N,n－取代環胺衍生物的製作方法

2023-09-10 06:43:30

專利名稱：N,n－取代環胺衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為鈣拮抗劑，特別是神經選擇性鈣拮抗劑，詳細地說是作為能有效抑制P/Q型鈣離子通道或N型鈣離子通道的疾病治療、改善劑，更詳細地說是作為神經細胞死亡抑制劑或腦神經細胞保護劑，更詳細地說是作為腦血管障礙急性期、腦中風、腦梗塞、腦部外傷、腦神經細胞死亡、阿爾察默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、亨廷頓氏病、腦循環代謝障礙、腦機能障礙、疼痛、痙攣、精神分裂症、偏頭痛、癲癇、躁狂病、神經變性疾病、腦缺血、AIDS痴呆綜合症、浮腫、焦慮障礙或糖尿病性神經病的預防、治療、改善劑等有用的新型N,N-取代環胺衍生物。
現有技術我國每年腦中風患者數約為140萬人以上，據推測其醫療費約為2兆日元。腦中風僅次於惡性腫瘤佔死亡原因的第2位，大多會留有嚴重的後遺症，是引起癱瘓狀態的最大原因。腦中風治療的關鍵是急性期的處置，急性期的治療會左右生命和功能預後，並對後遺症影響較大。
現在以改善血流為目的，奧扎格雷鈉(ozagrel sodium血栓素合成酶抑制劑)、慢性動脈閉塞治療劑阿加曲班(argatroban抗凝血酶劑)、血栓溶解劑t-PA(阿替普酶Alteplase組織纖維蛋白溶酶原激活劑，但限於發病後3小時內)等多種藥物得到認可或輔助使用。
另外，用上述藥物進行的治療具體來說是下述複雜方法，有必要基於充分的知識、經驗由專家慎重判斷。
(1)如果是血栓型腦梗塞，首先進行呼吸控制、血壓控制、輸液控制。
(2)定期測定血內氣體和血壓。
(3)在急性期可見反應性高血壓，但如果沒有心、腎等併發症出現，則不進行降壓。
(4)其次，對於用CT確認沒有低吸收域的超急性期病例，使用血栓溶解劑「尿激酶」。
(5)對於這些藥物不適應或發病後經過24小時以上的病例，投給「奧扎格雷鈉」。或投給「阿加曲班」。但是，阿加曲班不適應於腔隙梗塞(lacunar)。
(6)為了預防腦浮腫的發展，適量投給「甘油」或「甘露醇」。
但是，以前使用的藥物的治療效果絕對不是令人滿意的，而且還存在主藥效引起出血傾向所伴有的危險性。
因此，存在熟練的專業醫生以外的人難以使用的問題。
另外，在特開昭62-167762號公報(EP-229623號公報)、特表平2-506694號公報(WO90/13539號公報)、DE-4404249號公報、特開平10-95758號公報(EP-805147號公報)等公開了具有哌嗪骨架的化合物，但是與本發明涉及的N,N-取代環胺衍生物在結構上完全不同。
發明公開本發明人為了尋找對這種尚沒有有效藥物的腦血管障礙急性期(acuteischemic stroke)具有優良的治療、改善效果同時不出現出血傾向、安全性高的藥物，著眼於直接作用於神經細胞阻止梗塞灶發展的神經選擇性電位依賴性鈣離子通道拮抗劑，反覆進行了悉心地研究。
結果，發現具有下述通式的新型N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽基於P/Q型鈣離子通道或N型鈣離子通道拮抗作用，具有優良的神經細胞死亡抑制作用、腦神經細胞保護作用，而且安全性也優良，可以解決上述課題，從而完成了本發明。
以下詳細敘述本發明。
首先，本發明涉及N,N-取代環胺衍生物(Ⅷ)如下述通式所示。 式中，A表示可以被取代的芳基、可以被取代的雜芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的雜芳烷基。
E表示式-CO-表示的基團或式-CHOH-表示的基團。
G表示氧原子、硫原子、式-NR10-表示的基團(式中R10表示氫原子、低級烷基、低級環烷基、低級醯基、或低級烷基磺醯基)、式-CO-表示的基團、式-COO-表示的基團、式-OOC-表示的基團、式-CONR11-表示的基團(式中，R11表示氫原子或低級烷基)、式-NR12CO-表示的基團(式中R12表示氫原子或低級烷基)、式-SO-示的基團、式-SO2-表示的基團、式-SONR13-表示的基團(式中，R13表示氫原子或低級烷基)、式-NR14SO-表示的基團(式中，R14表示氫原子或低級烷基)、式-SO2NR15-表示的基團(式中，R15表示氫原子或低級烷基)、式-NR16SO2-表示的基團(式中，R16表示氫原子或低級烷基)、式＞C=-N-OR17-表示的基團(式中，R17表示氫原子或低級烷基)、式-NHCONH-表示的基團、式-NHCSNH-表示的基團、式-C(=NH)NH-表示的基團、式-NHC(=NH)-表示的基團、式-OCOS-表示的基團、式-SCOO-表示的基團、式-OCOO-表示的基團、式-NHCOO-表示的基團、式-OCONH-表示的基團、式-CO(CH2)sO-表示的基團、式-CHOH-表示的基團或式-CHOH(CH2)sO-表示的基團。上述各式中，s表示0或1-6的整數。
J表示可以被取代的芳基或可以被取代的雜芳基。
R1表示氫原子、滷素原子、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級環烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基烷基、氰基低級烷基、滷代低級烷基、氮原子可以被取代的氨基低級烷基、式-NR18R19-表示的基團(式中，R18和R19可以相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、芳烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
Alk表示直鏈或支鏈狀低級亞烷基。
n、v、w、x、y分別獨立地表示0或1,p表示2或3。
另外，本發明所述N,N-取代環胺衍生物的可藥用鹽也包括在本發明內。
這裡，可以被取代的芳基具體是指苯基、萘基等，或它們進一步被滷素原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羥基低級烷基、滷代低級烷基、羥基亞氨基烷基、氰基、硝基、氮原子可以被取代的氨基、氮原子可以被取代的氨基甲醯基、氮原子可以被取代的氨磺醯基、低級硫代烷氧基、低級醯基、芳香族醯基等中1個以上取代的基團。
可以被取代的雜芳基具體例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、二氮雜萘基、喹喔啉基、二氮雜萘基、呋喃基、噻吩基、噻唑基等或它們被進一步取代的基團。
可以被取代的芳烷基具體例如苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基、萘丙基等被芳基取代的低級烷基，或其芳基進一步被取代的基團。
可以被取代的雜芳烷基具體例如吡啶基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、吡唑基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基、呋喃甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基等被雜芳基取代的低級烷基，或其雜芳基進一步被取代的基團。
滷素原子具體例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
低級烷基具體表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、己基等碳原子數為1-6的直鏈或支鏈狀烷基。
低級烯基具體表示乙烯基(CH2=CH-)、1-丙烯基(CH3CH=CH-)、烯丙基(CH2=CHCH2-)、異丙烯基(CH2=C(CH3)-)等由碳原子數為1-6的直鏈或支鏈狀烯烴衍生得到的基團。
低級炔基具體表示乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等由碳原子數為2-6的直鏈或支鏈狀炔烴衍生得到的基團。
低級環烷基具體表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等碳原子數為3-8的環狀烷基。
羥基低級烷基是指上述低級烷基上結合1個以上羥基得到的基團，具體例如羥甲基、羥乙基、2,3-二羥丙基等。
氰基低級烷基是指上述低級烷基上結合1個以上氰基得到的基團，具體例如氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基等。
滷代低級烷基是指上述低級烷基上結合1個以上相同或不同的滷素原子得到的基團，具體例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基等。
低級烷氧基是指上述低級烷基與氧原子結合得到的基團，具體例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等直鏈或支鏈狀烷氧基。
低級醯基是指由碳原子數1-6的脂肪酸衍生得到的直鏈或支鏈狀醯基，具體例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、新戊醯基、己醯基等。
可以被取代的氨基是指氮原子可以被低級烷基、低級醯基、低級烷基磺醯基等取代的氨基，也包括氮原子是環胺的一部分的場合。具體例如氨基(-NH2)、甲基氨基(-NHCH3)、二甲基氨基(-N(CH3)2)、乙基氨基(-NHC2H5)、二乙基氨基(-N(C2H5)2)、甲基乙基氨基(-N(CH3)C2H5)、乙醯胺基(CH3CONH-)、丙醯胺基(C2H5CONH-)、甲磺醯胺基(CH3SO2NH-)、乙磺醯胺基(C2H5SO2NH-)、吡咯烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基等。
可以被取代的氨基甲醯基是指氮原子可以被低級烷基等取代的氨基甲醯基，也包括氮原子為環胺的一部分的場合。具體例如氨基甲醯基(-CONH2)、N-甲基氨基甲醯基(-CONHCH3)、N,N-二甲基氨基甲醯基(-CON(CH3)2)、N-乙基氨基甲醯基(-CONHC2H5)、N,N-二乙基氨基甲醯基(-CON(C2H5)2)、N-甲基-N-乙基氨基甲醯基(-CON(CH3)C2H5)、1-吡咯烷基羰基、1-吡唑啉基羰基、1-哌啶基羰基、1-哌嗪基羰基、4-嗎啉基羰基、4-硫代嗎啉基羰基等。
可以被取代的氨磺醯基是指氮原子可以被低級烷基等取代的氨磺醯基，也包括氮原子為環胺的一部分的場合。具體例如氨磺醯基(-SO2NH2)、N-甲基氨磺醯基(-SO2NHCH3)、N,N-二甲基氨磺醯基(-SO2N(CH3)2)、N-乙基氨磺醯基(-SO2NHC2H5)、N,N-二乙基氨磺醯基(-SO2N(C2H5)2)、N-甲基-N-乙基氨磺醯基(-SO2NH(CH3)C2H5)、1-吡咯烷基磺醯基、1-吡唑啉基磺醯基、1-哌啶基磺醯基、1-哌嗪基磺醯基、4-嗎啉基磺醯基、4-硫代嗎啉基磺醯基等。
低級烷硫基是指上述低級烷基與硫原子結合得到的基團，具體例如甲硫基(-SCH3)、乙硫基(-SC2H5)等。
低級亞烷基是指由碳原子數為1-6的直鏈或支鏈狀烷烴衍生得到的2價基團，具體例如亞甲基(-CH2-)、1,2-亞乙基(-CH2CH2-)、1,1-亞乙基(-CH(CH3)-)、1,3-亞丙基(-CH2CH2CH2-)、2,2-異亞丙基(-C(CH3)2)、1,2-亞丙基(-CH(CH3)CH2-)、1,4-亞丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、1,2-亞丁基(-CH(C2H5)CH2-)、1,3-亞丁基(-CH(CH3)CH2CH2-)、2,3-亞丁基(-CH(CH3)CH(CH3)-)、異亞丁基(-C(CH3)2CH2-)等。另外，非對稱亞烷基的(左右)結合方向沒有限定。
低級烷氧基羰基具體例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等，是指被上述低級烷氧基取代的羰基。
低級烷硫基具體例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等，是指上述低級烷基與硫原子結合得到的基團。
低級烷基磺醯基具體例如甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基等，是指上述低級烷基與磺醯基結合得到的基團。
當基團R20或R21結合形成脂環時，是指二氫化茚基、四氫萘基等脂環稠合苯基，或其脂環或苯基被進一步取代的基團。
當基團R20或R21結合形成雜環時，是指苯並呋喃基、苯並二氫吡喃基、異苯並二氫吡喃基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等雜環稠合苯基，或其雜環或苯基進一步被取代的基團。
當基團R20或R21結合形成亞烷基二氧基時，是指亞甲二氧苯基、亞乙二氧苯基或其苯基進一步被取代的基團。
這裡，可以被取代的芳基是指苯基、萘基等或進一步被取代的基團。
可以被取代的雜芳基是指吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、二氮雜萘基、喹喔啉基、二氮雜萘基、呋喃基、噻吩基、噻唑基等或進一步被取代的基團。
可以被取代的芳烷基是指苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基、萘丙基等被芳基取代的低級烷基，或其芳基進一步被取代的基團。
可以被取代的雜芳烷基是指吡啶基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、吡唑基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基、呋喃甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基等被雜芳基取代的低級烷基，或其雜芳基進一步被取代的基團。
低級烷基是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等碳原子數為1-6的直鏈或支鏈狀烷基。
低級環烷基是指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等碳原子數為3-8的環狀烷基。
這裡，滷素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
低級烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基等上述低級烷基與氧原子結合得到的基團。
可以被取代的氨基是指氨基或甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等氨基中1至2個的氫原子被低級烷基等取代的基團。
低級烷氧基羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基等被上述低級烷氧基取代的羰基。
低級烷硫基是指甲硫基、乙硫基、丙硫基等上述低級烷基與硫原子結合得到的基團。
低級烷基磺醯基是指甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基等上述低級烷基與磺醯基結合得到的基團。
低級醯基是指乙醯基、丙醯基、丁醯基等上述低級烷基與羰基結合得到的基團。
當基團R20或R21結合形成脂環時，是指二氫化茚基、四氫萘基等脂環稠合苯基，或其脂環或苯基被進一步取代的基團。
當基團R20或R21結合形成雜環時，是指苯並呋喃基、苯並二氫吡喃基、異苯並二氫吡喃基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等雜環稠合苯基，或其雜環或苯基進一步被取代的基團。
當基團R20或R21結合形成亞烷基二氧基時，是指亞甲二氧苯基、亞乙二氧苯基或其苯基進一步被取代的基團。
本發明包括下述通式表示的N,N-取代環胺衍生物(Ⅰ)。 式中，A表示可以被取代的芳基、可以被取代的雜芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的雜芳烷基。
E表示式-CO-表示的基團或式-CHOH-表示的基團。
G表示氧原子、硫原子、式-NR10-表示的基團(式中R10表示氫原子、低級烷基、低級醯基、或低級烷基磺醯基)、式-CO-表示的基團、式-COO-表示的基團、式-OOC-表示的基團、式-CONR11-表示的基團(式中，R11表示氫原子或低級烷基)、式-NR12CO-表示的基團(式中R12表示氫原子或低級烷基)、式-SO-表示的基團、式-SO2-表示的基團、式-SONR13-表示的基團(式中，R13表示氫原子或低級烷基)、式-NR14SO-表示的基團(式中，R14表示氫原子或低級烷基)、式-SO2NR15表示的基團(式中，R15表示氫原子或低級烷基)、式-NR16SO2-表示的基團(式中，R16表示氫原子或低級烷基)、式＞C=N-OR17-表示的基團(式中，R17表示氫原子或低級烷基)、式-NHCONH-表示的基團、式-NHCSNH-表示的基團、式-C(=NH)NH-表示的基團、式-NHC(=NH)-表示的基團、式-OCOS-表示的基團、式-SCOO-表示的基團、式-OCOO-表示的基團、式-NHCOO-表示的基團、式-OCONH-表示的基團、式-CO(CH2)sO-表示的基團、式-CHOH-表示的基團或式-CHOH(CH2)sO-表示的基團(式中s表示0或1-6的整數)。
J表示可以被取代的芳基或可以被取代的雜芳基。
R1表示低級烷基、低級環烷基、式-NR18R19表示的基團(式中，R18和R19可以相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9可以相同或不同，表示氫原子或低級烷基。
m、o、q、r可以相同或不同，表示0或1-6的整數。n表示0或1,p表示2或3。
進而，本發明包括下述通式表示的N,N-取代環胺衍生物(Ⅱ)。 式中，A、E、G、J、R1、m、n、o、p、q、r具有與上述相同的含義。進而，本發明包括下述通式表示的N,N-取代環胺衍生物(Ⅲ)。 式中，A、G、J、R1、m、p、q具有與上述相同的含義。最後，本發明包括下述通式表示的N,N-取代環胺衍生物(Ⅳ)。 式中，R1、m、p、q具有與上述相同的含義。R20、R21可以相同或不同，表示氫原子、滷素原子、羥基、巰基、低級烷基、低級烷氧基、羥甲基、硝基、可以被取代的氨基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷硫基、低級烷基磺醯基、低級醯基、滷代低級烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的雜芳基、芳氧基、芳烷氧基、低級烷氧基羰基烷氧基或羥基低級烷氧基，基團R20和R21也可以形成可以被取代的脂環、可以被取代的雜環或亞烷基二氧基。
j、t可以相同或不同，表示0或1-5的整數。
本發明涉及的N,N-取代環胺衍生物(Ⅷ),(Ⅰ)-(Ⅳ)中，分子內具有1個以上不對稱碳原子，可以存在光學異構體或內消旋(meso)體，在本發明中沒有限定，光學異構體、內消旋體、外消旋體均包括在內。而且，不僅無水物，水合物和多晶形體也包括在內。
另外，製備光學活性體時，可以利用光活的原料進行不對稱合成，也可以通過柱層析法或結晶化對外消旋體進行光學拆分。
另外，本發明中的可藥用鹽只要是與本發明的N,N-取代環胺衍生物(Ⅷ),(Ⅰ)-(Ⅳ)形成的鹽即可，沒有特別的限定，具體例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽等無機酸加成鹽，草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽等有機酸加成鹽，甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等磺酸加成鹽，胺基酸加成鹽，優選鹽酸鹽、草酸鹽。
作為本發明涉及的N,N-取代環胺衍生物(Ⅷ),(Ⅰ)-(Ⅳ)，可以更具體地列舉出以下化合物，但是本發明並不限於此。
(1)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(2)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(3)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]高哌嗪(4)1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]高哌嗪(5)1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(6)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(4-苯氧基丁基)哌嗪(7)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-苯氧基乙基)哌嗪(8)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪(9)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(10)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氯苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(11)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(12)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧甲醯基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪
(13)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羥甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(14)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羥基亞氨基甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(15)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氰基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(16)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-硝基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(17)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氨基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(18)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-乙醯胺基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(19)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(20)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(21)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(3-吡啶基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(22)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(2-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(23)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(3-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(24)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(4-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(25)1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(26)1-[(4-氰基-4-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(27)1-[(4-氰基-4-苯基)庚基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(28)1-[(4-氰基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(29)1-[(4-氰基-4-苯基)辛基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪
(30)1-[(4-氰基-6-甲基-4-苯基)庚基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(31)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(32)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(33)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)戊基]哌嗪(34)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)庚基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(35)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3,4-二氟代苯氧基)乙基]哌嗪(36)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氯代苯氧基)乙基]哌嗪(37)1-{[(4-氰基-5-甲基-4-(3,4-二氯苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(38)1-[(4-氰基-4-環己基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(39)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪(40)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2,3-二甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪(41)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3,4-二甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪(42)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]哌嗪(43)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-二甲基氨基苯氧基)乙基]哌嗪(44)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-乙醯胺基苯氧基)乙基]哌嗪(45)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-甲硫基苯氧基)乙基]哌嗪(46)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-氰基苯氧基)乙基]哌嗪(47)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌嗪(48)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲氧基)乙基]哌嗪(49)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯硫基)乙基]哌嗪
(50)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯磺醯基)乙基]哌嗪(51)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]哌嗪(52)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-甲基氨基]乙基}哌嗪(53)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-乙醯基氨基]乙基}哌嗪(54)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-甲磺醯基氨基]乙基}哌嗪(55)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲基氨基)乙基]哌嗪(56)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-乙醯基-N-苯甲基氨基)乙基]哌嗪(57)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-甲磺醯基-N-苯甲基氨基)乙基]哌嗪(58)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-苯甲基-N-異丙基氨基)乙基]哌嗪(59)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯甲醯基)乙基]哌嗪(60)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-羥基-3-(4-氟代苯基)丙基]哌嗪(61)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙醯基]哌嗪(62)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-羥基-3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(63)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基羰基)乙基]哌嗪(64)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯甲醯基氨基)乙基]哌嗪
(65)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[N-(4-氟代苯基)氨基甲醯基甲基]哌嗪(66)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯磺醯基氨基)乙基]哌嗪(67)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)氨磺醯基]乙基}哌嗪(68)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-甲基氨磺醯基]乙基}哌嗪(69)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-甲基-4-氟代苯磺醯基氨基)乙基]哌嗪(70)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[(4-氟代苯硫基)羰基氧基]乙基}哌嗪(71)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-吡啶氧基)乙基]哌嗪(72)1-(3-環己基-3-氰基-3-苯基)丙醯基-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(73)1-(2-羥基-4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(74)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-苯甲基苯氧基)乙基]哌嗪(75)1-[(4-氰基-5-羥基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(76)1-[5-(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己烯基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(77)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羥基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(78)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-羥基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(79)1-[(4-氰基-4-氟-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(80)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(81)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-羥基乙氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(82)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(83)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-異丙基苯氨基)乙基]哌嗪(84)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-環己基苯氨基)乙基]哌嗪(85)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基4-異丙基苯氨基)乙基]}哌嗪(86)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(3-異丙基苯氨基)乙基]}哌嗪(87)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(2-異丙基苯氨基)乙基]}哌嗪(88)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3,4-(亞甲二氧基)苯氧基]乙基}哌嗪(89)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(6-喹啉氧基)乙基]哌嗪(90)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(5-異喹啉氧基)乙基]哌嗪(91)1-[{2-(5-氰基-6-甲基-5-苯基)庚基}]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(92)1-{[4-(7-氰基-8-甲基-7-苯基)壬基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(93)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基}]-4-[2-(4-吡啶氧基)乙基]哌嗪(94)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-吡啶氧基)乙基]哌嗪(95)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基}]-4-[2-(5-喹啉氧基)乙基]哌嗪(96)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]哌嗪
