2-苯基-1,2-乙二醇-(di)氨基甲酸酯治療癲癇發生和癲癇的用途的製作方法

2023-07-27 17:29:31

專利名稱：：2-苯基-1,2-乙二醇-(di)氨基甲酸酯治療癲癇發生和癲癇的用途的製作方法2-苯基-l，2-乙二醇-(DI)氨基甲酸酯治療癲癇發生和癍癇的用途
背景技術：
：發明領域本發明一般涉及藥理學、神經學病和精神病學的領域。具體地說，本發明提供用於治療、預防、逆轉、阻止或者抑制癲癇發作或者與癲癇發作有關疾病的發展的方法。更具體地說，本發明提供採用某些氨基曱酸酯化合物治療或者預防性治療、預防、逆轉，阻止或抑制癲癇發生的方法。相關領域的描述中樞神經系統(CNS)或外周神經系統(PNS)的各種損傷或創傷可產生深遠和長期的神經病學和/或精神病學症狀和障礙。這些影響的產生的常見機制之一是CNS或者PNS的神經和神經節中的癲癇發作活動或者癲癇發作樣現象的誘發。CNS或者PNS電活性，癲癇發作或經學病和精神病學疾病的許多病理現象的基礎。其特徵為癲癇發作的一種嚴重神經病為癲癇。癲癇是常見的破壞性疾病，單在美國就影響超過250萬人。術語癲癇指的是其特徵是周期性和不可預測性癲癇發作發生的腦功能紊亂(參見，癲癇的治療，原理與實踐(TheTreatmentofEpilepsy,Principles&Practice),第三版，ElaineWyllie，M.D.Editor,LippincottWilliams&Wilkins，2001;Goodman&Gilman氏治療學藥理學^5出(Goodman&Gilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics),第9版，1996)。沒有明顯的刺激就發生的癲癇發作被歸類為癲癇。相隔超過24小時以上經歷二或者更多次癲癇發作的患者通常被認為患有癲癇。臨床上，癲癇發作導致源於腦內或者神經系統其它部位的神經元相互連接的集中的突發的和異常的電荷。依所包括癲癇的類型而定，導致的神經細胞活性可被各種臨床症狀例如不受控制的運動原運動、患者意識水平的變化等表現形式。在臨床和腦照相術現象的基礎上，四種亞類的癲癇糹皮認識癲癇大發作(包括亞組全身性、局灶性、傑克遜氏)、癲癇小發作、精神運動性或者顳葉性癲癇(包括亞組伴隨相反的或者扭轉運動或者咀嚼現象的精神性運動的固有的或者強直的現象，伴隨遺忘症的自動性的，或者伴隨幻覺或者睡夢狀態的感覺的)和自發的或者間腦的癲癇(伴隨潮紅、蒼白、心動過速、高血壓、出汗或者其它的內臟症狀)。癲癇是與癲癇發作有關疾病的最典型實例之一，各種神經病學和精神病學症狀和紊亂作為它們的病因學可以具有癲癇發作或者與癲癇發作樣有關的神經病學現象。在簡單的術語中，癲癇發作或者與癲癇發作樣有關的神經病學現象為通過稱之為"幹發(ictogenesis)，，的過程得自神經元或者癲癇發作易敏組的神經元匯集的過度放電引起的一種單獨的分散的臨床事件。這樣一來，猝發性癲癇發作可以僅為疾病的症狀。然而，癲癇和其它的類似的癲癇發作相關疾病為動態的並且經常是進行性疾病，伴有其特徵為病理學轉化的複雜和很難理解順序的突變過程。這樣變化的發展和突變是"癲癇發生"的過程，而正常大腦的神經元更大的集中被改變並且隨後變得易於產生異常的、自發的、突然的、復發的、過度的放電，即癲癇發作。癲癇發生過程的突變作用導致"引起癲癇的病灶"的發展，因而異常放電的神經元的集中或者易於產生癲癇區域"。致癲癇區域在生物化學上是相互連接的，以至於異常的猝發放電能夠自區域至區域發生級聯。當癲癇發生發展時，神經系統的受累區域變得越來越易於癲癇發作並且變得更容易引發癲癇發作，導致癲癇發作或者與癲癇發作有關的疾病逐漸變弱的症狀。雖然猝發(ictogenesis)和癲癇發生在某些生物化學現象中可以具是不相同的。幹發為在不連續的時間和空間裡的癲癇發作的？1發和傳播，介於數秒至數分鐘時間段內發生的迅速和確定的電學/化學事件。比較地，癲癇發生為階梯式生物化學或者神經元重構成過程，而正常大腦通過突發事件轉化成癲癇發生病灶的大腦，伴有變得對突發事件易敏和產生反應的神經元迴路，使個體對自發的、陣發的、限時的癲癇發作的復發的敏感增加，導致癲癇發作或者與癲癇發作有關的疾病的逐漸變弱的症狀和對治療的逐漸不應性。"癲癇發生病灶"的突變通常為數月至數年發生的緩慢的生物化學和/或結構過程。癲癇發生兩個階段的過程"1期癲癇發生，，為第一次癲癇發作或者類似的癲癇相關疾病的癲癇發作之前致癲癇過程的引發，並且經常是腦部某些種類損傷或者創傷的結果，即中風、疾病(例如，感染如腦膜炎)，或創傷，例如意外衝擊到頭部或者在腦部進行的手術過程。"2其癲癇發生，，指的是的腦組織已經對癲癇發作或者類似的癲癇相關疾病敏感，變得仍然更易於增加癲癇發作的次數和/或癲癇發作更加嚴重和/或更少對治療的反應更小。當參與癲癇發生的過程沒有被明確鑑定時，某些研究人員確信由N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體誘導的神經元之間的興奮性偶聯向上調節參與其中。其它研究人員認為牽連神經元之間抑制偶聯的向下調節是由y-氨基丁酸(GABA)受體誘導的。許多其它的因素可以參與到與NO(—氧化氮)或者鐵、鈣或者鋅離子的存在、濃度或者活性有關的過程。儘管癲癇發作很少致命，但大量的患者需要藥物以避免破壞性的和潛在危險後果的癲癇發作。在許多情況下，用於控制癲癇發作或者類似的癲癇發作相關疾病的癲癇的藥物需要延長作用時間，並且在某些情況下，患者必須終生持續服用這樣的處方藥。另外，這樣的藥物僅能用於控制症狀並且具有與慢性的、延長使用的有關副作用。可用於控制癲癇發作的各種現有藥物包括老藥例如苯妥英、丙戊酸鹽和卡馬西平(離子通道阻斷劑)、以及新藥例如非爾氨酯、加巴噴丁、託吡酯和噻加賓。另外，已報導p-丙氨酸具有抗癲癇發作活性、NMDA抑制活性和GABA樣刺激活性，但臨床未用於治療癲癇。已接受用於治療癲癇的藥物為抗驚厥藥，或更適合稱之為抗癲癇藥(AEDs)，其中術語"抗癲癇"與"抗癲癇發作"或者"抗猝發的"同義。這些藥物在治療上通過阻斷單一突發事件啟動癲癇發作的抑制。但確信它們在影響癲癇發生上沒有預防或者治療方面的效果。在治療類似的癲癇發作相關疾病的癲癇發作中，即具有癲癇發作樣神經病現象的疾病和紊亂似乎可以涉及癲癇發作疾病，例如患有衝動控制障礙或者由腦損傷所致癲癇發作的患者的雙相情感障礙、沖動行為中的情緒周期，某些AEDs也可以是治療有效的。然而，它們同樣不能預防或者治療性預防癲癇發生的最初發展或者癲癇發生的進行性突變為致癲癇的病灶，所述病灶也為類似的癲癇發作相關疾病的特徵。在包括中樞或者外周神經系統的許多種損傷或者創傷的自發的發展或者作為其結果在內的各種臨床情況下，作為癲癇發生基礎的病理學機制的不甚了解肯定在癲癇和類似的癲癇發作相關疾病的發展中起作用。現在的癲癇治療集中在明顯的臨床癲癇發展後通過給予AEDs抑制癲癇發作活性。儘管AEDs在抑制癲癇發作方面具有正面作用，但它們在預防癲癇發生即癲癇和其它相關癲癇樣疾病的發生或者發展上是普遍不成功的。甚至神經系統損傷或者創傷後用AEDs預處理也不能預防癲癇的發展。另外，如果用AEDs的療法不能持續，癲癇發作通常復發，並且在不幸運的情況下，浪費時間。當前，尚無已知用於治療、預防、逆轉、阻止或者抑制癲癇發生和/或進展的有效方法。另外，也確信與癲癇發生有關的類似的神經病機制可能參與許多臨床類似的癲癇的與癲癇發作相關疾病的演化和發展，癲癇似乎不是明顯"癲癇的"，例如在雙相情感障礙、衝動控制障礙、強迫性障礙、精神分裂症和其它的精神病疾患的突發性疾病狀態中觀察到的最初發展和進行性惡化。因此，除各種能用於治療癲癇(即通過抑制猝發的癲癇，即與癲癇發作有關的驚厥)和其它的類似的癲癇發作相關疾病的藥物以外，通常沒有用於治療、預防、逆轉、阻止或者抑制癲癇發生的基本過程的可接受的藥物，癲癇發生可能是許多破壞性的神經病和精神病(例如癲癇和類似的癲癇發作相關疾病)的病因。目前，沒有已知的方法抑制癲癇發生過程以預防迄今尚未臨床顯示其症狀，但不明確具有疾病或者面臨發生疾病風險的患者中癲癇或者其它的類似的癲癇發作有關疾病的發展。另外，沒有已知的方法預防癲癇發生的發展或者逆轉癲癇發生的過程，因此，使已成為病源或者易敏感的，或能夠參與癲癇發作活動的癲癇發生區域集中的神經元轉變成不呈現異常的、自發的、突然的、復發的或者過度放電的，或者不易敏的或者不能夠呈現這樣癲癇發作活動的神經組織。另外，目前沒有批准的或者未批准稱之為具有這樣抗癲癇發生性質的藥物，即真正的抗癲癇發生藥(AEGDs)(參見Schmidt,D.和Rogawski,M.A.,EpilepsyResearch,2002,50;71-78)。因此，大大需要開發在癲癇發作相關神經病和/或精神病疾病中能有效治療、預防、阻止、抑制和逆轉癲癇發生的安全和有效的藥物和治療方法。發明概述本發明部分涉及用於治療和/或預防、阻止、抑制和逆轉患者的癲癇發生的方法和化合物，所述患者可以不必具有癲癇症狀和/或者與癲癇有關的類似疾病。本發明部分基於這樣的意想不到的發現，即某些氨基甲酸酯化合物為有效的AEDs並且可抑制癲癇發作，此外氨基曱酸酯化合物為有效抗癲癇發生的，並且可預防神經系統的生理變化的發展和突變的發生，使癲癇發作和有關現象發展和/或擴散並且可逆轉這些變化。因此,用於本發明的方法的本發明的氨基甲酸酯化合物為真正的AEGDs並且具有目前任何可使用的藥物或者AED所不具備的性質。因此，一方面，本發明在有需要的患者中提供治療和預防癲癇發作和癲癇發作相關疾病的方法。另一方面，本發明提供阻止、抑制和逆轉患者的癲癇發生的方法。該方法包括預防或者治療上給予有需要治療的患者有效量的治療、預防、阻止、抑制和逆轉患者癲癇發生的氨基曱酸酯化合物的步驟。在各種實施方案中，本發明提供治療、預防、逆轉、阻止或者抑制癲癇發生的方法。在某些實施方案中，這些方法包括給予患者預防或者治療有效量的氨基甲酸酯化合物。因此，本發明提供治療、預防、阻止、抑制和逆轉有需要的患者的癲癇發生的方法，該方法包括給予患者包含至少一種式1或者式2的化合物的預防或者治療有效量的組合物或者它們的藥學上可接受的鹽或酯，其中R!、R2、R3和R4獨立為氫或者C-C4烷基，其中d-Q烷基由苯基取代或者未取代，並且其中苯基由最多可達5個選自下面的取代基取代或者未取代，所述取代基包括卣素、C!-Q烷基、C廣C4烷氧基、氨基(其中氨基由C,-C4烷基任選單取代或者雙取代)、硝基或者氰基，並且X!、X2、X3、X4和Xs獨立為氫、氟、氯、溴或者石典。本發明的實施方案包括式1或者式2化合物，其中X!、X2、X3、X4和Xs獨立選自氫、氟、氯、溴或者碘。在某些實施方案中，X!、X2、X3、X4和X5獨立選自氫或者氯。在其它的實施方案中，X!選自氟、氯、溴或者碘。在另外一個實施方案中，X!為氯，並且X2、X3、X4和Xs為氫。在另外一個實施方案中，R!、R2、R3和R4為氫。本發明提供用於治療有需要的患者的癲癇發生的式1或者式2的對映體。在某些實施方案中，式1或者式2的化合物應以其單一對映體形式存在。在其它的實施方案中，式1或者式2的化合物應以對映體混合物的形式存在，其中一種對映體相對於另外一種對映體佔主要優勢地位。另一方面，一種對映體佔約90%或者90%以上。另一方面，一種對映體佔約98%或者98%以上。本發明也提供包括給予患者預防或者治療有效量的組合物的方法，組合物包含至少一種式1或者式2的化合物，其中R,、R2、R3和R4獨立選自氫或者C廣Q烷基，和X!、X2、X3、X4和Xs獨立選自氫、氟、氯、溴或者碘。在本發明的實施方案中，預防或者治療性給予患者組合物前，應做出決定患者是否患有癲癇或者類似的癲癇發作相關疾病或者^皮認為面臨發生這樣的癲癇發作或者癲癇發作相關疾病的高風險。本發明也提供用於鑑定患者需要預防或者治療性給予抗癲癇發生組合物的方法，其中患者患有癲癇或者類似的癲癇發作相關疾病或者被認為是面臨發生癲癇的高風險，或者其中患者需要用AEGD治療。本發明提供包括預防或者治療性給予患者包含至少一種具有式1或者式2的化合物的組合物的方法。在本發明的某些實施方案中，用於治療癩癇發生的預防和治療有效量的式1或者式2的化合物在約0.01mg/Kg/劑量-150mg/Kg/劑量範圍內。在本發明的某些實施方案中，包含式1或者式2化合物的一或多種對映體的用於預防、治療、逆轉、阻止或者抑制癲癇發生的預防和治療有效量的藥用組合物包含與藥學上可接受的載體或者賦形劑混合的它們的藥學上可接受的鹽或者酯，因而這樣的組合物給予需要用AEGD治療的患者。給予有需要治療的患者包含至少一種具有式1或者式2化合物和一或多種藥學上可接受的賦形劑的藥用組合物。在某些實施方案中，需要用AEGD治療的患者或者病人可以為給藥前尚未顯示癲癇症狀或者類似的癲癇發作相關疾病的個體。