團，且其中該烴基的1或2個碳原子可任選被選自O、S、NH、SO和SO2的原子或基團所代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(如甲氧基)；或者任選被滷素(如氟)、羥基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環成員的碳環與雜環基團；且R4是氫或任選被滷素(如氟)、羥基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烴基。任意一個或多個下列任選的前提條件可以以任意組合適用於式(0)、(I0)、(I)化合物及其亞組(a-i)當A是鍵且Y-R3是烷基、環烷基、任選被取代的苯基或任選被取代的苯基烷基時，R1不是取代或未取代的二氫萘、二氫色滿、二氫硫色滿、四氫喹啉或四氫苯並呋喃基；(a-ii)X和R3各自不是含有馬來醯亞氨基的部分，其中馬來醯亞氨基具有與其3-和4-位連接的氮原子；(a-iii)R1不是含有嘌呤核苷基團的部分；(a-iv)X和R3各自不是含有環丁烯-1，2-二酮基團的部分，其中環丁烯-1，2-二酮基團具有與其3-和4-位連接的氮原子；(a-v)R3不是含有4-單取代或4，5-二取代的2-吡啶基或2-嘧啶基或者5-單取代或5，6-二取代的1，2，4-三嗪-3-基或3-噠嗪基的部分；(a-vi)X和R3各自不是含有與取代或未取代的吡啶基、二嗪基或三嗪基連接的取代或未取代的吡唑-3-基氨基的部分；(a-vii)當A是C＝O且Y-R3是烷基、環烷基、任選被取代的苯基或任選被取代的苯基烷基時，R1不是取代或未取代的四氫萘、四氫喹啉基、四氫色滿基或四氫硫色滿基；(a-viii)當R3是H且A是鍵時，R1不是含有雙-芳基、雙-雜芳基或芳基雜芳基的部分；(a-ix)R3不是含有1，2，8，8a-四氫-7-甲基-環丙[c]吡咯並[3，2，e]吲哚-4-(5H)-酮基團的部分；(a-x)當Y是鍵、R3是氫、A是CO且R1是取代的苯基時，苯基上的每一取代基不是基團CH2-P(O)RxRy，其中Rx和Ry各自選自烷氧基和苯基；(a-xi)X不是4-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基咪唑-2-基羰基氨基。在另一方面，本發明提供了供藥用的以通式(Ia)化合物或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物代表的式(I)化合物亞組其中X是基團R1-A-NR4-；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或者1、2或3個碳原子長度的亞烷基鏈；R1是具有3至12個環成員的碳環或雜環基團；或者任選被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，其中所述的取代基選自氟、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環成員的碳環或雜環基團，且其中該烴基的1或2個碳原子可任選被選自O、S、NH、SO和SO2的原子或基團所代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(如甲氧基)；或者任選被滷素(如氟)、羥基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環成員的碳環與雜環基團；R4是氫或任選被滷素(如氟)、羥基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烴基。任意一個或多個下列任選的前提條件可以以任意組合適用於式(Ia)化合物及其亞組上述前提條件(a-i)至(a-xi)。(b-i)R3不是橋連的氮雜二環基團；(b-ii)當A是鍵時，R3不是含有未取代或取代的苯基的部分，其中苯基的鄰位連接有取代或未取代的氨甲醯基或硫代氨甲醯基；(b-iii)當A是鍵時，R3不是含有異喹啉或喹喔啉基團的部分，其中異喹啉或喹喔啉基團各自連接有取代或未取代的哌啶或哌嗪環；(b-iv)當A是鍵且R1是烷基時，R3不是含有噻三嗪基團的部分；(b-v)當R1或R3含有其中具有S(＝O)2環成員的雜環與碳環稠合的部分時，所述碳環不是取代或未取代的苯環；(b-vi)當A是鍵時，R1不是芳基烷基、雜芳基烷基或哌啶基烷基，其中這些基團各自連接有選自氰基和取代或未取代的氨基、氨基烷基、脒、胍和氨甲醯基的取代基；(b-vii)當X是基團R1-A-NR4-、A是鍵且R1是非芳族基團時，R3不是直接與5，6-稠合二環雜芳基連接的6元單環芳基或雜芳基。在另一方面，本發明提供了如本文所定義的新的式(I)與(Ia)化合物亞組，這些新的化合物以式(Ib)化合物或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物所代表其中X是基團R1-A-NR4-；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或者1、2或3個碳原子長度的亞烷基鏈；R1是具有3至12個環成員的碳環或雜環基團；或者任選被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，其中所述的取代基選自氟、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二C1-4烴基氨基和具有3至12個環成員的碳環或雜環基團，且其中該烴基的1或2個碳原子可任選被選自O、S、NH、SO和SO2的原子或基團所代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(如甲氧基)；或者任選被滷素(如氟)、羥基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自具有3至12個環成員的碳環和雜環基團；且R4是氫或任選被滷素(如氟)、羥基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烴基。任意一個或多個下列任選的前提條件可以以任意組合適用於式(Ib)化合物及其亞組前提條件(a-i)至(a-vii)、(a-ix)和(a-xi)；前提條件(b-i)至(b-vii)；(c-i)當A是鍵時，R1不是取代的芳基烷基、雜芳基烷基或哌啶基烷基。(c-ii)當X是氨基或烷基氨基且Y是鍵時，R3不是其中取代基之一選自氰基和氟代烷基的二取代噻唑基。前提條件(a-iii)中對嘌呤核苷基團的稱謂表示其上連接有單糖基團(例如戊糖或己糖)或單糖基團衍生物(例如脫氧單糖基團或取代的單糖基團)的取代與未取代的嘌呤基團。前提條件(b-i)中對橋連氮雜二環基團的稱謂表示其中該二環烷烴的碳原子之一已被氮原子代替的二環烷烴橋連環系。在橋連環系中，兩個環共享兩個以上原子，例如參見AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，WileyInterscience，第131-133頁，1992。本發明還提供了如本文所定義的式(Ia)或(Ib)化合物在製備藥品中的用途，所述藥品用於預防或治療由細胞周期蛋白依賴性激酶介導的疾病狀態或病症。上述式(I)、(Ia)和(Ib)中的前提條件(a-i)至(a-x)、(b-i)至(b-vii)、(c-i)和(c-ii)參考在下列現有技術文獻的公開內容。(a-i)US2003/0166932，US6,127,382，US6,093,838(a-ii)WO03/031440(a-iii)WO03/014137(a-iv)WO02/083624(a-v)WO02/064586(a-vi)WO02/22608，WO02/22605，WO02/22603WO02/22601(a-vii)WO97/48672，WO97/19052(a-viii)WO00/06169(a-ix)US5,502,068(a-x)JP07188269(b-i)WO03/040147(b-ii)WO01/70671(b-iii)WO01/32626(b-iv)WO98/08845(b-v)WO00/59902(b-vi)US6,020,357，WO99/32454WO98/28269(b-vii)WO2004/012736(c-i)US6,020,357，WO99/32454WO98/28269(c-ii)US2004/0082629任意一個或多個上述任選的前提條件(a-i)至(a-xi)、(b-i)至(b-vii)、(c-i)和(c-ii)還可以以任意組合適用於如本文所定義的式(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組。本發明還提供了*如本文所定義的式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組在製備藥品中的用途，所述藥品用於預防或治療由細胞周期蛋白依賴性激酶介導的疾病狀態或病症；*減輕或減少哺乳動物的包含異常細胞生長或由此引起的疾病或病症發生的方法，該方法包含以有效抑制異常細胞生長的量對該哺乳動物給予如本文所定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組；*減輕或減少由細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導的疾病狀態或病症發生的方法，該方法包含對需要其的受治療者給予如本文所定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組；*預防或治療由細胞周期蛋白依賴性激酶介導的疾病狀態或病症的方法，該方法包含對需要其的受治療者給予如本文所定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組；*治療哺乳動物的包含異常細胞生長或由此引起的疾病或病症的方法，該方法包含以有效抑制異常細胞生長的量對該哺乳動物給予如本文所定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組；*治療哺乳動物的包含異常細胞生長或由此引起的疾病或病症的方法，該方法包含以有效抑制細胞周期蛋白依賴性激酶(如CDK2)的量對該哺乳動物給予如本文所定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組；*抑制細胞周期蛋白依賴性激酶的方法，該方法包含使該激酶與如本文所定義的激酶-抑制性式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組接觸；*調節細胞過程(如細胞分化)的方法，該方法採用如本文所定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組抑制細胞周期蛋白依賴性激酶的活性。本發明化合物還被視為糖原合成酶激酶-3(GSK3)的抑制劑，因此，本發明還提供了如本文所定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組的激酶抑制劑或調節劑的方法和用途，但是其中該激酶是糖原合成酶激酶-3。在其它方面，本發明提供了*藥物組合物，包含如本文所定義的式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組和可藥用載體；*供藥用的如本文所定義的式(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組；*如本文所定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組在製備藥品中的用途，所述藥品用於預防或治療任意一種如本文所公開的疾病狀態或病症；*治療或預防任意一種如本文所公開的疾病狀態或病症的方法，該方法包含對患者(例如需要其的患者)給予如本文所定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組(例如治療有效量)；*減輕或減少如本文所公開的疾病狀態或病症發生的方法，該方法包含對患者(例如需要的患者)給予如本文所定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組(例如治療有效量)；*診斷和治療由細胞周期蛋白依賴性激酶介導的疾病狀態或病症的方法，該方法包含(i)篩選患者，以確定該患者患有或可能患有的疾病或病症是否將對用具有抗細胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物進行的治療敏感；和(ii)當表明患者易患有疾病或病症時，然後對該患者給予如本文所定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組；*如本文所定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組在製備藥品中的用途，所述藥品用於治療或預防患者的疾病狀態或病症，所述患者已經進行篩選並已經確定患有對用具有抗細胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物進行的治療敏感的疾病或病症或者面臨患有這些疾病或病症的危險。在上述本發明的用途、方法和其它方面以及如下所述的本發明的任意方面和實施方案中，其各自的對如本文所定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組的稱謂在它們的範圍內包括這些化合物的鹽、溶劑化物、互變異構體或N-氧化物。一般優選和定義除非上下文另有指出，下列一般優選和定義應當適用於每一部分X、Y、Rg、R1至R4及其任意子定義、亞組或實施方案。在本說明書中，除非上下文另有指出，對式(I)的稱謂包括式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亞組和式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的實例或實施方案。因而例如，在尤其對治療用途、藥物製劑和化合物製備方法的稱謂中，當它們涉及式(I)時，也被視為表示式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亞組和式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、((VIb)、(VII)或(VIII)的實例或實施方案。與之相似，在給出式(I)化合物的優選、實施方案和實例時，除非上下文另有要求，它們還適用於式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亞組和式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的實例或實施方案。對本文所用「碳環」和「雜環」基團的稱謂除非上下文另有指示，應當包括芳族和非芳族環系。因而例如，術語「碳環和雜環基團」在其範圍內包括芳族、非芳族、不飽和、部分飽和及完全飽和的碳環和雜環環系。一般而言，該基團可以是單環或二環，並且可含有例如3至12個環成員，更通常是5至10個環成員。單環基團的實例有含有3、4、5、6、7和8個環成員、更通常是3至7個、優選5或6個環成員的基團。二環基團的實例有含有8、9、10、11和12個環成員、更通常是9或10個環成員的那些。碳環或雜環基團可以是具有5至12個環成員、更通常是5至10個環成員的芳基或雜芳基。本文所用的術語「芳基」表示具有芳族特徵的碳環基團，術語「雜芳基」在本文中用於表示具有芳族特徵的雜環基團。術語「芳基」和「雜芳基」涵蓋其中一個或多個環是非芳香性的多環(例如二環)環系，前提是至少一個環是芳香性的。在這類多環系統中，基團可通過芳族環或非芳族環連接。芳基或雜芳基可以是單環或二環基團，並且可以是未取代的或者被一個或多個取代基取代，例如被一個或多個如本文所定義的基團R10取代。術語「非芳族基團」涵蓋沒有芳族特徵的不飽和環系、部分飽和及完全飽和的碳環和雜環環系。術語「不飽和」和「部分飽和」表示這樣的環其中環結構含有共享一條以上價鍵的原子，換言之，該環含有至少一條多重鍵，例如C＝C、C≡C或N＝C鍵。術語「完全飽和」表示其中環原子之間沒有多重鍵的環。飽和碳環基團包括如下所定義的環烷基。部分飽和的碳環基團包括如下所定義的環烯基，例如環戊烯基、環庚烯基和環辛烯基。環烯基的其它實例有環己烯基。雜芳基的實例有含有5至12個環成員、更通常是5至10個環成員的單環和二環基團。雜芳基可例如是五元或六元單環，或者是這樣一種二環結構它由稠合的五元及六元環或者兩個稠合的六元環形成，或者進一步舉例，由兩個稠合的五元環形成。每個環可含有至多約4個通常選自氮、硫和氧的雜原子。通常，雜芳基環將含有至多4個雜原子，更通常至多3個雜原子，更通常至多2個雜原子，例如一個雜原子。在一個實施方案中，雜芳基環含有至少一個環氮原子。雜芳基環中的氮原子可以是鹼性的，如在咪唑或吡啶中，或者基本是非鹼性的，如吲哚或吡咯氮。一般而言，存在於雜芳基、包括該環的任意氨基取代基中的鹼性氮原子數將小於5。五元雜芳基的實例包括但不限於吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑和四唑基團。六元雜芳基的實例包括但不限於吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶和三嗪。二環雜芳基例如是選自下列的基團a)與含有1、2或3個環雜原子的5-或6-元環稠合的苯環；b)與含有1、2或3個環雜原子的5-或6-元環稠合的吡啶環；c)與含有1或2個環雜原子的5-或6-元環稠合的嘧啶環；d)與含有1、2或3個環雜原子的5-或6-元環稠合的吡咯環；e)與含有1或2個環雜原子的5-或6-元環稠合的吡唑環；f)與含有1或2個環雜原子的5-或6-元環稠合的咪唑環；g)與含有1或2個環雜原子的5-或6-元環稠合的噁唑環；h)與含有1或2個環雜原子的5-或6-元環稠合的異噁唑環；i)與含有1或2個環雜原子的5-或6-元環稠合的噻唑環；j)與含有1或2個環雜原子的5-或6-元環稠合的異噻唑環；k)與含有1、2或3個環雜原子的5-或6-元環稠合的噻吩環；l)與含有1、2或3個環雜原子的5-或6-元環稠合的呋喃環；m)與含有1或2個環雜原子的5-或6-元環稠合的噁唑環；n)與含有1或2個環雜原子的5-或6-元環稠合的異噁唑環；o)與含有1、2或3個環雜原子的5-或6-元環稠合的環己基環；和p)與含有1、2或3個環雜原子的5-或6-元環稠合的環戊基環。含有與另一五元環稠合的五元環的二環雜芳基的具體實例包括但不限於咪唑並噻唑(例如咪唑並[2，1-b]噻唑)和咪唑並咪唑(例如咪唑並[1，2-a]咪唑)。含有與五元環稠合的六元環的二環雜芳基的具體實例包括但不限於苯並呋喃、苯並噻吩、苯並咪唑、苯並噁唑、異苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並噻唑、苯並異噻唑、異苯並呋喃、吲哚、異吲哚、吲嗪、二氫吲哚、異二氫吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑、吡唑並嘧啶(例如吡唑並[1，5-a]嘧啶)、三唑並嘧啶(例如[1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶)、苯並二氧雜環戊烯和吡唑並吡啶(例如吡唑並[1，5-a]吡啶)基團。含有兩個稠合六元環的二環雜芳基的具體實例包括但不限於喹啉、異喹啉、色滿、硫色滿、色烯、異色烯、色滿、異色滿、苯並二噁烷、喹嗪、苯並噁嗪、苯並二嗪、吡啶並吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基團。雜芳基的一個亞組包含吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、色滿基、硫色滿基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑、苯並噻唑基、苯並異噻唑、異苯並呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、嘌呤基(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑基、苯並二氧雜環戊烯基、色烯基、異色烯基、異色滿基、苯並二噁烷基、喹嗪基、苯並噁嗪基、苯並二嗪基、吡啶並吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。含有芳族環和非芳族環的多環芳基和雜芳基的實例包括四氫萘、四氫異喹啉、四氫喹啉、二氫苯並噻吩、二氫苯並呋喃、2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯、苯並[1，3]二氧雜環戊烯、4，5，6，7-四氫苯並呋喃、二氫吲哚和二氫茚基團。碳環芳基的實例包括苯基、萘基、茚基和四氫萘基。非芳族雜環基團的實例包括未取代或(被一個或多個R10)取代的雜環基團，具有3至12個環成員，通常是4至12個環成員，更通常是5至10個環成員。這類基團可例如是單環或二環，通常具有1至5個雜原子環成員(更通常是1、2、3或4個雜原子環成員)，所述雜原子通常選自氮、氧和硫。當存在硫時，只要相鄰原子和基團的屬性允許，它可以作為-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。雜環基團例如可含有環狀醚部分(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環狀硫醚部分(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環狀胺部分(例如在吡咯烷中)、環狀醯胺部分(例如在吡咯烷酮中)、環狀硫代醯胺、環狀硫代酸酯、環狀酯部分(例如在丁內酯中)、環狀碸(例如在環丁碸和環丁烯碸)、環狀亞碸、環狀磺醯胺及其組合(例如嗎啉和硫嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。雜環基團的其它實例有含有環狀脲部分(例如在咪唑啉-2-酮中)的那些。在雜環基團的一個子集中，雜環基團含有環狀醚部分(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環狀硫醚部分(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環狀胺部分(例如在吡咯烷中)、環狀碸(例如在環丁碸和環丁烯碸中)、環狀亞碸、環狀磺醯胺及其組合(例如硫嗎啉中)。單環非芳族雜環基團的實例包括5-、6-和7-元單環雜環基團。具體的實例包括嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(例如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。進一步的實例包括硫嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特別是硫嗎啉)。更進一步的實例包括氮雜環丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶如N-甲基哌啶。非芳族雜環基團的一個優選子集由飽和基團組成，例如氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基哌嗪和N-烷基哌啶。非芳族雜環基團的另一子集包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉S，S-二氧化物、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。雜環基團的一個具體子集包括吡咯烷、哌啶、嗎啉和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)，以及任選的硫嗎啉。非芳族碳環基團的實例包括環烷基如環己基和環戊基，環烯基如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和環辛烯基以及環己二烯基、環辛四烯、四氫萘基和十氫萘基。優選的非芳族碳環基團是單環，最優選是飽和單環。典型的實例有三元、四元、五元和六元飽和碳環，例如任選被取代的環戊基和環己基環。非芳族碳環基團的一個子集包括未取代或(被一個或多個基團R10)取代的單環基團，特別是飽和的單環基團，例如環烷基。這類環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基；更通常是環丙基、環丁基、環戊基和環己基，特別是環己基。非芳族環狀基團的進一步實例包括橋連環系，例如二環烷烴和氮雜二環烷烴，儘管這類橋連環系一般是不太優選的。「橋連環系」表示其中兩個環共享兩個以上原子的環系，例如參見AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，WileyInterscience，第131-133頁，1992。橋連環系的實例包括二環[2.2.1]庚烷、氮雜-二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷、氮雜-二環[2.2.2]辛烷、二環[3.2.1]辛烷和氮雜-二環[3.2.1]辛烷。橋連環系的具體實例是1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基。本文在提到碳環和雜環基團時，除非上下文另有指出，碳環或雜環可以是未取代的或者被一個或多個取代基R10取代，所述取代基R10選自滷素；羥基；三氟甲基；氰基；硝基；羧基；氨基；單-或二-C1-4烴基氨基；具有3至12個環成員的碳環與雜環基團；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2，且Rb選自氫、具有3至12個環成員的碳環與雜環基團和任選被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，其中所述的取代基選自羥基、氧代基、滷素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環成員的碳環與雜環基團，且其中該C1-8烴基的一個或多個碳原子可任選被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替，Rc選自氫和C1-4烴基，X1是O、S或NRc，且X2是＝O、＝S或＝NRc。當取代基R10包含或包括碳環或雜環基團時，所述碳環或雜環基團可以是未取代的或者本身可以被一個或多個其它取代基R10取代。在式(I)化合物的一個亞組中，這類其它取代基R10可以包括碳環或雜環基團，它們本身通常不被進一步取代。在式(I)化合物的另一亞組中，所述的其它取代基不包括碳環或雜環基團，但是另外選自在上文R10的定義中所列舉的基團。可以選擇取代基R10，以使它們含有不超過20個非氫原子，例如不超過15個非氫原子，例如不超過12個或者11個或者10、9、8、7、6或5個非氫原子。當碳環和雜環基團在相鄰環原子上具有一對取代基時，這兩個取代基可以連接構成環狀基團。因而，兩個相鄰的基團R10與它們所連接的碳原子或雜原子一起可以構成5-元雜芳基環或者5-或6-元非芳族碳環或雜環，其中所述雜芳基和雜環基團含有至多3個選自N、O和S的雜原子環成員。例如，環的相鄰碳原子上的一對相鄰取代基可以經由一個或多個雜原子和任選被取代的亞烷基連接，構成稠合的氧雜-、二氧雜-、氮雜-、二氮雜-或氧雜-氮雜-環烷基。這類所連接的取代基的實例包括滷素取代基的實例包括氟、氯、溴和碘。氟和氯是特別優選的。在上述式(I)化合物和如下文所用的定義中，除非另有規定，術語「烴基」是涵蓋具有全碳骨架並由碳和氫原子組成的脂族、脂環族和芳族基團的總稱。在某些情況下，如本文所定義的，構成碳骨架的一個或多個碳原子可以被所指定的原子或基團所代替。烴基的實例包括烷基、環烷基、環烯基、碳環芳基、鏈烯基、炔基、環烷基烷基、環烯基烷基和碳環芳烷基、芳烯基與芳炔基。這類基團可以是未取代的，或者當有規定，被一個或多個如本文所定義的取代基取代。除非上下文另有指示，下文表達的實例和優選適用於在式(I)化合物的各種取代基定義中提到的每一烴基取代基或含烴基取代基。優選的非芳族烴基是飽和的基團，例如烷基和環烷基。一般舉例而言，烴基可以具有至多8個碳原子，上下文另有要求除外。在具有1至8個碳原子的烴基子集內，具體的實例有C1-6烴基，例如C1-4烴基(例如C1-3烴基或C1-2烴基)，具有任意單獨值或各值組合的具體實例選自C1、CC2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烴基。術語「烷基」涵蓋直鏈和支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正己基及其異構體。在具有1至8個碳原子的烷基子集內，具體的實例有C1-6烷基，例如C1-4烷基(例如C1-3烷基或C1-2烷基)。環烷基的實例有從環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷和環庚烷衍生的那些。在環烷基的子集內，環烷基將具有3至8個碳原子，具體的實例有C3-6環烷基。鏈烯基的實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基和己烯基。在鏈烯基的子集內，鏈烯基將具有2至8個碳原子，具體的實例有C2-6鏈烯基，例如C2-4鏈烯基。環烯基的實例包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基和環己烯基。在環烯基的子集內，環烯基具有3至8個碳原子，具體的實例有C3-6環烯基。炔基的實例包括但不限於乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。在具有2至8個碳原子的炔基子集內，具體的實例有C2-6炔基，例如C2-4炔基。碳環芳基的實例包括取代和未取代的苯基。環烷基烷基、環烯基烷基、碳環芳烷基、芳烯基和芳炔基的實例包括苯乙基、苄基、苯乙烯基、苯乙炔基、環己基甲基、環戊基甲基、環丁基甲基、環丙基甲基和環戊烯基甲基。當存在和有說明時，烴基可任選被一個或多個取代基取代，其中所述的取代基選自羥基、氧代基、烷氧基、羧基、滷素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個(通常是3至10個，更通常是5至10個)環成員的單環或二環碳環與雜環基團。優選的取代基包括滷素，例如氟。因而，例如，取代的烴基可以是部分氟化或全氟化的基團，例如二氟甲基或三氟甲基。在一個實施方案中，優選的取代基包括具有3-7個環成員、更通常是3、4、5或6個環成員的單環碳環與雜環基團。有說明時，烴基的一個或多個碳原子可任選被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1(或其亞組)所代替，其中X1和X2如上定義，前提是至少保留一個烴基碳原子。例如，烴基的1、2、3或4個碳原子可以被所列舉的原子或基團之一代替，並且所代替的原子或基團可以相同或不同。一般而言，所代替的線性或骨架碳原子數將相當於代替它們的基團中的線性或骨架原子數。其中一個或多個烴基碳原子已被如上定義的代替原子或基團所代替的基團實例包括醚與硫醚(C被O或S代替)、醯胺、酯、硫代醯胺與硫代酸酯(C-C被X1C(X2)或C(X2)X1代替)、碸與亞碸(C被SO或SO2代替)、胺(C被NRc代替)。進一步的實例包括脲、碳酸酯和氨基甲酸酯(C-C-C被X1C(X2)X1代替)。當氨基具有兩個烴基取代基時，它們可以與它們所連接的氮原子和任選的另一雜原子(例如氮、硫或氧)一起連接構成4至7個環成員、更通常是5至6個環成員的環結構。本文所用的術語「氮雜-環烷基」表示其中碳環成員之一已被氮原子代替的環烷基。因而，氮雜-環烷基的實例包括哌啶和吡咯烷。本文所用的術語「氧雜-環烷基」表示其中碳環成員之一已被氧原子代替的環烷基。因而，氧雜-環烷基的實例包括四氫呋喃和四氫吡喃。按照類似的方式，術語「二氮雜-環烷基」、「二氧雜-環烷基」和「氮雜-氧雜-環烷基」分別表示其中兩個碳環成員已被兩個氮原子或被兩個氧原子或被一個氮原子及一個氧原子代替的環烷基。對於存在於碳環或雜環部分上的取代基，或者對於存在於式(I)化合物其它位置上的其它取代基，本文所用的定義「Ra-Rb」尤其包括如下定義的化合物，其中Ra選自鍵、O、CO、OC(O)、SC(O)、NRcC(O)、OC(S)、SC(S)、NRcC(S)、OC(NRc)、SC(NRc)、NRcC(NRc)、C(O)O、C(O)S、C(O)NRc、C(S)O、C(S)S、C(S)NRc、C(NRc)O、C(NRc)S、C(NRc)NRc、OC(O)O、SC(O)O、NRcC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NRcC(S)O、OC(NRc)O、SC(NRc)O、NRcC(NRc)O、OC(O)S、SC(O)S、NRcC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、NRcC(S)S、OC(NRc)S、SC(NRc)S、NRcC(NRc)S、OC(O)NRc、SC(O)NRc、NRcC(O)NRc、OC(S)NRc、SC(S)NRc、NRcC(S)NRc、OC(NRc)NRc、SC(NRc)NRc、NRcC(NRc)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc和NRcSO2，其中Rc如上定義。Rb部分可以是氫，或者它可以是選自下述的基團具有3至12個環成員(通常是3至10個，更通常是5至10個)的碳環與雜環基團和任選如上定義被取代的C1-8烴基。烴基、碳環和雜環基團的實例如上所述。當Ra是O且Rb是C1-8烴基時，Ra和Rb一起構成烴氧基。優選的烴氧基包括飽和的烴氧基，例如烷氧基(例如C1-6烷氧基，更通常是C1-4烷氧基，例如乙氧基和甲氧基，特別是甲氧基)、環烷氧基(例如C3-6環烷氧基，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基和環己氧基)和環烷基烷氧基(例如C3-6環烷基-C1-2烷氧基，例如環丙基甲氧基)。烴氧基可以被本文所定義的各種取代基所取代。例如，烷氧基可以被滷素(例如在二氟甲氧基和三氟甲氧基中)、羥基(例如在羥基乙氧基中)、C1-2烷氧基(例如在甲氧基乙氧基中)、羥基-C1-2烷基(如同羥基乙氧基乙氧基中)或環狀基團(例如在上所定義的環烷基或非芳族雜環基團中)取代。帶有非芳族雜環基團作為取代基的烷氧基實例是如下定義的那些其中雜環基團是飽和環狀胺，例如嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-環烷基-哌嗪、四氫吡喃或四氫呋喃，且烷氧基是C1-4烷氧基，更通常是C1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或正丙氧基。烷氧基可以被單環基團取代，例如吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌嗪及其N-取代衍生物，例如N-苄基、N-C1-4醯基和N-C1-4烷氧羰基衍生物。具體實例包括吡咯烷子基乙氧基、哌啶子基乙氧基和哌嗪子基乙氧基。當Ra是鍵且Rb是C1-8烴基時，烴基Ra-Rb的實例如上定義。烴基可以是飽和的基團，例如環烷基和烷基，這類基團的具體實例包括甲基、乙基和環丙基。烴基(例如烷基)可以被本文所定義的各種基團和原子所取代。取代烷基的實例包括被一個或多個如下取代基取代的烷基滷原子，例如氟和氯(具體實例包括溴乙基、氯乙基和三氟甲基)；羥基(例如羥甲基和羥乙基)；C1-8醯氧基(例如乙醯氧基甲基和苯甲醯氧基甲基)；氨基和單-與二-烷基氨基(例如氨基乙基、甲氨基乙基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基和叔丁氨基甲基)；烷氧基(例如C1-2烷氧基，例如甲氧基，如在甲氧基乙基中)；和環狀基團，例如如上所定義的環烷基、芳基、雜芳基和非芳族雜環基團。被環狀基團取代的烷基的具體實例是如下定義的那些其中環狀基團是飽和的環狀胺，例如嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-環烷基-哌嗪、四氫吡喃或四氫呋喃，且烷基是C1-4烷基，更通常為C1-3烷基，例如甲基、乙基或正丙基。被環狀基團取代的烷基的具體實例包括吡咯烷子基甲基、吡咯烷子基丙基、嗎啉代基甲基、嗎啉代基乙基、嗎啉代基丙基、哌啶基甲基、哌嗪子基甲基及其如本文所定義的N-取代形式。