(97)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(1-萘氧基)乙基]哌嗪(98)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-乙基-2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(99)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-喹唑啉氧基)乙基]哌嗪(100)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[4-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪(101)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪(102)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(103)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(104)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(105)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]乙基}哌嗪(106)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-嘧啶氧基)乙基]哌嗪(107)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[2-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪(108)1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(109)1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟代氧基)乙基]哌嗪(110)1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(111)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(3-噻吩基)苯氧基]乙基}哌嗪(112)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙烯基苯氧基]乙基}哌嗪(113)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪(114)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-苯基苯氧基)乙基]哌嗪(115)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(2-氰基乙烯基)苯氧基]乙基}哌嗪(116)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己醯基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(117)1-[(4-氰基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪另外，本發明化合物的LD50值非常高，安全性非常高。
上述本發明的化合物中，從藥理活性或安全性的觀點考慮優選例如(1)、(9)、(10)、(11)、(20)、(22)、(23)、(24)、(36)、(52)、(75)、(76)、(79)、(86)、(88)、(92)、(95)、(104)、(107)、(109)、(116)的化合物。
其次，本發明涉及的N,N-取代環胺衍生物的製備方法沒有限定，例如可以如下所述進行製備。
(1)N,N-取代環胺衍生物(Ⅷ)中，w＞2，左側鏈為亞甲基的場合這種場合下，可以按照還原性氨基化的常規方法，例如丸善發行，《新實驗化學講座》14-Ⅲ,1373頁記載的方法，使醛衍生物(Ⅸ)和環胺(Ⅹ)在還原劑的存在下反應合成。該反應用下述化學反應式表示。 式中，A、E、G、J、Alk、R1、v、n、w、x、y、p具有與上述相同的含義。
這裡，作為還原劑只要是通常還原性N-烷基化使用的物質即可，並沒有限定，優選三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氫化鋁鋰等。
(2)N,N-取代環胺衍生物(Ⅷ)中，w＞2，左側鏈末端為亞甲基的場合作為與(1)的場合不同的方法，也可以在鹼存在下，在環胺(Ⅺ)上附加活性烷基衍生物(Ⅻ)合成。該反應用下述化學反應式表示。 式中，A、E、G、J、Alk、R1、v、n、w、x、y、p具有與上述相同的含義。L表示滷素原子、甲磺醯氧基等離去基團。
(3)N,N-取代環胺衍生物(Ⅰ)中，o＞2，末端的R4=R5=H的場合這時，可以按照還原性氨基化的常規方法，例如丸善發行，《新實驗化學講座》14-Ⅲ,1373頁記載的方法，使醛衍生物(Ⅴ)和環胺(Ⅵ)在還原劑的存在下反應合成。該反應用下述化學反應式表示。 式中，A、E、G、J、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、o、p、q、r具有與上述相同的含義。
這裡，作為還原劑只要是通常還原性N-烷基化使用的物質即可，並沒有限定，優選三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氫化鋁鋰等。
(4)N,N-取代環胺衍生物(Ⅰ)中，o＞2，末端的R4=R5=H的場合作為與(3)的場合不同的方法，也可以在鹼存在下，在環胺(Ⅵ)上附加活性烷基衍生物(Ⅶ)合成。該反應用下述化學反應式表示。 式中，A、E、G、J、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、o、p、q、r具有與上述相同的含義。L表示滷素原子、甲磺醯氧基等離去基團。
其次，本發明化合物的給藥劑型可以列舉出散劑、細粒劑、顆粒劑、片劑、包衣片劑、膠囊劑等口服製劑，軟膏、貼劑、栓劑等外用製劑和注射製劑。在製成製劑時，可以使用常規的製劑載體，按照常規方法製備。
也就是說，在製備口服製劑時，加入N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽以及賦形劑，必要時再進一步加入粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑臭等之後，按照常規方法製成散劑、細粒劑、顆粒劑、片劑、包衣片劑、膠囊劑等。
賦形劑可以使用乳糖、玉米澱粉、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、結晶纖維素、二氧化矽等，粘合劑可以使用聚乙烯醇、聚乙烯基醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段共聚物、葡甲胺等，崩解劑可以使用澱粉、瓊脂、明膠粉末、結晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、羧甲基纖維素鈣等，潤滑劑可以使用硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、二氧化矽、硬化植物油等，著色劑可以使用允許向藥品中添加的物質，矯味臭劑可以使用可可粉、薄荷腦、芳香散、薄荷油、樟腦、桂皮粉等。當然這些片劑、顆粒劑上也可以根據需要適當地包覆糖衣。
另外，製備注射用製劑時，可以通過在N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽中加入pH調節劑、溶解劑、等滲劑等，必要時加入溶解助劑、穩定劑等，按照常規方法製成製劑。
製備外用劑時，方法沒有限定，可以按照常規方法製備。也就是說，製劑化使用的基質原料可以使用藥品、保健品、化妝品等通常所使用的各種原料。
使用的基質原料具體例如動植物油、礦物油、酯油、蠟類、高級醇類、脂肪酸類、矽油、表面活性劑、磷脂質類、醇類、多元醇類、水溶性高分子類、粘土礦物質、純化水等原料，必要時可以進-步添加pH調節劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐防黴劑、著色劑、香料等，本發明的外用劑的基質原料並不僅限於此。另外，必要時也可以配合使用具有分化誘導作用的成分、血流促進劑、殺菌劑、消炎劑、細胞賦活劑、維生素類、胺基酸、保溫劑、角質溶解劑等成分。另外，上述基質原料的添加量為能夠達到通常製備外用劑所設定的濃度的量。
本發明的N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽的臨床給藥量根據症狀、嚴重程度、年齡、併發症等有所不同，並沒有限定，另外也會根據鹽的種類、給藥途徑等有所不同，通常為成人1日0.01mg-10000mg，優選0.1mg-500mg，更優選0.5mg-100mg，可以口服、靜脈內給藥，或作為栓劑給藥，或透皮給藥。
其次，說明本發明化合物具有的優良的藥理作用，以證明本發明的效果。
具有N型或P/Q型鈣離子通道抑制作用化合物可以作為神經細胞死亡抑制劑或腦神經細胞保護劑，神經疾病治療、改善劑，腦血管障礙急性期、腦部外傷、腦神經細胞死亡、阿爾察默氏病、腦循環代謝障礙、腦機能障礙或疼痛的治療、改善劑，抗痙攣劑，精神分裂症治療、改善劑，偏頭痛、癲癇、躁狂病、神經變性疾病(帕金森氏病、阿爾察默氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、亨廷頓氏病)、腦缺血、癲癇、頭部外傷、AIDS痴呆綜合症、浮腫、焦慮障礙或糖尿病性神經病的預防、治療、改善劑，已經記載於以下的出版物中。
(1)腦血管障礙急性期Annj.Rev.Physiol.,52,543-559,1990.
(2)頭部外傷SCRIP,No2203,24,1997．(3)缺血-腦神經細胞死亡Advances in Phamacology,22,271-297,1991．(4)阿爾察默氏病Trends in Neuroscience,16,409,1993.
(5)腦循環代謝障礙日藥理志，85,323-328,1985.
(6)腦功能障礙Acta Neurol.Scand.,78:2,14-200,1998.
(7)鎮痛Drug of the Future,23(2),152-160,1998.
(8)腦缺血、偏頭痛、癲癇、躁狂病Casopis Lekau Ceskych.,130(22-23),625-630,1991.
(9)神經變性疾病(帕金森氏病、阿爾察默氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、亨廷頓氏病)、腦缺血、癲癇、頭部外傷、AIDS痴呆綜合症Revistade Neurologia.,24(134),1199-1209,1996．而且，具有N型或P/Q型鈣離子通道抑制作用化合物可以作為浮腫、焦慮障礙、精神分裂症、糖尿病性神經病或偏頭痛的預防、治療、改善劑，已經記載於以下的出版物中。
(10)浮腫Brain Research,776,140-145,1997.
(11)焦慮障礙、精神分裂症循環控制，14(2),139-145,1993.
(12)糖尿病性神經病神經內科，50,423-428,1999.
(13)偏頭痛Neurology,50(4),1105-1110,1998.
另外，本發明提供N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽形成的鈣離子拮抗劑，N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽形成的神經選擇性鈣離子拮抗劑，N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽形成的能有效抑制P/Q型鈣離子通道的疾病預防、治療、改善劑，N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽形成的能有效抑制N型鈣離子通道的疾病預防、治療、改善劑，N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽形成的神經細胞死亡抑制劑或腦神經細胞保護劑，N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽形成的神經疾病預防、治療、改善劑，其中神經疾病為選自腦血管障礙急性期、腦中風、腦梗塞、腦部外傷、腦神經細胞死亡、阿爾察默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、亨廷頓氏病、腦循環代謝障礙、腦機能障礙、疼痛、痙攣、精神分裂症、偏頭痛、癲癇、躁狂病、神經變性疾病、腦缺血、AIDS痴呆綜合症、浮腫、焦慮障礙或糖尿病性神經病中的一種，以及藥理學上有效量的N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽以及可藥用載體形成的鈣離子拮抗劑組合物。
而且，本發明還提供通過將N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽的藥理學有效量給予患者有效發揮鈣離子拮抗作用治療疾病的方法，以及N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽在製備鈣離子拮抗劑中的用途。
圖面的簡單說明

圖1是表示本發明化合物(i.v.)對大鼠中腦動脈閉塞模型的梗塞灶縮小效果的圖。(用平均±標準誤差表示)圖2是表示本發明化合物(i.v.)對大鼠中腦動脈閉塞模型的梗塞灶縮小效果的圖。(用平均±標準誤差表示)圖3是表示對照化合物(i.v.)對大鼠中腦動脈閉塞模型的梗塞灶縮小效果的圖。(用平均±標準誤差表示)圖4是表示本發明化合物(i.v.)在小鼠福馬林試驗中鎮痛效果的圖。(用平均±標準誤差表示)圖5是表示本發明化合物(i.v.)在小鼠福馬林試驗中鎮痛效果的圖。(用平均±標準誤差表示)圖6是表示嗎啡(p.o.)在小鼠福馬林試驗中鎮痛效果的圖。(用平均±標準誤差表示)圖7是表示吲哚美辛(p.o.)在小鼠福馬林試驗中鎮痛效果的圖。(用平均±標準誤差表示)
圖8是表示實施例1得到的化合物用光學活性柱HPLC進行光學拆分的HPLC流程圖。(前一個主峰表示實施例75，後一個主峰表示實施例76)藥理實驗例1使用螢光色素(fura2)測定電位依賴性鈣離子通道的活性(1)模型與疾病的關係目前，作為腦梗塞(缺血引起的神經細胞死亡)的機理，最受重視的是「穀氨酸-Ca假說」。也就是說，如果腦血流量低，則進行厭氧性糖酵解，導致腦組織內的ATP枯竭。由於這種能源枯竭，導致不能保持細胞內外的離子濃度梯度，產生去極化。在前突觸中，由於去極化導致電位依賴性鈣離子通道活化，誘發穀氨酸的過量釋放。在後突觸中，由於去極化，導致電位依賴性鈣離子通道活化，使細胞內的Ca2+濃度上升，同時過量釋放出的穀氨酸刺激穀氨酸受體使細胞內的Ca2+濃度上升。結果，鈣激活蛋白酶、磷脂酶等依賴於Ca2+濃度的各種酶被活化，誘發神經細胞死亡。本實驗體系可以評價這一流程內前突觸中的Ca2+流入。
(2)大腦皮質突觸體的配製按照Neuropharmacology,32(11),1195-1202,1993.，採用下述方法配製大腦皮質突觸體。
從大鼠斷頭腦中取出大腦皮質，用剪刀粗略地剪碎。裝入勻漿機，0.3M蔗糖中勻漿後，在4℃進行離心(1500g×10min.)。再將得到的上清液於4℃進一步離心(10000g×20min.)。在得到的沉降物中加入0.3M蔗糖懸濁。將懸濁液置於0.8M蔗糖上，離心(10000g×30min.)。將得到的沉降物懸濁於溶液A(118mM-NaCl,4.6mM-KCl,1mM-CaCl2,1mM-MgCl2,1.2mM-Na2HPO4,10mM-D-葡萄糖，20mM-HEPES-NaOH pH7.4,0.1％-BSA),得到大腦皮質突觸體。
(3)鈣離子通道抑制作用將4mM-fura2/AM(同仁)懸濁於溶液A中，製得負荷用溶液。在按照上述方法製得的突觸體溶液中加入等量的負荷用溶液，在室溫下孵育40分鐘。孵育結束後，離心除去負荷用溶液，再用溶液A洗滌2次。向其中加入含有本發明化合物的溶液A，在室溫下孵育10分鐘。向其中添加1/10體積的溶液B(122.6mM-KCl,1mM-CaCl2,1mM-MgCl2,1.2mM-Na2HPO4,10mM-D-葡萄糖，20mM-HEPES-NaOH pH7.4,0.1％-BSA)，刺激鈣離子通道。用ARUGUS-FDSS(濱松Photonics公司)在340nm和380nm這2個波長處進行測定，從而測定出細胞內鈣離子濃度，求出各試驗化合物的IC50值。
另外，使用鹽酸維拉帕米(verapamil hydrochloride)作為比較對照化合物。
(4)結果實施例IC50(μM)15.92434.845.757.762.778.984.293.510 3.211 4.812 8.114 8.715 9.816 4.817 ＞1619 620 5.522 5.423 4.324 3.925 9.727 4.628 7.2294302.9319.3326.2333.4343.8355.23634372.7384399.640104313454.646164713488.4494.8517.5523.85616591260106111628.8637.465 ＞16668.26710688.7699.2703.871 ＞16743.7754.5765.8777.57815793.3803.8對照＞16對照；verapamil hydrochloride実施例IC50(μM)81 ＞16825.08313846.08516864.387 ＞16884.9892.7902.691 2.192 1.893 2.494 6.195 1196 5.497 3.998 ＞1699 ＞16100 ＞161019.21022.71032.51042.2105 ＞161067.01074.11083.31093.31103.5111 ＞16112 ＞161134.51146.81155.81165.51173.21186.41197.71204.11216.812212藥理實驗例2抑制穀氨酸游離的活性(1)模型與疾病的關係本實驗體系可以評價「穀氨酸-Ca假說「的流程中前突觸的穀氨酸釋放。
(2)大鼠大腦皮質切片的製備由SD雄性大鼠(8周齡)分離大腦皮質，用切片機製成300mm×300mm的切片。將製得的切片置於溶液C(120mM-NaCl,4mM-KCl,10mM-MgSO4,16mM-NaHCO3,10mM-葡萄糖，1mM-NaH2PO4,10mM-HEPES-NaOH pH7.4)中，在95％-O2/5％-CO2下，在37℃下孵育30分鐘。之後，更換溶液C，再孵育30分鐘。
(3)高濃度KCl刺激引起的穀氨酸游離使用細胞培養用24孔板，按照多孔(multiwell)法(BrainRes.,402,255-263,1987.)孵育大腦皮質切片，用50mM-KCl誘發穀氨酸游離。溶液D(120mM-NaCl,4mM-KCl,1.2mM-CaCl2,1mM-MgSO4,16mM-NaHCO3,10mM-葡萄糖，1mM-NaH2PO4,10mM-HEPES-NaOH pH7.4)中通入95％-O2/5％-CO2，在37℃下保溫，用於實驗。將50mM-KCl溶液調製成Na+與K+的總量相同。在底裝有網的上側的杯中裝入相當於1-2mg蛋白的切片，在下側的孔(well)中裝入溶液C或50mM-KCl溶液1.3ml，將上側的杯移至新的孔上。被測化合物在反應前20分鐘以及反應5分鐘時添加到溶液C或50mM-KCl中。
(4)穀氨酸的定量穀氨酸採用螢光檢測器(Ex.330nm,Em.450nm)用HPLC定量。洗脫溶劑使用胺基酸自動分析用檸檬酸鈉緩衝液(和光純藥)150ml用蒸餾水稀釋10倍，加入MgCl2最終濃度達到50mM，再用乙腈稀釋2倍得到的物質。流速為2.0ml/min。柱使用Asahipak(ES-502N，昭和電工)。穀氨酸通過在試樣50ml中加入轉化劑50ml(鄰苯二醛10mg/MeOH500ml,b-巰基丙酸10ml,0.15M-硼酸鈉緩衝液pH9.5,100ml)，攪拌轉化成其衍生物(Neuroscience Lett.,96,202-206,1989.)。
(5)結果實施例 IC50(μm)1 3.59 2.4102113.8201.9224.1232.5242.4364.2522.9752.9763.9795.9其次，為了說明本發明化合物的體內效果，對大鼠中腦動脈閉塞模型中的梗塞灶縮小作用以及使用小鼠的福馬林試驗中的鎮痛作用進行說明。
藥理實驗例3大鼠中腦動脈閉塞模型中的梗塞灶縮小效果(Ⅰ)(1)背景細胞內的鈣離子在各種細胞機能的表達中發揮著重要的作用。但是，如果細胞內的鈣離子濃度過度上升，則會誘發細胞障礙(文獻1、2，以下相同)。例如，由腦缺血時產生的興奮性胺基酸誘發的神經細胞障礙會引起細胞內的鈣離子濃度過度上升(3、4)。局部腦缺血時，由於上升的興奮性胺基酸使膜電位的維持機制被破壞(3)，誘發膜的去極化(5)。鈣離子通過電位依賴性鈣離子通道向細胞內的流入增加(6、7)。上述內容提示神經細胞死亡與興奮性胺基酸引起興奮毒性的假說以及細胞內鈣離子濃度上升的假說有關，另外，顯示電位依賴性鈣離子通道的活化可能會誘發神經細胞死亡(8)。
根據電生理學和藥理學研究，神經細胞中存在的電位依賴性鈣離子通道可以分為6種亞型(T、L、N、P、Q、R型)(9)。其中，在穀氨酸由大鼠大腦皮質突觸體的游離中，N、P、Q型發揮著重要的作用(10、11)。
這裡，評價大鼠中腦動脈閉塞模型中，本發明化合物代表例具有的對於局部腦缺血後誘發的神經細胞障礙的保護效果。
(2)實驗方法2-1)檢體的製備選擇實施例1的化合物作為本發明化合物的代表例，將其溶解於5.28％甘露醇中，使用時調製成5、10mg/kg/h的用量。基於動物的平均體重，按照下述例子計算出檢體的濃度。另外，平均體重是通過測定實驗所使用的所有動物的體重計算出的。
例)10mg/kg/h的場合檢體濃度=10mg×平均體重(kg)/1小時的給藥體積(0.616ml)2-2)尼龍栓的製作為了使中腦動脈閉塞，使用由4-0單絲的尼龍絲(Ethicon,Inc.,Somerville,NJ,USA)製成的栓。所使用的尼龍栓預先用火焰使前端成為球狀，切成25mm的長度，在距前端17mm的位置用油性氈筆做一標記。
2-3)靜脈給藥用導管的植入靜脈給藥用導管(Atom靜脈導管3Fr,Atom Medical(株)，東京)的植入在70％氧化亞氮-2％氟烷麻醉下進行。將裝滿生理鹽水的導管由左腿股靜脈插入。
2-4)中腦動脈的閉塞中腦動脈的閉塞按照Longa的方法(12)進行。在植入導管之後，在70％一氧化氮-2％氟烷麻醉下進行手術。在手術用實體顯微鏡下，使大鼠仰臥，切開頸部，找到右側頸總動脈上外頸動脈和內頸動脈的分支部分。在末梢側切斷外頸動脈，由切斷的外頸動脈末端向內頸動脈內插入尼龍栓。將栓插入到距栓前端17mm的位置與外頸動脈和內頸動脈的分支點重合的位置，並且固定。為了使血液再次流動，中腦動脈閉塞2小時後將尼龍栓移走。
2-5)呈現缺血症狀的動物的篩選中腦動脈閉塞30分鐘後，抓住尾部將大鼠提起，以明確出現前肢偏癱(梗塞負荷的相對側的前肢麻痺)的個體作為中腦動脈閉塞出現缺血狀態的病例用於實驗。
2-6)介質和檢體的給予將中腦動脈閉塞30分鐘後出現偏癱的大鼠裝入帶體溫控制裝置的籠內，將體溫控制用探針固定在直腸內。其次，將裝有介質或檢體的注射器安裝在靜脈給藥用導管上，將1小時輸液用量的半量(0.31ml)在1分鐘內靜脈給藥。之後，使用輸液用注射泵(Razel ScientificInstruments,Inc.,Stamford,CT,USA)，以0.616ml/h的速度持續6小時給藥。給藥過程中以及給藥結束2小時內，用體溫控制系統控制直腸溫度在37.0℃至38.5℃的範圍內。體溫控制結束後，讓動物回到飼養用籠中，在飼養室飼養1天。
2-7)梗塞灶大小的測定腦切片的TTC染色中腦動脈閉塞24小時後，將大鼠斷頭處死，取出腦，用經冰水浴冷卻的生理鹽水洗去附著的血液。使用除去嗅腦的腦，由前部每間隔2mm切片(合計6片)，將腦後方一面朝上浸漬在2％TTC溶液中。TTC在使用時用生理鹽水溶解。在TTC溶液中，室溫下放置1小時以上後，用來測定梗塞灶的面積。
梗塞灶體積的計算使用各切片的上面(腦後方的一面)計算梗塞灶面積。腦切片使用圖象採集裝置(CCD彩色相機，三啟，東京)，將圖象採集到計算機(PM7500/100,Apple Japan，東京)中。使用圖象解析軟體(NIH imagever.1.60,National Institutes of Health,USA)測定圖象中大腦皮質的梗塞灶的面積。將測得的各切片梗塞灶的面積(mm2)乘以切片的厚度(2mm)，再計算出6片的總和，作為1個個體的梗塞灶體積。
2-8)數據解析大腦皮質的梗塞灶體積(mm3)用平均值±標準誤差表示。對於介質對照組和個檢體組之間的統計學顯著性，採用Dunnett的多重比較檢驗進行解析，顯著水平為兩側5％。對於用量反應性，用回歸分析進行解析，顯著水平為單側5％。
(3)結果用尼龍栓將中腦動脈閉塞2小時後，除去尼龍栓使血液重新流動，中腦動脈閉塞24小時後的梗塞灶體積的測定結果如下表和圖1所示。(*:p＜0.05,**:p＜0.01)中腦動脈閉塞24小時後大腦皮質中的梗塞灶體積(mm3)

對照組的大腦皮質梗塞灶的體積為224.1±14.4mm3。中腦動脈閉塞30分鐘後以5、10mg/kg/h的用量由靜脈給予本發明化合物，大腦皮質梗塞灶的體積分別縮小了28％(162.2±16.3mm3,p＜0.05)、40％(135.5±26.2mm3,p＜0.01)。回歸分析結果確認本發明化合物的梗塞灶縮小作用是用量依賴性的。
(4)總結如上所述，本發明化合物可以抑制高濃度KCl誘發的鈣離子流入大鼠大腦皮質突觸體，抑制穀氨酸從大鼠大腦皮質切片游離。而且，在本實驗中已經明確，本發明化合物對局部腦缺血引起的神經細胞障礙具有保護作用，缺血發生30分鐘後給藥具有顯著縮小梗塞灶的效果，因此人出現腦中風後給藥也是有效的。
這些結果也可以得到下述報告的支持，N型鈣離子通道抑制肽SNX-111(CAS登記號107452-89-1)在大鼠局部腦缺血模型中，保護穀氨酸從大腦皮質中游離以及之後的神經細胞障礙(13、14)；P/Q型鈣離子通道抑制肽ω-agatoxin IVA在大鼠局部腦缺血模型中具有神經細胞保護作用(15)。
(5)藥理實驗3的參考文獻(1)Schanne,F.A.X.,Kane,A.B.,Young,E.E.,Farber,J.L.Calcium dependence of toxic cell death:afinal common pathway.Science 206:700-702(1979).(2)Kristian,T.,Siesjo,B.K.Calcium in ischemic cell death.Stroke 29:705-718(1998).(3)Graham,S.H.,Shiraisi,K.,Panter,S.S.,Simon,R.P.,Faden,A.I.Changes in extracellular aminoacid neurotransmitters produced by focal cerebral ischemia.Neurosci.Lett.110:124-130(1990).(4)Rothrnan,S.M.,Olney,J.W.Glutamate and the pathophysiology of hypoxic-ischemic brain damage.Ann.Neurol.19:105-111(1986).(5)Siesjo,B.K.,Bengtsson,F.Calcium influxes,calcium antagonists, and calcium-related pathology inbrain ischemia,hypoglycemia,and spreading depression:A unifying hypothesis.J.Cereb.Blood FlowMetab.9:127-140(1989).(6)Mayer,M.L.,Miller,R.J.Excitatory amino acid receptors,second messengers and regulation ofintracellular Ca2+ in mammalian neurons.Trends Pharmacol.Sci.11:254-260(1990).(7)Osuga,H.,Hakim,A.M.Relationship between extracellular glutamate concentration andvoltage-sensitive calcium channel function in focal cerebral ischemia in the rat.J.Cereb.Blood FlowMetab.16:629-636(1996).(8)Choi,D.W.Calcium-mediated neurotoxicity:Relationship to specific channel types and role inischemic damage.Trends Neurosci.11:465-469(1988).(9)Randall,A.D.,Tsien,R.W.Pharmacological dessection of multiple types of Ca2+ channel currentsin rat cerebellar granule neurons.J.Neurosci.15:2995-3012(1995).(10)Tumer,T.J.,Dunlap,K.Pharmacological characterization of presynaptic calcium channels usingsubsecond biochemical measurements of synaptosomal neurosecretion.Neuropharmacology 34:1469-1478(1995).(11)Maubecin,V.A.,Sanchez,V.N.,Rosato Siri,M.D.,Cherksey,B.D.,Sugimori,K.,Llinas,R.,Uchitel,O.D.Pharmacological characterization of the voltage-dependent Ca2+ channels present insynaptosomes from rat and chicken central nervous system.J.Neurochem.64:2544-2551(1995).(12)Longa,E.Z.,Weinstein,P.R.,Carlson,S.,Cummins,R.Reversible middle cerebral arteryocclusion without craniectomy in rats.Stroke 20:84-91(1989).(13)Bowersox,S.S.,Singh,T.,Luther,R.R.Selective blockade of N-type voltage-sensitive calciumchannels protects against brain injury after transient focal ischemia in rats, Brain Res.747:343-347(1997).(14)Takizawa,S.,Matsushima,K.,Fujita,H.,Nanri,K.,Ogawa,S.,Shinohara,Y.A selective N-typecalcium channel antagonist reduces extracellular glutamate release and infarct volume in focal cerebralischemia.J.Cereb. Blood flow Metab.15:611-618(1995).(15)Asakura,K.,Matsuo,Y.,Kanemasa,T.,Ninomiya,M.P/Q-type Ca2+ channel blocker ω-agatoxinIVA protect against brain injury after focal ischemia in rats.Brain Res.7760:140-145(1997).