另一方面，患者或者病人應被確定為在給藥時處於發展的癲癇或者類似癲癇發作有關的疾病風險下並因而為患者即需要用AEGD治療的病人。在其它實施方案中，需要這樣治療的患者為給藥前或者給藥時顯示癲癇症狀(例如過度癲癇發作)或者與類似癲癇發作有關的疾病(例如情感周期性發作，沖動行為等)的個體。附圖簡述圖1:是表示TC的增加的劑量對鋰-毛果雲香鹼(li-pilo)SE之後14天所計的海馬不同區域中神經元數量的作用的圖。各值表示為在每個重要區域中的神經元細胞體數量士S.E.M。圖2:是表示TC的增加的劑量對li-piloSE之後14天所計的杏仁核不同核中神經元數量的影響的圖。各值表示為在每個重要區域中神經元細胞體數量土S.E.M。圖3:是表示TC的增加的劑量對li-piloSE之後14天所計的丘腦不同核中神經元數量的影響的圖。各值表示為在每個重要區域中的神經元細胞體數量士S.E.M。圖4:是表示TC的增加的劑量對li-piloSE之後14天所計的皮質不同區域中神經元數量的影響的圖。各值表示為在每個重要區域中的神經元細胞體數量土S.E.M。圖5:是表示TC的增加的劑量對首次自發性癲癇發作的潛伏期的影響的圖。各值表示為各組的平均潛伏期的天數土S.E.M。圖6:是表示TC的增加的劑量對超過4周的錄相紀錄的自發性癲癇發作次數的影響的圖。各值表示為癲癇發作的平均次數士S.E.M。總數表示在4周的錄相紀錄期間觀察到的癲癇發作的總數，而平均數表示每周的癲癇發作的平均次數。方差分析檢驗證實對癲癇發作總數(p二0.045)和每周癲癇發作平均次數(p-0.045)的治療作用。圖7:表示根據首次自發性癲癇發作的潛伏期(SL二短潛伏期，LL-長潛伏期)繪製的4周錄相紀錄的癲癇發作總數。各值表示為各小組癲癇發作平均次數士S.E.M。方差分析4企驗未顯示出任何明顯的治療作用。圖8:表示首次自發性癲癇發作的潛伏期和隨後4周內觀察到的癲癇發作總數之間的相關性。發明詳述本發明的氨基甲酸酯化合物本發明提供在治療/預防癲癇發生中採用2-苯基-1,2-乙二醇單氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯的方法。根據本發明的代表性氨基甲酸酯化合物包括具有式1或式2的那化合物formulaseeoriginaldocumentpage17其中R、R2、R3和R4獨立為氫或C-C4烷基和X、X2、X3、X4、和Xs獨立為氫、氟、氯、溴或碘。用於本文的"d-C4烷基"指具有1-4個碳原子的取代或未取代脂族烴。明確包括在"烷基"的定義內的是任選被取代的那些脂族烴。在本發明的優選實施方案中，C,-C)烷基或者未被取代或者被苯基取代。無論是單獨還是作為另一個基團的一部分用於本文的術語"苯基"被定義為具有6個碳原子的取代或未取代的芳烴環基。明確包括在"苯基"的定義內的是任選被取代的那些苯基。例如，在本發明的優選實施方案中，"苯基"或者未被取代或者被卣素、CrCf烷基、C!-C4烷氧基、氨基、硝基或氰基取代。在本發明的優選實施方案中，X!是氟、氯、溴或碘，而X2、X3、X4和Xs是氫。在本發明的另一個優選實施方案中，X!、X2、X3、X4和Xs獨立為氯或氫。在本發明的另一個優選實施方案中，&、R2、R3和R4全為氫。應該理解，本領域的普通技術人員能選擇本發明化合物上的取代基和取代方式，以提供化學上穩定並易於用本領域所知的技術及本文所提供的方法合成的化合物。例如，代表性的2-苯基-l,2-乙二醇單氨基甲酸酯和雙氨基曱酸酯包括下列化合物formulaseeoriginaldocumentpage19式8用於本發明方法中的合成和純化氨基甲酸酯化合物(包括氨基甲酸酯對映體)的適用方法為本領域的技術人員所熟知。例如，2-苯基-1,2-乙二醇單氨基曱酸酯和雙氨基甲酸酯的純對映體形式和對映體混合物描述於美國專利號5，854,283、5,698,588和6,103,759，其公開通過全文引用結合於本文。本發明包括分離的式1或者式2對映體的用途。在一個優選實施方案中，包含式1的分離的S-對映體的藥用組合物被用於治療患者的癲癇發生。在另一個優選實施方案中，包含式2的分離的R-對映體的藥用組合物被用於治療患者的癲癇發生。在另一個實施方案中，包含式1的分離的S-對映體和式2的分離的R-對映體的藥用組合物被用於治療患者的癲癇發生。發明還包括式1或式2的對映體的混合物的用途。在本發明的一個方面，一種對映體會佔優勢。混合物中佔優勢的對映體是以大於存在於混合物中其它任何對映體的量，例如，大於50°/。的量存在於混合物中的那種對映體。在一方面，一種對映體將佔90%或91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%或98%或更大的程度。在一個優選實施方案中，包含式1化合物的組合物中佔優勢的對映體是式1的S-對映體。在另一優選實施方案中，包含式2化合物的組合物中佔優勢的對映體是式2的R-對映體。在本發明的優選實施方案中，用式3或式5或者式7或式8表示在本發明組合物中作為唯一對映體或作為佔優勢的對映體出現的對映體，其中X!、X2、X3、X4、X5、&、R2、R3和R4如上述定義。式8本發明提供採用式1和式2表示的化合物的對映體和對映體混合物或者它們的藥學上可接受的鹽或者酯的方法式1或式2的氨基甲酸酯對映體在千基位含有不對稱的手性碳，它是與苯環相鄰的脂族碳。^f皮分離的對映體^^本上不含相應對映體的那種。因此，經分離的對映體指經分離技術分離或製備成不含相應對映體的化合物。用於本文的"基本不含"指化合物由極大比例的一種對映體組成。在優選實施方案中，所述化合物包含至少約90%重量的優選對映體。在本發明的其它實施方案中，化合物包含至少約99%重量的優選對映體。可通過本領域技術人員所知的任何方法，該方法包括高效液相色譜(HPLC)和手性鹽的形成和結晶，由外消旋混合物分離優選的對映體，或者可通過本文所述的方法製備優選的對映體。優選的對映體的製備方法為本領域的技術人員所知並被描述於，例如，Jacques等,對映體、夕卜消^走體和拆分(WileyInterscience,NewYork，1981);Wilen，S.H.等，Tetrahedron33:2725(1977);Eliel,E.L.碳化合物的立體化學(McGraw-Hill,NY,1962);和Wilen,S.H.拆解試劑表和光學拆分268頁(E丄.Eliel編輯，Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)。此外，可按照美國專利號3,265,728(其公開通過全文並對全部目的的引用結合於本文中)、3，313，692(其公開通過全文並對全部目的的引用結合於本文中)和先前引用的美國專利號5,854,283、5,698,588和6,103,759(其公開通過全文並對全部目的的引用結合於本文中)中所述的那樣，製備本發明化合物。癲癇發生過程通常由兩個階段組成。第一癲癇發生階段被稱作或初期損傷(initialinsult)或者損傷階段。初期損傷或者損傷通常為由下面一或多種多重可能的因素引起的腦-損害損傷，包括例如創傷性腦損傷、CNS感染，例如細菌性腦膜炎、病毒性腦炎、細菌性腦膿腫或者神經嚢尾蚴病、腦血管疾病(例如中風或者腦部胂瘤例如惡性神經膠質瘤、神經手術(例如盧貞骨切開術)和癲癇持續狀態。在某些情況下，初期損傷應為生育(例如(但不限於)產期窒息、產期的顱內創傷、腦的代謝紊亂或者先天畸形)前發育問題的結果或者作為遺傳決定子的結果。第二癲癇發生階段稱之為潛伏期階段。本發明的方法包括在第一或者笫二癲癇發生階段或者在這些階段之前預防或者治療性給予本發明的氨基曱酸酯化合物，以治療、抑制、預防、阻止或者逆轉有需要的患者的癲癇或者其它的類似的癲癇發作相關疾病的後續發展。第二癲癇發生階段還包括神經元再構造的過程，其特徵在於復發的癲癇發作(例如全身性癲癇)或者特徵在於類似的癲癇發作相關疾病中顯示的症狀。在實際上經歷癲癇或者類似的癲癇發作相關疾病的病人中也可觀察到癲癇發生過程。例如，患有癲癇的人經歷的癲癇發作為致癲癇的，如果他們傾向於使繼發性癲癇發作的發生更有可能。在相似的情況下，在類似的癲癇的神經病或者精神病疾患中的有關癲癇發作樣應答隨著時間可以變得逐漸嚴重或者作為疾病成熟治療的阻礙。本發明的方法和化合物打算在這樣類似的癲癇發作相關神經病或者精神病疾患中也用於治療、預防、阻止、抑制或者逆轉癲癇發生的過程。在某些實施方案中，除上面列出的那些因素以外的因素可啟動1期癲癇發生，例如通過具有致癲癇發生的可能性的化合物的攝食，例環類抗抑鬱藥、氯氮平和鋰等。本發明的方法和化合物也打算治療、預防、阻止、抑制或者逆轉癲癇發生的發展，所述癲癇發生已被各種傾向於增加患者變成致癲癇的可能性的因素引發。因此，在治療癲癇發生中，本發明的方法可阻礙癲癇發作特別是癲癇性癲癇發作的發展。因此這樣的方法可^f皮用於治療和預防癲癇和癲癇發作，減少發展的癲癇的風險，阻止癲癇的發展(特別是其為癲癇發作的根源或者易於發生突發性發作的神經元集中(collections)的發展)，抑制癲癇的發展和突變(特別是致癲癇區和癲癇發生病灶的發展)，減少患者癲癇的嚴重性並且逆轉癲癇中癲癇發生的過程。另外，通過本發明的方法治療、預防、抑制、阻止或者逆轉癲癇發生，它的病因學部分或者全部基於癲癇發作樣作用機制的類似的神經病和/或精神病疾患的發生或發展應可被治療、預防、抑制、阻止或者逆轉。定義在此使用的術語"癲癇發生，，意指使包括中樞神經系統(CNS)在內的神經系統易患復發的、自發的癲癇發作的生物化學的、遺傳學的、組織學的或者其它結構的或者功能的過程或者變化。另外，也在此使用的術語"癲癇發生，，在更廣泛的意義上是指在某些癲癇和"藥理抗藥性(pharmacoresistance)"的發生中觀察到的《1起臨床進展的變化和過程，其中癲癇由於導致減少的藥物敏感性的神經生物學變化而變得更難於治療。另外，在此使用的術語"癲癇發生"在最廣泛可能的意義上是指表面上非-癲癇疾病的徵兆和症狀隨時間推移的進行性惡化的類似現象，包括其病因學似乎與癲癇發作有關的精神病學疾病。打算包括(但不限於)以下疾病的惡化或進展例如，隨時間推移或因暴露於抗抑鬱藥或者其它藥物所致的雙相情感障礙(如通過周期發作的頻率增加、發作的嚴重性增加、增加的嚴重的精神分裂症和/或對治療減少的應答等證實)；沖動控制障礙、強迫性障礙、某些人格障礙、神經退化或相關疾病中的衝動或者攻擊行為。在此使用的術語"癲癇發生的抑制作用，，指的是預防、減緩、阻遏或者逆轉癲癇發生的過程。在此使用的術語"抗癲癇發生劑或者藥物，，(AEGD)指的是當藥物給予患者時能夠抑制癲癇發生的藥物。在此使用的術語"驚厥症"指的是患者的疾病，其中患者經歷驚厥，例如由於癲癇發作的驚厥。驚厥症包括(但不限於)癲癇和非癲癇樣驚厥，例如由於給予患者驚厥藥導致的驚厥。在此使用的術語"類似的癲癇發作相關疾病"或者"與癲癇發作樣神經病學現象有關的癲癇"指的是可以顯示很少的或者非過度的癲癇發作活動，但確信整體或者部分仍是癲癇發作樣或者有關神經機制並且經常發現用AEDs可治療的結果的神經病學疾病或者精神病學疾病。類似的癲癇發作相關疾病的實例包括(但不限於)雙相情感障礙、分裂情感性障礙、精神病、衝動控制障礙疾病和有關的衝動控制障礙疾病譜、飲食紊亂例如神經性貪食症或者神經性厭食症、強迫性障礙(OCD)、物質濫用障礙和在患有顳葉性癲癇或者處於初期人格障礙中的患者發生的人格和行為變化。在此使用的術語"患者，，包括迄今未顯示癲癇或者類似的癲癇發作相關疾病的症狀，但可能處於高風險組中的個體或患者。在此使用的術語"需要用AEGD治療的患者"應包括不患有癲癇或者類似的癲癇發作相關疾病，但由於CNS或者PNS的損傷或者創傷處於癲癇發作或者類似的癲癇發作相關疾病發展的高風險組中的患者。，由於CNS或者PNS的損傷或者創傷，由於癲癇或者類似的癲癇發作相關疾病的某些已知的生物化學或者遺傳素質，或由於已#^現的一或多種這些疾病的檢驗的生物標記物或者替代標記物，個體或者患者被認為面臨此種癲癇發作或者癲癇發作相關疾病發展的高風。術語"需要用AEGD治療的患者"也應包括他們的臨床疾病或者預後可得益於用AEGD治療的任何個體。這應包括(但不限於)被確定為由於任何誘病因素而面臨癲癇、癲癇發作疾病或者類似的癲癇發作相關疾病或者與癲癇發作樣神經病學現象有關的癲癇，或如上面定義的癲癇發作相關疾病發生的增加的風險下的任何患者。