基質型貼劑的製作方法
2023-07-25 12:03:31 2
專利名稱：基質型貼劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種基質型貼劑，該貼劑提高了生理活性物質的可吸收性，減少了對皮膚的刺激作用。
背景技術：
藥物的給藥方法已知有多種多樣，如口服給藥、直腸內給藥、真皮內給藥、靜脈內給藥等等。其中，口服給藥應用廣泛。不過口服給藥的缺點是，藥物吸收後易受到肝臟的初步同化作用，還有公認的給藥後會出現暫時性血藥濃度過高。此外，有報導在口服給藥的條件下，會產生多種副作用，如胃腸道功能紊亂、噁心、食慾減退等。
為克服有關口服給藥的缺點，近年來人們對經皮給藥法進行了觀察，並預期該方法能實現安全、持續的藥物吸收。經皮給藥的製劑已被研製出來，產品已經上市。
不過，經皮給藥製劑中的藥物經皮的可吸收性還是不夠充分，據認為也沒有充分達到目的。也就是說，由於正常皮膚具有防止外來物質侵入機體的屏障功能，藥物組分又是以鹼的形式單獨用在通常的經皮給藥製劑中的，多數情況下是不易實現藥物組分充分的經皮吸收。
因此亟需一種方法可控制藥物經由皮膚角質層的透過作用、並提高藥物經皮的可吸收性，人們一般還對所謂的鹼中經皮吸收促進劑進行了嘗試。例如，已建議的吸收促進劑的專利，有與低級烷基醯胺的組合，如二甲基乙醯胺與乙醇、異丙醇、棕櫚酸異丙酯等(美國專利3472931)，有2-吡咯烷酮與一種適當的油、直鏈脂肪酸與醇酯的組合(美國專利4017641)，有低級醇與C7-C20醇、C5-C30脂肪烴、C19-C26脂肪族羧酸的酯醇、C10-C24單酯或二酯、C11-C15酮及水的組合(日本專利申請61-249934)等等。不過，據認為這些常規的吸收促進劑或促進吸收的組合物對皮膚來說尚不夠安全。
進一步地，據報導將一種藥物與有機酸進行組合，可作為經皮給藥製劑組合物的一個實例。例如已提交的專利申請有一種條帶製劑，是在一種天然橡膠壓敏粘合劑中配製了戊酸倍他米松與一種有機酸的組合(日本專利申請56-61312)，一種條帶製劑，是在一種丙烯酸類壓敏粘合劑中配製了一種非甾族化合物的抗炎止痛劑與一種有機酸的組合(日本專利申請62-126119)，一種pap型製劑，是在一種苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中配製了作為藥物成分的水楊酸甲酯、一種乳化劑、一種有機酸、一種增塑劑、一種增粘性樹脂及水的組合(日本專利申請63-159315)。
不過，這些實例中有機酸的使用目的是提高穩定性和溶解度，控制pH等。此外，由於藥物是酸性或中性的，而生理物質與有機酸形成了離子對，這些製劑無助於充分提高生理物質經皮的透過作用。
進一步地，人們試圖改善鹼性生理活性物質經皮的透過性質。例如，已提交的專利申請有一種條帶製劑，是在一種丙烯酸類壓敏粘合劑中配製了一種檸檬酸與異丙腎上腺素的組合(日本專利申請63-79820)，一種條帶製劑，是在一種丙烯酸類壓敏粘合劑中配製了一種有機酸與長春西汀的組合(日本專利申請5-25039)等等。不過，這些製劑存在著藥物釋放所帶來的刺激問題，而且釋藥量太少又不能達到充分的治療效果。
因此，本發明是為了解決在先技術中的有關問題而作出的，本發明的目的是提供一種基質型貼劑，該貼劑提高了生理活性物質經皮的可吸收性，且在給藥時完全減少了對皮膚的刺激作用。
發明內容
為達到上述目的，本發明人經認真研究發現，將一種生理活性物質、一種有機酸和一種吸收促進劑配製在一種基質型貼劑的粘合層中，從而完成的本發明中藥物的經皮透過性質得到顯著改善，將該貼劑給藥時，對皮膚的刺激作用也完全減少了。
也就是說，本發明提供了一種基質型貼劑，該貼劑包含一粘合層，該粘合層含有一種生理活性物質、一種有機酸、一種疏水性高分子原料、一種增粘性樹脂、一種增塑劑和一種吸收促進劑。
進一步地，本發明提供了一種基質型貼劑，其中的粘合層含有0.1至20％(w/w)的生理活性物質、0.01至15％(w/w)的有機酸、15至60％(w/w)的疏水性高分子原料、10至70％(w/w)的增粘性樹脂、10至60％(w/w)的增塑劑和0.01至20％(w/w)的吸收促進劑。
以下將對本發明進行詳細闡述。
用於本發明粘合層中的「有機酸」不僅指有機酸類，還包括其水溶性無機鹽。水溶性無機鹽舉例來說有鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽等。
有機酸及其水溶性無機鹽舉例來說有脂肪族(單、二、三)羧酸類(如乙酸、丙酸、異丁酸、己酸、乳酸、馬來酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)，芳香族羧酸類(如苯二甲酸、水楊酸、苯甲酸、乙醯水楊酸等)，烷基磺酸類(如乙烷磺酸、丙基磺酸、丁烷磺酸、聚氧乙烯烷基醚磺酸等)，烷基磺酸衍生物類(如N-2-羥乙基哌啶-N′-2-乙烷磺酸(以下簡稱「HEPES」))，膽酸衍生物類(如脫氫膽酸等)及其水溶性無機鹽。
