吡啶基噻唑烷羧酸醯胺衍生物，其製備及其治療用途的製作方法

2023-08-12 10:37:06 2

專利名稱：吡啶基噻唑烷羧酸醯胺衍生物，其製備及其治療用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一系列新的吡啶基噻唑烷羧酸醯胺化合物，現已發現這些化合物具有與對血小板激活因子(PAF)的拮抗活性有效結合的抗過敏及止喘活性。
已知許多具有抗過敏活性的化合物，而且已知具有雜環烷基醯胺結構的化合物具有抗過敏活性(見如美國專利4,965,266，Chemical Pharmaceutical Bulletin，37，P.1256 (1989)，等等)。
PAF(血小板激活因子)具有很強的血小板激活和凝集作用，並因此而得名。然而，近年來已發現在各種病理過程中，PAF是潛在的關鍵的傳遞質，因此，它還具有減血壓作用並增加了滲透性，認為PAF是誘導休克狀態(例如內毒素誘導休克或過敏性休克)的活化劑，而且作為炎性疾病的傳遞質。已發現PAF在下列疾病中也起著重要的作用腎炎、心肌梗塞形成、心絞痛、哮喘、心臟及系統的過敏症、胃和腸潰瘍、牛皮癬及免疫和腎臟疾病。此外，PAF抑制劑還能抑制嗜曙紅細胞聚集，因此，可用於治療遲發性過敏反應。
然而，儘管目前已表明需要研製一種抗過敏劑，它不僅具有抗過敏恬性，而且具有與抗過敏活性協合的活性，如PAF拮抗作用，但還沒有滿足這種要求的藥物上市。
例如，日本專利申請公開平2-179號(與澳大利亞專利9214013號同族)公開了許多吡啶基噻唑啉羧酸醯胺化合物，據說它們是PAF拮抗劑，如式(A)化合物 然而，這些化合物的抗過敏活性是很弱的。
但是，認為最相近的現有技術化合物被公開在歐洲專利公開463873號(被轉讓給本受讓人)中，它公開於本申請優先權日之後，所公開的化合物是具有PAF拮抗作用和抗過敏活性的吡啶基噻唑烷羧酸醯胺化合物。然而，在連於羧醯胺部分的羰基上的一個基團或多個基團的性質方面，這些現有技術化合物不同於本發明化合物。
因此，本發明的一個目的是提供一系列新的吡定基噻唑烷羧酸醯胺衍生物。
本發明的另一個更具體的目的是提供這樣的化合物，它們不僅具有抗過敏和止喘活性，而且具有抗PAF活性。
其他目的和優點將隨著描述變得顯而易見。
本發明化合物是式(I)吡啶基噻唑烷羧酸醯胺衍生物及其藥物可接受的鹽
式中R1代表未取代的或被至少一個取代基取代的吡啶基，上述取代基選自具有1至4個碳原子的烷基和具有1至4個碳原子的烷氧基；R2代表氫原子，或未取代的或被至少一個取代基取代的吡啶基，上述取代基選自具有1至4個碳原子的烷基和具有1至4個碳原子的烷氧R3代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基；R4代表式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)基團 其中R5代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基；R6和R7獨立地選自下列基團未取代的苯基，被至少一個取代基取代的取代苯基，上述取代基選自具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子和至少一個滷原子的滷代烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基及滷原子，
具有3至6個環碳原子的環烷基，具有5或6個環原子的芳雜環基，環原子中有1至3個是選自氮、氧和硫原子的雜原子，其餘是碳原子；R8和R9獨立地選自氫原子，具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子並具有至少一個滷原子的滷代烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基，羥基和滷原子；A1代表式(VII)或(VIII)基團 其中R10和R11獨立地選自氫原子和具有1至4個碳原子的烷基；D代表具有2至5個碳原子的亞烷基或1，1-亞烷基(RCH＝)；n是2或3；A2代表上面的式(VIII)基或式(IX)基； 其中R10如上所定義；B代表具有2至4個碳原子的亞烷基或1，1-亞烷基(RCH＝)；或-A2-B-代表單鍵。
本發明還提供一種組合物，用於治療或預防哺乳動物如人的組胺或PAF相關的疾病，如過敏反應或哮喘，該組合物包括有效量的抗組胺或抗PAF劑及與其混合的藥物可接受的載體或稀釋劑，其中抗組胺或抗PAF劑為至少一種選自式(I)的化合物和其藥物可接受的鹽的化合物。
本發明還提供一種治療或預防哺乳動物如人的組胺相關的疾病，如過敏反應或哮喘，該方法包括給所述哺乳動物施用有效量的抗組胺，其中抗組胺為至少一種選自式(I)化合物和其藥物可接受的鹽的化合物。
本發明還提供製備本發明化合物的新方法，該方法被詳細描述在下文中。
在本發明化合物中，由R1或R2代表的吡啶基上的取代基為烷基時，或R3、R5、R8、R9、R10或R11代表烷基時，或由R6或R7代表的取代苯基上的取代基為烷基時，該烷基可以是具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。這些基團的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，其中優選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和仲丁基，較優選甲基和乙基，最優選甲基。
由R1或R2代表的吡啶基上的取代基為烷氧基時，或R8或R9代表烷氧基時，或由R6或R7代表的取代苯基上的取代基為烷氧基時，該烷氧基可以是具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。這類基團的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，其中優選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和異丁氧基、較優選甲氧基和乙氧基，最優選甲氧基。
當R1或R2代表取代吡啶基時，取代基的數目僅受能被取代的位置的數目(即4個)的限制，並且可能受空間位阻的限制。通常，優選1至3個取代基，較優選1或2個取代基。
吡啶基可以是2-、3-或4-吡啶基。
R1優選為未取的吡啶基，或具有至少一個取代基的取代的吡啶基，取代基選自具有1至4個碳原子的烷基，較優選具有0或1個這種取代基，最優選未取代的吡啶基。
R2優選氫原子R9優選氫原子、甲基或乙基，較優選氫原子或甲基。
R5優選氫原子、甲基或乙基，較優選氫原子或甲基，最優選氫原子當R8或R9或由R6或R7代表的苯基上的取代基為滷代烷基時，烷基部分可以是具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。該烷基被一個或多個滷原子，例如氟、氯、溴或碘原子取代對滷素取代基的數目沒有特別的限制，只是受到可取代位置的數目的限制，並可能受到空間位阻的限制。因此，滷原子的最大數目對甲基為3，對乙基為5，對丙基為7，對丁基為9。然而，通常優選1至5個滷原子(除了滷代甲基外，優選1至3個滷原子)，較優選1至3個滷原子。這類滷代烷基的實例包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4-氟丁基、4-氯丁基、三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基和2，2，2-三氯乙基，其中優選氟甲基、氯甲基和三氟甲基，較優選三氟甲基。
R10和R11相同或不同，各自優選為氫原子、甲基或乙基，較優選甲基或乙基。
當R8或R9或由R6或R7代表的苯基上的取代基為滷原子時，它可以是，例如，氟、氯、溴或碘原子，優選氟或氯原子。
R8和R9相同或不同，各自優選為氫原子、滷原子、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、三氟甲基或羥基。當R8或R9不是氫原子時，它優選在式(IV)、(V)或(VI)基的7-、8-、12-或13-位。
當R6或R7為環烷基時，它具有3至6個環碳原子，實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基，其中優選環戊基和環己基。
當R6或R7為雜環基時，它是含有5或6個環原子的芳雜環基，環原子中有1至3個，優選1或2個是選自氮、氧和硫原子的雜原子。當有三個雜原子時，它們可以相同或不同，並選自氮，氧和硫原子；然而，較優選一個或兩個雜原子是氮原子，而另外的是氮、氧或硫原子。當有兩個雜原子時，它們可以相同或不同，並選自氮、氧和硫原子；然而，較優選一個雜原子是氮原子，而另一個是氮，氧或硫原子。最優選有一個雜原子。這類基團的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、惡唑基、異惡唑基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基和呋咱基，優選吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑或或咪唑基，較優選呋喃基、噻吩基或吡啶基。
B代表具有2至4個碳原子的亞烷基或1，1-亞烷基(RCH＝)，它可以是直鏈或支鏈基團。這類基團的實例它括1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、三亞甲基、1，2-亞丙基、異亞丙基、四亞甲基和2-甲基三亞甲基，優選1，2-亞乙基、三亞甲基、1，2-亞丙基、四亞甲基和2-甲基三亞甲基，較優選1，2-亞乙基和三亞甲基，最優選1，2-亞乙基。
D代表具有2至5個碳原子的亞烷基或1，1-亞烷基(RCH＝)，它可以是直鏈式支鏈基團。這類基團的實例包括1，2-亞乙基、1，1-亞乙基，三亞甲基、1，2-亞丙基、異亞丙基、四亞甲基、2-甲基三亞甲基和五亞甲基，優選1，2-亞乙基、三亞甲基、1，2-亞丙基、四亞甲基、2-甲基三亞甲基、和五亞甲基，較優選1，2-亞乙基、三亞甲基或四亞甲基。
當R4代表式(II)基時， 由式(X)表示的基團 的優選實例包括二苯基甲氧基、α-(鄰-、間-和對氟苯基)苄氧基、α-(鄰-、間-和對氯苯基)苄氧基、雙(鄰-、間-和對氟苯基)甲氧基、α-(鄰-、間-和對氟苯基)-鄰-、間-和對氯苄氧基、α-(鄰-、間-和對氟苯基)-鄰-，間-和對甲基苄氧基、α-(鄰-、間-和對氟苯基)-鄰-、間-和對甲氧基苄氧基、雙(鄰-、間-和對氯苯基)甲氧基、α-(鄰-、間-和對氯苯基)鄰-、間-和對甲基苄氧基、α-(鄰-，間-和對氯苯基)-鄰，間-和對甲氧基苄氧基、α-(鄰-、間-和對甲氧基苯基)苄氧基、雙(鄰-、間-和對甲氧基苯基)甲氧基、α-(鄰-、間-和對甲苯基)苄氧基、二(鄰-、間-和對甲苯基)甲氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)苄氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-鄰-、間-和對甲基苄氧基、α-(2-、3-和或4-吡啶基)-鄰-、間-和對甲氧基苄氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-鄰-、間-和對三氟甲基苄氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-鄰-、間-和對氯苄氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-鄰-、間-和對氟苄氧基、α-(2-或3-噻吩基)苄氧基、α-(2-或3-噻吩基)-鄰-、間-和對甲基苄氧基、α-(2-或3-噻吩基)-鄰-、間-和對甲氧基苄氧基、α-(2-或3-噻吩基)-鄰-、間和對三氟甲基苄氧基、α-(2-或3-噻吩基)-鄰-、間-和對氯苄氧基、α-(2-或3-噻吩基)-鄰-、間-和對氟苄氧基、α-(2-或3-呋喃基)苄氧基、α-(2-或3-呋喃基)-鄰-，間-和對甲基苄氧基、2-(2-或3-呋喃基)-鄰-、間-和對甲氧基苄氧基、α-(2-或3-呋喃基)-鄰-、間-和對三氟甲基苄氧基、α-(2-或3-呋喃基)-鄰-、間-和對氯苄氧基、α-(2-或3-呋喃基)-鄰-、間-和對氟苄氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(2-或3-噻吩基)甲氧基、α，α-二(2-，3-或4-吡啶基)甲氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(2-或3-呋喃基)甲氧基、α-環己基苄氧基、α-環己基-鄰-、間-和對甲基苄氧基、α-環己基-鄰-、間-和對甲氧基苄氧基、α-環己基-鄰-、間-和對三氟甲基苄氧基、α-環己基-鄰-、間-和對氯苄氧基、α-環己基-鄰-、間-和對氟苄氧基、α-環己基-α-(2-或3-噻吩基)甲氧基、α-環己基-α-(2-或3-呋喃基)甲氧基、4-(二苯基亞甲基)哌啶基、4-[2-(鄰-、間-和對氟苯基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-[α，α-雙(鄰-、間-和對氟苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(鄰-、間-和對氯苯基)-α-苯亞甲基]哌啶基、4-[α，α-雙(鄰-、間-和對氯苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(鄰-、間-和對甲苯基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-[α，α-二(鄰-、間和對甲苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(鄰-、間-和對甲氧基苯基)-α-(鄰-、間-和對甲苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α，α-雙(鄰-、間-和對甲氧基苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(鄰-、間-和對甲氧基苯基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(鄰-、間-和對甲苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(鄰-、間-和對甲氧基苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(鄰-、間和對三氟甲基苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(鄰-、間-和對氯苯基)亞甲基]哌啶基，4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(鄰-、鄰和對氟苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-(鄰-、間-和對甲苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-(鄰-、間-和對甲氧基苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-(鄰-、間-和對三氟甲基苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-(鄰-、間-和對氯苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-(鄰-、間-和對氟苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-(鄰、間和對甲苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-(鄰、間和對甲氧基苯基)亞甲基)哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-(鄰、間和對三氟甲基苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-(鄰、間和對氯苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-(鄰、間和對氟苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(2-或3-噻吩基)亞甲基]哌啶基、4-[α、α-二(2-、3-或4-吡啶基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(2-或3-呋喃基)亞甲基]哌啶基、1，1-二苯基乙氧基、1，1-雙(鄰、間和對氟苯基)乙氧基、α-(鄰、間和對氟苯基)-α-甲基苄氧基、α-(鄰、間和對氯苯基)-α-甲基苄氧基、α-(鄰、間和對氯苯基)-α-甲基-鄰、間和對氯苄氧基、α-(鄰、間和對甲苯基)-α-甲基苄氧基、α-(鄰、間和對甲苯基)-α-甲基-鄰、間和對甲基苄氧基、α-(鄰、間和對甲氧基苯基)-α-甲基苄氧基、α-(2-，3-或4-吡啶基)-α-甲基苄氧基、α-(2-、3-、或4-吡啶基)-α-甲基-鄰、間和對氯苄氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-甲基-鄰、間和對氟苄氧基、α-(2-或3-噻吩基)-α-甲基苄氧基、α-(2-或3-噻吩基)-α-甲基-鄰、間和對氯苄氧基、α-(2-或3-噻吩基)-α-甲基-鄰、間和對氟苄氧基、α-(2-或3-呋喃基)-α-甲基苄氧基、α-(2-或3-呋喃基)-α-甲基-鄰、間和對氯苄氧基、和α-(2-或3-呋喃基)-α-甲基-鄰、間和對氟苄氧基。
由式(X)表示的較優選的基團包括二苯基甲氧基、雙(鄰、間和對氟苯基)甲氧基、α-(鄰、間和對氟苯基)-鄰、間和對氯苄氧基、雙(鄰、間和對氯苯基)甲氧基、α-(鄰、間和對氯苯基)苄氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)苄氧基、(2-、3-或4-吡啶基)-鄰、間和對氯苄氧基、(2-、3-或4-吡啶基)-鄰、間和對氟苄氧基、4-(二苯基亞甲基)哌啶基、4-[α-(鄰、間和對氟苯基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-[α，α-雙(鄰、間和對氟苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(鄰、間和對氯苯基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-(2-或3-噻吩基)-α-(鄰、間和對氟苯基)亞甲基]哌啶基、1，1-二苯基乙氧基、1，1-雙(鄰、間和對氟苯基)乙氧基、1-(鄰、間和對氟苯基)-1-苯基乙氧基和α-(鄰、間和對氯苯基)-α-甲基苄氧基。
由式(X)表示的更為優選的基團包括二苯基甲氧基、雙(鄰、間和對氟苯基)甲氧基、α-(鄰、間和對氟苯基)-鄰，間和對氯苄氧基、雙(鄰、間和對氯苯基)甲氧基、α-(鄰、間和對氯苯基)苄氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)苄氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-鄰、間和對氯苄氧基和α-(2-、3-或4吡啶基)-鄰、間和對氟苄氧基。
本發明的化合物在其分子中包含至少一個鹼性氮原子，因此，它們能夠形成酸加成鹽。對用於形成這類鹽的酸的性質沒有特別的限制，只要當該鹽被用於治療目的時其為藥物可接受的，即與母體化合物相比，這種鹽不是更有毒的(或不可接受的更大毒性的)或是較低活性的(或不可接受的較低活性的)。另一方面，當這種鹽用於其他目的，例如其他的可能活性更大的化合物的製備時，甚至不要施加這種限制。這類酸加成鹽的實例包括與無機酸的鹽，特別是氫滷酸(如氫氟酸、氫溴酸、高氯酸、氫碘酸或鹽酸)、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸鹽；與低級烷基磺酸的鹽，如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸鹽；與芳基磺酸的鹽，如苯磺酸或對甲苯磺酸鹽；與有機羧酸的鹽，如乙酸、富馬酸、酒石酸、草酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗壞血酸、乳酸、葡糖酸或檸檬酸鹽；與胺基酸的鹽，如穀氨酸或天科氨酸鹽。其中優選鹽酸鹽、富馬酸鹽，草酸鹽和馬來酸鹽。
本發明化合物在其分子中必然包含幾個不對稱碳原子，因此能形成旋光異構體。儘管本文僅以一個分子結構式代表所有化合物，但本發明包括單一的，分離的異構體及混合物，包括其外消旋體。當使用立體專一性合成方法，或用旋光化合物作起始原料時，可以直接製備單一的異構體；另一方面，如果製備了異構體混合物，可以通過常用的拆解方法得到單一的異構體。特別優選的化合物是其中在噻唑烷環4-位上的碳原子具有R-構型。
優選的一類本發明化合物是式(I)化合物及其藥物可接受的鹽，其中；R1、R2和R3如上所定義；R4代表式(II)或(III)基團，其中R5、R8、R7、A1和B如上所定義。
優選的另一類本發明化合物是式(I)化合物及其藥物可接受的鹽，其中R1、R2和R3如上所定義；R4代表式(IV)、(V)或(VI)基，其中R8、R9、A2和B如上所定義。
較優選的本發明化合物是式(I)化合物及其鹽，其中；(A)R1代表吡啶基，(B)R2代表氫原子、甲基或吡啶基(特別是氫原子)；(C)R3代表氫原子或甲基(特別是氫原子)，
(D)A1代表式(VII)或(VIII)基，其中R10和R11相同或不同，各自代表甲基或乙基；D代表1，2-亞乙基，三亞甲基或四亞甲基；n為2或3。較優選R10和R11相同，各自代表甲基；D代表1，2-亞乙基或三亞甲基；n為2。
(E)B代表1，2-亞乙基或三亞甲基，特別是1，2-亞乙基。
(F)式(X)基代表雙(鄰、間或對氟苯基)甲氧基，α-(鄰、間或對氯苯基)苄氧基、雙(鄰、間或對氟苯基)甲氧基、α，α-二苯基甲氧基、α-(鄰、間、或對-氟苯基)苄氧基，α-(鄰、間、或對-甲苯基)苄氧基，α-(2-，3-或4-吡啶基)苄氧基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-苯基亞甲基]哌啶基或4-[α，α-雙(鄰、間或對氟苯基)亞甲基]哌啶基，特別是雙(4-氟苯基)甲氧基、α-(4-氯苯基)苄氧基、雙(4-氟苯基)甲氧基、二苯基甲氧基或α-(2-吡啶基)苄氧基。
(G)R4代表式(IV)或(VI)基，其中R8和R9相同或不同，各自代表氫原子或滷原子，特別是式(IV)，其中R8和R9相同或不同，各自代表氫原子，氟原子或氯原子。
(H)A2代表式(IX)或(XI)基 其中R10代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基，特別是式(IX)基，其中R10代表氫原子或甲基。
(I)B代表1，2-亞乙基或三亞甲基，或-A2-B代表單鍵，特別優選B代表1，2-亞乙基。
更為優選的化合物是其中R1如上面(A)中所定義，R2如上面(B)中所定義，R3如上面(C)中所定義，A1如上面(D)中所定義，B如上面(E)中所定義，式(X)基如上面(F)中所定義，R4如上面(G)中所定義，或者是其中R1如上面(A)中所定義，R2如上面(B)中所定義，R3如上面(C)中所定義，A2如上面(H)中所定義，B如上面(I)中所定義。
