促進將氧轉運至皮膚內的化妝品組合物的製作方法
2023-09-21 19:36:15 1
專利名稱：促進將氧轉運至皮膚內的化妝品組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有小囊泡作為氧轉運載體的有助於將氧轉運至皮膚內的化妝品組合物。
本發明所用術語「化妝品」組合物還包括「藥物」組合物，即在藥物範圍內的組合物。
在高等生物細胞的許多能量產生過程中，氧分子很重要。例如通過肺攝取氧以後，氧與紅細胞結合併通過動脈血管和毛細血管轉運至其靶部位。在該部位，釋放氧進入組織，由呼吸途徑轉移入線粒體中，伴隨著能量的釋放。氧還可通過皮膚(經皮)攝取，轉運到下面的組織。在人體中，觀察到從約20歲開始經皮氧壓常常降低。這種氧壓的局部降低與血漿中的水和細胞外液之間交換的減少有關—皮下組織損失水分且含有的營養量減少。這些區域中毛細血管的擴散能力降低。
這種氧缺失可導致皮膚，尤其是面部皮膚喪失年輕和健康外觀。稱為面部皮膚過早衰老，伴隨著皺紋形成的增加。化妝品工業提供了大量製劑，以對抗這種過早皮膚衰老和皺紋形成。這些製劑中的一些將氧分子轉運入皮下組織並具有潤溼作用，從而使這些組織供氧缺乏的增加與年齡的增長之間平衡。
已知氟碳化合物作為氧結合化合物在化妝品和醫療製劑中的使用。美國專利US-A-4 366 169中公開氟碳化合物治療皮膚損傷和傷口，尤其是燒傷的應用，其中，將含氧氟碳化合物直接應用於皮膚或以乳劑、或在合適的條帶上等方式應用。US-A-4 569 784公開了具有氣體轉運性能的凝膠的製備，用於皮膚。製備過程中，在乳化劑的存在下，乳化與水不可混溶的有機溶液如氟碳化合物。然後進行濃縮形成凝膠相。在下一步驟中，通過傾析、過濾或蒸發從糊狀固體(凝膠相)中分離出澄清溶液。凝膠可在合適的配劑中用於皮膚，但不能透過皮膚角質層。歐洲專利申請EP-A0 296 661公開了一種含有氟碳化合物的單相系統，它在化妝品中作為各向同性或各向異性配劑，同時也作為皮膚用藥(dermaticum)，作為氧轉運體。在該專利中，以脂肪醇作為輔助乳化劑，用全氟乳化劑烷基磺酸醯胺的50％最大濃度水溶液來乳化氟碳化合物。國際專利申請WO-A-8908459公開了全氟碳化合物乳劑，磷脂載體作為血代用品，其中磷脂單體是聚合的。WO-A-9100110公開了含磷脂的氟碳化合物乳劑，其中，磷脂具有飽和碳鍵。WO-A-9206676公開了磷脂形成的充油載體，其結構與常用載體結構相同。EP-A-0647131公開了一種可將將氧轉運至皮膚內的皮膚用藥，它是由磷脂醯膽鹼含量為30-99重量％的磷脂和含氧氟碳化合物或氟碳混合物構成的不對稱層聚物，其中所述聚合物的皮膚滲透取決於所選氟碳化合物或氟碳混合物在正己烷中的臨界溶解溫度。
當用於將氧分子轉運入皮膚時，大多數已知組合物的缺點在於，它們不能通過皮膚角質層和表皮，不能以足夠的量將氧分子轉運入它們周圍的組織。
本發明的目的在於克服現有組合物的缺點，提供一種化妝品組合物，有助於氧分子通過角質層和表皮轉運進入其周圍組織，從而增加組織和活化代謝過程中的氧濃度。
本發明實現了上述目的，其中，上述類型的化妝品組合物包含1-50重量％的膜形成鞘脂和/或半乳糖脂以及5-50重量％的含氧氟碳化合物或氟碳混合物。
意外地發現，使用膜形成鞘脂和/或半乳糖脂作為轉小囊泡或用來形成含氧氟碳化合物或氟碳混合物的轉小囊泡，可以以大大優於已知轉運系統的方式將氧轉運通過皮膚角質層和表皮。