其中優選HEPES、脫氫膽酸、乙酸鈉、丙酸鈉和水楊酸鈉，最優選乙酸鈉、丙酸鈉和水楊酸鈉。
這些有機酸的配製用量以粘合層組合物總量計，優選為0.01至15％(w/w)，更優選為0.1至10％(w/w)，最優選為0.1至5％(w/w)。若有機酸的用量少於0.01％(w/w)，則基質型貼劑的藥物透過量不足，若用量超過15％(w/w)，對皮膚的刺激作用提高了，因此是不可取的。
此外，任何與有機酸形成離子對的鹼性藥物可作為生理活性物質，配製在本發明的基質型貼劑的粘合層中。舉例來說，有催眠鎮靜藥(如巴比妥、硝基安定)，解熱止痛藥(如酒石酸布託啡諾、噴他佐辛)，興奮抗催眠劑(去氧麻黃鹼、貝美格)，抗焦慮藥(甲丙氨酯、丙咪嗪)，局部麻醉劑(利多卡因、普魯卡因)，治療血內尿酸過多的藥物(別嘌醇)，治療排尿障礙的藥物(鹽酸奧昔布寧)，骨胳肌鬆弛藥(鹽酸替託尼定、鹽酸乙哌立松、pridinol mesilate)，自律藥(鹽酸carpronium、草酸新斯的明)，治療帕金森症的藥物(鹽酸三己芬迪、鹽酸金剛烷胺)，抗組胺藥(美喹他嗪、苯海拉明)，支氣管擴張藥(鹽酸妥洛特羅、丙卡特羅)，強心劑(鹽酸異丙腎上腺素、氨茶鹼)，冠狀血管舒張藥(地爾硫卓、尼可地爾、硝苯地平)，毛細血管舒張藥(煙卡酯、鹽酸妥拉唑啉)，心血管藥(氟桂利嗪、ibudilast)，抗心律失常藥(阿替洛爾、鹽酸阿普洛爾)，抗過敏藥(富馬酸酮替芬、美喹他嗪)，止吐藥(倍他司汀、地芬尼多)，麻醉止痛藥(嗎啡、檸檬酸芬太尼)，及其藥學上可接受的無機或有機鹽。其中，優選支氣管擴張藥、抗心律失常藥、麻醉止痛藥、心血管藥、骨胳肌鬆弛藥和抗過敏藥。
這些生理活性物質既可以單獨使用，也可以兩種或多種共同使用。生理活性物質的配製用量以粘合層組合物總量計，為0.1至20％(w/w)。若用量少於0.1％(w/w)，則基質型貼劑的藥物透過量不足，若用量超過20％(w/w)，可觀察到對皮膚的刺激作用，如發紅，因此是不可取的。
作為配製在本發明基質型貼劑的粘合層中的疏水性高分子原料，舉例來說有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下簡稱為「SIS」)、異戊二烯橡膠、聚異丁烯(以下簡稱為「PIB」)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下簡稱為「SBS」)、苯乙烯-丁二烯橡膠(簡稱為「SBR」)和丙烯酸聚合物(至少兩種物質的共聚物，該兩種物質選自丙烯酸2-乙基己基酯、乙酸乙烯基酯、異丁酸、丙烯酸甲氧基乙基酯和丙烯酸)。其中，最優選SIS、PIB和這兩種物質的混合物。
這些疏水性高分子原料的配製用量以粘合層組合物總量計，優選為15至60％(w/w)，更優選為15至50％(w/w)，最優選為20至40％(w/w)。若疏水性高分子原料的用量少於15％(w/w)，則不能形成粘合層，若用量超過60％(w/w)，則透過性不足，因此是不可取的。
作為配製在本發明基質型貼劑的粘合層中的增粘性樹脂，舉例來說有松香衍生物(如松香、松香的甘油酯、硬化松香、硬化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等)，飽和脂環烴類樹脂，萜烯酚，馬來酸樹脂等。其中，最優選硬化松香的甘油酯和飽和脂環烴類樹脂。
增粘性樹脂的配製用量以粘合層組合物總量計，優選為10至70％(w/w)，更優選為10至60％(w/w)，最優選為20至50％(w/w)。若增粘性樹脂的用量少於10％(w/w)，則貼劑的粘合力不夠，若用量超過70％(w/w)，則粘合力又太大，且在藥物釋放時對皮膚的刺激作用也增加了，因此是不可取的。
作為配製在本發明基質型貼劑的粘合層中的增塑劑，舉例來說有石油潤滑油類(如鏈烷烴工藝油、環烷烴工藝油、芳香烴工藝油等)，角鯊烷，角鯊烯，植物油(如橄欖油、Tsubaki油、蓖麻油、妥爾油、花生油)，二元酸酯(如鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸辛酯等)，液態橡膠(如聚丁烯、液態異戊二烯橡膠)，二甘醇，聚乙二醇，乙二醇水楊酸酯，丙二醇，二丙二醇，克羅米能等。其中，最優選液態石蠟、克羅米能、乙二醇水楊酸酯、液態聚丁烯及這些物質的任意組合。
增塑劑的配製用量以粘合層組合物總量計，優選為10至60％(w/w)，更優選為15至50％(w/w)，最優選為20至40％(w/w)。若增塑劑的用量少於10％(w/w)，則透過性不足，若用量超過60％(w/w)，則不能維持貼劑所需的足夠的內聚力，因此是不可取的。
