普拉克索的緩釋片組合物的製作方法

2023-09-10 14:04:05

專利名稱：普拉克索的緩釋片組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及片劑製劑，更具體地涉及適合於水溶性的藥物或前藥經口腔遞送的緩釋片組合物，以普拉克索二鹽酸鹽舉例說明。
背景技術：
許多活性藥物試劑，包括藥物和前藥，已經能配製成可經口腔遞送的在一段時間內能提供這類藥劑緩釋的劑型(或者已知為慢釋或延遲釋放)，以有效地允許每天給藥一次。配製這類劑型公知的系統包括含親水性聚合物的基質，其中所述試劑分散於基質中；在基質溶解或溶蝕時，試劑在一段時間內在胃腸道中釋放。包括上述基質系統的緩釋劑型適宜製備成壓片，本文中描述為″基質片″。
在水中溶解度較高的藥物和前藥，例如溶解度為10mg/nl或更高，給希望提供緩釋劑型的配方設計師帶來挑戰，且溶解度越高挑戰越大。這種挑戰以在水中溶解度為約200mg/ml的普拉克索二鹽酸鹽為例子進行很好地舉例說明。
普拉克索(I)是一種用於治療帕金森氏病的多巴胺D2受體激動劑。二鹽酸鹽形式的普拉克索在美國可在市場上買得到的，如Pharmacia Upjohn生產的片劑Mirapex。這類片劑為0.125mg、0.25mg，0.5mg、1.0mg和1.5mg含量的速釋片劑，設計成用於口服給藥每天三次、每次一片以提供0.375至4.5mg的日劑量的片劑。參見Physicians′DeskReference第57版(2003)，2768-2772。除非另有說明本文中的劑量以普拉克索二鹽酸鹽一水合物的量表示；1.0mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物相當於約0.7mg普拉克索鹼。
對於速釋普拉克索二鹽酸鹽片劑，每日三次的給藥方案能很好地為個體耐受，但若每日一次的給藥方案成為可能則個體的依從性將得到很大改善。關於這一點，應當注意該藥物的主要適應症帕金森氏病是一種隨著年歲的增加而越來越普遍的病，並且常常伴隨記憶力下降。每日一次的給藥方案將對提高老齡個體的依從性特別有用。
本發明人已經發現親水性基質片的普拉克索二鹽酸鹽製劑通常不足以提供符合每日一次劑量給藥的緩釋性質。可以通過用緩釋包衣更進一步改進釋放特性。這類包衣一般含有疏水性聚合物和親水性的致孔劑。
在基質片上提供包衣導致了另外的問題。增加的處理操作包括包衣步驟，需要足夠的片劑硬度以避免在這些操作過程中尤其是在高速加工情況下片劑的破裂和/或磨損。
已經證實在藥物具有較高溶解度的情況下(如普拉克索二鹽酸鹽)難以配製緩釋與加工性質適當結合的片劑。
美國專利6,197,339公開了一種在基質中含(R)-5，6-二氫-5-(甲氨基)-4H-咪唑並[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(舒馬尼羅(sumanirole)馬來酸鹽)的緩釋片劑，其中基質中含有羥丙基甲基纖維素(HPMC)和澱粉。該片劑被公開用於治療帕金森氏病。該專利公開的合適的澱粉包括預膠化澱粉。
美國專利5,458,887公開了一種包括滲透性芯和包衣的控釋片劑，其中滲透性芯由藥物與水脹型組分如HPMC或聚環氧乙烷混合構成，且包衣含抗水性聚合物和少量起致孔劑作用的水溶性化合物。當水溶性化合物溶解而在包衣上形成孔時，水漲性成分使芯膨脹並提供與胃腸液接觸的富含藥物的表面。
美國專利5,656,296公開了一種雙重控制的緩釋製劑，該製劑包括芯和芯上的包衣層，其中芯含藥物和低熔點的賦形劑，而包衣層含不依賴pH的水不溶性的聚合物和水溶性的成膜聚合物。
歐洲專利申請EP 0 933 079公開了一種澱粉，該澱粉據稱適合於製備有高硬度且能在水介質中快速崩解的片劑。最後的片劑的抗張強度由硬度計算。
以上引用的專利與出版物在此引入作為參考。
本發明的目的是提供一種適合於每天口服給藥一次的普拉克索水溶性鹽的緩釋片組合物。本發明進一步的目的是提供這樣一種組合物其硬度足以承受高速片劑操作，尤其是抵抗在包衣層應用過程中的溶蝕。本發明進一步的目的是提供一種含普拉克索水溶性鹽的藥物片劑，該片劑每天給藥一次時能提供長達一天的治療效果而基本上不增加不良反應的發生。
發明概述本發明提供一種可經口腔遞送的片劑形式的含普拉克索水溶性鹽的緩釋藥物組合物，其中普拉克索分散於含有親水性聚合物和澱粉的基質中，澱粉在片劑的代表性固體分數時的抗張強度為至少約0.15kN cm-2。所述組合物優選顯示緩釋性質，當對需要這種治療的個體每天口服給藥至多一次時該緩釋性質足以提供治療效果。
本發明進一步提供對有需要用多巴胺D2受體激動劑治療的疾病或病症的個體進行治療的方法，所述方法包括讓個體口服片劑形式的含普拉克索水溶性鹽的緩釋藥物組合物，其中普拉克索分散於含有親水性聚合物和澱粉的基質中，澱粉在片劑的代表性固體分數時的抗張強度為至少約0.15kNcm-2。