被芳基和雜芳基取代的烷基的具體實例包括苄基和吡啶基甲基。當Ra是SO2NRc時，Rb可例如是氫或任選被取代的C1-8烴基，或者是碳環或雜環基團。其中Ra是SO2NRc的Ra-Rb的實例包括氨基磺醯基、C1-4烷基氨基磺醯基和二-C1-4烷基氨基磺醯基，以及由環狀氨基(如哌啶、嗎啉、吡咯烷或任選N-取代的哌嗪如N-甲基哌嗪)構成的磺醯胺。其中Ra是SO2的基團Ra-Rb的實例包括烷基磺醯基、雜芳基磺醯基和芳基磺醯基，特別是單環的芳基及雜芳基磺醯基。具體實例包括甲磺醯基、苯磺醯基和甲苯磺醯基。當Ra是NRc時，Rb可例如是氫或任選被取代的C1-8烴基，或者是碳環或雜環基團。其中Ra是NRc的Ra-Rb的實例包括氨基、C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、叔丁氨基)、二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基和二乙氨基)和環烷基氨基(例如環丙氨基、環戊氨基和環己氨基)。X、Y、A、Rg、R1至R4和R10的具體實施方案和優選X式(I)中，X是基團R1-A-NR4-或者5-或6-元碳環或雜環。在一個實施方案中，X是基團R1-A-NR4-。在另一實施方案中，X是5-或6-元碳環或雜環。A式(I)中，A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)。可以理解，與吡唑環4-位連接的R1-A-NR4部分因此可以是胺R1-NR4、醯胺R1-C(＝O)NR4、脲R1-NRgC(＝O)NR4或氨基甲酸酯R1-OC(＝O)NR4的形式。在一組優選的本發明化合物中，A是C＝O，因此基團R1-A-NR4是醯胺R1-C(＝O)NR4的形式。在另一組本發明化合物中，A是鍵，因此基團R1-A-NR4是胺R1-NR4的形式。R4R4是氫或任選被滷素(如氟)、羥基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烴基。烴基上的任選取代基的數目通常因取代基的屬性而異。例如，當取代基是滷素時，可以存在一至三個滷原子，優選兩個或三個。當取代基是羥基或烷氧基時，通常僅存在一個該取代基。R4優選是氫或C1-3烷基，更優選是氫或甲基，最優選是氫。RgRg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烴基。當Rg是被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基時，通常僅存在一個該取代基。優選Rg是氫或者C1-3烷基，更優選是氫或甲基，最優選Rg是氫。R2R2是氫、滷素、C1-4烷氧基或者任選被滷素、羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基。當R2是滷素時，優選它選自氯和氟，更優選它是氟。當R2是C1-4烷氧基時，它可例如是C1-3烷氧基，更優選是C1-2烷氧基，最優選是甲氧基。當R2是任選被取代的C1-4烴基時，該烴基優選是C1-3烴基，更優選是C1-2烴基，例如任選被取代的甲基。任選被取代的烴基的任選取代基優選選自氟、羥基和甲氧基。烴基上的任選取代基的數目通常因取代基的屬性而異。例如，當取代基是滷素時，可以存在一至三個滷原子，優選兩個或三個。當取代基是羥基或烷氧基時，通常僅存在一個該取代基。構成R2的烴基優選是飽和的烴基。飽和烴基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和環丙基。在一個實施方案中，R2是氫、滷素、C1-4烷氧基或者任選被滷素、羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基。在另一實施方案中，R2是氫、氟、氯、甲氧基或者任選被氟、羥基或甲氧基取代的C1-3烴基。在優選的實施方案中，R2是氫或甲基，最優選是氫。R1R1是氫、具有3至12個環成員的碳環或雜環基團或者任選被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，其中所述的取代基選自滷素(如氟)、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環成員的碳環或雜環基團，且其中該烴基的1或2個碳原子可任選被選自O、S、NH、SO和SO2的原子或基團所代替。碳環或雜環基團和烴基的實例以及這類基團的一般優選如上文「一般優選和定義」中和如下文中所述。在一個實施方案中，R1是芳基或雜芳基。當R1是雜芳基時，具體的雜芳基包括含有至多3個選自O、S和N的雜原子環成員的單環雜芳基，以及含有至多2個選自O、S和N的雜原子環成員且其中兩個環均為芳香性的二環雜芳基。這類基團的實例包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基(例如3-吲哚基、6-吲哚基)、2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯基(例如2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯-5-基)、吡唑基(例如吡唑-5-基)、吡唑並[1，5-a]吡啶基(例如吡唑並[1，5-a1吡啶-3-基)、噁唑基(例如)、異噁唑基(例如異噁唑-4-基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、喹啉基(例如2-喹啉基)、吡咯基(例如3-吡咯基)、咪唑基和噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)。雜芳基R1的一個亞組包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。雜芳基R1的優選亞組包括2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。優選的芳基R1是苯基。基團R1可以是未取代的或者取代的碳環或雜環基團，其中一個或多個取代基可選自如上所定義的基團R10。在一個實施方案中，R1上的取代基可選自包括如下基團的基團R10a滷素；羥基；三氟甲基；氰基；硝基；羧基；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO或SO2，且Rb選自氫和任選被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，其中所述的取代基選自羥基、氧代基、滷素、氰基、硝基、羧基和具有3至6個環成員的單環非芳族碳環或雜環基團，且其中該C1-8烴基的一個或多個碳原子可任選被O、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3或X3C(X4)X3代替，X3是O或S，X4是＝O或＝S。當碳環和雜環基團在相鄰環原子上具有一對取代基時，這兩個取代基可以連接構成環狀基團。因而，兩個相鄰的基團R10與它們所連接的碳原子或雜原子一起可以構成5-元雜芳基環或者5-或6-元非芳族碳環或雜環，其中所述雜芳基和雜環基團含有至多3個選自N、O和S的雜原子環成員。具體而言，兩個相鄰的基團R10與它們所連接的碳原子或雜原子一起可以構成含有至多3個、特別是2個選自N、O和S的雜原子環成員的6-元非芳族雜環。更具體而言，兩個相鄰的基團R10可以構成含有2個選自N或O的雜原子環成員的6-元非芳族雜環，例如二噁烷，如[1，4-二噁烷]。在一個實施方案中，R1是碳環基團，例如在相鄰環原子上具有一對取代基相連以構成環狀基團的苯基，例如2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯。更具體而言，R1上的取代基可選自滷素；羥基；三氟甲基；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵或O，且Rb選自氫和任選被一個或多個取代基取代的C1-4烴基，其中所述的取代基選自羥基、滷素(優選氟)和5-與6-元飽和碳環和雜環基團(例如含有至多2個選自O、S和N的雜原子的基團，例如未取代的哌啶、吡咯烷子基、嗎啉代基、哌嗪子基和N-甲基哌嗪子基)。基團R1可以被一個以上的取代基取代。因而例如，可以有1、2、3或4個取代基。在一個實施方案中，當R1是六元環(例如碳環，如苯環)時，可以有一、二或三個取代基，它們可位於環的2-、3-、4-或6-位。舉例而言，苯基R1可以被2-單取代、3-單取代、2，6-二取代、2，3-二取代、2，4-二取代、2，5-二取代、2，3，6-三取代或2，4，6-三取代。更具體而言，苯基R1可以在2-位被單取代或者在2-及6-位被二取代，取代基選自氟、氯和Ra-Rb，其中Ra是O且Rb是C1-4烷基(如甲基或乙基)。在一個實施方案中，氟是優選的取代基。在另一實施方案中，優選的取代基選自氟、氯和甲氧基。非芳族基團R1的具體實例包括未取代或(被一個或多個基團R10)取代的單環環烷基。這類環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基；更通常是環丙基、環丁基、環戊基和環己基，特別是環己基。非芳族基團R1的進一步實例包括未取代或(被一個或多個基團R10)取代的雜環基團，它具有3至12個環成員，通常具有4至12個環成員，更通常具有5至10個環成員。這類基團可例如是單環或二環的，通常具有1至5個雜原子環成員(更通常具有1、2、3或4個雜原子環成員)，所述雜原子通常選自氮、氧和硫。當存在硫時，若相鄰原子和基團的屬性允許時，它可以作為-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。雜環基團例如可含有環狀醚部分(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環狀硫醚部分(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環狀胺部分(例如在吡咯烷中)、環狀醯胺(例如在吡咯烷酮中)、環狀酯(例如在丁內酯中)、環狀硫代醯胺與硫代酸酯、環狀碸(例如在環丁碸和環丁烯碸中)、環狀亞碸、環狀磺醯胺及其組合(例如嗎啉和硫嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。在雜環基團R1的一個子集中，雜環基團含有環狀醚部分(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環狀硫醚部分(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環狀胺部分(例如在吡咯烷中)、環狀碸(例如在環丁碸和環丁烯碸中)、環狀亞碸、環狀磺醯胺及其組合(例如硫嗎啉)。單環非芳族雜環基團R1的實例包括5-、6-和7-元單環雜環基團，例如嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(例如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。進一步的實例包括硫嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特別是硫嗎啉)。更進一步的實例包括N-烷基哌啶，例如N-甲基哌啶。非芳族雜環基團R1的一個亞組包括未取代或(被一個或多個基團R10)取代的5-、6-和7-元單環雜環基團，例如嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)，其中具體的子集包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉和N-甲基哌嗪。一般而言，優選的非芳族雜環基團包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基哌嗪和N-烷基哌啶。雜環基團的另一具體子集包括吡咯烷、哌啶、嗎啉和N-烷基哌嗪，以及任選的N-甲基哌嗪和硫嗎啉。當R1是被碳環或雜環基團取代的C1-8烴基時，該碳環和雜環基團可以是芳香性或非芳香性的，並且可選自上述這類基團的實例。取代的烴基通常是飽和的C1-4烴基，例如烷基，優選CH2或CH2CH2基團。當取代的烴基是C2-4烴基時，碳原子之一及其相關氫原子可以被磺醯基代替，例如如SO2CH2部分中。當與C1-8烴基連接的碳環或雜環基團是芳香性的時，這類基團的實例包括含有至多4個選自O、S和N的雜原子環成員的單環芳基和單環雜芳基，以及含有至多2個選自O、S和N的雜原子環成員且其中兩個環均為芳香性的二環雜芳基。這類基團的實例如上文「一般優選和定義」一節中所述。這類基團的具體實例包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。作為C1-8烴基的取代基的芳基和雜芳基的具體實例包括苯基、咪唑基、四唑基、三唑基、吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基和噻吩基。這類基團可以被一個或多個如本文所定義的取代基R10或R10a取代。當R1是被非芳族碳環或雜環基團取代的C1-8烴基時，該非芳族碳環或雜環基團可以是選自上述列出的這類基團中的基團。例如，非芳族基團可以是具有4至7個環成員、例如5至7個環成員且通常含有0至3個、更通常時0、1或2個選自O、S和N的雜原子環成員的單環基團。當環狀基團是碳環基團時，它可另外選自具有3個環成員的單環基團。具體的實例包括單環環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基，以及5-、6-與7-元單環雜環基，例如嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。一般而言，優選的非芳族雜環基團包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉和N-甲基哌嗪。當R1是任選被取代的C1-8烴基時，該烴基可如上定義，並且優選是至多四個碳原子長度，更通常是至多三個碳原子長度，例如一個或兩個碳原子長度。在一個實施方案中，該烴基是飽和的，可以是非環狀或環狀的，例如是非環狀的。非環狀飽和烴基(即烷基)可以是直鏈或支鏈烷基。直鏈烷基R1的實例包括甲基、乙基、丙基和丁基。支鏈烷基R1的實例包括異丙基、異丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。在一個實施方案中，烴基是具有1-6個碳原子、更通常是1-4個碳原子、例如1-3個碳原子、如1、2或3個碳原子的直鏈飽和基團。當烴基是被取代的時，這類基團的具體實例是被取代(例如被碳環或雜環基團取代)的甲基和乙基。C1-8烴基R1可任選被一個或多個取代基取代，其中所述的取代基選自滷素(如氟)、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環成員的碳環或雜環基團，且其中該烴基的1或2個碳原子可任選被選自O、S、NH、SO和SO2的原子或基團代替。烴基的具體取代基包括羥基、氯、氟(例如在三氟甲基中)、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基和二甲氨基，優選的取代基是羥基和氟。當A是C＝O時，具體的基團R1-CO是下表1中給出的基團。表1中，該基團與吡唑-4-氨基的氮原子的連接點以從羰基延伸出的末端單鍵表示。因而舉例而言，表格中的基團B是三氟乙醯基，表格中的基團D是苯乙醯基，表格中的基團I是3-(4-氯苯基)丙醯基。基團R1-CO的一個亞組包括上表1中的基團A至BF。基團R1-CO的另一亞組包括上表1中的基團A至BS。優選基團R1-CO的一個子集包括基團J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ、BS和BAI。優選基團R1-CO的另一子集包括基團J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ和BS。更優選的基團R1-CO-是AJ、AX、BQ、BS和BAI。基團R1-CO-的一個特別優選的子集包括AJ、BQ和BS。基團R1-CO-的另一特別優選的子集包括AJ和BQ。當X是R1-A-NR4且A是C＝O和R1是帶有4-位取代基的苯環時，該4-位取代基優選不是在鄰-位具有基團SO2NH2或SO2Me的苯基。在一個一般實施方案中，R1可以不是取代或未取代的四氫喹啉、色滿、色烯、硫色滿、硫色烯、二氫萘或四氫萘基團。更具體而言，R1可以不是通過其芳族環與A-NR4-部分連接的取代或未取代的四氫喹啉、色滿、色烯、硫色滿、硫色烯、二氫萘或四氫萘基團。在另一個一般實施方案中，當R1是取代或未取代的苯基時，Y-R3部分可以不是氫、未取代的C1-10烷基、未取代的C5-10環烷基、未取代的苯基、未取代的C1-10烷基苯基或未取代的苯基-C1-10烷基。在基團R1-A-NR4-的上下文中，當R1是任選被取代的烴基且該烴基包含或含有取代或未取代的鏈烯基時，優選該鏈烯基的碳-碳雙鍵不直接與基團A鍵合。同樣在基團R1-A-NR4-的上下文中，當R1是任選被取代的烴基時，該烴基可以不是鏈烯基。在另一個一般實施方案中，當Y是鍵、R3是氫、A是CO且R1是取代的苯基時，該苯基上每一取代基可以不是基團CH2-P(O)RxRy，其中Rx和Ry各自選自烷氧基和苯基。Y在式(I)化合物中，Y是鍵或者1、2或3個碳原子長度的亞烷基鏈。術語「亞烷基」具有其通常具有的含義，表示二價飽和非環狀烴鏈。烴鏈可以是支鏈或直鏈的。當亞烷基鏈是支鏈的時，它可以具有一個或多個甲基側鏈。亞烷基的實例包括-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-和-CH(CH3)-CH(CH3)-。在一個實施方案中，Y是鍵。在另一實施方案中，Y是亞烷基鏈。當Y是亞烷基鏈時，優選它是直鏈的，更特別含有1或2個碳原子、優選1個碳原子。因而優選的基團Y是-CH2-和-CH2-CH2-，最優選的基團是(CH2)-。當Y是支鏈時，優選它具有不超過兩個的甲基側鏈。例如，它可以具有單一的甲基側鏈。在一個實施方案中，Y是基團-CH(Me)-。在一個化合物亞組中，Y是鍵、CH2、CH2CH2或CH2CH(CH3)。R3基團R3選自氫和具有3至12個環成員的碳環與雜環基團。在一個化合物亞組中，Y是鍵，R3是氫。在另一化合物亞組中，Y是如上定義的亞烷基鏈，R3是氫。在另一化合物亞組中，Y是鍵或亞烷基鏈(如基團-(CH2)-)，R3是碳環或雜環基團。在另一化合物亞組中，Y是鍵，R3是碳環或雜環基團。在另一化合物亞組中，Y是亞烷基鏈(如基團-(CH2)-)，R3是碳環或雜環基團。碳環和雜環基團R3可以是芳基、雜芳基、非芳族碳環或非芳族雜環基團，這類基團的實例如上文「一般優選和定義」一節中所詳細給出的和如下文所給出的。優選的芳基R3是未取代和取代的苯基。雜芳基R3的實例包括含有至多3個(更優選至多2個)選自O、S和N的雜原子環成員的單環雜芳基。優選的雜芳基包括含有1或2個雜原子環成員的五元環和含有一個雜原子環成員、最優選是氮的六元環。雜芳基的具體實例包括未取代或取代的吡啶基、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、異噁唑、噁唑、呋喃基和噻吩基團。具體的雜芳基是未取代和取代的吡啶基，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，尤其是3-和4-吡啶基。當吡啶基是取代的時，它們可帶有一個或多個、通常不超過兩個、更通常是一個取代基，其中所述的取代基例如選自C1-4烷基(如甲基)、滷素(如氟或氯，優選氯)和C1-4烷氧基(如甲氧基)。吡啶基上的取代基可進一步選自氨基、單-C1-4烷基氨基和二-C1-4烷基氨基，特別是氨基。在一個實施方案中，當R3是芳基(如苯基)或雜芳基時，碳環或雜環基團上的取代基可選自包含如下基團的基團R10a滷素、羥基、三氟甲基、氰基、具有3至7個(通常是5或6個)環成員的單環碳環與雜環基團以及基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2，且Rb選自氫、具有3-7個環成員的碳環或雜環基團以及任選被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，其中所述的取代基選自羥基、氧代基、滷素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-7個環成員的碳環或雜環基團，且其中該C1-8烴基的一個或多個碳原子可任選被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1所代替，Rc、X1和X2如上定義。非芳族基團R3的實例包括任選被(R10或R10a)取代的環烷基、氧雜-環烷基、氮雜-環烷基、二氮雜-環烷基、二氧雜-環烷基和氮雜-氧雜-環烷基。進一步的實例包括C7-10氮雜-二環烷基，例如1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基。這類基團的具體實例包括未取代或取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡喃、嗎啉、四氫呋喃、哌啶和吡咯烷基團。非芳族基團R3的一個子集包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡喃、四氫呋喃、哌啶和吡咯烷基團。優選的非芳族基團R3包括未取代或取代的環戊基、環己基、四氫吡喃、四氫呋喃、哌啶和吡咯烷基團。非芳族基團可以是未取代的或者被一個或多個如上所定義的基團R10或R10a取代。R3的具體取代基(例如(i)當R3是芳基或雜芳基時，或者(ii)當R3是非芳族基團時)選自包含如下基團的基團R10a滷素；羥基；具有3至6個環成員且含有至多2個選自O、N和S的雜原子環成員的單環碳環和雜環基團；和基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、CO2、SO2、NH、SO2NH或NHSO2，且Rb選自氫、具有3-6個環成員且含有至多2個選自O、N和S的雜原子環成員的碳環或雜環基團以及任選被一個或多個取代基取代的C1-6烴基，其中所述的取代基選自羥基、氧代基、滷素、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-6個環成員且含有至多2個選自O、N和S的雜原子環成員的碳環或雜環基團，且其中該C1-6烴基的一個或兩個碳原子可任選被O、S、SO、SO2或NH代替。在一個實施方案中，R3上優選的R10a取代基(例如(i)當R3是芳基或雜芳基時，或者(ii)當R3是非芳族基團時)包括滷素和基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、C(X2)X1，且Rb選自氫、具有3-7個環成員的雜環基團以及任選被一個或多個取代基取代的C1-4烴基，其中所述的取代基選自羥基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3-7個環成員的雜環基團。R3上特別優選的R10a取代基(例如(i)當R3是芳基或雜芳基時，或者(ii)當R3是非芳族基團時)包括滷素，尤其是氟；C1-3烷氧基，例如甲氧基；和C1-3烴基，任選被氟、羥基(例如羥甲基)、C1-2烷氧基或者5-或6-元飽和雜環(例如哌啶子基、嗎啉代基、哌嗪子基和N-甲基哌嗪子基)取代。在另一實施方案中，R3的取代基(無論芳香性還是非芳香性的)選自●滷素(如氟和氯)；●C1-4烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)，任選被一個或多個取代基取代，其中所述的取代基選自滷素、羥基、C1-2烷氧基和含有1或2個選自O、N和S的雜原子的5-與6-元飽和雜環，該雜環任選進一步被一個或多個C1-4基團(如甲基)取代，其中當存在S時可以作為S、SO或SO2存在；●C1-4烷基，任選被一個或多個取代基取代，其中所述的取代基選自滷素、羥基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基磺醯氨基、3-至6-元環烷基(如環丙基)、苯基(任選被一個或多個選自滷素、甲基、甲氧基和氨基的取代基取代)和含有1或2個選自O、N和S的雜原子的5-與6-元飽和雜環，該雜環任選進一步被一個或多個C1-4基團(如甲基)取代，其中當存在S時可以作為S、SO或SO2存在；●羥基；●氨基、單-C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、苄氧羰基氨基和C1-4烷氧羰基氨基；●羧基和C1-4烷氧羰基；●C1-4烷基氨基磺醯基和C1-4烷基磺醯氨基；●C1-4烷基磺醯基；●基團O-Hets或NH-Hets，其中Hets是含有1或2個選自O、N和S的雜原子的5-或6-元飽和雜環，該雜環任選進一步被一個或多個C1-4基團(如甲基)取代，其中當存在S時可以作為S、SO或SO2存在；●5-與6-元飽和雜環，含有1或2個選自O、N和S的雜原子，該雜環任選進一步被一個或多個C1-4基團(如甲基)取代，其中當存在S時可以作為S、SO或SO2存在；●氧代基；和●6-元芳基和雜芳基環，含有至多2個氮環成員，並且任選被一個或多個選自滷素、甲基和甲氧基的取代基取代。在一個優選的化合物亞組中，R3是碳環或雜環基團R3a，它選自苯基；C3-6環烷基；含有至多2個選自N、O、S和SO2的雜原子環成員的5-與6-元飽和非芳族雜環；含有1、2或3個氮環成員的6-元雜芳基環；和具有至多3個選自N、O和S的雜原子環成員的5-元雜芳基環；其中每一碳環或雜環基團R3a任選被至多4個、優選至多3個、更優選至多2個(例如1個)取代基取代，其中所述的取代基選自氨基；羥基；氧代基；氟；氯；C1-4烷基-(O)q-，其中q是0或1且C1-4烷基部分任選被氟、羥基或C1-2烷氧基取代；單-C1-4烷基氨基；二-C1-4烷基氨基；C1-4烷氧羰基；羧基；基團Re-R16，其中Re是鍵或C1-3亞烷基鏈，且R16選自C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基氨基磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基-、氨基、單-C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-7-烴氧基羰基氨基、含有至多3個氮環成員的6-元芳族基團、C3-6環烷基、含有1或2個選自N、O、S和SO2的雜原子環成員的5-或6-元飽和非芳族雜環基團，當基團R16是飽和非芳族基團時任選被一個或多個甲基取代，當基團R16為芳香性的時任選被一個或多個選自氟、氯、羥基、C1-2烷氧基和C1-2烷基的基團取代。在進一步的實施方案中，R3選自●單環芳基，任選被1-4個(例如1-2個，如1個)取代基R10或R10a取代；●C3-C7環烷基，任選被1-4個(例如1-2個，如1個)取代基R10或R10a取代；●飽和5-元雜環，含有1個選自O、N和S的環雜原子，任選被氧代基團和/或1-4個(例如1-2個，如1個)取代基R10或R10a取代；●飽和6-元雜環，含有1或2個選自O、N和S的環雜原子，任選被氧代基團和/或1-4個(例如1-2個，如1個)取代基R10或R10a取代；●5-元雜芳基環，含有1或2個選自O、N和S的環雜原子，任選被1-4個(例如1-2個，如1個)取代基R10或R10a取代；●6-元雜芳基環，含有1或2個氮環成員(優選1個氮環成員)，任選被1-4個(例如1-2個，如1個)取代基R10或R10a取代；●單氮雜二環烷基和二氮雜二環烷基，各自具有7至9個環成員，任選被1-4個(例如1-2個，如1個)取代基R10或R10a取代。基團Y-R3的具體實例如表2所述。表2中，該基團與吡唑-3-甲醯氨基的氮原子的連接點以從該基團延伸出的末端單鍵表示。因而舉例而言，表格中的基團CA是4-氟苯基，表格中的基團CB是4-甲氧基苄基，表格中的基團CC是4-(4-甲基哌嗪子基)苯基甲基。選自表2的一個基糰子集包括基團CA至EU。選自表2的另一基糰子集包括基團CA至CV。選自表2的優選基團包括基團CL、CM、ES、ET、FC、FG和FH。選自表2的特別優選的基團包括基團CL、CM和ES，最優選CL和CM。在另一個一般實施方案中，當R3是氮雜-環烷基時，式(I)化合物中的基團X優選是R1-A-NR4，其中A是CO、NRg(C＝O)或O(C＝O)。另外或者可選擇地，當R3是氮雜-環烷基時，該氮雜-環烷基的氮原子優選不被與2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯或四氫萘基團連接的亞烷基鏈取代。在另一個一般實施方案中，當Y是1個碳原子長度的亞烷基鏈時，R3不是帶有取代或未取代的環己氧基或環己硫基的任選被取代的苯基。在另一個一般實施方案中，R3不是含有直接通過單鍵與單環或二環芳基連接的5-元雜芳基環的部分，或者R3不是含有雙雜芳基的部分，所述雙雜芳基包含兩個經單鍵連接在一起的5-元雜芳基。在進一步的一般實施方案中，R1不是含有直接通過單鍵與單環或二環芳基連接的5-元雜芳基環的部分，或者R1不是含有雙雜芳基的部分，所述雙雜芳基包含兩個經單鍵連接在一起的5-元雜芳基。在另一個一般實施方案中，當Y-R3是烷基、環烷基、任選被取代的苯基或任選被取代的苯基烷基時，R1-A-NR4不是任選被取代的煙醯-氨基或苯甲醯-氨基。當A是鍵時(並且任選當A是CO、NRg(C＝O)或O(C＝O)時)，Y-R3可以不是在1-位被烴鏈取代的環烷基，所述烴鏈同時帶有氧基取代基(如羥基)、芳基取代基和二唑或三唑取代基。優選R1或R3各自不是含有被取代的苯基的部分，在該苯環的3-和4-位均有硫基和/或氧基取代基，例如羥基、烷氧基和烷硫基。在進一步的一般實施方案中，當Y-R3是未取代或取代的苄基或苯乙基或萘甲基時，X可以不是C1-5烷基氨基或C1-7醯基氨基。基團Y-R3優選不包括其上連接有未取代或取代的咪唑基團的苯並-稠合的內醯氨基。基團Y-R3優選不包括-CH＝C(CO2Rq)-S-部分，其中Rq是氫或烷基。在另一個一般實施方案中，R1和R3均不含有這樣的部分其中5-元含氮雜芳基直接或經由亞烷基、氧雜-亞烷基、硫雜-亞烷基或氮雜-亞烷基與未取代的吡啶基或與取代的芳基、雜芳基或哌啶環連接，所述各環連接有選自氰基和取代或未取代的氨基、氨基烷基、脒、胍和氨甲醯基的取代基。在進一步的一般實施方案中，R1和R3各自不是不飽和的含氮雜環基團或含氮雜芳基或者苯並呋喃或苯並噻吩基團，其中所述的含氮雜環基團、含氮雜芳基、二環的苯並呋喃或苯並噻吩基團直接通過單鍵與取代的吡啶基或苯基連接。在另一個一般實施方案中，R1和R3均不含有這樣的部分其中5-元含氮雜芳基直接或經由亞烷基、氧雜-亞烷基、硫雜-亞烷基或氮雜-亞烷基與取代的芳基、雜芳基或哌啶基團或與未取代的吡啶基連接。一般而言，優選當本發明的化合物含有羧酸基團時含有不超過一個這樣的基團。式(I)、(Ia)和(Ib)化合物的具體和優選亞組一組具體的本發明化合物以式(II)化合物或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物表示其中R1、R2、R3和Y各自獨立地選自如本文所定義的R1、R2、R3和Y。在式(II)中，優選R2是氫或C1-4烷基(如C1-3烷基)，更優選R2是氫。在式(II)化合物的一個亞組中，R1是(i)苯基，任選被一個或多個(例如1、2或3個)取代基取代，其中所述的取代基選自氟；氯；羥基；5-和6-元飽和雜環基團，含有1或2個選自O、N和S的雜原子，該雜環基團任選被一個或多個C1-4烷基取代；C1-4烴氧基；和C1-4烴基；其中C1-4烴基和C1-4烴氧基任選被一個或多個取代基取代，其中所述的取代基選自羥基、氟、C1-2烷氧基、氨基、單-與二-C1-4烷基氨基、苯基、滷代苯基、具有3至7個環成員(更優選4、5或6個環成員，例如5或6個環成員)的飽和碳環基團或者具有5或6個環成員且含有至多2個選自O、S和N的雜原子的飽和雜環基團；或者是2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯；或者(ii)含有1或2個選自O、S和N的雜原子的單環雜芳基，或者含有一個選自O、S和N的雜原子的二環雜芳基，該單環和二環雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，其中所述的取代基選自氟；氯；C1-3烴氧基；和C1-3烴基，任選被羥基、氟、甲氧基或含有至多2個選自O、S和N的雜原子的5-或6-元飽和碳環或雜環基團取代；或者(iii)具有3至6個環成員的取代或未取代的環烷基；或者(iv)任選被一個或多個取代基取代的C1-4烴基，其中所述的取代基選自氟、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環成員的碳環或雜環基團，其中烴基的碳原子之一可任選被選自O、NH、SO和SO2的原子或基團代替。在集合(i)中，基團R1亞組包括任選被一個或多個取代基取代的苯基，其中所述的取代基選自氟、氯、羥基、C1-3烴氧基和C1-3烴基，其中C1-3烴基任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自羥基、氟、C1-2烷氧基、氨基、單-與二-C1-4烷基氨基、具有3至7個環成員(更優選4、5或6個環成員，例如5或6個環成員)的飽和碳環基團或者具有5或6個環成員且含有至多2個選自O、S和N的雜原子的飽和雜環基團。在式(II)化合物的另一亞組中，R1選自上述(i)和(iii)，並另外選自子集(aii)，其中子集(aii)包括2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、2-吡啶基、吲哚基、2-噻吩基和3-噻吩基，它們各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自氟、氯、C1-3烴氧基和任選被羥基、氟或甲氧基取代的C1-3烴基。在由式(II)所定義的化合物組中，當R1是(i)任選被取代的苯基時，它可例如是未取代的苯基或者2-單取代、3-單取代、2，3-二取代、2，5-二取代或2，6-二取代的苯基或者是2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯，其中取代基選自滷素、羥基、C1-3烷氧基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任選被羥基、氟、C1-2烷氧基、氨基、單-與二-C1-4烷基氨基或具有3至6個環成員的飽和碳環基團和/或具有5或6個環成員且含有1或2個選自N和O的雜原子的飽和雜環基團取代。在一個實施方案中，R1選自未取代的苯基、2-氟苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-羥基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2，6-二氯苯基和2-氯-6-氟苯基，任選還選自5-氟-2-甲氧基苯基。在另一實施方案中，R1選自未取代的苯基、2-氟苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-羥基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基和2-氟-5-甲氧基苯基。特定的基團R1是2，6-二氟苯基、2-氟-6-甲氧基苯基和2，6-二氯苯基。一種特別優選的基團R1是2，6-二氟苯基。另一種特別優選的基團R1是2，6-二氯苯基。當R1是(ii)含有1或2個選自O、S和N的雜原子的單環雜芳基或者含有一個雜原子的二環雜芳基時，單環和二環雜芳基的實例包括呋喃基(如2-呋喃基和3-呋喃基)、咪唑基、吡啶基(如2-吡啶基)、吲哚基、噻吩基(如2-噻吩基和3-噻吩基)。這類基團的任選取代基包括氯、氟、甲基、甲氧基、羥甲基、甲氧基甲基、嗎啉代基甲基、哌嗪子基甲基、N-甲基哌嗪子基甲基和哌啶基甲基。第(ii)組的具體實例包括未取代的2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、未取代的4-(1H)-咪唑基、未取代的5-(1H)-咪唑基、未取代的3-呋喃基、未取代的3-噻吩基、2-甲基-3-噻吩基和未取代的3-吡咯基，進一步的實例包括4-甲氧基-3-噻吩基、5-(1-吡咯烷基)甲基-2-呋喃基和5-(4-嗎啉代基)甲基-2-呋喃基。當R1是(iii)任選被取代的環烷基時，它可例如是取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基或環己基。