作為配製在本發明基質型貼劑的粘合層中的吸收促進劑，可使用任何確實有促進皮膚吸收作用的常用化合物。例如有C6-C20脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯或醚、芳族有機酸、芳族醇、芳族有機酸酯或醚，這些化合物可以是飽和的或不飽和的，可以是環狀的、直鏈的或支鏈的。進一步舉例來說有乳酸酯類、乙酸酯類、單萜化合物類、倍半萜化合物類、Azone、Azone衍生物類、甘油脂肪酸酯類、脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(司盤類)、多乙氧基醚類(吐溫類)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯硬化蓖麻油類(HC0類)、蔗糖脂肪酸酯類等等。具體來說，優選辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、鯨蠟醇、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、鯨蠟醇棕櫚酸酯、水楊酸甲酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲苯酚、鯨蠟醇乳酸酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香葉醇、百裡酚、丁子香酚、萜品醇、1-薄荷醇、冰片、右旋薴烯、isoeugenol、isoborneol、橙花醇、消旋樟腦、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、polysorbate 20、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、HC0-60(硬化蓖麻油)、1-[2-(癸基硫代)乙基]氮雜環戊烷-2-酮(以下簡稱為「pirotiodecane」)，最優選1-薄荷醇、月桂醇和pirotiodecane。
吸收促進劑的配製用量以粘合層組合物總量計，優選為0.01至20％(w/w)，更優選為0.1至10％(w/w)，最優選為0.1至5％(w/w)。若吸收促進劑的用量少於0.01％(w/w)，則基質型貼劑所需的透過性不夠，若用量超過20％(w/w)，則產生明顯的皮膚剌激作用，如發紅和水腫等，因此是不可取的。
如有必要，可進一步將一種抗氧化劑、填充劑、交聯劑、防腐劑、紫外線吸收劑等配製在本發明基質型貼劑的粘合層中。
作為抗氧化劑，優選生育酚及其衍生物、抗壞血酸、硬脂酸酯、去甲二氫愈創木酸、二丁羥基甲苯(以下簡稱為「BHT」)、丁羥基茴香醚等。抗氧化劑的配製用量以基質型貼劑的粘合層組合物總量計，優選為10％(w/w)或更低，更優選為5％(w/w)或更低，最優選為2％(w/w)或更低作為填充劑，優選碳酸鈣、碳酸鎂、矽酸鹽(如矽酸鋁、矽酸鎂等)、矽酸、硫酸鋇、磷酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦等。
作為交聯劑，優選熱固性樹脂類如胺基酸樹脂、酚樹脂、環氧樹脂、醇酸樹脂，不飽和聚酯類，異氰酸化合物，嵌段異氰酸化合物，有機交聯劑，無機交聯劑如金屬或金屬化合物。
作為防腐劑，優選對氧苯甲酸乙酯、對氧苯甲酸丙酯、對氧苯甲酸丁酯等。
作為紫外線吸收劑，優選對氨基苯甲酸衍生物、氨茴酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、胺基酸化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二惡烷衍生物等。
抗氧化劑、填充劑、交聯劑、防腐劑和紫外線吸收劑的總共配製用量以粘合層組合物總量計，優選為10％(w/w)或更低，更優選為5％(w/w)或更低，最優選為2％(w/w)或更低。
含有上述組合物的粘合層可通過任何方法製備。例如，將含有藥物的鹼性成分溶於一種諸如甲苯、己烷、乙酸乙酯等的溶劑中，然後塗在一張可釋放的襯紙或背襯上，乾燥除去溶劑，再放置一張背襯，便得到本發明的製劑。進一步地講，將含有藥物的鹼性成分熱熔，並塗在一張背襯或可釋放的襯紙上，再將一張背襯放置在所得粘合層上，便得到本發明的製劑。
此外，本發明的基質型貼劑可以包含一個背層，其上構成了粘合層，只要粘合層中具有上述含有有機酸及生理活性物質的組合物，對任何其它構成此二要素的結構和原料是沒有限制的。例如，本發明的基質型貼劑背層上構成了粘合層，可進一步在粘合層上具有一個可釋放的襯紙層。
背層優選包含一種柔軟材料，例如，織物、聚氨基甲酸乙酯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、鹽酸聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丙二醇酯、紙、鋁片等，或其複合材料。
使用本發明的基質型貼劑，生理活性物質可被連續透皮吸收，進入血液循環。而且，本發明基質型貼劑完全減少了皮膚剌激。此外，口服給藥給消化系統帶來的副作用和伴隨血藥濃度迅速升高而產生的中樞神經系統的副作用都被抑制了。