本發明化合物的具體實例是具有下列式(I-1)至(I-12)的化合物，其中取代基被分別定義於表1至12中，即表1涉及式(I_1)，表2涉及式(I-2)，表3涉及式(I-3)，等等。在表中對某些基團使用下列縮寫。另外，使用國際認可的標準符號來表示原子Dme5，6-二甲基Et 乙基cHx環己基Me 甲基Ph 苯基Py 吡啶基Tfm三氟甲基Tm 三亞甲基Thi2-噻吩基
表1化合物 R1R10R11D mR6R7編號1-13-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-FPh1-23-Py MeMe(CH2)424-FPh 4-FPh1-33-Py MeMe(CH2)524-FPh 4-FPh1-43-Py MeMe(CH2)324-FPh 3-FPh1-52-Py MeMe(CH2)32 Ph4-FPh1-63-Py MeMe(CH2)224-FPh 4-ClPh1-73-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-MePh1-83-Py MeMe(CH2)424-FPh 3-MeOPh1-94-Py MeMe(CH2)324-ClPh 3-ClPh1-10 3-Py MeMe(CH2)523-ClPh 3-ClPh1-11 3-Py MeMe(CH2)324-ClPh 4-MeOPh1-12 3-Py MeMe(CH2)22 Ph4-MeOPh1-13 2-Py MeMe(CH2)324-MeOPh4-MeOPh1-14 4-Py MeMe(CH2)22 Ph4-MePh1-15 3-Py MeMe(CH2)424-MePh 4-MePh1-16 Dme-3-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-FPh1-17 3-Py EtEt(CH2)32 Ph2-FPh1-18 2-Me-3-Py MeMe(CH2)22 Ph Ph1-19 2-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-FPh1-20 2-Py MeMe(CH2)32 Ph Ph1-21 3-Py MeMe(CH2)32 Ph3-ClPh1-22 2-Me-3-Py EtEt(CH2)324-FPh 4-FPh1-23 3-Py EtEt(CH2)324-FPh 4-FPh1-24 3-Py MeMe(CH2)32 Ph Ph1-25 3-Py MeMe(CH2)22 Ph Ph1-26 3-Py MeMe(CH2)33 Ph Ph1-27 4-Py MeMe(CH2)33 Ph2-FPh1-28 3-Py MeMe(CH2)334-FPh 4-FPh
表1(續)化合物R1R10R11DmR6R7編號1-29 2-PyMeMe(CH2)434-FPh4-FPh1-30 3-PyMeMe(CH2)53 Ph 4-ClPh1-31 4-PyMeMe(CH2)23 Ph 3-ClPh1-32 3-PyEtEt(CH2)234-FPh4-FPh1-33 3-PyEtEt(CH2)334-FPh4-FPh1-34 3-PyMeMe(CH2)23 PhPh1-35 3-PyMeMe(CH2)43 PhPh1-36 3-PyMeMe(CH2)32 PhPh1-37 3-PyMeMe(CH2)32 Ph 2-FPh1-38 3-PyMeMe(CH2)32 Ph 3-ClPh1-39 3-PyMeMe(CH2)324-FPh 3-MePh1-40 3-PyMeMe(CH2)324-FPh 2-MeOPh1-41 3-PyMeMe2-MeTm 2 Ph Ph1-42 3-PyMeMe2-MeTm 2 Ph 4-ClPh1-43 3-PyEtEt2-MeTm 2 Ph 4-FPh1-44 3-PyMeMe2-MeTm 24-FPh 4-FPh1-45 3-PyMeMe2-MeTm 3 Ph Ph1-46 3-PyMeMe(CH2)33 Ph Ph1-47 3-PyMeMe(CH2)334-FPh 4-FPh1-48 3-PyEtEt(CH2)33 Ph Ph1-49 3-PyMeMe(CH2)23 Ph 2-Py1-50 3-PyMeMe(CH2)33 Ph 2-Py1-51 3-PyMeMe(CH2)43 Ph 2-Py1-52 3-PyMeMe(CH2)53 Ph 2-Py1-53 3-PyMeMe(CH2)23 Ph 2-Py1-54 3-PyMeMe(CH2)33 Ph 2-Py1-55 3-PyMeMe(CH2)234-FPh 2-Py1-56 3-PyEtEt(CH2)324-FPh 2-Py
表1(續)化合物R1R10R11Dm R6R7編號1-57 3-Py MeMe (CH2)22 4-ClPh 2-Py1-58 3-Py MeMe (CH2)42 4-ClPh 2-Py1-59 3-Py MeMe (CH2)32 4-MePh 2-Py1-60 3-Py MeMe (CH2)22 4-TfmPh 2-Py1-61 3-Py MeMe (CH2)23 Ph 2-Py1-62 3-Py MeMe (CH2)43 Ph 2-Py1-63 3-Py MeMe (CH2)22 Ph 2-Py1-64 3-Py MeMe (CH2)22 Ph 3-Py1-65 3-Py MeMe (CH2)32 4-ClPh 3-Py1-66 3-Py MeMe (CH2)42 4-FPh 3-Py1-67 4-Py MeMe (CH2)22 Ph 3-Py1-68 3-Py MeMe (CH2)23 Ph 3-Py1-69 3-Py MeMe (CH2)22 Ph 4-Py1-70 3-Py MeMe (CH2)42 Ph 4-Py1-71 4-Py MeMe (CH2)22 Ph Ph1-72 2-Me-3-Py MeMe (CH2)22 Ph Ph1-73 3-Py MeMe (CH2)32 Ph 4-ClPh1-74 3-Py MeMe (CH2)22 Ph 4-ClPh1-75 3-Py MeMe (CH2)42 Ph Ph1-76 3-Py MeMe (CH2)22 4-FPh 4-FPh
表2化合物R1R10R11D m R6R7編號2-1 3-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-FPh2-2 3-Py MeMe(CH2)424-FPh 4-FPh2-3 3-Py MeMe(CH2)324-FPh 3-FPh2-4 2-Py MeMe(CH2)32 Ph 4-FPh2-5 3-Py MeMe(CH2)224-FPh 4-ClPh2-6 3-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-MePh2-7 3-Py MeMe(CH2)424-FPh 3-MeOPh2-8 4-Py MeMe(CH2)324-ClPh3-ClPh2-9 3-Py MeMe(CH2)324-ClPh4-MeOPh2-10 3-Py MeMe(CH2)22 Ph 4-MeOPh2-11 2-Py MeMe(CH2)324-MeOPh 4-MeOPh2-12 4-Py MeMe(CH2)22 Ph 4-MePh2-13 3-Py MeMe(CH2)424-MePh4-MePh2-14 Dme-3-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-FPh2-15 2-Me-3-Py MeMe(CH2)22 PhPh2-16 2-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-FPh2-17 2-Py MeMe(CH2)32 PhPh2-18 3-Py MeMe(CH2)32 Ph 3-ClPh2-19 3-Py MeMe(CH2)32 PhPh2-20 3-Py MeMe(CH2)22 PhPh2-21 3-Py MeMe(CH2)33 PhPh2-22 4-Py MeMe(CH2)33 Ph 2-FPh2-23 3-Py MeMe(CH2)334-FPh 4-FPh2-24 2-Py MeMe(CH2)434-FPh 4-FPh2-25 4-Py MeMe(CH2)23 Ph 3-ClPh2-26 3-Py MeMe(CH2)23 PhPh2-27 3-Py MeMe(CH2)43 PhPh2-28 3-Py MeMe(CH2)32 PhPh
表2(續)化合物R1R10R11D m R6R7編號2-29 3-PyMeMe(CH2)32 Ph 2-FPh2-30 3-PyMeMe(CH2)32 Ph 3-ClPh2-31 3-PyMeMe(CH2)324-FPh 3-MePh2-32 3-PyMeMe(CH2)324-FPh 2-MeOPh2-33 3-PyMeMe(CH2)33 PhPh2-34 3-PyMeMe(CH2)234-FPh 4-FPh2-35 3-PyEtEt(CH2)33 PhPh2-36 3-PyMeMe(CH2)22 Ph 2-Py2-37 3-PyMeMe(CH2)33 Ph 2-Py2-38 3-PyMeMe(CH2)43 Ph 2-Py2-39 3-PyMeMe(CH2)23 Ph 2-Py2-40 3-PyMeMe(CH2)33 Ph 2-Py2-41 3-PyMeMe(CH2)234-FPh 2-Py2-42 3-PyMeMe(CH2)224-ClPh2-Py2-43 3-PyMeMe(CH2)424-ClPh2-Py2-44 3-PyMeMe(CH2)324-MePh2-Py2-45 3-PyMeMe(CH2)224-TfmPh 2-Py2-46 3-PyMeMe(CH2)23 Ph 2-Py2-47 3-PyMeMe(CH2)43 Ph 2-Py2-48 3-PyMeMe(CH2)22 Ph 2-Py2-49 3-PyMeMe(CH2)22 Ph 3-Py2-50 3-PyMeMe(CH2)324-ClPh3-Py2-51 3-PyMeMe(CH2)424-FPh 3-Py2-52 4-PyMeMe(CH2)22 Ph 3-Py2-53 3-PyMeMe(CH2)23 Ph 3-Py2-54 3-PyMeMe(CH2)22 Ph 4-Py2-55 3-PyMeMe(CH2)42 Ph 4-Py2-56 3-PyMeMe(CH2)22 PhPh
表2 (續)化合物R1R10R11D m R6R7編號2-57 3-PyMeEt(CH2)22 PhPh2-58 3-PyMeMe(CH2)32 Ph 4-ClPh2-59 3-PyMeMe(CH2)22 Ph 4-ClPh2-60 3-PyMeMe(CH2)42 PhPh2-61 3-PyMeMe(CH2)224-FPh 4-FPh
表3化合物R1R2R3nB R6R7編號3-1 3-Py H H2 (CH2)24-FPh 4-FPh3-2 3-Py H H2 (CH2)34-FPh 4-FPh3-3 3-Py H H2 (CH2)44-FPh 4-FPh3-4 3-Py H H2 (CH2)3Ph 4-FPh3-5 2-Py H H2 (CH2)24-FPh 4-ClPh3-6 3-Py H H2 (CH2)34-FPh 4-MePh3-7 3-Py H H2 (CH2)44-FPh 4-MeOPh3-8 4-Py H H2 (CH2)34-ClPh 3-ClPh3-9 3-Py H H2 (CH2)34-ClPh 4-MeOPh3-10 3-Py H H2 (CH2)2Ph 4-MeOPh3-11 3-Py H H2 (CH2)34-MeOPh 4-MeOPh3-12 4-Py H H2 (CH2)2Ph 4-MePh3-13 3-Py H H2 (CH2)44-MePh 4-MePh3-14 Dme-3-Py H H2 (CH2)34-FPh 4-FPh3-15 3-Py H H2 (CH2)34-FPh 2-FPh3-16 2-Me-3-Py H H2 (CH2)2Ph Ph3-17 2-Py H H2 (CH2)34-FPh 4-FPh3-18 2-Py H H2 (CH2)3Ph Ph3-19 3-Py H H2 (CH2)3Ph 3-ClPh3-20 2-Me-6-Py H H2 (CH2)34-FPh 4-FPh3-21 3-Py H Me 2 (CH2)34-FPh 4-FPh3-22 3-Py H H2 (CH2)3Ph Ph3-23 3-Py H H3 (CH2)2Ph Ph3-24 4-Py H H3 (CH2)3Ph Ph3-25 3-Py H H3 (CH2)24-FPh 4-FPh3-26 2-Py H H3 (CH2)44-FPh 4-FPh3-27 4-Py H H3 (CH2)24-ClPh 4-ClPh3-28 3-Py H H3 (CH2)34-FPh 4-ClPh
表3(續)化合物R1R2R3nB R6R7編號3-29 3-PyHH2(CH2)2Ph 4-MePh3-30 3-PyHH3(CH2)3Ph 4-MePh3-31 3-PyHH3(CH2)24-MePh4-MePh3-32 3-PyHH3(CH2)44-MeOPh 4-MeOPh3-33 3-PyHH2(CH2)34-FPh 3-FPh3-34 3-PyHH2(CH2)3Ph 2-FPh3-35 3-PyHH2(CH2)3Ph 3-ClPh3-36 3-PyHH2(CH2)34-FPh 3-MePh3-37 3-PyHH2(CH2)34-FPh 2-MeOPh3-38 3-PyHH22-MeTm Ph Ph3-39 3-PyHH22-MeTm Ph 4-ClPh3-40 3-PyHH22-MeTm Ph 4-FPh3-41 3-PyHH22-MeTm 4-FPh 4-FPh3-42 3-PyHH2(CH2)2Ph cHx3-43 3-PyHH3(CH2)2Ph cHx3-44 3-PyHH2(CH2)4Ph cHx3-45 3-PyHH32-MeTm Ph Ph3-46 3-PyHMe 2(CH2)3Ph Ph3-47 3-PyHMe 2(CH2)34-FPh4-FPh3-48 3-Py3-Py H2(CH2)34-FPh4-FPh3-49 3-PyHH2(CH2)2Ph 2-Py3-50 3-PyHH2(CH2)3Ph 2-Py3-5l 3-PyHH2(CH2)4Ph 2-Py3-52 3-PyHMe 2(CH2)2Ph 2-Py3-53 3-PyHMe 2(CH2)3Ph 2-Py3-54 3-PyHH2(CH2)24-FPh2-Py3-55 3-PyHH2(CH2)34-FPh2-Py3-56 3-PyHH2(CH2)24-ClPh 2-Py
表3(續)化合物R1R2R3nB R6R7編號3-57 3-Py H H2 (CH2)44-ClPh2-Py3-58 3-Py H H2 (CH2)34-MePh2-Py3-59 3-Py H H2 (CH2)24-TfmPh 2-Py3-60 3-Py H H3 (CH2)2Ph 2-Py3-61 3-Py H H3 (CH2)4Ph 2-Py3-62 4-Py H H2 (CH2)2Ph 2-Py3-63 3-Py H H2 (CH2)2Ph 3-Py3-64 3-Py H H2 (CH2)34-ClPh 3-Py3-65 3-Py H H2 (CH2)44-FPh3-Py3-66 4-Py H H2 (CH2)2Ph 3-Py3-67 3-Py H H3 (CH2)2Ph 3-Py3-68 3-Py H H2 (CH2)2Ph 4-Py3-69 3-Py H H2 (CH2)4Ph 4-Py3-70 3-Py H H2 (CH2)24-MePh Ph3-71 3-Py H H2 (CH2)2Ph Ph3-72 3-Py H H2 (CH2)3Ph 4-ClPh3-73 3-Py H H2 (CH2)2Ph 4-ClPh3-74 3-Py H H2 (CH2)4Ph Ph
表4化合物R1R2R3nm R6R7編號4-1 3-Py H H23 4-FPh4-FPh4-2 3-Py H H24 4-FPh4-FPh4-3 3-Py H H33 4-FPh4-FPh4-4 3-Py H H23 Ph 4-FPh4-5 2-Py H H22 4-FPh4-ClPh4-6 3-Py H H23 4-FPh4-MePh4-7 4-Py H H23 4-ClPh 3-ClPh4-8 3-Py H H23 4-ClPh 4-MeOPh4-9 3-Py H H22 Ph 4-MeOPh4-10 3-Py H H23 4-MeOPh 4-MeOPh4-11 4-Py H H22 Ph 4-MePh4-12 Dme-3-Py H H23 4-FPh4-FPh4-13 3-Py H H23 4-FPh2-FPh4-14 2-Me-3-Py H H22 Ph Ph4-15 2-Py H H23 4-FPh4-FPh4-16 2-Py H H23 Ph Ph4-17 4-Py H H23 Ph 3-ClPh4-18 2-Me-6-Py H H23 4-FPh4-FPh4-19 3-Py H Me 23 4-FPh4-FPh4-20 3-Py H H23 Ph Ph4-21 3-Py H H32 Ph Ph4-22 4-Py H H33 Ph Ph4-23 3-Py H H32 4-FPh4-FPh4-24 4-Py H H32 4-ClPh 4-ClPh4-25 3-Py H H33 4-FPh4-ClPh4-26 3-Py H H22 Ph 4-MePh4-27 3-Py H H33 Ph 4-MePh4-28 3-Py H H32 4-MePh 4-MePh
表4(續)化合物R1R2R3nm R6R7編號4-29 3-PyHH344-MeOPh 4-MeOPh4-30 3-PyHH234-FPh 3-FPh4-31 3-PyHH23 Ph 2-FPh4-32 3-PyHH23 Ph 3-ClPh4-33 3-PyHH234-FPh 3-MePh4-34 3-PyHH234-FPh 2-MeOPh4-35 3-PyHH22 Ph CHx4-36 3-PyHH32 Ph CHx4-37 3-PyHMe 23 PhPh4-38 3-PyHMe 234-FPh 4-FPh4-39 3-Py3-Py H234-FPh 4-FPh4-40 3-PyHH22 Ph 2-Py4-41 3-PyHH23 Ph 2-Py4-42 3-PyHMe 22 Ph 2-Py4-43 3-PyHMe 23 Ph 2-Py4-44 3-PyHH224-FPh 2-Py4-45 3-PyHH234-FPh 2-Py4-46 3-PyHH224-ClPh2-Py4-47 3-PyHH234-MePh2-Py4-48 3-PyHH224-TfmPh 2-Py4-49 3-PyHH32 Ph 2-Py4-50 4-PyHH22 Ph 2-Py4-51 3-PyHH22 Ph 3-Py4-52 3-PyHH234-ClPh3-Py4-53 4-PyHH22 Ph 3-Py4-54 3-PyHH32 Ph 3-Py4-55 3-PyHH22 Ph 4-Py4-56 3-PyHH22 PhPh
表4(續)化合物R1R2R3nmR6R7編號4-57 3-Py HH23Ph Ph4-58 3-Py HH23Ph 4-ClPh4-59 3-Py HH22Ph 4-ClPh4-60 3-Py HH22 4-FPh 4-FPh
表5化合物R1R10R11D mR6R7編號5-13-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-FPh5-23-Py MeMe(CH2)424-FPh 4-FPh5-33-Py MeMe(CH2)324-FPh 3-FPh5-42-Py MeMe(CH2)32 Ph 4-FPh5-53-Py MeMe(CH2)224-FPh 4-ClPh5-63-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-MePh5-73-Py MeMe(CH2)424-FPh 3-MeOPh5-84-Py MeMe(CH2)324-ClPh3-ClPh5-93-Py MeMe(CH2)324-ClPh4-MeOPh5-10 3-Py MeMe(CH2)22 Ph 4-MeOPh5-11 2-Py MeMe(CH2)324-MeOPh 4-MeOPh5-12 4-Py MeMe(CH2)22 Ph 4-MePh5-13 3-Py MeMe(CH2)424-MePh4-MePh5-14 Dme-3-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-FPh5-15 2-Me-3-Py MeMe(CH2)22 PhPh5-16 2-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-FPh5-17 2-Py MeMe(CH2)32 PhPh5-18 3-Py MeMe(CH2)32 Ph 3-ClPh5-19 3-Py MeMe(CH2)32 PhPh5-20 3-Py MeMe(CH2)22 PhPh5-21 3-Py MeMe(CH2)33 PhPh5-22 4-Py MeMe(CH2)33 Ph 2-FPh5-23 3-Py MeMe(CH2)334-FPh 4-FPh5-24 2-Py MeMe(CH2)434-FPh 4-FPh5-25 4-Py MeMe(CH2)23 Ph 3-ClPh5-26 3-Py MeMe(CH2)23 PhPh5-27 3-Py MeMe(CH2)43 PhPh5-28 3-Py MeMe(CH2)32 PhPh
表5(續)化合物R1R10R11D mR6R7編號5-293-PyMeMe(CH2)32Ph 2-FPh5-303-PyMeMe(CH2)32Ph 3-ClPh5-313-PyMeMe(CH2)324-FPh3-MePh5-323-PyMeMe(CH2)324-FPh2-MeOPh5-333-PyMeMe(CH2)33Ph Ph5-343-PyMeMe(CH2)234-FPh4-FPh5-353-PyEtEt(CH2)33PhPh5-363-PyMeMe(CH2)22Ph 2-Py5-373-PyMeMe(CH2)33Ph 2-Py5-383-PyMeMe(CH2)43Ph 2-Py5-393-PyMeMe(CH2)23Ph 2-Py5-403-PyMeMe(CH2)33Ph 2-Py5-413-PyMeMe(CH2)234-FPh2-Py5-423-PyMeMe(CH2)224-ClPh 2-Py5-433-PyMeMe(CH2)424-ClPh 2-Py5-443-PyMeMe(CH2)324-MePh 2-Py5-453-PyMeMe(CH2)224-TfmPh 2-Py5-463-PyMeMe(CH2)23Ph 2-Py5-473-PyMeMe(CH2)43Ph 2-Py5-483-PyMeMe(CH2)22Ph 2-Py5-493-PyMeMe(CH2)22Ph 3-Py5-503-PyMeMe(CH2)324-ClPh 3-Py5-513-PyMeMe(CH2)424-FPh3-Py5-524-PyMeMe(CH2)22Ph 3-Py5-533-PyMeMe(CH2)23Ph 3-Py5-543-PyMeMe(CH2)22Ph 4-Py5-553-PyMeMe(CH2)42Ph 4-Py5-563-PyMeMe(CH2)22PhPh
表5(續)化合物 R1R10R11D mR6R7編號5-573-PyMeEt(CH2)22 Ph Ph5-583-PyMeMe(CH2)32 Ph4-ClPh5-593-PyMeMe(CH2)22 Ph4-ClPh5-603-PyMeMe(CH2)42 Ph Ph5-613-PyMeMe(CH2)224-FPh 4-FPh