當環烷基是被取代的時，優選的取代基包括甲基、氟和羥基。環烷基的具體實例包括1-甲基環丙基、1-羥基環丙基和未取代的環己基、環戊基和環丁基。在式(II)和基團R1的上下文中，任選被取代的烴基的實例有任選被取代的甲基、乙基和丙基，其中該烴基的碳原子之一任選被O、NH、SO或SO2代替。這類基團的具體實例包括甲基、乙基、三氟甲基、被具有3至12個環成員的碳環或雜環基團取代的甲基及乙基、被具有3至12個環成員的碳環或雜環基團取代的磺醯基甲基、羥甲基、羥乙基、3-羥基-2-丙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。烴基和碳環與雜環基團的實例如上文這類基團的一般定義所述。具體的碳環和雜環基團包括未取代或取代的苯基、吲哚基、四唑基、三唑基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、咪唑基，其中任選的取代基可選自如本文所定義的基團R10及其亞組。在式(II)化合物的另一亞組中，R1是任選被一個或多個取代基取代的C1-4烴基，其中所述的取代基選自氟、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環成員的碳環或雜環基團，且其中該烴基的1個碳原子可任選被選自O、NH、SO和SO2的原子或基團代替。在一個實施方案中，R1是基團R1a-(V)n-，其中n是0或1；V選自CH2、CH2CH2和SO2CH2；且R1a是碳環或雜環基團，它選自苯基，具有至多4個選自N、O和S的雜原子環成員的5-元雜芳基環，含有1或2個氮環成員的6-元雜芳基環，含有1或2個選自N、O、S和SO2的雜原子環成員的5-或6-元飽和非芳族雜環，C3-6環烷基，吲哚和喹啉；其中碳環和雜環基團R1a各自任選被一個或多個取代基取代，其中所述的取代基選自含有至多2個選自N、O、S和SO2的雜原子環成員的5-或6-元飽和非芳族碳環和雜環基團；羥基；氨基；氧代基；單-C1-4烷基氨基；二-C1-4烷基氨基；氟；氯；硝基；C1-4烷基-(O)q-，其中q是0或1，且C1-4烷基部分任選被氟、羥基、C1-2烷氧基或含有至多2個選自N、O、S和SO2的雜原子環成員的5-或6-元飽和非芳族碳環或雜環基團取代；苯基；和C1-2-亞烷二氧基。式(II)中基團R1-CO-的具體實例如上表1所述。優選基團R1-CO的一個亞組包括基團J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ和BS。基團R1-CO的另一亞組包括基團A至BF。基團R1-CO的另一亞組包括基團A至BS。特別優選的基團是表1中的基團AJ、BQ和BS，例如包括AJ和BQ的子集。另一組本發明的化合物由式(III)化合物或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物表示其中R1、R2、R3和Y如本文所定義。除非上下文另有指示，基團R1、R2、R3和Y的實例和優選如上述式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)和(II)化合物中所述。式(III)化合物的一個具體亞組包括(i)化合物，其中R1是含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子環成員的雜芳基；(ii)化合物，其中R1是任選被一個或多個取代基取代的C1-6烴基，其中所述的取代基選自氟、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環成員的碳環或雜環基團，且其中該烴基的1個碳原子可任選被選自O、NH、SO和SO2的原子或基團代替；(iii)化合物，其中R1是具有3至12個環成員的非芳族碳環或雜環基團。其中R1是(i)雜芳基的式(III)化合物的實例包括5-和6-元單環雜芳基，例如含有1或2個選自O、N和S的雜原子環成員。在一個實施方案中，雜芳基是含有1或2個氮環成員的單環基團。在另一實施方案中，雜芳基選自含有1或2個氮環成員的6-元環，例如吡啶、嘧啶、吡嗪和噠嗪基團，一個具體的亞組包括吡嗪基和吡啶基。雜芳基可以是未取代的或者被一個或多個如本文定義的基團R10取代。其中R1是(ii)任選被取代的C1-6烴基的式(III)化合物的實例包括其中烴基是未取代的烴基的那些，所述未取代的烴基例如是未取代的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基和3-戊基。其中R1是非芳族碳環或雜環基團的化合物的實例包括其中碳環或雜環基團是單環且含有至多2個選自氧和氮的雜原子的那些。這類基團的具體實例有環己基和哌啶子基。式(I)化合物的另一亞組可以由式(IV)化合物或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物表示，其中R1和R2如本文定義；在1號和2號碳原子之間可以存在任選的第二條鍵；U和T之一選自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t，U和T中的另一個選自NR14、O、CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O；r是0、1、2、3或4；t是0、1或2；R11選自氫、滷素(特別是氟)、C1-3烷基(如甲基)和C1-3烷氧基(如甲氧基)；R13選自氫、NHR14、NOH、NOR14和Ra-Rb；R14選自氫和Rd-Rb；Rd選自鍵、CO、C(X2)X1、SO2和SO2NRc；Ra、Rb和Rc如上定義；R15選自C1-4飽和烴基，任選被羥基、C1-2烷氧基、滷素或單環5-或6-元碳環或雜環基團取代，前提是U和T不同時為O。除非上下文另有指示，基團R1和R2的實例和優選如上文式(I)、(Ia)、(Ib)和(II)化合物中所述。在式(IV)中，r可以是0、1、2、3或4。在一個實施方案中，r是0。在另一實施方案中，r是2，在進一步的實施方案中，r是4。在式(IV)中，優選化合物的一個子集是其中在1號和2號碳原子之間僅有單鍵的化合物集合。然而，在化合物的另一子集中，1號和2號碳原子之間有雙鍵。化合物的另一子集以2-碳(當1號和2號碳原子之間有單鍵時)和/或6-碳的偕二取代為特徵。優選的偕二取代基包括二氟和二甲基。化合物的另一子集以烷氧基的存在為特徵，例如位於3號碳原子、即基團T的α位的甲氧基。在式(IV)化合物中，化合物是其中例如R3選自任一下列環系的那些優選的環系包括G1和G3。式(IV)範圍內的一個優選的化合物亞組由式(IVa)化合物或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物表示，其中R1和R2如上定義；U和T之一選自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t，U和T中的另一個選自CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O；r是0、1或2；t是0、1或2；R11選自氫和C1-3烷基；R13選自氫和Ra-Rb；R14選自氫和Rd-Rb；Rd選自鍵、CO、C(X2)X1、SO2和SO2NRc；Ra、Rb和Rc如上定義；且R15選自C1-4飽和烴基，它任選被羥基、C1-2烷氧基、滷素或單環5-或6-元碳環或雜環基團取代。除非上下文另有指示，基團R1和R2的實例和優選如上文式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)和(II)化合物中所述。式(IVa)中，T優選選自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t；且U優選選自CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O。在取代基R11和R14的定義中，Rb優選選自氫；具有3至7個環成員的單環碳環和雜環基團；和任選被一個或多個取代基取代的C1-4烴基(更優選是非環狀飽和C1-4基團)，其中所述的取代基選自羥基、氧代基、滷素、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至7個環成員(更優選3至6個環成員)的單環碳環和雜環基團，其中該C1-4烴基的一個或多個碳原子可任選被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1代替，Rc選自氫和C1-4烴基，X1是O、S或NRc，且X2是＝O、＝S或＝NRc。R11優選選自氫和甲基，最優選是氫。R13優選選自氫；羥基；滷素；氰基；氨基；單-C1-4飽和烴基氨基；二-C1-4飽和烴基氨基；單環5-或6-元碳環和雜環基團；C1-4飽和烴基，任選被羥基、C1-2烷氧基、滷素或單環5-或6-元碳環或雜環基團取代。R13的具體實例有氫、羥基、氨基、C1-2烷基氨基(如甲氨基)、C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基和丁基)、C1-2烷氧基(如甲氧基)、C1-2烷基磺醯氨基(如甲磺醯氨基)、羥基-C1-2烷基(如羥甲基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(如甲氧基甲基和甲氧基乙基)、羧基、C1-4烷氧羰基(如乙氧羰基)和氨基-C1-2-烷基(如氨甲基)。R14的具體實例有氫；C1-4烷基，任選被氟或者5-或6-元飽和雜環基團取代(例如選自(i)甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、2，2，2三氟乙基和四氫呋喃基甲基；和/或(ii)2-氟乙基和2，2-二氟乙基的基團)；環丙基甲基；取代或未取代的吡啶基-C1-2烷基(如2-吡啶基甲基)；取代或未取代的苯基-C1-2烷基(如苄基)；C1-4烷氧羰基(如乙氧羰基和叔丁氧羰基)；取代和未取代的苯基-C1-2烷氧羰基(如苄氧羰基)；取代和未取代的5-與6-元雜芳基，例如吡啶基(如2-吡啶基和6-氯-2-吡啶基)和嘧啶基(如2-嘧啶基)；C1-2-烷氧基-C1-2烷基(如甲氧基甲基和甲氧基乙基)；C1-4烷基磺醯基(如甲磺醯基)。優選的化合物包括如下定義的那些其中(i)U是CHR13(更優選是CH2)且T是NR14，和(ii)T是CHR13(更優選是CH2)且U是NR14。式(IV)化合物一個特別優選的亞組由式(Va)化合物或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物表示，其中R14a選自氫、任選被氟取代的C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基和2，2，2三氟乙基)、環丙基甲基、苯基-C1-2烷基(如苄基)、C1-4烷氧羰基(如乙氧羰基和叔丁氧羰基)、苯基-C1-2烷氧羰基(如苄氧羰基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(如甲氧基甲基和甲氧基乙基)和C1-4烷基磺醯基(如甲磺醯基)，其中苯基部分如果存在的話任選被一至三個取代基取代，所述的取代基選自氟、氯、任選被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任選被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基；w是0、1、2或3；R2是氫或甲基，最優選是氫；R11和r如上定義；且R19選自氟、氯、任選被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任選被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基。式(IV)化合物另一特別優選的亞組由式(Vb)化合物或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物表示，其中R14a選自氫、任選被氟取代的C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基和2，2，2三氟乙基)、環丙基甲基、苯基-C1-2烷基(如苄基)、C1-4烷氧羰基(如乙氧羰基和叔丁氧羰基)、苯基-C1-2烷氧羰基(如苄氧羰基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(如甲氧基甲基和甲氧基乙基)和C1-4烷基磺醯基(如甲磺醯基)，其中苯基部分如果存在的話任選被一至三個取代基取代，所述的取代基選自氟、氯、任選被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任選被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基；w是0、1、2或3；R2是氫或甲基，最優選是氫；R11和r如上定義；且R19選自氟、氯、任選被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任選被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基。式(Va)和(Vb)中，當w是1、2或3時，優選苯環是2-單取代的、3-單取代的、2，6-二取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的2，5-二取代的、2，3，6-三取代的或2，4，6-三取代的。最優選苯基環在2-和6-位被選自氟、氯和甲氧基的取代基二取代。R11優選是氫(或者r是0)。R14a最優選是氫或甲基。式(Va)化合物的一個優選亞組由式(VIa)化合物或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物表示，其中R20選自氫和甲基；R21選自氟和氯；且R22選自氟、氯和甲氧基；或者R21和R22之一是氫，且另一個選自氯、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和苄氧基。式(Va)化合物另一優選的亞組由式(VIb)化合物或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物表示，其中R20選自氫和甲基；R21a選自氟和氯；且R22a選自氟、氯和甲氧基。式(VIb)內的具體化合物包括4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺；4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-醯胺；4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺；和4-(2-氟-6-甲氧基-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺；或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物。另一組本發明的化合物由式(VII)化合物或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物表示，其中R2、R3和Y如上定義，且G是5-或6-元碳環或雜環。基團G可以是未取代的碳環或雜環，或者它可以是帶有一個或多個選自如上所定義的基團R10和R10a的取代基的取代碳環或雜環。碳環或雜環可以是芳香性或非芳香性的，這類雜環的實例如上所述。在基團G的上下文中，優選的雜環是含有氮環原子的那些，其中基團G通過該氮環原子與吡唑環連接。具體的雜環是含有至多3個(更通常至多2個，例如1個)氮原子和任選的氧原子的飽和雜環。這類環的具體實例有6-元環，例如哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪和嗎啉。當基團G是碳環基團時，它可例如是6-元芳基環。例如，基團G可以是未取代的苯基，或者它可以是帶有一個或多個選自如上所定義的基團R10和R10a的取代基的取代苯基。取代基如果存在的話更通常為小取代基，例如羥基、滷素(如氟和氯)和C1-4烴基(甲基、乙基和環丙基)，其中C1-4烴基任選被氟(如三氟甲基)或羥基(如羥甲基)取代。在一個一般實施方案中，當X是非芳族雜環基團時，R3可以不是與5，6-稠合二環雜芳基直接連接的6-元單環芳基或雜芳基。另一組本發明的化合物由式(VIII)化合物或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物表示，其中R1、R2、R3和Y如本文所定義。優選的基團R1、R2、Y和R3如上文「一般優選和定義」和關於如本文所定義的式(I)和(II)化合物及其亞組中所述。為了避免有疑問，將被理解的是基團R1的各種一般與具體優選、實施方案和實例可以與如本文所定義的基團R2和/或R3和/或R4和/或R10和/或Y和/或Rg和/或其亞組的各種一般與具體優選、實施方案和實例組合，並且所有這類組合均被本申請所涵蓋。通常選擇構成式(I)化合物的各種官能團和取代基，以使式(I)化合物的分子量不超過1000。更通常而言，化合物的分子量將小於750，例如小於700，或者小於650，或者小於600，或者小於550。更優選分子量小於525，例如是500或以下。在下文實施例中闡述了具體的本發明化合物。鹽、溶劑化物、互變異構體、異構體、N-氧化物、酯、前藥和同位素除非另有指定，對具體化合物的稱謂還包括其離子、鹽、溶劑化物和被保護形式，例如如下文所討論的。多種式(I)化合物可以以鹽形式存在，例如酸加成鹽，或者在某些情況下為有機和無機鹼的鹽，例如甲酸鹽、磺酸鹽和磷酸鹽。所有這些鹽均屬於本發明的範圍，並且對式(I)化合物的稱謂包括化合物的鹽形式。如本申請前文部分一樣，所有對式(I)的稱謂應被視為還表示式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亞組，上下文另有指示除外。可以選擇並按照下述文獻中所述的方法製備鹽形式PharmaceuticalSaltsProperties，Selection，andUse，P.HeinrichStahl(編者)，CamilleG.Wermuth(編者)，ISBN3-90639-026-8，精裝版，第388頁，2002年8月。酸加成鹽可用各種酸形成，包括無機酸和有機酸。酸加成鹽的實例包括與選自下組的酸生成的鹽乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸(如L-抗壞血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯氨基苯甲酸、丁酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、3，5-二羥基苯甲酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(如D-葡糖醛酸)、穀氨酸(如L-穀氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙磺酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、丙酸、L-焦穀氨酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸，以及醯化胺基酸和陽離子交換樹脂。一組具體的鹽包括由下列酸生成的鹽鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、羥乙磺酸、富馬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。一組優選的鹽包括由下列酸生成的鹽鹽酸、乙酸、己二酸、L-天冬氨酸和DL-乳酸。特別優選的鹽是鹽酸鹽。例如，如果化合物是陰離子的，或者具有可以是陰離子的官能團(例如-COOH可以是-COO-)，那麼可以與適宜的陽離子生成鹽。適宜的無機陽離子的實例包括但不限於鹼金屬離子，例如Na+和K+；鹼土金屬陽離子，例如Ca2+和Mg2+；和其它陽離子，例如Al3+。適宜的有機陽離子的實例包括但不限於銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些適宜的取代銨離子的實例有從下列胺衍生的那些乙胺、二乙胺、二環己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、膽鹼、葡甲胺和氨丁三醇，以及胺基酸如賴氨酸和精氨酸。常見的季銨離子的實例有N(CH3)4+。當式(I)化合物含有胺官能團時，它們可以生成季銨鹽，例如按照技術人員熟知的方法與烷基化劑反應。這類季銨化合物屬於式(I)的範圍。本發明化合物的鹽形式通常是可藥用鹽，可藥用鹽的實例在Berge等人，1977，″PharmaceuticallyAcceptableSalts，″J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19頁中有討論。然而，還可以製備作為中間體形式的非藥用鹽，然後可以轉化為可藥用鹽。這類非藥用鹽的形式同樣構成本發明的一部分，它們可例如用於純化或分離本發明的化合物。含有胺官能團的式(I)化合物還可以生成N-氧化物。本文對含有胺官能團的式(I)化合物的稱謂還包括N-氧化物。當化合物含有當幹胺官能團時，一個或一個以上氮原子可以被氧化生成N-氧化物。N-氧化物的具體實例有叔胺或含氮雜環氮原子的N-氧化物。N-氧化物可通過將相應的胺用氧化劑處理來形成，所述的氧化劑例如是過氧化氫或過酸(如過氧羧酸)，參見例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，WileyInterscience，pages。更具體而言，N-氧化物可以通過L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的工藝來製備，其中胺化合物與間-氯過苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶劑如二氯甲烷中反應。式(I)化合物可存在大量不同的幾何異構和互變異構形式，對式(I)化合物的稱謂包括所有這類形式。為了避免有疑問，當化合物可以以多種幾何異構或互變異構形式之一存在且僅具體描述或給出了其中一種時，所有其它形式仍然被式(I)所涵蓋。例如，在式(I)化合物中，吡唑基團可以採取下列兩種互變異構形式A和B之一。為簡便而言，通式(I)闡述了形式A，但是式(I)應被視為涵蓋這兩種互變異構形式。互變異構形式的其它實例例如包括酮基-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如下列互變異構對酮/烯醇(如下所述)、亞胺/烯胺、醯胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。酮烯醇烯醇化物當式(I)化合物含有一個或多個手性中心並且可以存在兩種或多種旋光異構體形式時，對式(I)化合物的稱謂包括其所有的旋光異構形式(例如對映異構體、差向異構體和非對映異構體)，其為單一旋光異構體或者兩種或多種旋光異構體的混合物(如外消旋混合物)，上下文另有要求除外。旋光異構體可以通過它們的旋光活性來表徵和鑑定(即+和-異構體，或者d和l異構體)，或者它們可採用Cahn、Ingold和Prelog開發的「R與S」命名法根據它們的絕對立體化學來表徵，參見AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，JohnWileySons，紐約，1992，第109-114頁，另見Cahn，IngoldPrelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1966，5，385-415。旋光異構體可以通過大量技術分離，包括手性色譜法(在手性載體上的色譜法)，這類技術是本領域技術人員所熟知的。當式(I)化合物存在兩種或多種旋光異構形式時，一對對映異構體中的一種對映異構體可表現優於另一種對映異構體的優點，例如就生物活性而言。因而在某些情形下，可能需要僅使用一對對映異構體中的一種或者大量非對映異構體中的一種作為治療劑。因此，本發明提供了含有具有一個或多個手性中心的式(I)化合物的組合物，其中至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的式(I)化合物作為單一旋光異構體(例如對映異構體或非對映異構體)存在。在一個一般實施方案中，佔式(I)化合物總量99％或以上(例如基本上全部)的式(I)化合物可作為單一旋光異構體(例如對映異構體或非對映異構體)存在。本發明的化合物包括具有一個或多個同位素取代的化合物，對特定元素的稱謂在其範圍內包括該元素的所有同位素。例如，對氫的稱謂在其範圍內包括1H、2H(D)和3H(T)。與之相似，對碳和氧的稱謂在它們的範圍內分別包括12C、13C和14C以及16O和18O。同位素可以是放射性或非放射性的。在本發明的一個實施方案中，化合物不含有放射性同位素。這類化合物優選用於治療用途。然而，在另一實施方案中，化合物可含有一種或多种放射性同位素。含有這類放射性同位素的化合物可用於診斷背景。帶有羧酸基團或羥基的式(I)化合物的酯同樣被式(I)所涵蓋，例如甲酸酯和醯氧基酯。酯的實例有含有基團-C(＝O)OR的化合物，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。酯基的具體實例包括但不限於-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。醯氧基(反酯)的實例以-OC(＝O)R表示，其中R是醯氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。醯氧基的具體實例包括但不限於-OC(＝O)CH3(乙醯氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。還被式(I)所涵蓋的是這些化合物的多晶型、溶劑化物(如水合物)、絡合物(如與諸如環糊精的化合物的包合絡合物或包合物，或者與金屬的絡合物)和前藥。「前藥」例如表示在體內轉化為生物活性的式(I)化合物的任意化合物。例如，有些前藥是活性化合物的酯(例如生理學上可接受的代謝不穩定的酯)。在代謝期間，酯基(-C(＝O)OR)被裂解，得到活性藥物。這類酯可通過例如母體化合物中任意羧酸基團(-C(＝O)OH)酯化來形成，酌情預先保護存在於母體化合物中的任意其它反應活性基團，如果需要的話繼之以去保護。這類代謝不穩定的酯分實例包括式-C(＝O)OR的那些，其中R是C1-7烷基(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sbu、-iBu、-tBu)；C1-7氨基烷基(例如氨乙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、2-(4-嗎啉代基)乙基)；和醯氧基-C1-7烷基(例如醯氧基甲基、醯氧基乙基、新戊醯氧基甲基、乙醯氧基甲基、1-乙醯氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基(carbonxyl)氧基乙基、1-(苯甲醯氧基)乙基、異丙氧基-羰基氧基甲基、1-異丙氧基-羰基氧基乙基、環己基-羰基氧基甲基、1-環己基-羰基氧基乙基、環己氧基-羰基氧基甲基、1-環己氧基-羰基氧基乙基、(4-四氫吡喃氧基)羰基氧基甲基、1-(4-四氫吡喃氧基)羰基氧基乙基、(4-四氫吡喃基)羰基氧基甲基和1-(4-四氫吡喃基)羰基氧基乙基)。而且，某些前藥被酶活化，得到活性化合物或經進一步化學反應得到活性化合物的化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前藥可以是糖衍生物或其它糖苷共軛物，或者可以是胺基酸酯衍生物。生物活性式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組是細胞周期蛋白依賴性激酶、特別是選自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK6的細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑。優選的化合物是抑制一種或多種CDK激酶的化合物，所述激酶選自CDK1、CDK2、CDK4和CDK5，例如CDK1和/或CDK2。本發明化合物還被視為糖原合成酶激酶-3(GSK3)的抑制劑。作為它們調節或抑制CDK激酶和糖原合成酶激酶的活性的結果，預期它們可用於提供對異常分化細胞的細胞周期阻止性或恢復性控制的手段。因此，可以預見，這些化合物將證實可用於治療或預防增殖紊亂，例如癌症。還可以想像本發明的化合物可用於治療下列病症，例如病毒感染、II型或非胰島素依賴型糖尿病、自身免疫性疾病、頭部創傷、中風、癲癇、神經變性疾病(如阿爾茨海默氏病)、運動神經元疾病、進行性核上性麻痺、皮質基底節變性和皮克氏病。本發明的化合物對其有用的疾病狀態和病症的一個亞組包括病毒感染、自身免疫性疾病和神經變性疾病。CDK在細胞周期、細胞凋亡、轉錄、分化和CNS功能的調節中起作用。因此，CDK抑制劑可用於治療其中存在增殖、細胞凋亡或分化紊亂的疾病，例如癌症。具體而言，RB+ve腫瘤對CDK抑制劑特別敏感。RB-ve腫瘤同樣對CDK抑制劑敏感。可被抑制的癌症實例包括但不限於癌，例如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌(例如結腸直腸癌，例如結腸腺癌和結腸腺瘤)、腎癌、表皮癌，肝癌、肺癌(例如腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌性胰腺癌)、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌或皮膚癌(例如鱗狀細胞癌)；淋巴譜系造血腫瘤，例如白血病、急性淋巴細胞性白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤或Burkett氏淋巴瘤；骨髓譜系造血腫瘤，例如急性與慢性髓性白血病、脊髓發育不良症候群或前髓細胞性白血病；甲狀腺濾泡癌；間質來源腫瘤，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；中樞或外周神經系統腫瘤，例如星形細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤或神經鞘瘤；黑素瘤；精原細胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；著色性幹皮病；keratoctanthoma；甲狀腺濾泡癌；或者卡波西肉瘤。癌症可以是對任意一種或多種細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制敏感的癌症，所述激酶選自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK6，例如一種或多種選自CDK1、CDK2、CDK4和CDK5的CDK激酶，例如CDK1和/或CDK2。特定癌症是否對細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制敏感可以通過下文實施例250中所述的細胞生長測定法或者如「診斷方法」一節中所述的方法加以測定。CDK還已知在細胞凋亡、增殖、分化和轉錄中起作用，因此CDK抑制劑還可用於治療除癌症以外的下列疾病病毒感染，例如皰疹病毒、痘病毒、EB病毒、Sindbis病毒、腺病毒、HIV、HPV、HCV和HCMV；預防HIV感染個體發展為AIDS；慢性炎性疾病，例如系統性紅斑狼瘡、自身免疫介導的腎小球性腎炎、類風溼性關節炎、牛皮癬、炎性腸病和自身免疫性糖尿病；心血管疾病，例如心肌肥大、再狹窄、動脈粥樣硬化；神經變性紊亂，例如阿爾茨海默氏病、AIDS-相關性痴呆、帕金森氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化、色素性視網膜炎、脊髓性肌萎縮和小腦變性；腎小球性腎炎；脊髓發育不良症候群；與缺血損傷有關的心肌梗塞、中風和再灌注損傷；心律失常；動脈粥樣硬化；毒素誘發的或者酒精相關的肝疾病；血液疾病，例如慢性貧血和再生障礙性貧血；肌肉骨骼系統變性疾病，例如骨質疏鬆和關節炎；阿司匹林-敏感性鼻竇炎；囊性纖維化；多發性硬化；腎疾病；和癌症疼痛。還已經發現，某些細胞周期蛋白-依賴性激酶抑制劑可以與其它抗癌劑組合使用。例如，細胞周期蛋白-依賴性激酶抑制劑flavopiridol已經與其它抗癌劑一起用在組合療法中。因而，在用於治療包含異常細胞生長的疾病或病症的本發明的藥物組合物、用途或方法中，該包含異常細胞生長的疾病或病症在一個實施方案中是癌症。一組癌症包括人乳腺癌(例如原發性乳腺癌、結節-陰性乳腺癌、乳腺的侵入性導管腺癌、非子宮內膜樣乳腺癌)和套細胞淋巴瘤。另外，其它癌症有結腸直腸癌和子宮內膜癌。癌症的另一子集包括乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、食道癌、鱗狀細胞癌和非小細胞肺癌。本發明的化合物作為細胞周期蛋白依賴性激酶和糖原合成酶激酶-3的抑制劑的活性可以利用下文實施例中所述的測定法來測量，給定化合物所表現的活性水平可通過IC50值來限定。優選的本發明化合物是IC50值小於1微摩爾、更優選小於0.1微摩爾的化合物。製備本發明化合物的方法式(I)化合物及其各種亞組可按照技術人員熟知的合成方法來製備。除非另有說明，R1、R2、R3、Y、X和A如上定義。本節中，如本申請中所有其它章節一樣，對式(I)的稱謂應被視為還表示式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亞組，上下文另有指示除外。其中R1-A-構成醯基R1-CO-的式(I)化合物可如下製備使式R1-CO2H羧酸或其活化衍生物與適宜取代的4-氨基-吡唑反應，如流程圖1所示。流程圖1流程圖1所示合成途徑的原料是4-硝基-吡唑-3-甲酸(X)，它可從商業來源獲得，或者可通過相應的4-未取代的吡唑羧基化合物的硝化作用來製備。使4-硝基-吡唑甲酸(X)或其反應活性衍生物與胺H2N-Y-R3反應，得到4-硝基-醯胺(XI)。甲酸(X)與胺之間的偶聯反應優選在形成肽鍵中常用的試劑類型的存在下進行。這類試劑的實例包括1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)(Sheehan等人，J.Amer.ChemSoc.1955，77，1067)；1-乙基-3-(3』-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(本文稱為EDC或EDAC，在本領域還稱為EDCI和WSCDI)(Sheehan等人，J.Org.Chem.，1961，26，2525)；基於脲鎓的偶聯劑，例如O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)；和基於磷鎓的偶聯劑，例如1-苯並三唑氧基三-(吡咯烷子基)磷鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)(Castro等人，TetrahedronLetters，1990，31，205)。基於碳二亞胺的偶聯劑與1-羥基-7-氮雜苯並三唑(HOAt)(L.A.Carpino，J.Amer.Chem.Soc.，1993，115，4397)或1-羥基苯並三唑(HOBt)(Konig等人，Chem.Ber.，103，708，2024-2034)組合使用是有利的。優選的偶聯試劑包括EDC(EDAC)和DCC與HOAt或HOBt的組合。偶聯反應通常在非水性、非質子溶劑中進行，例如乙腈、二噁烷、二甲基亞碸、二氯甲烷、二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷，或者在水性溶劑中進行，任選有一種或多種可混溶性助溶劑。反應在室溫下進行，或者當反應劑的反應活性較低時(例如在帶有吸電子基團如磺醯氨基的貧電子苯胺的情況下)在適宜升高的溫度下進行。反應可在非幹擾性鹼的存在下進行，例如叔胺，如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺。或者，可以使用羧酸的反應活性衍生物，例如酸酐或醯氯。與反應活性衍生物如酸酐的反應通常通過將胺和酸酐於室溫在鹼如吡啶的存在下完成。