本文中″水溶性的″是指具有至少約10mg/ml的溶解度。除非另有說明，本文中″溶解度″是指20-25℃任何生理上可接受的pH(例如在約4至約8範圍內的任何pH)下在水中的溶解度。至於鹽，本文中談到的在水中的溶解度指的是其鹽而不是普拉克索游離鹼形式的溶解度。
″固體分數″為澱粉壓塊的絕對密度與表觀密度比值。本文中的″壓塊″為壓片，例如在壓片機上製備的壓片，只由需要測量抗張強度的澱粉樣品組成。″片劑的代表性固體分數″為所選擇的與按照本發明方法製備的片劑之固體分數相似的固體分數。一般選擇約0.75至約0.85的固體分數，例如0.8。
本文中術語″可經口腔遞送的″是指適合於口腔給藥，包括口服和口腔內(例如，舌下或頰內)給藥，但是本發明的片劑主要適合於口服給藥，即藉助於水或其它可飲用的液體吞下，一般整體或破碎後吞下。
本文中″個體″為任何種類的動物，優選哺乳動物，最優選人。本文中「需要用」一定的治療劑的個體的疾病和病症不僅局限於該治療劑已經管理性權威明確證實的適應症，而且包括由醫生認識或相信用該治療劑可治療的其它疾病和病症。本文中″治療″包括預防性治療，除非上下文另有說明。
附圖簡述

圖1為顯示各批預膠化澱粉的抗張強度的關係圖，其中抗張強度是按本發明的試驗方法使用4秒保壓時間(本文中的實施例1)對三維的抗張強度進行測定的。
圖2為顯示各批預膠凝澱粉的抗張強度的關係圖，其中抗張強度是按本發明的試驗方法使用90秒保壓時間(本文中的實施例1)對三維的抗張強度進行測定的。
圖3為顯示各批預膠凝澱粉的抗張強度與含有這些預膠凝澱粉的片劑最大硬度的相關性的圖。
圖4為普拉克索二鹽酸鹽一水合物三種不同的0.375mg的緩釋片製劑的體外溶解特性圖，在實施例10中進行了更完整的描述。
圖5為人PK研究圖，顯示在口服0.375mg普拉克索二鹽酸鹽之後普拉克索平均血漿濃度隨時間變化的過程，以0.125mg速釋片給藥三次，給藥時間間隔為8小時，或者以三種不同的緩釋片單次劑量給藥0.375mg，在實施例10中進行了更完整的描述。
圖6顯示了實施例5的0.375mg普拉克索二鹽酸鹽片劑體外/體內相關性。
圖7顯示了實施例6的0.375mg普拉克索二鹽酸鹽片劑體外/體內相關性。
圖8顯示了實施例9的0.375mg普拉克索二鹽酸鹽片劑體外/體內相關性。
發明詳述在一個實施方案中，本發明提供一種可經口腔遞送的片劑形式的含普拉克索水溶性鹽的藥物組合物。
優選的鹽的溶解度不低於約50mg/ml，更優選不低於約100mg/ml。
應當理解本文中提及的普拉克索或其鹽包括其消旋體、對映體、多晶型物、水合物和溶劑合物。
普拉克索(I)優選地使用其S-對映異構體，(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙胺基)-苯並噻唑。優選的普拉克索鹽為二鹽酸鹽，最優選一水合物的形式。
優選地本發明的普拉克索組合物適於每天僅僅給藥一次。這類組合物用於治療任何普拉克索對其有治療效用的疾病或病症，但尤其用於治療帕金森氏病和與之相關的併發症。
用於本發明中的普拉克索及其鹽可以通過本身已知的方法製備，包括在與普拉克索有關的專利及其它文獻中公開的方法。
在某個時間段給藥一片至少許數片，例如一至約四片時，存在於本發明的組合物中普拉克索的量足以提供日劑量。優選地全部日劑量以單一的片劑遞送。
普拉克索鹽以相當於普拉克索二鹽酸鹽一水合物的量表示，通常每片約0.1至約10mg，或普拉克索鹽的量佔組合物重量約0.05％至約5％是適當的。優選每片普拉克索鹽的量為約0.2至約6mg的量，更優選約0.3至約5mg。本發明考慮的每片的具體劑量包括0.375、0.5、0.75、1.0、1.5、3.0和4.5mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。
本發明的組合物含上面定義的普拉克索鹽，其中普拉克索鹽分散於含有親水性聚合物和澱粉的基質中，澱粉在片劑的代表性固體分數，例如約0.75至約0.85，以0.8示例時的抗張強度為至少約0.15kN cm-2。
用於本發明中的親水聚合物為藥學上可接受的聚合物質，其中聚合物質具有足量的和充分分布的親水性的取代基如羥基和羧基，從總體上賦予聚合物親水性的性質。合適的親水聚合物包括但不限於甲基纖維素、HPMC(羥丙甲纖維素)、羧甲纖維素(羧甲基纖維素)鈉和卡波姆(聚丙烯酸)。可以任選地使用一種以上的上述聚合物。
HPMC為優選的親水性聚合物。可利用多種型號和級別的HPMC。在一個實施方案中使用的是2208型HPMC，優選地符合標準藥典如第24版美國藥典規定的規格。2208型HPMC含19-24％(重量)的甲氧基和4-12％(重量)羥丙氧基取代基。特別合適的HPMC具有約100至約10,000mPa s的標稱粘度；例如合適的2208型HPMC是一種具有約4,000標稱粘度的HPMC，實測粘度約3,000到約5,600mPa s。這種HPMC可購得，例如Dow ChemicalCo.生產的MethocelK4MP，與之基本上相當的產品可從其它製造廠商購得。