鞘脂是具有鞘氨醇或類似鹼基作為基本結構的複合脂質。它們是植物和動物細胞膜的重要成分，包含三種特徵成分一脂肪酸分子、一鞘氨醇或鞘氨醇衍生物分子和一極性(頭)基團，有時它們可以很大且複合。鞘氨醇是一種鏈長約30的氨基醇，在不同種類的鞘脂中存在。在哺乳動物中，鞘氨醇和二氫鞘氨醇是最常見的鞘脂鹼基；在高等植物和酵母中，則是植物鞘氨醇(4-羥基鞘氨醇)，而在海洋無脊椎動物中，是雙鍵不飽和鹼基如4，8-鞘蛋白(sphingadin)。鞘氨醇鹼基在其氨基上與長鏈不飽和或含有18-26個碳原子的單不飽和脂肪酸通過醯胺鍵結合。這種含有兩條極性鏈的化合物是神經醯胺，特徵是所有基本結構都是鞘脂。除非另有說明，本申請中的術語「神經醯胺」與術語「鞘脂」具有相同的意義。
還可根據它們的行為和化學結構特徵將各種鞘脂或神經醯胺的衍生物分類。高等動物的組織中最常見的鞘脂是鞘磷脂，它包含磷脂醯乙醇胺或磷脂醯膽鹼作為極性基團。它們在pH7時為兩性離子。
第二種鞘脂包含一種或多種中性糖作為極性基團；因而它們不帶電，稱為中性鞘糖脂。腦苷脂是其中最簡單的成員；它們僅有一個單糖通過β-糖苷鍵與作為極性基團的羥基結合。D-半乳糖存在於腦和神經系統的腦苷脂中；因而稱為半乳糖腦苷脂。腦苷脂還少量存在於非神經組織中；此時它們主要含有D-葡萄糖，因而稱為葡糖腦苷脂。半乳糖腦苷脂的硫酸脂稱為硫脂(sulphatide)，它也存在於腦組織中。腦苷脂和硫脂包含具有22-26個碳原子的脂肪酸。腦苷脂中一種常見的脂肪酸是腦羥脂酸。
具有一個二糖的中性鞘糖脂稱為二己糖苷。三-和四-己糖苷也是已知的。中性鞘糖脂中的糖是D-葡萄糖、D-半乳糖、N-乙醯基-D-葡糖胺和N-乙醯基-D半乳糖胺。中性鞘糖脂是動物組織細胞表面的主要成分。它們的非極性部分錨定在膜脂雙層中，而極性部分從表面延伸出。
第三種鞘脂是酸性鞘糖脂，稱為神經節苷脂。其寡糖部分包含一個或多個唾液酸。神經節苷脂存在於灰質中。
半乳糖脂是主要存在於植物中的膜脂質。MGDG(單半乳糖基甘油二酯)和DGDG(雙半乳糖甘油二酯)是在高等植物中最常見的半乳糖脂。它們主要存在於質體中，尤其積聚在葉綠體的類囊體中。
本發明的小囊泡不同於由含有大量也可用於化妝品中的磷脂醯膽鹼的磷脂形成的脂質體。磷脂是細胞膜成分。因此，磷脂形成的脂質體一般在化妝品中用作將各種活性成分轉運入細胞的小囊泡。然而，意外地發現，本發明組合物中所採用的由鞘脂和/或半乳糖脂形成的載體與已知由磷脂形成的脂質體相比，更適於將活性成分轉運通過皮膚。具體地說，它們與已知脂質體的轉運相比，與能有效地轉運通過角質層並進入深層皮膚。由於本發明的脂質天然存在或非常類似於角質層中的脂質，將本發明化妝品組合物應用於皮膚的同時還能使角質層天然皮膚屏障穩定。
與磷脂小囊泡相比，本發明組合物可增加氧轉運入所需作用部位，且皮膚耐受性更好。
本發明含氟碳化合物的組合物的作用是在局部應用的缺氧組織中釋放。也可應用於缺氧脂肪組織，還可用於動脈硬化缺氧。如下面將要詳細描述的，本發明組合物也適用於將氧遞送至糖尿病人的腿和吸菸者的腿。這些疾病涉及外周阻塞，導致組織缺血和缺氧。
可根據具體應用將本發明組合物配製成輔助製劑、乳膏、洗劑和其它水性或酒精性皮膚給予形式，其中，氟碳化合物含量和氧利用率可在寬的限制內改變。在摻入皮膚製品如凝膠、糊劑、粉末、輔助製劑、乳膏或乳液之前，氟碳化合物可部分帶電或用氧形成氣體飽和。與任何已知對比系統相比，即使是通過建立一般平衡用大氣氧飽和也能提供較高的氧容量。本發明組合物還能置於條帶、橡皮膏、衣服和其它接觸皮膚的製品上。例如可以噴霧形式應用。