式H2N-Y-R3胺可以從商業來源獲得或者可以通過本領域技術人員熟知的各種標準合成方法來製備，例如參見AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，JohnWileySons，1992和OrganicSyntheses，第1-8卷，JohnWiley，JeremiahP.Freeman編輯(ISBN0-471-31192-8)，1995，另見下文實驗一節中所述的方法。使硝基-吡唑醯胺(XI)還原，得到相應的式(XII)4-氨基化合物。還原可通過標準方法如催化氫化進行，例如在披鈀炭存在下，在極性溶劑如乙醇或二甲基甲醯胺中，於室溫下。或者，還原可採用還原劑如氯化錫(II)的乙醇溶液進行，通常進行加熱，例如加熱至溶劑的回流溫度。然後採用上述形成醯胺(XI)的方法和條件，使4-氨基-吡唑化合物(XII)與式R1-CO2H羧酸或其反應活性衍生物反應，得到式(I)化合物。式R1-CO2H羧酸可以從商業來源獲得，或者可按照技術人員熟知的方法合成，例如參見AdvancedOrganicChemistryandOrganicSyntheses，其詳情在上文中給出。其中X是基團R1-A-NR4且其中A是鍵的式(I)化合物可以通過多種方法從式(XII)的4-氨基化合物來製備。可以在多種還原劑的存在下用適宜取代的醛或酮進行還原胺化(參見AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，JohnWileySons，1992，第898-900頁)。例如，還原胺化可在三乙醯氧基硼氫化鈉的存在下、在質子惰性溶劑如二氯甲烷的存在下於環境溫度或接近於環境溫度下進行。其中X是基團R1-A-NR4且其中A是鍵的式(I)化合物還可通過4-氨基吡唑化合物(XII)與式R1-L化合物的親核置換反應來製備，其中L是離去基團，例如滷素。在可選的合成途徑中，式(I)化合物可通過式(XIII)化合物與式R3-Y-NH2化合物的反應來製備。反應採用上述醯胺偶聯條件進行。其中A是NH(C＝O)的式(I)化合物可利用脲標準合成方法製備。例如，這類化合物可通過使式(XII)氨基吡唑化合物與適宜取代的異氰酸苯基酯在極性溶劑如DMF中反應來製備。反應方便地在室溫下進行。其中A是O(C＝O)的式(I)化合物可利用氨基甲酸酯標準合成方法製備，例如通過使式(XII)氨基吡唑化合物與式R1-O-C(O)-Cl氯甲酸酯衍生物在技術人員熟知的條件下反應來製備。其中A是SO2的式(I)化合物可通過磺醯胺標準生成方法從式(XII)氨基化合物製備。例如，式(XII)化合物可以與式R1SO2Cl磺醯氯或式(R1SO2)2O酸酐反應。反應通常如下進行在質子惰性溶劑如乙腈或氯代烴(如二氯甲烷)中，在非幹擾性鹼如叔胺(例如三乙胺)或吡啶或者二異丙基乙胺(Hunigs鹼)的存在下。或者，當鹼是液體時，如吡啶的情形，則該鹼本身可以用作反應溶劑。按照流程圖2所述的反應序列製備如下定義的化合物其中X是含有與吡唑基團連接的碳原子環成員的5-或6-元環。如流程圖2所示，使醛(XIV)(其中X是C-連接的芳基或雜芳基，如苯基)與丙二腈縮合，得到炔烴(XVI)。反應通常在極性溶劑如乙醇中、在鹼如哌啶的存在下進行，通常加熱。然後使炔烴(XVI)與三甲基甲矽烷基重氮甲烷在烷基鋰如丁基鋰的存在下反應，得到5-三甲基甲矽烷基吡唑-3-腈(XVII)。該反應在無水質子惰性溶劑如THF中於保護氣氛(如氮)和低溫(如-78℃)下進行。用鹼金屬氫氧化物如氫氧化鉀使腈(XVII)水解，得到酸(XIX)和/或醯胺(XVII)。當生成酸與醯胺的混合物時，它們可按照標準方法如色譜法分離。然後在上述類型典型的醯胺偶聯條件下，使酸(XIX)與式R3-Y-NH2的胺偶聯，得到式(I)化合物。流程圖2或者，其中X是C-連接的芳基或雜芳基、例如苯基的式(I)化合物可通過與適宜的硼酸芳基或雜芳基酯的Suzuki偶聯反應從式(XX)化合物來製備其中「Hal」是滷素，如氯、溴或碘。該反應在典型的Suzuki偶聯條件下、在鈀催化劑如雙(三叔丁基膦)鈀和鹼(例如碳酸鹽，如碳酸鉀)的存在下進行。反應可以在含水溶劑系統如含水乙醇中進行，反應混合物通常加熱，例如加熱至100℃以上。式(XX)化合物可通過Sandmeyer反應從式(XII)氨基-吡唑化合物來製備(參見AdvancedOrganicChemistry，第4版，JerryMarch，JohnWileySons，1992，第723頁)，其中氨基通過與亞硝酸反應轉化為重氮鎓基，然後該重氮鎓化合物與滷化銅(I)如Cu(I)Cl或Cu(I)I反應。一旦形成式(I)化合物，可以採用本領域熟知的標準化學工藝將一種式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物。關於官能團相互轉化的實例，參見例如Fiesers′ReagentsforOrganicSynthesis，第1-17卷，JohnWiley，MaryFieser編輯(ISBN0-471-58283-2)和OrganicSyntheses，第1-8卷，JohnWiley，JeremiahP.Freeman編輯(ISBN0-471-31192-8)，1995。上述流程圖所示合成途徑的原料、例如式(X)吡唑可以從商業來源獲得或者可以通過本領域技術人員已知的方法製備。它們可採用已知方法例如由酮獲得，例如EP308020(Merck)中所述的過程，或者由Schmidt在Helv.Chim.Acta.，1956，39，986-991和Helv.Chim.Acta.，1958，41，306-309中所討論的方法。或者，它們可通過將市售吡唑(例如含有滷素、硝基、酯或醯胺官能團的那些)通過本領域技術人員已知的標準方法轉化為含有所需官能t團的吡唑來獲得。例如，在3-羧基-4-硝基吡唑中，硝基可通過標準方法還原為胺。4-硝基-吡唑-3-甲酸(XII)可以從商業來源獲得，或者通過使相應的4-未取代的吡唑羧基化合物硝化來製備，含有滷素的吡唑可用於錫或鈀化學的偶聯反應中。保護基團在多種上述反應中，可能有必要保護一個或多個基團，以防止在分子不需要的位置發生反應。保護基團的實例和保護及去保護官能團的方法可以參見ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.Green和P.Wuts；第3版；JohnWileyandSons，1999)。羥基可被保護為例如醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如叔丁基醚、四氫吡喃基(THP)醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲矽烷基或叔丁基二甲基甲矽烷基醚；或者乙醯基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。醛或酮基可分別被保護為例如縮醛(R-CH(OR)2)或縮酮(R2C(OR)2)，其中羰基(＞C＝O)通過與例如伯醇反應轉化為二醚(＞C(OR)2)。在酸存在下使用大量過量的水進行水解，容易地重新生成醛或酮基。氨基可被保護為例如醯胺(-NRCO-R)或尿烷(-NRCO-OR)，例如甲基醯胺(-NHCO-CH3)、苄氧基醯胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz或NH-Z)、叔丁氧基醯胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)、2-聯苯-2-丙氧基醯胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)、9-芴基甲氧基醯胺(-NH-Fmoc)、6-硝基藜蘆氧基醯胺(-NH-Nvoc)、2-三甲基甲矽烷基乙氧基醯胺(-NH-Teoc)、2，2，2-三氯乙氧基醯胺(-NH-Troc)、烯丙氧基醯胺(-NH-Alloc)或者2-(苯磺醯基)乙氧基醯胺(-NH-Psec)。例如，在上述流程圖1中，當胺H2N-Y-R3中的R3部分含有仲氨基、例如環狀氨基(如哌啶或吡咯烷基團)時，該仲氨基可被如上所定義的保護基團所保護，一種優選的基團是叔丁氧羰基(Boc)。當不需要隨後修飾仲氨基時，保護基團被帶入反應序列中，得到式(I)化合物的N-保護形式，然後可通過標準方法去保護(例如當為Boc基團時用酸處理)，得到式(I)化合物。胺、例如環狀胺和雜環N-H基團的其它保護基團包括甲苯磺醯基、甲磺醯基、苄基類(如對甲氧基苄基(PMB))基團和四氫吡喃基(THP)。羧酸基團可被保護為例如酯，例如C1-7烷基酯(如甲基酯、叔丁基酯)、C1-7滷代烷基酯(如C1-7三滷代烷基酯)、三C1-7烷基甲矽烷基-C1-7烷基酯或C5-20芳基-C1-7烷基酯(如苄基酯、硝基苄基酯)；或者醯胺，例如甲醯胺。巰基可被保護為例如硫醚(-SR)，例如苄基硫醚；乙醯氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。本發明化合物的分離和純化本發明化合物可按照本領域技術人員熟知的標準技術來分離和純化。在純化化合物時一種特別有用的技術是製備型液相色譜，它採用質譜作為檢測從色譜柱中流出的純化合物的手段。製備型LC-MS是用於純化小的有機分子、如本文所述化合物的標準有效方法。可以改變液相色譜(LC)和質譜(MS)的方法，以使粗品更好地分離和提高MS對樣品的檢測。製備型梯度LC法的優化涉及改變柱子、揮發性洗脫劑及調節劑和梯度。這些方法在優化製備型LC-MS法領域中是眾所周知的，採用它們來純化化合物。這類方法在下述文獻中有描述RosentreterU，HuberU.；OptimalfractioncollectinginpreparativeLC/MS；JCombChem.；2004；6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD，ZhaoZ，LindsleyC.，Developmentofacustomhigh-throughputpreparativeliquidchromatography/massspectrometerplatformforthepreparativepurificationandanalyticalanalysisofcompoundlibraries；JCombChem.；2003；5(3)；322-9。在下文本申請的實施例部分(題為「指向質量的純化LC-MS系統」)描述用於經製備型LC-MS純化化合物的系統的實例。然而可以理解，可能使用對它們而言的替代系統和方法。確切而言，可能利用基於正相製備型LC的方法來代替本文所述的反相法。大多數製備型LC-MS系統採用反相LC和揮發性酸性調節劑，因為這種方法對小分子的純化而言是非常有效的，並且因為洗脫劑與陽離子電霧化質譜相容。或者，採用其它色譜方案(如下文所述的分析方法中所概括的正相LC、交替緩衝移動相、鹼性調節劑等)也可用於純化化合物。藥物製劑雖然可能單獨施用活性化合物，但是優選作為藥物組合物(例如製劑)的形式出給，所述組合物包含至少一種本發明的活性化合物和一種或多種可藥用載體、助劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩衝劑、穩定劑、防腐劑、潤滑劑或者本領域技術人員熟知的其它材料以及任選的其它治療或預防劑。因而，本發明還提供了如上所定義的藥物組合物和製備藥物組合物的方法，該方法包括將至少一種如上所定義的活性化合物與一種或多種可藥用載體、賦形劑、緩衝劑、助劑、穩定劑或如本文所述的其它材料混和。本文所用的術語「可藥用」涉及如下定義的化合物、材料、組合物和/或劑型它們在合理的醫藥判斷範圍內適用於與受治療者(例如人)的組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激性、變態反應或者其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。每種載體、賦形劑等在與製劑的其它成分相容性的意義上也必須是「可接收的」。因此在另一方面，本發明提供了藥物組合物形式的式(0)化合物及其亞組，例如如本文所定義的式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組。藥物組合物可以是任意適於口服、胃腸道外、局部、鼻內、眼用、耳用、直腸、陰道內或透皮給藥的形式。當組合物意欲用於胃腸道外給藥時，它們可被配製成靜脈內、肌內、腹膜內、皮下給藥或者通過注射、輸注或其它遞送手段直接遞送至靶器官或組織的形式。在本發明的一個優選實施方案中，藥物組合物是適合於靜脈內(i.v.)給藥的形式，例如注射或輸注。在另一優選實施方案中，藥物組合物是適合於皮下(s.c.)給藥的形式。適於口服給藥的藥物劑型包括片劑、膠囊劑、錠劑、丸劑、錠劑、糖漿劑、溶液、散劑、顆粒劑、酏劑、混懸劑、舌下片、糯米紙囊劑或貼劑及口腔貼劑。含有式(I)化合物的藥物組合物可按照已知技術配製，例如參見Remington’sPharmaceuticalSciences，Mack出版公司，伊斯頓，PA，USA。因而，片劑組合物可含有單位劑量的活性化合物和惰性稀釋劑或載體，例如糖或糖醇，如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖類稀釋劑，如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣，或者纖維素或其衍生物，如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，以及澱粉，如玉米澱粉。片劑還可含有標準成分，例如粘合劑與造粒劑，如聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，如可溶脹交聯聚合物，如交聯羧甲基纖維素；潤滑劑，如硬脂酸鹽；防腐劑，如尼泊金酯類；抗氧化劑，如BHT；緩衝劑，如磷酸鹽或檸檬酸鹽緩衝劑；和發泡劑，如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混合物。這類賦形劑是熟知的，這裡不需要詳細討論。膠囊製劑可以是硬明膠或軟明膠膠囊，可以含有固體、半固體或液體形式的活性組分。明膠膠囊可以從動物明膠或者其合成或植物來源的等同物製成。固體劑型(例如片劑、膠囊劑等)可以是包衣或未包衣的，但是通常具有包衣，例如保護性薄膜衣(如蠟或漆)或者釋放控制包衣。可以設計包衣(如EudragitTM型聚合物)以在胃腸道內的所需位置釋放活性組分。因而，可以選擇包衣以在胃腸道內的某些pH條件下降解，由此在胃或迴腸或十二指腸中選擇性地釋放化合物。代替包衣或者除了包衣以外，藥物可以在固體基質中給出，所述固體基質包含釋放控制劑，如釋放延遲劑，它適用於在胃腸道的不同酸度或鹼度條件下選擇性地釋放化合物。或者，基質材料或釋放延遲包衣可以採取可溶蝕聚合物的形式(如馬來酸酐聚合物)，它基本上隨著劑型穿過胃腸道而被連續溶蝕。作為另一選擇，活性化合物可被配製在化合物被滲透釋放的遞送系統中。滲透釋放和其它延遲釋放或持續釋放製劑均可按照本領域技術人員熟知的方法來製備。局部用組合物包括軟膏劑、霜劑、噴霧劑、貼劑、凝膠劑、液體滴劑和嵌入劑(例如眼內嵌入劑)。這類組合物可按照已知方法配製。胃腸道外給藥的組合物通常是無菌水性或油性溶液或微細混懸劑的形式，或者可以以微細粉碎的無菌粉末形式提供，用於以無菌注射用水即時製備。直腸或陰道內給藥的製劑的實例包括陰道栓和栓劑，它們例如可以從含有活性化合物的成形可模製或蠟狀材料製成。吸入給藥組合物可以採取可吸入粉劑組合物或者液體或粉末噴霧劑的形式，並且可以以採用粉末吸入裝置或氣霧劑分配裝置的標準形式給藥。這類裝置是熟知的。就吸入給藥而言，被粉碎的製劑通常包含活性化合物和惰性固體粉末稀釋劑，例如乳糖。本發明的化合物一般以單元劑型給出，因此通常含有足以提供所需生物活性水平的化合物。例如，口服給藥製劑可以含有0.1毫克至2克活性成分，更通常含有10毫克至1克，例如50毫克至500毫克。活性化合物以足以達到所需治療效果的量對需要其的患者(例如人或動物患者)給藥。治療方法可以想像，式(0)化合物及其亞組，例如如本文所定義的式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組，可用於預防或治療由細胞周期蛋白依賴性激酶介導的疾病狀態或病症。這類疾病狀態和病症的實例如上所述。化合物通常對需要這類給藥的受治療者給藥，例如人或動物患者，優選人。化合物通常以治療或預防有用的且通常是無毒的量施用。然而，在某些情形下(例如在危及生命的疾病的情況下)，施用式(I)化合物的益處可能比任意毒副作用的缺點更為重要，在這種情況下可以被視為需要以與毒性程度有關的量施用化合物。化合物可以長期給藥，以維持有益的治療效果，或者可以僅短期給藥。或者，它們可以按照脈衝或連續方式給藥。化合物的典型日劑量為100皮克至100毫克/千克體重，更通常為5納克至25毫克/千克體重，更通常為10納克至15毫克(例如10納克至10毫克)/千克體重，不過根據需要可以給予更高或更低的劑量。最終，化合物的給藥量和所用組合物的類型與所治療疾病或生理病症的屬性相稱，由醫師決定。式(I)化合物可以作為單獨治療劑給藥，或者它們可以在組合療法中與多種其它用於治療特定疾病狀態、例如腫瘤疾病、如上文定義的癌症的化合物之一一起給藥。可以與式(I)化合物一起給藥(無論是同時還是以不同時間間隔給藥)的其它治療劑的實例包括但不限於拓撲異構酶抑制劑、烷化劑、抗代謝物、DNA結合劑和微管抑制劑(微管蛋白靶向劑)，例如順鉑、環磷醯胺、阿黴素、伊立替康、氟達拉濱、5FU、紫杉烷類、絲裂黴素C或放射療法。或者，式(I)化合物可在組合療法中與單克隆抗體或信號轉導抑制劑一起給藥。就與其它療法組合的CDK抑制劑而言，可以按照各自不同的劑量方案和經由不同的途徑給予兩種或多種治療。當式(I)化合物在組合療法中與一種、兩種、三種、四種或以上(優選一種或兩種，更優選一種)的其它治療劑一起給藥時，這些化合物可以同時或依次給藥。當依次給藥時，它們可以按照接近的間隔(例如5-10分鐘)或者更長的間隔(例如間隔1、2、3、4小時或以上時間，或者根據需要甚至間隔更長時間)給藥，精確的劑量方案與治療劑的性質相稱。本發明的化合物還可以與非化學治療性處置組合施用，例如放射療法、光動力療法、基因療法、手術和控制飲食。對用於與其它化學治療劑的組合療法而言，式(I)化合物和一種、兩種、三種、四種或以上其它治療劑可例如一起配製在含有兩種、三種、四種或以上治療劑的劑型中。或者，各治療劑可單獨配製，以藥盒的形式一起給出，任選具有它們的使用指導。本領域技術人員通過他們的一般普通知識可以知曉所欲使用的劑量方案和組合療法。診斷方法在式(I)化合物給藥之前，可以篩選患者，以確定該患者所患有或可能患有的疾病或病症是否對用具有對抗細胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物進行的治療敏感。例如，可以分析從患者採集的生物樣品，以確定該患者所患有或可能患有的病症或疾病、例如癌症是否以引起CDK過度活化或正常CDK活化途徑敏感化的基因異常或異常蛋白質表達為特徵。這類導致CDK2信號活化或敏感化的異常的實例包括細胞周期蛋白E的增量調節(HarwellRM，MullBB，PorterDC，KeyomarsiK.；JBiolChem.2004年3月，26；279(13)12695-705)或者p21或p27的喪失，或者CDC4變體的存在(RajagopalanH，JallepalliPV，RagoC，VelculescuVE，KinzlerKW，VogelsteinB，LengauerC.；Nature.2004年3月，4；428(6978)77-81)。術語增量調節包括升高的表達或過度表達(包括基因擴增(即多基因副本)和轉錄效應增加表達)和活性過高和活化(包括突變活化)。因而，對患者進行診斷測試，以檢測細胞周期蛋白E增量調節、p21或p27的喪失或者CDC4變體存在的標記特徵。術語診斷包括篩選。標記包括遺傳標記，它包括例如測量DNA組成以確認CDC4的突變。術語標記還包括細胞周期蛋白E增量調節所特有的標記，包括上述蛋白質的酶活性、酶水平、酶狀態(例如磷酸化與否)和mRNA水平。伴有細胞周期蛋白E增量調節或者p21或p27喪失的腫瘤可對CDK抑制劑特別敏感。在治療之前，根據細胞周期蛋白E的增量調節或者p21或p27的喪失可以優先篩選這些腫瘤。因而，對患者進行診斷測試以檢測細胞周期蛋白E的增量調節或者p21或p27的喪失所特有的標記。診斷測試通常對生物樣品進行，所述生物樣品選自腫瘤活檢樣品、血液樣品(脫落腫瘤細胞的分離和富集)、糞便活檢、唾液、染色體分析、胸膜液、腹膜液或尿液。Rajagopalan等人(Nature.2004年3月，4；428(6978)77-81)已經發現，在人結腸直腸癌和子宮內膜癌中CDC4存在突變(還稱為Fbw7或Archipelago)(Spruck等人，CancerRes.2002年8月，15；62(16)4535-9)。確認個體攜帶CDC4的突變可能意味著該患者將特別適於用CDK抑制劑治療。在治療之前，根據CDC4變體的存在可以優先篩選腫瘤。篩選過程通常涉及直接測序、寡核苷酸微矩陣分析或突變體特異性抗體。蛋白質突變和增量調節的確認及分析方法是本領域技術人員已知的。篩選方法包括但不限於如逆轉錄酶聚合酶鏈反應(RT-PCR)或原位雜交的標準方法。在RT-PCR篩選中，腫瘤中mRNA的水平如下評價創建mRNA的cDNA副本，然後通過PCR擴增cDNA。PCR擴增方法、引物的選擇和擴增的條件是本領域技術人員已知的。核酸操控和PCR通過標準方法進行，例如Ausubel，F.M.等人編輯的「CurrentProtocolsinMolecularBiology」(2004，JohnWileySonsInc.，)或者Innis，M.A.等人編輯的「PCRProtocolsaguidetomethodsandapplications」(1990，Academic出版社，聖地牙哥)。牽涉核酸技術的反應和操控還如Sambrook等人的「MolecularCloningALaboratoryManual」(2001，第3版，，ColdSpringHarborLaboratory出版社)中所述。或者，可以使用市售RT-PCR試劑盒(例如RocheMolecularBiochemicals)，或者採用如美國專利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中所述的方法，這些文獻引入本文作為參考。評估mRNA表達的原位雜交技術的實例是螢光原位雜交(FISH)(參見Angerer，1987Meth.Enzymol.，152649)。一般而言，原位雜交包含下列主要步驟(1)待分析組織的固定；(2)樣品的預雜交處理，以增加靶核酸的可接近性和減少非特異性結合；(3)核酸混合物向生物結構或組織中核酸的雜交；(4)雜交後洗滌，以除去在雜交中未結合的核酸片段；和(5)雜交核酸片段的檢測。用於這類應用的探針通常被標記，例如用放射性同位素或螢光指示劑標記。優選的探針足夠長，例如約50、100或200個核苷酸至約1000個或以上核苷酸，以能在嚴格條件下與靶核酸特異性雜交。進行FISH的標準方法在下列文獻中有描述Ausubel，F.M.等人編輯的「CurrentProtocolsinMolecularBiology」(2004，JohnWileySonsInc)和JohnM.S.Bartlett在「MolecularDiagnosisofCancer，MethodsandProtocols」(第2版；ISBN1-59259-760-2；2004年3月，第077-088頁；叢書MethodsinMolecularMedicine)中的「FluorescenceInSituHybridizationTechnicalOverview」一文。或者，從mRNA表達的蛋白質產物可通過如下方法測定腫瘤樣品的免疫組織化學、微量滴定板的固相免疫測定、蛋白質印跡、二維SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、ELISA、流式細胞術和本領域檢測特異性蛋白質的其它已知方法。檢測方法包括使用位點特異性抗體。技術人員將認識到，所有這類用於檢測細胞周期蛋白E增量調節或者p21或p27喪失或者CDC4變體的熟知技術都可用於本案例中。因此，所有這些技術還可用於確認特別適於用CDK抑制劑治療的腫瘤。採用本文所述的診斷測試選擇套細胞淋巴瘤(MCL)患者來用CDK抑制劑進行治療。MCL是非何杰金氏淋巴瘤的一種明確的臨床病理實體，以小至中等大小的淋巴細胞的增殖為特徵，伴有CD5與CD20的共同表達、侵襲性與不可治癒性的臨床過程以及頻繁的t(11；14)(q13；q32)易位。套細胞淋巴瘤(MCL)中所發現的細胞周期蛋白D1mRNA的過表達是關鍵的診斷標記。Yatabe等人(Blood.2000年4月，1；95(7)2253-61)提出，細胞周期蛋白D1陽性應當作為MCL的標準之一，並且應當在新標準的基礎上開發這種不可治癒性疾病的創新療法。Jones等人(JMolDiagn.2004年5月；6(2)84-9)開發了一種用於細胞周期蛋白D1(CCND1)表達的實時、定量、逆轉錄PCR測定法，以幫助診斷套細胞淋巴瘤(MCL)。Howe等人(ClinChem.2004年1月，50(1)80-7)利用實時定量RT-PCR來評價細胞周期蛋白D1mRNA表達，發現標準化為CD19mRNA的細胞周期蛋白D1mRNA的定量RT-PCR可用於診斷血液、骨髓和組織中的MCL。或者，採用上文所述的診斷測試選擇乳腺癌患者來用CDK抑制劑進行治療。腫瘤細胞普遍過表達細胞周期蛋白E，已經證明細胞周期蛋白E在乳腺癌中被過表達(Harwell等人，CancerRes，2000，60，481-489)。因此，乳腺癌可特別使用CDK抑制劑來進行治療。抗真菌用途另一方面，本發明提供了如本文所定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組作為抗真菌劑的用途。這些化合物可以用在動物醫學中(例如治療哺乳動物，例如人)，或者用在植物的處理中(例如農業和園藝)，或者用作一般性的抗真菌劑，例如用作防腐劑和消毒劑。在一個實施方案中，本發明提供了用於預防或治療哺乳動物、例如人真菌感染的如本文所定義的式(0)化合物及其亞組，例如式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組。還提供了如本文所定義的式(0)化合物及其亞組、例如式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組在製備藥品中的用途，該藥品用於預防或治療哺乳動物、例如人真菌感染。例如，本發明的化合物可施用於人類患者，所述患者患有由念珠菌屬(Candida)、髮癬菌屬(Trichophyton)、小孢子菌屬(Microsporum)或表皮癬菌屬(Epidermophyton)等生物體導致的局部真菌感染或者由白色念珠菌(Candidaalbicans)導致的黏膜感染(例如鵝口瘡和陰道念珠菌病)，或者面臨這些疾病的危險。還施用本發明的化合物來治療或預防全身真菌感染，例如由白色念珠菌、新型隱球菌(Cryptococcusneoformans)、黃麴黴(Aspergillusflavus)、煙麴黴(Aspergillusfumigatus)、球孢子菌屬(Coccidiodies)、副球孢子菌屬(Paracoccidioides)、組織胞漿菌屬(Histoplasma)或芽生菌屬(Blastomyces)所導致的真菌感染。另一方面，本發明提供了農業(包括園藝)用途的抗真菌組合物，該組合物包含如上所定義的式(I0)化合物及其亞組、例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)以及農業上可接受的稀釋劑或載體。本發明還提供了治療患有真菌感染的動物(包括哺乳動物，例如人)、植物或種子的方法，該方法包括用有效量的如上所定義的式(I0)化合物及其亞組、例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)處理所述動物、植物或種子或者所述植物或種子的底部(locus)。本發明還提供了治療植物或種子真菌感染的方法，該方法包括用抗真菌有效量的如上所定義的殺真菌組合物處理植物或種子。差示篩選測定法可用於選擇那些對非人CDK酶有特異性的本發明化合物。特異性地作用於真核病原體的CDK酶的化合物可用作抗真菌或抗寄生物劑。念珠菌屬CDK激酶抑制劑CKSI可用於治療念珠菌病。抗真菌劑可用於對抗上述所定義的感染類型，或者對抗普遍存在於虛弱和免疫抑制患者中的機會感染，所述患者例如是白血病和淋巴瘤患者，正在接受免疫抑制療法的人，和患有素因性病症、如糖尿病或AIDS的患者，以及用於非免疫抑制患者。本領域所述的測定法可用於篩選可能用於抑制至少一種在真菌病中有牽連的真菌的藥物，所述真菌病例如是念珠菌病、麴黴病、毛黴病、芽生菌病、地絲菌病、隱球菌病、著色芽生菌病、球孢子菌病、分生孢子菌病(conidiosporosis)、組織胞漿菌病、足分枝菌病、鼻孢子菌病、諾卡菌病、副放線菌病、青黴病、念珠菌病(monoliasis)或孢子絲菌病。差示篩選測定法可用於確認在麴黴病中可能具有治療價值的抗真菌劑，所述的麴黴病例如從酵母如煙麴黴、黃麴黴、黑麴黴(Aspergillusniger)、構巢麴黴(Aspergillusnidulans)或土麴黴(Aspergillusterreus)克隆的CDK基因，或者當真菌感染是毛黴病(muconnycosis)時，CDK測定可來自酵母如無根根黴(Rhizopusarrhizus)、米根黴(Rhizopusoryzae)、傘枝犁頭黴(Absidiacorymbifera)、分枝犁頭黴(Absidiaramosa)或微小毛黴(Mucorpusillu)。其它CDK酶來源包括病原體卡氏肺囊蟲(Pneumocystiscarinii)。舉例而言，化合物抗真菌活性的體外評價可通過測定最小抑制濃度(M.I.C.)來進行，它是測試化合物在適宜培養基中的濃度，其中特定微生物不能生長。在實踐中，向一系列各自摻入特定濃度測試化合物的瓊脂平板接種例如白色念珠菌的標準培養物，然後將每一平板在37℃下溫育適宜時間。然後檢查平板上是否有真菌的生長，記錄適宜的M.I.C.值。化合物的體內評價在一系列劑量水平下通過向已經接種真菌、例如白色念珠菌或黃麴黴菌株的小鼠腹膜內或靜脈內注射或者口服給藥來進行。在未治療組小鼠死亡後，在治療組小鼠存活的基礎上評估化合物的活性。測量活性，以化合物對抗感染致死效應提供50％保護的劑量水平(PD50)計。就人類抗真菌用途而言，化合物可以單獨或者與按照預期給藥途徑和標準藥學實踐所選擇的藥物載體混合給藥。因而例如，可通過上述「藥物製劑」一節中所述的製劑經口服、胃腸道外、靜脈內、肌內或皮下給藥。就對人類患者口服和胃腸道外給藥而言，本發明的抗真菌化合物的日劑量水平為0.01至10mg/kg(分開的劑量)，這尤其取決於化合物經口服或胃腸道外途徑給藥時的效力。化合物的片劑或膠囊劑可例如含有5mg至0.5g活性化合物，每次酌情給藥一片(粒)、兩片(粒)或多片(粒)。無論如何，醫師將確定最適合於個體患者的實際劑量(有效量)，這將因特定患者的年齡、體重和響應而異。或者，抗真菌化合物可以以栓劑或陰道栓的形式給藥，或者它們可以以洗劑、溶液、霜劑、軟膏劑或撒粉的形式局部施用。例如，它們可被摻入由聚乙二醇或液體石蠟的水性乳液組成的霜劑中；或者它們可被摻入由白蠟或白軟石蠟基質以及根據需要加入的穩定劑和防腐劑組成的軟膏劑中，濃度為1與10％。除了上述治療用途以外，用這類差示篩選測定法開發的抗真菌劑可用作例如食品、用於促進家畜增重的飼料添加劑或者用於處理無生命物質(例如用於淨化醫院設備和房間)的消毒製劑的防腐劑。按照相似的方式，哺乳動物CDK與昆蟲CDK、例如果蠅科CDK5基因抑制作用的並行比較(sidebysidecomparison)(Hellmich等人.(1994)FEBSLett356317-21)將允許在本文化合物中選擇區分人類/哺乳動物和昆蟲酶的抑制劑。因此，本發明明確地涵蓋本發明的化合物在殺蟲劑中的用途和製劑，例如用於控制昆蟲，入果蠅。在另一實施方案中，可以根據植物CDK相對於哺乳動物酶的抑制特異性選擇某些受試CDK抑制劑。例如，將植物CDK布置在含有一種或多種人酶的差示篩選中，以選擇對抑制植物酶而言具有最大選擇性的那些化合物。因而，本發明具體涵蓋農業應用的受試CDK抑制劑製劑，例如脫葉劑等形式。出於農業和園藝目的，本發明的化合物可以以組合物形式使用，所述組合物根據特定用途和預期目的而酌情配製。因而，這些化合物可以以撒粉或顆粒劑、種子敷料(seeddressing)、水性溶液、分散液或乳液、滴劑、噴霧劑、氣霧劑或煙霧劑的形式應用。組合物還可以以可分散粉劑、顆粒劑或粒狀或者臨用前稀釋的濃縮物形式施用。這類組合物可含有農業與園藝已知和可接受的常規載體、稀釋劑或助劑，它們可按照常規工藝製造。組合物還可摻入其它活性成分，例如具有除草或殺蟲活性的化合物或者其它殺真菌劑。化合物和組合物可以以多種方式施用，例如它們可以直接應用於植物葉片、莖、枝、種子或根，或者應用於土壤或其它生長介質，並且它們不僅可用於消除疾病，而且可用於預防性地保護植物或種子不受攻擊。舉例而言，組合物可含有0.01至1wt.％活性成分。就田間用途而言，活性成分的可能應用比例為50至5000g/公頃。本發明還涵蓋如本文所定義的式(0)化合物及其亞組、例如式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組的用途，用於控制木材腐朽真菌和處理植物生長的土壤、秧苗稻田或灌溉用水。還涵蓋在本發明範圍內的是如本文所定義的式(0)化合物及其亞組、例如式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組的用途，用於保護庫存穀物和其它非植物地點不被真菌侵染。實施例現在參照下列實施例中所述的具體實施方案，將闡述而非限制本發明。實施例中，採用下述系統和操作條件，通過液相色譜法與質譜法(LC-MS)來表徵所製備的化合物。當存在氯並引用單一質量時，該化合物所引用的質量是35Cl。兩種系統配有相同的色譜法柱，在相同的操作條件下運行。所用操作條件還如下所述。實施例中，保留時間以分鐘計。系統Waters2790/PlatformLC質譜檢測器MicromassPlatformLCPDA檢測器Waters996PDA分析條件洗脫劑A5％CH3CN與95％H2O(0.1％甲酸)洗脫劑BCH3CN(0.1％甲酸)梯度10-95％洗脫劑B流速1.2ml/min柱子Synergi4μmMax-RPC12，80A，50×4.6mm(Phenomenex)MS條件毛細管電壓3.5kV錐孔電壓30V光源溫度120℃系統WatersFractionLynx(雙重分析/製備)質譜檢測器Waters-MicromassZQPDA檢測器Waters2996PDA分析條件洗脫劑AH2O(0.1％甲酸)洗脫劑BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脫劑B流速1.5ml/min柱子Synergi4μmMax-RPC12，80A，50×4.6mm(Phenomenex)MS條件毛細管電壓3.5kV錐孔電壓30V光源溫度120℃去溶劑化溫度300℃採用下述若干系統，它們在非常相似的操作條件下運行。所用操作條件還如下所述。HPLC系統Waters2795質譜檢測器MicromassPlatformLCPDA檢測器Waters2996PDA酸性分析條件洗脫劑AH2O(0.1％甲酸)洗脫劑BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脫劑B，歷經3.5分鐘流速0.8ml/min柱子PhenomenexSynergi4μmMAX-RP80A，2.0×50mm鹼性分析條件洗脫劑AH2O(10mMNH4HCO3緩衝液，用NH4OH調至pH＝9.5)洗脫劑BCH3CN梯度05-95％洗脫劑B，歷經3.5分鐘流速0.8ml/min柱子ThermoHypersil-KeystoneBetaBasic-185μm2.1×50mm或者柱子PhenomenexLunaC18(2)5μm2.0×50mm極性分析條件洗脫劑AH2O(0.1％甲酸)洗脫劑BCH3CN(0.1％甲酸)梯度00-50％洗脫劑B，歷經3分鐘流速0.8ml/min柱子ThermoHypersil-KeystoneHyPurityAquastar，5μm，2.1×50mm或者柱子PhenomenexSynergi4μmMAX-RP80A，2.0×50mm較長時間的分析條件洗脫劑AH2O(0.1％甲酸)洗脫劑BCH3CN(0.1％甲酸)梯度05-95％洗脫劑B，歷經15分鐘流速0.4ml/min柱子PhenomenexSynergi4μmMAX-RP80A，2.0×150mmMS條件毛細管電壓3.6kV錐孔電壓30V光源溫度120℃掃描範圍165-700amu電離模式陽性電霧化，或者陰性電霧化，或者陽性陰性電霧化質量指向的純化LC-MS系統(MassDirectedPurificationLC-MSSystem)採用下列製備型色譜系統純化本發明的化合物。