藥理實驗4大鼠中腦動脈閉塞模型中的梗塞灶縮小效果(Ⅱ)與藥理實驗3相同，比較本發明化合物的代表例(實施例1的化合物)以及特表平8-508037號公報(WO94/25469,US-5750525-A)中公開的對AMPA受體具有親和性並且對於無氧症和低鈣血時缺血後的細胞壞死有效的化合物。
以下，僅記載實驗方法的不同點。
(2)實驗方法2-1)檢體的製備a)本發明化合物的代表例(實施例1的化合物)將本發明化合物溶解於生理鹽水，使用時調製成10、20mg/kg/h的用量。
b)對照化合物(特表平8-508037號公報，實施例6)
化學名{[3,4-二氫-7-(4-嗎啉基)-2,3-二氧-6-(三氟甲基)-1(2H)-喹喔啉基]甲基}膦酸(CAS登記號161605-73-8)通用名MPQX,ZK200775將對照化合物溶解於生理鹽水中，使用時調製成3mg/kg/h的用量。2-4)中腦動脈的閉塞按照上述方法進行中腦動脈的閉塞。但是，不拔出尼龍栓，使中腦動脈永久性閉塞。
2-6)介質與檢體的給藥a)本發明化合物將中腦動脈閉塞2小時後，將裝有介質或檢體(10、20mg/kg/h)的注射器安裝在靜脈給藥用導管上，將1小時輸液用量的半量(0.31ml)在1分鐘內靜脈給藥。之後，使用輸液用注射泵以0.616ml/h的速度持續6小時給藥。給藥過程中以及給藥結束2小時內，用體溫控制系統控制直腸溫度在37.0℃至38.5℃的範圍內。體溫控制結束後，讓動物回到飼養用籠中，在飼養室飼養1天。
b)對照化合物將中腦動脈閉塞2小時後，將裝有介質或檢體(3mg/kg/h)的注射器安裝在靜脈給藥用導管上，使用輸液用注射泵以0.616ml/h的速度持續6小時給藥。給藥過程中以及給藥結束2小時內，用體溫控制系統控制直腸溫度在37.0℃至38.5℃的範圍內。體溫控制結束後，讓動物回到飼養用籠中，在飼養室飼養1天。
(3)結果用尼龍栓使中腦動脈永久性閉塞，閉塞24小時後測定梗塞灶的體積。
a)本發明化合物對照組的大腦皮質梗塞灶的體積為307.2±13.3mm3(n=7)。中腦動脈閉塞2小時後以10、20mg/kg/h的用量由靜脈給予本發明化合物，結果大腦皮質梗塞灶的體積分別用量依賴性地縮小為260.7±13.1mm3(n=8)、215.4±21.3mm3(n=7),20mg/kg/h給藥組的梗塞體積與對照組相比，在統計學上顯著減小(p＜0.01)。本發明化合物的10、20mg/kg/h用量的梗塞灶縮小率分別為15％、30％。
結果如下表和圖2所示。
中腦動脈閉塞24小時後大腦皮質的梗塞灶體積(mm3)

b)對照化合物對照組的大腦皮質梗塞灶的體積為294.9±12.6mm3(n=9)。中腦動脈閉塞2小時後以3mg/kg/h的用量由靜脈給予對照化合物，結果大腦皮質梗塞灶的體積成為284.9±10.9mm3(n=11)。與對照組相比沒有差異。
結果如下表和圖3所示。
中腦動脈閉塞24小時後大腦皮質的梗塞灶體積(mm3)

由上述實驗結果可知本發明化合物相對於對照化合物具有優良的效果。
藥理實驗5使用小鼠的福馬林試驗中的鎮痛效果(Ⅰ)(1)背景低分子肽SNX-111可以選擇性抑制神經特異性鈣離子通道的一種，即N型鈣離子通道。另外，已有報導指出在一種檢測鎮痛的福馬林試驗中，SNX-111通過脊髓內給藥顯示鎮痛作用(1、2)。
這裡，通過使用小鼠的福馬林試驗(3)討論靜脈給予本發明化合物的代表例(實施例1)時的鎮痛作用。
(2)方法2-1)實驗動物實驗使用由日本SLC株式會社購入的ddy小鼠(雄，4周齡)。
對小鼠進行4天的的預飼養(飼養條件，室溫23±1℃，溫度55±5％,每12小時明暗循環)。用鋪有底料(white flakes,Charles River株式會社，東京)的20隻小鼠用聚碳酸酯制籠收容1組約20隻小鼠，進行飼養。進行實驗的當天早晨，移至實驗室(室溫23℃，溼度35％)。
使之自由攝取作為飼料的MF(Oriental酵母工業，東京)。另外，使之自由攝取自來水。
2-2)被測化合物作為本發明化合物的代表例，使用實施例1的化合物作為被測化合物。
2-3)檢體的調整稱量被測化合物20.4mg，加入5.28％的甘露醇10.2ml溶解至2mg/ml(20mg/kg)。其次，取2mg/ml的溶液3.8ml，加入5.28％的甘露醇3.8ml，配製1mg/ml(10mg/kg)的溶液。最後，取1mg/ml的溶液2.5ml，加入5.28％的甘露醇2.5ml配製0.5mg/ml(5mg/kg)的溶液。另外，被測化合物在實驗當日稱量配製。
2-4)試劑的配製取市售的35.0-38.0％甲醛溶液30μl，加入生理鹽水970μl。將其製成3％的福馬林。另外，福馬林是37％的甲醛溶液，由於所使用的甲醛溶液的純度為35.0-38.0％，因而這裡配製使用的3％福馬林準確地說應是2.84-3.08％福馬林。
2-5)分組、動物數、給藥量本試驗的處置組分為對照組、被測化合物5mg/kg給藥組、被測化合物10mg/kg給藥組、被測化合物20mg/kg給藥組4組，每組5隻。
對照組為每10g體重給予5.28％的甘露醇0.1ml。對於被測化合物5mg/kg組、10mg/kg組、20mg/kg組，每10g體重給予各種濃度(0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml)的被測化合物0.1ml。
2-6)試驗萬法本發明化合物給藥組或對照組由尾靜脈給予5.28％的甘露醇，裝入透明塑料制觀察籠中。5分鐘後，由小鼠左後肢的足底皮下給予3％福馬林20μl。給予福馬林後，測定5分鐘內小鼠舔(licking)左後肢行動的持續時間，作為疼痛的指標。持續時間用秒表示。
2-7)統計檢驗法顯著差異檢驗是在進行參量1元配置分散分析後，進行Dunnett多重比較(*:0.01＜p＜0.05,**p＜0.01,vs.對照組)。檢驗時使用裝有SAS6.12((株)SAS Institute Japan，東京)的統計解析輔助系統。
(3)結果本發明化合物在福馬林試驗中的效果用舔左後肢的秒數(lickingtime)的平均值以及標準誤差表示如下。(參見圖4)

由上述結果可知，本發明化合物5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg給藥組相對於對照組均具有統計學上的顯著性差異，licking時間減少。
作為神經特異性鈣離子通道抑制劑的本發明化合物與N型鈣離子通道抑制劑SNX-111同樣，在福馬林試驗中也顯示鎮痛作用，作為疼痛的治療、改善劑是有用的。
(4)藥理實驗5的參考文獻(1)Annika B.Malmberg,and Tony L.Yaksh(1994)Voltage-Sensitive Calcium Channels in SpinalNociceptive Processing:Blockade fo N- and P- type Channels Inhibits Formalin-Induced Nociception.The Journal of Neuroscience 14(8):4882-4890.(2)S.Scott Bowersox,Theresa Gadbois,Tejinder Singh,Mark Pettus,Yong-Xiang Wang and Robert R.Luther(1996)Selective N-type Neuronal Voltage-Sensitive Calcium Channel Blocker,SNX-111,ProducesSpinal Antinociception in Rat Models of Acute,Persistent and Neuropathic Pain.The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 279(3):1243-1249.(3)Hunskaar S,Fasmer Ob and Hole K(1985)Formalin test in mice,a useful technique for evaluatingmild anlgestics.Journal of Neuroscience Methods 14(1):69-76.
藥理實驗6使用小鼠的福馬林試驗中的鎮痛效果(Ⅱ)與上述藥理實驗例5相同，比較本發明化合物的代表例(實施例1的化合物)以及嗎啡和吲哚美辛。
以下僅記載實驗方法中的不同點。
(2)實驗方法2-1)檢體的配製a)本發明化合物的代表例(實施例1的化合物)稱量本發明化合物20.4mg，加入5.28％的甘露醇10.2ml溶解至2mg/ml(20mg/kg)。其次，取2mg/ml的溶液3.8ml，加入5.28％的甘露醇3.8ml，配製1mg/ml(10mg/kg)的溶液。最後，取1mg/ml的溶液2.5ml，加入5.28％的甘露醇2.5ml配製0.5mg/ml(5mg/kg)的溶液。另外，被測化合物在實驗當日稱量配製。
b)對照化合物b-1)嗎啡稱量作為試劑購入的嗎啡17.0mg，加入生理鹽水5.67ml溶解至3mg/ml(30mg/kg)。其次，取3mg/ml的溶液1.3ml，加入生理鹽水2.6ml，配製1mg/ml(10mg/kg)的溶液。最後，取1mg/ml的溶液0.9ml，加入生理鹽水2.1ml配製0.3mg/ml(5mg/kg)的溶液。另外，被測化合物在實驗當日稱量配製。
c-1)吲哚美辛稱量作為試劑購入的吲哚美辛12.9mg，加入0.5％的甲基纖維素(MC)12.9ml懸濁至1mg/ml(10mg/kg)。其次，取1mg/ml的懸濁液0.96ml，加入0.5％的MC2.24ml，配製0.3mg/ml(3mg/kg)的懸濁液。最後，取0.3mg/ml的溶液0.8ml，加入0.5％的MC1.6ml配製0.1mg/ml(1mg/kg)的懸濁液。另外，被測化合物在實驗當日稱量配製。
2-5)分組、動物數、給藥量a)本發明化合物本發明化合物的處置組分為對照組、本發明化合物5mg/kg給藥組、本發明化合物10mg/kg給藥組、本發明化合物20mg/kg給藥組4組，每組5隻。
對照組為每10g體重由尾靜脈給予5.28％的甘露醇0.1ml。對於被測化合物5mg/kg組、10mg/kg組、20mg/kg組，每10g體重由尾靜脈給予各種濃度(0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml)的本發明化合物0.1ml。
b-1)嗎啡嗎啡的處置組分為對照組、嗎啡3mg/kg給藥組、嗎啡10mg/kg給藥組、嗎啡30mg/kg給藥組4組，每組5隻。
對照組為每10g體重口服給予生理鹽水0.1ml。對於嗎啡5mg/kg組、10mg/kg組、30mg/kg組，每10g體重口服給予各種濃度(0.3mg/ml、1mg/ml、3mg/ml)的嗎啡0.1ml。
b-2)吲哚美辛吲哚美辛的處置組分為對照組、吲哚美辛1mg/kg給藥組、吲哚美辛3mg/kg給藥組、吲哚美辛10mg/kg給藥組4組，每組5隻。
對照組為每10g體重經口給予0.5％的MC 0.1ml。對於吲哚美辛1mg/kg組、3mg/kg組、10mg/kg組，每10g體重給予各種濃度(0.1mg/ml、0.3mg/ml、1mg/ml)的吲哚美辛0.1ml。
2-6)實驗方法a)本發明化合物本發明化合物給藥組或對照組由尾靜脈給予5.28％的甘露醇，裝入透明塑料制觀察籠中。5分鐘後，由小鼠左後肢的足底皮下給予3％福馬林20μl。給予福馬林後，測定5分鐘內小鼠舔(licking)左後肢行動的持續時間，作為疼痛的指標。持續時間用秒表示。
b-1)嗎啡嗎啡給藥組或對照組口服給予生理鹽水，裝入透明塑料制觀察籠中。30分鐘後，由小鼠左後肢的足底皮下給予3％福馬林20μl。以下與本發明化合物的實驗方法相同。
b-2)吲哚美辛吲哚美辛給藥組或對照組口服給予0.5％的MC，裝入透明塑料制觀察籠中。90分鐘後，由小鼠左後肢的足底皮下給予3％福馬林20μl。以下與本發明化合物的實驗方法相同。
(3)結果本發明化合物在福馬林試驗中的效果用舔左後肢的秒數(lickingtime)的平均值以及標準誤差表示如下。
a)本發明化合物對福馬林試驗的作用(參見圖5)

b-1)嗎啡對福馬林試驗的作用(參見圖6)

b-2)吲哚美辛對福馬林試驗的作用(參見圖7)平均標準差例數對照61.410.4 5
1mg/kg87.813.253mg/kg75.8 9.8510mg/kg84.015.05由上述實驗結果可知確認吲哚美辛沒有效果，而本發明化合物與嗎啡具有同樣優良的效果。
接著，具體說明本發明中原料的製備例，2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈等醛衍生物和哌嗪衍生物可以按照下述文獻等合成。
(1)Compt.Rend.,256,702(1963)(2)Compt.Rend.,256,2632(1963)(3)Collect.Czech.Chem.Commun.57,1967(1992)製備例製備例1 1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 將1-苯甲基哌嗪(8.3g)和2-(4-氟代苯氧基)乙基溴化物(10.3g)溶解於乙腈(100ml)中，加入碳酸鉀(6.51g)，在70-80℃下攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，分出有機層，用水、飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到無色油狀物(12.3g)。將得到的無色油狀物(12.3g)溶解於甲醇(120ml)，加入10％氫氧化鈀/碳，在氫氣氛下攪拌過夜。過濾反應液，減壓濃縮，得到淡黃色油狀的標題化合物(7.7g,73％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.55(br,4H)、2.78(t,J=6Hz,2H)、2.92(br-t,J=4.8Hz,4H)、4.07(t,J=6Hz,2H)、6.81-6.88(m,2H)、6.93-7.00(m,2H).製備例2 1-(2-苯氧基乙基)哌嗪的合成 將哌嗪(2.15g)與2-苯氧基乙基溴化物(1.00g)溶解於四氫呋喃(30ml)，在40-60℃下攪拌36小時。減壓濃縮反應液，在殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙醚，分離出水層。在水層中加入二氯甲烷，分離出有機層。用無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓濃縮，得到標題化合物(664mg,65％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.56(br,4H)、2.80(t,J=6Hz,2H)、2.92(br-t,J=4.8Hz,4H)、4.12(t,J=6Hz,2H)、6.88-6.98(m,3H)、7.26-7.32(m,2H).製備例3 1-[2-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪的合成 將1-甲醯基哌嗪(2.8g)和2-(4-氟代苯氧基)丙基氯化物(4.7g)溶解於二甲基甲醯胺(60ml)，加入碘化鈉(3.2g)、三乙胺(4.4ml)，在50-70℃下攪拌過夜。加入水、乙酸乙酯分離出有機層，用飽和食鹽水洗後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析法(乙酸乙酯)精製。將得到的黃色油狀物(12.3g)溶解於甲醇(20ml)，加入5N氫氧化鈉水溶液(10ml)，在回流條件下，攪拌1小時。減壓濃縮反應液，加入水、乙酸乙酯，分離出有機層後用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，將得到的殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析法(乙酸乙酯/甲醇體系)精製，得到淡黃色油狀標題化合物(2.2g,38％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.93(quintet,7.2Hz,2H)、2.41(br,4H)、2.47(t,J=7.2Hz,2H)、2.87(br-t,J=5.0Hz,4H)、3.94(t,J=7.2Hz,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.90-6.97(m,2H).製備例4 1-(4-苯氧基丁基)哌嗪的合成 將叔丁基-1-哌嗪羧酸鹽(1.0g)和4-苯氧基丁基氯化物(991mg)溶解於乙腈(50ml)，加入三乙胺(1.5ml)和碘化鈉(160mg)，在50-70℃下攪拌一晝夜。濃縮後，加入水、乙酸乙酯，分離出有機層，用飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將得到的殘渣用CromatorexNH矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀物(222mg)。將該無色油狀物(222mg)溶解於二氯甲烷(10ml)，加入三氟醋酸(1ml)，室溫下攪拌過夜。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、二氯甲烷，分離出有機層，用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，得到淡黃色油狀標題化合物(190mg,15％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.63-1.72(m,2H)、1.76-1.86(m,2H)、2.38-2.43(m,2H)、2.43-2.52(br,4H)、2.92-2.98(m,4H)、3.96-4.00(m,2H)、6.87-6.96(m,3H)、7.25-7.30(m,2H).