表6化合物R1R2R3nB R6R7編號6-1 3-Py HH2 (CH2)2PhPh6-2 3-Py HH2 (CH2)3PhPh6-3 3-Py HH2 (CH2)4PhPh6-4 3-Py HH2 (CH2)3Ph4-FPh6-5 3-Py HH3 (CH2)44-FPh 4-FPh6-6 3-Py HH2 (CH2)3Ph4-ClPh6-7 3-Py HH2 (CH2)34-ClPh4-ClPh6-8 4-Py HH3 (CH2)2Ph4-MePh6-9 3-Py HH2 (CH2)34-MeOPh 4-MeOPh6-10 4-Py HH3 (CH2)44-MeOPh 4-MeOPh6-11 2-Py HH2 (CH2)2Ph4-MeOPh6-12 4-Py HMe 3 (CH2)3PhPh6-13 3-Py HMe 3 (CH2)3PhPh6-14 2-Me-6-Py HH2 (CH2)3PhPh6-15 2-Py HH2 (CH2)3PhPh6-16 3-Py HH2 (CH2)34-FPh 3-FPh6-17 3-Py HH3 (CH2)3Ph3-FPh6-18 3-Py HH2 (CH2)3Ph3-ClPh6-19 3-Py HH2 (CH2)34-ClPh2-ClPh6-20 3-Py HH2 (CH2)3Ph3-MePh6-21 3-Py HH2 (CH2)34-MePh3-MeOPh6-22 3-Py HH2 2-MeTmPhPh6-23 3-Py HH2 2-MeTmPh4-FPh6-24 3-Py HH2 2-MeTm4-FPh 4-FPh6-25 3-Py 3-Py H2 (CH2)3PhPh6-26 3-Py HMe 2 (CH2)3PhPh6-27 3-Py HMe 2 (CH2)34-FPh 4-FPh6-28 3-Py HH2 (CH2)24-FPh 4-FPh
表6(續)化合物 R1R2R3n B R6R7編號6-29 3-Py HH2(CH2)34-FPh4-FPh6-30 3-Py HMe 2(CH2)24-FPh4-FPh6-31 3-Py HMe 2(CH2)34-FPh4-FPh6-32 3-Py HH2(CH2)2Ph 3-Thi6-33 3-Py HH2(CH2)3Ph 3-Thi6-34 2-Me-5-Py HH2(CH2)24-FPh4-FPh6-35 2-Me-5-Py HH2(CH2)34-FPh4-FPh6-36 2-Me-5-Py HH2(CH2)2Ph Ph6-37 2-Me-5-Py HH2(CH2)3Ph Ph6-38 4-Py HH2(CH2)3Ph Ph6-39 2-Py HH2(CH2)2Ph Ph6-40 2-Py HH2(CH2)44-FPh4-FPh6-41 2-Py HH3(CH2)2Ph Ph6-42 3-Py HH3(CH2)2Ph Ph6-43 2-Py HH2(CH2)3Ph Ph6-44 3-Py HH2(CH2)3Ph 4-MePh
表7化合物 R1R2R3A2-B R8R9編號7-1 3-Py H H NH-(CH2)2H H7-2 2-Py H H NH-(CH2)2H H7-3 4-Py H H NH-(CH2)2H H7-4 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)2H H7-5 Dme-3-Py H H NH-(CH2)2H H7-6 3-Py H H N(Me)-(CH2)2H H7-7 2-Py H H N(Me)-(CH2)2H H7-8 4-Py H H N(Me)-(CH2)2H H7-9 3-Py H H N(Et)-(CH2)2H H7-10 3-Py Me H NH-(CH2)2H H7-11 3-Py Et H NH-(CH2)2H H7-12 3-Py 3-PyH NH-(CH2)2H H7-13 3-Py Me H N(Me)-(CH2)2H H7-14 3-Py H Me N(Me)-(CH2)2H H7-15 2-Py H Me N(Me)-(CH2)2H H7-16 4-Py H Me N(Me)-(CH2)2H H7-17 2-Me-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2H H7-18 Dme-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2H H7-19 3-Py H Et N(Me)-(CH2)2H H7-20 3-Py H HNH-(CH2)28-F H7-21 2-Py H HNH-(CH2)28-F H7-22 4-Py H HNH-(CH2)28-F H7-23 2-Me-3-Py H HNH-(CH2)28-F H7-24 Dme-3-Py H HNH-(CH2)28-F H7-25 3-Py H HN(Me)-(CH2)28-F H7-26 2-Py H HN(Me)-(CH2)28-F H7-27 4-Py H HN(Me)-(CH2)28-F H
表7(續)化合物R1R2R3A2-BR8R9編號7-283-Py HH N(Et)-(CH2)28-F H7-293-Py Me H NH-(CH2)28-F H7-303-Py 3-Py H NH-(CH2)28-F H7-313-Py Me H N(Me)-(CH2)28-F H7-323-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F H7-332-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F H7-344-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F H7-352-Me-3-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F H7-36Dme-3-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F H7-373-Py HH NH-(CH2)28-ClH7-382-Py HH NH-(CH2)28-ClH7-394-Py HH NH-(CH2)28-ClH7-402-Me-3-Py HH NH-(CH2)28-ClH7-41Dme-3-Py HH NH-(CH2)28-ClH7-423-Py HH N(Me)-(CH2)28-ClH7-432-Py HH N(Me)-(CH2)28-ClH7-444-Py HH N(Me)-(CH2)28-ClH7-453-Py HH N(Et)-(CH2)28-ClH7-463-Py Me H NH-(CH2)28-ClH7-473-Py 3-Py H NH-(CH2)28-ClH7-483-Py Me H N(Me)-(CH2)28-ClH7-493-Py HMeN(Me)-(CH2)28-ClH7-502-Py HMeN(Me)-(CH2)28-ClH7-514-Py HMeN(Me)-(CH2)28-ClH7-522-Me-3-Py HMeN(Me)-(CH2)28-ClH7-53Drne-3-Py HMeN(Me)-(CH2)28-ClH7-543-Py HH NH-(CH2)28-BrH7-553-Py HH N(Me)-(CH2)28-BrH
表7(續)化合物 R1R2R3A2-B R8R9編號7-56 3-Py H H NH-(CH2)28-MeH7-57 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-MeH7-58 3-Py H H NH-(CH2)28-OMe H7-59 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-OMe H7-60 3-Py H H NH-(CH2)28-Tfm H7-61 2-Py H H NH-(CH2)28-Tfm H7-62 4-Py H H NH-(CH2)28-Tfm H7-63 3-Py H Me NH-(CH2)28-Tfm H7-64 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-Tfm H7-65 3-Py H H NH-(CH2)28-OHH7-66 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-OHH7-67 3-Py H H NH-(CH2)2H13-F7-68 2-Py H H NH-(CH2)2H13-F7-69 3-Py H H N(Me)-(CH2)2H13-F7-70 3-Py H Me NH-(CH2)2H13-F7-71 3-Py H H NH-(CH2)28-F13-F7-72 3-Py H H NH-(CH2)2H13-Cl7-73 3-Py H Me NH-(CH2)2H13-Cl7-74 3-Py H H N(Me)-(CH2)2H13-Cl7-75 3-Py H H NH-(CH2)28-Cl 13-Cl7-76 3-Py H H NH-(CH2)2H13-Me7-77 3-Py H H NH-(CH2)2H13-OMe7-78 3-Py H H NH-(CH2)3H H7-79 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)3H H7-80 Dme-3-Py H H NH-(CH2)3H H7-81 2-Py H H NH-(CH2)3H H7-82 4-Py H H NH-(CH2)3H H7-83 3-Py Me H NH-(CH2)3H H
表7(續)化合物 R1R2R3A2-B R8R9編號7-843-Py HMe NH-(CH2)3HH7-853-Py HHN(Me)-(CH2)3HH7-862-Me-3-Py HHN(Me)-(CH2)3HH7-87Dme-3-Py HHN(Me)-(CH2)3HH7-882-Py HHN(Me)-(CH2)3HH7-894-Py HHN(Me)-(CH2)3HH7-903-Py HMe N(Me)-(CH2)3HH7-913-Py HHNH-(CH2)38-F H7-922-Py HHNH-(CH2)38-F H7-934-Py HHNH-(CH2)38-F H7-943-Py HMe NH-(CH2)38-F H7-953-Py HHN(Me)-(CH2)38-F H7-963-Py HHNH-(CH2)38-Cl H7-972-Py HHNH-(CH2)38-Cl H7-984-Py HHNH-(CH2)38-Cl H7-993-Py HMe NH-(CH2)38-Cl H7-100 3-Py HHN(Me)-(CH2)38-Cl H7-101 3-Py HHNH-(CH2)38-Me H7-102 3-Py HMe NH-(CH2)38-Me H7-103 3-Py HHN(Me)-(CH2)38-Me H7-104 3-Py HHNH-(CH2)38-OMe H7-105 3-Py HMe NH-(CH2)38-OMe H7-106 3-Py HHN(Me)-(CH2)38-OMe H7-107 3-Py HHNH-(CH2)38-Tfm H7-108 3-Py HMe NH-(CH2)38-Tfm H7-109 3-Py HHN(Me)-(CH2)38-Tfm H7-110 3-Py HHNH-(CH2)38-OH H7-111 3-Py HMe NH-(CH2)38-OH H
表7(續)化合物 R1R2R3A2-BR8R9編號7-112 3-PyHH N(Me)-(CH2)38-OH H7-113 3-PyHH NH-(CH2)3H13-F7-114 3-PyHMe NH-(CH2)3H13-F7-115 3-PyHH N(Me)-(CH2)3H13-F7-116 3-PyHH NH-(CH2)3H13-Cl7-117 3-PyHMe NH-(CH2)3H13-Cl7-118 3-PyHH N(Me)-(CH2)3H13-Cl7-119 3-PyHH NH-(CH2)3H13-Me7-120 3-PyHMe NH-(CH2)3H13-Me7-121 3-PyHH N(Me)-(CH2)3H13-Me7-122 3-PyHH NH-(CH2)3H13-OMe7-123 3-PyHMe NH-(CH2)3H13-OMe7-124 3-PyHH N(Me)-(CH2)3H13-OMe7-125 3-PyHH NH-CH(Me)CH2H H7-126 3-PyHMe NH-CH(Me)CH2H H7-127 3-PyHH N(Me)-CH(Me)CH2H H7-128 3-PyHH NH-CH(Me)CH28-FH7-129 3-PyHMe NH-CH(Me)CH28-FH7-130 3-PyHH N(Me)-CH(Me)CH28-FH7-131 3-PyHH NH-CH(Me)CH28-Cl H7-132 3-PyHMe NH-CH(Me)CH28-Cl H7-133 3-PyHH N(Me)-CH(Me)CH28-Cl H7-134 3-PyHH NH-CH(Me)CH28-Tfm H7-135 3-PyHMe NH-CH(Me)CH28-Tfm H7-136 3-PyHH N(Me)-CH(Me)CH28-Tfm H7-137 3-PyHH NH-CH(Me)CH2H13-F7-138 3-PyHMe NH-CH(Me)CH2H13-F7-139 3-PyHH N(Me)-CH(Me)CH2H13-F
表7 (續)化合物 R1R2R3A2-BR8R9編號7-140 3-Py H HNH-CH(Me)CH2H 13-Cl7-141 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2H 13-Cl7-142 3-Py H HN(Me)-CH(Me)CH2H 13-Cl7-143 3-Py H HNH-(CH2)4HH7-144 3-Py Me HNH-(CH2)4HH7-145 3-Py H Me NH-(CH2)4HH7-146 3-Py H HN(Me)-(CH2)4HH7-147 3-Py H HNH-(CH2)48-F H7-148 3-Py H HN(Me)-(CH2)48-F H7-149 3-Py H HNH-(CH2)48-Cl H7-150 3-Py H HN(Me)-(CH2)48-Cl H7-151 3-Py H HNH-(CH2)48-Me H7-152 3-Py H HNH-(CH2)48-OMe H7-153 3-Py H HNH-(CH2)4H 13-F7-154 3-Py H HNH-(CH2)4H 13-Cl7-155 3-Py H HNH-CH2CH(Me)CH2HH7-156 3-Py H Me NH-CH2CH(Me)CH2HH7-157 3-Py H HN(Me)-CH2CH(Me)CH2HH7-158 3-Py H HNH-CH2CH(Me)CH28-F H7-159 3-Py H HNH-CH2CH(Me)CH28-Cl H7-160 3-Py H HNH-CH2CH(Me)CH2H 13-F7-161 3-Py H HNH-CH2CH(Me)CH2H 13-Cl7-162 3-Py H H - HH7-163 2-Py H H - HH7-164 4-Py H H - HH7-165 2-Me-3-Py H H - HH7-166 Dme-3-Py H H - HH7-167 3-Py Me H - HH
表7 (續)化合物R1R2R3A2-B R8R9編號7-168 3-PyHMe -H H7-169 3-PyHH-8-F H7-170 2-PyHH-8-F H7-171 4-PyHH-8-F H7-172 3-PyMe H-8-F H7-173 3-PyHMe -8-F H7-174 3-PyHH-8-ClH7-175 2-PyHH-8-ClH7-176 4-PyHH-8-ClH7-177 3-PyMe H-8-ClH7-178 3-PyHMe -8-ClH7-179 3-PyHH-8-BrH7-180 3-PyHH-8-MeH7-181 3-PyHH-8-OMe H7-182 3-PyHH-8-Tfm H7-183 3-PyHH-8-OHH7-184 3-PyHH-H 13-F7-185 3-PyHH-H 13-Cl
表8化合物 R1R2R3A2-B R9編號8-13-Py HHNH-(CH2)2H8-22-Py HHNH-(CH2)2H8-34-Py HHNH-(CH2)2H8-42-Me-3-Py HHNH-(CH2)2H8-5Dme-3-Py HHNH-(CH2)2H8-63-Py HHN(Me)-(CH2)2H8-72-Py HHN(Me)-(CH2)2H8-84-Py HHN(Me)-(CH2)2H8-93-Py Me HNH-(CH2)2H8-103-Py Me HN(Me)-(CH2)2H8-113-Py HHNH-(CH2)213-F8-123-Py HHN(Me)-(CH2)213-F8-133-Py HMe NH-(CH2)213-F8-143-Py HHNH-(CH2)213-Cl8-153-Py HMe NH-(CH2)213-Cl8-163-Py HHNH-(CH2)3H8-172-Py HHNH-(CH2)3H8-184-Py HHNH-(CH2)3H8-193-Py MeH NH-(CH2)3H8-203-Py HMe NH-(CH2)3H8-213-Py HHN(Me)-(CH2)3H8-223-Py HHNH-(CH2)313-F8-233-Py HMe NH-(CH2)313-F8-243-Py HHN(Me)-(CH2)313-F8-253-Py HHNH-(CH2)313-Cl8-263-Py HMe NH-(CH2)313-Cl8-273-Py HHN(Me)-(CH2)313-Cl8-283-Py HHNH-CH(Me)CH2H
表8(續)化合物 R1R2R3A2-B R9編號8-293-Py HMe NH-CH(Me)CH2H8-303-Py HH N(Me)-CH(Me)CH2H8-313-Py HH NH-CH(Me)CH213-F8-323-Py HH NH-CH(Me)CH213-Cl8-333-Py HH NH-(CH2)4H8-343-Py Me H NH-(CH2)4H8-353-Py HMe NH-(CH2)4H8-363-Py HH N(Me)-(CH2)4H8-373-Py HH NH-(CH2)413-F8-383-Py HH NH-(CH2)413-Cl8-393-Py HH NH-CH2CH(Me)CH2H8-403-Py HH NH-CH2CH(Me)CH213-F8-413-Py HH NH-CH2CH(Me)CH213-Cl8-423-Py HH NH-(CH2)2H8-432-Py HH NH-(CH2)2H8-444-Py HH NH-(CH2)2H8-452-Me-3-Py HH NH-(CH2)2H8-46Dme-3-Py HH NH-(CH2)2H8-473-Py Me H NH-(CH2)2H8-483-Py HH NH-(CH2)213-F8-493-Py HMe NH-(CH2)213-F8-503-Py HH NH-(CH2)213-Cl8-513-Py HMe NH-(CH2)213-Cl
表9化合物 R1R2R3A2-BR8編號9-13-Py HHNH-(CH2)2H9-22-Py HHNH-(CH2)2H9-34-Py HHNH-(CH2)2H9-42-Me-3-Py HHNH-(CH2)2H9-5Dme-3-Py HHNH-(CH2)2H9-63-Py HHN(Me)-(CH2)2H9-72-Py HHN(Me)-(CH2)2H9-84-Py HHN(Me)-(CH2)2H9-93-Py HHN(Et)-(CH2)2H9-10 3-Py Me HNH-(CH2)2H9-11 3-Py Et HNH-(CH2)2H9-12 3-Py 3-Py HNH-(CH2)2H9-13 3-Py Me HN(Me)-(CH2)2H9-14 3-Py HMe N(Me)-(CH2)2H9-15 2-Py HMe N(Me)-(CH2)2H9-16 4-Py HMe N(Me)-(CH2)2H9-17 2-Me-3-Py HMe N(Me)-(CH2)2H9-18 Dme-3-Py HMe N(Me)-(CH2)2H9-19 3-Py HEt N(Me)-(CH2)2H9-20 3-Py HHNH-(CH2)28-F9-21 2-Py HHNH-(CH2)28-F9-22 4-Py HHNH-(CH2)28-F9-23 2-Me-3-Py HHNH-(CH2)28-F9-24 Dme-3-Py HHNH-(CH2)28-F9-25 3-Py HHN(Me)-(CH2)28-F9-26 2-Py HHN(Me)-(CH2)28-F9-27 4-Py HHN(Me)-(CH2)28-F9-28 3-Py HHN(Et)-(CH2)28-F
表9(續)化合物 R1R2R3A2-BR8編號9-293-Py Me H NH-(CH2)28-F9-303-Py 3-Py H NH-(CH2)28-F9-313-Py Me H N(Me)-(CH2)28-F9-323-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F9-332-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F9-344-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F9-352-Me-3-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F9-36Dme-3-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F9-373-Py HH NH-(CH2)28-Cl9-382-Py HH NH-(CH2)28-Cl9-394-Py HH NH-(CH2)28-Cl9-402-Me-3-Py HH NH-(CH2)28-Cl9-41Dme-3-Py HH NH-(CH2)28-Cl9-423-Py HH N(Me)-(CH2)28-Cl9-432-Py HH N(Me)-(CH2)28-Cl9-444-Py HH N(Me)-(CH2)28-Cl9-453-Py HH N(Et)-(CH2)28-Cl9-463-Py Me H NH-(CH2)28-Cl9-473-Py 3-Py H NH-(CH2)28-Cl9-483-Py Me H N(Me)-(CH2)28-Cl9-493-Py HMeN(Me)-(CH2)28-Cl9-502-Py HMeN(Me)-(CH2)28-Cl9-514-Py HMeN(Me)-(CH2)28-Cl9-522-Me-3-Py HMeN(Me)-(CH2)28-Cl9-53Dme-3-Py HMeN(Me)-(CH2)28-Cl9-543-Py HH NH-(CH2)28-Br9-553-Py HH N(Me)-(CH2)28-Br9-563-Py HH NH-(CH2)28-Me