誘病因素包括(但不限於)CNS的任何種類損傷或者創傷；CNS感染例如腦膜炎或者腦炎；缺氧症；中風即腦血管意外(CVAs);影響CNS的自動免疫性疾病例如狼瘡；產傷例如產期窒息；心博停止、治療的或者診斷的血管外科手術，例如動脈內膜切除術或者腦血管造影術；心臟旁路手術、脊髓創傷、高血壓、因栓塞、CNS的灌注過度或者灌注不足所致的CNS損傷；影響CNS的低氧症；已知對AEGDs有反應的疾病的已知遺傳素質；CNS的佔位性病變；腦腫瘤例如成膠質細胞瘤；CNS內或外周的流血或出血，例如腦內出血或者硬膜下血肺；腦水腫；熱性驚厥；體溫過高；暴露於毒性劑或者毒物；藥物中毒例如古柯鹼；癲癇發作疾病或者類似的癲癇發作相關疾病的家族史；癲癇持續狀態病史；用降低癲癇發作閣的藥物例如^友酸鋰、鹽酸氯丙溱或者氯氮平的現行治療；需要用抗癲癇發生藥物治療的患者的替代標記物或者生物標記物的跡象，例如MRI掃描顯示海馬硬化或者其它CNS病變，神經元降解產物的升高的血漿水平。另夕卜，術語"需要用AEGD治療的患者，，也應指曾有下面的疾病史或者目前患有下面疾病的任何個體癲癇、如上面定義的癲癇發作疾病或者類似的與癲癇發作樣神經病學現象有關的癲癇或者癲癇發作相關疾病，或任何疾病，其中患者目前的臨床症狀或者預後能夠從阻抑或者抑制癲癇發生的過程中獲益，以預防對治療任何神經病學或者精神病學疾病的程度、進展或者增加的抗性。術語"抗癲癇藥"(AED)應與術語"抗驚厥藥"相互交替使用，並且在此使用的兩個術語是指當將藥物給予患者或者病人時能夠抑制(例如預防、減緩、阻遏或者逆轉)癲癇發作活動或者突發的藥物。術語"藥效基團"所本領域所知，並用於本文，指能發揮選擇的生物化學作用，例如，酶的抑制作用、對受體的結合作用、離子的螯合作用等的分子部分。經選擇的藥效基團可具有多於一種的生物化學作用，例如，可為一種酶的抑制劑和第二種酶的激動劑。治療劑可包括一個或多個藥效基團，它可具有相同或不同的生物化學活性。在此使用的術語"治療，，或者"處理，，指在預防或者緩解損傷、病理學、症狀或者病症中引起成功的任何指數的作用，包括任何客觀或主觀參數，例如，症狀的消除；免除；減少或使患者的損傷、病變或病情更可忍受；減慢變性或衰退的速度；使變性的終點衰弱更少；或增進患者的肉體或精神健康。因此，術語"治療，，或者"處理"打算包括改善、預防、逆轉、阻止或者抑制如在術語中定義的和在此使用的癲癇發生的病理學過程的任何作用。症狀的治療或者緩解可建立在客觀或者主觀參數的基礎上，包括身體檢測、神經學檢測和/或精神病學評價的結果。因此，術語"處理"或者"治療"包括給予本發明的化合物或者藥物以治療、預防、逆轉、阻止或者抑制癲癇發生的過程。在某些情況下，用本發明的化合物治療將預防、抑制或者阻止腦功能紊亂的進展或者與癲癇有關的腦過度興奮性。在此使用的術語"治療作用"指的是治療、抑制、減輕、逆轉或者預防癲癇發生、癲癇發生的症狀或者患者的癲癇發生的副作用。在此使用的術語"治療有效量"意指在需要這樣治療、抑制、減輕、逆轉或者預防癲癇發生、癲癇發生的症狀或者癲癇發生的副作用的患者或者病人中產生上面定義的治療作用的一或更多種本發明化合物的足夠量。術語"受治療者"或"患者"在此交替使用並並如本文所用的那樣，指給予他們本發明的組合物的任何哺乳動物受治療者或者患者。術語哺乳動物包括人患者和非-人靈長類、以及實驗動物例如兔、大鼠和小鼠和其它的動物。在某些實施方案中，本發明的方法將有利地用於治療患有或者已知患有疾病的患者，所述疾病是本領域已知的用氛基曱酸酯化合物或者目前已知的AED's有效治療的疾病，包括類似的癲癇發作相關疾病。在這些情況下，在確定患者是否為"需要用如上定義的術語抗癲癇發生藥(AEGD)治療的患者"的基礎上，應作出使用本發明的方法和化合物的決定。在某些實施方案中，本發明提供治療、預防、逆轉、阻止或者抑制癲癇發生的方法。在某些實施方案中，這些方法包括給予患者治療有效量的氨基甲酸酯化合物，所述患者迄今未發現過度的、臨床的癲癇或者癲癇發作相關疾病，由於神經系統損傷或者創傷或者由於某些生物化學的或者遺傳素質或者一或多種這些疾病的已核實的生物標記物的發現，但他們可以為癲癇發作或者癲癇發作相關疾病發展的高風險組人群。因此，在某些實施方案中，本發明的方法和組合物涉及治療處於發展的癲癇或者癲癇發作相關疾病或者類似的癲癇發作相關疾病，但尚未發生癲癇或者癲癇發作的臨床徵兆的風險下的患者的癲癇發生。處於發展的癲癇或者類似的癲癇發作相關疾病，但尚未發生癲癇或者類似的癲癇發作相關疾病的風險下的患者可為尚未診斷出癲癇或者類似的癲癇發作相關疾病，但比發展的癲癇或者類似的癲癇發作相關疾病的一般人群處於更大的風險下的患者。這個"更大的風險"可以通過識別患者體內的任何因素，或他們的家族、病史、身體檢測或者試驗為比發展的癲癇或者類似的癲癇發作相關疾病的平均風險更大的指徵確定。因此，通過任何可利用的方法確定處於"更大的風險"下患因此，在例證性實施方案中，釆用可接受的篩選方法以確定與癲療的患者。這些篩選方法包括例如常規病情檢查以確定可能與癲癇發生有關的風險因素，包括Cf旦不限於)例如頭部創傷，無^r閉合性的或者穿透性；CNS感染，細菌性或者病毒性的；腦血管疾病，包括0旦不限於)中風、腦腫瘤、腦水腫、嚢尾蚴病、紫質症、代謝性腦病、藥物戒斷症包括(但不限於)鎮靜催眠藥或者酒精戒斷症、異常圍產史包括生育時缺氧症或者任何種類的產期損傷、大腦性麻痺、學習障礙、多動症、兒童的發熱性驚厥病史、癲癇持續狀態病史、癲癇或者任一種癲癇發作相關疾病的家族史、腦部炎性疾病包括狼瘡(lupis)、直接或者通過胎盤傳遞的藥物中毒，包括(但不限於)古柯鹼中毒、近親通婚(parentalconsanguinity)和包括精神病治療藥物在內的減低癲癇發作閾的藥物治療。在某些實施方案中，本發明的化合物用於治療需要用抗癲癇發生藥(AEGD)治療的患者藥物的製備。這應包括治療目前具有下面疾病或者面臨疾病發展風險的患者的藥物的製備如上面定義的癲癇、癲癇發作疾病或者類似的癲癇發作相關疾病或者與癲癇發作樣神經病學現象有關的癲癇或者癲癇發作相關疾病，或任何疾病，其中患者的目前臨床症狀或者預後可得益於癲癇發生過程的阻抑或者抑制作用以預防對治療任何神經病學或者精神病學疾病的延長、惡化或者增加的抗性。可根據各種"替代標記物(surrogatemarkers)"或"生物標記物"在沒有癲癇或者有關疾病的臨床徵兆或者症狀患者中確定可能從AEGD治療獲益的患者。在此使用的術語"替代標記物，，和"生物標記物，，;波交替相互使用並且指的是任何解剖學的、生物化學的、結構的、電子的、遺傳的或者化學指示物或者標記物，它們可與現在存在的或者可能未來發展的癲癇發作疾病或者癲癇發作相關疾病確實相關。在某些情況下，腦-成像技術例如計算機X射線斷層術(CT)、核磁共振成像(MRI)或者正電子發射斷層顯象(PET)可用於測定患者是否面臨發展的癲癇或者癲癇發作相關疾病的風險。用於本發明方法的合適的生物標記物包括(但不限於)通過海馬中硬化症、萎縮或者體液丟失的MRI、CT或者其它的成像技術或者明顯的正中顳葉硬化症(MTS)或者類似的有關解剖病理學鑑定，在患者的血液、血漿或者組織中檢測分子片段例如蛋白質或者其它的生物化學生物標記物，例如升高水平的睫狀神經營養因子(CNTF)或者升高的血漿水平的神經元降解產物，或需要用抗癲癇發生藥治療的患者的替代標記物或生物標記物的其它證據，例如癲癇發作疾病或者類似的癲癇發作相關疾病、與癲癇發作樣神經病學現象有關的癲癇或者癲癇發作相關疾病的EEG暗示。期待著許多這樣的採用各種探測技術的生物標記物將在未來得到發展。已經存在的或者可能未來發展的癲癇發作疾病或者癲癇發作相關疾病的任何這樣的標記物或者指示物，如在此使用的後面的術語，可以用於本發明的方法，以便確定用本發明的化合物和方法治療的需求。患者已經患有或者可能處於發展的癲癇或者類似的癲癇發作相關疾病的風險下的測定也應包括例如包括詳細疾病史、身體糹企查和一系列相關血液實驗在內的醫學評價。它也可包括腦電圖(EEG)、CT、MRI或者PET掃描。通過包括基因表達圖譜(profiling)或蛋白質組學(proteomic)技術在內的遺傳試驗也可以進行發展的類似的癲癇發作相關疾病的增加風險的測定。(參見Schmidt,D.Rogawski,M.A.EpilepsyResearch50;71-78(2002)，和Loscher,W,SchmidtD.EpilepsyResearch50;3-16(2002》。對可以為"類似的癲癇發作相關疾病，，的精神病疾患，例如雙相情感障礙、沖動控制障礙等，上面的試驗也可以包括現在的狀態檢查和患者症狀的過程的詳細病史，例如隨時間推移的心境障礙症狀和精神病症狀並且與患者隨時間推移的可以接受的其它的治療有關，例如個人生活史圖表(lifechart)。這些和其它的具體的和常規方法使臨床醫師可採用本發明的方法和製劑選擇需要該療法的患者。在本發明的某些實施方案中，適用於本發明的實踐的氨基甲酸酯化合物可單獨給予或者與至少一或多種其它化合物或者治療藥物聯合使用，例如與其它的抗癲癇藥、抗驚厥藥或者神經保護藥或者電驚厥療法(ECT)聯合。在這些實施方案中，本發明提供治療、預防或者逆轉患者的癲癇發生的方法。方法包括以下步驟給予需要治療的患者與有效量一或多種具有治療或預防癲癇發生的能力或者增大本發明化合物的抗癲癇或神經保護作用的能力的其它化合物或者治療藥物聯合的有效量的在此公開的氨基曱酸酯化合物之一。在此使用的術語"同時給予"或者"聯合給予，，化合物、治療藥物或者已知藥物與本發明的化合物意指在已知藥物和化合物應具有治療作用這樣的時間給予藥物和一或多種化合物。在某些情況下，這一治療作用應為協同的。涉及本發明的化合物的給予時，這樣的聯合給藥可包括同時(即同一時間)、預先或者連續給予藥物。本領域技術人員應不難確定給予具體藥物和本發明的化合物的合適時間、順序和劑量。所述一或多種其它的化合物或者治療藥物可以選自具有下面一或多種性質的化合物抗氧化劑活性、NMDA受體拮抗活性、內源性GABA抑制的增大作用、NO合酶抑制活性、鐵結合能力例如鐵螯合劑、輛結合能力例如Ca(II)螯合劑、鋅結合能力例如Zn(II)螯合劑、有效阻斷患者的CNS中鈉或者鈣離子通道，或開啟鉀或者氯離子通道的能力，以至於抑制患者的癲癇發生。在某些優選實施方案中，通過結合到NMDA受體(例如，通過結合到NMDA受體的甘氨酸結合位點)，一種或多種其它化合物或治療劑將拮抗NMDA受體，和/或通過減少神經膠質GABA攝取，所述藥物將增強GABA抑制作用。此外，所述一種或多種其它化合物或治療劑可能是已知抑制癲癇發作活性的任何藥物，即使不知道該化合物能否抑制癲癇發生。這類藥物將包括但不限於本領域技術人員已知的或將來發現的任何有效AED,例如，適用的藥物包括，但不限於卡馬西平、氯巴佔、氯硝西洋、乙琥胺、非爾氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪(lamotigine)、左乙拉西坦、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普加巴林、樸米酮、瑞替加濱、他侖帕奈、噻加賓、託吡酯、丙戊酸鹽、氨己烯酸、唑尼沙胺、苯並二氮雜蕈類、巴比妥類和鎮靜催眠藥。在本發明的某些實施方案中，治療應涉及患有癲癇或者與癲癇有關的癲癇發作樣神經病學現象或者上面定義的類似癲癇發作有關的疾病，並且有利於本發明的化合物能夠逆轉癲癇發生的患者，應使維持藥物的劑量或者用於控制患者癲癇或者與上面定義的癲癇發作樣有關的神經病學現象的癲癇或者類似癲癇發作有關的疾病的臨床表現的治療密度逐漸減少。因此，當用本發明的化合物治療在經歷的疾病產生改善時，如果它們-陂用作單一療法患者可以停止它們的維持藥物，包括(但不限於)本發明的化合物本身。因此，在用一或多種本發明的化合物治療已逆轉的AED後，在常規AED的維持療法上患有癲癇的患者應該停藥。另外，當用一或多種所述進展的化合物治療時，患有如上定義的與癲癇發作樣神經病學現象有關的癲癇或者類似的癲癇發作相關疾病的患者，包括(但不限於)例如刃W目情感障礙，可被逐漸減少它們的維持藥物，例如碳酸鋰。同樣如果一或多種所述化合物被用於單一療法，那麼這一化合物的劑量將隨時間推移逐漸減少至零。本領域技術人員可確定基於包括EEG's、突發性癲癇發作或者正在經歷的疾病的其它合適的生物標記物在內的臨床徵兆和症狀如何迅速實施逐漸的減少。作為藥物的氨基甲酸酯化合物本發明提供作為藥物的式1和/或式2的對映體混合物和分離的對映體。氨基曱酸酯化合物被配製成藥物以治療癲癇發生，例如預防、抑制、逆轉或者阻止患者的癩癇發展。通常，可經本領域已知的任何給藥方法，包括經口、口腔、局部、全身(例如，透皮、鼻內或經栓劑)，或腸胃外(例如，肌內、皮下或靜脈內注射)，給予作為藥用組合物的本發明的氨基甲酸酯化合物。例如，直接給予神經系統化合物可包括經帶或不帶泵裝置的頭顱內或脊推內針或導管傳遞的大腦內、心室內、腦室內、鞘內、腦池內、脊柱內或脊柱周的給藥途徑。組合物可採取片劑、丸劑、膠嚢劑、半固體劑、散劑、持續釋放製劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、酏劑、氣霧劑或其它任何適當的組合物的形式；並包含與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合的至少一種本發明化合物。