通過以下實施例和對比例將對本發明進行更詳盡的闡述。不過，本發明並不限於這些實施例，在不超出本發明範圍的情況下，將本發明作一些修改和變化，這對本領域的技術人員來說是顯而易見的。實施例和對比例中的「％」均指％(w/w)。實施例1SIS(Califlex D-1111殼牌公司製造) 16.5％PIB(Vistanex MM-L-100埃克森公司製造) 1.5％PIB(Vistanex LMMH埃克森公司製造) 6％飽和脂環烴類樹脂(Arcon P-1 00Arakawa化學有限公司製造) 29.5％液態石蠟(Crystol 352埃索公司製造) 39.5％Pirotiodecane 2％乙酸鈉 1.5％富馬酸酮替芬2％矽酸鋁 1％BHT(Yoshinox BHTYoshitomi藥學工業有限公司製造)0.5％總量100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張聚酯製成的背襯(該背襯也用於實施例2至17、對比例1至13中)，便得到本發明的基質型貼劑。實施例2SIS(Califlex D-1111) 16.5％PIB(Vistanex MM-L-100)1.5％PIB(Vistanex LMMH)6％飽和脂環烴類樹脂(Arcon P-100) 30％液態石蠟(Crystol 352) 37％Pirotiodecane 3％乙酸鈉 1.5％檸檬酸芬太尼3％矽酸鋁 1％BHT(Yoshinox) 0.5％總量100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到本發明的基質型貼劑。實施例3SIS(Califlex D-1111) 17.5％PIB(Vistanex MM-L-100)2.5％PIB(Vistanex LMMH)6％硬化松香酯(Foral 85Rika Hercules有限公司製造) 35％液態石蠟(Crystol 352) 27.6％克羅米能 5％Pirotiodecane 3％乙酸鈉0.4％鹽酸替託尼定 1.5％矽酸鋁1％BHT(Yoshinox) 0.5％總量 100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到本發明的基質型貼劑。實施例4SIS(Califlex D-1111) 17.5％PIB(Vistanex MM-L-100)2.5％PIB(Vistanex LMMH) 6％硬化松香酯(KE-100Arakawa化學有限公司製造)35％液態石蠟(Crystol 352) 19.5％水楊酸乙二醇酯 10％1-薄荷醇 5％水楊酸鈉 1％鹽酸替託尼定 2％矽酸鋁 1％BHT(Yoshinox) 0.5％總量 100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到本發明的基質型貼劑。實施例5PIB(Vistanex MM-L-1 00)38.4％硬化松香酯(KE-311Arakawa化學有限公司製造)20％液態石蠟(Crys tol 352) 35％液態聚丁烯(HV-300本石油化學有限公司製造) 5％1-薄荷醇 0.1％乙酸鈉 0.5％鹽酸妥洛特羅 1％總量 100％將全部成分溶解在甲苯溶劑中，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米。然後，乾燥除去溶劑，再放置一張背襯，便得到本發明的基質型貼劑。實施例6SIS(Califlex D-1111) 20％硬化松香酯(KE-311) 50％液態石蠟(Crystol 352)20％月桂醇 1％丙酸鈉 5％鹽酸阿普洛爾 3％BHT(Yoshinox)1％總量 100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到本發明的基質型貼劑。實施例7SIS(Califlex D-1111)36.5％PIB(Vistanex MM-L-100) 3.5％PIB(Vistanex LMMH) 20％飽和脂環烴類樹脂(Arcon P-100) 10％液態石蠟(Crystol 352) 15％Pirotiodecane 10％丙酸鈉 0.2％富馬酸酮替芬3.5％矽酸鋁 0.8％BHT(Yoshinox) 0.5％總量100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到本發明的基質型貼劑。實施例8PIB(Vistanex MM-L-100) 15％硬化松香酯(Foral 85) 70％克羅米能 10％Pirotiodecane2.5％乙酸鈉 0.5％鹽酸替託尼定 2％總量100％將全部成分溶解在甲苯溶劑中，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米。然後，乾燥除去溶劑，再放置一張背襯，便得到本發明的基質型貼劑。實施例9SIS(Califlex D-1111)10％PIB(Vistanex MM-L-100) 5％飽和脂環烴類樹脂(Arcon P-100) 20％液態石蠟(Crystol 352) 18％克羅米能5％1-薄荷醇20％水楊酸鈉15％檸檬酸芬太尼5％矽酸鋁 1％BHT(Yoshinox) 1％總量100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到本發明的基質型貼劑。