表9(續)化合物 R1R2R3A2-BR8編號9-573-Py HHN(Me)-(CH2)28-Me9-583-Py HHNH-(CH2)28-OMe9-593-Py HHN(Me)-(CH2)28-OMe9-603-Py HHNH-(CH2)28-Tfm9-612-Py HHNH-(CH2)28-Tfm9-624-Py HHNH-(CH2)28-Tfm9-633-Py HMe NH-(CH2)28-Tfm9-643-Py HHN(Me)-(CH2)28-Tfm9-653-Py HHNH-(CH2)28-OH9-663-Py HHN(Me)-(CH2)28-OH9-673-Py HHNH-(CH2)3H9-682-Me-3-Py HHNH-(CH2)3H9-69Dme-3-Py HHNH-(CH2)3H9-702-Py HHNH-(CH2)3H9-714-Py HHNH-(CH2)3H9-723-Py Me HNH-(CH2)3H9-733-Py HMe NH-(CH2)3H9-743-Py HHN(Me)-(CH2)3H9-752-Me-3-Py HHN(Me)-(CH2)3H9-76Dme-3-Py HHN(Me)-(CH2)3H9-772-Py HHN(Me)-(CH2)3H9-784-Py HHN(Me)-(CH2)3H9-793-Py HMe N(Me)-(CH2)3H9-803-Py HHNH-(CH2)38-F9-812-Py HHNH-(CH2)38-F9-824-Py HHNH-(CH2)38-F9-833-Py HMe NH-(CH2)38-F9-843-Py HHN(Me)-(CH2)38-F
表9(續)化合物R1R2R3A2-B R8編號9-85 3-PyHH NH-(CH2)38-Cl9-86 2-PyHH NH-(CH2)38-Cl9-87 4-PyHH NH-(CH2)38-Cl9-88 3-PyHMeNH-(CH2)38-Cl9-89 3-PyHH N(Me)-(CH2)38-C19-90 3-PyHH NH-(CH2)38-Me9-91 3-PyHMeNH-(CH2)38-Me9-92 3-PyHH N(Me)-(CH2)38-Me9-93 3-PyHH NH-(CH2)38-OMe9-94 3-PyHMeNH-(CH2)38-OMe9-95 3-PyHH N(Me)-(CH2)38-OMe9-96 3-PyHH NH-(CH2)38-Tfm9-97 3-PyHMeNH-(CH2)38-Tfm9-98 3-PyHH N(Me)-(CH2)38-Tfm9-99 3-PyHH NH-(CH2)38-OH9-1003-PyHMeNH-(CH2)38-OH9-1013-PyHH N(Me)-(CH2)38-OH9-1023-PyHH NH-CH(Me)CH2H9-1033-PyHH N(Me)-CH(Me)CH2H9-1043-PyHH NH-CH(Me)CH28-F9-1053-PyHH N(Me)-CH(Me)CH28-F9-1063-PyHMeN(Me)-CH(Me)CH28-F9-1073-PyHH NH-CH(Me)CH28-Cl9-1083-PyHH N(Me)-CH(Me)CH28-Cl9-1093-PyHMeN(Me)-CH(Me)CH28-Cl9-1103-PyHH NH-CH(Me)CH28-Tfm9-1113-PyHMeNH-CH(Me)CH28-Tfm9-1123-PyHMeN(Me)-CH(Me)CH28-Tfm
表9(續)化合物R1R2R3A2-BR8編號9-1133-Py HHNH-(CH2)4H9-1143-Py Me HNH-(CH2)4H9-1153-Py HMe NH-(CH2)4H9-1163-Py HHN(Me)-(CH2)4H9-1173-Py HHNH-(CH2)48-F9-1183-Py HHN(Me)-(CH2)48-F9-1193-Py HHNH-(CH2)48-Cl9-1203-Py HHN(Me)-(CH2)48-Cl9-1213-Py HHNH-(CH2)48-Me9-1223-Py HHNH-(CH2)48-OMe9-1233-Py HHNH-CH2CH(Me)CH2H9-1243-Py HMe NH-CH2CH(Me)CH2H9-1253-Py HHN(Me)-CH2CH(Me)CH2H9-1263-Py HHNH-CH2CH(Me)CH28-F9-1273-Py HHNH-CH2CH(Me)CH28-Cl9-1283-Py HH -H9-1292-Py HH -H9-1304-Py HH -H9-1312-Me-3-Py HH -H9-132Dme-3-Py HH -H9-1333-Py Me H -H9-1343-Py Et H -H9-1353-Py 3-Py H -H9-1363-Py HMe -H9-1373-Py HEt -H9-1383-Py HH - 8-F9-1392-Py HH - 8-F9-1404-Py HH - 8-F
表9(續)化合物R1R2R3A2-B R8編號9-1413-PyMe H -8-F9-1423-PyHMe-8-F9-1433-PyHH -8-Cl9-1442-PyHH -8-Cl9-1454-PyHH -8-Cl9-1463-PyMe H -8-Cl9-1473-PyHMe-8-Cl9-1483-PyHH -8-Me9-1493-PyHH -8-OMe9-1503-PyHH -8-Tfm9-1513-PyHMe-8-Tfm9-1523-PyHH -8-OH
表10化合物R1R2R3n B R8R9編號10-1 3-Py HH2(CH2)2H H10-2 2-Py HH2(CH2)2H H10-3 4-Py HH2(CH2)2H H10-4 2-Me-3-Py HH2(CH2)2H H10-5 Dme-3-Py HH2(CH2)2H H10-6 3-Py Me H2(CH2)2H H10-7 3-Py HMe 2(CH2)2H H10-8 3-Py HH2(CH2)28-FH10-9 2-Py HH2(CH2)28-FH10-10 4-Py HH2(CH2)28-FH10-11 3-Py Me H2(CH2)28-FH10-12 3-Py HMe 2(CH2)28-FH10-13 3-Py HH2(CH2)27-FH10-14 3-Py HH2(CH2)28-Cl H10-15 3-Py Me H2(CH2)28-Cl H10-16 3-Py HMe 2(CH2)28-Cl H10-17 3-Py HH2(CH2)28-Me H10-18 3-Py HH2(CH2)28-OMe H10-19 3-Py HH2(CH2)28-Tfm H10-20 3-Py HH2(CH2)28-OH H10-21 3-Py HH2(CH2)2H13-F10-22 3-Py HMe 2(CH2)2H13-F10-23 3-Py HH2(CH2)2H12-F10-24 3-Py HH2(CH2)2H13-Cl10-25 3-Py HMe 2(CH2)2H13-Cl10-26 3-Py HH2(CH2)3H H10-27 2-Py HH2(CH2)3H H10-28 4-Py HH2(CH2)3H H
表10 (續)化合物 R1R2R3n B R8R9編號10-29 3-Py HMe 2(CH2)3H H10-30 3-Py HH2(CH2)38-FH10-31 3-Py HMe 2(CH2)38-FH10-32 3-Py HH2(CH2)38-Cl H10-33 3-Py HMe 2(CH2)38-Cl H10-34 3-Py HH2(CH2)38-Tfm H10-35 3-Py HH2(CH2)3H13-F10-36 3-Py HH2(CH2)3H13-Cl10-37 3-Py HH2CH(Me)CH2H H10-38 3-Py HH2CH(Me)CH28-FH10-39 3-Py HH2CH(Me)CH28-Cl H10-40 3-Py HH2CH(Me)CH28-Tfm H10-41 3-Py HH2CH(Me)CH2H13-F10-42 3-Py HH2CH(Me)CH2H13-Cl10-43 3-Py HH2(CH2)4H H10-44 3-Py HH2(CH2)48-FH10-45 3-Py HH2(CH2)48-Cl H10-46 3-Py HH2(CH2)4H13-F10-47 3-Py HH2(CH2)4H13-Cl10-48 3-Py HH2CH2CH(Me)CH2H H10-49 3-Py HH3(CH2)2H H10-50 2-Py HH3(CH2)2H H10-51 4-Py HH3(CH2)2H H10-52 2-Me-3-Py HH3(CH2)2H H10-53 Dme-3-Py HH3(CH2)2H H10-54 3-Py Me H3(CH2)2H H10-55 3-Py HMe 3(CH2)2H H10-56 3-Py HH3(CH2)28-FH
表10(續)化合物 R1R2R3n B R8R9編號10-57 3-PyHH3(CH2)28-Cl H10-58 3-PyHH3(CH2)28-Me H10-59 3-PyHH3(CH2)28-0Me H10-60 3-PyHH3(CH2)28-Tfm H10-61 3-PyHH3(CH2)28-OH H10-62 3-PyHH3(CH2)2H13-F10-63 3-PyHH3(CH2)2H13-Cl10-64 3-PyHH3(CH2)3H H10-65 2-PyHH3(CH2)3H H10-66 4-PyHH3(CH2)3H H10-67 3-PyHH3(CH2)38-FH10-68 3-PyHH3(CH2)38-Cl H10-69 3-PyHH3(CH2)38-Tfm H10-70 3-PyHH3(CH2)3H13-F10-71 3-PyHH3(CH2)3H13-Cl10-72 3-PyHH3CH(Me)CH2H H10-73 3-PyHH3(CH2)4H H10-74 3-PyHH3(CH2)48-FH10-75 3-PyHH3(CH2)48-Cl H10-76 3-PyHH3(CH2)4H13-F10-77 3-PyHH3(CH2)4H13-Cl10-78 3-PyHH3CH2CH(Me)CH2H H
表11化合物 R1R2R3n B R9編號11-1 3-Py HH2(CH2)2H11-2 2-Py HH2(CH2)2H11-3 4-Py HH2(CH2)2H11-4 2-Me-3-Py HH2(CH2)2H11-5 Dme-3-Py HH2(CH2)2H11-6 3-Py Me H2(CH2)2H11-7 3-Py HMe 2(CH2)2H11-8 3-Py HH2(CH2)213-F11-9 3-Py HH2(CH2)212-F11-10 3-Py HH2(CH2)213-Cl11-11 3-Py HH2(CH2)3H11-12 2-Py HH2(CH2)3H11-13 4-Py HH2(CH2)3H11-14 3-Py HH2(CH2)313-F11-15 3-Py HH2(CH2)313-Cl11-16 3-Py HH2CH(Me)CH2H11-17 3-Py HH2(CH2)4H11-18 3-Py HH2(CH2)413-F11-19 3-Py HH2(CH2)413-Cl11-20 3-Py HH2CH2CH(Me)CH2H11-21 3-Py HH3(CH2)2H11-22 2-Py HH3(CH2)2H11-23 4-Py HH3(CH2)2H11-24 2-Me-3-Py HH3(CH2)2H11-25 Dme-3-Py HH3(CH2)2H11-26 3-Py HH3(CH2)213-Cl11-27 3-Py HH3(CH2)3H11-28 2-Py HH3(CH2)3H
表11(續)化合物 R1R2R3n BR9編號11-29 4-PyHH3(CH2)3H11-30 3-PyHH3(CH2)313-F11-31 3-PyHH3(CH2)313-Cl11-32 3-PyHH3CH(Me)CH2H11-33 3-PyHH3(CH2)4H11-34 3-PyHH3(CH2)413-F11-35 3-PyHH3(CH2)413-Cl11-36 3-PyHH3CH2CH(Me)CH2H
表12化合物 R1R2R3n B R8編號12-1 3-Py HH2(CH2)2H12-2 2-Py HH2(CH2)2H12-3 4-Py HH2(CH2)2H12-4 2-Me-3-Py HH2(CH2)2H12-5 Dme-3-Py HH2(CH2)2H12-6 3-Py Me H2(CH2)2H12-7 3-Py HMe 2(CH2)2H12-8 3-Py HH2(CH2)28-F12-9 2-Py HH2(CH2)28-F12-10 4-Py HH2(CH2)28-F12-11 3-Py Me H2(CH2)28-F12-12 3-Py HMe 2(CH2)28-F12-13 3-Py HH2(CH2)27-F12-14 3-Py HH2(CH2)28-Cl12-15 3-Py Me H2(CH2)28-Cl12-16 3-Py HMe 2(CH2)28-Cl12-17 3-Py HH2(CH2)28-Me12-18 3-Py HH2(CH2)28-OMe12-19 3-Py HH2(CH2)28-Tfm12-20 3-Py HH2(CH2)28-OH12-21 3-Py HH2(CH2)3H12-22 2-Py HH2(CH2)3H12-23 4-Py HH2(CH2)3H12-24 3-Py HMe 2(CH2)3H12-25 3-Py HH2(CH2)38-F12-26 3-Py HH2(CH2)38-Cl12-27 3-Py HH2(CH2)38-Tfm12-28 3-Py HH2CH(Me)CH2H
表12(續)化合物 R1R2R3n B R8編號12-29 3-Py HH2(CH2)4H12-30 3-Py HH2(CH2)48-F12-31 3-Py HH2(CH2)48-Cl12-32 3-Py HH2CH2CH(Me)CH2H12-33 3-Py HH3(CH2)2H12-34 2-Py HH3(CH2)2H12-35 4-Py HH3(CH2)2H12-36 2-Me-3-Py HH3(CH2)2H12-37 Dme-3-Py HH3(CH2)2H12-38 3-Py HH3(CH2)28-F12-39 3-Py HH3(CH2)28-Cl12-40 3-Py HH3(CH2)28-Me12-41 3-Py HH3(CH2)28-OMe12-42 3-Py HH3(CH2)28-Tfm12-43 3-Py HH3(CH2)28-OH12-44 3-Py HH3(CH2)3H12-45 2-Py HH3(CH2)3H12-46 4-Py HH3(CH2)3H12-47 3-Py HH3(CH2)38-F12-48 3-Py HH3(CH2)38-Cl12-49 3-Py HH3(CH2)38-Tfm12-50 3-Py HH3CH(Me)CH2H12-51 3-Py HH3(CH2)4H12-52 3-Py HH3(CH2)48-F12-53 3-Py HH3(CH2)48-Cl12-54 3-Py HH3CH2CH(Me)CH2H
上面所列的化合物中，優選的化合物是No.1-1，1-2，1-3，1-6，1-12，1-17，1-23，1-24，1-25，1-26，1-27，1-2 8，1-32，1-33，1-34，1-36，1-37，1-46，1-47，1-48，1-73，1-74，1-76，2-1，2-2，2-4，2-15，2-17，2-19，2-20，2-21，2-23，2-26，2-27，2-28，2-33，2-34，2-35，2-56，2-57，2-61，3-1，3-10， 3-23，3-25，3-27，3-29，3-31，3-42，3-43，3-49，3-52，3-54，3-56，3-60，3-70，3-71，3-73，4-9，4-14，4-21，4-23，4-26，4-28，4-35，4-36，4-51，4-56，4-59，4-60，5-1，5-2， 5-3，5-15，5-17，5-19，5-20，5-21，5-23，5-24，5-26，5-27，5-28，5-33，5-34，5-56，5-57，5-60，5-61，6-1，6-2，6-3，6-5，6-13，6-24，6-26，6-28，6-29，6-42，7-1，7-6，7-9，7-14，7-20，7-25，7-28，7-32，7-37，7-42，7-45，7-54，7-56，7-57，7-58，7-65，7-67，7-69，7-71，7-72，7-75，7-76，7-77，7-78，7-84，7-85，7-91，7-94，7-95，7-96，7-100，7-101，7-104，7-107，7-110，7-112，7-113，7-116，7-118，7-119，7-122，7-124，7-125，7-143，7-146，7-147，7-149，7-151，7-152，7-153，7-154，7-162，7-169，7-174，7-180，7-181，7-184，8-1，8-6，8-11，8-12，8-14，8-16，8-21，8-22，8-24，8-25，8-27，8-28，8-33，8-42，8-48，9-1，9-6，9-9，9-20，9-25，9-28，9-37，9-42，9-45，9-54，9-56，9-57，9-58，9-59，9-60，9-65，9-67，9-74，9-80，9-83，9-84，9-85，9-89，9-90，9-92，9-93，9-95，9-96，9-99，9-102，9-113，9-117，9-119，9-121，9-122，9-128，9-138，9-143，9-148，9-149，10-1，10-8，10-13，10-14，10-17，10-18，10-19，10-20，10-21，10-23，10-24，10-26，10-30，10-32，10-35，10-36，10-43，10-44，10-45，10-46，10-47，10-49，10-56，10-57，10-58，10-62，10-64，10-67，10-68，10-70，10-73，10-74，10-76，11-1，11-8，11-9，11-10，11-11，11-14，11-15，11-17，11-18，11-21，11-27，11-29，11-33，12-1，12-8，12-13，12-14，12-17，12-18，12-19，12-20，12-21，12-25，12-28，12-29，12-30，12-38，12-44，12-47，12-50，12-51 and 12-52.
所列化合物中，較優選的具體化合物是No.1-1，1-2，1-17，1-23，1-24，1-25，1-26，1-28，1-32，1-33，1-34，1-36，1-46，1-47，1-48，1-76，2-1，2-2，2-19，2-20，2-21，2-23，2-28，2-56，2-57，2-61，3-1，3-23，3-25，3-29，3-42，3-43，3-70，3-71，3-73，4-21，4-23，4-26，4-28，4-35，4-36，4-56，4-59，4-60，5-1，5-17，5-19，5-20，5-23，5-26，5-28，5-33，5-34，5-56，5-61，6-1，6-2，6-3，6-13，6-26，6-28，6-29，6-42，7-1，7-6，7-9，7-14，7-20，7-25，7-28，7-37，7-42，7-56，7-57，7-58，7-69，7-71，7-76，7-77，7-78，7-84，7-85，7-91，7-95，7-96，7-101，7-104，7-107，7-110，7-113，7-116，7-118，7-119，7-122，7-143，7-146，7-147，7-153，7-162，7-169，7-174，8-1，8-6，8-16，8-21，8-33，8-42，9-1，9-6，9-67，9-74，9-102，9-113，9-128，10-1，10-8，10-14，10-17，10-18，10-20，10-26，10-30，10-32，10-43，10-44，10-45，10-49，10-56，10-57，10-67，10-68，10-73，10-74，11-1，11-11，11-17，11-21，11-27，11-29，11-33，12-1，12-21，12-29，12-30，12-44，12-50 and 12-51.
更為優選的具體化合物是NO.1-1，1-2，1-17，1-24，1-25，1-34，1-36，1-46，1-47，1-76，2-1，2-19，2-20，2-28，2-56，2-61，3-1，3-23，3-25，3-29，3-42，3-71，3-73，4-21，4-23，4-35，4-56，4-59，4-60，5-1，5-17，5-20，5-28，5-33，5-56，5-61，6-1，6-2，6-29，6-42，7-1，7-6，7-14，7-20，7-25，7-37，7-42，7-56，7-78，7-85，7-91，7-95，7-104，7-110，7-142，7-143，7-162，7-169，7-174，8-1，8-16，8-42，9-1，9-6，9-67，9-113，9-128，10-1，10-8，10-18，10-26，10-30，10-43，10-49，10-56，10-73，11-1，11-11，11-17，12-1，12-21，12-29，12-44 and 12-51.
其中，最優選的化合物是1-1，N-甲基-N-[3-[N-[2-雙(4-氟苯基)-甲氧基乙基]-N-甲氨基]丙基]-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-羧醯胺；1-24.N-甲基-N-[3-[N-(2-二苯基甲氧基乙基)-N-甲氨基]丙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺；1-25.N-甲基-N-[2-[N-(2-二苯基甲氧基乙基)-N-甲氨基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺；3-1.1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧基乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；3-23.1-[2-二苯基甲氧基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪；3-25.1-[2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪；3-29.1-[2-[α-(4-甲基苯基)苄氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；3-42.1-[2-((α-環己基苄氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；3-71.1-[2-二苯基甲氧基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；3-73.1-[2-[α-(4-氯苯基)苄氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；4-21.1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-