適用的賦形劑為本領域的普通技術人員所知，可在如AlfonsoAR:Remington's製藥科學，17版，Mack出版公司，EastonPA,1985的這類標準參考文獻中發現它們及組合物的配製方法，其公開和全部目的通過全文引用結合於本文。尤其是針對溶液的適用的液體載體包括水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液和二醇類。氨基曱酸酯化合物可作為含水混懸劑提供。本發明的含水混懸劑可含有與適用於製備含水混懸劑的賦形劑混合的氨基甲酸酯化合物。這類賦形劑可包括，例如，懸浮劑，例如，羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、幾基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠、和分散劑或溼潤劑，例如，天然生成的磷脂(例如，卵磷脂)、烯化氧與脂肪酸的縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪族醇的縮合產物(例如，十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨坦單油酸酯)。含水混懸劑也可含有一種或多種防腐劑，例如，對羥基苯甲酸乙基酯或對羥基苯甲酸正丙基酯，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如，蔗糖、阿司帕坦或糖精。可將製劑調節為克分滲透壓濃度。可通過使氨基甲酸酯化合物懸浮於植物油，例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油，例如，液體石蠟；或這些的混合物，配製用於本方法的油混懸劑。油混懸劑可含有增稠劑，例如，蜂蠟、硬石蠟或十六醇。可加入甜味劑，例如，甘油、山梨醇或蔗糖，以提供可口的口服製劑。可通過加入抗氧化物，例如，抗壞血酸，保存這些製劑。作為可注射油賦形的實例，參見Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。本發明的藥用製劑也可呈水包油溶J某形式。油相可為上述的糹直物油或礦物油或這些的混合物。適用的乳化劑包括天然生成的樹膠，例如，阿拉伯膠和黃蓍膠，天然生成的磷脂，例如，大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如，山梨坦單油酸酯和這些偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如，聚氧乙烯山梨坦單油酸酯。乳劑也可含有如同糖漿劑和酏劑中的甜味劑和矯味劑。這類製劑也可含有緩和劑、防腐劑或著色劑。藥的氣霧劑(即，它們可被"霧化")。氣霧劑可放入加壓的可接受的推進劑，例如，二氯二氟曱烷、丙烷、氮氣等。例如，適於胃腸外，例如，經關節內(在關節中)、靜脈內、肌內、皮內、腹膜內和皮下途徑給藥的本發明製劑可包括含水和不含水的等滲無菌注射液(其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使製劑與所預定的接受者的血液等滲的溶質)，和含水和不含水的無菌混懸劑(它可包含助懸劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑和防腐劑)。在可採用的可接受的賦形劑和溶劑中，有水和林格氏液、等滲氯化鈉。此外，無菌固定油通常被用作溶劑或懸浮介質。為此，可採用任何溫和的固定油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸，同樣可用於注射製劑。這些溶液是無菌的且通常無不希望的物質。如果化合物是充分可溶的，它們就能用或不用適用的有機溶劑，例如，丙二醇或聚乙二醇，而直接溶解於普通鹽水。可使細分過的化合物的分散體可於含水澱粉或羧曱基纖維素鈉溶液，或適用油，例如，花生油中組成。這些製劑可經常規的、熟知的滅菌技術滅菌。這些製劑可含有藥學上可接受的接近生理學條件所需的輔助物質，例如，pH調節和緩衝劑、毒性調節劑，例如，乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化化乳酸鈉等。根據所選擇的特定的給藥方式和患者的需要，這些製劑中的氨基曱酸酯化合物的濃度可在寬範圍內變化，並將首先根據流動體積、粘度、體重等被選擇。對於靜脈注射給藥，製劑可為無菌的可注射製劑，例如，無菌可注射含水或油質混懸劑。可根據採用這些適用的分散劑或溼潤劑和懸浮劑的已知的技術，配製這種混懸劑。無菌可注射製劑也可為無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液劑或混懸劑，例如，1,3-丁二醇溶液。推薦的製劑可存在於單位劑量或多劑量的密封容器，例如，安瓿和小瓶中。可由前述的那類無菌散劑、粒劑和片劑製備注射溶液劑和混懸劑。適於用於本發明實踐的氨基甲酸酯化合物可以並優選口服給藥。根據組合物的類型、單位劑量的規格、賦形劑的種類和本領域的普通技術人員所熟知的其它因素，組合物中本發明化合物的量可以大不相同。一般地，最終的組合物可包含，例如，0.000001%重量(％)-10%w，優選0.00001%w-l。/oW的氨基甲酸酯化合物，其餘的是一種或多種賦形劑。可以以適用口服的劑量，採用本領域熟知的藥學上可接受的載體配製口服藥用製劑。這類載體使藥用製劑可被配製成作為片劑、丸齊'J、散劑、糖丸劑、膠嚢劑、液體劑、錠劑、凝膠劑、糖漿劑、結晶漿液、混懸劑等適於患者攝取的單位劑型。適於口服的製劑可包括(a)液體溶液，例如，懸浮在稀釋劑中例如水、鹽酸或者PEG400中的有效量的包裝的核酸，(b)各含作為液體、固體、顆粒或凝膠的預定量的活性成分的膠嚢劑、香嚢劑或片劑；(c)適當液體中的混懸劑；和(d)合適的乳劑。可通過使本發明化合物與固體賦形劑結合，如需要，在加入適當的其它化合物後，任選研磨所生成的混合物並加工顆粒混合物，得到片劑或糖衣丸核，得到口服使用的藥物製劑。適用的固體賦形劑是碳水化合物或蛋白質填充劑並包括但不限於糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；來自玉米、小麥、大米、土豆或其它植物的澱粉；纖維素，例如，甲基纖維素、羥曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；和樹膠包括阿拉伯膠和黃蓍膠；以及蛋白質，例如，明膠和膠原。如需要，可加入崩解劑或增溶劑，例如，交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或其鹽，例如，藻酸鈉。片劑形式可包括一種或多種乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、玉米澱粉、土豆澱粉、微晶纖維素、明膠、膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸和其它賦形劑、著色劑、填充劑、粘合劑、稀釋劑、緩沖劑、溼潤劑、防腐劑、矯味劑、染料、崩解劑和藥學上適配的載體。錠劑形式可含有在調味劑，例如，蔗糖中的活性成分，以及軟錠劑包含在惰性基質，例如，明膠和甘油或蔗糖中的活性成分，以及阿拉伯膠乳劑、凝膠劑等除含活性成分外，還含有本領域已知的載體。對於直腸給藥，也可以栓劑形式給予本發明化合物。可通過使藥物與常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體的適用的無刺激性賦形劑混合，製備這些製劑，因而，它們會熔化於直腸並釋放藥物。這類原料有可可脂和聚乙二醇。也可經鼻內、眼內、陰道內和直腸內途徑，包括栓劑、吸入劑、散劑和氣霧劑(例如，類固醇吸入劑，參見Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187-1193,1995;Tjwa,Ann.AllergyAsthmaImmunol.75:107-111，1995)給予本發明化合物。可經局部途徑透皮傳遞配製成塗藥器棒、溶液劑、混懸劑、乳劑、凝膠劑、霜劑、軟膏劑、糊劑、膠凍劑、塗劑、粉末劑和氣霧劑的本發明化合物。包嚢化材料也可與本發明化合物一起使用，術語"組合物"可作為含或不含其它載體的製劑，包含與包嚢化材料組合的活性成分。例如，本發明化合物也可作為在體內緩釋的微球體傳遞。在一個實施方案中，微球體可經皮內注射含藥物(例如，米非司酮)的微球體給予，其作為可生物降解和可注射的凝膠製劑(參見，例如，Gao,Pharm.Res.12:857-863,1995);或者，作為口服的(參見，例如，Eyles,屍/2纖屍/w，aco/.49:669-674,1997)微球體，而在皮下緩慢釋放(參見Rao,J.說owafwScZ.Pom.Ed.7:623-645,1995)。透皮和皮內途徑都提供數周或數月的恆定遞藥。扁嚢劑也可用於本發明化合物的傳遞。在另一實施方案中，可採用與細胞膜融合在一起並被細胞吞噬(endocytosed)的脂質體，即通過採用連著粘合到產生細胞吞噬現象的細胞的表面膜蛋白受體的脂質體的配體，傳遞本發明化合物。通過採用尤其是其中脂質體表面帶有針對靶細胞的特異性配體，或以其它方式優先定向於特定器官的脂質體，人們可將氨基甲酸酯化合物集中傳遞到體內的把細胞中(參見，例如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996;C7z畫，C群.(9;/".胸e由o/.6:698-708，1995;<9掛。，爿m.丄//ay/.屍/ww.46:1576-1587,1989)。本發明藥用製劑可作為鹽的形式提供並可用許多酸包括，但不限於，鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等形成。鹽趨於更可溶解於含水或呈相應的游離鹼形式的其它質子溶劑。在其它情況下，優選的製劑可為凍乾粉末，例如，它可含有下列物質的任何一種或全部lmM-50mM組氨酸、0.1%-2%蔗糖、2%-7%甘露醇、pH範圍4.5-5.5，在使用前使其與緩衝溶液混合。藥學上可接受的鹽和酯指是藥學上可接受並具有所需藥理學性質的鹽和酯。這類鹽包括存在於化合物的酸性質子能與無機或有機鹼反應而可形成的鹽。適用的無^/L鹽包括與》威金屬，例如，鈉和鉀、鎂、4丐和鋁所形成的那些鹽。適用的有機鹽包括與有機鹼，例如，胺鹼，例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等形成的那些鹽。藥學上可接受的鹽還可包括由母體化合物的胺部分與無機酸(例如，氫氯酸和氫溴酸)和有機酸(例如，乙酸、檸檬酸、馬來酸和烷烴-和芳烴-磺酸，例如，甲磺酸和苯磺酸)反應而形成的酸加成鹽。藥學上可接受的酯包括由存在於化合物的羧基、磺醯氧基和膦醯氧基所形成的酯。當存在兩個酸性基團時，藥學上可接受的鹽或酯可為單-酸-單-鹽或酯或二-鹽或酯；類似地，存在兩個酸性基團時，這些基團中的部分或全部可一皮鹽化或酯化。本發明中列舉的化合物可以以未鹽化或未酯化形式，或鹽化和/或酯化的形式出現，而這類化合物的命名打算包括原來的(未鹽化和未酯化)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯。本發明包括藥學上可接受的式1和式2的鹽和酯形式。可存在一種以上的式1或式2的對映體的晶體形式並因而也被包括在本發明內。除了氨基甲酸酯化合物，本發明的藥用組合物還可任選含有至少一種用於與與癲癇發生有關的疾病或病症的治療的其它治療劑。藥用組合物的配製方法已經被描述於眾多的出版物，例如，藥物劑型片劑.笫二版.修訂並補充.1-3巻,Lieberman等編輯；藥物劑型胃腸外藥物.1-2巻，Avis等編輯;和藥物劑型:分散系統.巻1-2,Lieberman等編輯；MarcelDekker，Inc出版，它們的公開通過全文和全部目的的引用結合於本文中。藥用組合物通常被配製成無菌、基本等滲並充分符合美國食品和藥品管理局的藥品生產質量管理規範(GMP)的所有規定。劑量方案本發明提供採用氨基曱酸酯化合物提供治療哺乳動物的癲癇發生的方法。治療癲癇發生所需要的氨基曱酸酯化合物的量被定義為治療或藥用有效量。這種用途的劑量計劃和有效量，即，確定劑量或劑量方案將取決於各種因素，包括疾病的階段，患者的身體狀況，年齡等。在推算患者的劑量方案時，也要考慮給藥方式。