組合物中親水性聚合物的量取決於所選擇的具體聚合物，也取決於活性藥劑和期望的緩釋特性。然而，一般含親水性聚合物的量為組合物重量約20％至約70％。優選約30％至約60％，且更優選約35％至50％。在示例性的2208型HPMC的例子中，合適的量通常為組合物重量的約30％至約60％，優選約35％至約50％，例如約40％。
一般認為，但不受理論束縛，親水性聚合物起提供普拉克索緩釋的作用，例如通過聚合物在胃腸道中逐漸溶解或溶蝕起作用。
用於本發明中的澱粉包括源自任何合適植物來源的澱粉，例如玉米、小麥、大米、木薯、馬鈴薯等。優選的澱粉具有較高的直鏈澱粉與支鏈澱粉比率，例如含至少約20％、更優選至少約25％的直鏈澱粉。尤其優選預膠化澱粉，它是一種已經加工成使澱粉更易流動和可直接壓縮的改性澱粉。可部分或完全使用預膠化澱粉。
一般認為，但不受理論束縛，本發明組合物中的澱粉主要作用是作為粘合劑。滿足本文中定義的抗張強度標準的澱粉可以稱為″超級粘合劑″。
該組合物中澱粉的量一般高於片劑中作為粘合劑的常規用量。合適的量按重量計算通常為約25％至約75％。優選澱粉的量為約40％至約70％。更優選約45％至約65％，例如約50％，按組合物的重量計算。
可通過任何適當的試驗測量澱粉的抗張強度。示例性的試驗方法在Hiestand Smith(1984)，Powder Technology 38，145-159，和Hiestand Smith(1991)，International Journal of Pharmaceutics 67，231-246中有描述，這些文章在此引入作為參考。
可以運用的抗張強度試驗的例子(本文中稱為″三維抗張強度試驗″)需要製備一系列的澱粉樣品壓塊，接著使用計算機化的多功能片劑測定器(MTT)測定壓塊的抗張強度。用各種壓縮力製備壓塊以提供具有一定範圍的固體分數的壓塊。由於緩釋片製劑通常具有約0.8的固體分數，因此製備接近上述的固體分數的壓塊是有效的。
澱粉樣品的絕對密度可以使用氦氣-空氣比重計測定。
計算機控制的三維壓片機可用於製備壓塊。將壓片機衝頭和衝模加樣室的電壓輸出首先調至零。衝頭和衝模用硬脂酸鎂粉末潤滑並將壓模裝置放入壓片機中。在計算機上選擇加壓和減壓參數。稱取需要量的準備壓塊的澱粉並注入到模腔中。將所得的粉末層與刮剷平齊。將衝頭插入衝模中並啟動計算機控制的加壓/減壓周期。
恰好在壓縮期結束之前，記錄LVDT(線性可變差動變換器)測量的壓塊的厚度。在壓縮期末，記錄以衝頭上樣室的電壓測量的終末壓力。
在減壓期的末端，縮回衝頭和衝模壓頭。從衝模上取下壓塊並檢查是否有缺損如裂縫或粘著。可通過增加減壓時間而減少裂縫。若壓塊無缺損，則測量其長度、寬度、厚度和重量使能夠計算表觀密度。將表觀密度除以絕對密度計算出固體分數。
在用於抗張強度測定的製備中，運行適當的軟體程序。將壓盤螺釘在MTT的上樣室上，抗張強度組件滑入壓盤對面的MTT中。由計算機監測上樣室信號並調節信號調節器上的零以使正基線電壓儘可能接近零。選擇前進速度使其產生大約15秒的時間常數(所選擇的速度將是約0.8至約1.2mm s-1)。
將待測定的壓塊置入抗張強度組件的夾圈(holder)中。由計算機啟動傳動器(motor)，將壓盤向壓塊推進直到壓塊的表面被檢測，在離壓塊少許毫米處將壓盤停下來。觸發(trigger)示波器，記錄施加到壓塊上的力，並重新啟動傳動器(motor)。將壓盤推進壓塊直至憑目視或憑聲音檢測到裂縫，立即使傳動器反向。
記錄根據示波器描繪的峰值力。使用適當的計算機軟體由峰值力計算出抗張強度。
根據使用固體分數約0.8的一定範圍的壓塊幾次操作，繪製數據圖並估算固體分數為0.8時的抗張強度。若固體分數0.8時的抗張強度為約0.15kN cm-2或更大，則認為澱粉樣品適合用於本發明組合物的製備。
現在意外地發現一種更簡單的試驗方法，更易在加工設施中實行的測定，可被用來估算澱粉樣品的抗張強度，尤其是確定澱粉樣品在目的緩釋片的代表性固體分數時是否具有至少約0.15kN cm-2的抗張強度。
按照這種試驗方法，澱粉樣品的壓塊是在標準的自動化壓片機上在一定範圍的壓力下製備的。例如，已經發現裝有適當直徑(例如，對於300mg壓塊10/32英寸或約0.7cm)的平表面模具(flat faced tooling)的Carver壓片機(例如，型號3888.IDTOO0O)用保壓時間至少約4秒在約4至約16kN(約900對於約3600lbf)的壓力下操作能得到令人滿意的成果。示例性地，上述壓塊可在1000、1500、2000以及3000lbf(4.45、6.67、8.90以及13.34kN)下製備。優選地運用至少約10秒的保壓時間，更優選至少約30秒，更優選至少約60秒。示例性地，已經發現90秒的保壓時間能得到令人滿意的成果。準確地測量每個壓塊的重量、直徑和厚度(另外，可認為其直徑等於模具的直徑)使能夠計算出表觀密度並由此計算出固體分數，絕對密度按上面描述的方法測量，例如通過氦氣-空氣測比重術。