基羰基]高哌嗪；4-23.1-[2-[1，1-雙(4-氟苯基)乙氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪；4-56.1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；4-59.1-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；4-60.1-[2-[1，1-雙(4-氟苯基)乙氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；6-1.1-[2-[4-(二苯基亞甲基)-1-哌啶基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；7-1.N-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺；7-6.N-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-N-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺；7-20.N-[2-(8氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺；7-37.N-[2-(8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺；7-78.N-[3-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基)丙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺；7-143.N-[4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基)丁基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺；7-162.2-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因；8-1.N-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[2，1-a]吡啶並[2，3-c][2]苯並吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺；9-1.N-[2-[1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺；10-1.1-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；及這些化合物的鹽。
本發明化合物可以通過用於製備這類化合物的己知方法製備。例如，通常它們可以通過式(XII)的羧酸化合物或其活性衍生物 (其中R1、R2和R3如上所定義)，與式(XIII)的胺化合物反應來製備，H-R4(XIII)(其中R4如上所定義)。
式(XII)的羧酸本身與式(XIII)的胺衍生物的反應可以在鹼存在或不存在下進行；而且該反應優選在惰性溶劑和縮合劑的存在下進行。
對所用縮合劑的性質沒有特別的限制，常用於這類反應中的任何這類試劑同樣可用於該反應中，只要它能由羧酸和胺形成醯胺鍵。優選的實例包括二環己基碳化二亞胺(DCC)，二乙基氰基膦酸酯(DEPC)、羰基二咪唑、二苯基磷醯疊氮(DPPA)、二環己基碳化二亞胺加1-羥基苯並三唑、二乙基偶氮二羧酸酯加三苯基膦、較優選二環己基碳化二亞胺加1-羥基苯並三唑或二乙基氰基膦酸酯。
當使用鹼時，對其性質同樣沒有特別的限制，只要它對分子的其它部分無不利影響。適宜的鹼的實例包括有機胺，如三甲胺、三乙胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉和4-二甲氨基吡啶，最優選三乙胺或N-甲基嗎啉。
該反應通常且優選在惰性溶劑存在下進行，溶劑的性質並不重要，只要它對該反應無不利影響，並且至少在一定程度上能溶解試劑適宜的溶劑的實例包括芳烴，如苯、甲苯和二甲苯；滷代烴，特別是滷代脂肪烴，如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿；酯，如乙酸乙酯和乙酸丙酯；醚，如乙醚、四氫呋喃和二惡烷；醯胺，如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺和六甲基磷酸三醯胺；腈，如乙腈。其中優選醚(特別是四氫呋喃)、滷代烴(特別是二氯甲烷)、醯胺(特別是二甲基甲醯胺)和酯(特別是乙酸乙酯)。
該反應可在很寬的溫度範圍內進行，精確選擇反應溫度對本發明來說並非關鍵，通常該反應適於在-10℃至50℃(較優選0℃至30℃)的溫度下進行，反應所需時間同樣可以大範圍內改變，這取決於許多因素，主要是反應溫度和試劑的性質。然而，在大多數情況下，通常30分鐘至24小時的時間就足夠了。
正如本領域中對這類反應所已知的那樣，除了使用式(XII)羧酸本身，活性衍生物也可以用於該反應。羧酸活性衍生物的實例包括醯基滷，如醯基氯和醯基溴；醯基疊氮；與1-羥基苯並三唑，N-羥基琥珀醯亞胺等形成的活性酯；式(XII)羧酸的酸酐；與碳酸單烷基酯(其中烷基具有1至4個碳原子)如碳酸單甲酯、碳酸單乙酯或碳酸單異丁基酯形成的混合酸酐，或與碳酸單芳基酯如碳酸單苯基酯或碳酸單甲苯基酯(特別是碳酸單對甲苯基酯)形成的混合酸酐，其中優選與碳酸烷基酯形成的混合酸酐。
羧酸的活性衍生物如醯基滷和酸酐可以通過常規方法製備，例如，使式(XII)的羧酸與滷化劑(如亞硫醯氯或亞硫醯溴)反應，與所需羧酸的醯基氯或醯基溴反應，或與氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁基酯、氯甲酸苯基酯或氯甲酸甲苯基酯反應。該反應通常且優選在惰性溶劑(如二氯甲烷、苯或四氫呋喃)中在適宜的溫度如20℃至100℃下進行所需的時間，一般為1至20小時，如果需要，該反應可以在鹼(如吡啶、三乙胺和二甲基苯胺)的存在下進行。
活性衍生物如醯基疊氮和活性酯的製備是通過式(XII)的羧酸與疊氮化劑或酯化劑(例如疊氮化氫、1-羥基苯並三唑或N-羥基琥珀醯亞胺)反應；所用的反應條件優選與式(XII)羧酸和式(XIII)胺之間的反應所用的反應條件相同。
式(XII)羧酸的活性衍生物與式(XIII)胺之間的反應通常且優選在惰性溶劑中進行，溶劑的性質並不是關鍵，只要它對該反應無不利影響並至少在一定程度上能溶解試劑。適宜溶劑的實例包括滷代烴，特別是滷代脂肪烴，如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿；醚，如乙醚、四氫呋喃和二惡烷；酯，如乙酸乙酯；芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯。其中優選芳香烴和醚，如四氫呋喃。
此外，式(XIII)化合物的用量可以大大過量，並且也可以用作溶劑。
該反應可在很寬的溫度範圍內進行，所選擇的精確的反應溫度對本發明來說並非關鍵。通常該反應適於在-10℃至50℃(較優選0℃至25℃)的溫度下進行。反應所需時間同樣可以大大地改變，這取決於許多因素，主要是反應溫度和試劑的性質。然而，在大多數情況下，通常5分鐘至20小時的時間(較優選30分鐘至10小時)就足夠了。
該反應所需產物可以按照常用的方法從反應混合物中分離出來例如，一種適宜的分離方法包括適當中和反應混合物；然後從反應混合物蒸出溶劑。如果需要，在從反應混合物蒸出溶劑之後，可將殘餘物倒入水中，所得混合物用水不溶性有機溶劑萃取。然後通過蒸發(任選地在減壓下)從萃取液中除去溶劑，得到所需化合物。若需要，所得化合物可以通過常用的方法進一步純化，如重結晶、再沉澱或各種色譜方法，主要是柱色譜法。
R3代表烷基的式(I)化合物的製備是通過將R3代表氫原子的相應的式(I)化合物醯化，得到R3被醯基取代的化合物，然後還原該醯基得到相應的烷基。第一步醯化反應可以按照已知方法(例如，J.Org.chem.27,4058(1962)中描述的方法，該文獻在此引入作為參考)通過使起始原料甲醯化來進行，或者在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中在適當的溫度下(例如約室溫)並在鹼(例如三乙胺或吡啶)存在下，使起始原料與具有2至4個碳原子的脂肪醯基滷(例如乙醯氯、丙醯氯或丁醯氯)反應適當的一段時間例如(30分鐘至2小時)，得到醯基化合物。然後該醯基化合物可與還原劑(例如鋁氫化物，如氫化鋁鋰)反應，該反應在惰性溶劑(例如醚，如乙醚或四氫呋喃)中在適當的溫度下(例如-10℃至80℃)進行適當的一段時間，例如30分鐘至5小時。
式(XII)的起始化合物是已知的，或者可以通過已知方法(例如在法國專利2267089和日本未審的專利公開2-179中所述的方法)或通過類似方法而很容易地加以製備。 R3代表烷基的式(XII)化合物可以很容易地由R3代表氫原子的相應化合物製備，該製備反應類似於上述將R3代表氫原子的式(I)化合物轉化為R3代表烷基的相應化合物的反應。
式(XIII)的起始化合物是已知的，或者可以通過已知方法(例如在Chem.Pharm.Bull.，37,100(1989)或J.Med.Chem.，32,583(1989)中描述的方法)例如下面反應圖解A和B中所示方法或通過類似方法而很容易地加以製備。
反應圖解A 反應圖解R 在上面的通式中，R10、B和n如上所定義；X代表滷原子(優選氯、溴或碘原子)，R12代表式(XIX)、(XX)或(XXI)的基團
在上面的通式中，R8和R9如上所定義。
在反應圖解A中，相應於式(XIII)化合物的其中A2代表式N(R10)-B基團(其中R10和B如上所定義)的式(XIIIa)化合物的製備按兩步進行。
在步驟A1中，通過使式(XIV)化合物與式(XV)化合物反應來製備式(XVI)化合物。該反應通常且優選在惰性溶劑中在鹼存在下進行。
對所用鹼的性質沒有特別的限制，任何常用於這類反應中的鹼均可用於該反應中。優選的實例包括鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀；鹼金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。其中優選碳酸鈉或碳酸鉀。
該反應通常且優選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質沒有特殊限制，只要它對該反應或對所涉及的試劑無不利影響，並且至少在一定程度上能夠溶解試劑。適宜溶劑的實例包括酮，如丙酮、甲乙酮和甲基異丁基酮；醯胺，如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺和六甲基磷酸三醯胺。其中優選酮，特別是甲基異丁基酮。
該反應可在很寬的溫度範圍內進行，精確的反應溫度對本發明來說並非關鍵。通常該反應適於在-10℃至120℃的溫度下進行。反應所需時間同樣可以大大地改變，這取決於許多因素，主要是反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。然而，如果反應在上述優選條件下進行，通常30分鐘至24小時的時間就足夠了。
如果需要，該反應也可在催化量的鹼金屬碘化物如碘化鈉或碘化鉀的存在下進行。
在該反應圖解的步驟A2中，通過式(XVI)化合物與胺反應製備式(XIIIa)化合物，式(XVI)化合物可以按照步驟A1中描述的方法製備，如果需要，接著將氨基烷基化。可用於該反應中的胺的實例包括肼和丁胺。
該反應通常且優選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質沒有特殊限制，只要它對該反應或對所涉及的試劑無不利影響，並且至少在一定程度上能夠溶解試劑。適宜溶劑的實例包括醇，如甲醇、乙醇和丙醇。
該反應可在很寬的溫度範圍內進行，精確的反應溫度對本發明來說並非關鍵。通常該反應適於在-10℃至90℃的溫度下進行。反應所需時間同樣可以大大地改變，這取決於許多因素，主要是反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。然而，如果反應在上述優選條件下進行，通常30分鐘至24小時的時間就足夠了。
按照與式(I)化合物的製備中R3的烷基化相同的方法進行任意的烷基化反應，即使式(XIIIa)化合物(其中R10代表氫原子)與醯化劑反應，再與還原劑反應。
在反應圖解B中，製備相應於式(XIII)化合物的式(XIIIb)化合物，其中A代表哌嗪或高哌嗪基。
在該反應中，使式(XVIII)化合物與式(XVIII)化合物反應得到式(XIIIb)化合物，該反應通常且優選在惰性溶劑中在鹼存在下進行。
對於所用鹼的性質沒有特殊限制，任何常用於這類反應的鹼都可用於該反應。優選實例包括有機胺，如三乙胺或吡啶；此外，可以使用過量的式(XVIII)化合物，並將其用作鹼。
該反應通常且優選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質沒有特殊限制，只要它對該反應或對所涉及的試劑無不利影響，並且至少在一定程度上能夠溶解試劑。適宜溶劑的實例包括芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯。
該反應可以在很寬的溫度範圍內進行，精確的反應溫度對本發明來說並非關鍵。通常反應適宜在20℃至130℃的溫度下進行。反應所需時間也可以大大地改變，這取決於許多因素，主要是反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。然而，如果反應在上述優選條件下進行，通常30分鐘至24小時的時間就足夠了。
每步反應所需產物可以按照常用的方法從反應混合物中分離出來。例如，一種適宜的分離方法包括適當中和反應混合物；然後從反應混合物中蒸出溶劑。如果需要，在從反應混合物中蒸出溶劑之後，可將殘餘物倒入水中，所得混合物用水不溶性有機溶劑萃取。然後通過從萃取液中蒸發溶劑，得到所需化合物。若需要，所得化合物可以通過常用的方法進一步純化，如重結晶、再沉澱或各種包譜方法，主要是柱色譜法。
本發明的吡啶基噻唑烷羧酸醯胺衍生物具有很好的抗過敏和止喘活性。此外，由於它們是由PAF引起的炎症表現的拮抗劑，因此它們能抑制嗜曙紅細胞聚集。本發明化合物不僅能有效地治療早期過敏反應，而且能有效地治療遲發性過敏反應。因此，它們被用作治療或預防過敏性疾病和哮喘的治療劑。
因此，本發明化合物可用於治療和預防上述疾病，為此目的，它們可被配製成本領域已知的常用藥物製劑。化合物可被口服給藥，例如以片劑、膠襄、粒劑、粉劑，糖漿劑，及其他已知形式，可以腸胃外給藥，例如通過注射液、栓劑，或通過其他方法，如補片、吸入劑或眼藥水。
這些藥物製劑可以通過常用方法來製備，而且可以含有常用於這一領域的已知助劑，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、穩定劑、矯味劑，等等，這取決於預期的用途和製劑的形式。劑量取決於病人的病情、年齡和體重，以及待治療疾病的性質和嚴重程度，但是，在給成年病人口服給藥的情況下，通常建議總日劑量為10mg至1000mg，較優選10mg至500mg，該劑量可以單次劑量或以均分劑量給藥，例如每日1至3次。
生物活性本發明化合物的生物活性由下列試驗說明。在這些試驗中，本發明化合物通過後面說明其製備的實施例的編號來表示試驗1對鼠的被動皮膚過敏反應(PCA)的抑制作用按照Mota法[I.Mota，Immunology，7，681-699(1964)]製備抗蛋白蛋白的鼠的抗血清(256倍PCA滴度)，並目生理鹽水稀釋4倍，用雄性SD鼠(5周齡)作分組試驗動物，每組包括4隻動物。在鼠的背部通過真皮內注射0.05ml稀釋的抗血清溶液使鼠至敏。注射48小時後，給已被禁食1天的鼠口服在0.5％W/V黃蓍膠水溶液中的試驗化合物的懸浮液，60分鐘以後，在鼠的尾側靜脈給其注射每公斤體重5ml的含有0.4％W/V蛋白蛋白和1.0％W/VC伊文思藍的生理鹽水。該注射完成30分鐘後，用二氧化碳將鼠處死，根據Harada法〔(Harada等人，J.Pharm.Pharmac.，23，218-219(1971)]測定在鼠背真皮部位滲出的伊文思藍。
由用試驗化合物處理的試驗組得到的結果與未給試驗化合物的對照組中滲出染料的平均量相比較，從而評估測定出抑制率。
抑制率按下面公式計算。
抑制率(％)＝(1-B/A)X100A對照組中滲出染料的量 B試驗組中滲出染料的量結果列於表13中。
表13化合物的鹽 劑量 抑制率實施例號 (P.O.，mg/kg) (％)1 鹽酸鹽 6.4 335 鹽酸鹽 6.4 426 鹽酸鹽 6.4 4516鹽酸鹽 6.4 6217鹽酸鹽 6.4 7325鹽酸鹽 6.4 55
試驗2在體外對PAF誘導的血小板凝集的抑制作用通過對兔的心臟穿刺得到血樣，每個樣品的1份(體積)立即與0.1份3.8％W/V檸檬酸鈉水溶液混合。在室溫下通過以150XG的速度離心樣品15分鐘製備富含血小板血漿(PRP)級分，然後通過在1000XG的速度下進一步離心15分鐘製備去血小板血漿(PPP)級分。通過加入適量的PPP級分將PRP中血小板數目調整到每μl 6X105個。按照Born等人報導的方法[G.V.R.Born等人J.Physiol.62，67-68(1962)]，在6通道聚集度計(Hemetracer，NKB，日本，東京)中比濁法測定血小板凝集。將PRP等分試樣(272μl)用3μl試驗化合物的二甲亞碸溶液預培養1分鐘，然後在37℃攪拌下用1-C16∶0PAF(最終濃度10-8-3X10-8M)激發。監測光傳導的變化5分鐘。同時試驗載體(二甲基亞碸)對照樣，根據最大凝集數評估試驗化合物的抑制效果。通過最小二乘法計算IC50值。
結果列於下面表14中。
表14化合物的 鹽 血小板凝集抑制實施例號IC50(g/ml)1 鹽酸鹽6.3×10-84 鹽酸鹽8.5×10-86 鹽酸鹽5.5×10-87 鹽酸鹽9.5×10-89 鹽酸鹽2.8×10-711鹽酸鹽7.2×10-812鹽酸鹽1.9×10-713鹽酸鹽2.2×10-714草酸鹽1.4×10-7試驗3PAF受體結合的抑制作用從兔心臟採集血試樣。每個試樣的1份(體積)立即與1/9份0.077M乙二胺四乙酸二鈉溶液混合。在進行與試驗2中描述的相同步驟以後，得到沉澱的血小板試樣。洗滌血小板試樣，為了破壞細胞在重複凍結和解凍以後，將其放在由0.25M和1.5M蔗糖溶液組成的雙層的上面。在4℃以63,500KG的速度離心分離2小時，收集由0.25M和1.5M蔗糖溶液之間的介面得到的組分，它被認為是PAF受體膜組分。受體結合試驗按照與Hwang等人報導的方法類似的方法進行[San-Bao Hwang et al.J.Biol.Chem.260，15639-15645(1985)]。用Wattman GF/C濾器測定3II-PAF特異性結合。試驗化合物被溶於二甲亞碸中，用含有0.5％牛血清蛋白的緩衝溶液將其稀釋100倍。為了進行受體結合試驗，將9份(體積)溶液與1份上面製備的試驗化合物溶液混合。特異性結合的抑制百分數對試驗化合物濃度的對數作圖，由連接所有坐標點的直線計算50％抑制濃度(IC50)。
結果列於表15中。
表15實施例號的鹽受體結合抑制化合物 IC50(g/ml)4 鹽酸鹽 2.7×10-86 鹽酸鹽 2.1×10-87 游離鹼 2.5×10-89 鹽酸鹽 2.1×10-711 鹽酸鹽 2.2×10-712 鹽酸鹽 2.1×10-713 鹽酸鹽 1.4×10-714 草酸鹽 0.1×10-7試驗4
對PAF引起的鼠皮內反應的抑制作用用雄性SD鼠(5周齡)作分組試驗動物，每組有4隻動物。給每隻鼠口服試驗化合物在0.5％(W/V)黃蓍膠水溶液中的懸浮液。給藥後60分鐘，將含有1.0％(W/V)伊文斯蘭的生理鹽水注入尾靜脈，劑量為5ml/kg體重。注射後馬上將0.05ml含有2μg/mlPAF的溶液經真皮內注入鼠的背部，以引起皮膚反應。30分鐘後，用二氧化碳將鼠處死，滲入背皮中的伊文斯蘭的量用Harada等人的方法測定[J.Pharm.Pharmac.，23，218-219(1971)]。通過比較用試驗化合物處理的動物組中與未施用試驗化合物的對照組中已滲入的著色劑的平均量來計算化合物的抑制率。
抑制率根據下列公式計算抑制率(％)＝(1-B/A)×100式中A滲入對照組中著色劑的量B滲入給試驗化合物組中的著色劑的量結果列於表16中。
表16實施例號的鹽 劑量 抑制率化合物 (P.0.，mg/kg)(％)1鹽酸鹽6.4 574鹽酸鹽6.4 647鹽酸鹽6.4 7014 鹽酸鹽6.4 4716 鹽酸鹽6.4 62本發明用下列非限制性實施例進一步說明。在這些實施例中使用的一些原料的製備由後面的製備例說明。
實施例1(4R)-N-甲基-N-[2-[N-(2-二苯基甲氧基乙基)-N-甲基氨基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺和其鹽酸鹽將500mg(2.4mmole)(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，710mg(2.4mmole)-N-(2-(二苯基甲氧基)乙基]-N-甲基-N』-甲基乙二胺(按製備例2中描述的方法製備的)，490mg(2.4mmole)二環己基碳化二亞胺，320mg(2.4mmole)1-羥基苯並三唑和10ml二甲基甲醯胺的混合物在室溫下攪拌一夜。攪拌結束後反應混合物用乙酸乙酯稀釋，濾出不溶物。濾液用水洗滌，然後通過減壓蒸餾除去溶劑。剩餘物通過矽膠柱進行色譜分離，用20∶1(體積)氯仿和甲醇的混合物作洗脫液，得到540mg油狀標題化合物，產率60％。
紅外吸收光譜(CHCL3)νmaxcm-13280，2980，2830，1640，1400。
質譜，m/z(％)；490(M+，5)，254(34)，167(100)。
然後將得到的油狀物溶於乙酸乙酯中，向其中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液。經過濾收集沉澱的結晶，以定量產率。得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點64-67℃。
實施例2(4R)-N-甲基-N-[3-[N-(2-二苯基甲氧基乙基)-N-甲基氨基]丙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和N-[2-(二苯基甲氧基)乙基]-N-甲基-N』-甲基丙二胺(用製備例1中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率42％。
紅外吸收光譜(CHCL3)ν，maxcm-13280，2930，1640，1400。
質譜，m/z(％)；503(M+，4)307(63)，167(100)。
按照與實施例1第二步中描述的相似的方法以定量產率得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點80-83℃。
實施例3(4R)-N-甲基-N-[3-[N-(2-二(4-氟苯基)甲氧基乙基)-N-甲氨基]丙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺按照與實施例1中描述的相同的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和N-[2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-N-甲基-N』-甲基丙二胺(用製備例3中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率52％。
紅外吸收光譜(CHCL3)νmaxcm-13180，2930，1640，1505，1400。
質譜，m/z(％)；540(M+，6)，307(50)，203(100)。
實施例4(4R)-1-[2-[α-(4-氯苯基)苄氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其鹽酸鹽將500mg(2.4mmole)(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，800mg(2.4mmole)1-[2-[α-(4-氯苯基)苄氧基]乙基]哌嗪(用製備例4中描述的方法製備的)，490mg(2.4mmole)二環己基碳化二亞胺，320mg(2.4mmole)1-羥基苯並三唑和10ml二甲基甲醯胺的混合物在室溫下攪拌一夜。攪拌結束後反應混合物用乙酸乙酯稀釋，濾出不溶物。濾液用水洗滌，然後通過減壓蒸餾除去溶劑。得到的剩餘物通過矽膠柱進行色譜分離，用10∶1(體積)的乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脫液，得到1.1g油狀標題化合物，產率85％。