實施例10PIB(Vistanex MM-L-100) 15％硬化松香酯(Foral 85) 10％液態石蠟(Crystol 352) 60％Pirotiodecane 2％乙酸鈉 10％鹽酸妥洛特羅 3％總量 100％將全部成分溶解在甲苯溶劑中，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米。然後，乾燥除去溶劑，再放置一張背襯，便得到本發明的基質型貼劑。實施例11SIS(Califlex D-1111) 26.5％PIB(Vistanex MM-L-1 00) 3.5％PIB(Vistanex LMMH) 20％硬化松香酯(Foral 85) 20％液態石蠟(Crystol 352)15％月桂醇 10％丙酸鈉 0.2％鹽酸阿普洛爾 3.5％矽酸鋁 0.8％BHT(Yoshinox)0.5％總量 100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到本發明的基質型貼劑。實施例12PIB(Vistanex MM-L-100) 16％硬化松香酯(Foral 85) 60％克羅米能 15％Pirotiodecane5％乙酸鈉 1％鹽酸替託尼定 3％總量 100％將全部成分溶解在甲苯溶劑中，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米。然後，乾燥除去溶劑，再放置一張背襯，便得到本發明的基質型貼劑。實施例13SIS(Califlex D-1111) 13.5％PIB(Vistanex MM-L-100) 4％硬化松香酯(Foral 85) 20％液態石蠟(Crystol 352)20％液態聚丁烯(HV-300) 25％克羅米能 5％1-薄荷醇 5％丙酸鈉 1.2％鹽酸妥洛特羅 5％矽酸鋁 0.8％BHT(Yoshinox)0.5％總量 100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到本發明的基質型貼劑。實施例14SIS(Califlex D-1111) 17.5％PIB(Vistanex MM-L-100) 2.5％PIB(Vistanex LMMH) 6％硬化松香酯(Foral 85) 35％液態石蠟(Crystol 352) 27.6％克羅米能 5％Pirotiodecane 3％乙酸鈉 0.4％鹽酸妥洛特羅 1.5％矽酸鋁 1％BHT(Yoshinox) 0.5％總量 100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到本發明的基質型貼劑。實施例15SIS(Califlex D-1111)17.5％PIB(Vistanex MM-L-1 00) 2.5％PIB(Vistanex LMMH) 6％硬化松香酯(Foral 85)35％液態石蠟(Crystol 352) 19.5％乙二醇水楊酸酯 10％1-薄荷醇5％水楊酸鈉1％鹽酸酮替芬 2％矽酸鋁 1％BHT(Yoshinox) 0.5％總量100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到本發明的基質型貼劑。實施例16PIB(Vistanex MM-L-100)15％硬化松香酯(Foral 85) 70％克羅米能 10％Pirotiodecane 2.5％乙酸鈉0.5％檸檬酸芬太尼 2％總量 100％將全部成分溶解在甲苯溶劑中，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米。然後，乾燥除去溶劑，再放置一張背襯，便得到本發明的基質型貼劑。實施例17PIB(Vistanex MM-L-100) 16％硬化松香酯(Foral 85) 60％克羅米能 15％Pirotiodecane5％乙酸鈉 1％鹽酸阿普洛爾 3％總量 100％將全部成分溶解在甲苯溶劑中，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米。然後，乾燥除去溶劑，再放置一張背襯，便得到本發明的基質型貼劑。實施例18乙酸鈉 1.5％Pirotiodecane 2.0％液態石蠟(Crystol 352) 36.5％多萜樹脂增粘劑 29.5％PIB(Vistanex MM-L-100) 7.5％SIS(Califlex D-1111) 16.5％BHT(Yoshinox) 1.5％富馬酸酮替芬 5.0％總量 100％上述成分除乙酸鈉、Pirotiodecane和富馬酸酮替芬以外，均在180℃下溶解、混合。然後加入其餘成分，使其分散，便得到一均勻混合物。將混合物在一張30微米厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜上分成薄片，使成100微米厚的粘合層，便製得本發明的基質型貼劑。