這裡所用術語「氟碳化合物」表示能夠置於氧的全氟化或高度氟化的烴化合物或混合物。在本發明範圍內，高度氟化的烴化合物是那些大部分氫原子被氟原子取代的化合物，例如二-F-(烷基)乙烯，已知它是化學和生物學惰性的因而無毒性。這可以通過使多達90％的氫原子被氟原子取代來實現。在本發明中，使用的氟碳化合物中優選至少95％的氫原子被取代，優選98％，更優選100％。各氟原子還可被其它滷原子如溴或氯取代。
許多結合氧的氟碳化合物適合在本發明化妝品組合物中使用。合適的氟碳化合物的例子是脂族直鏈和支鏈氟烷、單或雙環並可被氟烷基取代的氟代環烷、以及全氟代脂族胺或雙環胺、二-(全氟烷基)-乙烯或是它們的混合物。尤其優選的化合物是全氟萘烷、F-丁基四氫呋喃、全氟三丁基胺、全氟辛基溴、二-氟-(丁基)-乙烯、二-氟-(己基)乙烯或C6-C9-全氟烷。一種特別優選的化合物是全氟萘烷。以化妝品組合物的總重量計，本發明中使用的氟碳化合物或氟碳混合物的量為5-50重量％，優選10-50重量％，更優選15-25重量％。
關於本發明將將氧轉運至皮膚內的轉小囊泡與磷脂脂質體的作用的比較，本申請的發明者們假定了以下機制，但它們並不是以任何方式限制本發明的範圍本發明組合物的鞘脂和/或半乳糖脂載體先透入皮膚上層，與皮膚上層融合，尤其是與角質層融合，釋放活性成分。該小囊泡是閉塞性的，即它們可建立屏障，抵抗釋放的活性成分或氧的逆轉運。氧分布其中或進一步擴散進入角質層下面的更深層，在更深層中發揮作用。相反，磷脂脂質體基本上保持穩定，以載體形式滲透或透入皮膚。由於脂質體的穩定性較大，與本發明小囊泡相比，從脂質體中釋放的活性成分較少，這也說明本發明小囊泡的效力提高。
在本發明化妝品組合物的優選實施方式中，鞘脂或神經醯胺選自鞘糖脂，例如腦苷脂、半乳糖腦苷脂、葡糖腦苷脂和硫脂。
在本發明化妝品組合物更優選的實施方式中，半乳糖脂選自單半乳糖甘油二酯和雙半乳糖甘油二酯。
在本發明化妝品組合物更優選的實施方式中，載體作為具有脂雙層膜的載體包含在組合物中。
本發明化妝品組合物可有利地包含其它皮膚學上可接受的添加劑、乳化劑、防腐劑、賦形劑、增溶劑、增厚劑和/或穩定劑。
尤其優選地，本發明化妝品組合物還包含5-20重量％的油和/或蠟，優選植物油和/或植物蠟。尤其優選霍霍巴油，在使用該化妝品組合物時它具有特別令人愉快的皮膚感覺。葵花子油也合適。優選地，鞘脂和/或半乳糖脂在本發明化妝品組合物中是油溶液形式。這種油溶液優選含有10-20重量％的鞘脂和/或半乳糖脂。
根據本發明的另一個實施方式，所述化妝品組合物含有10-50重量％的醇，優選是甘油、乙醇和/或二醇如1，2-丙二醇、1，3-丁二醇或1，2-戊二醇。本發明化妝品組合物中優選甘油的量為10-20重量％，更優選14-18重量％。甘油作為皮膚潤溼劑並可穩定本發明組合物。乙醇和/或1，2-丙二醇、1，3-丁二醇或1，2-戊二醇優選存在的量為5-30重量％，尤其優選15-25重量％。二醇作為潤溼劑和增溶劑。而且，它們還具有抗菌譜作用。
在另一個優選的實施方式中，本發明化妝品組合物包含0.5-5重量％，尤其優選1.0-3.0重量％的聚乙二醇脂肪酸甘油酯，優選聚乙二醇25-聚乙二醇75的脂肪酸甘油酯。尤其優選地，脂肪酸甘油酯是牛油樹脂甘油酯。或者，椰油甘油酯或其它油的甘油酯也是合適的。聚乙二醇脂肪酸甘油酯在本發明組合物中為轉小囊泡提供空間保護，從而穩定小囊泡懸浮液。