再進一步按照製備例1-4合成以下化合物。
製備例5 1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]高哌嗪 遊離體；1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.70-1.82(m,3H)、2.78-2.88(m,4H)、2.90-3.00(m,6H)、4.03(t,J=6Hz)、6.81-6.87(m,2H)、6.93-7.00(m,2H).
製備例6 1-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪 遊離體；1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.35(br-s,4H)、2.62(t,J=5.8Hz,2H)、2.65-2.75(m,4H)、4.00(t,J=5.8Hz,2H)、6.76(d,J=9.2Hz,2H)、7.95(d,J=9.2Hz,2H).
同樣，也得到1-[4-(苯氧基)丁基]哌嗪。
接著，為了具體說明本發明，給出以下實施例，但是並不是說本發明限定於此。
實施例實施例1 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 將2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(100mg)、1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(104mg)和醋酸(0.13ml)溶解於二氯甲烷(8.0ml)中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(196mg)，在室溫下攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液、二氯甲烷，分離出有機層，用水洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，將得到的殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀標題化合物(168mg,86％)。在其游離體(168mg)的甲醇溶液中，在室溫下加入4N鹽酸乙酸乙酯溶液。攪拌10分鐘後，減壓蒸餾除去溶劑，得到標題化合物的鹽酸鹽(190mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.88(dt,J=4.4Hz,12.4Hz,1H)、2.06-2.19(m,2H)、2.24-2.30(m,2H)、2.30-2.43(m,4H)、2.46-2.62(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.91-6.99(m,2H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.40(m,4H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.68(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.22-1.34(m,1H)、1.58-1.62(m,1H)、2.06-2.30(m,3H)、3.00-3.25(m,2H)、3.30-3.80(m,10H)、4.36(br-s,2H)、6.98-7.07(m,2H)、7.11-7.20(m,2H)、7.32-7.40(m,1H)、7.40-7.50(m,4H).ESI-Mass；424(MH+)實施例2 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(100mg)和1-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(111mg)得到無色油狀標題化合物(196mg,99％)。按照常規方法處理該游離體(194mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(196mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.19(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.84-2.00(m,3H)、2.07-2.18(m,2H)、2.23-2.55(m,13H)、3.92-3.99(m,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.91-6.99(m,2H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.40(m,4H).鹽酸鹽；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.22-1.34(m,1H)、1.56-1.72(m,1H)、2.06-2.28(m,5H)、3.00-3.95(m,12H)、4.00-4.10(m,2H)、6.92-7.01(m,2H)、7.10-7.18(m,2H)、7.33-7.42(m,1H)、7.42-7.48(m,4H).ESI-Mass；438(MH+)實施例3 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]高哌嗪的合成 與實施例1同樣，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(100mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]高哌嗪(111mg)得到無色油狀標題化合物(166mg,82％)。按照常規方法處理該游離體(166mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(169mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.02-1.16(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.46-1.57(m,1H)、1.70-1.77(m,2H)、1.88(dt,J=4.4Hz,12.4Hz,1H)、2.06-2.19(m,2H)、2.33-2.45(m,2H)、2.53-2.57(m,4H)、2.74-2.81(m,4H)、2.92(t,J=6.2Hz,2H)、4.00(t,J=6.2Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-7.00(m,2H)、7.26-733(m,1H)、7.33-7.40(m,4H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.18-1.22(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.06-2.28(m,5H)、3.00-3.20(m,2H)、3.20-3.70(m,8H)、3.70-3.96(m,2H)、4.30-4.40(m,2H)、6.98-7.05(m,2H)、7.11-7.20(m,2H)、7.33-7.40(m,1H)、7.40-7.50(m,4H).ESI-Mass；438(MH+)實施例4 1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]高哌嗪的合成 與實施例1同樣，由2-(1-甲基乙基)-4-氧代-2-苯基丁腈(70mg)和1-[2-(4-氟代苯基)乙基]高哌嗪(83mg)得到無色油狀標題化合物(85mg,57％)。按照常規方法處理該游離體(85mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(88mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.70-1.77(m,2H)、1.99-2.15(m,3H)、2.30-2.37(m,1H)、2.45-2.90(m,9H)、2.90(t,J=6.2Hz,2H)、3.99(t,J=6.2Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.93-7.00(m,2H)、7.28-7.33(m,1H)、7.33-7.40(m,4H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.68(d,J=6.6Hz,3H)、1.13(d,J=6.6Hz,3H)、1.26(m,1H)、2.10-2.34(m,3H)、2.51-2.25(m,2H)、3.00-3.45(m,6H)、3.45-3.67(m,3H)、3.67-3.39(m,2H)、4.30-4.43(m,2H)、7.00-7.07(m,2H)、7.12-7.20(m,2H)、7.36-7.44(m,1H)、7.44-7.51(m,4H).ESI-Mass；424(MH+)實施例5 1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，由2-(1-甲基乙基)-4-氧代-2-苯基丁腈(70mg)和1-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(83mg)得到無色油狀標題化合物(95mg,64％)。按照常規方法處理該游離體(94mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(97mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.88-2.16(m,5H)、2.30-2.57(m,12H)、3.92-4.00(m,2H)、6.78-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.28-7.34(m,1H)、7.36-7.40(m,4H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.68(d,J=6.6Hz,3H)、1.13(d,J=6.6Hz,3H)、2.10-2.28(m,4H)、2.57-2.70(m,2H)、3.00-3.90(m,11H)、4.00-4.10(m,2H)、6.93-7.00(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.37-7.44(m,1H)、7.46-7.50(m,4H).ESI-Mass；424(MH+)實施例6 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(4-苯氧基丁基)哌嗪的合成 與實施例1同樣，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(70mg)和1-(4-苯氧基丙基)哌嗪(76mg)得到無色油狀標題化合物(135mg,96％)。按照常規方法處理該游離體(135mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(140mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.17(m,2H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.24-1.28(m,1H)、1.50-1.58(m,1H)、1.61-1.69(m,1H)、1.73-1.82(m,2H)、1.88(dt,J=4.4Hz,12.4Hz,1H)、2.05-2.18(m,2H)、2.20-2.50(m,11H)、3.96(t,J=6.4Hz,2H)、6.88(d,J=7.2Hz,2H)、6.92(t,J=7.2Hz,1H)、7.23-7.40(m,3H)、7.44-7.49(m,4H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.33(m,1H)、1.55-1.95(m,4H)、2.00-2.30(m,3H)、2.95-3.25(m,4H)、3.25-3.85(m,9H)、3.98(t,J=6Hz,2H)、6.85-6.97(m,3H)、7.28(br-t,J=8Hz,2H)、7.34-7.40(m,1H)、7.40-7.48(m,4H).ESI-Mass；434(MH+)實施例7 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-苯氧基乙基)哌嗪的合成 與實施例1同樣，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(429mg)和1-(2-苯氧基乙基)哌嗪(644mg)得到無色油狀標題化合物(520mg,64％)。按照常規方法處理該游離體(510mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(600mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.02-1.16(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,12.4Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.27(br-t,J=7.6Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.70(m,4H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.08(t,J=5.8Hz,2H)、6.88-6.95(m,3H)、7.24-7.30(m,3H)、7.32-7.38(m,4H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.55-1.65(m,1H)、2.05-2.25(m,3H)、2.90-3.65(m,12H)、4.20-4.40(m,2H)、6.69-6.99(m,3H)、7.29-7.33(m,2H)、7.36-7.40(m,1H)、7.41-7.48(m,4H).ESI-Mass；406(MH+)實施例8 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(800mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(1.40g)得到黃色油狀標題化合物(1.19g,71％)。按照常規方法處理該游離體(225mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(255mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.4Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.4Hz,3H)、1.45-1.60(m,1H)、1.88(dt,J=5.0,13.0Hz,1H)、2.08-2.20(m,2H)、2.28(br-t,J=7.5Hz,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.50-2.62(m,4H)、2.82(t,J=5.8Hz,2H)、4.17(t,J=5.8Hz,2H)、6.94-6.96(m,2H)、7.26-7.31(m,1H)、7.36-7.37(m,4H)、8.18-8.20(m,2H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.33(m,1H)、1.56-1.70(m,1H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-3.80(m,12H)、4.45-4.60(m,2H)、7.18-7.24(m,2H)、7.34-7.41(m,1H)、7.43-7.49(m,4H)、8.22-8.28(m,2H).ESI-Mass；451(MH+)實施例9 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(4-甲基苯基)戊腈(334mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(360mg)得到無色油狀標題化合物(376mg,59％)。按照常規方法處理該游離體(42mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(49mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.17(m,1H)、1.18(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.61(m,1H)、1.85(dt,J=4.4,12.8Hz,1H)、2.03-2.16(m,2H)、2.27(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.34(s,3H)、2.45-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.15(d,J=8.4Hz,2H)、7.23(d,J=8.4Hz,2H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.01(d,J=6.6Hz,3H)、1.18-1.32(m,1H)、1.52-1.65(m,1H)、1.86-1.96(m,1H)、2.06-2.17(m,2H)、2.20(s,3H)、2.90-3.00(m,1H)、3.04-3.13(m,1H)、3.22-3.48(m,10H)、4.18(t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.18(d,J=8.2Hz,2H)、7.23(d,J=8.2Hz,2H).ESI-Mass；438(MH+)實施例10 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氯苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(4-氯苯基)戊腈(496mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(490mg)得到無色油狀標題化合物(599mg,63％)。按照常規方法處理該游離體(46mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(53mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.13-1.16(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.61(m,1H)、1.84(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.03-2.19(m,2H)、2.28(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.64(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.30(d,J=8.6Hz,2H)、7.34(d,J=8.6Hz,2H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.02(d,J=6.6Hz,3H)、1.18-1.30(m,1H)、1.54-1.67(m,1H)、1.87-1.96(m,1H)、2.06-2.20(m,2H)、2.95-3.05(m,1H)、3.08-3.17(m,1H)、3.32-3.58(m,10H)、4.20(t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.30(d,J=8.8Hz,2H)、7.36(d,J=8.8Hz,2H).ESI-Mass；458(MH+)實施例11 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(4-甲氧基苯基)戊腈(345mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(350mg)得到無色油狀標題化合物(404mg,63％)。按照常規方法處理該游離體(59mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(68mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.07-1.19(m,1H)、1.18(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.61(m,1H)、1.77-1.87(m,1H)、2.03-2.15(m,2H)、2.28(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、3.81(s,3H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.88(d,J=9.0Hz,2H)、6.93-6.97(m,2H)、7.26(d,J=9.0Hz,2H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.00(d,J=6.6Hz,3H)、1.21-1.35(m,1H)、1.54-1.68(m,1H)、1.83-1.96(m,1H)、2.02-2.19(m,2H)、2.97-3.09(m,1H)、3.12-3.21(m,1H)、3.35-3.67(m,10H)、3.70(s,3H)、4.23(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.90-6.99(m,3H)、7.27(d,J=8.8Hz,2H).ESI-Mass；454(MH+)實施例12 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧甲醯基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(4-甲氧甲醯基苯基)戊腈(59mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(53mg)得到無色油狀標題化合物(74mg,71％)。按照常規方法處理該游離體(10mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(11mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.76(d,J=6.8Hz,3H)、1.10-1.13(m,1H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.62(m,1H)、1.91(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.09-2.24(m,2H)、2.27(t,J=7.1Hz,2H)、2.27-2.46(m,4H)、2.46-2.70(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、3.93(s,3H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.46(d,J=8.2Hz,2H)、8.04(d,J=8.2Hz,2H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.05(d,J=6.6Hz,3H)、1.18-1.29(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、1.94-2.04(m,1H)、2.12-2.25(m,2H)、2.99-3.10(m,1H)、3.11-3.22(m,1H)、3.35-3.68(m,10H)、3.80(s,3H)、4.22(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.48(d,J=8.4Hz,2H)、7.94(d,J=8.4Hz,2H).ESI-Mass；482(MH+)實施例13 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羥甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 在實施例12得到1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧甲醯基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(64mg)的四氫呋喃(2ml)溶液中加入硼氫化鋰(3mg)，加熱回流3小時。將反應液冷卻到室溫，加入1N鹽酸(1ml)，在室溫下攪拌10分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，分離出有機層，用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，將得到的殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀標題化合物(57mg,95％)。在該游離體(27mg)的甲醇溶液中，在室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液。攪拌10分鐘後，減壓蒸餾除去溶劑，得到標題化合物的鹽酸鹽(31mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.62(m,1H)、1.87(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.07-2.20(m,2H)、2.27(t,J=7.1Hz,2H)、2.29-2.44(m,4H)、2.46-2.61(m,4H)、2.76(t,J=5.8Hz,2H)、4.03(t,J=5.8Hz,2H)、4.69(s,2H)、4.70-4.72(m,1H)、6.79-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.33-7.40(br-s,4H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.03(d,J=6.6Hz,3H)、1.17-1.31(m,1H)、1.53-1.68(m,1H)、1.89-1.99(m,1H)、2.09-2.20(m,2H)、2.93-3.02(m,1H)、3.06-3.15(m,1H)、3.24-3.54(m,10H)、4.19(t,J=4.9Hz,2H)、4.51(s,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.32(d,J=8.8Hz,2H)、7.34(d,J=8.8Hz,2H).ESI-Mass；454(MH+)實施例14 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羥基亞氨基甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 在實施例13得到的1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羥甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(30mg)中加入DMSO(0.5ml)、三乙胺(0.5ml)和三氧化硫吡啶(31mg)，在室溫下攪拌30分鐘，在反應溶液中加入飽和食鹽水和乙醚，分離出有機層，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將得到的殘渣溶解於乙醇(2ml)，加入羥胺鹽酸鹽(7mg)和醋酸鈉(9mg)，在室溫下攪拌12小時。在反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，分離出有機層，用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱層析法(甲苯/丙酮體系)精製，得到無色油狀標題化合物(23mg,74％)。在該游離體(8mg)的甲醇溶液中，在室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液。攪拌10分鐘後，減壓蒸餾除去溶劑，得到標題化合物的鹽酸鹽(9mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.31(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、1.92(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.04-2.20(m,2H)、2.38-2.45(m,2H)、2.48-2.66(m,4H)、2.66-2.82(m,4H)、2.85(t,J=5.8Hz,2H)、4.08(t,J=5.8Hz,2H)、6.79-6.84(m,2H)、6.92-6.97(m,2H)、7.37(d,J=8.4Hz,2H)、7.50(d,J=8.4Hz,2H)、8.06(s,1H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.61(d,J=6.6Hz,3H)、1.04(d,J=6.6Hz,3H)、1.17-1.31(m,1H)、1.53-1.68(m,1H)、1.90-2.00(m,1H)、2.10-2.23(m,2H)、2.91-3.01(m,1H)、3.04-3.14(m,1H)、3.22-3.46(m,10H)、4.18(t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.40(d,J=8.2Hz,2H)、7.56(d,J=8.2Hz,2H)、8.13(s,1H).ESI-Mass；467(MH+)實施例15 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氰基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 在實施例14得到的1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羥基亞氨基甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(15mg)的四氫呋喃(2ml)溶液中加入羰基二咪唑(26mg)，在50℃下攪拌12小時。在反應溶液中加入飽和食鹽水和乙酸乙酯，分離出有機層，用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱層析法(甲苯/丙酮體系)精製，得到無色油狀標題化合物(9mg,63％)。在該游離體(9mg)的甲醇溶液中，在室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液。攪拌10分鐘後，減壓蒸餾除去溶劑，得到標題化合物的鹽酸鹽(10mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、0.96-1.10(m,1H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.63(m,1H)、1.89(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.07-2.25(m,2H)、2.30(t,J=7.0Hz,2H)、2.32-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.05(t,J=5.8Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.52(d,J=8.6Hz,2H)、7.69(d,J=8.6Hz,2H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.59(d,J=6.6Hz,3H)、1.04(d,J=6.6Hz,3H)、1.11-1.26(m,1H)、1.54-1.69(m,1H)、1.93-2.03(m,1H)、2.10-2.24(m,2H)、2.98-3.08(m,1H)、3.09-3.20(m,1H)、3.31-3.60(m,10H)、4.21(t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.51(d,J=8.4Hz,2H)、7.72(d,J=8.4Hz,2H).ESI-Mass；449(MH+)實施例16 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-硝基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(4-硝基苯基)戊腈(219mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(210mg)得到無色油狀標題化合物(356mg,90％)。按照常規方法處理該游離體(44mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(50mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、0.96-1.10(m,1H)、1.24(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.92(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.11-2.26(m,2H)、2.28(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.44(m,4H)、2.46-2.66(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.58(d,J=9.0Hz,2H)、8.25(d,J=9.0Hz,2H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.61(d,J=6.6Hz,3H)、1.05(d,J=6.6Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.57-1.72(m,1H)、1.96-2.06(m,1H)、2.17-2.28(m,2H)、3.03-3.12(m,1H)、3.13-3.24(m,1H)、3.35-3.65(m,10H)、4.22(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.58(d,J=8.8Hz,2H)、8.18(d,J=8.8Hz,2H).ESI-Mass；469(MH+)實施例17 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氨基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 在實施例16得到的1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-硝基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(312mg)的乙酸乙酯(5ml)溶液中加入10％鈀/碳(10mg)，在氫氣流下，室溫下攪拌5小時。過濾反應溶液，減壓濃縮濾液。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀標題化合物(87mg,30％)。在該游離體(26mg)的甲醇溶液中，在室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液。攪拌10分鐘後，減壓蒸餾除去溶劑，得到標題化合物的鹽酸鹽(32mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.16(d,J=6.8Hz,3H)、1.47-1.61(m,1H)、1.77-1.85(m,2H)、1.99-2.14(m,2H)、2.28(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.46-2.67(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、3.68(br-s,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.66(d,J=8.4Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.11(d,J=8.4Hz,2H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.59(d,J=6.6Hz,3H)、1.02(d,J=6.6Hz,3H)、1.19-1.31(m,1H)、1.56-1.69(m,1H)、1.93-2.04(m,1H)、2.09-2.23(m,2H)、3.04-3.14(m,1H)、3.15-3.24(m,1H)、3.39-3.72(m,10H)、4.24(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.83-6.87(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.35(d,J=8.6Hz,2H)、7.48(d,J=8.6Hz,2H).ESI-Mass；439(MH+)實施例18 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-乙醯胺基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成
在實施例17得到的1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氨基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(15mg)的吡啶(2ml)溶液中加入醋酸酐(1ml)，在室溫下攪拌12小時。減壓濃縮反應溶液，將殘渣用矽膠柱層析法(甲苯/丙酮體系)精製，得到無色油狀標題化合物(15mg,91％)。在該游離體(15mg)的甲醇溶液中，在室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液。攪拌10分鐘後，減壓蒸餾除去溶劑，得到標題化合物的鹽酸鹽(17mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.10-1.22(m,1H)、1.18(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.63(m,1H)、1.87(dt,J=4.0,12.8Hz,1H)、2.03-2.17(m,2H)、2.19(s,3H)、2.35(t,J=7.1Hz,2H)、2.38-2.54(m,4H)、2.55-2.75(m,4H)、2.81(t,J=5.8Hz,2H)、4.06(t,J=5.8Hz,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.29(br-s,1H)、7.31(d,J=8.4Hz,2H)、7.52(d,J=8.4Hz,2H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.61(d,J=6.6Hz,3H)、1.03(d,J=6.6Hz,3H),1.20-1.35(m,1H)、1.54-1.69(m,1H)、1.86-1.99(m,1H)、2.03(s,3H)、2.05-2.22(m,2H)、2.96-3.06(m,1H)、3.08-3.20(m,1H)、3.33-3.59(m,10H)、4.21(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.83-6.88(m,2H)、6.94-7.00(m,2H)、7.33(d,J=9.0Hz,2H)、7.36(d,J=9.0Hz,2H).ESI-Mass；481(MH+)實施例19 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 在實施例17得到的1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氨基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(21mg)的醋酸(2ml)溶液中加入多聚甲醛(30mg)和氰基硼氫化鈉(30mg)，在室溫下攪拌12小時。減壓濃縮反應溶液，加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，分離出有機層。用水洗滌有機層後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀標題化合物(12mg,56％)。在該游離體(12mg)的甲醇溶液中，在室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液。攪拌10分鐘後，減壓蒸餾除去溶劑，得到標題化合物的鹽酸鹽(14mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.79(d,J=6.8Hz,3H)、1.16(d,J=6.8Hz,3H)、1.17-1.24(m,1H)、1.49-1.62(m,1H)、1.82(dt,J=4.0,12.8Hz,1H)、1.99-2.14(m,2H)、2.28(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.47(m,4H)、2.47-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、2.95(s,6H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.68(d,J=9.0Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.19(d,J=9.0Hz,2H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.59(d,J=6.6Hz,3H)、1.03(d,J=6.6Hz,3H)、1.17-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、1.94-2.05(m,1H)、2.10-2.25(m,2H)、3.01-3.22(m,2H)、3.17(s,3H)、3.34-3.60(m,10H)、4.22(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.83-6.88(m,2H)、6.94-6.99(m,2H)、7.55(br-s,4H).ESI-Mass；467(MH+)實施例20 1-{[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，使用由2-噻吩基乙腈合成的2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(2-噻吩基)戊腈(300mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(305mg)得到黃色油狀標題化合物(293mg,50％)。按照常規方法處理該游離體(293mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(220mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.90(d,J=6.8Hz,3H)、1.18(d,J=6.8Hz,3H)、1.23-1.38(m,1H)、1.57-1.70(m,1H)、1.77(dt,J=4.0Hz,12.0Hz,2H)、2.00-2.10(m,1H)、2.11-2.20(m,1H)、2.26-2.35(m,2H)、2.35-2.49(m,4H)、2.49-2.66(m,4H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,3H)、7.11(dd,J=1.2Hz,3.6Hz,1H)、7.24-7.27(m,1H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.80(d,J=6.8Hz,3H)、1.07(d,J=6.8Hz,3H)、1.40-1.55(m,1H)、1.66-1.82(m,1H)、1.87-1.99(m,1H)、2.06-2.30(m,2H)、3.00-4.0(m,12H)、4.34(br-s,2H)、6.98-7.08(m,3H)、7.10-7.18(m,3H)、7.57(dd,J=1.2Hz,4.8Hz,1H).ESI-Mass；430(MH+)實施例21 1-{[4-氰基-5-甲基-4-(3-吡啶基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，使用由3-吡啶基乙腈合成的2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(3-吡啶基)戊腈(300mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(311mg)得到無色油狀標題化合物(325mg,54％)。按照常規方法處理該游離體(325mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(300mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.81(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.52-1.65(m,1H)、1.89-1.99(m,1H)、2.10-2.24(m,2H)、2.25-2.32(m,2H)、2.32-2.46(m,4H)、2.46-2.64(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.30-7.36(m,1H)、7.70-7.75(m,1H)、8.55-8.59(m,1H)、8.63-8.67(m,1H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.69(d,J=6.86Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.22-1.39(m,1H)、1.60-1.73(m,1H)、2.17-2.40(m,3H)、2.95-3.85(m,12H)、4.31-4.42(m,2H)、6.97-7.06(m,2H)、7.09-7.18(m,2H)、7.84-7.92(m,1H)、8.28-8.36(m,1H)、8.78-8.88(m,2H).ESI-Mass；425(MH+)實施例22 1-{[4-氰基-5-甲基-4-(2-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，使用由2-氟代苯基乙腈合成的2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(2-氟代苯基)戊腈(290mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(278mg)得到無色油狀標題化合物(67mg,12％)。按照常規方法處理該游離體(67mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(60mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.80(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.18(m,1H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.51-1.64(m,1H)、2.02-2.13(m,1H)、2.15-2.66(m,12H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.79-6.86(m,2H)、6.91-6.99(m,2H)、6.99-7.06(m,1H)、7.12-7.18(m,1H)、7.26-7.34(m,1H)7.55-7.62(m,1H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.73(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.39(m,1H)、1.57-1.73(m,1H)、2.08-2.20(m,2H)、2.30-2.42(m,1H)、3.30-3.75(m,12H)、4.29(br-s,2H)、6.97-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.24-7.32(m,2H)、7.42-7.53(m,2H).ESI-Mass；424(MH+)實施例23 1-{[4-氰基-5-甲基-4-(3-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，使用由3-氟代苯基乙腈合成的2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(3-氟代苯基)戊腈(300mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(289mg)得到無色油狀標題化合物(258mg,45％)。按照常規方法處理該游離體(258mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(80mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.79(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.85(dt,J=4.4Hz,13.6Hz,1H)、2.03-2.20(m,2H)、2.22-2.31(m,2H)、2.31-2.46(m,4H)、2.46-2.66(m,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.92-7.04(m,3H)、7.05-7.10(m,1H)、7.16-7.20(m,1H)、7.30-7.37(m,1H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.66(d,J=6.8Hz,3H)、1.10(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.52-1.68(m,1H)、2.0-2.27(m,3H)、3.30-3.75(m,12H)、4.28(br-s,2H)、6.96-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.17-7.24(m,1H)、7.24-7.32(m,2H)、7.46-7.53(m,1H).ESI-Mass；424(MH+)實施例24 1-{[4-氰基-5-甲基-4-(4-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，使用由4-氟代苯基乙腈合成的2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(4-氟代苯基)戊腈(242mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(233mg)得到無色油狀標題化合物(78mg,17％)。按照常規方法處理該游離體(78mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(62mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.02-1.18(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.62(m,1H)、1.80-1.89(m,1H)、2.02-2.19(m,2H)、2.23-2.31(m,2H)、2.31-2.46(m,4H)、2.46-2.66(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.79-6.86(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.02-7.09(m,2H)、7.31-7.37(m,2H).鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.66(d,J=6.8Hz,3H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.50-1.67(m,1H)、2.00-2.22(m,3H)、2.95-3.80(m,12H)、4.30(br-s,2H)、6.97-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.24-7.31(m,2H)、7.43-7.49(m,2H).ESI-Mass；424(MH+)實施例25 1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，由2-(1-甲基乙基)-4-氧代-2-苯基丁腈(0.12g)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(0.12g)得到無色油狀標題化合物的游離體(0.17g,78％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.95-2.16(m,3H)、2.32-2.48(m,6H)、2.48-2.62(m,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.03(t,J=6.0Hz,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.26-7.34(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
按照常規方法處理該游離體(0.17g)，得到標題化合物的鹽酸鹽(0.18g)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.66(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、2.18-2.26(m,1H)、2.54-2.68(m,2H)、3.40-3.80(m,12H)、4.32(br-s,2H)、6.96-7.03(m,2H)、7.10-7.18(m,2H)、7.34-7.42(m,1H)、7.42-7.48(m,4H).ESI-Mass；410(MH+)實施例26 1-[(4-氰基-4-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，由2-甲基-5-氧代-2-苯基戊腈(0.22g)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(0.24g)得到無色油狀標題化合物的游離體(0.35g,83％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.33-1.45(m,1H)、1.60-1.70(m,1H)、1.72(s,3H)、1.91-2.00(m,2H)、2.30(t,J=6.8Hz,3H)、2.41(br-s,4H)、2.57(br-s,4H)、2.78(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.27-7.33(m,1H)、7.35-7.45(m,4H).