●硬體WatersFractionlynx系統2767雙重自動進樣器/級分收集器2525製備泵CFO(柱流體性組織器)，用於柱子選擇RMA(Waters試劑管理器)，作為補充泵(makeuppump)WatersZQ質譜計Waters2996光敏二極體陣列檢測器●軟體Masslynx4.0●柱子1.低pH色譜法PhenomenexSynergyMAX-RP，10μ，150×15mm(或者採用尺寸為100×21.2mm的相同柱子類型)。2.高pH色譜法PhenomenexLunaC18(2)，10μ，100×21.2mm(或者採用ThermoHypersilKeystoneBetaBasicC18，5μ，100×21.2mm)●洗脫劑1.低pH色譜法溶劑AH2O+0.1％甲酸，pH1.5溶劑BCH3CN+0.1％甲酸2.高pH色譜法溶劑AH2O+10mMNH4HCO3+NH4OH，pH9.5溶劑BCH3CN3.補充(makeup)溶劑MeOH+0.1％甲酸(用於兩種色譜法類型)●方法在採用製備型色譜法分離和純化產物化合物之前，可首先採用分析型LC-MS(見上)來確定製備型色譜法最適宜的條件。通常慣例是採用最適於化合物結構的色譜法類型(低或高pH)運行分析型LC-MS。一旦分析痕量顯示出良好的色譜，可選擇相同類型的適宜製備方法。低與高pH色譜法的典型運行條件是流速24ml/min梯度一般而言，所有梯度初始用溶劑95％A+5％B進行0.4分鐘，然後按照分析痕量選擇3.6分鐘梯度，目的是實現良好的分離(例如就早期保留化合物而言為5％至50％B；就中等保留化合物而言為35％至80％B等等)。洗滌在梯度結束時進行1分鐘洗滌步驟。重新平衡進行2.1分鐘重新平衡步驟，為下一次運行製備系統。補償流速1ml/min●溶劑所有化合物通常溶於100％MeOH或100％DMSO中。●MS運行條件毛細管電壓3.2kV錐孔電壓25V光源溫度120℃放大器500V掃描範圍125-800amu電離模式陽性電霧化每一實施例的原料是商業上可獲得的，另有指定除外。實施例14-氨基-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺1A.4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺將4-硝基吡唑-3-甲酸(2.5g；15.9mmol)加入攪拌著的苯胺(1.6ml；17.5mmol)、EDC(3.7g；19.1mmol)與HOBt(2.6g；19.1mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(DMF)(25ml)溶液中，然後於室溫攪拌過夜。減壓蒸發除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯/飽和NaHCO3溶液研製。過濾收集所得固體，用水和乙醚洗滌，然後真空乾燥，得到2.85g標題化合物(鈉鹽)，為黃色/褐色固體。(LC/MSRt2.78，[M+H]+232.95)。1B.4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺將4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺(100mg；0.43mmol)溶於乙醇(5ml)，用氯化錫(II)二水合物(500mg；2.15mmol)處理，然後於回流加熱過夜。將反應混合物冷卻，蒸發。使殘餘物在乙酸乙酯與鹽水之間分配，分離乙酸乙酯層，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發。粗品經快速柱色譜法純化，用1∶1乙酸乙酯/石油醚、再用5％甲醇/二氯甲烷洗脫。蒸發含有產物的級分，繼之以製備型LC/MS處理，得到15mg產物，為灰白色固體。(LC/MSRt1.40，[M+H]+202.95)。實施例24-乙醯氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺2A.4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺將4-硝基吡唑-3-甲酸(10g；63.66mmol)加入攪拌著的4-氟苯胺(6.7ml；70mmol)、EDC(14.6g；76.4mmol)與HOBt(10.3g；76.4mmol)的DMF(25ml)溶液中，然後於室溫攪拌過夜。減壓蒸發除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯/飽和鹽水研製。過濾收集所得黃色固體，用2M鹽酸洗滌，然後真空乾燥，得到15.5g標題化合物。(LC/MSRt2.92[M+H]+250.89)。2B.4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺將4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-醯胺(15g)溶於200ml乙醇，在氮氣氛下用1.5g10％披鈀炭處理，然後在室溫和室壓下氫化過夜。通過Celite濾除催化劑，蒸發濾液。將粗品溶於丙酮/水(100ml∶100ml)，緩慢蒸發丙酮後，過濾收集產物，為褐色結晶性固體(8.1g)。(LC/MSRt1.58，[M+H]+220.95)。2C.4-乙醯氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺將4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-醯胺(500mg；2.27mmol)溶於5ml吡啶，用乙酸酐(240μl，2.5mmol)處理，然後於室溫攪拌過夜。蒸發除去溶劑，然後加入二氯甲烷(20ml)和2M鹽酸(20ml)。過濾收集不溶產物，再用二氯甲烷和水洗滌，然後真空乾燥。分離產物，為灰白色固體(275mg)。(LC/MSRt2.96，[M+H]+262.91)。實施例34-(2，2，2-三氟-乙醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺將4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-醯胺(實施例2B)(500mg；2.27mmol)溶於5ml吡啶，用三氟乙酸酐(320μl，2.5mmol)處理，然後於室溫攪拌過夜。蒸發除去溶劑，使殘餘物在乙酸乙酯(50ml)與2M鹽酸(50ml)之間分配，分離乙酸乙酯層，用鹽水(50ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發，得到560mg產物，為褐色固體。(LC/MS[M+H]+317)。實施例44-[(5-氧代-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺向攪拌著的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-醯胺(實施例2B)(50mg；0.23mmol)、EDAC(52mg；0.27mmol)與HOBt(37mg；0.27mmol)的5mlDMF溶液中加入2-氧代脯氨酸(33mg；0.25mmol)，然後將混合物在室溫下放置過夜。蒸發反應混合物，殘餘物經製備型LC/MS純化，得到24mg產物，為白色固體。(LC/MSRt2.27[M+H]+332)。實施例54-苯基乙醯氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺按照類似於實施例4的方式進行反應，但是使用苯乙酸(34mg；0.23mmol)作為原料。分離標題化合物(14mg)，為白色固體。(LC/MSRt3.24[M+H]+339)。實施例64-(2-1H-吲哚-3-基-乙醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺按照類似於實施例4的方式進行反應，但是使用吲哚-3-乙酸(44mg；0.23mmol)作為原料。分離標題產物(14mg)，為白色固體。(LC/MSRt3.05[M+H]+378)。實施例74-(2-苯磺醯基-乙醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺按照類似於實施例4的方式進行反應，但是使用2-(苯基磺醯基)乙酸(50mg；0.23mmol)作為原料。分離標題化合物(29mg)，為白色固體。(LC/MSRt3.00[M+H]+403)。實施例84-[2-(5-氨基-四唑-1-基)-乙醯氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺按照類似於實施例4的方式進行反應，但是使用5-氨基四唑-1-乙酸(36mg；0.23mmol)作為原料。分離標題化合物(23mg)，為白色固體。(LC/MSRt2.37[M+H]+346)。實施例9N-[3-(4-氟-苯基氨甲醯基)-1H-吡唑-4-基]-6-羥基-煙醯胺按照類似於實施例4的方式進行反應，但是使用6-羥基煙酸(38mg；0.23mmol)作為原料。分離標題化合物(17mg)，為白色固體。(LC/MSRt2.32[M+H]+342)。實施例104-[3-(4-氯-苯基)-丙醯氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺按照類似於實施例4的方式進行反應，但是使用3-(4-氯苯基)丙酸(46mg；0.23mmol)作為原料。分離標題化合物(40mg)，為白色固體。(LC/MSRt3.60[M+H]+388)。實施例114-(3-4H-[1，2，4]三唑-3-基-丙醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺按照類似於實施例4的方式進行反應，但是使用3-三唑-3-基丙酸(36mg；0.23mmol)作為原料。分離標題化合物(18mg)，為白色固體。(LC/MSRt2.39[M+H]+344)。實施例124-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙醯氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺按照類似於實施例4的方式進行反應，但是使用N-甲基吲哚-3-乙酸(48mg；0.23mmol)作為原料。分離標題化合物(20mg)，為白色固體。(LC/MSRt3.34[M+H]+392)。實施例134-[(1-羥基-環丙烷羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺按照類似於實施例4的方式進行反應，但是使用1-羥基環丙烷甲酸(26mg；0.23mmol)作為原料。分離標題化合物(24mg)，為白色固體。(LC/MSRt2.55[M+H]+305)。實施例141-乙醯基-哌啶-4-甲酸[3-(4-氟-苯基氨甲醯基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺按照類似於實施例4的方式進行反應，但是使用N-乙醯基哌啶乙酸(43mg；0.23mmol)作為原料。分離標題化合物(19mg)，為白色固體。(LC/MSRt2.49[M+H]+374)。實施例154-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙醯氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺按照類似於實施例4的方式進行反應，但是使用4-N-甲基哌嗪-1-N-丙酸(31mg；0.23mmol)作為原料。分離標題化合物(19mg)，為白色固體。(LC/MSRt1.77[M+H]+375)。實施例164-(2-1H-咪唑-4-基-乙醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-醯胺按照類似於實施例4的方式進行反應，但是使用咪唑-4-乙酸(32mg；0.23mmol)作為原料。分離標題化合物(35mg)，為白色固體。(LC/MSRt1.82[M+H]+329)。實施例174-(3-嗎啉-4-基-丙醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-醯胺按照類似於實施例4的方式進行反應，但是使用3-嗎啉-4-基-丙酸(40mg；0.23mmol)作為原料。分離標題化合物(15mg)，為白色固體。(LC/MSRt1.84[M+H]+362)。實施例184-(3-哌啶-1-基-丙醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺按照類似於實施例4的方式進行反應，但是使用3-哌啶-4-基-丙酸(39mg；0.23mmol)作為原料。分離標題化合物(19mg)，為白色固體。(LC/MSRt1.92[M+H]+360)。實施例194-環己氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺向4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(200mg；1mmol)與環己酮(107mg；1.1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入3分子篩(1g)和三乙醯氧基硼氫化鈉(315mg；1.5mmol)，然後將混合物於室溫攪拌過周末。通過Celite過濾反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發，得到48mg產物，為灰色膠狀物。(LC/MSRt2.95，[M+H]+285)。實施例204-異丙基氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺按照類似於實施例19的方式製備標題化合物，但是使用丙酮代替環己酮。(LC/MSRt2.08，[M+H]+245)。實施例214-(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-醯胺按照類似於實施例19的方式製備化合物，但是使用羥基丙酮代替環己酮。1HNMR(400MHz，D6-DMSO)9.9(1H，brs)，7.8(2H，dd)，7.3(1H，s)，7.15(2H，t)，5.15(1H，d)，4.7(1H，brs)，3.4(2H，m)，3.2(1H，m)，1.1(3H，d)。實施例224-(1-乙基-丙基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺按照類似於實施例19的方式製備化合物，但是使用3-戊酮代替環己酮。1HNMR(400MHz，D6-DMSO)12.85(1h，brs)，9.9(1H，brs)，7.8(2H，brt)，7.3(1H，s)，7.15(2H，t)，5.0(1H，d)，2.9(1H，brm)，1.5(4H，m)，3.2(1H，m)，0.9(6H，t)。實施例234-(3-氯-吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺在CEMDiscoverTM微波合成儀中，將4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(50mg；0.23mmol)與2，3-二氯吡嗪(140mg；0.92mmol)的混合物在150℃(50W)下加熱20分鐘。粗反應混合物經快速柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3，然後1∶2)洗脫。合併含有產物的級分，蒸發，得到15mg標題化合物，為白色固體。(LC/MSRt4.06M+H]+332)。實施例244-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺按照類似於實施例23的方式製備化合物，但是使用2-氯吡嗪代替2，3-二氯吡嗪。(LC/MSRt3.28[M+H]+299)。實施例254-(2-甲氧基-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成將2-甲氧基-苯甲酸(38mg，0.25mmol)加入4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(50mg，0.23mmol)、EDC(53mg，0.27mmol)與HOBt(37mg，0.27mmol)的DMF(5ml)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌24小時。減壓除去溶劑。殘餘物經製備型LC/MS純化，蒸發含有產物的級分後，得到產物，為微粉紅色固體(12mg，15％)。(LC/MSRt4.00，[M+H]+354.67)。實施例264-苯甲醯氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例25的方式進行實驗，使用苯甲酸(31mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為粉紅色固體(26mg，35％)。(LC/MSRt3.96，[M+H]+324.65)。實施例274-(環己烷羰基-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例25的方式進行實驗，使用環己烷甲酸(32mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為粉紅色固體(28mg，37％)。(LC/MSRt4.16，[M+H]+330.70)。實施例284-[(1-甲基-環丙烷羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例25的方式進行實驗，使用1-甲基-環丙烷甲酸(25mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為粉紅色固體(24mg，35％)。(LC/MSRt3.72，[M+H]+302.68)。實施例294-(2-羥基-乙醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例25的方式進行實驗，使用羥基-乙酸(19mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為白色固體(26mg，41％)。(LC/MSRt2.65，[M+H]+278.61)。實施例304-(2，2-二甲基-丙醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例25的方式進行實驗，使用2，2-二甲基-丙酸(26mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為粉紅色固體(21mg，30％)。(LC/MSRt3.83，[M+H]+304.68)。實施例314-(3-羥基-丙醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例25的方式進行實驗，使用3-羥基-丙酸(75.1mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為米色固體(5mg，8％)。(LC/MSRt2.58，[M+H]+292.65)。實施例324-(2-氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成將2-氟苯甲酸(36mg，0.25mmol)加入4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(50mg，0.23mmol)、EDC(53mg，0.27mmol)與HOBt(37mg，0.27mmol)的DMSO(1ml)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌24小時，經製備型LC/MS純化。蒸發含有產物的級分，得到產物，為白色固體(15mg，19％)。(LC/MSRt3.91，[M+H]+342.66)。實施例334-(3-氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例32的方式進行實驗，使用3-氟苯甲酸(36mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為白色固體(19mg，24％)。(LC/MSRt4.03，[M+H]+342.67)。實施例344-(3-甲氧基-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例32的方式進行實驗，使用3-甲氧基-苯甲酸(39mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為白色固體(20mg，25％)。(LC/MSRt3.97，[M+H]+354.68)。實施例354-(2-硝基-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例32的方式進行實驗，使用2-硝基苯甲酸(43mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為白色固體(17mg，20％)。(LC/MSRt3.67，[M+H]+369.66)。實施例364-(4-硝基-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例32的方式進行實驗，使用4-硝基苯甲酸(43mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為白色固體(15mg，18％)。(LC/MSRt3.98，[M+H]+369.63)。實施例374-[(3-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例32的方式進行實驗，使用3-甲基-2-糠酸(32mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為白色固體(15mg，20％)。(LC/MSRt3.86，[M+H]+328.68)。實施例384-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例32的方式進行實驗，使用2-糠酸(29mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為白色固體(18mg，25％)。(LC/MSRt3.56，[M+H]+314.64)。實施例394-[(3H-咪唑-4-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例32的方式進行實驗，使用1H-咪唑-4-甲酸(29mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為白色固體(16mg，22％)。(LC/MSRt2.59，[M+H]+314.65)。實施例404-(4-氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例32的方式進行實驗，使用4-氟苯甲酸(36mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為奶油色固體(23mg，29％)。(LC/MSRt4.00，[M+H]+342.67)。實施例414-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例32的方式進行實驗，使用2，6-二氟苯甲酸(40mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為奶油色固體(25mg，30％)。(LC/MSRt3.76，[M+H]+360.66)。實施例424-(3-硝基-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例32的方式進行實驗，使用3-硝基苯甲酸(43mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為奶油色固體(15mg，18％)。(LC/MSRt3.94，[M+H]+369.65)。實施例431H-吲哚-3-甲酸[3-(4-氟-苯基氨甲醯基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺的合成按照類似於實施例32的方式進行實驗，使用吲哚-3-甲酸(41mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為鐵鏽色固體(14mg，17％)。(LC/MSRt3.60，[M+H]+363.66)。實施例444-(4-羥甲基-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例32的方式進行實驗，使用4-羥甲基苯甲酸(39mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為白色固體(19mg，23％)。(LC/MSRt3.12，[M+H]+354.68)。實施例454-(3-甲基-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例32的方式進行實驗，使用3-甲基苯甲酸(35mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為灰白色固體(21mg，27％)。(LC/MSRt4.13，[M+H]+338.71)。實施例464-(2-甲基-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例32的方式進行實驗，使用2-甲基苯甲酸(35mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為灰白色固體(20mg，26％)。(LC/MSRt4.05，[M+H]+338.69)。實施例474-(4-甲基-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例32的方式進行實驗，使用4-甲基苯甲酸(35mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為灰白色固體(19mg，24％)。(LC/MSRt4.16，[M+H]+338.70)。實施例484-[(2-甲基-噻吩-3-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成將2-甲基-3-噻吩甲酸(36mg，0.25mmol)加入4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(實施例2B)(50mg，0.23mmol)、EDC(53mg，0.27mmol)與HOBt(37mg，0.27mmol)的DMSO(1ml)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌24小時。將反應混合物滴加到水(30ml)中，過濾收集所得固體，用水洗滌，吸乾。得到標題化合物，為米色固體(15mg，19％)。(LC/MSRt4.08，[M+H]+344.67)。實施例49喹啉-2-甲酸[3-(4-氟-苯基氨甲醯基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺的合成按照類似於實施例48的方式進行實驗，使用喹哪啶酸(44mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為褐色固體(16mg，19％)。(LC/MSRt4.29，[M+H]+375.66)。實施例504-[(噻吩-3-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例48的方式進行實驗，使用噻吩-3-甲酸(33mg，0.25mmol)作為起始酸。分離產物，為米色固體(15mg，20％)。(LC/MSRt3.77，[M+H]+330.61)。實施例514-(2-氟-3-甲氧基-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺將2-氟-3-甲氧基苯甲酸(0.047g，0.28mmol)、4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(實施例2B)(0.055g，0.25mmol)、EDC(0.58g，0.30mmol)和HOBt(0.041g，0.30mmol)在DMSO(1.25ml)中於室溫攪拌5小時。將反應混合物倒入水(30ml)中，過濾收集所得固體，在真空烘箱中乾燥，得到標題化合物，為灰色固體(0.058g，63％)。(LC/MSRt3.99，[MH]+372.98)。實施例524-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醯氨基]-1H-吡唑-3-甲酸4-氟苯基醯胺的合成52A.2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯將偶氮二甲酸二異丙酯(0.404g，2mmol)滴加到三苯膦(0.524g，2mmol)的THF(10ml)溶液中。滴加水楊酸甲酯(0.304g，2mmol)，將所得混合物於室溫攪拌1小時。滴加1，2-羥基乙基吡咯烷(0.230g，2mmol)，將反應混合物於室溫另外攪拌1.5小時。真空濃縮所得溶液，經快速柱色譜法處理，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1，1∶1)、再用乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)洗脫，得到產物，為澄清黃色的油(0.104g，21％)。(LC/MSRt0.69，1.62，[MH]+250.02)。52B.4-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醯氨基]-1H-吡唑-3-甲酸4-氟苯基醯胺將2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(0.104g，0.42mmol)用2MNaOH水溶液(20ml)和水(20ml)處理。將反應混合物於室溫攪拌20小時，然後真空濃縮，與甲苯(3×5ml)共沸。加入水(50ml)，用1MHCl水溶液調節混合物至pH5。真空濃縮所得溶液，與甲苯(3×5ml)共沸，得到白色固體，與4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(實施例2B)(0.055g，0.25mmol)、EDC(0.058g，0.3mmol)和HOBt(0.041g，0.3mmol)合併，在DMSO(3ml)中於室溫攪拌20小時。將反應混合物倒入水(30ml)中，過濾收集所得固體，在真空烘箱中乾燥，得到標題化合物，為灰色固體(0.015g，14％)。(LC/MSRt2.18，[MH]+438.06)。實施例534-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-醯胺的合成將4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(134mg，0.50mmol)、4-氨基-N-甲基哌啶(50.0μl，0.45mmol)、EDAC(104mg，0.54mmol)與HOBt(73.0mg，0.54mmol)在DMF(3ml)中的混合物於環境溫度攪拌16小時。真空濃縮混合物，將殘餘物溶於EtOAc，連續用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。將有機部分乾燥(MgSO4)，真空濃縮，得到4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-醯胺，為白色固體(113mg，69％)。(LC/MSRt2.52，[M+H]+364.19)。實施例544-(環己基-甲基-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成按照類似於實施例19化合物的方式製備該化合物，先用環己酮、再用甲醛進行連續還原烷基化。(LC/MSRt2.77[MH]+316.71)。實施例554-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺按照類似於實施例23化合物的方式製備標題化合物。(LC/MSRt2.07[MH]+298.03)。實施例56-81遵照上述實施例所述的工藝或其類似方法，或者使用上述實施例所述的化合物和技術人員熟知的合成方法進行化學轉化，製備表3所述化合物。表3實施例824-[(4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺將三氟乙酸(200μl)加入攪拌著的{2-[3-(4-氟-苯基氨甲醯基)-1H-吡唑-4-基氨甲醯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(30mg)的二氯甲烷(5ml)混懸液中，然後於室溫攪拌2小時。蒸發溶劑，然後用甲苯重蒸(2×10ml)。殘餘物用乙醚研製，過濾收集所得固體。將固體用乙醚洗滌，然後真空乾燥，得到15mg4-[(4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺，為灰白色固體。(LC/MS[M+H]+343.72)。實施例834-{[4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-環己烷甲酸的合成83A.4-{[4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-環己烷甲酸乙酯將亞硫醯氯(0.32ml，4.40mmol)緩慢加入4-氨基環己烷甲酸(572mg，4.00mmol)在EtOH(10ml)中的混合物中，於環境溫度攪拌16小時。真空濃縮混合物，與甲苯共沸，得到相應的乙基酯(650mg)，為蒼白色固體。將該乙基酯(103mg，0.60mmol)、4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(134mg，0.50mmol)、EDC(115mg，0.60mmol)與HOBt(81mg，0.60mmol)在DMF(5ml)中的混合物於環境溫度攪拌16小時。真空濃縮混合物，將殘餘物溶於EtOAc，連續用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。將有機部分乾燥(MgSO4)，真空濃縮，得到4-{[4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-環己烷甲酸乙酯(112mg)。83B.4-{[4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-環己烷甲酸將酯(45mg)(來自83A)在MeOH(2.5ml)與2MNaOH水溶液(2.5ml)中的混合物於環境溫度攪拌16小時。真空除去揮發物，加入水(10ml)，用1MHCl水溶液調節混合物至pH5。過濾收集所生成的沉澱，經柱色譜法純化，使用EtOAc/MeOH(1∶0-9∶1)洗脫，得到4-{[4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-環己烷甲酸(11mg)，為白色固體和順式-/反式-異構體混合物。(LC/MSRt2.78和2.96，[M+H]+393.09)。實施例84-152通用工藝A從吡唑甲酸製備醯胺將適宜的苯甲醯氨基-1H-吡唑-3-甲酸(0.50mmol)、EDAC(104mg，0.54mmol)、HOBt(73.0mg，0.54mmol)與相應的胺(0.45mmol)在DMF(3ml)中的混合物於環境溫度攪拌16小時。真空濃縮混合物，將殘餘物溶於EtOAc，連續用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。