紅外吸收光譜(CHCL3)νmaxcm-13280，2980，1640，1415。
質譜，m/z(％)；522(M+，4)，201(69)，168(100)。
將得到的油狀物溶於乙酸乙酯中，向得到的溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液。經過濾收集沉澱的結晶，以定量產率得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點125-127℃(分解)。
實施例5(4R)-1-[2-[4-(二苯基亞甲基)-1-哌啶基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-(4-二苯基亞甲基-1-哌啶基)乙基]哌嗪(用製備例5中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率46％。
紅外吸收光譜(CHCL3)νmaxcm-13300，2940，2820，1645，1435，1415。
質譜，m/z(％)；553(M+，2)，384(22)，262(100)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氯的乙酸乙酯溶液處理，以定量產率得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點183-186℃(分解)。
實施例6(4R)-1-[2-[α-(4-甲基苯基)苄氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-[α-(4-甲基苯基)苄氧基]乙基]哌嗪(用製備例6中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率92％。
紅外吸收光譜(CHCL3)νmaxcm-13280，2980，2640，1415。
質譜，m/z(％)；502(M+，6)，168(55)，181(100)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點135-137℃(分解)。
實施例7(4R)-1-(2-二苯基甲氧基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-(2-(二苯基甲氧基)乙基]哌嗪(用製備例7中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率98％。
紅外吸收光譜(CHCL3)νmaxcm-13300，2900，1640，1420。
質譜，m/z(％)；488(M+，23)，291(46)，167(100)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點108-120℃。
實施例8(4R)-1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其鹽酸鹽將500mg(2.4mmole)(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，740mg(2.4mmole)1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]哌嗪(用製備例8中描述的方法製備的)490mg(2.4mmole)二環己基碳化二亞胺，320mg(2.4mmole)1-羥基苯並三唑和10ml二甲基甲醯胺的混合物在室溫下攪拌過夜。攪拌結束後反應混合物用乙酸乙酯稀釋，濾出不溶物。濾液用水洗滌，通過減壓蒸餾除去溶劑。得到的剩餘物通過矽膠柱進行色譜分離，用20∶1(體積)的氯仿和甲醇的混合物作洗脫液，得到1.1g油狀標題化合物，產率92％。
紅外吸收光譜(CHCL3)νmaxcm-13280，2975，2920，1640，1440，1415。
質譜，m/z(％)；502(M+，40)，29(80)，181(100)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將得到的油狀物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點121-123℃。
實施例9(4R)-1-[2-(1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]
-4-(2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]哌嗪(用製備例9中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率98％。
紅外吸收光譜(CHCL3)νmaxcm-13280，2930，1640，1440。
質譜，m/z(％)；503(M+，4)，307(63)，167(100)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點113-115℃。
實施例10(4R)-1-[2-(1，1-雙(4-氟苯基)乙氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-(1，1-雙(4-氟苯基)乙氧基)乙基]哌嗪(用製備例10中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率91％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13280，2970，2920，1640，1505，1415。
質譜，m/z(％)538(M+，36)，257(54)，217(100)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點116-118℃(分解)。
實施例11(4R)-1-(2-[α-環己基苄氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-(α-環己基苄氧基)乙基]哌嗪(用製備例11中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率82％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13380，2820，2840，1640，1415。
質譜，m/z(％)494(M+，59)，300(64)，291(100)用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點140-142℃(分解)。
實施例12(4R-1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧基乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]高哌嗪(用製備例12中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率70％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13310，2960，1645，1510，1415。
質譜，m/z(％)538(M+，5)，305(61)，203(100)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點124-126℃(分解)。
實施例13(4R)-1-(2-二苯基甲氧基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-(二苯基甲氧基)乙基高哌嗪(用製備例13中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率63％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13300，3000，2930，1640，1410。
質譜，m/z(％)
503(M+，4)，305(50)，167(100)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點56-58℃(分解)。
實施例14(4R)-1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧基乙基]-4-[2-(3-吡啶基]噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其草酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧基乙基]哌嗪(用製備例8中描述的相似方法製備的)，得到標題化合物，產率96％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13200，3000，2930，1670，1645，1605，1510。
質譜，m/z(％)524(M+，21)，291(34)，203(100)。
將該化合物溶於乙醇中，將草酸的乙醇溶液加入得到的溶液中。經過濾收集沉澱的結晶，得到標題化合物的草酸鹽，熔點60-62℃。
實施例15(4R)-N-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]-吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺和其鹽酸鹽將0.72g(3.42mmole)(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，1.0g(3.40mmole)2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用製備例14中描述的方法製備的)，0.7g(3.42mmole)二環己基碳化二亞胺，0.46g(3.4mmole)1-羧基苯並三唑和15ml二甲基甲醯胺的混合物在室溫下攪拌過夜。攪拌結束後，混合物用乙酸乙酯稀釋，濾出不溶物。濾液用水洗滌，通過減壓蒸發濃縮。得到的剩餘物通過矽膠柱進行色譜分離，用20∶1(體積)的氯仿和甲醇混合物作洗脫液，得到1.30g油狀標題化合物，產率79％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13380，3000，2940，2810，1670，1515，1490。
質譜，m/z(％)485(M+，11)，263(90)，73(100)。
將得到的油狀物溶於乙酸乙酯中，將得到的溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液。經過濾收集沉澱的結晶，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點164-167℃(分解)。
實施例16(4R)-N-[2-(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用製備例15中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率78％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-1
3380，3010，2950，2820，1675，1525，1495。
質譜，m/z(％)485(M+，27)，263(100)，208(88)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點175-178℃(分解)。
實施例17(4R)-N-[2-[(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用製備例16中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率83％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13380，3010，2950，2820，1675，1515，1495。
質譜，m/z(％)485(M+，18)，263(100)，208(73)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點188-190℃(分解)。
實施例18(4R)-N-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-N-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-[2-(N-甲氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用製備例17中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率73％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13320，3000，2950，2820，1645，1495。
質譜，m/z(％)499(M+，9)，263(100)，208(85)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點192-194℃(分解)。
實施例19(4R)-N-[2-[(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-N-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺和其鹽酸鹽。
按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bS)-2-[2-(N-甲氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用製備例18中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率84％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13320，3020，2950，2820，1675，1650，1500。
質譜，m/z(％)499(M+，16)，263(100)，208(90)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點191-194℃(分解)。
實施例20(4R)-N-[3-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基]丙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2(3-氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用製備例19中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率59％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13350，3010，2950，2820，1680，1520，1495。
質譜，m/z(％)499(M+，4)，208(84)，193(71)，92(74)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點143-145℃(分解)。
實施例21(4R)-N-[4-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基]丁基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺和其鹽酸鹽。
按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-(4-氨基丁基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用製備例20中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率66％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13400，3010，2950，2820，1680，1525，1495。
質譜，m/z(％)513(M+，0.1)，208(49)，193(100)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點181-183℃(分解)。
實施例22(4R)-N-[2-[(14bR)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f，]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用製備例21中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率63％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13350，2950，2850，1670，1550，1480。
質譜，m/z(％)519(M+，15)，485(15)，325(14)，297(100)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點80-85℃。
實施例23(4R)-N-[2-[(14bS)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2，-a]吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bS)-2-(2-氨基乙基)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用製備例22中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率57％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13350，2950，2850，1670，1550，1480。
質譜，m/z(％)519(M+，18)，485(18)，325(16)，297(100)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點78-80℃。
實施例24(4R)-N-[2-[(14bR)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用製備例25中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率62％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13380，2990，2940，2810，1670，1495，1445。
質譜，m/z(％)503(M+，15)，281(100)，211(50)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點60-70℃。
實施例25(4R)-N-[2-[(14bS)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bS)-2-(2-氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用製備例26中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率67％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13380，2990，2940，2810，1670，1495，1445。
質譜，m/z(％)503(M+，16)，281(100)，211(43)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點75-80℃。
實施例262-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2，-a]吖庚因和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因，得到標題化合物，產率50％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13300，3000，2940，2820，1645，1490。
質譜，m/z(％)442(M+，56)，248(98)，208(100)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點165-167℃(分解)。
實施例27(4R)-N-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[2，1-a]吡啶並[2，3-c][2]苯並吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[2，1-a]吡啶並[2，3-c][2]苯並吖庚因(用製備例27中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率77％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13350，2950，2850，1670，1590，1510，1440。
質譜，m/z(％)486(M+，9)，368(15)，264(38)，195(100)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點164-178℃。
實施例28(4R)-N-[2-[(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[2，1-a]吡啶並[2，3，-c][2]苯並吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[2，1-a]吡啶並[2，3-c][2]苯並吖庚因(用製備例28中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率82％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13350，2950，2850，1670，1590，1510，1440質譜，m/z(％)486(M+，1)，264(38)，195(100)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點117-121℃(分解)。