按照常規方法處理該游離體(0.35g)，得到標題化合物的鹽酸鹽(0.37g)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)1.48-1.50(m,1H)、1.68(s,3H)、1.72-1.86(m,1H)、1.95-2.05(m,2H)、3.04-3.18(m,1H)、3.20-3.80(m,11H)、4.33(br-s,2H)、6.97-7.04(m,2H)、7.10-7.18(m,2H)、7.33-7.37(m,1H)、7.40-7.51(m,4H).ESI-Mass；396(MH+)實施例27 1-[(4-氰基-4-苯基)庚基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，由5-氧代-2-苯基-2-丙基戊腈(0.22g)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(0.24g)得到無色油狀標題化合物的游離體(0.35g,83％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.87(t,J=7.2Hz,3H)、1.06-1.20(m,1H)、1.22-1.33(m,1H)、1.42-1.54(m,1H)、1.60-1.72(m,1H)、1.80-2.05(m,4H)、2.28(t,J=7.2Hz,2H)、2.39(br-s,4H)、2.56(br-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
按照常規方法處理該游離體(0.35g)，得到標題化合物的鹽酸鹽(0.37g)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.82(t,J=7.2Hz,3H)、0.92-1.05(m,1H)、1.24-1.37(m,1H)、1.37-1.50(m,1H)、1.70-1.85(m,1H)、1.85-1.98(m,2H)、1.98-2.10(m,2H)、3.00-3.18(m,2H)、3.20-3.80(m,10H)、4.33(br-s,2H)、6.97-7.04(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.31-7.38(m,1H)、7.39-7.47(m,4H).ESI-Mass；424(MH+)實施例28 1-[(4-氰基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，由5-氧代-2-乙基-2-苯基戊腈(0.13g)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(0.13g)得到無色油狀標題化合物的游離體(0.20g,83％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.90(t,J=7.2Hz,3H)、1.23-1.34(m,1H)、1.59-1.71(m,1H)、1.88-2.09(m,4H)、2.28(t,J=7.2Hz,2H)、2.39(br-s,4H)、2.56(br-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.27-7.33(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
按照常規方法處理該游離體(0.20g)，得到標題化合物的鹽酸鹽(0.14g)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.77(t,J=7.2Hz,3H)、1.38-1.52(m,1H)、1.70-1.84(m,1H)、1.90-2.10(m,4H)、3.00-3.24(m,2H)、3.24-3.80(m,10H)、4.35(br-s,2H)、6.98-7.04(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.32-7.38(m,1H)、7.39-7.47(m,4H).ESI-Mass；410(MH+)實施例29 1-[(4-氰基-4-苯基)辛基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，由2-丁基-5-氧代-2-苯基戊腈(0.16g)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(0.14g)得到無色油狀標題化合物的游離體(0.22g,81％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.84(t,J=7.2Hz,3H)、1.03-1.14(m,1H)、1.20-1.36(m,3H)、1.37-1.50(m,1H)、1.58-1.62(m,1H)、1.83-2.06(m,4H)、2.28(t,J=7.2Hz,2H)、2.39(br-s,4H)、2.56(br-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.27-7.33(m,1H)、7.34-7.41(m,4H).
按照常規方法處理該游離體(0.22g)，得到標題化合物的鹽酸鹽(0.22g)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.78(t,J=7.2Hz,3H)、0.88-1.00(m,1H)、1.17-1.34(m,3H)、1.35-1.49(m,1H)、1.70-1.83(m,1H)、1.90-2.08(m,4H)、2.98-3.20(m,2H)、3.20-3.80(m,10H)、4.32(br-s,2H)、6.97-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.31-7.38(m,1H)、7.40-7.47(m,4H).ESI-Mass；438(MH+)實施例30 1-[(4-氰基-6-甲基-4-苯基)庚基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，由2-(2-甲基丙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(0.15g)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(0.14g)得到無色油狀標題化合物的游離體(0.23g,85％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.67(d,J=6.4Hz,3H)、0.87-0.94(m,1H)、0.98(d,J=6.4Hz,3H)、1.14-1.30(m,1H)、1.55-1.72(m,2H)、1.84-2.05(m,3H)、2.26(t,J=7.2Hz,2H).2.38(br-s,4H)、2.56(br-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.34-7.43(m,4H).
按照常規方法處理該游離體(0.23g)，得到標題化合物的鹽酸鹽(0.21g)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.62(d,J=6.4Hz,3H)、0.90(d,J=6.4Hz,3H)、1.33-1.48(m,2H)、1.33-2.10(m,5H)、2.97-3.18(m,2H)、3.20-3.80(m,10H)、4.38(br-s,2H)、6.97-7.04(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.31-7.37(m,1H)、7.40-7.50(m,4H).ESI-Mass；438(MH+)實施例31 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例36-2同樣，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羥乙基)哌嗪(300mg)、2-氟苯酚(408mg)、三苯基膦(263mg)和40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(480mg)得到無色油狀標題化合物的游離體(100mg,26％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.61(m,1H)、1.89(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.06-2.19(m,2H)、2.24-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.66(m,4H)、2.82(t,J=6.0Hz,2H)、4.15(t,J=6.0Hz,2H)、6.86-6.92(m,1H)、6.92-6.98(m,1H)、7.01-7.09(m,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-7.38(m,4H).
按照常規方法處理該游離體(100mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(117mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.54-1.68(m,1H)、2.03-2.28(m,3H)、2.90-3.70(m,12H)、4.30-4.44(m,2H)、6.95-7.03(m,1H)、7.12-7.27(m,3H)、7.33-7.40(m,1H)、7.41-7.49(m,4H).ESI-Mass；424(MH+)實施例32 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例36-2同樣，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羥乙基)哌嗪(300mg)、3-氟苯酚(408mg)、三苯基膦(263mg)和40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(480mg)得到無色油狀標題化合物的游離體(204mg,53％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.61(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,12.4Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.23-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.06(t,J=5.8Hz,2H)、6.58-6.70(m,3H)、7.17-7.23(m,1H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-7.38(m,4H).
按照常規方法處理該游離體(204mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(234mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.4Hz,3H)、1.12(d,J=6.4Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.52-1.68(m,1H)、2.00-2.30(m,3H)、3.00-3.70(m,12H)、4.20-4.40(m,2H)、6.78-6.90(m,3H)、7.30-7.39(m,2H)、7.42-7.48(m,4H).ESI-Mass；424(MH+)實施例33 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)戊基]哌嗪33-1) 1-[5-(4-氟代苯氧基)戊基]哌嗪 與製備例4同樣，由叔丁基-1-哌嗪羧酸鹽(1.07g)和4-氟苯氧基戊基碘化物(1.61g)得到無色油狀標題化合物的游離體(1.94g,92％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.50-1.90(m,10H)、2.34-2.50(m,4H)、2.90-2.96(m,2H)、3.88-3.96(m,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.93-6.99(m,2H).33-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)戊基]哌嗪 與實施例1同樣，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(92mg)和1-[3-(4-氟苯基)戊基]哌嗪(114mg)得到無色油狀標題化合物的游離體(177mg,89％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.40-1.90(m,10H)、2.05-2.20(m,2H)、2.20-2.50(m,10H)、3.85-3.40(m,2H)、6.75-6.85(m,2H)、6.90-7.00(m,2H)、7.25-7.40(m,5H).
按照常規方法處理該游離體(175mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(160mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.65(d,J=6.6Hz,3H)、1.09(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.40-1.60(m,2H)、1.60-1.80(m,6H)、2.00-2.25(m,2H)、3.00-3.20(m,2H)、3.20-3.80(m,10H)、3.90-4.00(m,2H)、6.86-6.96(m,2H)、7.00-7.11(m,2H)、7.30-7.46(m,5H).ESI-Mass；466(MH+)實施例34 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)庚基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基己腈(928mg)和1-[3-(4-氟苯基)乙基]哌嗪(104mg)得到無色油狀標題化合物的游離體(54mg,2.9％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.4Hz,3H)、0.90-1.00(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,3H)、1.32-1.42(m,1H)、1.45-1.52(m,1H)、1.80-1.90(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.20-2.27(m,2H)、2.30-2.50(m,4H)、2.50-2.65(m,4H)、2.78(t,J=6.0Hz,2H)、4.05(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.90-7.00(m,2H)、7.28-7.32(m,1H)、7.32-7.40(m,4H).
按照常規方法處理該游離體(54mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(40mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.66(d,J=6.4Hz,3H)、0.83(m,1H)、1.13(d,J=6.4,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.55-1.75(m,1H)、2.00-2.30(m,3H)、2.95-3.10(m,1H)、3.30-3.80(m,4H)、4.34(m,2H)、6.95-7.05(m,2H)、7.10-7.20(m,2H)、7.30-7.40(m,2H)、7.40-7.50(m,4H).ESI-Mass；438(MH+)實施例35 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3,4-二氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例36-2同樣，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羥乙基)哌嗪(300mg)、3,4-二氟苯酚(360mg)、三苯基膦(290mg)和40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(440mg)得到無色油狀標題化合物的游離體(96mg,24％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.61(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.27(br-t,J=7.6Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.62(m,4H)、2.76(t,J=5.8Hz,2H)、4.01(t,J=5.8Hz,2H)、6.55-6.60(m,1H)、6.68-6.74(m,1H)、7.00-7.07(m,1H)、7.26-7.31(m,1H)、7.34-7.38(m,4H).
按照常規方法處理該游離體(96mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(110mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.17-1.33(m,1H)、1.54-1.70(m,1H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-3.80(m,12H)、4.25-4.40(m,2H)、6.81-6.87(m,1H)、7.12-7.20(m,1H)、7.34-7.42(m,2H)、7.42-7.49(m,4H).ESI-Mass；422(MH+)實施例36 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氯代苯氧基)乙基]哌嗪的合成36-1) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羥乙基)哌嗪 與實施例1同樣，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(1.00g)和1-哌嗪乙醇(1.21g)得到無色油狀標題化合物的游離體(1.06g,75％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.63(m,1H)、1.88(dt,J=4.4Hz,12.8Hz,1H)、2.08-2.19(m,2H)、2.22-2.30(m,2H)、2.30-2.41(m,4H)、2.41-2.55(m,4H)、2.52(t,J=5.8Hz,2H)、3.57(t,J=5.8Hz,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.34-7.39(m,4H).ESI-Mass；330(MH+)36-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氯代苯氧基)乙基]哌嗪 將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羥乙基)哌嗪(500mg)、4-氯苯酚(390mg)和三苯基膦(796mg)溶解於四氫呋喃(15.0ml)，加入40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(529mg)的四氫呋喃(5ml)溶液，室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應液，將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀標題化合物的游離體(47mg,7％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.19(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.65(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,12.8Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.27(br-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.43(m,4H)、2.50-2.62(m,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.84(m,2H)、7.19-7.23(m,2H)、7.25-7.31(m,1H)、7.33-7.38(m,4H).
按照常規方法處理上述游離體(47mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(54mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.30-1.45(m,1H)、1.59-1.72(m,1H)、2.08-2.25(m,3H)、3.00-4.35(m,12H)、4.38-4.49(m,2H)、7.07-7.34(m,2H)、7.34-7.40(m,3H)、7.42-7.48(m,4H).ESI-Mass；440(MH+)實施例37 1-{[(4-氰基-5-甲基-4-(3,4-二氯苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，使用由3,4-二氯苯基乙腈合成的2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(3,4-二氯苯基)戊腈(330mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(312mg)得到無色油狀標題化合物的游離體(390mg,68％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.79(d,J=6.8Hz,3H)、1.02-1.15(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.65(m,1H)、1.78-89(m,1H)、2.02-2.20(m,2H)、2.22-2.48(m,6H)、2.48-2.66(m,4H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.23(dd,J=2Hz,8.4Hz,1H)、7.43-7.48(m,2H).
按照常規方法處理上述游離體(390mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(348mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.66(d,J=6.6Hz,3H)、1.10(d,J=6.6Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.531-1.68(m,1H)、2.02-2.30(m,3H)、2.97-3.74(m,12H)、4.24-4.38(br-s,2H)、6.97-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.41-7.46(m,1H)、7.66(d,J=2.20Hz,1H)、7.72(d,J=8.42Hz,1H).ESI-Mass；492(MH+)實施例38 1-[(4-氰基-4-環己基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例1同樣，由2-環己基-5-氧代-2-苯基戊腈(0.16g)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(0.12g)得到無色油狀標題化合物的游離體(0.17g,67％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.99-1.18(m,4H)、1.18-1.34(m,3H)、1.48-1.77(m,4H)、1.82-1.92(m,2H)、2.05-2.23(m,2H)、2.27(t,J=6.8Hz,2H)、2.36(br-s,4H)、2.55(br-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.79-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-7.39(m,4H).
按照常規方法處理上述游離體(0.17g)，得到標題化合物的鹽酸鹽(0.19g)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.80-0.92(m,1H)、0.96-1.34(m,6H)、1.52-1.68(m,3H)、1.72-1.87(m,2H)、2.00-2.23(m,3H)、2.97-3.23(m,2H)、3.24-3.80(m,10H)、4.34(br-s,2H)、6.97-7.04(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.31-7.38(m,1H)、7.39-7.47(m,4H).實施例39 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例36-2同樣，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羥乙基)哌嗪(780mg)、4-甲氧基苯酚(1.18g)、三苯基膦(680mg)和40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(1.24g)得到無色油狀標題化合物的游離體(877mg,85％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.65(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.07-2.20(m、2H)、2.27(br-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.76(t,J=5.8Hz,2H)、3.76(s,3H)、4.03(t,J=5.8Hz,2H)、6.79-6.86(m,4H)、7.26-7.32(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
按照常規方法處理上述游離體(877mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(995mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.55-1.67(m,1H)、2.03-2.27(m,3H)、2.96-3.85(m,12H)、3.70(s,3H)、4.16-4.33(m,2H)、6.85-6.96(m,4H)、7.34-7.41(m,1H)、7.42-7.49(m,4H).ESI-Mass；436(MH+)實施例40 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2,3-二甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例36-2同樣，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羥乙基)哌嗪(300mg)、2,3-二甲氧基苯酚(720mg)、三苯基膦(290mg)和40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(440mg)得到無色油狀標題化合物的游離體(112mg,26％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.89(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.24-2.30(m,2H)、2.30-2.44(m,4H)、2.48-2.68(m,4H)、2.81(t,J=6.0Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.85(s,3H)、4.104.15(m,2H)、6.56(dd,J=1.2,8.4Hz,1H)、6.57(dd,J=1.2,8.4Hz,1H)、6.95(dd,J=8.4,8.4Hz,1H)、7.26-7.31(m,1H)、7.34-7.38(m,4H).
按照常規方法處理上述游離體(112mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(129mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.32(m,1H)、1.57-1.71(m,1H)、2.05-2.26(m,3H)、3.00-3.90(m,12H)、3.68(s,3H)、3.78(s,3H)、4.26-4.42(m,2H)、6.68-6.74(m,2H)、7.01(t,J=8.4Hz,1H)、7.34-7.40(m,1H)、7.43-7.49(m,4H).ESI-Mass；466(MH+)實施例41 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3,4-二甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例36-2同樣，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羥乙基)哌嗪(300mg)、3,4-二甲氧基苯酚(720mg)、三苯基膦(290mg)和40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(440mg)得到無色油狀標題化合物的游離體(104mg,25％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.08-2.19(m,2H)、2.28(br-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.85(s,3H)、4.03(t,J=5.8Hz,2H)、6.38(dd,J=2.8,8.8Hz,1H)、6.53(d,J=2.8Hz,1H)、6.76(d,J=8.8Hz,1H)、7.26-7.31(m,1H)、7.32-7.38(m,4H).