將有機部分乾燥(MgSO4)，真空濃縮，得到所需產物。通用工藝B從氨基-吡唑製備醯胺向攪拌著的適宜的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺(0.23mmol)、EDAC(52mg；0.27mmol)與HOBt(37mg；0.27mmol)的5mlN，N-二甲基甲醯胺溶液中加入相應的甲酸(0.25mmol)，然後將混合物在室溫下放置過夜。蒸發反應混合物，殘餘物經製備型LC/MS純化，得到產物。通用工藝C通過除去叔丁氧羰基去保護哌啶環氮將工藝A或工藝B的含有攜帶N-叔丁氧羰基(t-Boc)保護基團的哌啶基團的產物(40mg)用飽和乙酸乙酯/HCl處理，於室溫攪拌1小時。有固體從反應混合物中沉澱出來，濾出，用乙醚洗滌，然後乾燥，得到25mg產物(LC/MS[M+H]+364)。工藝L胺原料的製備採用下述方法製備下列胺4-硫嗎啉-4-基-環己基胺；4-(1，1-二氧代-硫嗎啉-4-基)-環己基胺；N-(四氫-吡喃-4-基)-環己烷-1，4-二胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-環己基胺；1′-甲基-[1，4′]聯哌啶-4-基胺；和4-嗎啉-4-基-環己基胺。將N-4-Boc-氨基環己酮(0.5g，2.3mmol)的THF(10ml)溶液用適宜的胺、例如硫嗎啉(0.236g，2.3mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.715g，2.76mmol)和乙酸(0.182ml)處理。將反應物於室溫攪拌過夜，然後用CH2Cl2稀釋，用飽和碳酸鈉洗滌。有機層經MgSO4乾燥，蒸發，得到白色固體，其未經進一步純化用於下一步驟。將白色固體用飽和HCl/EtOAc處理，於室溫攪拌1小時，蒸發至幹，然後用甲苯重蒸。分離所得胺，為鹽酸鹽。(LC/MSRt1.75，[M+H]+201)。遵照通用工藝A、B、C和L，並根據規定進行修改，製備表4所述化合物。表4實施例153-165通用工藝D被保護的4-氨基-吡唑-3-基甲酸4-羥基-環己基醯胺的製備pg＝保護基團步驟D(i)將4-硝基-3-吡唑甲酸(4.98g，31.7mmol)、反式4-氨基環己醇(3.65g，31.7mmol)、EDAC(6.68g，34.8mmol)與HOBt(4.7g，34.8mmol)在DMF(120ml)中的混合物於環境溫度攪拌16小時。真空濃縮混合物，將殘餘物溶於CH2Cl2，連續用5％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。發現產物主要在檸檬酸洗滌液中，鹼化，用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，得到白色固體，用CHCl3研製，得到1.95g4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸4-羥基-環己基醯胺。(LC/MSRt1.62，[M+H]+255)。步驟D(ii)四氫-吡喃-2-基保護基團的引入將4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸4-羥基-環己基醯胺(1.95g；7.67mmol)在THF(50ml)與氯仿(100ml)混合物中的溶液用3，4-二氫-2H-吡喃(1.54ml，15.34mmol)和對甲苯磺酸一水合物(100mg)處理。將反應混合物於室溫攪拌過夜，然後加入總計過量的吡喃(0.9ml)，使反應完成。將反應混合物用CH2Cl2稀釋，連續用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。真空濃縮所得溶液，經Biotage柱色譜法處理，用己烷(2個柱長)繼之以30％乙酸乙酯∶己烷(10個柱長)、70％乙酸乙酯∶己烷(10個柱長)洗脫，得到1.25g4-硝基-1-(四氫-吡喃-2-基-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環己基]-醯胺。(LC/MSRt2.97，[M+H]+423)。步驟D(iii)將4-硝基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環己基]-醯胺(0.3g；0.71mmol)的甲醇(25ml)溶液用10％披鈀炭(30mg)處理，然後在室溫和室壓下氫化過夜。濾除催化劑，用甲醇洗滌三次。蒸發濾液，得到0.264g所需產物。(LC/MSRt2.39，[M+H]+393)。通用工藝E除去四氫吡喃-2-基保護基團的工藝向4-(2-甲氧基-苯甲醯氨基)-1-(四氫-吡喃-2-基-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環己基]-醯胺(0.125g，0.23mmol)的EtOH(10ml)混懸液中加入對甲苯磺酸水合物(90mg，0.46mmol)。將反應混合物在70℃下加熱30min。將反應物用EtOAc稀釋，連續用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。真空濃縮所得溶液，得到白色固體，它含有痕量的對甲苯磺酸水合物。然後將固體溶於EtOAc，用1MNaOH、再用鹽水洗滌。真空濃縮所得溶液，然後用乙醚/己烷研製，得到10mg所需產物。(LC/MSRt2.29，[M+H]+359)通用工藝F從4-氨基-吡唑-3-甲酸醯胺製備脲向4-氨基-1-(四氫-吡喃-2-基-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環己基]-醯胺(80mg，0.2mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入異氰酸苯酯(929mg，0.24mmol)。將反應混合物在70℃下加熱1小時。將反應物用EtOAc稀釋，連續用水和鹽水洗滌。真空濃縮所得溶液，得到黃色的油。未經進一步純化即使用。(LC/MSRt2.28，[M+H]+344)。通用工藝G4-氨基-吡唑基團向4-(嗎啉-4-羰基氨基)-吡唑基團的轉化在-10℃下，向4-氨基-1-(四氫-吡喃-2-基-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環己基]-醯胺(0.1g，0.255mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中以逐滴方式加入20％光氣的甲苯溶液。將反應混合物在-10℃下攪拌15min，然後加入嗎啉(0.765mmol)。使反應混合物歷經1小時溫熱至室溫，然後於室溫攪拌過夜。將反應物用CH2Cl2稀釋，連續用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。真空濃縮所得溶液，得到黃色的油，未經進一步純化即使用。(LC/MSRt1.68，[M+H]+338)。通用工藝HN-氧化物的製備向實施例53化合物(7.7mg，0.02mmol)的CH2Cl2(0.5ml)混懸液中加入間-氯過苯甲酸(MCPBA)(3.6mg，0.02mmol)。將反應混合物於室溫攪拌過夜，然後蒸發。殘餘物經製備型LC/MS純化，得到3mg所需產物。(LC/MSRt1.83，[M+H]+380)通用工藝I除去苄氧羰基保護基團將實施例130化合物(0.2g；0.39mmol)的EtOAc(40ml)溶液用10％披鈀炭(20mg)處理，然後在室溫和室壓下氫化3小時。濾除催化劑，用EtOAc洗滌三次。蒸發濾液，殘餘物經色譜法處理，使用10％MeOH-CH2Cl2、再用20％MeOH-CH2Cl2洗脫，得到80mg所需產物。(LC/MSRt1.88，[M+H]+378)。通用工藝J胺的甲磺醯化向實施例163化合物(20mg，0.05mmol)的CH3CN(3ml)溶液中加入甲磺醯氯(0.0045ml，0.058mmol)，繼之以Hunig氏鹼(0.018ml，0.1mmol)。將反應混合物於室溫攪拌2小時，然後蒸發。殘餘物經製備型LC/MS純化，得到8mg所需產物。(LC/MSRt2.54，[M+H]+456)。遵照工藝A至L，製備表5所述的化合物。表5通用工藝M吡唑4-醯氨基團的生成將4-硝基吡唑-3-甲酸(7.3g；15.9mmol)加入攪拌著的4-氨基-1-Boc-哌啶(10.2mg；51mmol)、EDC(10.7g；55.8mmol)與HOAt(55.8g；19.1mmol)的DMF(100ml)溶液中，然後於室溫攪拌過夜。減壓蒸發除去溶劑，殘餘物用水(250ml)研製。過濾收集所得奶油狀固體，用水洗滌，然後真空乾燥，得到13.05g4-[(4-硝基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(LC/MSRt2.50，[M+H]+340)。將4-[(4-硝基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.05g)溶於乙醇/DMF(300ml/75ml)，用10％披鈀炭(500mg)處理，然後在室溫和室壓下氫化過夜。通過Celite濾除催化劑，蒸發濾液，用甲苯重蒸。粗品經快速柱色譜法純化，用EtOAc、再用2％MeOH/EtOAc、再用5％MeOH/EtOAc洗脫。合併含有產物的級分，蒸發，得到8.78g4-[(4-氨基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，為褐色泡沫。(LC/MSRt1.91，[M+H]+310)。向攪拌著的4-[(4-氨基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg；0.65mmol)、EDAC(150mg；0.78mmol)與HOBt(105mg；0.78mmol)的5mlN，N-二甲基甲醯胺溶液中加入相應的甲酸(0.25mmol)，將混合物在室溫下放置過夜。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，過濾收集產物，真空乾燥。將Boc-保護的化合物溶於飽和HCl/EtOAc，於室溫攪拌3小時。過濾收集產物，用乙醚洗滌，真空乾燥。通用工藝N1-叔丁基-哌啶-4-基胺的製備步驟N(i)在RT和水浴中，向1-乙基-4-氧代哌啶(25g，0.197mol)的丙酮(250ml)溶液中加入甲基碘(15.5ml，0.25mol)，加入速率保持溫度低於30℃。將混合物過濾，沉澱用丙酮洗滌，乾燥，得到1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(45g)(LC/MSRt0.38，[M+H]+143)。步驟N(ii)向叔丁胺(78.2ml，0.74mol)的甲苯(400ml)溶液中加入1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(40g，0.148mol)和碳酸氫鈉(1.245g，0.014mol)的水(60ml)溶液。將反應混合物在78℃下加熱6小時，然後冷卻至環境溫度。分離各層，水層用EtOAc洗滌。合併有機層，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，得到1-叔丁基-4-氧代哌啶(14g)(LC/MSRt0.39，[M+H]+156)。步驟N(iii)將1-叔丁基-4-氧代哌啶(3.6g，23.1mmol)、苄胺(5.1ml，46.8mmol)、乙酸(1.5ml)與三乙醯氧基硼氫化鈉(7.38g，34.8mmol)的溶液於環境溫度攪拌2天。真空濃縮反應混合物，使殘餘物在K2CO3水與EtOAc之間分配。將有機部分乾燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。殘餘物經色譜法處理，使用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(87/12/1)作為洗脫劑，得到N-苄基-1-叔丁基哌啶-4-胺(1.5g)(LC/MSRt0.45，[M+H]+247)。步驟N(iv)在Parr振搖器中，將N-苄基-1-叔丁基哌啶-4-胺(1.56g)與10％披鈀炭(2g)的MeOH(250ml)溶液在50psi下氫化16小時。將溶液過濾，真空濃縮反應混合物，得到1-叔丁基哌啶-4-胺(0.64g)(LC/MSRt02.31，無[M+H]+)。實施例1654-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-醯胺的合成165A.4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成在環境溫度下，將亞硫醯氯(2.90ml，39.8mmol)緩慢加入4-硝基-3-吡唑甲酸(5.68g，36.2mmol)在EtOH(100ml)中的混合物中，將混合物攪拌48小時。真空濃縮混合物，與甲苯共沸乾燥，得到4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，為白色固體(6.42g，96％)。(1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.4(s，1H)，9.0(s，1H)，4.4(q，2H)，1.3(t，3H))。165B.4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成將4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.40g，34.6mmol)與10％Pd/C(650mg)在EtOH(150ml)中的混合物在氫氣氛下攪拌20小時。將混合物通過Celite塞過濾，真空濃縮，與甲苯共沸乾燥，得到4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，為粉紅色固體(5.28g，98％)。(1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.7(s，1H)，7.1(s，1H)，4.8(s，2H)，4.3(q，2H)，1.3(t，3H))。165C.4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成將2，6-二氟苯甲酸(6.32g，40.0mmol)、4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.96g，38.4mmol)、EDC(8.83g，46.1mmol)與HOBt(6.23g，46.1mmol)在DMF(100ml)中的混合物於環境溫度攪拌6小時。真空濃縮混合物，加入水，過濾收集所生成的固體，風乾，得到4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，為混合物(15.3g)的主要組分。(LC/MSRt3.11，[M+H]+295.99)。165D.4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸的合成將4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10.2g)在2MNaOH水溶液/MeOH(1∶1，250ml)中的混合物於環境溫度攪拌14小時。真空除去揮發物，加入水(300ml)，用1MHCl水溶液調節混合物至pH5。過濾收集所得沉澱，與甲苯共沸乾燥，得到4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸，為粉紅色固體(5.70g)。(LC/MSRt2.33，[M+H]+267.96)。165E.5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺的合成將3，4-二硝基氟苯(1.86g，10mmol)和4-羥基-1-甲基哌啶(1.38g，12mmol)溶於THF(20ml)，於環境溫度攪拌，同時分若干批每批少量加入氫化鈉(60％礦物油分散液，0.40g，10mmol)。將反應混合物攪拌1小時，然後真空濃縮，在乙酸乙酯與水之間分配，將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，真空濃縮。所得殘餘物經柱色譜法處理，用5％MeOH/DCM洗脫，得到黃色固體(1.76g，2∶1的4-(3，4-二硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶與4-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶)。在氮氣氛下，將所得產物混合物樣品(0.562g)溶於DMF(10ml)。加入披鈀炭(10％，0.056g)，氫氣氛下將反應混合物振搖40小時。濾除固體，真空濃縮濾液，溶於乙酸乙酯，洗滌(飽和氯化銨水溶液，然後飽和鹽水)，乾燥(MgSO4)，真空濃縮，得到5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺，為褐色的油(0.049g，7％)。(1HNMR(400MHz，MeOD-d4)δ6.6(m，2H)，6.4(m，1H)，4.3(m，1H)，2.7(m，2H)，2.3(m，2H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H))。165F.4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-醯胺的合成將5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺(0.049g，0.22mmol)與4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.053g，0.20mmol)、EDC(0.048g，0.25mmol)、HOBt(0.034g，0.25mmol)和DMF(1ml)合併，將所得反應混合物於環境溫度攪拌18小時。將反應混合物真空濃縮，經製備型LC/MS純化，得到4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-醯胺，為淺黃色固體(0.010g，11％)。(LC/MSRt2.19，[M+H]+474.27)。實施例1664-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-醯胺的合成將3，4-二硝基氟苯(0.93g，5mmol)和1-(2-羥基乙基吡咯烷)(0.69g，6mmol)溶於THF(10ml)，於環境溫度攪拌，同時分若干批每批少量加入氫化鈉(60％礦物油分散液，0.24g，6mmol)。將反應混合物攪拌5小時，用乙酸乙酯稀釋，合併有機層，用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，真空濃縮。殘餘物經柱色譜法處理，用5％MeOH/DCM洗脫，得到橙色的油(0.94g，1∶1的1-[2-(3，4-二硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷與1-[2-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷)。在氮氣氛下，將所得產物混合物樣品(0.281g)溶於DMF(5ml)。加入披鈀炭(10％，0.028g)，在氫氣氛下將反應混合物振搖20小時。濾除固體，真空濃縮濾液，與4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.134g，0.50mmol)、EDC(0.116g，0.60mmol)、HOBt(0.081g，0.60mmol)和DMF(2.5ml)合併，將所得反應混合物於環境溫度攪拌18小時。真空濃縮反應混合物，使殘餘物在乙酸乙酯(50ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，真空濃縮，得到中間體醯胺。向粗的醯胺中加入乙酸(10ml)，將混合物於回流加熱3小時，然後真空濃縮。通過製備型LC/MS從殘餘物分離出4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-醯胺，為灰白色固體(0.040g，5.6％)。(LC/MSRt2.38，[M+H]+474.33)。實施例167-223遵照上述工藝，製備表6所述的化合物。表6實施例2244-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺將雙(2-氯乙基)甲基胺鹽酸鹽(97mg；0.5mmol)加入攪拌著的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(100mg；0.45mmol)、碘化四丁基銨(20mg；0.045mmol)與二異丙基乙胺(200μl，1.13mmol)的DMF(5ml)溶液中，在CEMDiscoverTM微波合成儀中將所得混合物在200℃(100W)下加熱30分鐘。真空除去DMF，然後經快速柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(90∶18∶3∶2)洗脫。合併含有產物的級分，蒸發，用HCl的乙酸乙酯溶液處理，然後用甲苯重蒸(2×20ml)，得到灰白色固體(27mg)。(LC/MSRt1.64，[M+H]+378)。實施例2254-嗎啉-4-基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺按照類似於實施例224的方式製備化合物，但是使用雙(2-氯乙基)醚代替雙(2-氯乙基)甲基胺鹽酸鹽。(LC/MSRt2.48[M+H]+291)。實施例2264-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基醯胺226A.4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸的製備將4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(205mg；0.72mmol)與氫氧化鋰一水合物(125mg；2.9mmol)的1∶1THF/水(10ml)溶液在60℃下加熱過夜。蒸發除去THF，將水相用1M鹽酸酸化，然後用乙酸乙酯萃取(20ml)。將乙酸乙酯層乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發，得到200mg4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸。(LC/MS[M+H]+256.85)。226B.4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基醯胺的製備將4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(70mg；0.27mmol)、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基胺(62mg；0.3mmol)、EDAC(63mg；0.33mmol)與HOBt(45mg；0.33mmol)的5mlDMF溶液於室溫攪拌48小時。蒸發反應，使殘餘物在乙酸乙酯與鹽水之間分配。分離乙酸乙酯層，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發，然後進一步真空乾燥，得到34mg4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基醯胺。(LC/MSRt2.42[M+H]+444)。實施例2274-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-甲基氨磺醯基甲基-苄基醯胺按照類似於實施例226的方式製備標題化合物，但是使用(4-氨基甲基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺作為原料。分離6mg產物，為白色固體。(LC/MSRt3.56[M+H]+440)。實施例2284-苯基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺228A.2-亞苄基-丁-3-炔腈向苯甲醛(2g；18.9mmol)與丙二腈(1.37g；20.7mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入5滴哌啶，將混合物於回流加熱過夜。將反應物冷卻，蒸發，然後經快速柱色譜法純化，用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脫，合併含有產物的級分，蒸發，得到930mg2-亞苄基-丁-3-炔腈。228B.4-苯基-5-三甲基甲矽烷基-1H-吡唑-3-甲腈在-78℃和氮氣氛下，將正丁基鋰(2.7M庚烷溶液)(3.3ml，9mmol)滴加到攪拌著的三甲基甲矽烷基重氮甲烷(2M乙醚溶液)(4.5ml，9mmol)的無水THF(10ml)溶液中，然後另外攪拌30分鐘。向其中滴加2-亞苄基-丁-3-炔腈(920mg；6mmol)的無水THF(5ml)溶液，將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然後逐漸溫熱至室溫過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，然後用飽和氯化銨溶液繼之以鹽水洗滌。分離乙酸乙酯層，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發。粗品經快速柱色譜法純化，用1∶8、再用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脫，合併含有產物的級分，蒸發，得到1.0g4-苯基-5-三甲基甲矽烷基-1H-吡唑-3-甲腈。228C.4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺將4-苯基-5-三甲基甲矽烷基-1H-吡唑-3-甲腈(500mg；2.1mmol)溶於1ml乙醇，用氫氧化鉀(600mg)的水(3ml)溶液處理，然後在CEMDiscoverTM微波合成儀中，在150℃(100W)下加熱30分鐘，然後在170℃(100W)下加熱20分鐘。將反應混合物用濃鹽酸酸化至pH1，用水(40ml)稀釋，然後用乙酸乙酯萃取(2×40ml)。合併乙酸乙酯層，分離，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發，得到4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸與4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺的3∶1混合物。取50mg粗品經快速柱色譜法純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，合併含有產物的級分，蒸發，得到15mg4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺，為白色固體。(LC/MSRt2.15[M+H]+188)。實施例2294-苯基-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺將4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(75mg；0.4mmol)(按照實施例228C製備)、苯胺(45μl；0.48mmol)、EDAC(92mg；0.48mmol)與HOBt(65mg；0.48mmol)的5mlDMF溶液於室溫攪拌過夜。蒸發反應物，然後經快速柱色譜法純化，用1∶3、再用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脫。合併含有產物的級分，蒸發，得到30mg4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺，為白色固體。(LC/MSRt3.12[M+H]+264)。實施例2304-苯基-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基醯胺按照類似於實施例229的方式製備化合物，但是使用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基胺作為原料。分離出6mg產物，為白色固體。(LC/MSRt2.05[M+H]+376)。實施例2314-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)醯胺按照類似於實施例230的方式製備化合物，但是使用3-氨基-6-甲氧基吡啶作為胺片段。分離出100mg產物，為淡褐色固體。(LC/MSRt3.17[M+H]+295)。實施例2324-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基醯胺按照類似於實施例226的方式製備化合物。分離出產物，為白色固體。(LC/MSRt2.65[M+H]+482)。實施例2334-(3-羥基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基醯胺將4-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基醯胺(25mg；0.05mmol)的甲醇(5ml)溶液用10％披鈀炭(10mg)處理，然後在室溫和室壓下氫化過夜。通過Celite濾除催化劑，蒸發濾液。經製備型LC/MS純化，得到8mg所需產物，為奶油狀固體。(LC/MSRt1.67[M+H]+392)。實施例2344-(5-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺按照類似於實施例226的方式製備化合物，但是在縮合步驟中使用4-甲基-5-甲醯基咪唑作為原料。分離出產物(6mg)，為白色固體。(LC/MSRt2.00[M+H]+286)。實施例2354-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺在CEMDiscoverTM微波合成儀中，將4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(100mg)與蒙脫石KSF粘土(100mg)在2，5-己二酮(1ml)中的混合物在120℃(50W)下加熱15分鐘。將反應混合物用5％甲醇/二氯甲烷稀釋，過濾並蒸發。粗品經快速柱色譜法純化，用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脫，合併含有產物的級分，蒸發，得到65mg目標分子，為淡褐色固體。(LC/MSRt3.75[M+H]+299)。實施例2364-(3-羥甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺236A.4-碘-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺在0℃下，將亞硝酸鈉(760mg)的水(2ml)溶液滴加到攪拌著的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺(2g；10mmol)的濃鹽酸(20ml)混懸液中，然後在0℃下另外攪拌60分鐘。將反應混合物用丙酮(10ml)稀釋，用碘化鉀(1.8g)和碘化銅(I)(2.1g)處理，於室溫攪拌90分鐘。將反應混合物用鹽水和乙酸乙酯稀釋，然後用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌。分離乙酸乙酯層，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發，得到680mg4-碘-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺。236B.4-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺將4-碘-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺(670mg；2.14mmol)的乙腈(10ml)溶液用碳酸鉀(360mg；2.57mmol))繼之以4-甲氧基苄基氯(320μl；2.35mmol)處理。將混合物於室溫攪拌過夜，然後減壓蒸發。使殘餘物在乙酸乙酯與鹽水之間分配；分離乙酸乙酯層，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發。粗品經快速柱色譜法純化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脫，合併含有產物的級分，蒸發，得到660mg4-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺。236C.4-(3-羥甲基-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺在CEMDiscover微波合成儀中，將4-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺(50mg；0.11mmol)、雙(三叔丁基膦)鈀(12mg)、碳酸鉀(100mg；0.66mmol)與3-(羥甲基)苯代硼酸(21mg；0.14mmol)在乙醇/甲苯/水(4ml∶1ml∶1ml)中的混合物在120℃(50W)下加熱15分鐘。蒸發反應物，使殘餘物在乙酸乙酯與鹽水之間分配。分離乙酸乙酯層，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發，粗品經快速柱色譜法純化，用1∶2、再用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫。合併含有產物的級分，蒸發，得到60mg4-(3-羥甲基-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺。236D.4-(3-羥甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺在CEMDiscover微波合成儀中，將4-(3-羥甲基-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺(20mg)與茴香醚(20μl)在三氟乙酸(1ml)中的混合物在120℃(50W)下加熱15分鐘。蒸發反應物，然後經快速柱色譜法純化，用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫。合併含有產物的級分，蒸發，得到5mg產物。(LC/MSRt2.55[M+H]+294)。實施例2374-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺鹽酸鹽的製備237A.4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸將2，6-二氯苯甲醯氯(8.2g；39.05mmol)小心加入4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(按照類似於165B的方式製備)(5g；35.5mmol)與三乙胺(5.95ml；42.6mmol)的二噁烷(50ml)溶液中，然後於室溫攪拌5小時。將反應混合物過濾，濾液用甲醇(50ml)和2M氫氧化鈉溶液(100ml)處理，在50℃下加熱4小時，然後蒸發。向殘餘物中加入100ml水，然後用濃鹽酸酸化。過濾收集固體，用水(100ml)洗滌，吸乾，得到10.05g4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸，為淡紫色固體。