然後通過任何合適的片劑硬度試驗，例如使用Key FIT 500硬度試驗機測定由此製備的每個壓塊的硬度。硬度是引起壓塊破碎所需要的力的測量，通常以如千克力(kp)或Strong Cobb單位(SCU)表示。約10.2kp或約14.4SCU的硬度相當於0.1kN的力。
對本發明而言認為壓塊的壓碎強度相當於抗張強度。因此抗張強度(σT，單位kN cm-2)可由下面的公式計算σT＝2F/πDH其中F是引起壓塊破碎所需要的力(單位kN)，D是壓塊的直徑(單位cm)，H是壓塊的厚度(單位cm)。例如，直徑為0.7cm、厚度為0.4cm、硬度為20SCU(相當於0.139kN的力)的壓塊計算出的抗張強度為0.316kN cm-2。
然後確定澱粉樣品的抗張強度和固體分數之間的關係這可通過在圖上繪製抗張強度固體分數的數據圖(固體分數傾向於隨壓塊製備過程中壓力的增加而增加)或通過回歸分析得到。根據得到的關係，可以估算在標準值固體分數時的抗張強度。所選擇的標準值是目的緩釋片的代表性固體分數特徵的值，例如0.8。
在壓塊的物料為預膠化澱粉時，按剛才上面描述的簡單試驗法測定的抗張強度令人驚奇地接近於通過先前描述的三維抗張強度試驗方法測定的″真實的″抗張強度測量值，其中三維抗張強度試驗方法又基本上與本領域已知的方法如Hiestand Smith(1984)，op.cit.公開的方法相似。
還發現在本發明的試驗方法中較長的保壓時間(例如，90秒)比很短的保壓時間(例如，4秒)能產生與三維抗張強度較好的相關性。參見下面的尤其優選的澱粉在目的緩釋片的代表性固體分數時具有至少約0.175kN cm-2的抗張強度，更優選至少約0.2kN cm-2。
即使在市售的預膠化澱粉(這種供本發明組合物之用優選的澱粉)之中，抗張強度也存在相當大的變化。如果不進行試驗，例如通過上面公開的方法試驗，不很容易確定不滿足本文的抗張強度標準的預膠化澱粉。這類預膠化澱粉因為下面即將談到的問題，通常不適於水溶性的藥物或前體藥物緩釋基質片的產業規模加工。
未包衣的片劑或包衣之前的片芯，含有澱粉和充當水溶性藥物或前藥基質的親水性聚合物，要求具有一定的最小量硬度以便能抵抗由於在高速製片操作過程中(包括加速步驟和包括將片劑裝填到容器內)施加的機械應力引起的破裂和/或磨損。最小可接受的硬度將取決於許多因素，包括機械應力的強度，但通常為至少約20SCU，優選至少約22SCU、更優選至少約24SCU(約17kp)。
可以通過增加壓片機施加的壓力增加硬度，但只能達到一定的值。至少在本文中描述的片劑中，超過一定的壓力，進一步增加壓力引起片劑硬度很小的增加或不再增加。換而言之，壓縮具體的澱粉/親水性聚合物/活性劑組合物可獲得的硬度具有一個最大值。提供的最大硬度不足以承受高速片操作的機械應力的澱粉對本發明而言是不適合的。如圖3所示，已經發現某些預膠化澱粉提供的最大硬度為20SCU或更小；這些預膠化澱粉目前被確定為具有低抗張強度(0.1kN cm-2或更小，按照本發明的試驗方法，採用90秒的保壓時間)的澱粉。
即使能得到至少約20SCU的最大硬度，由於澱粉的低抗張強度可能只有使用極高的壓力才能得到這樣的硬度。這樣的壓力要求降低速度和效率並增加製片操作的成本，為此它是不合乎需要的。
在壓縮後還要經歷附加的加工步驟(尤其是包衣步驟)的情況下，大大地增加了對機械應力的暴露。因此，按照優選的實施方案，本發明的緩釋片劑進一步包括包衣。
對於本文中所述的高水溶性的普拉克索鹽，親水性聚合物基質可能不足以提供足夠長持續時間的緩釋以允許每天給藥一次。這類鹽與水介質如胃腸液接觸時容易地從親水性基質中浸出。因此需要通過在片子上提供控制釋放的包衣以進一步減緩藥物釋放的過程。這類包衣通常含有疏水性的或水不溶性的聚合物成分，如乙基纖維素和親水性的或水溶性的成孔成分，如HPMC。
使用的澱粉在片劑的代表性固體分數(例如約0.75至約0.85)時的抗張強度為至少約0.15kN cm-2，優選至少約0.175kN cm-2，更優選至少約0.2kNcm-2時，發現這類組合物尤其適合於高速製片操作，包括用控釋層對片子進行包衣的步驟。
可替換作為釋放包衣層組分的乙基纖維素和HPMC的物質包括其它纖維素聚合物(例如，甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、纖維素酯如醋酸纖維素等)、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯的聚合物和共聚物、聚乙二醇、角叉菜膠及其它樹膠等。
控釋層，若存在，通常佔片總重的約1％至約15％，優選約2.5％至約10％。疏水性的或水不溶性的成分，優選地包括乙基纖維素，通常佔片總重的約1％至約10％，優選約2％至約7％。成孔成分，優選地包括HPMC，通常以水不溶性的或疏水性的成分重量的約5％至約50％的量存在，優選約10％至約40％。