按照常規方法處理上述游離體(104mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(119mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.32(m,1H)、1.55-1.68(m,1H)、2.03-2.27(m,3H)、3.00-3.85(m,12H)、3.69(s,3H)、3.74(s,3H)、4.20-4.35(m,2H)、6.48(br-dd,J=2.8,8.8Hz,1H)、6.63(br-d,J=2.8Hz,1H)、6.86(d,J=8.8Hz,1H)、7.34-7.40(m,1H)、7.42-7.50(m,4H).ESI-Mass；466(MH+)實施例42 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 在氫氣環境下，將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪(925mg)溶解於甲醇(20ml)，加入10％Pd-C(90mg)，室溫下攪拌過夜。過濾除去10％Pd-C後，減壓濃縮，得到黃色油狀標題化合物的游離體(840mg,97％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,12.8Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.27(br-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.74(t,J=6.0Hz,2H)、3.42(br-s,2H)、4.01(t,J=6.0Hz,2H)、6.61-6.65(m,2H)、6.71-6.76(m,2H)、7.25-7.32(m,1H)、7.33-7.39(m,4H).
按照常規方法處理上述游離體(272mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(332mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.32(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.06-2.25(m,3H)、2.97-3.75(m,14H)、4.30-4.42(m,2H)、7.07-7.13(m,2H)、7.32-7.40(m,3H)、7.43-7.48(m,4H).ESI-Mass；421(MH+)實施例43 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-二甲基氨基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]哌嗪(243mg)溶解於乙腈(5.0ml)和37％甲醛水溶液(1.0ml)，加入氰基硼氫化鈉(153mg)和冰醋酸(0.2ml)，室溫下攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，分離出有機層，再用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀標題化合物的游離體(210mg,81％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.03-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.65(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,12.4Hz,1H)、2.06-2.19(m,2H)、2.19-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.75(t,J=5.8Hz,2H)、4.03(t,J=5.8Hz,2H)、6.70-6.75(m,2H)、6.80-6.85(m,2H)、7.25-7.31(m,1H)、7.32-7.38(m,4H).
按照常規方法處理上述游離體(210mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(260mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.18-1.35(m,1H)、1.55-1.72(m,1H)、2.02-2.26(m,3H)、3.07(s,6H)、3.00-3.90(m,12H)、4.30-4.50(m,2H)、7.10-7.20(m,2H)、7.32-7.48(m,5H)、7.62-7.84(m,2H).ESI-Mass；449(MH+)實施例44 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-乙醯胺基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]哌嗪(261mg)溶解於醋酸酐(2ml)和吡啶(2ml)，室溫下攪拌過夜。加入水、乙酸乙酯，分離出有機層，再用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀標題化合物的游離體(2mg,1％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.19(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.89(dt,J=4.4,12.4Hz,1H)、2.07-2.21(m,2H)、2.15(s,3H)、2.28(br-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.06(t,J=6.0Hz,2H)、6.82-6.88(m,2H)、7.09(br-s,1H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.41(m,6H).
按照常規方法處理上述游離體(2mg)，得到無定形狀的標題化合物的鹽酸鹽(2mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,CD3OD)；δ(ppm)0.74(d,J=6.8Hz,3H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.30-1.50(m,1H)、1.70-1.90(m,1H)、2.05-2.35(m,3H)、2.08(s,3H)、3.10-4.15(m,12H)、4.30-4.50(m,2H)、6.97(br-d,J=8.8Hz,2H)、7.30-7.38(m,1H)、7.39-7.50(m,7H).ESI-Mass；463(MH+)實施例45 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-甲硫基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 與實施例36-2同樣，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羥乙基)哌嗪(300mg)、4-甲硫基苯酚(430mg)、三苯基膦(290mg)和40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(440mg)得到無色油狀標題化合物的游離體(122mg,30％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,13.2Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.24-2.30(m,2H)、2.30-2.43(m,4H)、2.44(s,3H)、2.46-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.06(t,J=5.8Hz,2H)、6.82-6.86(m,2H)、7.23-7.31(m,3H)、7.33-7.39(m,4H).
按照常規方法處理上述游離體(122mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(141mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.54-1.67(m,1H)、2.03-2.26(m,3H)、2.42(s,3H)、2.95-3.80(m,12H)、4.20-4.36(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.23-7.28(m,2H)、7.34-7.40(m,1H)、7.41-7.48(m,4H).ESI-Mass；452(MH+)實施例46 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-氰基苯氧基)乙基]哌嗪的合成46-1) 2-(2-氰基苯氧基)乙基哌嗪
將1-甲醯基4-(2-羥乙基)哌嗪(4.95g)溶解於四氫呋喃(100ml)，加入三苯基膦(10.14g)和2-氰基苯酚(3.57g)，滴加40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(13.5ml)，採用與實施例47-1)同樣的操作，得到標題化合物(1.60g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.48-2.67(m,4H)、2.86-2.97(m,6H)、4.22(t,J=5.8Hz,2H)、6.94-7.04(m,2H)、7.49-7.57(m,2H).46-2) 1-[(4-氰基-5-甲基4-苯基)己基]-4-[2-(2-氰基苯氧基)乙基]哌嗪 將2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(150mg)、1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌嗪(200mg)和醋酸(0.10ml)溶解於二氯甲烷(15ml)，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(200mg)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取，用水、飽和食鹽水洗滌後，乾燥，減壓濃縮，將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到油狀標題化合物的游離體。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.25-1.27(m,1H)、1.90-2.26(m,4H)、2.26-3.01(m,12H)、4.20-4.30(m,2H)、6.93-7.05(m,2H)、7.25-7.34(m,1H)、7.36-7.40(m,4H)、7.49-7.58(m,2H).
將上述游離體溶解於甲醇，加入4N鹽酸乙酸乙酯溶液。減壓蒸餾除去溶劑和過剩的鹽酸，用甲醇/乙醚重結晶，得到標題化合物的鹽酸鹽(168mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.68(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.16-1.32(m,1H)、1.57-1.60(m,1H)、2.06-2.30(m,3H)、3.00-3.70(m,14H)、4.51(brs,2H)、7.12-7.18(m,1H)、7.27-7.31(m,1H)、7.33-7.40(m,1H)、7.43-7.48(m,4H)、7.67-7.73(m,1H)、7.75-7.79(m,1H).ESI-Mass；431(MH+)實施例47 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌嗪的合成47-1) 2-(4-氰基苯氧基)乙基哌嗪 將按照Tetrahedron Letters,26(31),3703-3706.合成的1-甲醯基-4-(2-羥乙基)哌嗪(1.65g)溶解於四氫呋喃(30ml)，加入三苯基膦(3.38g)和4-氰基苯酚(1.19g)，室溫下滴加40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(4.5ml)。攪拌4小時後，將反應液倒入水中，依次用乙酸乙酯、稀鹽酸萃取。在萃取液中加入2N氫氧化鈉，調節成鹼性後用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，乾燥後減壓濃縮。將其溶解於甲醇，加入4N鹽酸乙酸乙酯，在室溫下放置一夜。在反應液中加入乙醚，過濾收集生成的晶體，得到標題化合物的鹽酸鹽(1.72g)。將其溶解於甲醇，加入氫氧化鈉水溶液，調節成鹼性後，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，乾燥後，減壓濃縮，得到標題化合物(0.92g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.45-2.60(m,4H)、2.81(t,J=5.8Hz,2H)、2.91(t,J=5.8Hz,4H)、4.17(t,J=5.8Hz,2H)、6.96(d,J=7.7Hz,2H)、7.59(d,J=7.7Hz,2H).47-2) 1-[(4-氰基-5-甲基4-苯基)己基]-4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌嗪 將2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(150mg)、1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌嗪(200mg)和醋酸(0.10ml)溶解於二氯甲烷(15ml)，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(200mg)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取，用水、飽和食鹽水洗滌後，乾燥。減壓濃縮後，將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到油狀標題化合物的游離體。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.25-1.27(m,1H)、1.90-2.26(m,4H)、2.26-3.01(m,12H)、4.08-4.23(m,2H)、6.91-6.96(m,2H)、7.27-7.34(m,1H)、7.35-7.40(m,4H)、7.56-7.61(m,2H).
將上述游離體溶解於甲醇，加入4N鹽酸乙酸乙酯溶液。減壓蒸餾除去溶劑和過剩的鹽酸，得到無定形的標題化合物的鹽酸鹽(134mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.32(m,1H)、1.57-1.67(m,1H)、2.05-2.26(m,3H)、2.98-3.82(m,14H)、4.45 (br-s,2H)、7.14-7.19(m,2H)、7.34-7.40(m,1H)、7.42-7.47(m,4H)、7.79-7.84(m,2H).ESI-Mass；431(MH+)實施例48 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲氧基)乙基]哌嗪的合成 將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羥乙基)哌嗪(442mg)溶解於四氫呋喃(10ml)，加入氫化鈉(54mg)，在室溫下攪拌15分鐘後，加入溴化苯甲基(250mg)，再在室溫下攪拌3小時。加入水、乙酸乙酯，分離出有機層，再用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑後，減壓濃縮，將殘渣用Crometorex NH矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀標題化合物的游離體(270mg,48％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,12.8Hz,1H)、2.07-2.18(m,2H)、2.20-2.30(m,2H)、2.30-2.41(m,4H)、2.41-2.55(m,4H)、2.59(t,J=5.8Hz,2H)、3.56(t,J=5.8Hz,2H)、4.52(s,2H)、7.26-7.39(m,10H).
按照常規方法處理上述游離體(270mg)，得到標題化合物的鹽酸鹽(315mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.55-1.68(m,1H)、2.00-2.37(m,3H)、3.00-3.70(m,12H)、3.70-3.86(m,2H)、4.52(s,2H)、7.28-7.34(m,1H)、7.34-7.39(m,5H)、7.42-7.48(m,4H).ESI-Mass；420(MH+)實施例49 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯硫基)乙基]哌嗪的合成49-1) 2-氯乙基·4-氟苯基硫化物 按照J.O.C.,58,4506,1993.的方法，由4-氟硫基苯酚(7.4g)和1,2-二氯乙烷58ml得到黃色油狀的目的產物(10.9g,98％).1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)3.16(t,J=8Hz,2H)、3.58(t,J=8Hz,2H)、7.03(t,J=8.8Hz,2H)、7.41(dd,J=5Hz,8.8Hz,2H).49-2) 1-[2-(4-氟代苯硫基)乙基]哌嗪和S-(4-氟代苯基)硫基碳酸·1-(1-哌嗪基)乙酯
將2-氯乙基·4-氟代苯基硫醚(2.556g)、N-(叔丁氧基羰基)哌嗪(2.686g)和三乙胺(2ml)溶解在四氫呋喃(30ml)中，室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，水洗·乾燥後，減壓濃縮。將殘渣溶解在乙醇(20ml)中，加入5N-HCl(10ml),50℃下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，用5N-NaOH水溶液調節至鹼性，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌有機層、乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，分別得到無色油狀的目的產物(138mg,4％和159mg,4％)。(1)1-[2-(4-氟代苯基硫基)乙基]哌嗪1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.38-2.48(br-s,4H)、2.58(t,J=7.6Hz,2H)、2.88(t,J=5Hz,4H)3.00(t,J=7.6Hz,2H)、6.99(t,J=8.4Hz,2H)、6.99(dd,J=5.2Hz,8.4Hz,2H).(2)S-(4-氟代苯基)硫代碳酸·1-(1-哌嗪基)乙酯1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.72-2.88(br-s,4H)、3.11(t,J=6.8Hz,2H)、3.30-3.48(m,4H)、4.23(t,J=6.8Hz,2H)、7.39-7.43(m,2H).49-3) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯硫基)乙基]哌嗪 按照與實施例1相同的方法，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(124mg)和1-[2-(4-氟代苯基硫基)乙基]哌嗪(138mg)，得到無色油狀目的產物的游離體(205mg,82％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.16(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,3H)、1.48-1.60(m,1H)、1.87(dt,J=4.4Hz,12.8Hz,1H)、2.07-2.17(m,2H)、2.21-2.52(m,12H)、2.54-2.58(m,2H)、2.95-2.99(m,2H)、6.98(t,J=8.6Hz,2H)、7.26-7.38(m,7H).
採用常規方法處理上述游離體，得到目的產物的鹽酸鹽(181mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.65(d,J=6.8Hz,3H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)、1.18-1.32(m,1H)、1.55-1.68(m,1H)、2.04-2.22(m,3H)、2.95-3.75(m,14H)、7.19(t,8.8Hz,2H)、7.32-7.44(m,5H)、7.47(dd,5.2Hz,8.8Hz,1H).ESI-Mass；440(MH+)實施例50 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯磺醯基)乙基]哌嗪的合成50-1) 1-[2-(4-氟代苯基磺醯基)乙基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪 將2-氯乙基·4-氟代苯基碸(2.5g)、N-(叔丁氧基羰基)哌嗪(2.3g)和三乙胺(1.7ml)溶解在四氫呋喃(30ml)中，室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，水洗·乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用CromatorexNH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(4.4g,定量)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.44(s,9H)、2.30(t,J=5Hz,4H)、2.79(t,J=7.2Hz,2H)、3.26-3.31(m,6H)、7.22-7.27(m,2H)、7.92-7.96(m,2H).50-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯磺醯基)乙基]哌嗪 將1-[2-(4-氟代苯基磺醯基)乙基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪(4.4g)溶解在乙醇(20ml)中，加入5N-HCl(10ml),50℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，用5N-氫氧化鈉水溶液調節至鹼性，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層·乾燥後，減壓濃縮。按照與實施例1相同的方法，由殘渣的一部分(101mg)和2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(80mg)得到無色油狀目的產物的游離體(80mg,46％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.76(d,J=6.8Hz,3/2H)、0.79(d,6.8Hz,3/2H)、1.01-1.13(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3/2H)、1.21(d,6.8Hz,3/2H)、1.45-1.56(m,1H)、1.85(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1/2H)、1.98(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1/2H)、2.06-2.38(m,12H)、2.74(t,J=7.4Hz,2H)、3.27(t,J=7.4Hz,2H)、6.98(t,J=8.6Hz,2H)、7.89-7.98(m,2H).
採用常規方法處理上述游離體，得到目的產物的鹽酸鹽(35mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.64(d,J=6.4Hz,3H)、0.91-1.33(m,5H)、1.55-1.68(m,1H)、2.03-2.23(m,4H)、2.95-3.52(m,10H)、4.85-4.92(m,2H)、7.29-7.45(m,5H)、7.52(t,J=8.8Hz,2H)、7.98(dd,7.8Hz,8.8Hz,2H).ESI-Mass；472(MH+)實施例51 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]哌嗪的合成51-1) 1-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]-4-苯甲基哌嗪 將1-苯甲基-4-[N-(4-氟代苯基)氨基甲醯基甲基]哌嗪(12.05g)溶解在四氫呋喃(120ml)中，加入氫化鋁鋰(1.39g)，加熱回流。冷卻反應液後，依次加入水(1.4ml)、5N-NaOH(1.4ml)、水(4.2ml)，用硅藻土過濾除去不溶物，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到黃色油狀的目的產物(10.2g,89％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.40-2.58(br-s,8H)、2.62(t,J=6Hz,2H)、3.52(s,2H)、4.15-4.24(br-s,1H)、6.56(dd,J=4.4Hz,8.8Hz,2H)、6.88(t,J=8.8Hz,2H)、7.23-7.32(m,5H).51-2) 1-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]哌嗪
按照與實施例65-2)相同的方法，由1-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]-4-苯甲基哌嗪(2.05g)得到無色油狀的目的產物(1.45g，定量)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.40-2.55(br-s,4H)、2.61(t,J=5.8Hz,2H)、2.90(t,J=5Hz,4H)、3.11(t,J=5.8Hz,2H)、4.13-4.30(br-s,1H)、6.56(dd,J=4.4Hz,8.8Hz,2H)、6.89(t,J=8.8Hz,2H).51-3)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]哌嗪 按照與實施例1相同的方法，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(302mg)和1-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]哌嗪(313mg)得到無色油狀目的產物的游離體(411mg,69％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.16(m,1H)、1.20(d,J=6.4Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.89(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.50(m,12H)、2.59(t,J=5.8Hz,2H)、3.05-3.12(m,2H)、4.10-4.20(br-s,1H)、6.53-6.57(m,2H)、6.85-6.91(m,2H)、7.26-7.37(m,5H).
採用常規方法處理上述游離體(95mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(73mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.65(d,J=6.8Hz,3H)、1.09(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.32(m,1H)、1.56-1.70(m,1H)、2.06-2.21(m,3H)、3.05-3.75(m,14H)、6.73-6.80(m,2H)、6.99(t,J=8.8Hz,2H)、7.31-7.43(m,5H).ESI-Mass；423(MH+)實施例52 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-甲基氨基]乙基}哌嗪的合成 將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]哌嗪(121mg)和多聚甲醛(87mg)溶解在乙酸(5ml)中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(246mg)，室溫下攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉，用乙酸乙酯萃取，水洗·乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀目的產物的游離體(61mg,48％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.50(m,14H)、2.89(s,3H)、3.39(t,J=7.6Hz,2H)、6.61-6.64(m,2H)、6.88-6.94(m,2H)、7.27-7.37(m,5H).
採用常規方法處理上述游離體，得到目的產物的鹽酸鹽(57mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.63(d,J=6.4Hz,3H)、1.09(d,J=6.4Hz,3H)、1.21-1.31(m,1H)、1.58-1.68(m,1H)、2.06-2.22(m,3H)、2.86(s,3H)、3.03-3.73(m,14H)、6.88(dd,J=4.4Hz,8.8Hz,2H)、7.52(t,J=8.8Hz,2H)、7.32-7.43(m,5H).ESI-Mass；437(MH+)實施例53 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-乙醯基氨基]乙基}哌嗪的合成 將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]哌嗪(97mg)和三乙胺(0.06ml)溶解在四氫呋喃(4ml)中，冰冷條件下加入乙醯氯(0.03ml)，攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉，用乙酸乙酯萃取，水洗·乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(97mg,61％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.4Hz,3H)、1.06-1.14(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.59(m,1H)、1.80(s,3H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.07-2.48(m,14H)、3.78(dt,J=2.4Hz,6.8Hz,2H)、7.08(t,J=8.8Hz,2H)、7.20(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、7.27-7.36(m,5H).
採用常規方法處理上述游離體，得到目的產物的鹽酸鹽(62mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.65(d,J=6.4Hz,3H)、1.09(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.58-1.60(m,1H)、1.71(s,3H)、2.05-2.21(m,3H)、3.00-4.00(m,14H)、7.28(t,J=8.6Hz,2H)、7.32-7.43(m,5H)、7.63(dt,J=4.8Hz,8.6Hz,2H).ESI-Mass；465(MH+)實施例54 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-甲磺醯基氨基]乙基}哌嗪的合成 將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]哌嗪(98mg)和三乙胺(0.2ml)溶解在四氫呋喃(4ml)中，冰冷條件下加入甲磺醯氯(0.1ml)，攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉，用乙酸乙酯萃取，水洗·乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀目的產物的游離體(103mg,91％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.16(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,3H)、1.48-1.59(m,1H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.06-2.46(m,12H)、2.96(s,3H)、3.73(t,J=6.8Hz,2H)、7.08(t,J=8.4Hz,2H)、7.27-7.36(m,7H).
採用常規方法處理上述游離體，得到目的產物的鹽酸鹽(63mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.65(d,J=6.4Hz,3H)、1.08(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.68(m,1H)、2.05-2.21(m,3H)、3.05(s,3H)、3.10-3.70(m,12H)、4.03(t,J=6.8Hz,2H)、 7.27(t,J=8.8Hz,2H)、7.31-7.37(m,1H)、7.40-7.43(m,4H)、7.52(dt,J=5Hz,8.8Hz,2H).ESI-Mass；501(MH+)實施例55 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲基氨基)乙基]哌嗪的合成55-1) 1-(2-氨基乙基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪 將N-(2-氨基乙基)哌嗪(24.4g)和苯甲醛(26.9ml)溶解在甲苯(250ml)中，安裝Dean-Stark裝置，加熱回流3小時。冷卻至室溫後，收集反應混合物10ml，濃縮後得到N-[2-(苯亞甲基)氨基乙基]哌嗪(1.4g)。向剩餘的反應混合物(約240ml)中加入二碳酸二叔丁酯(45g)，室溫下攪拌過夜。加入1N硫酸氫鉀水溶液(220ml)，室溫下劇烈攪拌5小時後，加入乙醚，分液出水層。向水層中加入氫氧化鈉(固體)呈鹼性後，加入氯仿分液出有機層，水洗·乾燥後，減壓濃縮，得到目的產物(14.9g)。55-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲基氨基)乙基]哌嗪 將先前得到的N-[2-(苯亞甲基)氨基乙基]哌嗪(1.4g)、2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(808mg)和乙酸(0.9ml)溶解在二氯乙烷(10ml)中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.5g)，按照與實施例1相同的方法進行操作，得到無色油狀的目的產物(311mg,20％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.88(m,3H)、2.05-2.19(m,2H)、2.24-2.44(m,9H)、2.47(t,J=6.0Hz,2H)、2.68(t,J=6.0Hz,2H)、3.75(s,2H)、7.22-7.37(m,10H).