實施例29(4R)-N-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a ]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二吖庚因(用製備例24中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率76％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13380，2990，2820，1665，1515，1495。
質譜，m/z(％)474(M+，10)，252(100)，197(65)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物鹽酸鹽，熔點143-145℃(分解)。
實施例30(4R)-N-[2-[(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷]-4-羧醯胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bS-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二吖庚因(用製備例23中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率42％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13380，2990，2820，1670，1515，1495。
質譜，m/z(％)474(M+，28)，252(100)，197(95)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物鹽酸鹽，熔點145-147℃(分解)。
實施例311-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14-六氫二苯並[c，f，]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-4-[(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]哌嗪(用製備例29中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率85％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13000，2950，2820，1745，1595，1490。
質譜，m/z(％)263(100)，431(3)，554(1.6)。
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點208-210℃(分解)。
製備例1N-[2-(二苯基甲氧基)乙基]-N-甲基-N』-甲基丙二胺將3g(12.2mmole)2-(二苯基甲氧基)乙基氯，5g(49mmole)N，N』-二甲基丙二胺和40ml甲苯的混合物在回流下加熱過夜。加熱結束後分離出甲苯層，用水洗滌。將25ml10％(W/V)乙酸水溶液加入其中分離出水層，加入10％(W/V)氫氧化鈉水溶液使其呈鹼性。然後混合物用乙醚萃取。通過減壓蒸餾除去溶劑，得到2.4g油狀標題化合物，產率63％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12920，2820，2780，1490，1450。
製備例2N-[2-(二苯基甲氧基)乙基]-N-甲基-N』-甲基乙二胺按照與製備例1中描述的相似的方法，但是用2-(二苯基甲氧基)乙基氯和N，N』-二甲基乙二胺，得到標題化合物，產率66％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13300，2930，2840，1490，1450。
製備例3N-[2-[二(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-N-甲基-N』-甲基丙二胺按照與製備例1中描述的相似的方法，但是用2-[二(4-氟苯基)甲氧基]乙基氯和N，N』-二甲基丙二胺，得到標題化合物，產率97％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13270，3130，1600，1505。
製備例41-[2-[α-(4-氯苯基)苄氧基]乙基]哌嗪按照與製備例1中描述的相似的方法，但是用2-[α-(4-氯苯基)苄氧基]乙基氯和無水哌嗪，得到標題化合物，產率73％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13340，3150，2930，2810，1490，1450。
製備例51-[2-(4-二苯基亞甲基-1-哌啶基)乙基]哌嗪5(a)4-(二苯基亞甲基)-1-(2-羧基乙基)哌啶將2.0g(8mmole)4-(二苯基亞甲基)哌啶，0.8g(9.9mmole)2-氯乙醇，4.8g(45.7mmole)碳酸鈉，0.05g碘化鈉和40ml甲基異丁基酮的混合物在回流下加熱過夜。加熱結束後過濾反應混合物。濾液通過減壓蒸發進行濃縮，得到的剩餘物通過矽膠柱進行包譜分離，用20∶1(體積)的乙酸乙酯和三乙胺的混合物作洗脫液，得到結晶的標題化合物，熔點58-59℃，產率61％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13430，2940，1600，1490，1440。
5(b)4-(二苯基亞甲基)-1-(2-氯乙基)哌啶將2.2g(7.5mmole)4-(二苯基亞甲基)-1-(2-羥基乙基)哌啶(用上述步驟(a)中描述的方法製備的)和1.6ml(22mmole)亞硫醯氯在20ml氯仿中的溶液在回流下加熱1小時。加熱結束後反應混合物倒入冰水中，通過加入10％(W/V)氫氧化鈉水溶液使混合物呈鹼性。蒸餾出氯仿層，剩餘物通過矽膠柱進行色譜分離，用5∶1(體積)己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫液，得到結晶的標題化合物，熔點85-86℃，產率86％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12940，2800，1595，1490，1440。
5(C)1-[2-(4-(二苯基亞甲基)-1-哌啶基)乙基]哌嗪將2.2g(7mmole)4-(二苯基亞甲基)-1-(2-氯乙基)哌啶(用上述步驟(b)中描述的方法製備的)4.8g(55.7mmole)無水哌嗪和60ml甲苯的混合物在回流下加熱過夜。加熱結束後將水加入反應混合物中，分離甲苯層，將10％(W/V)乙酸水溶液加入甲苯層中萃取需要的化合物分離水層，通過加入10％(W/V)氫氧化鈉水溶液使其呈鹼性，然後用乙醚萃取。通過減壓蒸餾除去乙醚，得到結晶的標題化合物，熔點73-75℃，產率86％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13200，2930，2810，1595，1490，1440。
製備例61-[2-[α-(4-甲基苯基)苄氧基]乙基]哌嗪按照與製備例5(C)中描述的相似的方法，但是用2-[α-(4-甲基苯基)苄氧基]乙基氯和無水哌嗪，得到標題化合物，產率65％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13330，3150，2950，2820，1490，1440。
製備例71-[2-(二苯基甲氧基)乙基]哌嗪按照與製備例5(C)中描述的相似的方法，但是用2-(二苯基甲氧基)乙基氯和無水哌嗪，得到標題化合物，產率75％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12875，1630，1490，1450，1320。
製備例81-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]哌嗪8a)1-乙氧羰基-4-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]哌嗪將1.8g(9.1mmole)α-甲基二苯基甲醇，2.0g(9.1mmole)1-(2-氯乙基)-4-(乙氧羰基)哌嗪，0.36g(9.2mmole)氨基鈉和20ml苯的混合物在回流下加熱過夜。加熱結束後將水倒入反應混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。通過減壓蒸餾從混合物中除去溶劑，剩餘物通過矽膠柱進行色譜分離，用1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫液，得到2.5g油狀標題化合物，產率75％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13450，2970，1680，1435。
8(b)1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]哌嗪將2.6g(6.8mmole)4-乙氧羰基-1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]哌嗪(用上述步驟(a)中描述的方法製備的)，3.0g(5.3mmole)氫氧化鉀，9ml水和30ml乙二醇的混合物在160℃攪拌2小時，同時通過蒸發除去生成的水。反應混合物倒入冰水中，混合物用氯仿萃取，然後用水洗滌。通過減壓蒸發除去溶劑，得到1.5g油狀標題化合物，產率71％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13430，2930，1600，1445。
製備例91-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]哌嗪9(a)4-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]-1-(乙氧羰基)哌嗪按照與製備例8(a)中描述的相似的方法，但是用1-(4-氯苯基)-1-苯基乙醇和1-(2-氯乙基-4-(乙氧羰基)哌嗪，得到標題化合物，產率89％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-1
2970，2920，1680，1480，1450，1430。
9(b)1-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]哌嗪按照與製備例8(b)中描述的相似的方法，但是用4-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]-1-(乙氧羰基)哌嗪(用上述步驟(a)中描述的方法製備的)，氫氧化鉀和乙二醇，得到標題化合物，產率77％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13330，3150，2920，2820，1490，1445。
製備例101-[2-[1，1-(雙(4-氟苯基)乙氧基]乙基]哌嗪按照與製備例8(b)中描述的相似的方法，但是用4-[2-[1，1-雙(4-氟苯基)乙氧基]乙基]-1-乙氧羰基哌嗪(用與製備例8(a)中描述的相似的方法製備的)，氫氧化鉀和乙二醇，得到標題化合物，產率83％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13280，2970，2920，1640，1510。
製備例111-[2-(α-環己基苄氧基)乙基]哌嗪按照與製備例5(c)中描述的相似的方法，但是用2-(α-環己基苄基)乙基氯和無水哌嗪得到標題化合物，產率72％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13330，3150，2920，2840，1410。
製備例121-[2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]高哌嗪按照與製備例1中描述的相似的方法，但是用2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基氯和高哌嗪，得到標題化合物，產率88％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13280，3200，2970，1610，1515。
製備例131-[2-(二苯基甲氧基)乙基]高哌嗪按照與製備例1中描述的相似的方法，但是用2-(二苯基甲氧基)乙基氯和高哌嗪，得到標題化合物，產率68％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13360，3170，3080，2930，1495，1450。
製備例142-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因14(a)2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因將1.5g(5.99mmole)1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因，1.68g(6.61mmole)N-(2-溴乙基)苯鄰二甲醯亞胺，2.55g(24mmole)碳酸鈉和30mg碘化鈉在50ml甲基異丙基酮中的混合物在回流下加熱過夜。加熱結束後過濾反應混合物，通過減壓蒸餾除去溶劑。得到的剩餘物通過矽膠柱進行色譜分離，用1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫液，得到2.18g標題化合物，熔點130-132℃產率86％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1770，1710，1490，1395。
14(b)2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因將1.7g(4.01mmole)2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法製備的)，0.6g水合肼和100ml乙醇的混合物在回流下加熱2小時。加熱結束後過濾出沉澱的結晶，通過減壓蒸餾除去溶劑，得到1.00g油狀標題化合物，產率89％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2810，1595，1490，1450。
製備例15(14R)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因15(a)(14bR)-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因按照與製備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因，得到標題化合物，產率97％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12820，1775，1710，1495，1445，1400。
15(b)(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]嗪並[1，2-a]吖庚因按照與製備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-1，2，3，410，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法製備的)以定量產率得到標題化合物。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1600，1490，1450。
製備例16(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因16(a)(14bS)-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因按照與製備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因，得到標題化合物，產率52％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2800，1770，1710，1440，1395。
16(b)(14bS)-2-(氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因按照與製備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率94％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，1590，1440，1330。
製備例17(14bR)-2-[2-(N-甲氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因17(a)(14bR)-2-[2-N-甲醯氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因將1.0g(3.4mmole)(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用製備例15(b)中描述的方法製備的)，和10ml甲酸乙酯的混合物在回流下加熱8小時。加熱結束後，反應混合物通過減壓蒸發濃縮，沉澱的結晶通過矽膠柱進行色譜分離，用1∶4(體積)乙醇和乙酸乙酯的混合物作洗脫液，以定量產率得到1.10g結晶標題化合物，熔點137-138℃。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13420，3020，2960，2830，1685，1495。
17(b)(14bR)-2-[2-(N-甲氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因將0.6g(1.87mmole)(14bR)-2[2-(N-甲醯氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法製備的)，0.12g(3.17mmole)氫化鋁鋰和11ml四氫呋喃的混合物在室溫下攪拌1小時，然後在回流下加熱3小時。加熱結束後向反應混合物中加入0.6g硫酸鈉十水合物，然後加水，過濾出沉澱的結晶。濾液通過減壓蒸發濃縮，得到0.52g油狀標題化合物，產率87％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1600，1495，1450。
製備例18(14bS)-2-[2-(N-甲氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因18(a)(14bS)-2-[2-(N-甲醯氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因按照與製備例17(a)中描述的相似的方法，但是用2-氨基乙基-(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因，得到標題化合物，產率87％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13400，3000，2940，2820，1680，1490，1450。
18(b)(14bS)-2-[2-N-甲基氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因按照與製備例17(b)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-2-[2-(N-甲醯氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法製備的)得到標題化合物，產率83％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12940，2820，1730，1600，1490，1450。
製備例19(14bR)-2-(3-氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因19(a)(14bR)-2-(3-苯鄰二甲醯亞氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因按照與製備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因和N-(3-溴丙基)苯鄰二甲醯亞胺，以定量產率得到標題化合物。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1770，1710，1490，1395。
19(b)(14bR)-2-(3-氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因按照與製備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-2-(3-苯鄰二甲醯亞氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(按上述步驟(a)中描述的方法製備的)，以定量產率得到標題化合物。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2810，1595，1495。
製備例20(14bR)-2-(4-氨基丁基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因20(a)(14bR)-2-(4-苯鄰二甲醯亞氨基丁基)-1，2，3，4，10，14b-六氨二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因按照與製備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因和N-(4-溴丁基)苯鄰二甲醯亞胺，以定量產率得到標題化合物。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1770，1710，1490，1395。
20(b)(14bR)-2-(4-氨基丁基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因按照與製備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-2-(4-苯鄰二甲醯亞氨基丁基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(按上述步驟(a)中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率97％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12930，2820，1595，1490。
製備例21(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因
21(a)(14bR)-8-氯-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因按照與製備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因和N-(2-溴乙基)苯鄰二甲醯亞胺，得到標題化合物，產率47％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12810，1775，1710，1485，1395。