包衣，若存在，可以任選地含另外的藥學上可接受的賦形劑如增塑劑、著色劑等。
示例性地，以片芯重(即除包衣外的片重)的約2.5％至約5％的量存在的控釋層含以乙基纖維素為基質的物料(例如，Colorcon的Surelease)和以HPMC為基質的成孔劑(例如，Colorcon的Opadry)，其重量比為約3∶1至約4∶1。
控釋層或包衣應儘可能施加均一的厚度以提供最佳的普拉克索控釋速度。
此外，本發明的緩釋片劑包括非功能性的包衣。非功能的包衣可含聚合物成分，例如HPMC，任選地含其它成分，例如，一種或多種增塑劑、著色劑等。在本文的上下文中術語″非功能性″是指對片劑的釋放性質基本上沒有影響，但不意味包衣沒有有益的用途。例如，這類包衣可以賦予片劑有特徵的外觀，防止包裝和運輸過程中的磨損，改善吞咽，和/或其它益處。非功能性的包衣施加的量應足以完全覆蓋片劑。通常片總重的約1％至約10％的量，更通常片總重的約2.5％至約5％的量被認為是合適的。
除上面描述的澱粉和親水性聚合物組分之外，本發明未包衣的片劑和包衣片劑的片芯可任選地含一或多種藥學上可接受的賦形劑。這類賦形劑非限制性地包括助流劑和潤滑劑。還可以包括其它本領域已知的常規賦形劑。
助流劑可被用來改善在製片前和在製片過程中粉末的流動性以及減輕結塊。合適的助流劑包括膠體二氧化矽、三矽酸鎂、粉末狀的纖維素、澱粉、滑石粉、三鹼式磷酸鈣等。在一個實施方案中，包括作為助流劑的膠體二氧化矽，其量高達片重的約2％，優選約0.2％至約0.6％。
潤滑劑可用於增強片劑從其所形成的加工設備上釋放，例如通過防止對上衝(″啄食″)或下衝(″粘著″)面的粘著而增強釋放。合適的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、芸苔油、棕櫚醯硬脂醯甘油酯、氫化植物油、氧化鎂、礦物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、氫化植物油、硬脂酸鋅等。在一實施方案中，包括作為潤滑劑的硬脂酸鎂，其量高達片重的約0.1％至約1.5％，優選約0.3％至約1％。
片劑可為任何合適的大小與形狀，例如圓形、橢圓形、多邊形或枕形，任選地帶有非功能性的表面標記。尤其在包衣片劑的情況下優選地將其設計成能整體吞咽的片劑，因此通常不帶有斷裂的刻痕。本發明的片劑可密封於容器中，附有提供相關信息的包裝說明書，例如，劑量和用法信息、禁忌症、注意事項、藥物相互作用以及不良反應。
本發明還提供一種治療需用多巴胺D2受體激動劑的疾病或病症的個體的方法，所述方法包括讓個體口服片劑形式的含普拉克索水溶性鹽的緩釋藥物組合物，其中普拉克索分散於含有親水性聚合物和澱粉的基質中，澱粉在片劑的代表性固體分數時的抗張強度為至少約0.15kN cm-2。優選地這組合物每天僅僅給藥一次。
在一個具體的實施方案中，所述疾病或病症為帕金森氏病或與之相關的併發症。
合適的每日劑量包括0.375、0.5、0.75、1.0、1.5、3.0和4.5mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。
在進一步的實施方案中，本發明的組合物與另外的一種或多種藥物或前藥聯合治療給藥。本文中術語″聯合治療″是指本發明組合物提供的治療劑與另一種治療劑分別或一起、順次或同時給藥的治療方案，以提供這些治療劑共同作用的有益效果。這種有益效果包括但不限於這些治療劑的藥代動力學或藥效學共同作用。例如，聯合治療可以使一種或兩種治療劑比單一治療過程中正常給藥的給藥劑量低，因此降低了與較高劑量有關的不良反應的風險或發生率。另外，在各治療劑為單一治療中正常的劑量下聯合治療可以產生增加的治療效果。本文中″聯合治療″不包括作為單獨的單一治療方案一部分的偶然和任意地造成兩種或更多治療劑順次或同時治療的給藥。
本發明的組合物特別適合於聯合治療，尤其是在第二種治療劑每日給藥一次或可以每日給藥一次情況下。在聯合治療的兩種組分可以同時和以相同的頻率給藥情況下對個體方便使用和依從性有明顯的優點。在衰老的老年個體或記憶力損傷個體的情況下尤其是這樣。
同時給藥時，聯合治療的兩種組分可以單獨的劑型給藥或以共製劑即單一劑型給藥。順次給藥或以單獨的劑型給藥時，第二治療劑可以任何合適的途徑和以任何藥學上可接受的劑型給藥，例如以不同於本發明組合物的途徑和/或劑型給藥。在優選的實施方案中，將聯合治療的兩種組分配製成單一劑型。
實施例實施例1使用上文中描述三維抗張強度試驗方法測定六批市售的預膠化澱粉的抗張強度。固體分數為0.8的抗張強度數據顯示在表1中。
表1.各批預膠化澱粉在固體分數為0.8時的抗張強度(三維測試步驟)
觀察到預膠化澱粉的抗張強度在0.074至0.323kN cm-2之間存在很大的變化，第3和第4批顯示出最低的抗張強度值，它們來自於同一製造廠。第1、5和6批顯示出最高的抗張強度值，它們來自於另一製造廠。第2批顯示出中等的抗張強度值，來自於第三個製造廠。