實施例19乙酸鈉 5.0％液態石蠟(Crystol 352) 6.5％油溶性酚樹脂增粘劑(Tamanol 521Arakawa化學有限公司製造) 37.5％PIB(Vistanex MM-L-100)7.5％SIS(Califlex D-1111) 30.5％BHT(Yoshinox) 1.0％月桂醇2.0％富馬酸酮替芬 10.0％總量 100％上述成分除月桂醇、乙酸鈉和富馬酸酮替芬以外，均在180℃下溶解、混合。然後加入其餘成分，使其分散，便得到一均勻混合物。將混合物在一張30微米厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜上分成薄片，使成100微米厚的粘合層，便製得本發明的基質型貼劑。實施例20乙酸鈉 0.5％液態石蠟(Crystol 352)39.4％松香增粘劑 32.5％PIB(Vistanex MM-L-100) 7.5％SIS(Califlex D-1111) 16.5％BHT(Yoshinox)1.5％Pirotiodecane2.0％富馬酸酮替芬 0.1％總量 100％上述成分除Pirotiodecane、富馬酸酮替芬和乙酸鈉以外，均在180℃下溶解、混合。然後加入其餘成分，使其分散，便得到一均勻混合物。將混合物在一張30微米厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜上分成薄片，使成100微米厚的粘合層，便製得本發明的基質型貼劑。對比例1SIS(Califlex D-1111) 16.5％PIB(Vistanex MM-L-100)1.5％PIB(Vistanex LMMH) 6％飽和脂環烴類樹脂(Arcon P-100) 29.5％液態石蠟(Crystol 352) 41％Pirotiodecane 2％富馬酸酮替芬2％矽酸鋁 1％BHT(Yoshinox) 0.5％總量100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到一基質型貼劑。對比例2SIS(Califlex D-1111) 16.5％PIB(Vistanex MM-L-100) 1.5％PIB(Vistanex LMMH) 6％飽和脂環烴類樹脂(Arcon P-100) 30％液態石蠟(Crystol 352) 38.5％Pirotiodecane 3％檸檬酸芬太尼 3％矽酸鋁 1％BHT(Yoshinox) 0.5％總量 100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到一基質型貼劑。對比例3SIS(Califlex D-1111)17.5％PIB(Vistanex MM-L-100) 2.5％PIB(Vistanex LMMH) 6％硬化松香酯(Foral 85)35％液態石蠟(Crystol 352) 28％克羅米能 5％Pirotiodecane 3％鹽酸替託尼定 1.5％矽酸鋁1％BHT(Yoshinox) 0.5％總量 100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到一基質型貼劑。對比例4SIS(Califlex D-1111) 17.5％PIB(Vistanex MM-L-100)2.5％PIB(Vistanex LMMH)6％硬化松香酯(KE-100)35％液態石蠟(Crystol 352) 20.5％乙二醇水楊酸酯10％1-薄荷醇 5％鹽酸替託尼定 2％矽酸鋁1％BHT(Yoshinox) 0.5％總量 100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到一基質型貼劑。對比例5PIB(Vistanex MM-L-100) 38.4％硬化松香酯(KE-311) 20％液態石蠟(Crystol 352)35.5％聚丁烯(HV-300) 5％1-薄荷醇 0.1％鹽酸妥洛特羅 1％總量 100％將全部成分溶解在甲苯溶劑中，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米。然後，乾燥除去溶劑，再放置一張背襯，便得到一基質型貼劑。對比例6SIS(Califlex D-1111) 20％硬化松香酯(KE-311) 50％液態石蠟(Crystol 352) 2.5％月桂醇 1％鹽酸阿普洛爾 3％BHT(Yoshinox) 1％總量 100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到一基質型貼劑。