根據組合物的不同，本發明化妝品組合物中宜或應加入防腐劑和/或增厚劑。加入防腐劑的量可為0.01-0.1重量％；加入增厚劑的量可為0.05-2重量％。然而，尤其優選使用不含防腐劑的組合物。
在本發明化妝品或藥物組合物的另一個實施方式中，組合物還包含天然或合成辣椒鹼(香草壬醯胺)，優選的量為0.1-1重量％，尤其優選的量為0.2-0.6重量％，和/或煙酸和/或煙醯胺和/或煙酸酯，優選的量為0.5-5重量％，尤其優選的量為0.5-3重量％。由於上述物質的鎮痛和出血作用，使用本發明的這種組合物有利於再生和改善糖尿病腿和吸菸者的腿的症狀。與正常狀態相比，在糖尿病腿和吸菸者的腿中，氧供嚴重有限或紊亂。使用本發明組合物至少可以部分解決這種缺氧，並緩解伴隨的疼痛。同時給予本發明該實施方式的上述物質可產熱，以利於復原。
現在將結合下面的實施例更詳細地描述本發明。
實施例1本發明一種用於皮膚治療的尤其優選的化妝品組合物包含
小心混合1，2-丙二醇和甘油直到均一併置於燒杯中(澄清、無色、低粘度溶液)以製備該組合物。採用Turrax勻漿器(在10000rpm下勻漿)摻入鞘脂-油/蠟溶液、聚乙二醇75牛油樹脂甘油酯和黃原酸膠。然後再將該粘性淺褐色溶液勻漿20分鐘。等速Turrax勻漿(約10000rpm)同時加入全氟萘烷，並繼續勻漿直到得到白色均勻乳液。Turrax勻漿(約10000rpm)同時加入水。然後將該白色溶液再勻漿20分鐘，保存。用氫氧化鈉將乳液的pH調節至pH4.5-6.5。測得化妝品組合物中小囊泡的粒徑為150-300nm。
實施例2用於糖尿病和吸菸者的腿的另一種組合物包含
小心混合1，2-丙二醇和甘油直到均一併置於燒杯中以製備該組合物。將香草壬醯胺完全溶於該混合液(澄清、無色、低粘度溶液)。採用Turrax勻漿器(在10000rpm下勻漿)摻入鞘脂-油/蠟溶液、聚乙二醇75牛油樹脂甘油酯和黃原酸膠。然後再將該粘性淺褐色溶液勻漿20分鐘。等速Turrax勻漿(約10000rpm)同時加入全氟萘烷，並繼續勻漿直到得到白色均勻乳液。Turrax勻漿(約10000rpm)同時加入水。然後將該白色溶液再勻漿20分鐘，保存。用氫氧化鈉將乳液的pH調節至pH4.5-6.5。測得化妝品組合物中小囊泡的粒徑為200-450nm。
實施例3在六位年齡在20-50之間的女性志願者中測試實施例1的本發明化妝品組合物將氧轉運通過皮膚的效力。C Artmann等的早期研究(SFW Journal 15，1993，pp6-8)在361位志願者中測定了氧分壓(pO2)，表明男性志願者的pO2值比女性志願者要低得多。在本實施例中，用極譜探針(Clark法)在前臂內進行了經皮氧分壓(pO2)的測定。用OMED(pO2)分析儀(Bretzfeld，Germany)以「毫米汞柱」記錄經皮氧分壓。將探針加熱至42℃恆溫(略高)造成局部動脈化，用探針定量測定動脈化皮膚組織區域中的氧分壓。20分鐘後測定未經本發明化妝品組合物處理的氧分壓的起始值。將5μl實施例1的本發明化妝品組合物施加到每位志願者一隻手臂的1平方釐米的皮膚上，而另一隻手臂不處理作為對照。早晨9點開始試驗，在六小時的時間內，每1.5個小時測定氧分壓的變化。結果如表1所示。