為實現本發明，無需涉及技術和本公開的過度實驗，本領域的普通技術人員就能確定特定取代的氨基甲酸酯化合物的治療有效量(參見，例如，Lieberman,藥物劑型(l-3巻，1992);Lloyd，1999,藥物組合的工藝、科學和技術；和Pickar,1999,劑量計算)。治療有效量也是指臨床期間治療上有益的作用超過活性劑的任何有毒或有害副作用的量。進一步注意到，對於每個特定的患者，應根據給予或監督給予化合物的人員的個人需要和專業判斷，隨時間推移評價和調整特定劑量方案。為了治療的目的，可用單一大劑量傳遞，經延長的時間段的連續傳遞，或用重複的給藥方案(例如，按照每小時、每日或每周的重複的給藥方案)，給予患者本文所^Hf的組合物或化合物。例如，可每曰一次或多次，每周3次或每周1次地給予本發明藥物製劑。在本發明的一個實施方案中，每日口服一次或兩次本發明藥物製劑。例如，在患者受到腦破壞性損傷或其它最初傷害後，但在患者被診斷為癲癇之前，例如患者具有第一次或者第二次癲癇發作之前，可開始制訂使用本發明化合物的治療方案。在一個實施方案中，用具有致癲癇可能性的化合物例如抗精神病的藥物治療的患者，或者患有與發展的癲癇風險有關的疾病例如孤獨症的患者，可起動使用本發明的氨基曱酸酯化合物的治療方案。在某些實施方案中，腦破壞性損傷或最初傷害發生後，可在確定的時間段(周、月、年)內，每日給予氨基曱酸酯化合物。主治醫師應知道如何確定氨基甲酸酯化合物已經達到治療有效水平，例如，臨床鬥企查患者，或通過測量血液或腦脊髓液中的藥物水平。在本文中，生物活性劑的治療有效量可包括在將產生預防、逆轉、阻止或者抑制癲癇發展的臨床顯著結果的延長的治療方案中的反覆劑量。本文中有效劑量的確定通常基於動物模型研究後的人臨床試驗，並受到確定有效劑量和顯著減少所針對患者的暴露症狀或病況的發生或嚴重性的給藥方案的指導。例如，關於這一點，適用的^^型包括，小鼠、大鼠、豬、貓、非人類靈長類動物和本領域已知的其它可接受的動物模型患者。作為選擇，可用體外模型(例如，免疫學和病理組織學試驗)確定有效劑量。採用這類才莫型，往往只需要普通的計算和調整就能確定要給予的治療有效量的生物活性劑的適當濃度和劑量(例如，產生所希望的響應的鼻內有效量、透皮有效量、靜脈內有效量或肌內有效量)。在本發明的示例性實施方案中，針對標準的給藥方案製備化合物的單位劑型。這樣，組合物可易於按醫生的指導細分成更小的劑量。例如，單位劑型可製成包裝好的散劑、小瓶或安瓿，並優選膠嚢劑或片劑形式。例如，針對每日一次或多次給藥，根據患者的特定需要，出現在組合物的這些單位劑型中的活性化合物可以約10mg-約1g或更多的量存在。經用約1克的最小日劑量開始治療方案，可用氛基甲酸酯化合物的血液水平確定適用劑量是否較大或較小。例如，可以約0.01mg/kg/劑量-約150mg/kg/劑量的口服或胃腸外劑量進行本發明氨基甲酸酯化合物的有效給藥。給藥優選從約0.1/mg/kg/劑量-約25mg/kg/劑量，更優選從約0.2-約18mg/kg/劑量。因此，例如，對於具有70kg平均重量的患者，每個本文所述的劑量單位所含的活性成分的治療有效量可為例如約1mg/日-約7000mg/日。用於治療癲癇發生的藥劑盒在合適的載體中配製包含氨基甲酸酯化合物的藥用製劑後，將其置於合適的容器中，並且貼上用於治療癲癇發生的標籤。另外，用於治療癲癇發生、癲癇或者另外一種與癲癇發生有關的疾病或病症的另外一種包含至少一種其它治療劑的藥物也可^f皮置於容器中並且貼上用於治療適應症的標籤。例如，這類標註可包括關於各種藥物的給藥量、頻率和方法的說明。為了清楚理解，儘管已經通過實施例詳細描述前述發明，但對技術人員而言，顯然，在所附的經非限制性說明所呈現的權利要求的範圍內，某些改變和修飾被本公開所包含並無需過度的實驗就能被實現。提供下列實施例以說明本發明的各具體方面，但並不打算對其進行限制。實施例在下面的實驗中評價分離的式1的S-對映體(例如式7)(在此稱為"試驗化合物，，或者TC)的活性，以確定在鋰和毛果芸香鹼誘發的大鼠顳葉性癲癇才莫型中所述化合物對神經保護和在治療癲癇發生中的效力。實施例1顳葉癲癇的鋰-毛果雲香減j莫型與鋰在一起的毛果雲香鹼(Li-Pilo)介導的大鼠模型再現人顳葉癲癇的大部分臨床和神經生理學特徵(Turski等，1989,突觸3:154-171;Cavalheiro,1995,ltalJNeurolSci16:33-37)。毛果雲香石成的系統給藥，導致成年大鼠的癲癇持續狀態(SE)。最初幾天的致死率達到30-50%。在存活的動物中，海馬結構、梨狀和內嗅區皮質、丘腦、杏仁核、新皮質和黑質中的神經元損傷佔絕大多數。在所有動物以每周2-5次的常見頻率表現出自發的復發的驚厥性癲癇發作之後，這種急性癲癇發作期之後是平均持續14-25日的"無症狀的(silent)"無癲癇發作狀態(Turski等，1989,突觸3:154-171;Cavalheiro,1995,ItalJNeurolScil6:33-37;Dube等，2001,ExpNeurol167:227-241)。.鋰-毛果雲香鹼和用試驗化合物治療拜J照Yiei;.—卡司養中心(JanvierBreedingCenter)(LeGenest國St-lste，法國)提供的225-250g體重的雄性Wistar大鼠圈養於自由提供食物和水的受控制的標準條件(光亮/黑暗循環，7.00a.m,7.00p.m.照明)下。按照1986年11月24日歐洲共同體指導委員會(86/609/EEC)和法國農業部(LicenseN。67-97)的規定，進行所有動物實驗。經腹膜內注射2.5mg/kg安定(DZP,Valium,Roche,法國)和1mg/kg鹽酸(chlorhydrate)氯銨酮(Imalgene1000,RhoneMerrieux,法國)麻醉大鼠以植入電極。在高於頂骨皮質的顱骨上，每側2個地安》文4個單觸點紀錄電極。癲癇持續狀態介導用試驗化合物治療和自發的復發的癲癇發作(SRS)的發生所有大鼠接受氯化鋰(3meq/kg,ip.,Sigma,StLouis,Mo,U.S.A.);約20h後，將動物放入膠質玻璃箱，以紀錄基線皮質EEG。給予甲溴東蒗菪鹼(lmg/kg,s.c,Sigma)以限制驚厥藥的外周作用。在甲基-東茛菪石威後30min，注射毛果雲香械鹽酸鹽(25mg/kg,s.c,Sigma),介導SE。在SE的整個持續期間，紀錄兩側的EEG皮質活性，並關注行為變化。對3組大鼠研究試驗化合物的增加劑量的作用。SE開始後1h,第一組動物腹膜內接受10mg/kg試驗化合物(pilo-TC10),而第2和第3組動物分別接受30和60mg/kg試驗化合物(pilo-TC30和pilo-TC60)。SE開始後lh,另一組用2mg/kg安定(DZP,肌內)注射。這是促進SE(pilo-DZP)後動物存活的標準治療。對照組接受鹽水以代替毛果雲香鹼和試驗化合物(鹽水-鹽水)。試驗化合物笫一次注射後約10h,再對從SE殘存的Pilo-試驗化合物大鼠第二次腹膜內注射同樣劑量的試驗化合物，並在其它6日每日保持用試驗化合物處理兩次。在SE曰第一次注射之後約10h，Pilo-DZP接受第二次1mg/kgDZP注射。之後，Pilo-DZP和鹽水-鹽水大鼠每日接受兩次相同體積的鹽水。通過每日10h的每日動物錄像紀錄和每周兩次8h的電記錄活性紀錄，研究試驗化合物對EEG和對發生SRS的潛伏期的作用。細胞密度的量化SE後的第6日，對8隻pilo-DZP、8隻pilo-TC10、7隻pilo-TC30、7隻pilo-TC60和6隻鹽水-鹽水大鼠的細胞密度進行量化。SE後的第14日，用1.8g/kg戊巴比妥(Doletha1⑧，Vetoquinol,Lure,法國)深度麻醉動物。再取出大腦並冷凍。用恆冷器中切成系列20pm薄片，在硫堇染色前數日間風乾。根據大鼠腦圖譜的立體定位坐標，用冠狀縫切片上的10xl0盒lcm2顯微濾線柵計量細胞密度(Paxinos和Watson,1986)。以盲法(blindmanner)進行細胞計數，來自每個動物的2個相鄰切片的計數的平均值至少為3。只對大於10nm的細胞計數，更小的細胞被認為是神經膠質細胞。Timm染色法自發的復發的癲癇發作開始之後的2個月，測量暴露於試驗化合物或DZP的慢性期的大鼠和3隻鹽水-鹽水大鼠的苔狀(mossy)纖維萌發。深度麻醉動物並用鹽水，接著用0.1M磷酸鹽緩衝液中的100mlU5。/o(w/v)Na2S和0.1M磷酸鹽緩衝液中的100ml4%(v/v)甲醛，經賁門灌注。從顱移出大腦，3-5h後固定於4。/o曱醛，用滑行振動切片機切出40pm切片並安放在塗過明膠的載玻片上。次日，黑暗中，切面在26。C的50。/。(w/v)阿拉伯膠(160ml)、檸檬酸鈉緩衝液(30ml)、5.7%(w/v)氫醌(80ml)和10%(w/v)硝酸銀(2.5ml)溶液中發育40-45min。40°C下，再用自來水漂洗切面至少45min，用蒸餾水快速漂洗並乾燥。用乙醇對其脫水並蓋上玻片。根據前述標準評價背側海馬中苔狀纖維萌發(Cavazos等，1991,JNeuroscill:2795-2803.)，其評價如下0-在DG的尖和嵴之間無顆粒；1-在DG的尖和嵴之間的呈不規則分布的顆粒上(supragranular)區域中稀疏顆粒；2-在DG的尖和峰之間，呈連續分布的眾多顆粒；3-在尖和嵴之間的呈連續圖案的顯著顆粒，偶爾伴有尖和嵴間的匯合顆粒的斑紋(patches);4-在尖和嵴之間形成匯合的密集片狀帶的顯著顆粒，和5-延伸到內部分子層的顆粒匯合的密集片狀帶。數據分析為比較pilo-鹽水和pilo-試驗化合物動物的SE特性，採用不成對的學生t-檢驗。通過卡方檢驗，進行捕捉兩組大鼠的數量之間的比較。針對神經元損傷，用方差分析進行各組間的統計分析，隨後用Statview軟體(FisherRA,1946a,研究人員的統計方法(第10版)Oliver&Boyd,Edinburgh;FisherRA,1946b,實驗設計(第4版)Oliver&Boyd，Edinburgh)進行多項比較的費希爾檢驗法。鋰-毛果雲香鹼癲癇持續狀態的行為和EEG特性全部的體重250-330g的Sprague-Dawley大鼠經受鋰-毛果雲香石成(Li-pilo)介導的SE。SE的行為特性被分成pilo-鹽水和pilo-試驗化合物兩組。注射毛果雲香鹼後5min內，大鼠出現腹瀉、豎毛和膽鹼能刺激的其它跡象。隨後的15-20min期間，大鼠表現出頭擺動、搔癢、咀嚼和探測行為。給予毛果雲香鹼後約15-20min，復發的癲癇發作開始。如前所述，毛果雲香;威後約35-40min,使頭部發作和兩側前月支肌陣攣與後退(rearing)和跌倒(falling)相關的這些癲癇發作發展成SE(Turski等，1983，5e/wv5ra/"化s9:315-335)。SE期間的EEG圖SE的第1個小時內，在無藥物治療的情況下，EEG振幅不斷增加而頻率減少。注射毛果雲香鹼後的5min內，正常背景EEG活性被皮質中的低電壓快速活性取代，而e節奏(5-7Hz)出現於海馬中。到15-20min,高電壓快速活性重疊在海馬6節奏上，且分離出的高電壓尖峰(spikes)僅紀錄於海馬，同時，皮質活性基本沒有變化。到注射毛果雲香鹼後的35-40min,動物發展成伴有出現於海馬和皮質的高電壓快速活性的典型的電紀錄癲癇發作，它首先作為先於癲癇發作的爆發活性出現，並接著持續到DZP或試驗化合物給藥的連續的一連串高電壓尖峰和多峰。在SE的約3-4h時，pilo-DZP和pilo-10組的海馬EEG的特徵是在海馬和皮質中都有周期性電紀錄放電(PEDs:約1次/秒)。pilo-TC60動物的EEG背景活性的振幅低。到SE的6-7h時，形成峰值的活性仍出現於經DZP和TC10處理的大鼠的皮質和海馬中，而TC30大鼠的海馬中和TC60處理過的大鼠的兩種結構中，EEG振幅下降並回到的基線水平。TC10、TC30和TC60組之間毫無區別。到SE的9h時，在試驗化合物處理過的大鼠的海馬中仍紀錄到分開的尖峰(偶爾也出現於皮質)。在兩種結構中，其時的背景活性具有極低的振幅。SE誘發的死亡率SE後的前48h中，pilo-DZP大鼠(23%,5/22)、pilo-TC10大鼠(26%,6/23)和pilo-TC30大鼠(20%,5/25)的死亡程度相近似，而pilo-TC60大鼠的死亡率大大減少，只達到4%(1/23)。差異在統計學上是顯著的(p<0.01)。無症狀期的EEG特徵和自發的復發性癩癇發作的出現無症狀期間的pilo-DZP和pilo-TC10、30或60大鼠的EEG圖案是相似的。SE後的24和48h日，基線EEG的特徵仍是基於大波或尖峰可被重疊於其上的PEDs的出現。在注射試驗化合物或賦形劑之後的1和8h之間，pilo-DZP或pilo-TC10組毫無變化。注射後10min,TC30和TC60大鼠的PEDs的頻率和振幅下降並被TC30組中的大振幅和TC60組的小振幅峰所替代。