對比例7SIS(Califlex D-1111)36.5％PIB(Vistanex MM-L-100) 3.5％PIB(Vistanex LMMH) 20％飽和脂環烴類樹脂(Arcon P-100) 10％液態石蠟(Crystol 352) 25％丙酸鈉 0.2％富馬酸酮替芬3.5％矽酸鋁 0.8％BHT(Yoshinox) 0.5％總量100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到一基質型貼劑。對比例8PIB(Vistanex MM-L-100)15％硬化松香酯(Foral 85) 70％克羅米能 12.5％乙酸鈉0.5％鹽酸替託尼定 2％總量 100％將全部成分溶解在甲苯溶劑中，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米。然後，乾燥除去溶劑，再放置一張背襯，便得到一基質型貼劑。對比例9SIS(Califlex D-1111)10％PIB(Vistanex MM-L-100) 5％飽和脂環烴類樹脂(Arcon P-l00) 20％液態石蠟(Crystol 352) 38％克羅米能5％水楊酸鈉15％檸檬酸芬太尼5％矽酸鋁 1％BHT(Yoshinox) 1％總量100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到一基質型貼劑。對比例10PIB(Vistanex MM-L-100) 15％硬化松香酯(Fora l85)10％液態石蠟62％乙酸鈉 10％鹽酸妥洛特羅 3％總量 100％將全部成分溶解在甲苯溶劑中，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米。然後，乾燥除去溶劑，再放置一張背襯，便得到一基質型貼劑。對比例11SIS(Califlex D-1111) 26.5％PIB(Vistanex MM-L-100) 3.5％PIB(Vistanex LMMH) 20％硬化松香酯(Foral 85) 20％液態石蠟(Crystol 352) 25％丙酸鈉 0.2％鹽酸阿普洛爾 3.5％矽酸鋁 0.8％BHT(Yoshinox) 0.5％總量 100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到一基質型貼劑。對比例12PIB(Vistanex MM-L-1 00)16％硬化松香酯(Foral 85) 60％克羅米能 20％乙酸鈉 1％鹽酸替託尼定 3％總量 100％將全部成分溶解在甲苯溶劑中，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米。然後，乾燥除去溶劑，再放置一張背襯，便得到一基質型貼劑。對比例13SIS(Califlex D-1111) 13.5％PIB(Vistanex MM-L-100) 4％硬化松香酯(Foral 85) 20％液態石蠟(Crystol 352) 25％液態聚丁烯(HV-300) 25％克羅米能 5％丙酸鈉 1.2％鹽酸妥洛特羅 5％矽酸鋁 0.8％BGH(Yoshinox) 0.5％總量 100％將全部成分熱熔，塗在一張可釋放的襯紙上，塗覆厚度為100微米，再放置一張背襯，便得到一基質型貼劑。
對比例1至6分別與實施例1至6相對應。在對比例1至6中，基質型貼劑的製備方法與所對應的實施例相同，只是沒有使用有機酸或其鹽，而實施例使用了有機酸或其鹽，而且，對比例提高了增塑劑的用量。
此外，對比例7至13分別與實施例7至13相對應。在對比例7至13中，基質型貼劑的製備方法與所對應的實施例相同，只是沒有使用吸收促進劑，而且，提高了增塑劑的用量。
使用人皮膚通過體外透皮試驗，對每一個由實施例1至13與對比例1至13得到的貼劑的透皮性質進行了評價。進一步地，使用人皮膚測定了皮膚刺激指數(SI值)，以表徵每一個由實施例1至6與對比例1至6得到的貼劑對皮膚的刺激作用。試驗例1(使用人皮膚的透皮試驗)將購來的冷凍人腹部皮膚融化，小心地除去皮側的脂肪組織，然後用皮刀將皮膚切成350微米厚，置於徑流細胞中(1釐米2)，在該徑流細胞中以37℃熱水圍繞外周進行循環，這樣使皮側成為一感受層。每一個由實施例1至20和對比例1至6製得的基質型貼劑均貼在角質層一側，並用生理鹽水以每小時5毫升流向感受層，在24小時內每小時取樣一次。精確測定每小時收集到的溶液流速，用高效液相色譜法測定藥物濃度。計算每小時的透過速率，按照下列公式測定穩定狀態下的透皮速率。透皮速率(微克/釐米2/小時)＝{樣本濃度(微克/毫升)×流速(毫升/小時)}/貼劑給藥的表面積(釐米2)。結果見表1。
表1例 透皮速率(微克/釐米2/小時)實施例1 1.35對比例1 0.03實施例2 1.45對比例2 0.15實施例3 1.78對比例3 0.08實施例4 2.23對比例4 0.12實施例5 1.03對比例5 0.05實施例6 1.87