21(b)(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因按照與製備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-8-氯-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法製備的)，以定量產率得到標題化合物。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1485，1450。
製備例22(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因22(a)(14bS)-8-氯-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪[1，2-a]吖庚因按照與製備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a ]吖庚因和N-(2-溴乙基)苯鄰二甲醯亞胺，得到標題化合物，產率58％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12810，1775，1710，1485，1395。
22(b)(14bS)-2-(2-氨基乙基)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因按照與製備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-8-氯-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率41％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1485，1450。
製備例23(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二吖庚因23(a)(14bS)-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二吖庚因按照與製備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二吖庚因和N-(2-溴乙基)苯鄰二甲醯亞胺，以定量產率得到標題化合物。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13000，2820，1770，1710，1600，1490，1395。
23(b)(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二吖庚因按照與製備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法製備的)以定量產率得到標題化合物。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12980，2930，2800，1600，1490。
製備例24(14bR)-2-(2-鄰苯二甲醯亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並〔1，2-a〕吡咯並〔2，1-c〕〔1，4〕苯並二吖庚因24(a)(14bR)-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二吖庚因按照與製備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二吖庚因和N-(2-溴乙基)苯鄰二甲醯亞胺，以定量產率得到標題化合物。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13000，2820，1770，1690，1490，1395。
24(b)(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，410，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二吖庚因按照與製備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率94％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12980，2930，2800，1600，1490，製備例25(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因25(a)(14bR)-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因按照與製備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因和N-(2-溴乙基)苯鄰二甲醯亞胺，得到標題化合物，產率93％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12800，1770，1705，1490，1395。
25(b)(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因按照與製備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法製備的)以定量產率得到標題化合物。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12940，2800，1595，1495，1445。
製備例26(14bS)-2-(2-氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因26(a)(14bS)-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因按照與製備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因和N-(2-溴乙基)苯鄰二甲醯亞胺，得到標題化合物，產率91％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12805，1770，1705，1490，1395。
26(b)(14bS)-2-(2-氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f ]吡嗪並[1，2-a]吖庚因按照與製備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法製備的)，得到標題化合物，產率98％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12940，2805，1595，1490，1445。
製備例27(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[2，1-a]吡啶並〔2，3-c〕〔2〕苯並吖庚因27(a)(14bR)-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並〔2，1-a〕吡啶並〔2，3-c〕〔2〕苯並吖庚因按照與製備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[2，1-a]吡啶並[2，3-c][2]苯並吖庚因和N-(2-溴乙基)苯鄰二甲醯亞胺，得到標題化合物，產率47％紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12800，1770，1710，1590，1440，1395。
27(b)(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[2，1-a]吡啶並[2，3-c][2]苯並吖庚因按照與製備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[2，1-a]吡啶並[2，3-c][2]苯並吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法製備的)以定量產率得到標題化合物。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2810，1590，1495，1460，1440。
製備例28(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[2，1-a]吡啶並[2，3-c][2]苯並吖庚因28(a)(14bS)-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[2，1-a]吡啶並[2，3-c][2]苯並吖庚因按照與製備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[2，1-a]吡啶並[2，3-c][2]苯並吖庚因和N-(2-溴乙基)苯鄰二甲醯亞胺，得到標題化合物，產率48％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12805，1770，1710，1590，1440，1395。
28(b)(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[2，1-a]吡啶並[2，3-c][2]苯並吖庚因按照與製備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-2-(2-苯鄰二甲醯亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[2，1-a]吡啶並[2，3-c][2]苯並吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法製備的)得到標題化合物，產率82％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2805，1590，1490，1460，1440。
製備例291-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]哌嗪29(a)(14bR)-2-(2-氯乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因將3.1g(10.5mmole)(14bR)-2-(2-羥基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因，1.5ml亞硫醯氯和50ml氯仿的混合物在回流下加熱2小時。加熱結束後將反應混合物倒入冰水中，向混合物中加入足夠量的碳酸鈉，使其呈鹼性。得到的混合物用氯仿萃取，然後通過減壓蒸發除去溶劑。得到的剩餘物通過矽膠柱進行色譜分離，用1∶5(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫液，得到2.30g標題化合物，產率70％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13010，2960，2820，1600，1495，1450。
質譜，m/z(％)；312(46)，220(31)，193(100)。
29(b)1-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]哌嗪將1.3g(15.5mmole)(14bR)-2-(2-氯乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法製備的)，3.6g哌嗪和30ml甲苯的混合物在回流下加熱16小時。加熱結束後將混合物冷卻，加入水。然後加入足夠量的10％(W/V)乙酸水溶液，使其呈酸性。分離出水層，用10％(W/V)氫氧化鈉水溶液中和，用乙醚萃取。通過減壓蒸發除去溶劑得到1.38g標題化合物，產率92％。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12960，2830，1600，1490，1450。
質譜，m/z(％)；362(20)，263(73)，99(100)。
權利要求
1.製備式(I)化合物或其可作藥用的鹽的方法 式中R1代表未被取代的或被至少一個取代基取代的吡啶基，該取代基選自具有1至4個碳原子的烷基和具有1至4個碳原子的烷氧基；R2代表氫原子，或未被取代的或被至少一個取代基取代的吡啶基，該取代基選自具有1至4個碳原子的烷基和具有1至4個碳原子的烷氧基；R3代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基；R4代表式(II)或(III)基團-A1-B-X (II)式中X代表 -A1-B-X′ (III)式中X′代表 式中R5代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基；R6和R7相同或不相同，而且各代表未被取代的苯基，被至少一個取代基取代的苯基，該取代基選自具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子和至少一個滷素原子的滷代烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基和滷素原子，具有3至6個環碳原子的環烷基，或者具有5或6個環原子其中1至3個是雜原子的芳香雜環基，該雜原子選自氮、氧和硫原子，而其餘環原子是碳原子；A1代表如下所示的式(VII)或式(VII)的基團 式中；R10和R11相同或不相同，而且各代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基；D代表具有2至5個碳原子的亞烷基或1，1-亞烷基(RCH＝)；以及n是2或3；以及B代表具有2至4個碳原子的亞烷基或1，1-亞烷基(RCH＝)；該方法包括將如下所示的式(XII)羧酸化合物或它的活性衍生物 式中R1，R2和R3的定義如上所述，與如下所示的式(XIII)的一種胺化合物反應H-R4(XIII)式中R4的定義如上所述。
2.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件，以製備式(I)化合物或其鹽，其中R1代表吡啶基。
3.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件，以製備式(I)化合物或其鹽，其中R2代表氫原子，甲基或吡啶基。
4.根據權利要求3的方法，其中選擇試劑和反應條件，以便製備式(I)化合物或其鹽，其中R2代表氫原子。
5.根據權利要求1至4中任一的方法，其中選擇試劑和反應條件，以製備式(I)化合物或其鹽，其中R3代表氫原子或甲基。
6.根據權利要求5的方法，其中選擇試劑和反應條件，以製備式(I)化合物或其鹽，其中R3代表氫原子。
7.根據權利要求1至4中任一的方法，其中選擇試劑和反應條件，以製備式(I)化合物的其鹽，其中A1代表式(VII)或式(VIII)的基團，其中R10和R11相同或不相同而且各代表甲基或乙基；D代表亞乙基，三亞甲基或四亞甲基；而n是2或3。
8.根據權利要求5的方法，其中選擇試劑和反應條件，以製備式(I)化合物或其鹽，其中A1代表式(VII)或式(VIII)的基團，其中R10和R11相同或不相同而且各代表甲基或乙基；D代表亞乙基，三亞甲基或四亞甲基；而n是2或3。
9.根據權利要求6的方法，其中選擇試劑和反應條件，以製備式(I)化合物或其鹽，其中其中A1代表式(VII)或式(VIII)的基團，其中R10和R11相同或不相同而且各代表甲基或乙基；D代表亞乙基，三亞甲基或四亞甲基；而n是2或3。
10.根據權利要求7的方法，其中選擇試劑和反應條件，以製備式(I)化合物或其鹽，其中R10和R11相同或不相同而且各代表甲基；D代表亞乙基或三亞甲基；而n是2。
11.根據權利要求1-4中任一項的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(I)化合物或其鹽，其中B代表亞乙基或三亞甲基。
12.根據權利要求5的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(I)化合物或其鹽，其中B代表亞乙基或三亞甲基。
13.根據權利要求6的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(I)化合物或其鹽，其中B代表亞乙基或三亞甲基。
14.根據權利要求7的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(I)化合物或其鹽，其中B代表亞乙基或三亞甲基。
15.根據權利要求8的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(I)化合物或其鹽，其中B代表亞乙基或三亞甲基。
16.根據權利要求11的方法，其中選擇適當的試劑和反應條件以製備式(I)化合物或其鹽，其中B代表亞乙基。
17.根據權利要求1的方法，其中選擇適當的試劑和反應條件以製備式化合物或其鹽，其中式X的基團代表雙(鄰-，間-或對-氟苯基)甲氧基，α-(鄰-，間-或對-氯苯基)苄氧基，甲氧基，α，α-二苯基甲氧基，α-(鄰-，間或對氟苯基)苄氧基，α-(鄰-，間-或對-甲基苯基)苄氧基，或α-(2-，3-或4-吡啶基)苄氧基，或者式X′的基團代表4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-苯亞甲基]哌啶基或4-[α，α-雙(鄰-，間-或對-氟苯基)亞甲基]哌啶基。
18.根據權利要求17的方法，其中選擇適當的試劑和反應條件以製備式(I)化合物或其鹽，其中式X的基團代表雙(4-氟苯基)甲氧基，α-(4-氯苯基)苄氧基，α-(4-氟苯基)苄氧基，α-(4-甲基苯基)-苄氧基，雙(4-氟苯基)甲氧基，二苯基甲氧基或α-(2-吡啶基)苄氧基。
19.根據權利要求1的方法，其中選擇適當的試劑和反應條件以製備式(I)化合物或其鹽其中B代表亞乙基或三亞甲基。
20.根據權利要求19的方法，其中選擇適當的試劑和反應條件以製備其中B代表亞乙基的式(I)化合物或其鹽。
21.根據權利要求1的方法，其中選擇適當的試劑和反應條件以製備式(I)化合物或其鹽，其中R1代表吡啶基；R2代表氫原子，甲基或吡啶基；R3代表氫原子或甲基；A1代表式(VII)或式(VIII)的基團，其中R10和R11相同或不相同，而且各代表甲基或乙基；D代表亞乙基，三亞甲基或四亞甲基；以及n是2或3；B代表亞乙基或三亞甲基；以及R4代表式(II)的基團，而式X的基團代表雙(鄰-，間-或對-氟苯基)甲氧基，α-(鄰-，間-或對-氯苯基)苄氧基，α，α-二苯基甲氧基，α-(鄰-，間-或對-氟苯基)苄氧基，α-(鄰-，間或對-甲基苯基)苄氧基，或α-(2-，3-或4-吡啶基)苄氧基，或者R4代表式(III)的基團，而式X′的基團代表4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-苯基亞甲基]哌啶基或4-[α，α-雙(鄰-，間-或對-氟苯基)亞甲基]哌啶基。
22.根據權利要求21的方法，其中選擇適當的試劑和反應條件以製備式(I)的化合物或其鹽，其中式X的基團代表雙(4-氟苯基)甲氧基，α-(4-氯苯基)苄氧基，α-(4-氟苯基)苄氧基，α-(4-甲基苯基)苄氧基，雙(4-氟苯基)甲氧基，二苯基甲氧基或α-(2-吡啶基)苄氧基。
23.根據權利要求1的方法，其中選擇適當的試劑和反應條件以製備選自下列的化合物或其可作藥用鹽；N-甲基-N-{3-{N-[2-雙(4-氟苯基)甲氧基乙基]-N-甲基氨基}丙基}-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺；N-甲基-N-{3-[N-(2-二苯基甲氧基乙基)-N-甲基氨基]丙基}-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺；N-甲基-N-{2-[N-(2-二苯基甲氧基乙基)-N-甲基氨基]乙基}-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧醯胺；1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧基乙基]-4-[2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；1-(2-二苯基甲氧基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪；1-{2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基}-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪；1-{2-[α-(4-甲基苯基)苄氧基]乙基}-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；1-[2-(α-環己基苄氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；1-(2-二苯基甲氧基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；1-{2-[α-(4-氯苯基)苄氧基]乙基}-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪；1-{2-[1，1-雙(4-氟苯基)乙氧基]乙基}-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪；1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；1-{2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基}-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；1-{2-[1，1-雙(4-氟苯基)乙氧基]乙基}-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；1-{2-[4-(二苯基亞甲基)-1-哌啶基]乙基}-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；
24.製備用於治療或預防哺乳動物與組胺和血小板激活因子相關疾病的組合物的方法，該方法包括根據權利要求1至23的方法製備出其定義如在權利要求1至23中所述並用作抗組胺或抗血小板激活因子藥劑的式(I)化合物或其可作藥用的鹽，再將至少一種該式(I)化合物或其可作藥用的鹽與可在藥物中應用的載體或稀釋劑相混合。
全文摘要
已發現新的吡啶基噻唑烷甲酸醯胺化合物有與對血小板激活因子(PAF)的拮抗活性有關的抗過敏及止喘活性的有效的結合。
文檔編號C07D213/38GK1130630SQ95119398
公開日1996年9月11日 申請日期1995年11月11日 優先權日1991年12月27日
發明者福見宏, 坂本俊明, 杉山充男, 山口武, 淺井史敏, 飯島康輝 申請人:三共株式會社