注射後4h,EEG已經回到後面兩個組的基線水平。SE後6日，EEG仍具有比注射匹魯卡品之前更低的振幅，且在大多數組中，偶爾在pilo-DZP、-TC10和-TC30大鼠中，仍可紀錄到尖峰。pilo-TC60大鼠的大振幅尖峰的頻率高於其它所有組。在試驗化合物或者溶媒注射後，pilo-DZP和pilo-TC10組的EEG紀錄未受到注射的影響。注射引起pilo-TC30大鼠的海馬和皮質的EEG上的和緩波和pilo-TC60大鼠的尖峰下降的頻率的出現。暴露於DZP、TC10和TC30並被研究直到慢性期的所有大鼠發展成具有相同潛伏期的SRS。pilo-DZP大鼠的潛伏期是18.2±6.9日(n二9),pilo-TC10大鼠的潛伏期是15.4士5.1日0=7),pilo-TC30大鼠的潛伏期是18.9土9.0日(n-10)。接受TC60的那組大鼠中，一個亞組大鼠的癲癇潛伏期與其它組的相同，即，17.6±8.7日(n-7),而另一組大鼠的癲癇有很長的延緩，介於SE後109-191日(149.8士36.0日，n=4)，而且，一隻大鼠在SE後9個月沒有發癲癇。pilo-DZP、pilo-TC10、pilo-TC30和第一小組pilo-TPM60大鼠之間的潛伏期對SRS的差異沒有統計學意義上的顯著性。鹽水-鹽水大鼠(n二5)中無任何一隻發展為SRS。為計算暴露於匹魯卡品的大鼠的SRS次數，考慮癲癇發作嚴重性和顯著的III期(面部肌肉和前肢的陣攣性發作)和IV-V期癲癇發作(後退和跌倒)。各組中，pilo-DZP和pilo-試驗化合物大鼠每周的III期SRS的發生次數都不同。前3周內，pilo-DZP和pilo-TC60(患早期SRS發作)的次數少、穩定而pilo-DZP組第4周內已經消失。在3和4周內，其明顯增加到超過pilo-DZP值的情況下，pilo-TCIO組的III期SRS次數較高。大部分組在第一周內，更加嚴重的IV-V期SRS次數是最高的，除患有晚期癲癇發作發生的pilo-TC30和TC60之外，其中TC30組在經歷全部4周中和患後期SRS發作(其中笫二周後無癲癇發作紀錄，無IV-V期癲癇發作)的pilo-TC60組在經歷前兩周的SRS次數不變。第一周內，與pilo-DZP組(l1.3SRS每周)相比，TCIO、TC30和TC60(患早期SRS發作)組的IV-V期SRS的次數顯著減少(2.3-6,1SRS每周)。除患有早期SRS發作的pilo-TC60組之外，其中與介於3.3-5.8次SRS頻率的pilo-DZP組相比，癲癇發作次數顯著減少到每周0.6-0.9次癲癇發作，在2-4v周內，與第1周達到的每周2-6次癲癇發作值相比，所有組的IV-V期SRS的次數減少。海馬、丘腦和皮質中的細胞密度與鹽水-鹽水大鼠相比，pilo-DZP大鼠的海馬CA1區域中的細胞數量大量減少(錐體細胞層的70%細胞損失)，而CAS區域較少廣泛的損害(CA3a中54。/。細胞損失和CA3b中31%細胞損失)。門中的齒狀回中，pilo-DZP大鼠經受廣泛的細胞損失(73%)，而粒細胞層未表現出明顯的損害。在海馬下部觀察到類似的損害，但未在該區域內進行細胞計數。在丘腦外側核中也紀錄到廣泛損害(91%細胞損失)，而背中部的丘腦核受到更溫和的損害(56%)。在pilo-DZP大鼠的梨狀皮質中，細胞損失全部在不再可見的III-IV各層並在n層達到53%。在背側內嗅區皮質中，n和III-IV層受到輕孩i損害(分別為9和15%)。內嗅區皮質下部的II層受到完全保護，而m-IV層受到44%細胞損失。與其中pilo-DZP的細胞損失達到75%的pilo-DZP大鼠的CA1錐體細胞層中和pilo-TC30或pilo-TC60動物的分別為35%和16%相比，pilo-試驗化合物動物的海馬中，細胞損失下降。試驗化合物兩個劑量下的這種差異在統計學上是顯著的。在CAS錐體細胞層中，試驗化合物未對CA3a區域提供任何保護，而60mg/kg試驗化合物劑量對CA3b具有顯著的神經保護。在齒狀回中，門中的細胞損失類似於pilo-試驗化合物(69-72%)和pilo-DZP動物(73%)。在兩種丘腦核中，60mg/kg劑量也起保護作用，分別減少側部和背中部的丘腦核中65和42%的神經元損傷。在大腦皮質中，與DZP相比，用試驗化合物治療只在60mg/kg的最高劑量下提供神經元保護。在兩個最低劑量10和30mg/kg下，觀察到的pilo-DZP大鼠和pilo-試驗化合物大鼠的梨狀皮質III-IV各層中的細胞總損失和組織破壞是相同的，且在任一組中均未進行任何計數。在梨狀皮質的II和III-IV層，TC60處理分別減少所紀錄的pilo-DZP大鼠的41%和44%神經元損傷。在前內嗅區皮質中，m-IV層中的神經保護被TC60給藥介導，並與pilo-DZP大鼠比較達到31%。與pilo-DZP大鼠相比，在pilo-TC10大鼠的內嗅區皮質中，背側內嗅區皮質的III-IV層(28%以上的損害)和內嗅區皮質下部的III-IV層(35。/。以上的損害)的細胞損失存在輕微的惡化。在試驗化合物的其它劑量下，內嗅區皮質中的細胞損失類似於對pilo-DZP大鼠所紀錄的損失。海馬苔狀纖維萌發pilo-DZP和pilo-TPM組中表現出SRS的所有大鼠的齒狀回的內部分子層都顯示出類似強度的Timm染色(評分2-4)。Timm染色出現於齒狀回的上葉和下葉。pilo-DZP大鼠(n二9)的上葉中的Timm評分的平均值達到2.8±0.8，pilo-TC10大鼠(11=7)為1.5±0.6,pilo-TC30大鼠(11=IO)為2.6±1.0,和pilo誦TC60大鼠(11=ll)全組為1.5±0.7。當按照SRS的潛伏期把pilo-試驗化合物在60mg/kg組中進一步分成亞組時，早期SRS發作的亞組表現出的Timm評分為1.8±0.6(n=6)和晚期發作或無SRS的大鼠的Timm評分為1.2±0.6(n=5)。pilo-DZP大鼠的統計紀錄值明顯不同於pilo-TC10(p=0.032)和晚期或無癲癇發作的pilo-TC60亞組(p=0.016)。討論和結果本研究的結果表明，在SE開始後1h開始用試驗化合物治療7曰，能保護例如CA1和CA3b區域的錐體細胞層中、背中部的丘腦、梨狀皮質的II和IIMV層和內嗅區皮質下部的m-iV層的某些腦區域避免神經元損傷，但只在最高劑量，即60mg/kg的試驗化合物時。後一劑量的試驗化合物也能延緩至少一個亞組動物的SRS發作，它們發癲癇的時間比其它組動物平均延緩約9-倍，SE後9個月的延緩期中一隻動物未發癲癇。這些結果表明，具有大部分市售抗癲癇藥的經典的抗猝發性的一種化合物也能延緩致癲癇因素，即具有抗致癲癇性。本研究的數據也表明，無論什麼劑量的試驗化合物治療，均減少癲癇的嚴重性，由於主要在發作的笫一周內並在60mg/kg治療的整個4周的觀察期內，它使IV-V期癲癇發作數下降。此外，TC10組中，不太嚴重的III期癲癇發作發生的增加的變化比pilo-DZP組中更多。實例2本計劃的目的是繼續實施例一中報導的研究，即關於試驗化合物(TC)在顳葉性癲癇的鋰-毛果芸香鹼(Li-Pilo)模型中的潛在神經保護和抗癲癇發生性質。在第一個研究中，它顯示TC能保護海馬的CA1和CA3區域、梨狀和內嗅區皮質下部免受由Li-Pilo癲癇持續狀態(SE)引起的神經元損傷。這些神經保護性質的大部分出現在最高劑量60mg/kg的研究中，且該處理可延緩36%(11隻中的4隻)大鼠的自發性癲癇發作的發生。在本實施例中，較高劑量的TC對神經元損傷和致癲癇因素的後果被研究。顳葉癲癇的鋰-毛果雲香石鹹沖莫型經與鋰結合的毛果雲香鹼(Li-Pilo)介導的大鼠癲癇模型再現人顳葉癲癇的大部分臨床和神經生理學特徵(Turski等，1989;Cavalheiro,1995)。系統給予成年大鼠毛果雲香鹼導致可能持續超過24h的SE。前幾天的致死率達到30-50%。存活動物中，海馬結構、梨狀和內嗅區皮質、丘腦、杏仁樣複合體(amygdaloidcomplex)、新皮質和黑質中的神經元損傷佔絕大多數。這種急性癲癇發作期之後，是在所有動物表現出每周2-5次的通常頻率的自發的、復發的驚厥性癲癇發作之後，平均持續14-25日的"無症狀"的無癲癇發作狀態(Turski等，1989;Cavalheiro,1995;Dube等，2001)。目前的抗癲癇藥物不能預防致癲癇因素並只對復發的癲癇發作具有短暫的功效。在我們的早先研究中，我們研究單一療法中給予的TC的增加劑量的潛在神經保護的和抗致癲癇作用，並與通常為預防高死亡率而給予的我們的標準安定(DZP)治療相比。這些數據表明，SE開始後lh時開始用10、30或60mg/kgTC的7日治療能保護某些腦區域避免神經元損傷。在CA1和CA3b區域的錐體細胞層、背中部的丘腦、梨狀皮質的n和m-iv層和內嗅區皮質下部的III-IV層中，這種作用僅在最高劑量即60mg/kg的TC下才有統計學意義的顯著性。此外，後一劑量的TC也僅能延緩SRS發作，至少一小組動物的發癲癇時間比其它組動物平均延緩約9-倍，SE後9個月的延緩期中有一隻動物未發癲癇。在本研究中，採用與上述研究中相同的設計，測試不同劑量，即30、60、90和120mg/kg(TC30、TC60、TC90和TC120)的TC的作用。SE開始後1小時開始處理，用相同劑量的藥物第二次注射處理動物。SE的這種早期處理之後是6日的TC處理。該報告涉及四個不同劑量TC對SE後14日在海馬、海馬旁皮質、丘腦和杏仁核中所評估的神經元損傷和自發性癲癇發作的潛伏期和頻率的影響。方法動物在控制標準條件(晝夜周期，7.00a.m,7.00p.m.光照下)下，於20-22°C下室內飼養JanvierBreedingCenter(LeGenest-St畫lsle，法國)提供的成年雄性Sprague-Dawley大鼠，給予食物和水。按照1986年11月24日的歐共體洲委員會(86/609/EEC)的原則和法國農業部(許可證N。67-97)進行所有動物實驗。將Janvier飼養中心(LeGenest-St-lste，法國)提供的成年雄性Sprague-Dawley大鼠圏養於自由獲得食物和水的受控制的、不擁擠的20-22。C的標準條件(光亮/黑暗循環，7.00a.m,7.00p.m.照明)下。按照1986年11月24日的歐洲共同體指導委員會(86/609/EEC)和法國農業部(LicenseN。67-97)的規定，進行所有動物實驗。癲癇持續狀態介導、TC處理和SRS發生所有大鼠接受氯化鋰(3meq/kg，腹膜內，Sigma,StLouis,Mo,U.S.A.)和約20h後，所有動物也接受為限制發厥藥的外周影響而給與的曱溴東莨菪鹼(lmg/kg,s.c,Sigma)。曱基東莨菪鹼後30min經注射毛果雲香鹼鹽酸鹽(25mg/kg,s.c,Sigma)介導SE。對5組大鼠研究TC的增加劑量的作用。SE發作後的lh,動物接受肌內注射2.5mg/kgDZP,或者腹膜內注射30、60、90或120mg/kgTC(TC30、TC60、TC90、TC120)。對照組接受代替毛果雲香鹼和TC的溶媒。第一次TC注射後約10h,再對SE中存活的大鼠第二次腹膜內注射1.25mg/kgDZP(對DZP組)或與早上相同劑量的TC,並在其它6日保持每曰兩次TC處理(s.c.)，而DZP大鼠接受溶力某注射。通過每天10h對動物的日常錄像紀錄，研究DZP和4個劑量的TC對致癲癇因素的作用。在首次癲癇發作以及整個4周期間的癲癇發作總數被紀錄時，進行錄相紀錄。整個8周的癲癇期之後處死之前，動物-故取下錄相紀錄系統並一皮額外保存於我們的動物設施中4周。錄相紀錄的5個月後，處死未表現出癲癇發作的大鼠。細胞密度的量化SE後，兩次進行細胞密度量化SE後14日研究第一組，它由7隻DZP、8隻TC30、11隻TC60、10隻TC90、8隻TC120和8隻未經受SE的對照大鼠組成。第一次SRS8周後或5個月後，當未在延長期發現SRS時，處死用於研究SRS潛伏期的第二組，它由14隻DZP、8隻TC30、10隻TC60、11隻TC90、9隻TC120大鼠組成。此時，對研究致癲癇因素的第二組動物的神經元計數仍在進行中，涉及那部分研究的長期計數和數據將不被包括在本報告中。為神經元計數，用1.8g/kg戊巴比妥(Doletha應，Vetoquino1,Lure,法國)深度麻醉動物。再取出大腦並冷凍。用恆冷器中切成系列20pm薄片，在硫堇染色前數日間風乾。根據大鼠腦圖譜的立體定位坐標，用冠狀縫切片上的10x10盒1cm2顯微濾線柵計量細胞密度(Paxinos和Watson,1986)。計數濾線柵被置於感興趣的大腦結構的完全確定的區域，用為各單一大腦結構所定的200-或400-倍顯微放大進行計數。細胞計數由不知道動物處理的觀察者在三個相鄰切片的每側各個區域上進行兩次。