對比例6 0.15實施例7 2.05對比例7 0.13實施例8 1.24對比例8 0.19實施例9 3.67對比例9 0.25實施例10 2.45對比例10 0.17實施例11 3.76對比例11 0.10實施例12 2.89對比例12 0.32實施例13 3.08對比例13 0.57試驗例2(對皮膚的初步刺激試驗)將每一個由實施例1至6和對比例1至6製得的貼劑切成10釐米2大小，貼在正常人的背部皮膚上達24小時。用肉眼觀察藥物剛開始釋放和釋放後24小時的皮膚狀況，按照表2給出的指標測定皮膚刺激指數。結果見表3。
表2
指標結果 皮膚狀況分值- 無反應 0± 輕微紅斑(發紅) 0.5+ 紅斑1.0++紅斑和水腫2.0+++紅斑、水腫、丘疹和小水皰 3.0++++大水皰4.0刺激指數＝(每一個受治療者剛開始釋放或釋放後24小時中的較大值總和/受治療者人數)×100表3例皮膚刺激指數(SI值)實施例1 3.0對比例1 5.6實施例1 8.5對比例1 11.3實施例1 5.7對比例1 10.2實施例1 13.7對比例1 16.4實施例1 5.8對比例1 8.5
實施例118.3對比例119.6使用本發明的基質型貼劑，可使粘合層中含有的生理活性物質連續、高效經皮吸收進入循環血液。此外，本發明的基質型貼劑在給藥時完全減少了對皮膚的刺激作用。
進一步地，使用本發明的基質型貼劑，可達到持續、有效的血藥濃度，且不象口服給藥中那樣，會經過肝臟首過效應的代謝。而且，口服給藥中因血藥濃度迅速升高所致的副作用也得到了抑制。
權利要求
1.一種基質型貼劑，該基質型貼劑包含一粘合層，該粘合層中含有一種生理活性物質、一種有機酸、一種疏水性高分子原料、一種增粘性樹脂、一種增塑劑和一種吸收促進劑。
2.權利要求1的基質型貼劑，所述有機酸為一種脂肪族羧酸、一種芳香族羧酸、一種烷基磺酸、一種烷基磺酸衍生物、一種膽酸衍生物或它們的水溶性無機鹽。
3.權利要求1或2的基質型貼劑，所述有機酸是N-2-羥乙基哌啶-N′-2-乙烷磺酸、脫氫膽酸或它們的水溶性無機鹽。
4.權利要求2的基質型貼劑，所述水溶性無機鹽是乙酸鈉、丙酸鈉或水楊酸鈉。
5.權利要求1至4中任一項的基質型貼劑，所述疏水性高分子原料是苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯或二者的混合物。
6.權利要求1至5中任一項的基質型貼劑，所述增粘性樹脂為一種飽和脂環烴或一種硬化松香的乙二醇酯。
7.權利要求1至6中任一項的基質型貼劑，所述增塑劑是至少一種選自液態石蠟、克羅米能、水楊酸乙二醇酯和液態聚丁烯。
8.權利要求1至7中任一項的基質型貼劑，所述吸收促進劑是1-薄荷醇、月桂醇或pirot iodecane。
9.權利要求1的基質型貼劑，所述粘合層中含有0.1至20％(w/w)的生理活性物質、0.01至15％(w/w)的有機酸、15至60％(w/w)的疏水性高分子原料、10至70％(w/w)的增粘性樹脂、10至60％(w/w)的增塑劑和0.01至20％(w/w)的吸收促進劑。
10.權利要求1的基質型貼劑，所述粘合層中含有0.1至20％(w/w)的生理活性物質、0.1至10％(w/w)的有機酸、15至50％(w/w)的疏水性高分子原料、10至60％(w/w)的增粘性樹脂、15至50％(w/w)的增塑劑和0.1至1 0％(w/w)的吸收促進劑。
11.權利要求1的基質型貼劑，所述粘合層中含有0.1至20％(w/w)的生理活性物質、0.1至5％(w/w)的有機酸、20至40％(w/w)的疏水性高分子原料、20至50％(w/w)的增粘性樹脂、20至40％(w/w)的增塑劑和0.1至5％(w/w)的吸收促進劑。
12.權利要求1至11中任一項的基質型貼劑，所述生理活性物質為一種鹼性藥物。
13.權利要求1至12中任一項的基質型貼劑，所述生理活性物質是一種支氣管擴張藥。
14.權利要求1至12中任一項的基質型貼劑，所述生理活性物質是一種抗心律失常藥。
15.權利要求1至12中任一項的基質型貼劑，所述生理活性物質是一種麻醉止痛藥。
16.權利要求1至12中任一項的基質型貼劑，所述生理活性物質是一種心血管藥。
17.權利要求1至12中任一項的基質型貼劑，所述生理活性物質是一種骨胳肌鬆弛藥。
18.權利要求1至12中任一項的基質型貼劑，所述生理活性物質是一種抗過敏藥。
全文摘要
公開了一種基質型貼劑,該基質型貼劑包含一粘合層,該粘合層中含有一種生理活性物質、一種有機酸、一種疏水性高分子原料、一種增粘性樹脂、一種增塑劑和一種吸收促進劑。粘合層中優選含有0.1至20%(w/w)的生理活性物質、0.01至15%(w/w)的有機酸、15至60%(w/w)的疏水性高分子原料、10至70%(w/w)的增粘性樹脂、10至60%(w/w)的增塑劑和0.01至20%(w/w)的吸收促進劑。有機酸優選為一種脂肪族羧酸、一種芳香族羧酸、一種烷基磺酸、一種烷基磺酸衍生物、一種膽酸衍生物或它們的水溶性無機鹽。本發明的基質型貼劑能提高生理活性物質經皮的可吸收性,並完全減少了對皮膚的刺激作用。
文檔編號A61P27/00GK1171736SQ95197130
公開日1998年1月28日 申請日期1995年6月1日 優先權日1994年11月29日
發明者肥後成人, 小森賢一, 寺原孝明 申請人:久光製藥株式會社