237B.4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯將4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6.5g，21.6mmol)、4-氨基-1-BOC-哌啶(4.76g，23.8mmol)、EDC(5.0g，25.9mmol)與HOBt(3.5g，25.9mmol)在DMF(75ml)中的混合物於室溫攪拌20小時。真空濃縮反應混合物，使殘餘物在乙酸乙酯(100ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，真空濃縮。將殘餘物溶於5％MeOH-DCM(～30ml)。過濾收集不溶物，用DCM洗滌，真空乾燥，得到4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.38g)，為白色固體。真空濃縮濾液，殘餘物經柱色譜法純化，使用1∶2EtOAc/己烷至EtOAc梯度洗脫，得到另外的4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.54g)，為白色固體。237C.4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺將4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.9g)的MeOH(50ml)與EtOAc(50ml)溶液用sat.HCl-EtOAc(40ml)處理，然後於室溫攪拌過夜。由於甲醇的存在，產物沒有結晶，因此蒸發反應混合物，殘餘物用EtOAc研製。過濾收集所得灰白色固體，用EtOAc洗滌，在燒結物(sinter)上吸乾，得到6.3g4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺，為鹽酸鹽。(LC/MSRt5.89，[M+H]+382/384)。實施例2384-甲磺醯氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺將4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-醯胺(50mg)(實施例2B)與甲磺酸酐(45mg)的吡啶(1ml)溶液於室溫攪拌過夜，然後蒸發，經快速柱色譜法純化，用2∶1EtOAc/己烷洗脫。蒸發含有產物的級分，得到20mg標題化合物。(LC/MSRt2.87；[M+H+]299)。實施例239至245採用上述方法或非常類似的方法製備實施例239至245化合物。實施例2394-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-醯胺實施例2404-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6-氯-吡啶-3-基)-醯胺實施例2414-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6-氨基-吡啶-3-基)-醯胺實施例2424-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺實施例2434-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醯氨基]-1H-吡唑-3-甲酸環己基醯胺實施例2444-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基]-醯胺實施例2454-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醯氨基]-1H-吡唑-3-甲酸環己基醯胺生物活性實施例246CDK2激酶抑制活性(IC50)的測量採用下列方案或實施例241所述的活化CDK2/細胞周期蛋白A激酶方案測試本發明化合物的激酶抑制活性。將1.7μl活性CDK2/細胞周期蛋白A(UpstateBiotechnology，10U/μl)稀釋在測定緩衝液(250μl10倍強度的測定緩衝液(200mMMOPSpH7.2，250mMβ-磷酸甘油，50mMEDTA，150mMMgCl2)，11.27μl10mMATP，2.5μl1MDTT，25μl100mM原釩酸鈉，708.53μlH2O)中，取10μl與10μl組蛋白底物混合物(60μl牛組蛋白H1(UpstateBiotechnology，5mg/ml)，940μlH2O，35μCiγ33P-ATP)混合，與5μl測試化合物在DMSO中的不同稀釋液(至多2.5％)一起加入96孔板中。使反應進行5小時，然後用過量正磷酸終止(30μl，2％)。在MilliporeMAPH過濾板上，從磷酸化組蛋白H1中分離出未結合到組蛋白H1中的γ33P-ATP。將MAPH板的小孔用0.5％正磷酸溼潤，然後將反應物用Millipore真空過濾單元過濾穿過小孔。過濾後，殘餘物用200μl0.5％正磷酸洗滌兩次。一旦濾液已乾燥，加入25μlMicroscint20閃爍劑，然後在PackardTopcount上計數30秒。計算CDK2活性的抑制％，作圖，以確定測試化合物抑制50％CDK2活性所需的濃度(IC50)。通過上述方案，發現實施例2C至87、89-92、94、96-101、104-105、165、166、224、225、227、229、231、233、234和236化合物各自具有小於20μM的IC50值，或者在10μM濃度下使CDK2活性抑制至少50％。實施例88、93、226、228、230和235化合物各自具有小於750μM的IC50值。實施例247CDK選擇性測定採用實施例239所述的一般方案，但是進行如下修改，測試本發明化合物對大量不同激酶的激酶抑制活性。在20mMMOPSpH7.0，1mMEDTA，0.1％γ-巰基乙醇，0.01％Brij-35，5％甘油，1mg/mlBSA中，將激酶稀釋成10倍工作儲備液。一個單位等於在30℃下每分鐘將1nmol磷酸鹽摻入0.1mg/ml組蛋白H1或CDK7底物肽中，最終ATP濃度為100μM。所有CDK測定(CDK7除外)的底物均為組蛋白H1，臨用前用20mMMOPS(pH7.4)稀釋成10倍工作儲備液。CDK7的底物是從Upstate獲得的特異性肽，用去離子水稀釋成10倍工作儲備液。CDK1/細胞周期蛋白B、CDK2/細胞周期蛋白A、CDK2/細胞周期蛋白E、CDK3/細胞周期蛋白E、CDK5/p35、CDK6/細胞周期蛋白D3的測定方法在25μl的最終反應體積中，將酶(5-10mU)用8mMMOPS(pH7.0)、0.2mMEDTA、0.1mg/ml組蛋白H1、10mM乙酸鎂和[γ-33P-ATP](比活度約500cpm/pmol，根據需要濃縮)溫育。加入Mg2+[γ-33P-ATP]引發反應。在室溫下溫育40分鐘後，加入5μl3％磷酸溶液終止反應。將10ml反應物點在P30過濾墊上，在75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，在甲醇中洗滌1次，然後乾燥和計數。在CDK3/細胞周期蛋白E測定中，實施例150化合物具有小於20μM的IC50。在CDK5/p35測定中，實施例41和150化合物具有小於20μM的IC50。在CDK6/細胞周期蛋白D3測定中，實施例150化合物具有小於20μM的IC50。CDK7/細胞周期蛋白H/MAT1的測定方法在25μl的最終反應體積中，將酶(5-10mU)用8mMMOPS(pH7.0)、0.2mMEDTA、500μM肽、10mM乙酸鎂和[γ-33P-ATP](比活度約500cpm/pmol，根據需要濃縮)溫育。加入Mg2+[γ-33P-ATP]引發反應。在室溫下溫育40分鐘後，加入5μl3％磷酸溶液終止反應。將10ml反應物點在P30過濾墊上，在75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，在甲醇中洗滌1次，然後乾燥和計數。實施例248A.活化CDK2/細胞周期蛋白A激酶抑制活性(IC50)的測量採用下列方案測試本發明化合物的激酶抑制活性。在2.5倍強度測定緩衝液(50mMMOPSpH7.2，62.5mMβ-磷酸甘油，12.5mMEDTA，37.5mMMgCl2，112.5mMATP，2.5mMDTT，2.5mM原釩酸鈉，0.25mg/ml牛血清白蛋白)中，將活化CDK2/細胞周期蛋白A(Brown等人，Nat.CellBiol.，1，pp438-443，1999；Lowe，E.D.，等人Biochemistry，41，pp15625-15634，2002)稀釋至125pM，取10μl與10μl組蛋白底物混合物(60μl牛組蛋白H1(UpstateBiotechnology，5mg/ml)，940μlH2O，35μCiγ33P-ATP)混合，與5μl測試化合物在DMSO中的不同稀釋液(至多2.5％)一起加入96孔板中。使反應進行2至4小時，然後用過量正磷酸終止(5μl，2％)。在MilliporeMAPH過濾板上，從磷酸化組蛋白H1中分離出未結合到組蛋白H1中的γ33P-ATP。將MAPH板的小孔用0.5％正磷酸溼潤，然後反應物用Millipore真空過濾單元過濾穿過小孔。過濾後，殘餘物用200μl0.5％正磷酸洗滌兩次。一旦濾液已乾燥，加入20μlMicroscint20閃爍劑，然後在PackardTopcount上計數30秒。計算CDK2活性的抑制％，作圖，以確定測試化合物抑制50％CDK2活性所需的濃度(IC50)。通過上述方案，發現實施例95、96、99-104、106-121、123-125、130-137、139、142-145、147-150、152-156、158-160、162-164、167-173、177-179、181-182、184-190、194、196-204、208-213和215化合物具有小於20μM的IC50值。實施例122、126-129、140、141、146、157和161化合物各自具有小於750μM的IC50值，大多數具有小於100μM的IC50值。B.CDK1/細胞周期蛋白B測定CDK1/細胞周期蛋白B測定等同於上述CDK2/細胞周期蛋白A，例外的是使用CDK1/細胞周期蛋白B(UpstateDiscovery)，並且將酶稀釋至6.25nM。在如上所述或者通過實施例240所述方案進行的CDK1測定中，發現實施例2C、41、48、53、64、65、66、73、76、77、91、95、102、106、117、123、125、133、137、142、150、152、154、167、186、187、189、190、193、194、196、199、202-204、207、208-213、215和218-223化合物具有小於20μM的IC50值，發現實施例188和206化合物具有小於100μM的IC50值。實施例249CDK4的測定工藝CDK4抑制活性的測定由ProqinaseGmbH(Freiburg，德國)採用它們專有的33PanQinase活性分析(33PanQinaseActivityAssay)進行。在96孔FlashPlates(PerkinElmer)中進行測定。在每種情況下，反應組合物(最終體積50μl)組成如下20μl測定緩衝液(最終組成為60mMHEPES-NaOH，pH7.5，3mMMgCl2，3μM原釩酸鈉，1.2mMDTT，50μg/mlPEG2000，5μlATP溶液(最終濃度1μM[γ-33P]-ATP(約5×105cpm/孔))、5μl測試化合物(10％DMSO溶液)、10μl底物/10μl酶溶液(預混合)。酶和底物的最終量如下將反應組合物在30℃下溫育80分鐘。用50μl2％H3PO4終止反應，抽吸板，用200μl0.9％NaCl洗滌兩次。採用微量板閃爍計數器測定33P的結合。在計算每孔殘餘活性之前從數據中減去本底值。採用Prism3.03計算IC50。在本測定法中實施例150化合物具有小於5μM的IC50。實施例250抗增殖活性通過測量化合物抑制大量細胞系的細胞生長的能力，確定本發明化合物的抗增殖活性。細胞生長的抑制採用AlamarBlue測定法測量(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo，C.JournalofImmunologicalMethods1998，213，157-167)。該方法基於活細胞使刃天青還原為其螢光產物試滷靈的能力。就每一增殖測定而言，將細胞板鋪到96孔板上，恢復16小時，然後加入抑制劑化合物達另外72小時。在溫育期結束時，加入10％(v/v)AlamarBlue，另外溫育6小時，然後在535nMex/590nMem下測定螢光產物。在非增殖細胞測定的情況下，將細胞在匯合下維持96小時，然後加入抑制劑化合物達另外72小時。同上通過AlamarBlue測定法測定活細胞數。所有細胞系由ECACC(歐洲動物細胞保藏中心)獲得。在人結腸癌細胞系HCT116(ECACCNo.91091005)測定中，實施例10、25-27、41、44、46、48、50、52、53、60、62、64-67、69、73-77、79、80、83A、86、90-93、95-98、100-104、106、107、109-121、123-125、131-134、136-143、147-155、158、159、162-164、166、167、178、179、185-190、192-205、207-215和218-223化合物具有小於20μM的IC50值，實施例2C、3、29、38、39、49、51、85、89、99、108、135、160、182、183、206和216化合物具有小於100μM的IC50值。實施例251抗糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制活性的測量採用下列方案A或方案B測定本發明化合物作為GSK-3抑制劑的活性。方案A在25mMMOPS(pH7.00)、25mg/mlBSA、0.0025％Brij-35RTM、1.25％甘油、0.5mMEDTA、25mMMgCl2、0.025％β-巰基乙醇，37.5mMATP中，將GSK3-β(UpstateDiscovery)稀釋至7.5nM，取10μl與10μl底物混合物混合。底物混合物是12.5μM磷酸-糖原合成酶肽-2(UpstateDiscovery)與35μCiγ33P-ATP在1ml水中的混合物。向96孔板加入酶和底物以及5μl測試化合物在DMSO中的不同稀釋液(至多2.5％)。反應進行3小時，然後用過量正磷酸終止(5μ，2％)。過濾工藝同上述活化CDK2/細胞周期蛋白A測定。方案B在50mMTris(pH7.5)、0.1mMEGTA、0.1mM釩酸鈉、0.1％β-巰基乙醇、1mg/mlBSA中，將GSK3β(人)稀釋成10倍工作儲備液。一個單位等於每分鐘向磷酸-糖原合成酶肽2中摻入1nmol磷酸鹽。在25μl的最終反應體積中，將GSK3β(5-10mU)用8mMMOPS(7.0)、0.2mMEDTA、20μMYRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE(磷酸GS2肽)、10mM乙酸鎂和[γ-33P-ATP](比活度約500cpm/pmol，根據需要濃縮)溫育。加入Mg2+[γ-33P-ATP]引發反應。在室溫下溫育40分鐘後，加入5μl3％磷酸溶液終止反應。將10ml反應物點在P30過濾墊上，在50mM磷酸中洗滌3次5分鐘，在甲醇中洗滌1次，然後乾燥和計數。從採用上述兩種方案之一進行的GSK3-B測定結果發現，實施例2C、26、48、53、65、76、77、84、86、95、102、106、119、122、123、126、127、128、129、131、134、135、138、140、141、142、143、144、145、146、147、149、150和151化合物各自具有小於10μM的IC50值。藥物製劑實施例252(i)片劑含有式(I)化合物的片劑組合物如下製備按照已知方式將50mg化合物與作為稀釋劑的197mg乳糖(BP)以及作為潤滑劑的3mg硬脂酸鎂混合併壓片。(ii)膠囊劑膠囊劑如下製備將100mg式(I)化合物與100mg乳糖混合，將所得混合物填充入標準的不透明硬明膠膠囊中。(iii)注射劑I注射給藥的胃腸道外組合物如下製備將式(I)化合物(例如鹽形式)溶於含有10％丙二醇的水中，得到活性化合物的濃度為1.5重量％。然後將溶液過濾除菌，灌裝在安瓿中，密封。(iv)注射劑II供注射的胃腸道外組合物如下製備在水中溶解式(I)化合物(例如鹽形式)(2mg/ml)和甘露糖醇(50mg/ml)，無菌過濾該溶液，灌裝在可密封的1ml小瓶或安瓿中。(iv)皮下注射劑皮下給藥組合物如下製備將式(I)化合物與藥物級玉米油混合，得到濃度為5mg/ml。將組合物滅菌，灌裝在適合的容器中。實施例253抗真菌活性的測定採用下列方案測定式(I)化合物的抗真菌活性。測試化合物對抗一組真菌的作用，包括近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、熱帶念珠菌(Candidatropicalis)、白色念珠菌-ATCC36082和新型隱球菌(Cryptococcusneoformans)。在4℃下，在Sabourahd葡萄糖瓊脂斜面上維持測試微生物。每一微生物的單態混懸液如下製備於27℃在轉鼓上，在含有胺基酸(Difco，Detroit，Mich.)(pH7.0)和0.05嗎啉丙磺酸(MOPS)的酵母-氮基肉湯(YNB)中，使酵母生長過夜。然後將混懸液離心，用0.85％NaCl洗滌兩次，然後將經洗滌的細胞混懸液用聲波處理4秒(BransonSonifier，350型，Danbury，Conn.)。在血細胞計數器中計數單態(singlet)芽生孢子，在0.85％NaCl中調節至所需濃度。採用肉湯微量稀釋技術的修改方法測定測試化合物的活性。將測試化合物在DMSO中稀釋至1.0mg/ml比率，然後在含有MOPS的YNB肉湯(pH7.0)中稀釋至64μg/ml(使用氟康唑作為對照)，得到每種化合物的工作溶液。採用96孔板，用YNB肉湯準備第1和3至12孔，在第2至11孔製備化合物溶液的十倍稀釋液(濃度範圍為64至0.125μg/ml)。第1孔充當分光光度測定的無菌對照和空白。第12孔充當生長對照。向微量板第2至11孔每孔接種10μl(最終接種物數目為104個生物/ml)。將經接種的板在35℃下溫育48小時。用渦旋混合器(Vorte-Genie2Mixer，ScientificIndustries，Inc.，Bolemia，N.Y.)振蕩板2分鐘後，通過測量420nm下的吸光度(AutomaticMicroplateReader，DuPontInstruments，Wilmington，Del.)，按分光光度法測定MIC值。MIC終點被定義為表現出生長與對照孔相比減少約50％(或以上)的最低藥物濃度。在濁度測定中，這被定義為小孔濁度為＜50％對照的最低藥物濃度(IC50)。最小細胞溶解濃度(MCC)如下確定在Sabourahd葡萄糖瓊脂(SDA)板上移種96孔板的所有小孔，在35℃下溫育1至2天，然後檢查存活性。實施例254控制整株植物體內真菌感染的生物學評價方案將式(I)化合物溶於丙酮，隨後在丙酮中系列稀釋，得到一定範圍的所需濃度。加入9體積0.05％Tween-20TM水溶液或TritonX-100TM，這因病原體而異，得到最終處理體積。然後採用下列方案，使用組合物來測試本發明化合物對抗番茄葉枯病(致病疫黴(Phytophthorainfestans))的活性。使番茄(Rutgers品種)種子在無土泥炭類罐裝混合物中生長，直至幼苗高10-20cm。然後向植物噴灑測試化合物至溢流，比率100ppm。24小時後，向測試植物噴灑蔓延疫黴的孢子囊水混懸液進行接種，在露室(dewchamber)內保存過夜。然後將植物轉移至溫室，直至疾病在未經處理的對照植物上形成。還採用相似的方案來測試本發明化合物對抗小麥鏽褐病(BrownRust)(柄鏽菌屬Puccinia)、小麥白粉病(PowderyMildew)(Ervsiphevraminis)、小麥(Monon品種)、小麥葉斑枯病(LeafBlotch)(小麥殼針孢(Septoriatritici))和小麥穎枯病(GlumeBlotch)(Leptosphaerianodorum)的活性。等價方式上述實施例供闡述本發明，不應被解釋為對發明範圍強加任何限制。顯而易見的是，可以對上文和實施例所述發明的具體實施方案進行大量修改和變化，而不背離發明的原則。所有這類修改和變化都打算為本申請所涵蓋。權利要求1.化合物在製備藥品中的用途，該藥品用於預防或治療由細胞周期蛋白依賴性激酶介導的疾病狀態或病症，該化合物具有式(0)結構或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物，其中X是基團R1-A-NR4-或者5-或6-元碳環或雜環；A是鍵、SO2、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或者1、2或3個碳原子長度的亞烷基鏈；R1是氫；具有3至12個環成員的碳環或雜環基團；或者任選被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，其中所述的取代基選自滷素(如氟)、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環成員的碳環或雜環基團，且其中該烴基的1或2個碳原子可任選被選自O、S、NH、SO和SO2的原子或基團所代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(如甲氧基)；或者任選被滷素(如氟)、羥基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環成員的碳環與雜環基團；R4是氫或任選被滷素(如氟)、羥基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烴基。2.化合物在製備藥品中的用途，該藥品用於預防或治療由細胞周期蛋白依賴性激酶介導的疾病狀態或病症，該化合物具有式(I0)結構或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物，其中X是基團R1-A-NR4-或者5-或6-元碳環或雜環；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或者1、2或3個碳原子長度的亞烷基鏈；R1是氫；具有3至12個環成員的碳環或雜環基團；或者任選被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，其中所述的取代基選自滷素(如氟)、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環成員的碳環或雜環基團，且其中該烴基的1或2個碳原子可任選被選自O、S、NH、SO和SO2的原子或基團所代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(如甲氧基)；或者任選被滷素(如氟)、羥基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環成員的碳環與雜環基團；且R4是氫或任選被滷素(如氟)、羥基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烴基。3.根據權利要求2的用途，其中該化合物具有式(I)結構或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物，其中X是基團R1-A-NR4-；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或者1、2或3個碳原子長度的亞烷基鏈；R1是氫；具有3至12個環成員的碳環或雜環基團；或者任選被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，其中所述的取代基選自滷素、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環成員的碳環或雜環基團，且其中該烴基的1或2個碳原子可任選被選自O、S、NH、SO和SO2的原子或基團所代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基；或者任選被滷素、羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環成員的碳環與雜環基團；且R4是氫或任選被滷素、羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基。4.用於醫藥的化合物，該化合物具有式(Ia)結構或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物，其中X是基團R1-A-NR4-；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或者1、2或3個碳原子長度的亞烷基鏈；R1是具有3至12個環成員的碳環或雜環基團；或者任選被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，其中所述的取代基選自氟、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環成員的碳環或雜環基團，且其中該烴基的1或2個碳原子可任選被選自O、S、NH、SO和SO2的原子或基團所代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基；或者任選被滷素、羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環成員的碳環與雜環基團；且R4是氫或任選被滷素、羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基。5.式(Ib)化合物或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物，其中X是基團R1-A-NR4-；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或者1、2或3個碳原子長度的亞烷基鏈；R1是具有3至12個環成員的碳環或雜環基團；或者任選被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，其中所述的取代基選自氟、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環成員的碳環或雜環基團，且其中該烴基的1或2個碳原子可任選被選自O、S、NH、SO和SO2的原子或基團所代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基；或者任選被滷素或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；R3選自具有3至12個環成員的碳環和雜環基團；且R4是氫或任選被滷素、羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基。6.根據權利要求5的化合物，其中A是C＝O。7.根據權利要求5或權利要求6的化合物，其中R4是氫。8.根據權利要求5至7中任一項的化合物，其中R2是氫或者甲基，優選是氫。9.根據權利要求5至8中任一項的化合物，其中Y是鍵。10.根據權利要求5至8中任一項的化合物，其中Y是含有1或2個碳原子的亞烷基鏈(例如-(CH2)-)。11.根據權利要求5至10中任一項的化合物，其中R1是具有3至12個環成員(例如5至10個環成員)的碳環或雜環基團。12.根據權利要求5至10中任一項的化合物，其中R1是任選被一個或多個取代基取代的C1-8烴基(例如任選被取代的C1-4烴基，例如羥基-取代的C1-4烴基)，其中所述的取代基選自氟、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或-二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環成員的碳環或雜環基團，且其中該烴基的1或2個碳原子可任選被選自O、S、NH、SO和SO2的原子或基團所代替。13.根據權利要求12的化合物，其中R1是C1-4烴基(例如甲基或乙基，優選甲基)，它被具有3至12個環成員(例如5至10個環成員)的碳環或雜環基團取代。14.根據權利要求11至13中任一項的化合物，其中碳環和雜環基團是單環的。15.根據權利要求11至13中任一項的化合物，其中碳環和雜環基團是二環的。16.根據權利要求14或15的化合物，其中單環和二環基團是芳基。17.根據權利要求16的化合物，其中芳基是取代或未取代的苯基。18.根據權利要求14或權利要求15的化合物，其中單環和二環基團是雜芳基。19.根據權利要求18的化合物，其中雜芳基含有至多4個(例如至多3個)選自氮、硫和氧的雜原子，它選自單環5-元環、單環6-元環、由稠合5-與6-元環構成的二環基團和由兩個稠合6-元環構成的二環基團。20.根據權利要求19的化合物，其中雜芳基選自選自呋喃基(如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基(如3-吲哚基、6-吲哚基)、2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯基(如2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯-5-基)、吡唑基(如吡唑-5-基)、吡唑並[1，5-a]吡啶基(如吡唑並[1，5-a]吡啶-3-基)、噁唑基(如)、異噁唑基(如異噁唑-4-基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、喹啉基(如2-喹啉基)、吡咯基(如3-吡咯基)、咪唑基和噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)。21.根據權利要求19的化合物，其中雜芳基選自吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、色滿基、硫色滿基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑、苯並噻唑基及苯並異噻唑、異苯並呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、嘌呤基(如腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑基、苯並二氧雜環戊烯基、色烯基、異色烯基、異色滿基、苯並二噁烷基、喹嗪基、苯並噁嗪基、苯並二嗪基、吡啶並吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。22.根據權利要求21的化合物，其中雜芳基選自吲哚基、四唑基、吡啶基、三唑基、噁唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、吡咯基和吡嗪基。23.根據權利要求14或權利要求15的化合物，其中單環和二環基團是非芳族基團。24.根據權利要求23的化合物，其中非芳族基團是含有1、2、3或4個(優選1或2個)選自氮、氧和硫的雜原子環成員的雜環基團(例如單環基團)。25.根據權利要求23的化合物，其中非芳族基團選自(i)碳環基團，例如未取代或取代的單環環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基(特別是環丙基、環丁基、環戊基和環己基，例如環丙基和環己基)；(ii)5-、6-和7-元單環雜環基團，例如嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(例如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪；(iii)硫嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特別是硫嗎啉)；(iv)N-烷基哌啶，例如N-甲基哌啶。26.根據權利要求23的化合物，其中雜環基團選自嗎啉、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、吡喃、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪，特別選自哌啶、N-甲基哌嗪、嗎啉和咪唑啉酮。27.根據權利要求11至26中任一項的化合物，其中碳環和雜環基團被一個或多個(例如1或2或3或4個)取代基R10取代，所述取代基R10選自滷素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個環成員的碳環與雜環基團和基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2，且Rb選自氫、具有3至12個環成員的碳環與雜環基團和任選被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，其中所述的取代基選自羥基、氧代基、滷素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個環成員的碳環與雜環基團，且其中該C1-8烴基的一個或多個碳原子可任選被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替，Rc選自氫和C1-4烴基，X1是O、S或NRc，且X2是＝O、＝S或＝NRc。28.根據權利要求27的化合物，其中取代基R10選自包括如下基團的基團R10a滷素；羥基；三氟甲基；氰基；硝基；羧基；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO或SO2，且Rb選自氫和任選被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，其中所述的取代基選自羥基、氧代基、滷素、氰基、硝基、羧基和具有3至6個環成員的單環非芳族碳環或雜環基團，且其中該C1-8烴基的一個或多個碳原子可任選被O、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3或X3C(X4)X3代替，X3是O或S，且X4是＝O或＝S。29.根據權利要求28的化合物，其中取代基選自滷素、羥基、三氟甲基和基團Ra-Rb，其中Ra是鍵或O，且Rb選自氫和任選被一個或多個取代基取代的C1-4烴基，其中所述的取代基選自羥基、滷素(優選氟)和5-與6-元飽和碳環和雜環基團。30.根據權利要求27至29中任一項的化合物，其中R1是具有1、2或3個位於環2-、3-、4-、5-或6-位的取代基的苯基環。31.根據權利要求30的化合物，其中苯基是2-單取代的、3-單取代的、2，6-二取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的、2，5-二取代的、2，3，6-三取代的或2，4，6-三取代的。32.根據權利要求31的化合物，其中苯基(i)在2-位被單取代、在2-與3-位被二取代或者在2-與6-位被二取代，取代基選自氟、氯和Ra-Rb，其中Ra是O且Rb是C1-4烷基；或者(ii)在2-位被單取代，取代基選自氟、氯和任選被一個或多個氟原子取代的C1-4烷氧基；或者在2-與5-位被二取代，取代基選自氟、氯和甲氧基。33.根據權利要求5至32中任一項的化合物，其中A是CO，且R1-CO-選自本文表1所列舉的基團，特別是基團J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ和BS，更特別是基團AJ、AX、BQ、BS和BAI，優選基團AJ和BQ。34.根據權利要求5的化合物，具有式(II)結構其中R1、R2、R3和Y如權利要求5至33中任一項所定義。35.根據權利要求34的化合物，其中R1選自(i)苯基，任選被一個或多個(例如1、2或3個)取代基取代，其中所述的取代基選自氟；氯；羥基；5-和6-元飽和雜環基團，含有1或2個選自O、N和S的雜原子，該雜環基團任選被一個或多個C1-4烷基取代；C1-4烴氧基；和C1-4烴基；其中C1-4烴基和C1-4烴氧基任選被一個或多個取代基取代，其中所述的取代基選自羥基、氟、C1-2烷氧基、氨基、單-與二-C1-4烷基氨基、苯基、滷代苯基、具有3至7個環成員(更優選4、5或6個環成員，例如5或6個環成員)的飽和碳環基團或者具有5或6個環成員且含有至多2個選自O、S和N的雜原子的飽和雜環基團；或者是2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯；或者(ii)含有1或2個選自O、S和N的雜原子的單環雜芳基，或者含有一個選自O、S和N的雜原子的二環雜芳基，該單環和二環雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，其中所述的取代基選自氟；氯；C1-3烴氧基；和C1-3烴基，任選被羥基、氟、甲氧基或含有至多2個選自O、S和N的雜原子的5-或6-元飽和碳環或雜環基團取代；(iii)具有3至6個環成員的取代或未取代的環烷基；和(iv)任選被一個或多個取代基取代的C1-4烴基，其中所述的取代基選自氟、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環成員的碳環或雜環基團，其中烴基的碳原子之一可任選被選自O、NH、SO和SO2的原子或基團代替。