平均在各大腦結構的12個計數區域中所得到的細胞數量。採用這個步驟以使可能來自雙重計數的導致過度估計細胞數量的可能誤差最小。觸及濾線柵下面和右邊緣的神經元不計。計數隻涉及具有大於10pm的細胞體的神經元。具有小細胞體的細胞被認為是神經膠質細胞而不計。數據分析針對神經元損傷和致癲癇因素，通過變量的單向分析進行各組間的統計分析，隨後進行採用統計軟體的事後Dunnett檢驗(post-hocDunnett)或費希爾檢驗法。結果鋰-毛果雲香鹼癲癇持續狀態的行為特徵總數143隻體重250-330g的Sprague-Dawley大鼠經受鋰-毛果雲香鹼(Li-pilo)介導的SE。這個數量中的10隻未發生SE,而133大鼠發生完全特徵的Li-piloSE。SE行為特徵被分成li-pilo-DZP和li-pilo-TC組。5min內，在毛果雲香鹼注射後，大鼠具有腹瑪、豎毛和膽鹼能刺激的其它體徵。在隨後的15-20min內，大鼠表現出頭擺動、搔癢、咀嚼和探察行為。給予毛果雲香鹼後約15-20min,復發的癲癇發作開始。如前所述，毛果雲香鹼後約35-40min，使頭部發作和兩側前肢肌陣攣涉及後退和跌倒的這些癲癇發作發展成SE(Turski等,1989;Dube等，2001;Andre等，2003)。未經受SE而接受鋰和鹽水的對照組由20大鼠組成。用作SE後14日的細胞計數的57隻動物組中，共13隻大鼠在SE後的前48h死亡。死亡率隨處理而變36%(4/1l)的DZP大鼠、33%(4/12)的TC30大鼠、8%(1/12)的TC60大鼠、0%(0/10)的TC90大鼠和33。/o(4/12)的TC120大鼠死亡。在DZP組中，4隻大鼠在SE後的前24h內死亡。TC30大鼠組中，1隻大鼠死在SE當天，l只大鼠SE後24h和2隻大鼠48h死亡。在TC60大鼠組，1隻大鼠SE後的48h死亡。TC120大鼠組中，2隻大鼠SE後24h和2隻48h死亡。用作SRS潛伏期研究和稍後的細胞計數的55隻動物組中，SE後經前48h的死亡率如下7%(1/14)的DZP大鼠，27%(3/11)的TC30大鼠，0%(0A0)的TC60大鼠，0%(0A1)的TC90大鼠和0%(0/9)的TC120大鼠死亡。在DZP大鼠組中，SE後前24h內l只大鼠死亡。在TC30組中，2隻大鼠死於SE後24h和1隻死於48h。早期(SE後14日)海馬和皮質中的細胞密度在與對照大鼠相比的DZP大鼠中，海馬的CA1區域中的神經元數量大量減少(錐體細胞層中下降85%),而CA3區域損害較不廣泛(40%損失)(表1和圖1)。齒狀回中，DZP大鼠的門中經受廣泛的神經元損失(65%),而粒細胞層未表現出明顯的損害。海馬下部觀察到相同的損害分布，但在該區域未進行細胞計數。丘腦中，背中部的中央核和外側、背外側近中的背側和中央內側核中的神經元損失是適度的(分別下降18、24、40和34%),背中部的丘腦核中更顯著(49%)和主要在背外側核的前側外側區域(90%)(下表1和圖2)。在杏仁核(amygdata)中，在內側腹後核中的神經元丟失為中度(38%)並且在基底外側和背內側前核中更顯著(分別為73和53%丟失)。在中央核沒有神經元損傷(表1和圖3)。梨狀皮質中，神經元損失幾乎都在111層(94%)，它不再確實可見並在DZP大鼠的背側和腹側II層分別達到與對照鹽水處理的大鼠相似的66和89%。背側內嗅區皮質中，II和III-IV層經受輕微損害(分別為18和24%)和腹側層II和III/IV中，損害分別達到22和74%(表1和圖4)。表l:TC的增加的劑量對經受li-piloSE的大鼠海馬、丘腦、杏仁核和腦皮質中神經元細胞體數量的影響。tableseeoriginaldocumentpage54p<0.05,**p<0.01,pilo-TC和對照li-鹽水大鼠間的統計學上的顯著差異p<0.05,°°p<0.01，pilo-TC和pilo-DZP大鼠間統計學上的顯著差異TC處理的動物的海馬中，細胞損失比DZP大鼠的CAl錐體細胞層中的顯著減少。TC30、60或90大鼠的這種減少顯著(36-47%細胞損失)並在TC120組中佔絕大多數(12%細胞損失)。全部TC劑量下，該差異在統計學上是顯著的(表l和圖1)。CA3錐體細胞層中，有被只以120mg/kg劑量的RWJ介導的輕微神經保護的趨勢，但與DZP組的差異並不顯著。齒狀回中，門中的細胞損失類似於DZP和TC30、60和90組(下降61-66%)，以及與DZP動物(下降66。/o)比較，TC120組中有減少損害(53%神經元損失)的輕微趨勢。這些差異統計學上完全不顯著。腦中，神經元損失類似於DZP和TC30和TC60大鼠。背外側近中的背側核中60mg/kg劑量和全部丘腦核中兩個最高劑量90和120mg/kg的TC有顯著保護作用，儘管在TC90大鼠的背中部的中央核和中央內側核的差異並不明顯。與DZP大鼠相比，TC120大鼠中的神經元下降被大大減少。它介於4-19%，除在背外側近中的背側核中外，神經元數量不再與對照動物有顯著差異(表1和圖2)。杏仁核中，基底外側核中的30mg/kg劑量和近中的前背側核中的60mg/kg劑量TC起顯著保護作用。所有杏仁核核中，最高劑量時，TC神經保護作用較大；神經元數量不再與對照水平有顯著差異，並達到對照水平的86-99%(表1和圖3)。大腦皮質中，與DZP處理相比，用劑量30mg/kgTC處理不顯著保護任何皮質區域。60mg/kg的TC只顯著減少背側梨狀皮質II層的神經元損失(與DZP組中下降66%相比，下降25%)。與DZP處理相比，90和120mg/kgTC顯著保護梨狀皮質的全部三個區域，用最高劑量120mg/kg的TC,即使在DZP組中的的神經元數幾乎完全^^盡的梨狀皮質、背側n層和m層中，神經元密度也達到對照水平的78-96%。背側和腹側內嗅區皮質的所有層中，兩個最低劑量30和60mg/kg的TC未提供任何神經保護作用。90-mg/kg劑量的TC顯著保護腹側內嗅區皮質的II和III/IV層(與DZP組中的19和73%相比，4和17%損害殘留於背側部分II和II/IV層和腹側部分的II層)。最高劑量120mg/kg的TC時，內嗅區皮質的所有部分，背側和腹側都4皮保護，且這些區域的神經元數量不再與對照組的水平有顯著差異(與DZP組中的27-81%相比，85-94%的神經元存活)。復發的癲癇發作的潛伏期和次數DZP組(14隻大鼠)中，自發性癲癇發作的潛伏期達到15.5±2.3日的平均值，並類似於TC30組(8隻大鼠)(11.6±2.5日)。較高濃度的TC下，可將動物細分為具有短和長潛伏期的亞組。認為短潛伏期的持續時間少於SE後的40日。部分大鼠所表現出的首次自發性癲癇發作的潛伏期與對DZP和TC組所紀錄的相同，但表現出這種短潛伏期的大鼠數量隨著TC濃度的增加而逐漸減少。因此，30mg/kg時，70%的大鼠(7/10)癲癇發作的潛伏期短，而90和120mg/kg時，該百分率分別達到36%(4/11)和11%(1/9)(下表2和圖5)。表2:TC的增加的劑量對自發性癲癇發作的潛伏期的作用。tableseeoriginaldocumentpage56*p<0.01，*p<0.05,與pilo-DZP組相比，統計學上的顯著差異'p<0.01,°p<0.05,與短潛伏期組相比，統計學上的顯著差異TC60、90和120組中，具有長潛伏期的大鼠的平均值是相似的，介於52-85日。最終，TC的兩個最高劑量下，可以確定SE後的整個150日持續期未發生任何癲癇發作的大鼠的百分比。兩個劑量TC的未發癲癇大鼠的百分比達到45%。自發性癲癇發作的次數在紀錄的整個4周是相似的。表現出高於DZP和TC30組而低於TC60、90和120組的趨勢(圖6)。在各單個每周次數的水平上的這些差異未達到統計學的顯著性，但經4周的癲癇發作的總的或平均數量達到統計學的顯著性。根據首次自發性癲癇發作的潛伏期的持續期，也可標繪出癲癇發作的數量。具有短潛伏期的動物表現出顯示紀錄的4周癲癇發作比具有長潛伏期的大鼠多2-3倍的趨勢。由於方差分析未表現出任何統計學的顯著性，無從進行統計分析，極可能因為TC120動物的短潛伏期亞組中只有一隻動物(圖7)。然而，當相對癲癇發作數量標繪出全部潛伏期值時，存在顯著的負相關性，產生具有0.4的相關係數的直線(圖8)。為完成這一分析，我們需要多進行兩次測量。第一次測量是對首次自發性癲癇發作後被錄像紀錄並跟蹤2個月或5個月時處死以研究腦損害的範圍和部位與自發性癲癇發作的發生和/或潛伏期之間的潛在相關性的動物的細胞計數。第二次測量是要對一組大鼠癲癇發作的發生進行一年的追蹤調查，以研究我們宣稱5個月"未發癲癇"的動物是否會保持免於癲癇發作。本研究結杲表明，在Li-pilo-介導的SE發生後1h時開始用TC處理海馬的CA1錐體細胞層和腹側和背側梨狀和內嗅區皮質的所有層具有神經保護性質。TC還保護丘腦和杏仁核核。然而，除在CA1、一個丘腦和一個杏仁核核中外，30mg/kg劑量的TC無保護作用。60mg/kg劑量時，還保護背側梨狀皮質的II層和第二個杏仁核核。在90和120mg/kg時，該藥物保護所研究的大部分大腦區域，但海馬CA3和齒狀回門除外。120mg/kg劑量的TC時，後兩種結構加上丘腦背外側腹側背側核是其中神經元數量保持顯著不同於對照組的僅有區域。從這些數據中，TC明確地顯示出極為有力的神經保護性質。該分子似乎預防屬於經Li-pilo介導的邊緣(limbic)癲癇迴路的大部分區域，即海馬、丘腦、杏仁核和海馬旁(parahippocampal)皮質中的神經元死亡。這些是我們在Li-pilo處理過的大鼠的致癲癇因素的過程中已經檢測MRI信號的所有區域(Roch等，2002a)。不能被TC有效保護的僅有的兩個區域是CA3錐體細胞層和齒狀回門。後一區域經受快速和大量的細胞損害(Andre等，2001;Roch等，2002a)，且我們在先前研究中所用的神經保護作用都不能保護這種結構。我們也建立在鑑定作為Li-pilo模型中癲癇發作的啟動和維持的關鍵區域這一結構的早期研究的基礎上(Dube等，2000)。顯然，本數據表明，可預防這個區域的致癲癇因素，即使損害保持相當顯著。對已經錄像紀錄的動物組的長期的細胞計數能顯示因該模型中致癲癇因素引起的該區域損害程度是否嚴重。用30mg/kg劑量處理不會影響首次自發性癲癇發作的潛伏期。三次更高的劑量下，動物發生癲癇的百分比與DZP或TC30大鼠一樣快，但該亞組的相對重要性與所用TC的劑量成反比。規才莫不變(每組2-4隻動物)的另一亞組在4-6倍更長的潛伏期後發生癲癇，而在兩個最高劑量的藥物下，4-5隻大鼠5個月後未患癲癇，即，約10倍於短潛伏期和2-3倍於長潛伏期。動物癲癇發作的延緩可能與基底皮質中所保護的神經元數量有關。這種假設基於這樣的事實我們注意到SE後14日經過短期神經元計數的動物的基底皮質中神經保護範圍中的不均一性。然而，此時，我們仍未對用來研究致癲癇因素的動物進行神經元計數，因此，不能對基底皮質中存活的神經元數量與致癲癇因素比率或甚至出現之間的潛在關係得出結論。本研究所得到的數據與來自我們小組的報告(60-mg/kg劑量的TC保護海馬和基底皮質免受神經元損傷並延緩復發的癲癇發作)的先前的研究一致(參見先前報告，2002)。他們確認，基底皮質的保護作用可能是癲癇的鋰-毛果雲香鹼模型中介導疾病減輕作用的關鍵因素。我們小組以前論述過鋰-毛果雲香鹼4莫型中作為癲癇過程始發劑的基底皮質的關鍵作用(Andre等，2003;Roch等，2002a，b)。總之，這一研究顯示試驗化合物(TC)具有非常有希望的抗癲癇發生作用。實施例2的參考文獻AndreV，MarescauxC,NehligA,FritschyJM(2001)顳葉癲癇的鋰-毛果雲香鹼模型中，海馬Y-氨基丁酸能(GABAergic)系統的改變對自發的復發性癲癇發作的發展的影響.海馬(Hippocampus)11:452-468。■AndreV,RigoulotMA,KoningE,FerrandonA，NehligA(2003)大鼠的鋰-毛果雲香鹼衝莫型中，長期普加巴林處理保護基底皮質並延緩自發')"生癲癇發作的出現.癲癇(Long-termpregabalintreatmentprotectsbasalcorticesanddelaystheoccurrenceofspontaneousseizuresinthelithium-pilocarpinemodelintherat).Epilepsia44:893-903。■CavalheiroEA(1995)癲癇的毛果雲香石i^莫型(Thepilocarpinemodelofepilepsy),ltalJNeurolSci16:33-37。