採用常規方法處理上述游離體(300mg)，得到無色無定形的目的產物鹽酸鹽(379mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.66(m,1H)、1.64(m,1H)、1.91-2.16(m,2H)、2.22(t,J=6.8Hz,1H)、3.05-3.10(m,6H)、3.35-3.44(m,2H)、3.71(br-s,7H)、4.16(s,2H)、7.34-7.40(m,2H)、7.42-7.44(m,6H)、7.56-7.59(m,2H)、9.39(br-s,2H).ESI-Mass；419(MH+)實施例56 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-乙醯基-N-苯甲基氨基)乙基]哌嗪的合成 將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲基氨基)乙基]哌嗪(51mg)和三乙胺(0.2ml)溶解在四氫呋喃(5ml)中，加入乙醯氯(0.1ml)，室溫下攪拌過夜。加入水(5ml)和乙酸乙酯，分液出有機層，水洗·乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(乙酸乙酯)精製，得到無色油狀的目的產物(55mg,98％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.54(m,1H)、1.81-1.96(m,2H)、2.11(s,3H)、2.25(m,3H)、2.30(m,3H)、2.39(m,3H)、2.42(t,J=7.2Hz,2H)、2.48(t,J=6.8Hz,2H)、3.30(t,J=7.0Hz,1H)、3.46(m,1H)、4.60(t,J=17.6Hz,2H)、7.15-7.36(m,10H).
採用常規方法處理上述游離體(20mg)，得到無色無定形的目的產物鹽酸鹽(23mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.4Hz,3H)、0.86(m,1H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.23(m,1H)、1.31(d,J=6.0Hz,3H)、1.62(m,1H)、2.11(m,1H)、2.22(m,1H)、2.67-3.44(m,12H)、4.35(s,2H)、7.37(m,1H)、7.44(m,9H)、7.70(m,2H).ESI-Mass；462(MH+)實施例57 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-甲磺醯基-N-苯甲基氨基)乙基]哌嗪的合成 將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲基氨基)乙基]哌嗪(53mg)和三乙胺(0.2ml)溶解在四氫呋喃(5ml)中，加入甲磺醯氯(0.1ml)，室溫下直接攪拌過夜。加入水(50ml)和乙酸乙酯，分液出有機層，水洗·乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(乙酸乙酯)精製，得到無色油狀的目的產物(61mg,97％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.12(m,1H)、1.19(d,J=6.6Hz,3H)、1.49-1.58(m,1H)、1.73(m,1H)、1.85-1.90(m,1H)、2.07-2.30(m,8H)、2.29-2.40(m,5H)、2.98(s,3H)、3.28(t,J=6.4Hz,2H)、4.11(s,2H)、7.25-7.40(m,10H).
採用常規方法處理上述游離體(20mg)，得到無色無定形狀的目的產物鹽酸鹽(23mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.19-1.23(m,3H)、0.83-2.33(m,7H)、2.93(s,3H)、3.04-3.51(m,7H)、3.69-3.80(m,5H)、4.40(s,2H)、7.30-7.46(m,10H).ESI-Mass；497(MH+)實施例58 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-苯甲基-N-異丙基氨基)乙基]哌嗪的合成 將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲基氨基)乙基]哌嗪(67mg)和溴代異丙烷(29.6ml)溶解在二甲基甲醯胺(10ml)中，加入碳酸鉀(33.2mg),100℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後加入飽和碳酸氫鈉水溶液(7ml)和乙酸乙酯，分液出有機層，水洗·乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(15mg,20％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、0.89(m,1H)、0.99(d,J=6.8Hz,6H)、1.10(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.26(m,1H)、1.53(m,1H)、1.69(m,2H)、1.87(td,J=4.4Hz,12.8Hz,1H)、2.07-2.16(m,2H)、2.23-2.26(m,2H)、2.28-2.37(m,6H)、2.53-2.57(m,2H)、2.90(quintet,J=6.6Hz,1H)、3.57(s,2H)、7.20(m,J=7.0Hz,1H)、7.26-7.36(m,9H).
採用常規方法處理上述游離體(15mg)，得到無色無定形狀的目的產物鹽酸鹽(18mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.4Hz,3H)、0.86(m,1H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.23(m,1H)、1.31(d,J=6.0Hz,6H)、1.62(m,1H)、2.11(m,1H)、2.22(m,1H)、2.67-3.44(m,13H)、4.35(s,2H)、7.37(m,1H)、7.44(m,9H)、7.70(m,2H).ESI-Mass；462(MH+)實施例59 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯甲醯基)乙基]哌嗪的合成59-1) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪 按照與實施例1相同的方法，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(400mg)和N-(叔丁氧基羰基)哌嗪(346mg)得到無色油狀的目的產物(671mg,89％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.76(d,J=6.8Hz,3H)、1.08-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.44(s,9H)、1.50-1.60(m,1H)、1.87-1.95(m,1H)、2.08-2.31(m,8H)、3.35-3.40(m,4H)、7.16-7.31(m,5H).59-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪 向1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪(671mg)中加入4N-HCl/乙酸乙酯(20ml),50℃下攪拌3小時。減壓濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉，用乙酸乙酯萃取。水洗·乾燥有機層後，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(377mg,76％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.07-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.89(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.07-2.32(m,8H)、2.83(t,J=5Hz,4H)、7.27-7.38(m,5H).59-3) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯甲醯基)乙基]哌嗪 將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(114mg)、3-氯-4-氟代苯基·乙基甲酮(75mg)和三乙胺(0.06ml)溶解在四氫呋喃(3ml)中，室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋，水洗·乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物游離體(99mg,56％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.89(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.56(m,12H)、2.80(t,J=7.6Hz,2H)、3.14(t,J=7.6Hz,2H)、7.13(t,J=8.4Hz,2H)、7.26-7.37(m,5H),7.97(dd,J=5.4Hz,8.4Hz,2H).
採用常規方法處理上述游離體(30mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(39mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.66(d,J=6.8Hz,3H)、1.10(d,J=6.8Hz,3H)、1.55-1.65(m,1H)、2.00-2.25(m,3H)、3.25-3.70(m,14H)、7.33-7.44(m,7H)、8.05(dd,5.8Hz,8.2Hz,2H).ESI-Mass；436(MH+)實施例60 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-羥基-3-(4-氟代苯基)丙基]哌嗪的合成 將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯甲醯基)乙基]哌嗪(64mg)溶解在乙醇(1ml)中，加入氫硼化鈉(65mg)，室溫下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋，水洗·乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用CromatorexNH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物游離體(64mg，定量)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.08-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.4Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.79(dd,J=6.6Hz,11Hz,2H)、3.76(dt,J=4Hz,13Hz,1H)、2.08-2.76(m,14H)、4.88(t,J=5.6Hz,1H)、7.01(t,J=8.8Hz,2H)、7.27-7.37(m,7H).
採用常規方法處理上述游離體，得到目的產物的鹽酸鹽(60mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.65(d,J=6.8Hz,3H)、1.09(d,J=6.4Hz,3H)、1.15-1.28(m,1H)、1.52-1.67(m,1H)、1.90-2.22(m,5H)、2.95-3.80(m,12H)、4.64(q,4Hz,1H)、7.15(t,J=8.8Hz,2H)、7.33-7.45(m,7H).ESI-Mass；438(MH+)實施例61 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙醯基]哌嗪的合成61-1)4-氟代苯氧基乙醯基哌嗪 向4-氟代苯氧基乙酸(3.52g)中加入亞硫醯氯(4ml)，加熱回流1小時。減壓濃縮反應液，冰冷條件下向1-苯甲基哌嗪(3.65g)和三乙胺(2.9ml)的四氫呋喃(15ml)溶液中加入殘渣的四氫呋喃(5ml)溶液，室溫下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋，水洗·乾燥後，減壓濃縮。將殘渣溶解在乙醇(60ml)中，加入濃鹽酸(3ml)和10％鈀/碳催化劑(1.3g)，氫氣環境、室溫下攪拌過夜。過濾除去催化劑後，減壓濃縮，用2N-NaOH水溶液調節至鹼性，用乙酸乙酯萃取。水洗·乾燥有機層後，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到淡褐色油狀的目的產物(4.09g,83％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.82-2.87(m,4H)、3.54(t,J=5.2Hz,2H)、3.60(t,J=5.2Hz,2H)、4.66(s,2H)、6.88-7.00(m,4H).61-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙醯基]哌嗪 按照與實施例1相同的方法，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(70mg)和2-(4-氟代苯氧基)乙醯基哌嗪(78mg)，得到無色油狀的目的產物游離體(140mg,98％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.06-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.48-1.60(m,2H)、1.89(dt,J=4.4Hz,13.2Hz,1H)、2.07-2.20(m,3H)、2.22-2.32(m,4H)、3.48-3.64(m,4H)、4.63(s,2H)、6.70-6.80(m,2H)、6.85-7.00(m,2H)、7.28-7.34(m,1H)、7.34-7.38(m,4H).
採用常規方法處理上述游離體(140mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(142mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.12(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.00-2.30(m,3H)、2.78-2.90(m,1H)、2.90-3.18(m,3H)、3.40-3.53(m,1H)、3.95(br-d,J=12.6Hz,1H)、4.33(br-d,J=12.6Hz,1H)、4.75-4.90(m,2H)、6.90-6.97(m,2H)、7.07-7.15(m,2H)、7.33-7.41(m,1H)、7.41-7.50(m,4H)、10.6(m,1H).ESI-Mass；438(MH+)實施例62 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-羥基-3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪的合成62-1) 4-氟代苯氧基縮水甘油乙醚
將4-氟代苯酚(3.0g)溶解在二甲基甲醯胺(50ml)中，氫氣氛下加入鈉(1.28g、50％)，冰浴條件下攪拌45分鐘。向反應液中加入epibromohydrin(2.3ml)，冰浴條件下攪拌3小時。加入水、乙醚，分液出有機層，用水、飽和食鹽水洗滌得到的有機層，乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物游離體(3.4g,75％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.75(dd,J=5.6,3.2Hz,1H)、2.88-2.92(m,1H)、3.32-3.37(m,1H)、3.91(dd,J=5.6,11.2Hz,1H)、4.20(dd,J=3.2,11.2Hz,1H).62-2) 1-(叔丁氧基羰基)-4-[2-羥基-3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪 將1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(1.8g)和4-氟苯氧基縮水甘油醚(1.6g)溶解在2-丙醇(50ml)中，回流條件下攪拌2小時。減壓濃縮溶劑，將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色固體的目的產物游離體(2.48g,74％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.47(s,9H)、2.35-2.45(m,2H)、12.50-2.58(m,2H)、2.58-2.66(m,2H)、3.36-3.56(m,2H)、3.72-4.00(m,2H)、4.06-4.14(m,1H)、6.84-6.90(m,2H)、6.94-7.01(m,2H).62-3) 1-[2-羥基-3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪·三氟乙酸鹽
將1-(叔丁氧基羰基)-4-[2-羥基-3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(520mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中，冰冷卻下加入三氟乙酸(0.5ml)，攪拌2小時。濃縮溶劑後，加入甲苯，再次減壓濃縮，得到目的化合物的三氟乙酸鹽(450mg)。三氟乙酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)3.20-3.60(m,12H)、3.95(d,J=4.8Hz,2H)、4.26(m,1H)、6.95-7.01(m,2H)、7.12-7.18(m,2H).62-4) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-羥基-3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪 按照與實施例1相同的方法，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(80mg)和1-[2-羥基-3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪、上述3)中得到的三氟乙酸鹽(274mg)，得到無色油狀的目的產物游離體(124mg,74％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.21(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.80(m,3H)、1.80-2.20(m,3H)、2.20-2.60(m,7H)、2.60-2.70(m,2H)、3.92(d,J=5.6Hz,2H)、4.04(m,1H)、6.83-6.88(m,2H)、6.92-7.00(m,2H)、7.27-7.33(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
採用常規方法處理上述游離體(124mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(110mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=5.6Hz,3H)、1.11(d,J=5.6Hz,3H)、1.60-1.70(m,1H)、2.00-2.15(m,3H)、3.00-3.90(m,12H)、3.90-4.00(m,2H)、4.28(m,1H)、6.94-7.02(m,2H)、7.08-7.18(m,2H)、7.30-7.50(m,5H).ESI-Mass；454(MH+)實施例63 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]4-[2-(4-氟代苯基氨基羰基)乙基]哌嗪的合成63-1) N-丙烯醯基-4-氟代苯胺 將4-氟代苯胺(7ml)和丙烯醯氯(7.2ml)溶解在四氫呋喃(100ml)中，加入三乙胺(15ml)，室溫下直接攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，分液出有機層，用水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，得到淡黃色固體的目的產物(12.2g,100％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)5.76-5.79(m,1H)、6.24(dd,J=10.4,16.8Hz,1H)、6.14-6.50(m,1H)、7.01-7.06(m,2H)、7.14(m,1H)、7.53-7.54(m,2H).63-2) 1-苯甲基-4-[2-(4-氟代苯基氨基羰基)乙基]哌嗪 將N-丙烯醯基-4-氟代苯胺(12.2g)和1-苯甲基哌嗪(19.7g)溶解在甲醇(150ml)中，室溫下直接攪拌過夜。減壓濃縮反應液，將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(25g,100％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.51(t,J=5.8Hz,2H)、2.63(br-s,8H)、2.72(t,J=5.8Hz,2H)、3.59(s,2H)、7.01(m,J=8.8Hz,2H)、7.25-7.35(m,5H)、7.46-7.50(m,2H)、11.1(br-s,1H).63-3)[2-(4-氟代苯基氨基羰基)乙基]哌嗪 將1-苯甲基-4-[2-(4-氟代苯基氨基羰基)乙基]哌嗪(2.9g)溶解在乙酸(100ml)中，加入10％鈀碳(7.2g)，氫氣環境下攪拌過夜。過濾除去10％鈀碳，減壓濃縮濾液，向殘渣中加入水，用1N氫氧化鈉水溶液調節至鹼性後，用氯仿萃取，水洗·乾燥有機層後，減壓濃縮，得到無色油狀的目的產物(1.5g,70％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.84(br-s,2H)、2.53(t,J=5.8Hz,2H)、2.60(m,4H)、2.72(t,J=5.8Hz,2H)、3.01(t,J=4.8Hz,2H)、7.00(m,J=8.8Hz,2H)、7.48-7.52(m,2H)、11.1(br-s,1H).63-4)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基羰基)乙基]哌嗪 按照與實施例66相同的方法，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(126mg)和[2-(4-氟代苯基氨基羰基)乙基]哌嗪(176mg)，得到無色油狀的目的產物(163mg,62％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.18(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.58(m,1H)、1.78(m,1H)、1.92(td,J=13.0Hz,4.4Hz,1H)、2.13(quintet,J=6.8Hz,1H)、2.15-2.21(m,1H)、2.26-2.38(m,3H)、2.44(br-s,3H)、2.50(t,J=6.0Hz,2H)、2.58(br-s,3H)、2.70(t,J=6.0Hz,2H)、6.99(m,J=8.8Hz,2H)、7.30(m,1H)、7.35-7.39(m,4H)、7.46(dd,J=4.8Hz,6.8Hz,1H)、7.47(dd,J=4.8Hz,7.0Hz,1H)、11.1(br-s,1H).
採用常規方法處理上述游離體(100mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(189mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.26(m,1H)、1.59-2.45(m,5H)、2.23(t,J=6.8Hz,1H)、2.54-3.86(m,13H)、7.15(t,J=8.8Hz,2H)、7.37(m,1H)、7.44-7.46(m,4H)、7.58-7.62(m,2H).ESI-Mass；451(MH+)實施例64 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯甲醯基氨基)乙基]哌嗪的合成64-1)1-[2-(4-氟代苯甲醯基氨基)乙基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪 將實施例58中得到的1-(2-氨基乙基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪(1.33g)和4-氟代苯甲醯氯(1.1g)溶解在四氫呋喃(20ml)中，加入三乙胺(1.6ml)，室溫下直接攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，分液出有機層，水洗·乾燥有機層後，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(1.42g,70％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.47(s,9H)、2.44-2.26(m,4H)、2.62(t,J=6.0Hz,2H)、3.46(t,J=5.0Hz,4H)、3.54-3.56(m,2H)、6.71(m,1H)、7.12(m,J=8.6Hz,2H)、7.77-7.81(m,2H).64-2)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯甲醯基氨基)乙基]哌嗪 按照與實施例66相同的方法，由1-[2-(4-氟代苯磺醯基氨基)乙基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪(159mg)，得到無色油狀的目的產物(102mg,40％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.13(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.56(m,1H)、1.78-1.94(m,3H)、2.09-2.19(m,2H)、2.23-2.33(m,2H)、2.34(m,3H)、2.48(m,3H)、2.58(t,J=6.2Hz,2H)、3.51(t,J=5.6Hz,2H)、6.76(br-s,1H)、7.11(m,J-=8.8Hz,2H)、7.29(m,1H)、7.32-7.38(m,4H)、7.75-7.80(m,2H).採用常規方法處理上述游離體(100mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(116mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.24-1.27(m,1H)、2.09-2.19(m,2H)、2.22(d,J=6.6Hz,1H)、3.42(br-s,17H)、3.65(m,1H)、7.32(t,J=8.8Hz,2H)、7.37(m,1H)、7.43-7.46(m,4H)、7.95-7.99(m,2H).ESI-Mass；451(MH+)實施例65 1-[(4-氰基-5-甲基4-苯基)己基]-4-[N-(4-氟代苯基)氨基甲醯基甲基]哌嗪的合成65-1)1-苯甲基-4-[N-(4-氟代苯基)氨基甲醯基甲基]哌嗪 將N-氯代乙醯基-4-氟代苯胺(15.18g)、1-苯甲基哌嗪(18.94g)和三乙胺(15ml)溶解在二甲基甲醯胺(200ml)中，室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應液，加入乙酸乙酯。水洗·乾燥有機層後，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到淡褐色固體狀的目的產物(23.32mg,86％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.48-2.60(m,4H)、2.62-2.68(m,4H)、3.13(s,2H)、3.55(s,2H)、7.02(t,J=8.8Hz,2H)、7.24-7.34(m,5H)、7.53(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、9.10-9.15(br-s,1H).65-2) 4-[N-(4-氟代苯基)氨基甲醯基甲基]哌嗪 將1-苯甲基-4-[N-(4-氟代苯基)氨基甲醯基甲基]哌嗪(6.07g)溶解在乙醇(100ml)中，加入10％鈀/碳催化劑(1.3g)，氫氣環境、室溫下攪拌過夜。過濾除去催化劑後，減壓濃縮，將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到淡褐色油狀的目的產物(4.21g,96％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.59(t,J=1.8Hz,4H)、2.96(t,J=4.8Hz,4H)、3.11(s,2H)、7.03(t,J=8.8Hz,2H)、7.53(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、9.10-9.16(br-s,1H).65-3)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[N-(4-氟代苯基)氨基甲醯基甲基]哌嗪 按照與實施例1相同的方法，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(109mg)和4-[N-(4-氟代苯基)氨基甲醯基甲基]哌嗪(120mg)，得到無色油狀的目的產物游離體(183mg,84％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.4Hz,3H)、1.09-1.19(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.91(ddd,J=4.4Hz,12.2Hz,13.4Hz,1H)、 2.09-2.45(m,8H)、2.56-2.63(br-s,4H)、3.10(m,2H)、7.01(t,8.8Hz,2H)、7.27-7.38(m,5H)、7.51(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、9.07(s,1H).
採用常規方法處理上述游離體，得到目的產物的鹽酸鹽(182mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.66(d,J=6.4Hz,3H)、1.10(d,J=6.8Hz,3H)、1.18-1.30(m,1H)、1.56-1.68(m,1H)、2.03-2.23(m,3H)、3.00-3.90(m,13H)、7.16(t,J=8.8Hz,2H)、7.33-7.44(m,5H)、7.61(dd,J=5.2Hz,8.8Hz,2H).ESI-Mass；437(MH+)實施例66 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯磺醯基氨基)乙基]哌嗪的合成66-1) 1-[2-(4-氟代苯磺醯基氨基)乙基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪 將實施例58中得到的1-(2-氨基乙基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪(2.01g)和4-氟代苯磺醯氯(2.05g)溶解在四氫呋喃(20ml)中，加入三乙胺(2.4ml)，室溫下直接攪拌過夜。加水(50ml)，用乙酸乙酯萃取，水洗·乾燥有機層後，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(2.61g,77％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.45(s,9H)、2.23(t,J=5.2Hz,4H)、2.42-2.45(m,2H)、2.99-3.03(m,2H)、3.35(t,J=5.2Hz,4H)、5.17(m,1H)、7.20(m,J=8.6Hz,2H)、7.22-7.37(m,2H).66-2)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯磺醯基氨基)乙基]哌嗪 將1-[2-(4-氟代苯磺醯基氨基)乙基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪(260mg)溶解在二氯甲烷(2.0ml)中，0℃下一邊攪拌一邊加入三氟乙酸(2ml),0℃下攪拌1小時。減壓濃縮反應液。將殘渣溶解在二氯乙烷(10ml)中，加入2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(177mg)、乙酸(0.10ml)和三乙酸基氫硼化鈉(261mg)，按照與實施例1相同的操作得到無色油狀的目的產物(247mg,62％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.53(m,1H)、1.74-1.91(m,2H)、1.96-2.19(m,2H)、2.25-2.45(m,10H)、2.39(t,J=5.8Hz,2H)、2.98(t,J=5.8Hz,2H)、7.16-7.23(m,2H)、7.29(m,1H)、7.34-7.39(m,4H)、7.85-7.91(m,2H).