36.根據權利要求35的化合物，其中R1選自取代基集合(i)，其中(i)包括任選被一個或多個取代基取代的苯基，其中所述的取代基選自氟、氯、羥基、C1-3烴氧基和C1-3烴基，其中C1-3烴基任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自羥基、氟、C1-2烷氧基、氨基、單-與二-C1-4烷基氨基、具有3至7個環成員(更優選4、5或6個環成員，例如5或6個環成員)的飽和碳環基團或者具有5或6個環成員且含有至多2個選自O、S和N的雜原子的飽和雜環基團。37.根據權利要求35或權利要求36的化合物，其中R1選自取代基集合(i)、(ii)和(iii)。38.根據權利要求35或權利要求36的化合物，其中R1選自取代基集合(i)。39.根據權利要求38的化合物，其中R1是未取代的苯基或者2-單取代、3-單取代、2，3-二取代、2，5-二取代或2，6-二取代的苯基，或者是2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯，其中取代基選自滷素、羥基、C1-3烷氧基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任選被羥基、氟、C1-2烷氧基、氨基、單-與二-C1-4烷基氨基或具有3至6個環成員的飽和碳環基團和/或具有5或6個環成員且含有1或2個選自N和O的雜原子的飽和雜環基團取代。40.根據權利要求39的化合物，其中R1選自未取代的苯基、2-氟苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-羥基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2，6-二氯苯基和2-氯-6-氟苯基，任選還選自5-氟-2-甲氧基苯基。41.根據權利要求40的化合物，其中R1選自2，6-二氟苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2，6-二氯苯基和2-氯-6-氟苯基。42.根據權利要求5的化合物，具有式(III)結構其中R1、R2、R3和Y如權利要求5至41中任一項所定義。43.根據權利要求5至42中任一項的化合物，其中R3選自具有3至6個環成員的單環碳環和雜環基團。44.根據權利要求43的化合物，其中R3是芳基或雜芳基。45.根據權利要求44的化合物，其中R3是未取代或取代的苯基。46.根據權利要求44的化合物，其中R3是未取代或取代的吡啶基。47.根據權利要求58或權利要求59的化合物，其中芳基或雜芳基被一個或多個如權利要求27所定義的基團R10取代。48.根據權利要求47的化合物，其中芳基或雜芳基被一個或多個選自包括下列基團的基團R10a的取代基取代滷素、羥基、三氟甲基、氰基、具有3至7個(通常5或6個)環成員的單環碳環與雜環基團和基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2，且Rb選自氫、具有3-7個環成員的碳環或雜環基團和任選被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，其中所述的取代基選自羥基、氧代基、滷素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-7個環成員的碳環或雜環基團，且其中該C1-8烴基的一個或多個碳原子可任選被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替。49.根據權利要求48的化合物，其中一個或多個取代基選自包括下列基團的R10a滷素；羥基；具有3至6個環成員且含有至多2個選自O、N和S的雜原子環成員的單環碳環和雜環基團；以及基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、CO2、SO2、NH、SO2NH或NHSO2，且Rb選自氫、具有3-6個環成員且含有至多2個選自O、N和S的雜原子環成員的碳環或雜環基團和任選被一個或多個取代基取代的C1-6烴基，其中所述的取代基選自羥基、氧代基、滷素、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-6個環成員且含有至多2個選自O、N和S的雜原子環成員的碳環或雜環基團，且其中該C1-6烴基的1或2個碳原子可任選被O、S、SO、SO2或NH代替。50.根據權利要求49的化合物，其中取代基R10a選自滷素和基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、C(X2)X1，且Rb選自氫、具有3-7個環成員的雜環基團和任選被一個或多個取代基取代的C1-4烴基，其中所述的取代基選自羥基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3-7個環成員的雜環基團。51.根據權利要求50的化合物，其中取代基R10a選自滷素，尤其是氟；C1-3烷氧基，例如甲氧基；和C1-3烴基，任選被氟、羥基(例如羥甲基)、C1-2烷氧基或者5-或6-元飽和雜環如哌啶子基、嗎啉代基、哌嗪子基和N-甲基哌嗪子基取代。52.根據權利要求47至51中任一項的化合物，其中芳基或雜芳基被1或2個取代基(例如1個取代基)取代。53.根據權利要求43的化合物，其中R3選自非芳族基團。54.根據權利要求53的化合物，其中非芳族基團選自環烷基、氧雜-環烷基、氮雜-環烷基、二氮雜-環烷基、二氧雜-環烷基和氮雜-氧雜-環烷基，還任選選自C7-10氮雜二環烷基，其中該非芳族基團任選被一個或多個如前述權利要求中任一項所定義的取代基R10或R10a取代。55.根據權利要求54的化合物，其中非芳族基團選自取代與未取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡喃、嗎啉、四氫呋喃、哌啶和吡咯烷基團。56.根據權利要求55的化合物，其中非芳族基團選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡喃、四氫呋喃、哌啶和吡咯烷基團。57.根據權利要求43至56中任一項的化合物，其中碳環和雜環基團被1、2或3個(通常是1或2個，例如1個)取代基取代，所述取代基選自●滷素(如氟和氯)；●C1-4烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)，任選被一個或多個取代基取代，其中所述的取代基選自滷素、羥基、C1-2烷氧基和含有1或2個選自O、N和S的雜原子的5-與6-元飽和雜環，該雜環任選進一步被一個或多個C1-4基團(如甲基)取代，其中當存在S時可以作為S、SO或SO2存在；●C1-4烷基，任選被一個或多個取代基取代，其中所述的取代基選自滷素、羥基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基磺醯氨基、3-至6-元環烷基(如環丙基)、苯基(任選被一個或多個選自滷素、甲基、甲氧基和氨基的取代基取代)和含有1或2個選自O、N和S的雜原子的5-與6-元飽和雜環，該雜環任選進一步被一個或多個C1-4基團(如甲基)取代，其中當存在S時可以作為S、SO或SO2存在；●羥基；●氨基、單-C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、苄氧羰基氨基和C1-4烷氧羰基氨基；●羧基和C1-4烷氧羰基；●C1-4烷基氨基磺醯基和C1-4烷基磺醯氨基；●C1-4烷基磺醯基；●基團O-Hets或NH-Hets，其中Hets是含有1或2個選自O、N和S的雜原子的5-或6-元飽和雜環，該雜環任選進一步被一個或多個C1-4基團(如甲基)取代，其中當存在S時可以作為S、SO或SO2存在；●5-與6-元飽和雜環，含有1或2個選自O、N和S的雜原子，該雜環任選進一步被一個或多個C1-4基團(如甲基)取代，其中當存在S時可以作為S、SO或SO2存在；●氧代基；和●6-元芳基和雜芳基環，含有至多2個氮環成員，並且任選被一個或多個選自滷素、甲基和甲氧基的取代基取代。58.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中R3是碳環或雜環基團R3a，它選自苯基；C3-6環烷基；含有至多2個選自N、O、S和SO2的雜原子環成員的5-與6-元飽和非芳族雜環；含有1、2或3個氮環成員的6-元雜芳基環；和具有至多3個選自N、O和S的雜原子環成員的5-元雜芳基環；其中每一碳環或雜環基團R3a任選被至多4個、優選至多3個、更優選至多2個(例如1個)取代基取代，其中所述的取代基選自氨基；羥基；氧代基；氟；氯；C1-4烷基-(O)q-，其中q是0或1且C1-4烷基部分任選被氟、羥基或C1-2烷氧基取代；單-C1-4烷基氨基；二-C1-4烷基氨基；C1-4烷氧羰基；羧基；基團Re-R16，其中Re是鍵或C1-3亞烷基鏈，且R16選自C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基氨基磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基-、氨基、單-C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-7-烴氧基羰基氨基、含有至多3個氮環成員的6-元芳族基團、C3-6環烷基、含有1或2個選自N、O、S和SO2的雜原子環成員的5-或6-元飽和非芳族雜環基團，當基團R16是飽和非芳族基團時任選被一個或多個甲基取代，當基團R16為芳香性的時任選被一個或多個選自氟、氯、羥基、C1-2烷氧基和C1-2烷基的基團取代。59.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中R3選自●單環芳基，任選被1-4個(例如1-2個，如1個)取代基R10或R10a取代；●C3-C7環烷基，任選被1-4個(例如1-2個，如1個)取代基R10或R10a取代；●飽和5-元雜環，含有1個選自O、N和S的環雜原子，任選被氧代基團和/或1-4個(例如1-2個，如1個)取代基R10或R10a取代；●飽和6-元雜環，含有1或2個選自O、N和S的環雜原子，任選被氧代基團和/或1-4個(例如1-2個，如1個)取代基R10或R10a取代；●5-元雜芳基環，含有1或2個選自O、N和S的環雜原子，任選被1-4個(例如1-2個，如1個)取代基R10或R10a取代；●6-元雜芳基環，含有1或2個氮環成員(優選1個氮環成員)，任選被1-4個(例如1-2個，如1個)取代基R10或R10a取代；●單氮雜二環烷基和二氮雜二環烷基，各自具有7至9個環成員，任選被1-4個(例如1-2個，如1個)取代基R10或R10a取代。60.根據權利要求5至59中任一項的化合物，其中基團Y-R3選自本文表2所述的基團。61.根據權利要求60的化合物，其中基團Y-R3選自本文表2所述的基團CL、CM、ES、ET、FC、FG和FH，優選基團CL、CM和ES，最優選CL和CM。62.根據權利要求5至61中任一項的化合物，其中R1是基團R1a-(V)n-，其中n是0或1；V選自CH2、CH2CH2和SO2CH2；且R1a是碳環或雜環基團，它選自苯基，具有至多4個選自N、O和S的雜原子環成員的5-元雜芳基環，含有1或2個氮環成員的6-元雜芳基環，含有1或2個選自N、O、S和SO2的雜原子環成員的5-或6-元飽和非芳族雜環，C3-6環烷基，吲哚和喹啉；其中碳環和雜環基團R1a各自任選被一個或多個取代基取代，其中所述的取代基選自含有至多2個選自N、O、S和SO2的雜原子環成員的5-或6-元飽和非芳族碳環和雜環基團；羥基；氨基；氧代基；單-C1-4烷基氨基；二-C1-4烷基氨基；氟；氯；硝基；C1-4烷基-(O)q-，其中q是0或1，且C1-4烷基部分任選被氟、羥基、C1-2烷氧基或含有至多2個選自N、O、S和SO2的雜原子環成員的5-或6-元飽和非芳族碳環或雜環基團取代；苯基；和C1-2-亞烷二氧基。63.根據權利要求5至62中任一項的化合物，其中Y是鍵、CH2、CH2CH2或CH2CH(CH3)。64.根據權利要求5至63中任一項的化合物，其中A是鍵，且R1是具有3至7個環成員的碳環或雜環基團。65.根據權利要求5至64中任一項的化合物，其中R2是氫、滷素、甲氧基或者任選被氟、羥基或甲氧基取代的C1-3烴基(例如C1-2烴基)。66.根據權利要求5至65中任一項的化合物，其中(i)R1和R3均不含有取代的四唑基團；和/或(ii)Y-R3不是取代或未取代的嘧啶基；和/或(iii)X和R3各自不是含有二環苯並-稠合基團的部分，其中該苯並-稠合基團的苯環通過單鍵連接有另外的環狀基團；和/或(iv)R2不是叔丁基；和/或(v)當A是鍵且R1是烷基時，R3不是哌啶子基環或者被連接有二環基團的亞烷基鏈取代的哌啶子基環；和/或(vi)R3不是取代或未取代的4-氰基苯基；和/或(vii)R3不是包含稠合5-和6-元環並且含有2至4個氮環成員的二環基團。67.根據權利要求5的化合物，具有式(IV)結構或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物，其中R1和R2如前述權利要求中任一項所定義；在1號和2號碳原子之間可以存在任選的第二條鍵；U和T之一選自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t，U和T中的另一個選自NR14、O、CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O；r是0、1、2、3或4；t是0、1或2；R11選自氫、滷素(特別是氟)、C1-3烷基(如甲基)和C1-3烷氧基(如甲氧基)；R13選自氫、NHR14、NOH、NOR14和Ra-Rb；R14選自氫和Rd-Rb；Rd選自鍵、CO、C(X2)X1、SO2和SO2NRc；Ra、Rb和Rc如上定義；且R15選自C1-4飽和烴基，任選被羥基、C1-2烷氧基、滷素或單環5-或6-元碳環或雜環基團取代，前提是U和T不同時為O。68.根據權利要求67的化合物，具有式(IVa)結構或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物，U和T之一選自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t，U和T中的另一個選自CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O；r是0、1或2；t是0、1或2；R11選自氫和C1-3烷基；R13選自氫和Ra-Rb；R14選自氫和Rd-Rb；Rd選自鍵、CO、C(X2)X1、SO2和SO2NRc；Ra、Rb和Rc如上定義；且R15選自C1-4飽和烴基，它任選被羥基、C1-2烷氧基、滷素或單環5-或6-元碳環或雜環基團取代；且R1、R2、Ra、Rb和Rc如前述權利要求中任一項所定義。69.根據權利要求68的化合物，其中T選自CH2、CHR13、CH11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t。70.根據權利要求68或69的化合物，其中U選自CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O。71.根據權利要求68至70中任一項的化合物，其中R11選自氫和甲基(優選氫)。72.根據權利要求68至71中任一項的化合物，其中R13選自氫和Ra-Rb，其中Rb選自氫；具有3至7個環成員的單環碳環和雜環基團；和任選被一個或多個取代基取代的C1-4烴基(更優選是非環狀飽和C1-4基團)，其中所述的取代基選自羥基、氧代基、滷素、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至7個環成員(更優選3至6個環成員)的單環碳環和雜環基團，且其中該C1-4烴基的一個或多個碳原子可任選被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1代替，Rc選自氫和C1-4烴基，X1是O、S或NRc，且X2是＝O、＝S或=NRc。73.根據權利要求72的化合物，其中R13選自氫；羥基；滷素；氰基；氨基；單-C1-4飽和烴基氨基；二-C1-4飽和烴基氨基；單環5-或6-元碳環和雜環基團；C1-4飽和烴基，任選被羥基、C1-2烷氧基、滷素或單環5-或6-元碳環或雜環基團取代。74.根據權利要求73的化合物，其中R13選自羥基、氨基、C1-2烷基氨基(例如甲基氨基)、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)、C1-2烷氧基(例如甲氧基)、C1-2烷基磺醯氨基(例如甲磺醯氨基)、羥基-C1-2烷基(例如羥甲基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(例如甲氧基甲基和甲氧基乙基)、羧基、C1-4烷氧羰基(例如乙氧羰基)和氨基-C1-2-烷基(例如氨基甲基)。75.根據權利要求68至74中任一項的化合物，其中R14選自氫和Rd-Rb，其中Rb選自氫；具有3至7個環成員的單環碳環和雜環基團；和任選被一個或多個取代基取代的C1-4烴基(更優選非環狀飽和C1-4基團)，其中所述的取代基選自羥基、氧代基、滷素、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至7個環成員(更優選3至6個環成員)的單環碳環和雜環基團，且其中該C1-4烴基的一個或多個碳原子可任選被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1代替，Rc選自氫和C1-4烴基，X1是O、S或NRc，且X2是＝O、=S或＝NRc。76.根據權利要求75的化合物，其中R14選自氫、任選被氟或者5-或6-元飽和雜環基團取代的C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、2，2，2-三氟乙基和四氫呋喃基甲基)、環丙基甲基、取代或未取代的吡啶基-C1-2烷基(如2-吡啶基甲基)、取代或未取代的苯基-C1-2烷基(如苄基)、C1-4烷氧羰基(如乙氧羰基和叔丁氧羰基)、取代和未取代的苯基-C1-2烷氧羰基(如苄氧羰基)、取代和未取代的5-與6-元雜芳基如吡啶基(如2-吡啶基和6-氯-2-吡啶基)和嘧啶基(如2-嘧啶基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(如甲氧基甲基和甲氧基乙基)和C1-4烷基磺醯基(如甲磺醯基)。77.根據權利要求68至76中任一項的化合物，具有式(Va)結構或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物，其中R14a選自氫、任選被氟取代的C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基和2，2，2三氟乙基)、環丙基甲基、苯基-C1-2烷基(如苄基)、C1-4烷氧羰基(如乙氧羰基和叔丁氧羰基)、苯基-C1-2烷氧羰基(如苄氧羰基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(如甲氧基甲基和甲氧基乙基)和C1-4烷基磺醯基(如甲磺醯基)，其中苯基部分如果存在的話任選被一至三個取代基取代，所述的取代基選自氟、氯、任選被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任選被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基；w是0、1、2或3；R2是氫或甲基，最優選是氫；R11和r如權利要求82至90中任一項定義；且R19選自氟、氯、任選被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任選被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基。78.根據權利要求68至76中任一項的化合物，具有式(Vb)結構或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物，其中R14a選自氫、任選被氟取代的C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基和2，2，2三氟乙基)、環丙基甲基、苯基-C1-2烷基(如苄基)、C1-4烷氧羰基(如乙氧羰基和叔丁氧羰基)、苯基-C1-2烷氧羰基(如苄氧羰基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(如甲氧基甲基和甲氧基乙基)和C1-4烷基磺醯基(如甲磺醯基)，其中苯基部分如果存在的話任選被一至三個取代基取代，所述的取代基選自氟、氯、任選被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任選被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基；w是0、1、2或3；R2是氫或甲基，最優選是氫；R11和r如上定義；且R19選自氟、氯、任選被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任選被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基。79.根據權利要求77或權利要求78的化合物，其中w是0或者w是1、2或3，苯基環是2-單取代的、3-單取代的、2，6-二取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的、2，5-二取代的、2，3，6-三取代的或2，4，6-三取代的。80.根據權利要求79的化合物，其中苯基環是2-和6-位二取代的，取代基選自氟、氯和甲氧基。81.根據權利要求68至80中任一項的化合物，其中R11是氫。82.根據權利要求68至81中任一項的化合物，其中R14a是氫或者甲基。83.式(VIa)化合物或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物，其中R20選自氫和甲基；R21選自氟和氯；且R22選自氟、氯和甲氧基；或者R21和R22之一是氫，且另一個選自氯、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和苄氧基。84.式(VIb)化合物或其鹽、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物，其中R20選自氫和甲基；R21a選自氟和氯；且R22a選自氟、氯和甲氧基。85.根據權利要求84的化合物，選自4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺；4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-醯胺；4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺；和4-(2-氟-6-甲氧基-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺。86.式(Ib)化合物，其中該化合物如權利要求5至85任意一項所定義，其前提條件是(a-i)當A是鍵且Y-R3是烷基、環烷基、任選被取代的苯基或任選被取代的苯基烷基時，R1不是取代或未取代的二氫萘、二氫色滿、二氫硫色滿、四氫喹啉或四氫苯並呋喃基；和/或(a-ii)X和R3各自不是含有馬來醯亞氨基的部分，其中馬來醯亞氨基具有與其3-和4-位連接的氮原子；和/或(a-iii)R1不是含有嘌呤核苷基團的部分；和/或(a-iv)X和R3各自不是含有環丁烯-1，2-二酮基團的部分，其中環丁烯-1，2-二酮基團具有與其3-和4-位連接的氮原子；和/或(a-v)R3不是含有4-單取代或4，5-二取代的2-吡啶基或2-嘧啶基或者5-單取代或5，6-二取代的1，2，4-三嗪-3-基或3-噠嗪基的部分；和/或(a-vi)X和R3各自不是含有與取代或未取代的吡啶基、二嗪基或三嗪基連接的取代或未取代的吡唑-3-基氨基的部分；和/或(a-vii)當A是C＝O且Y-R3是烷基、環烷基、任選被取代的苯基或任選被取代的苯基烷基時，R1不是取代或未取代的四氫萘、四氫喹啉基、四氫色滿基或四氫硫色滿基；和/或(a-ix)R3不是含有1，2，8，8a-四氫-7-甲基-環丙[c]吡咯並[3，2，e]吲哚-4-(5H)-酮基團的部分；和/或(a-xi)X不是4-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基咪唑-2-基羰基氨基；和/或(b-i)R3不是橋連的氮雜二環基團；和/或(b-ii)當A是鍵時，R3不是含有未取代或取代的苯基的部分，其中苯基的鄰位連接有取代或未取代的氨甲醯基或硫代氨甲醯基；和/或(b-iii)當A是鍵時，R3不是含有異喹啉或喹喔啉基團的部分，其中異喹啉或喹喔啉基團各自連接有取代或未取代的哌啶或哌嗪環；和/或(b-iv)當A是鍵且R1是烷基時，R3不是含有噻三嗪基團的部分；和/或(b-v)當R1或R3含有其中具有S(＝O)2環成員的雜環與碳環稠合的部分時，所述碳環不是取代或未取代的苯環；和/或(b-vi)當A是鍵時，R1不是芳基烷基、雜芳基烷基或哌啶基烷基，其中這些基團各自連接有選自氰基和取代或未取代的氨基、氨基烷基、脒基、胍基和氨甲醯基的取代基；和/或(b-vii)當X是基團R1-A-NR4-、A是鍵且R1是非芳族基團時，R3不是直接與5，6-稠合二環雜芳基連接的6元單環芳基或雜芳基；和/或(c-i)當A是鍵時，R1不是取代的芳基烷基、雜芳基烷基或哌啶基烷基；和/或(c-ii)當X是氨基或烷基氨基且Y是鍵時，R3不是其中取代基之一選自氰基和氟代烷基的二取代噻唑基。87.根據權利要求86的化合物，其中式(Ib)滿足所有前提條件(a-i)至(a-xi)、(b-i)至(b-vii)、(c-i)和(c-ii)。88.根據權利要求4至86中任一項的化合物，其中該化合物是鹽的形式。89.根據權利要求3的用途，其中式(I)化合物如權利要求3所定義，其前提條件是(a-i)當A是鍵且Y-R3是烷基、環烷基、任選被取代的苯基或任選被取代的苯基烷基時，R1不是取代或未取代的二氫萘、二氫色滿、二氫硫色滿、四氫喹啉或四氫苯並呋喃基；和/或(a-ii)X和R3各自不是含有馬來醯亞氨基的部分，其中馬來醯亞氨基具有與其3-和4-位連接的氮原子；和/或(a-iii)R1不是含有嘌呤核苷基團的部分；和/或(a-iv)X和R3各自不是含有環丁烯-1，2-二酮基團的部分，其中環丁烯-1，2-二酮基團具有與其3-和4-位連接的氮原子；和/或(a-v)R3不是含有4-單取代或4，5-二取代的2-吡啶基或2-嘧啶基或者5-單取代或5，6-二取代的1，2，4-三嗪-3-基或3-噠嗪基的部分；和/或(a-vi)X和R3各自不是含有與取代或未取代的吡啶基、二嗪基或三嗪基連接的取代或未取代的吡唑-3-基氨基的部分；和/或(a-vii)當A是C＝O且Y-R3是烷基、環烷基、任選被取代的苯基或任選被取代的苯基烷基時，R1不是取代或未取代的四氫萘、四氫喹啉基、四氫色滿基或四氫硫色滿基；和/或(a-viii)當R3是H且A是鍵時，R1不是含有雙-芳基、雙-雜芳基或芳基雜芳基的部分；和/或(a-ix)R3不是含有1，2，8，8a-四氫-7-甲基-環丙[c]吡咯並[3，2，e]吲哚-4-(5H)-酮基團的部分；和/或(a-x)當Y是鍵、R3是氫、A是CO且R1是取代的苯基時，苯基上的每一取代基不是基團CH2-P(O)RxRy，其中Rx和Ry各自選自烷氧基和苯基；和/或(a-xi)X不是4-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基咪唑-2-基羰基氨基。90.根據權利要求89的用途，其中式(I)滿足所有前提條件(a-i)至(a-xi)。91.用於醫藥的式(Ia)化合物，該化合物如權利要求4所定義，其前提條件是(a-i)當A是鍵且Y-R3是烷基、環烷基、任選被取代的苯基或任選被取代的苯基烷基時，R1不是取代或未取代的二氫萘、二氫色滿、二氫硫色滿、四氫喹啉或四氫苯並呋喃基；和/或(a-ii)X和R3各自不是含有馬來醯亞氨基的部分，其中馬來醯亞氨基具有與其3-和4-位連接的氮原子；和/或(a-iii)R1不是含有嘌呤核苷基團的部分；和/或(a-iv)X和R3各自不是含有環丁烯-1，2-二酮基團的部分，其中環丁烯-1，2-二酮基團具有與其3-和4-位連接的氮原子；和/或(a-v)R3不是含有4-單取代或4，5-二取代的2-吡啶基或2-嘧啶基或者5-單取代或5，6-二取代的1，2，4-三嗪-3-基或3-噠嗪基的部分；和/或(a-vi)X和R3各自不是含有與取代或未取代的吡啶基、二嗪基或三嗪基連接的取代或未取代的吡唑-3-基氨基的部分；和/或(a-vii)當A是C＝O且Y-R3是烷基、環烷基、任選被取代的苯基或任選被取代的苯基烷基時，R1不是取代或未取代的四氫萘、四氫喹啉基、四氫色滿基或四氫硫色滿基；和/或(a-viii)當R3是H且A是鍵時，R1不是含有雙-芳基、雙-雜芳基或芳基雜芳基的部分；和/或(a-ix)R3不是含有1，2，8，8a-四氫-7-甲基-環丙[c]吡咯並[3，2，e]吲哚-4-(5H)-酮基團的部分；和/或(a-x)當Y是鍵、R3是氫、A是CO且R1是取代的苯基時，苯基上的每一取代基不是基團CH2-P(O)RxRy，其中Rx和Ry各自選自烷氧基和苯基；和/或(a-xi)X不是4-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基咪唑-2-基羰基氨基；和/或(b-i)R3不是橋連的氮雜二環基團；和/或(b-ii)當A是鍵時，R3不是含有未取代或取代的苯基的部分，其中苯基的鄰位連接有取代或未取代的氨甲醯基或硫代氨甲醯基；和/或(b-iii)當A是鍵時，R3不是含有異喹啉或喹喔啉基團的部分，其中異喹啉或喹喔啉基團各自連接有取代或未取代的哌啶或哌嗪環；和/或(b-iv)當A是鍵且R1是烷基時，R3不是含有噻三嗪基團的部分；和/或(b-v)當R1或R3含有其中具有S(＝O)2環成員的雜環與碳環稠合的部分時，所述碳環不是取代或未取代的苯環；和/或(b-vi)當A是鍵時，R1不是芳基烷基、雜芳基烷基或哌啶基烷基，其中這些基團各自連接有選自氰基和取代或未取代的氨基、氨基烷基、脒基、胍基和氨甲醯基的取代基；和/或(b-vii)當X是基團R1-A-NR4-、A是鍵且R1是非芳族基團時，R3不是直接與5，6-稠合二環雜芳基連接的6元單環芳基或雜芳基。92.根據權利要求91的用於使用的化合物，其中式(Ia)滿足所有前提條件(a-i)至(a-xi)和(b-i)至(b-vii)。93.根據權利要求4的用於使用的化合物，其中該化合物如權利要求5至92中任一項所定義。94.根據權利要求1至3中任一項的化合物的用途，其中該化合物如權利要求4至92中任一項所定義。95.根據權利要求1的用途，其中該化合物由式(VII)代表其中R2、R3和Y如前述權利要求中任一項所定義，且G是5-或6-元碳環或雜環。96.如權利要求95所定義的式(VII)化合物，例如用於醫藥。97.藥物組合物，包含如前述權利要求中任一項所定義的化合物和可藥用載體。98.預防或治療由細胞周期蛋白依賴性激酶介導的疾病狀態或病症的方法，該方法包含對需要的受治療者給予如權利要求1至95中任一項所定義的化合物。99.抑制細胞周期蛋白依賴性激酶的方法，該方法包含使該激酶與如權利要求1至95中任一項所定義的激酶-抑制性化合物接觸。100.調節細胞過程(例如細胞分化)的方法，該方法使用如權利要求1至95中任一項所定義的化合物抑制細胞周期蛋白依賴性激酶的活性。101.治療哺乳動物的包含異常細胞生長或由此引起的疾病或病症的方法，該方法包含對該哺乳動物給予有效抑制異常細胞生長的量的如權利要求1至95中任一項所定義的化合物。102.治療哺乳動物的包含異常細胞生長或由此引起的疾病或病症的方法，該方法包含對該哺乳動物給予有效抑制CDK活性(例如CDK1或CDK2活性)的量的如權利要求1至95中任一項所定義的化合物。103.如權利要求1至95中任一項所定義的化合物在製備藥品中的用途，該藥品用於預防或治療由糖原合成酶激酶-3介導的疾病狀態或病症。104.預防或治療由糖原合成酶激酶-3介導的疾病狀態或病症的方法，該方法包含對需要的受治療者給予如權利要求1至95中任一項所定義的化合物。105.抑制糖原合成酶激酶-3的方法，該方法包含使該激酶與如權利要求1至95中任一項所定義的激酶-抑制性化合物接觸。106.調節細胞過程(例如細胞分化)的方法，該方法使用如權利要求1至95中任一項所定義的化合物抑制糖原合成酶激酶-3的活性。107.治療哺乳動物的包含異常細胞生長或由此引起的疾病或病症的方法，該方法包含對該哺乳動物給予有效抑制糖原合成酶激酶-3的量的如權利要求1至95中任一項所定義的化合物。108.如前述權利要求中任一項所定義的用於使用的化合物、用途或方法，其中疾病狀態或病症選自增殖紊亂如癌症和諸如病毒感染、自身免疫性疾病和神經變性疾病的病症。109.減輕或減少哺乳動物的包含異常細胞生長或由此引起的疾病或病症發生的方法，該方法包含對該哺乳動物給予有效抑制異常細胞生長的量的如前述權利要求中任一項所定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)或(Ib)化合物。110.減輕或減少由細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導的疾病狀態或病症的方法，該方法包含對需要的受治療者給予如前述權利要求中任一項所定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)或(Ib)化合物。111.根據前述權利要求中任一項的用於使用的化合物、用途或方法，其中疾病狀態或病症是選自乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、食道癌、鱗狀細胞癌和非小細胞肺癌的癌症。112.製備如前述權利要求中任一項所定義的化合物的方法，該方法包括(i)式R1-CO2H甲酸或其活化衍生物與式(XII)4-氨基-吡唑的反應其中Y、R1、R2和R3如前述權利要求中任一項所定義；或者(ii)式(XIII)化合物與式R3-Y-NH2化合物的反應，其中X、R2和R3如前述權利要求中任一項所定義。113.用作抗真菌劑的根據權利要求1至95中任一項的化合物。114.診斷和治療由細胞周期蛋白依賴性激酶介導的疾病狀態或病症的方法，該方法包含(i)篩選患者，以確定該患者患有或可能患有的疾病或病症是否將對用具有抗細胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物進行的治療敏感；和(ii)當表明患者由此易患有疾病或病症時，然後對該患者給予如權利要求1至95中任一項所定義的化合物。115.如權利要求1至95中任一項所定義的化合物在製備藥品中的用途，所述藥品用於治療或預防患者的疾病狀態或病症，所述患者已經進行篩選並已經確定患有對用具有抗細胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物進行的治療敏感的疾病或病症或者面臨患有這些疾病或病症的危險。全文摘要本發明提供了式(0)化合物或其鹽、互變異構體、N－氧化物或溶劑化物，所述化合物用於預防或治療由細胞周期蛋白激酶和糖原合成酶激酶－3介導的疾病狀態和病症，例如癌症。在式(0)中X是基團R文檔編號C07D405/12GK1826323SQ200480021159公開日2006年8月30日申請日期2004年7月22日優先權日2003年7月22日發明者V·貝爾迪尼,M·A·奧布賴恩,M·G·卡爾,T·R·厄爾利,A·L·吉爾,G·特裡瓦撒,A·J-A·伍爾福德,A·J·伍德黑德,P·G·懷亞特申請人:阿斯泰克斯治療有限公司