實施例2通過下面的簡化試驗方法對同樣的六批預膠化澱粉的抗張強度進行測定。
各批澱粉的壓塊在裝有的10/32英寸(0.7cm)平表面模具的型號為3888.1DT0000的Carver壓片機上製備，壓力為1000、1500、2000和3000lbf(4.45、6.67、8.90和13.34kN)，保壓時間為4秒或90秒。另外的來自與第3和4批同一製造廠的三批預膠化澱粉的壓塊(第7、8和9批)只使用90秒的保壓時間製備。測量各壓塊的重量和厚度(直徑和模具的直徑相等)使能夠計算表觀密度。各批澱粉的絕對密度通過氦氣-空氣測比重術進行測定。固體分數以表觀密度與絕對密度的比值進行計算。
使用Key FIT 500硬度試驗機測定各壓塊的硬度(引起破碎所需要的力)。使用下面的公式由該力與壓塊的尺寸計算抗張強度σT＝2F/πDH如上文所述。
進行回歸分析以確定各批澱粉的抗張強度與固體分數之間的關係，計算在標準化的固體分數0.8時的抗張強度。數據顯示在表2中。
表2.各批預膠化澱粉在固體分數為0.8時的抗張強度(本發明的簡化試驗步驟)
使用4秒的保壓時間按簡化試驗測量的抗張強度(本實施例)與實施例1中按三維試驗方法測量的抗張強度之間的相關性顯示在圖1中。
使用90秒的保壓時間按簡化試驗測量的抗張強度(本實施例)與實施例1中按三維試驗方法測量的抗張強度之間的相關性顯示在圖2中。
雖然兩個保壓時間都顯示出強相關性，但在簡化試驗方法中使用90秒的保壓時間時這種相關性尤其密切。可得出這樣的結論本文中描述的簡化試驗測試方法可用於估算某一批澱粉的抗張強度以便預測該批澱粉是否適合於製備本發明的緩釋片製劑。
實施例3製備具有如表3所示的組成的舒馬尼羅馬來酸鹽緩釋片。片劑的含量以舒馬尼羅鹼的毫克數來表示。
表3.實施例3中舒馬尼羅馬來酸鹽片劑的組成
除潤滑劑(硬脂酸鎂)外所有成分都經篩除去團塊並在低剪切攪拌機中在24rpm下充分混合10-30分鐘。然後將潤滑劑過篩加入攪拌機中，並將該原料再混合2-5分鐘。使用Kilian S100壓片機將所得的加有潤滑劑的混合物壓縮成350mg枕形片劑。
實施例4使用在實施例1和2中試驗過的第1-6批預膠化澱粉製備與實施例3相似的片劑。測定用各批預膠化澱粉可獲得的片劑的最大硬度。
最大硬度與所使用的預膠化澱粉的抗張強度有關，抗張強度按實施例2的簡化測試方法使用90秒的保壓時間進行測量。結果如圖3所示。其相關性基本上為線性。
在隨後的試驗中，不同硬度的片劑被用作供包衣的片芯並測試在高速包衣操作過程中的抗衝蝕性。發現硬度為至少約24SCU(約17kp)的片芯具有可接受的抗衝蝕性。如圖3所示，使用抗張強度為至少約0.175kN cm-2的預膠化澱粉可達到該硬度。第3和4批的預膠化澱粉不合適，因其抗張強度小於約0.15kN cm-2且提供的片劑的最大硬度不大於約20SCU(約14kp)。
實施例5製備具有表4所示組成的普拉克索二鹽酸鹽緩釋片劑。
表4.實施例5中普拉克索二鹽酸鹽片劑的組成
按實施例3描述的方法、使用抗張強度為至少約0.175kN cm-2的預膠化澱粉製備該片劑。
實施例6製備具有表5所示組成的普拉克索二鹽酸鹽的包衣緩釋片劑。
表5.實施例6中包衣片劑的組成
完全按實施例5所述使用抗張強度為至少約0.175kN cm-2的預膠化澱粉製備片劑的片芯。包衣溶液製備如下。將6.004g以HPMC為基質的物料Opadry加入到106.682g水中並混合45分鐘得到HPMC混合物。然後，將72.045g以乙基纖維素為基質的物料Surelease加入到該HPMC混合物中並再混合30分鐘得到包衣溶液。
將該包衣溶液以提供3％增重的量施加到片劑的片芯上。將所得的包衣片用12英寸(約30cm)的載體LCDS或24英寸(約60cm)ThomasAccela-Coata包衣鍋在至少約70℃的床溫下處理約15分鐘。處理完畢，使溫度在8分鐘內斜線降至(ramped down)約45℃的排氣溫度。
實施例7製備具有如表6所示組成的普拉克索二鹽酸鹽的包衣緩釋片劑。
表6.實施例7中包衣片劑的組成
完全按實施例5所述使用抗張強度為至少約0.175kN cm-2的預膠化澱粉製備片劑的片芯。包衣溶液製備如下。將4.801g以HPMC為基質的物料Opadry加入到103.041g水中並混合45分鐘得到HPMC混合物。然後，將76.819g以乙基纖維素為基質的物料Surelease加入到該HPMC混合物中並再混合30分鐘得到包衣溶液。
包衣至獲得3％的增重並完全按實施例6的加工過程對該包衣片進行處理。
實施例8製備具有表7所示組成的普拉克索二鹽酸鹽的包衣緩釋片劑。
表7.實施例8中包衣片劑的組成