DubeC,MarescauxC,NehligA(2000)理解鋰-毛果雲香石鹹介導的致癲癇因素期間未成年和成年大鼠腦中的塑性變化的代謝和神經病理學途徑(Ametabolicandneuropathologicalapproachtotheunderstandingofplasticchangesoccurringintheimmatureandadultratbrainduringlithium-pilocarpineinducedepileptogenesis).Epilepsia41(Suppl6):S36-S43。■DubeC,BoyetS,MarescauxC,NehligA(2001)未成年和成年大鼠的癲癇的鋰-毛果雲香鹼;漠型的慢性期間神經元損失和發作間的葡萄糖4戈i射之間的關係(Relationshipbetweenneuronallossandinterictalglucosemetabolismduringthechronicphaseofthelithium-pilocarpinemodelofepilepsyintheimmatureandadultrat).ExpNeurol167:227-241。■PaxinosG,WatsonC(1986)立體定位坐標中的大鼠腦(TheRatBraininStereotaxicCoordinates),第2版.AcademicPress,聖地牙哥。■RochC,LeroyC,NehligA,NamerIJ(2002a)磁共振成像術對成年大鼠的顳葉癲癇的鋰-毛果雲香鹼^莫型的研究的貢獻(Contributionofmagneticresonanceimagingtothestudyofthelithium-pilocarpinemodeloftemporallobeepilepsyinadultrats).Epilepsia43:325-335。畫RochC,LeroyC,NehligA,NamerIJ(2002b)皮質損傷對P21天齡大鼠的顳葉癲癇發展的預言性評價採用鋰-毛果雲香鹼才莫型的MRI途徑(PredictivevalueofcorticalinjuryforthedevelopmentoftemporallobeepilepsyinP21-day-oldrats:aMRIapproachusingthelithium-pilocarpinemodel).Epilepsia43:1129-1136。"TurskiL,lkonomidouC,TurskiWA,BortolottoZA,CavalheiroEA(1989)綜述膽鹼能機理和致癲癇因素。毛果雲香鹼介導的癲癇發作淨束手的癲癇的新的實-驗才莫型(Cholinergicmechanismsandepileptogenesis.Theseizuresinducedbypilocarpine:anovelexperimentalmodelofintractableepilepsy).Synapse3:154-171。引用的參考文獻本文所引用的所有參考文獻通過對其全文和對全部目的引用結合於本文中，如同各個出版物或專利或專利申請書被專門和個別地指明要通過針對全部目的的引用而結合到本文中一樣。本文對參考文獻的討論僅旨在概述其作者所作的聲明，並不認可任何參考文獻構成現在技術。申請人保留挑戰所引用的參考文獻的正確性和針對性的權利。本發明不受本申請所述的具體的實施方案限制，它們旨在作為本發明的個別方面的單一的說明。可不脫離本發明的精神和範圍對其作許多修飾和改變，這對本領域的技術人員而言將是顯而易見的。此外，針對本文所列舉的來自前述和所附插圖的那些，本發明範圍內的功能上等同當的方法和裝置對本領域的技術人員而言也是顯然的。這類修飾和改變打算落在所附權利要求的範圍內。本發明只受所附權利要求書的術語以及這樣的權利要求所保護的等價物的整個範圍的限制。權利要求1.一種治療癲癇發生的方法，該方法包括給予需要用抗癲癇發生藥物(AEGD)治療的患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物或者它們的藥學上可接受的鹽或者酯其中苯基在X處被選自氟、氯、溴和碘的1-5個滷原子取代；和，R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代，其中苯基任選被獨立選自滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。2.權利要求1的方法，其中X是氯。3.權利要求1的方法，其中X在苯環的鄰位取代。4.權利要求l的方法，其中Ri、R2、R3、R4、Rs和R6選自氫。5.—種治療癲癇發生的方法，該方法包括給予需要用抗癲癇發生藥物(AEGD)治療的患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的對映體或者它們的藥學上可接受的鹽或酯，或對映體混合物，其中選自式(I)和式(II)的一種對映體佔優勢formulaseeoriginaldocumentpage3式(I)formulaseeoriginaldocumentpage3式(II)其中苯基在X處被選自氟、氯、溴和碘的l-5個卣原子取代；和，R、R2、R3、R4、Rs和R6獨立選自氫和C廣C4烷基；其中C廣C4烷基任選被苯基取代，其中苯基任選被獨立選自囟素、d-C4烷基、d-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。6.權利要求5的方法，其中X是氯。7.權利要求5的方法，其中X在苯環的鄰位取代。8.權利要求5的方法，其中R^、R2、R3、R4、Rs和R6選自氫。9.權利要求5的方法，其中選自式(I)和式(II)的一種對映體佔約90%或90%以上。10.權利要求5的方法，其中選自式(I)和式(II)的一種對映體佔約98%或98%以上。11.權利要求5的方法，其中選自式(I)和式(II)的對映體是選自式(Ia)和式(IIa)的對映體formulaseeoriginaldocumentpage3式(Ia)formulaseeoriginaldocumentpage3式(IIa)其中苯基在X處被選自氟、氯、溴和碘的l-5個卣原子取代；和，R!、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫和C廣d烷基；其中C廣Q烷基任選被苯基取代，其中苯基任選被獨立選自囟素、Q-Qt烷基、d-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。12.權利要求11的方法，其中X是氯。13.權利要求11的方法，其中X在苯環的鄰位取代。14.權利要求ll的方法，其中RpR2、R3、R4、Rs和R6選自氫。15.權利要求ll的方法，其中選自式(Ia)和式(IIa)的一種對映體佔約90%或90%以上。16.權利要求ll的方法，其中選自式(Ia)和式(IIa)的一種對映體佔約98%或98%以上。17.權利要求5的方法，其中選自式(I)和式(II)的對映體是選自式(Ib)和式(IIb)的對映體或者它們的藥學上可接受的鹽或酯形式formulaseeoriginaldocumentpage4式(Ib)formulaseeoriginaldocumentpage4式(IIb)18.權利要求17的方法，其中選自式(Ib)和式(IIb)的一種對映體佔約90%或90%以上。19.權利要求17的方法，其中選自式(Ib)和式(IIb)的一種對映體佔約98%或98%以上。20.權利要求1或5要求的方法，其中使患者需要用抗癲癇發生藥物(AEGD)治療的誘病因素選自CNS的任何種類損傷或者創傷、CNS感染、缺氧症、中風(CVAs);自身免疫病感乘的CNS,例如，狼瘡；產傷，例如，圍產期窒息；心搏停止；治療或診斷性血管外科手術，例如，頸動脈內膜切除術或腦血管造影術；脊髓創傷；低血壓；來自栓子、灌注過度或者灌注不足對CNS的損傷、低氧症、對已知應答於AEGDs的疾病的已知遺傳素質、CNS的佔位性病變、腦癌例如成膠質細胞瘤、CNS內或外周的流血或出血，例如，大腦內出血或硬腦膜下血胂；腦水肺；熱性驚厥；高熱；暴露於毒性劑或者毒物、藥物中毒或者戒斷症，例如古柯鹼或者酒精；癲癇發作疾病或者與癲癇發作樣神經病學相關的癲癇或者與癲癇發作相關疾病的家族史、癲癇持續狀態病史、用降低癲癇發作閾的藥物例如碳酸鋰、氯丙嗪或者氯氮平的現行治療；需要用抗癲癇發生藥物治療的患者的替代標記物或者生物標記物的跡象，例如MRI掃描顯示的海馬硬化症、神經元降解產物升高的血漿水平、升高水平的睫狀神經營養因子(CNTF)或者癲癇發作疾病或者與癲癇發作樣神經病學相關的癲癇或者類似的與癲癇發作有關的疾病的EEG暗示。21.權利要求20的方法，其中致使患者需要用抗癲癇發生藥物(AEGD)治療的誘病因素選自閉合性或者穿透性頭部創傷、中風或其它腦血管意外(CVA)、癲癇持續狀態和CNS的佔位性病變。22.權利要求21的方法，其中所述誘病因素為閉合性或者穿透性頭部創傷。23.權利要求21的方法，其中所述誘病因素為中風或其它腦血管意外(CVA)。24.權利要求23的方法，其中所述誘病因素為癲癇持續狀態。25.權利要求1或5的方法，其中所述化合物(或對映體)或其藥學上可接受的鹽或酯與一種或多種其它化合物或治療劑聯合給藥。26.權利要求25的方法，其中所述一種或多種其它化合物或治療劑選自具有一種或多種下列性質的化合物抗氧化劑活性；NMDA受體拮抗作用；增強內生GABA抑制作用的能力；NO合酶抑制劑活性；鐵結合能力，例如，鐵螯合劑；鈣結合能力，例如，Ca(II)螯合劑；鋅結合能力，例如，Zn(II)螯合劑；阻斷鈉或鈣離子通道的能力；打開鉀或氯化物離子通道的能力；以便抑制患者的典型發作。27.權利要求26的方法，其中所述一種或多種化合物還可選自抗癲癇藥物(AEDs)。28.權利要求27的方法，其中所述抗癲癇藥(AED)選自卡馬西平、氯巴佔、氯硝西泮、乙琥胺、非爾氨酯、加巴噴丁、拉莫三口秦、左乙拉西坦、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普羅加比、樸米酮、瑞替加濱、他侖帕奈、瘙加賓、託吡酯、丙戊酸鹽、氨己烯酸、唑尼沙胺、苯並二氮雜草類、巴比妥類或者鎮靜催眠藥。29.—種用於治療癲癇發生的藥用組合物，它包含藥用有效量的選自式(I)和式(II)的對映體，或其藥學上可接受的鹽或酯，或其中選自式(I)和式(II)的一種對映體佔優勢的對映體混合物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑式(i)式(n)其中苯基在X處^皮選自氟、氯、溴和碘的l-5個卣原子取代；和，R、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氬和C廣C4烷基；其中d-C4烷基任選被苯基取代，其中苯基任選被獨立選自由素、CVC4烷基、C!-C4烷氧基、氨基、硝基和ll&的取代基取代。30.—種藥劑盒，其包含在適當包裝或容器中的權利要求29要求的藥用組合物的治療有效劑型，及其正確使用的信息或說明。31.權利要求1或5要求的方法，其中治療有效量為約0.01mg/Kg/劑量至約100mg/Kg/劑量。32.權利要求1或5要求的方法，其中所述患者在所述給藥時不發生癲癇。33.權利要求1或5要求的方法，其中所述患者在所述給藥時面臨發生癲癇的風險。34.權利要求1或5要求的方法，其中所述患者在所述給藥時發生癲癇。35.權利要求1或5要求的方法，其中所述治療量隨著所述患者的癲癇發生過程的治療的進展而逐漸減少。36.權利要求25、26、27或28要求的方法，其中與所述化合物(或者對映體)或其藥學上可接受的鹽或酯聯合給予的所述一或更多種化合物或者治療藥物的量隨著所述患者的癲癇發生過程的治療的進展而逐漸減少。全文摘要本發明涉及預防、治療、逆轉、抑制或者阻止患者體內癲癇發生的方法，包括給予有需要治療的患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物、或者它們藥學上可接受的鹽或者酯，在式(I)或式(II)中，苯基在X處被1-5個選自氟、氯、溴和碘的滷原子取代，並且R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫和C1-C4烷基，其中C1-C4烷基被苯基任選取代(其中苯基任選被獨立選自滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。文檔編號A61K31/27GK101309680SQ200680033391公開日2008年11月19日申請日期2006年7月7日優先權日2005年7月12日發明者B·趙,R·E·特懷曼申請人:詹森藥業有限公司