數據表明，經皮氧分壓與時間高度相關。雖然中午時在所有志願者中觀察到氧分壓很低的值，但下午時所有志願者的氧分壓又上升了。結果如表1所示，提供了在所有六位志願者中測定的平均值，表明甚至是在1.5小時後較深層皮膚中氧濃度明顯增加。在用本發明組合物處理的皮膚區域氧含量明顯增加，而未處理皮膚在試驗的六小時內基本上不變。處理和未處理皮膚間氧分壓的差異平均約為9毫米汞柱，等於吸入純氧可得到的值。單獨施用本發明化妝品組合物可顯著增加皮膚中的氧濃度。
表權利要求
1.一種協助將氧轉運至皮膚內的含有作為氧轉運載體的小囊泡的化妝品組合物，其特徵在於，所述組合物包含1-50重量％的膜成形鞘脂和/或半乳糖脂；以及5-50重量％的充氧氟碳化合物或氟碳混合物。
2.如權利要求1所述的化妝品組合物，其特徵在於，所述鞘脂選自中性鞘糖脂，如腦苷脂、半乳糖腦苷脂、葡糖腦苷脂和硫脂。
3.如以上權利要求中任一項所述的化妝品組合物，其特徵在於，所述半乳糖脂選自單半乳糖基甘油二酯和雙半乳糖甘油二酯。
4.如以上權利要求中任一項所述的化妝品組合物，其特徵在於，所述小囊泡作為具有脂雙層膜的小囊泡包含在組合物中。
5.如以上權利要求中任一項所述的化妝品組合物，其特徵在於，所述組合物中的小囊泡以納米顆粒或納米乳劑的形式存在，優選具有脂單層膜。
6.如以上權利要求中任一項所述的化妝品組合物，其特徵在於，所述氟碳化合物是全氟萘烷。
7.如以上權利要求中任一項所述的化妝品組合物，其特徵在於，所述組合物還包含5-20重量％的油和/或蠟，優選植物油和/或植物蠟，更優選霍霍巴油。
8.如以上權利要求中任一項所述的化妝品組合物，其特徵在於，所述組合物還包含天然或合成辣椒鹼(香草壬醯胺)，優選的量為0.1-1重量％，尤其優選的量為0.2-0.6重量％，和/或煙酸和/或煙醯胺和/或煙酸酯，優選0.5-5重量％，更優選的量為0.5-3重量％。
9.如以上權利要求中任一項所述的化妝品組合物，其特徵在於，所述組合物還含有10-50重量％的醇，優選甘油、乙醇和/或乙二醇，如1，2-丙二醇、1，3-丁二醇或1，2-戊二醇。
10.如以上權利要求中任一項所述的化妝品組合物，其特徵在於，所述組合物還含有0.5-5重量％的聚乙二醇脂肪酸甘油酯，優選聚乙二醇25-聚乙二醇75的脂肪酸甘油酯。
11.如以上權利要求中任一項所述的化妝品組合物，其特徵在於，所述組合物還含有0.01-1.0重量％的防腐劑和/或1.0-2.0重量％的增厚劑。
12.如以上權利要求中任一項所述的化妝品組合物，其特徵在於，所述組合物含有5-30重量％，優選15-25重量％的1，2-丙二醇；10-20重量％，優選14-18重量％的甘油；5-20重量％，優選7-15重量％的鞘脂-油/蠟溶液；0.5-5重量％，優選1-3重量％的聚乙二醇75牛油樹脂甘油酯；10-50重量％，優選15-25重量％的全氟萘烷；和定量至100重量％的水，其中，所述鞘脂-油/蠟溶液主要含有10-20重量％的神經醯胺和/或鞘糖脂的油和/或蠟溶液，優選植物油和/或植物蠟，更優選霍霍巴油。
全文摘要
本發明涉及一種促進將氧轉運至皮膚內並含有小囊泡作為氧轉運載體的化妝品組合物。為了得到可促進分子將氧轉運至皮膚內(即通過皮膚角質層和表皮進入相鄰組織)從而增加組織中的氧濃度並激活代謝過程的化妝品組合物，所述組合物包含1－50重量％的膜形成鞘脂和/或半乳糖脂以及5－50重量％的含氧氟碳化合物或氟碳混合物。
文檔編號A61Q19/00GK1835736SQ200480023074
公開日2006年9月20日 申請日期2004年8月4日 優先權日2003年8月11日
發明者G·布盧蒙, M·扎赫爾, D·泰希姆勒 申請人:若維有限公司化妝品原材料兩合公司