完全按實施例5所述使用抗張強度為至少約0.175kN cm-2的預膠化澱粉製備片劑的片芯。包衣溶液製備如下。將10.003g以HPMC為基質的物料Opadry加入到177.737g水中並混合45分鐘得到HPMC混合物。然後，將120.03g以乙基纖維素為基質的物料Surelease加入到該HPMC混合物中並再混合30分鐘得到包衣溶液。
包衣至獲得3％的增重並完全按實施例6的加工過程對該包衣片進行處理。在這第一次處理步驟之後，再包衣至總片劑增重約5％，接著在至少約70℃的床溫下處理約15分鐘。處理完畢，使溫度在8分鐘內斜線降至(ramped down)約45℃的排氣溫度。
實施例9製備具有如表8所示組成的普拉克索二鹽酸鹽的包衣緩釋片劑。
表8.實施例9中包衣片劑的組合物
完全按實施例5所述使用抗張強度為至少約0.175kN cm-2的預膠化澱粉製備片劑的片芯。包衣溶液製備如下。將8.002g以HPMC為基質的物料Opadry加入到171.735g水中並混合45分鐘得到HPMC混合物。然後，將128.032g以乙基纖維素為基質的物料Surelease加入到該HPMC混合物中並再混合30分鐘得到包衣溶液。
包衣至獲得5％的總增重並完全按實施例8的加工過程對該包衣片進行處理。
實施例10實施例5、6和9中的0.375mg普拉克索二鹽酸鹽片劑的溶解特性用美國藥典標準的體外溶解檢測方法在下面的條件下進行檢測評價。使用USP儀器1攪拌溶解介質(900ml pH為6.8的0.05M磷酸鹽緩衝液)，軸轉速為100rpm，溫度為37℃。
數據如圖4所示。實施例5中未包衣的片劑與實施例6含3％包衣(含有25％致孔劑)的片劑顯示出極相似的整體溶解特性。然而，應注意到在嚴格的檢驗中實施例5中未包衣的片劑顯示出更快的初始溶解，以致於在1小時和2小時的取樣時間時的溶解百分比比實施例6包衣片劑大。例如，在1小時時實施例6的包衣片劑顯示僅11％溶解，而實施例5中未包衣的片劑顯示15％溶解。類似地，在2小時時實施例6的包衣片劑顯示僅僅20％溶解，而實施例5中未包衣的片劑顯示24％溶解。
實施例9中含5％包衣(含有20％致孔劑)的片劑的溶解顯示出比實施例5或實施例6中任一片劑慢得多的溶解特性。
實施例11通過和用速釋(IR)普拉克索二鹽酸鹽片劑治療進行對照，對健康的自願者進行體內試驗以評價所配製的實施例5、6和9的0.375mg緩釋或延釋(XR)片劑的普拉克索之生物利用度，並評價在緩釋片劑中其吸收特性改變時普拉克索的安全性。
方法該研究遵循開放標記、4向、隨機交叉設計並對年齡為18至55歲的健康男女受試者進行研究。受試者在研究期間接受四種治療，均在一個中心進行。總共12名受試者參加。受試者禁食一夜，給予0.375mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物的口服劑量。在IR製劑(以Mirapex片劑提供)的情況中，三份平分的劑量0.125mg每份間隔8小時給藥，在早晨開始。在實施例5、6和9的XR製劑的情況中，在早晨給予0.375mg單一片劑。在48小時期間連續採取血樣對PK評定。在同樣的48小時期間記錄不良反應情況。
普拉克索的血漿濃度用HPLC-MS/MS方法測定，有效的檢測範圍為0.05-15ng/ml。所有運行的刻度標準和質量控制均滿足生物分析可接受的標準。因為所有樣品濃度在定量限度範圍之內，因此樣品在分析前不必稀釋。
使用非線性回歸程序Kinetica of Innaphase通過非劃區的(non-compartmental)方法計算普拉克索的PK參數。個體的血漿濃度數據和從每個受試者身上採血的實際時間點用於該分析中。低於初始時間點檢測下限的血漿濃度設置為零，而末期的血漿濃度從分析中排除。
使用Kinetica程序通過去褶合法常規得出體內普拉克索吸收數據。為了進行這分析，首先使對照治療的普拉克索數據擬合具有一級吸收的一室開放的PK配置模型。以該擬合為根據，普拉克索的血漿濃度模擬靜脈內快速濃注0.375mg劑量的普拉克索血漿濃度。這些模擬的普拉克索濃度用於去褶合常規中。
通過評價體內吸收作為體外溶解的函數的線性關係研究每種普拉克索XR製劑的體外/體內相關性。
預測重複每日劑量給藥產生的平均穩態濃度是這樣進行的在來自個體受試者觀測到的濃度/時間數據中插入每小時的濃度，然後依據迭加原理估算在第6天劑量給藥期間的濃度。從該研究中獲得的半衰期的計算值，與過去報導的值一致，表明到第4天時達到穩態。穩態參數Tmax、Cmax、Cmin、AUC0-τ、Cavg(按AUC0-24/τ計算)和FR(波動率，按(Cmax-Cmin)/Cavg計算)也在該研究中計算。
結果在12個參加的受試者中，10個完成了該研究。兩個受試者在接受對照治療前退出，因此他們的數據將不包括在PK分析中。
在48小時評定期間普拉克索的平均血漿濃度如圖5所示，從個體受試者的數據導出的估計值提供於表9中。
表9.PK參數(均值±標準偏差)
*第三0.125mg片後達到的XR片劑的平均累積吸收數據(直到24小時)如表10所示，連同自實施例10的相應的體外溶解數據一起。
表10.XR片劑的體外溶解和體內吸收數據
對於實施例1、2和5的XR片劑，由表7的數據獲得的體外/體內相關性曲線圖分別顯示在圖3-5中。
由預計的穩態濃度計算的估計的PK參數由表11給出。
表11.估計的穩態PK參數(均值±標準偏差)
從研究中退出的受試者經歷了不嚴重的不良反應，直立性低血壓。在不良反應發生時，兩者的受試者都正在接受實施例1的XR片劑治療。
在該研究中沒有嚴重的不良反應報導。報導最頻的不良反應是直立性低血壓，性質上幾乎兩個都被認為是瞬時的。每種治療中報導的個體發生的不嚴重的不良反應數目由表12給出。
表12.報導的不嚴重的不良反應數
討論如圖5所示的普拉克索平均血漿濃度特徵清楚地表明相對於IR片劑實施例5、6和9的片劑能有效地延長普拉克索的釋放。實施例5和6的XR片劑顯示出的吸收開始滯後大約1小時，而實施例9的XR片劑在給藥約3小時之後才觀測到可以計量的普拉克索。
表9給出的導出的PK參數，尤其是Cmax和Tmax數據表明XR片劑，實施例5的片劑顯示出最快的吸收而實施例9的片劑顯示出最慢的吸收，實施例6的片劑在這方面處於中間。
與實施例5片劑有關的相對高的不嚴重不良反應的發生率表明普拉克索從該製劑中相對快速地釋放，從而產生了相對高的Cmax，這對於這種製劑的安全特性是不利的。另一方面，實施例6和9的片劑顯示出至少與每日三次給藥的IR片劑一樣有利的安全特性。如表11所示，實施例5的片劑預測的波動率也是最大的。如圖6-8所示，每種製劑的強的體外/體內相關性被確定。然而，出乎意外的是體外溶解數據並未將實施例5未包衣的片劑與實施例6的包衣片劑清楚地區別開，除了如上面指出的在最初的取樣時間時以外。
權利要求
1.一種可經口腔遞送的片劑形式的含水溶性普拉克索鹽的緩釋藥物組合物，其中普拉克索分散在含親水性聚合物和澱粉的基質中，澱粉在片劑的代表性固體分數時的抗張強度為至少約0.15kN cm-2，優選至少約0.175kN cm-2，且更優選至少約0.2kN cm-2。
2.權利要求1的組合物，其中的澱粉是預膠化澱粉。
3.權利要求1或2的組合物，其中澱粉以重量約25％至約75％，優選約40％至約70％，且更優選約45％至約65％的量存在。
4.前述權利要求中任一項的組合物，其中親水性聚合物選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲纖維素鈉和卡波姆。
5.前述權利要求中任一項的組合物，其中親水性聚合物為羥丙基甲基纖維素。
6.前述權利要求中任一項的組合物，其中親水性聚合物以重量約20％至約70％，優選約30％至約60％，更優選約35％至約50％的量存在。
7.前述權利要求中任一項的組合物，其中所述鹽的溶解度為至少約50mg/ml，優選至少約100mg/ml。
8.權利要求1至6中任一項的組合物，其中所述的鹽為普拉克索二鹽酸鹽。
9.前述權利要求中任一項的組合物，其中所述組合物每片含有約0.1至約10mg，優選約0.2至約6mg，且更優選約0.3至約5mg普拉克索，其中普拉克索的量以相當於普拉克索二鹽酸鹽一水合物的量表示。
10.前述權利要求任一項中的組合物，在片劑上進一步包含包衣。
11.權利要求10的組合物，其中所述包衣為控釋層。
12.權利要求11的組合物，其中所述控釋層佔片劑重量的約1％至約15％。
13.權利要求10的組合物，其中所述的包衣為非功能性的包衣。
14.一種可經口腔遞送的片劑形式的藥物組合物，其中片劑的片芯含約0.375、0.75、1.5、3或4.5mg量的分散於基質中的普拉克索二鹽酸鹽一水合物，所述基質含(a)佔片重約35％至約50％的2208型HPMC和(b)佔片重約45％至約65％的預膠化澱粉，其在固體分數為0.8時抗張強度至少約0.15kN cm-2；所述片芯基本上被佔片重約2％至約7％的包衣包裹，所述包衣含以乙基纖維素為基質的疏水性或水不溶性的成分和以HPMC為基質的成孔成分，其中成孔成分的量為以乙基纖維素為基質的成分重量的約10％至約40％。
15.治療患有需用多巴胺D2受體激動劑治療的疾病或病症的個體的方法，該方法包括讓個體口服前述權利要求中任一項的藥物組合物。
16.權利要求15的方法，其中所述組合物每天給藥至多一次。
17.權利要求15或16的方法，其中所述疾病或病症為帕金森氏病或與之相關的併發症。
全文摘要
一種經口腔遞送的片劑形式的含水溶性普拉克索鹽的緩釋藥物組合物，其中普拉克索分散在含親水性聚合物和澱粉的基質中，澱粉在片劑的代表性固體分數時的抗張強度為至少約0.15kNcm
文檔編號A61K9/22GK1671382SQ03817873
公開日2005年9月21日 申請日期2003年7月25日 優先權日2002年7月25日
發明者G·E·阿米頓, L·D·加諾卡爾, J·M·海姆利奇, E·J·李, R·M·諾阿克, J·P·利奧, C·J·斯庫格 申請人:法瑪西雅公司