採用常規方法處理上述游離體(166mg)，得到無色無定形的目的產物鹽酸鹽(191mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.4Hz,3H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.25(m,1H)、1.62(m,1H)、2.06-2.24(m,3H)、3.17-3.21(m,6H)、3.33-3.51(m,10H)、7.33-7.39(m,1H)、7.41-7.49(m,6H)、7.89(dd,J=5.2Hz,6.8Hz,1H)、7.91(dd,J=5.2Hz,7.2Hz,1H)、8.12(br-s,1H).ESI-Mass:487(MH+)實施例67 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)氨磺醯基]乙基}哌嗪的合成67-1) 1-{2-[N-(4-氟代苯基)氨磺醯基]乙基}-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪 將2-氯代乙磺醯氯(5g)溶解在四氫呋喃(50ml)中，冰冷條件下，向該溶液中滴加4-氟代苯胺(3.41g)和三乙胺(4.5ml)的四氫呋喃(20ml)溶液，室溫下攪拌1小時。加入5N-NaOH水溶液，用乙酸乙酯萃取。水洗·乾燥有機層後，減壓濃縮。將殘渣(5.56g)的一部分(3.81g)和N-(叔丁氧基羰基)哌嗪(2.3g)溶解在二氯甲烷(20ml)中，室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應液，用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到淡黃色油狀的目的產物(6.01g,82％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.46(s,9H)、2.46(t,J=5Hz,4H)、2.92(t,J=6.4Hz,2H)、3.23(t,J=6.4Hz,2H)、3.44(t,J=5Hz,4H)、7.05(t,J=8.6Hz,2H)、7.17-7.21(m,2H).67-2) 1-{2-[N-(4-氟代苯基)氨磺醯基]乙基}哌嗪
將1-{2-[N-(4-氟代苯基)氨磺醯基]乙基}-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪(6.01g)溶解在乙醇(10ml)中，加入4N-HCl/乙酸乙酯(40ml),50℃下攪拌4小時。減壓濃縮反應混合物，用5N-NaOH水溶液中和，用氯仿萃取。水洗·乾燥有機層後，減壓濃縮，得到淡黃色固體狀的目的產物(3.52g,79％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)2.20-2.30(m,4H)、2.60-2.66(m,6H)、3.19(t,J=7.4Hz,2H)、7.15(t,J=9.2Hz,2H)、7.22(dd,J=4.8Hz,9.2Hz,2H).67-3) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)氨磺醯基]乙基}哌嗪 按照與實施例1相同的方法，由2+(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(100mg)和1-[2-(4-氟代苯基)丙基]哌嗪(133mg)，得到淡黃色油狀的目的產物游離體(179mg,80％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.4Hz,3H)、1.05-1.16(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.60(m,1H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.56(m,12H)、2.88(t,J=6.4Hz,2H)、3.19(t,J=6.4Hz,2H)、7.02(t,J=8.6Hz,2H)、7.19(dt,4.4Hz,8.6Hz,2H)、7.27-7.38(m,5H).
採用常規方法處理上述游離體(119mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(120mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.65(d,J=6.8Hz,3H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.28(m,1H)、1.53-1.65(m,1H)、2.00-2.25(m,3H)、2.95-3.75(m,14H)、7.17(t,J=8.8Hz,2H)、7.25(dt,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、7.32-7.43(m,5H)、10.00(s,1H).ESI-Mass；487(MH+)實施例68 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-甲基氨磺醯基]乙基}哌嗪的合成 冰冷條件下，向1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)氨磺醯基]乙基}哌嗪(60mg)的二甲基甲醯胺(2ml)溶液中加入60％氫化鈉(10mg)，室溫下攪拌30分鐘。再在冰冷條件下加入碘代甲烷(0.01ml)，攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋，水洗·乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到淡黃色油狀的目的產物游離體(51mg,81％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.16(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.58(m,1H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.48(m,12H)、2.79-2.82(m,2H)、3.12-3.15(m,2H)、3.31(s,3H)、7.02(t,J=8.6Hz,2H)、7.16(t,8.6Hz,2H)、7.27-7.38(m,7H).
採用常規方法處理上述游離體，得到目的產物的鹽酸鹽(38mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.65(d,J=6.8Hz,3H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)、1.18-1.3(m,1H)、1.55-1.68(m,1H)、2.03-2.23(m,3H)、2.95-3.20(m,4H)、3.25(s,3H)、3.35-3.80(m,10H)、7.24(t,J=8.8Hz,2H)、7.32-7.43(m,5H)、7.49(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H).ESI-Mass；501(MH+)實施例69 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-甲基-4-氟代苯磺醯基氨基)乙基]哌嗪的合成 將1-[(4-氰基-5-甲基4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯磺醯基氨基)乙基]哌嗪(31mg)溶解在二甲基甲醯胺(5.0ml)中，0℃下一邊攪拌，一邊加入氫化鈉(5.1mg)和碘代甲烷(0.01ml)，室溫下攪拌過夜。加入5M鹽酸水溶液調節至酸性後，減壓濃縮。將殘渣溶解在二甲基甲醯胺(5ml)中，加入硫脲(7.3mg)，加熱回流1夜。冷卻至室溫後，加入水、乙酸乙酯，分液出有機層，水洗·乾燥有機層後，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(13mg,41％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.08-1.14(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.25-1.55(m,3H)、1.88(td,J=4.6,13.0Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.21-2.27(m,2H)、2.27-2.38(br-s,3H)、2.38-2.48(br-s,3H)、2.52(t,J=7.0Hz,2H)、2.78(s,3H)、3.13(m,2H)、7.19(m,J=8.4Hz,2H)、7.29(m,1H)、7.34-7.41(m,4H)、7.84-7.79(m,2H).
採用常規方法處理上述游離體(13mg)，得到無色無定形的目的產物鹽酸鹽(14.8mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77-0.81(m,3H)、0.86-0.90(m,1H)、1.19-1.23(m,3H)、1.24-2.43(m,9H)、2.66-3.91(m,9H)、2.85(m,3H)、7.26-7.42(m,7H)、7.84(m,2H).ESI-Mass；501.1(MH+)實施例70 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[(4-氟代苯硫基)羰基氧基]乙基}哌嗪的合成
按照與實施例1相同的方法，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(120mg)和S-(4-氟代苯基)硫代碳酸·1-(1-哌嗪基)乙酯(159mg)得到無色油狀的目的產物游離體(228mg,84％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.60(m,1H)、1.90(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.28(m,8H)、3.09(t,J=6.8Hz,2H)、3.28-3.44(m,4H)、4.20(t,J=6.8Hz,2H)、6.99(t,J=8.6Hz,2H)、7.26-7.41(m,5H).
採用常規方法處理上述游離體，得到目的產物的鹽酸鹽(88mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.65(d,J=6.4Hz,3H)、1.10(d,J=6.4Hz,3H)、1.16-1.26(m,1H)、1.54-1.66(m,1H)、2.04-2.24(m,3H)、2.78-3.37(m,13H)、4.10-4.18(m,2H)、7.17(t,J=9Hz,2H)、7.33-7.37(m,1H)、7.40-7.46(m,6H).ESI-Mass；484(MH+)實施例71 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-吡啶氧基)乙基]哌嗪的合成 將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羥乙基)哌嗪(225mg)和2-溴代吡啶(0.10ml)溶解在二甲基甲醯胺(20ml)中，室溫下加入氫化鈉(45mg),40℃下攪拌過夜。再向反應液中加入氫化鈉(45mg)和2-溴代吡啶(0.20ml)，加溫至75℃。向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水洗滌後，乾燥。減壓濃縮後，將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到油狀的目的產物游離體。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.25-1.27(m,1H)、2.04-2.34(m,4H)、2.80-3.60(m,14H)、6.71-6.76(m,1H)、6.85-6.91(m,1H)、7.27-7.34(m,1H)、7.35-7.42(m,4H)、7.54-7.61(m,1H)、8.10-8.14(m,1H).
將上述游離體溶解在甲醇中，加入4N鹽酸乙酸乙酯溶液。減壓蒸餾除去溶劑和剩餘的鹽酸，用甲醇/乙醚重結晶，得到目的產物的鹽酸鹽(55mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.68(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.33(m,1H)、1.56-1.70(m,1H)、2.04-2.30(m,3H)、3.00-3.82(m,14H)、4.61(br-s,2H)、6.86-6.90(m,1H)、7.02-7.07(m,1H)、7.34-7.40(m,1H)、7.42-7.48(m,4H)、7.73-7.79(m,1H)、 8.17-8.20(m,1H).ESI-Mass；407(MH+)實施例72 1-(3-環己基-3-氰基-3-苯基)丙醯基-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 將按照J.M.C.,35,2210-2214,1992中方法合成的環己基苯基乙腈(1.99g)和氫化鈉(370mg,65％)溶解在二甲基甲醯胺(35ml)中，60℃下攪拌3小時。將反應液返回至室溫，加入溴代乙酸乙酯(1.67g)和四氫呋喃(4ml),60-70℃下攪拌過夜。加入水、乙醚/己烷混合溶劑，分液出有機層，水洗·乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的3-氰基-3-苯基-3-環己基丙酸乙酯(1.13g)。
向其中加入乙醇(16ml)、8N-氫氧化鈉(2.0ml)，室溫下攪拌過夜。用5N-鹽酸中和後，加入乙醚/乙酸乙酯，分液出有機層，水洗·乾燥後，減壓濃縮，得到3-氰基-3-苯基-3-環己基丙酸(940mg)。
將該羧酸(205mg)溶解在四氫呋喃(4.0ml)中，加入二甲基甲醯胺(2滴)和草醯氯(120mg)，室溫下攪拌10分鐘後，減壓濃縮。將殘渣溶解在四氫呋喃(3.0ml)中，加入到預先製備的1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(215mg)、三乙胺(120mg)的四氫呋喃溶液(5.0ml)中。攪拌3小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，分液出有機層，水洗·乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(己烷-乙酸乙酯/甲醇體系)精製，得到無色油狀的目的產物(160mg)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.05-1.40m,5H)、1.60-1.70(m,3H)、1.83-1.90(m,1H)、1.95-2.15(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、3.01(d,J=5Hz,2H)、3.13(d,J=5Hz,2H)、3.20-3.35(m,2H)、3.42-3.50(m,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.91-6.99(m,2H)、7.22-7.43(m,4H).實施例73 1-(2-羥基-4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成73-1)(3-甲基-2-氰基-2-苯基)丁基環氧乙烷 將按照J.Chem.Soc.Perkin Trans,1,2845-2850,1996.中的方法合成的3-甲基-2-苯基丁腈(4.19g)和65％-油性氫化鈉(1.05g)溶解在二甲基甲醯胺(90ml)中，60℃下攪拌3小時。將反應液返回至室溫，加入烯丙基溴(2.9g)和四氫呋喃(3.0ml),60℃下攪拌過夜。加入水、乙醚/己烷混合溶劑，分液出有機層，水洗·乾燥有機層後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的(5-甲基-4-氰基-4-苯基)-1-己烯(4.5g,86％)。
將生成物(2.5g)溶解在二氯甲烷(60ml)中，冰冷條件下加入碳酸氫鈉(2.35g)、間-氯代過苯甲酸(2.76g)，室溫下攪拌過夜。加入乙醇(16ml)、8N-氫氧化鈉水溶液(2.0ml)，室溫下攪拌過夜。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、二氯甲烷，分液出有機層，水洗·乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到先洗脫的目的產物的非對映異構體(800mg,30％)和後洗脫的目的產物的非對映異構體(390mg,14％)。非對映異構體-1(先洗脫)1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.81(d,J=6.8Hz,3H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、2.05(dd,J=7.2Hz,14Hz,1H)、2.16-2.24(m,1H)、2.44(dd,J=12.8Hz,17.2Hz,1H)、2.58-2.64(m,1H)、2.64-2.68(m,1H)、2.70-2.74(m,1H)、7.30-7.50(m,5H).非對映異構體-2(後洗脫)1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.81(d,J=6.8Hz,3H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.92(dd,J=6.4Hz,14.4Hz,1H)、2.17-2.26(m,1H)、2.48-2.78(m,1H)、2.64-2.68(m,2H)、2.810-2.874(m,1H)、7.30-7.50(m,5H).73-2) 1-(2-羥基-4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 向二氯甲烷(2.5ml)中加入上述先洗脫的非對映異構體-1(390mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(450mg)、三氟甲磺酸鐿·1水合物(90mg)，室溫下攪拌過夜。減壓濃縮溶劑，將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯/甲醇體系)精製，得到目的產物(320mg,40％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.76(d,J=6.8Hz,3H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、2.10-2.24(m,3H)、2.27-2.43(m,3H)、2.43-2.51(m,7H)、2.73(t,J=6.0Hz,2H)、3.48-3.55(m,1H)、4.03(t,J=6.0Hz,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.26-7.34(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).實施例74 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-苯甲基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 將N-[2-(苯甲基苯氧基)乙基]哌嗪(169.9mg)、2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(103mg)和乙酸(0.05ml)溶解在二氯乙烷(5ml)中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(160mg)，按照與實施例1相同的方法處理，得到無色油狀的目的產物游離體(96mg,41％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.2Hz,3H)、1.06-1.53(m,1H)、1.20(d,J=6.2Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.77(m,1H)、1.88(td,J=4.4Hz,12.6Hz,1H)、1.95-2.31(m,7H)、2.50(br-s,4H)、2.75(t,J=5.6Hz,2H)、3.06(s,2H)、4.06(t,J=5.6Hz,2H)、6.83(d,J=8.4Hz,1H)、6.88(t,J=7.4Hz,1H)、7.08-7.32(m,8H)、7.34-7.39(m,4H).
採用常規方法處理上述游離體(96mg)，得到無色無定形的目的產物鹽酸鹽(110mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.79(d,J=6.4Hz,3H)、1.24(d,J=6.4Hz,3H)、1.25(m,1H)、1.43(m,1H)、1.78(m,1H)、2.04(m,1H),2.16(m,2H)、2.33(m,1H)、2.87(m,1H)、2.90-3.10(m,2H)、3.25(m,1H)、3.35(m,2H)、3.46(m,2H)、3.70(m,2H)、4.00(s,2H)、4.43(m,2H)、6.84(d,J=6.8Hz,1H)、7.00-7.07(m,5H)、7.19-7.20(m,2H)、7.36-7.44(m,6H).ESI-Mass；496(MH+)以下，作為本發明中得到光學活性體時的製備例，給出利用光學活性柱HPLC光學拆分實施例1的化合物的實驗例。(參照圖8)HPLC的分析條件固定相chiralcel(Daicel制，0.46cm×25cm)流動相正己烷∶異丙醇∶乙醇=850∶100∶50流速0.5ml/min溫度25℃
檢測儀器UV210nm實施例75(-)-1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪·鹽酸鹽上述HPLC實驗例中，作為先溶出的部分得到目的產物。[α]D29=-5.18(C=1.0，乙醇)實施例76(+)-1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪·鹽酸鹽上述HPLC實驗例中，作為後溶出的部分得到目的產物。[α]D29=+6.23(C=-1.0，乙醇)同樣的，由實施例25的化合物分離光學活性體。實施例77(-)-1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪·鹽酸鹽[α]D27.8=-6.552(C=0.250，乙醇)實施例78(+)-1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪·鹽酸鹽[α]D27.8=+4.118(C=0.267，乙醇)同樣的，由實施例25的化合物分離光學活性體。實施例79(-)-1-[(4-氰基-4-環己基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪·鹽酸鹽[α]D27.4=-5.717(C=1.833，乙醇)實施例80(+)-1-[(4-氰基-4-環己基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪·鹽酸鹽[α]D28.2=+4.792(C=0.250，乙醇)實施例81 1-[(4-氰基-5-羥基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成81-1)5-苯甲氧基-2-氰基-2-苯基戊酸乙酯 冰冷條件下，向苯基氰基乙酸乙酯(3g)/二甲基甲醛(20ml)溶液中加入氫化鈉，室溫下攪拌1小時。再在冰冷條件下加入苯甲基·3-溴代丙醚(4.2ml)，室溫下攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物後，加水，用乙酸乙酯萃取。水洗·乾燥有機層後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(2.892g,54％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.22(t,J=7.2Hz,3H)、1.65-1.84(m,2H)、2.23-2.31(m,1H)、2.44-2.51(m,1H)、3.49(t,J=6.2Hz,2H)、4.14-4.26(m,2H)、4.46(s,2H)、7.23-7.41(m,8H)、7.54-7.56(m,2H).81-2) 5-苯甲氧基-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-苯基戊腈 冰冷條件下，向5-苯甲氧基-2-氰基-2-苯基戊酸乙酯(2.892g)/乙醚(30ml)溶液中滴加3M-溴代甲基鎂/乙醚溶液(8ml)，攪拌1小時。向反應混合物中加入飽和氯化銨水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層·乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(1.658g,60％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.22(s,3H)、1.35-1.45(m,1H)、1.37(s,3H)、1.67-1.77(m,1H)、2.17-2.25(m,1H)、2.38-2.45(m,1H)、3.47(t,J=6.2Hz,2H)、4.45(s,2H)、7.24-7.39(m,8H)、7.46-7.51(m,2H).81-3) 2-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-碘-2-苯基戊腈 向5-苯甲氧基-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-苯基戊腈(1.658g)/乙醇(20ml)溶液中加入10％-鈀碳催化劑(250mg)，氫氣環境下攪拌5小時。過濾除去催化劑後，減壓濃縮。將殘渣和三乙胺(1.1ml)溶解在四氫呋喃(15ml)中，冰冷條件下，加入甲磺醯氯(0.6ml)，室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，水洗·乾燥有機層後，減壓濃縮。將殘渣溶解在丙酮(40ml)中，加入碘化鈉(3.9g)，加熱回流2小時。減壓濃縮反應混合物，加水，用乙酸乙酯萃取。水洗·乾燥有機層後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到黃褐色油狀的目的產物(1.493g,85％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.25(s,3H)、1.42(s,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.91-2.01(m,1H)、2.20-2.27(m,1H)、2.45-2.52(m,1H)、3.12-3.26(m,2H)、7.36-7.44(m,1H)、7.47-7.51(m,2H).81-4) 1-[(4-氰基-5-羥基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 向2-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-碘-2-苯基戊腈(545mg)/四氫呋喃(7ml)溶液中加入1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(359mg)和三乙胺(0.22ml)，室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，水洗·乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Comatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(406mg,56％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.24(s,3H)、1.39(s,1H)、1.57-1.72(m,2H)、2.12-2.19(m,1H)、2.28-2.70(m,11H)、2.78(t,J=6Hz,2H)、4.04(t,J=6Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.32-7.42(m,3H)、7.46-7.50(m,2H).
採用常規方法處理上述游離體(125mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(131mg)。鹽酸鹽ESI-Mass；440(MH+)實施例82 1-[5-(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己烯基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 將1-[(4-氰基-5-羥基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(145mg)溶解在亞硫醯氯(1ml)中，加熱回流5分鐘。向5N-NaOH(10ml)中滴加反應混合物，乙酸乙酯萃取。水洗·乾燥有機層後，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(98mg,70％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.40-1.52(m,1H)、1.62(s,3H)、1.62-1.72(m,1H)、2.05-2.22(m,2H)、2.36(t,J=7.4Hz,2H)、2.36-2.66(m,8H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.05(t,J=5.8Hz,2H)、5.13(s,1H)、5.35(s,1H)、6.81-6.85(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.28-7.42(m,5H).
採用常規方法處理上述游離體(98mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(81mg)。鹽酸鹽ESI-Mass；422(MH+)實施例83 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羥基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 將實施例11得到的1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(85mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中，冰冷條件下，滴加1M-三溴化硼(二氯甲烷溶解、0.5ml)。加熱回流5小時後，冷卻至室溫，冰冷條件下用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至鹼性。用乙酸乙酯萃取，用水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(30mg,36％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.16(d,J=6.6Hz,3H)、1.19-1.30(m,1H)、1.61-1.66(m,1H)、1.68-1.71(m,1H)、1.80(td,J=4.4Hz,13.6Hz,1H)、1.99-2.05(m,1H)、2.08(td,J=4.4Hz,12.8Hz,1H)、2.27-2.60(m,9H)、2.77(t,J=5.6Hz,2H)、3.71(m,1H)、4.03(t,J=5.6Hz,2H)、6.64-6.66(m,2H)、6.80(t,J=4.4Hz,1H)、6.81(dd,J=4.4Hz,9.2Hz,1H)、6.94(tm,J=8.8Hz,2H)、7.13(m,1H)、7.15(m,1H).ESI-Mass；440(MH+)室溫下，向上述游離體(13mg)的甲醇溶液中加入草酸(當量)。攪拌10分鐘後，減壓蒸餾除去溶劑，得到目的產物的草酸鹽(16.1mg)。草酸鹽ESI-Mass；440(MH+)實施例84 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-羥基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成84-1) (2-乙醯基-4-氟代苯氧基)乙酸乙酯 氮氣氛下，向丙酮(43ml)中加入5』-氟代-2』-羥基苯乙酮(2.0g)、碘代乙酸乙酯(4.16g)、碳酸鉀(2.7g)，加熱回流條件下，攪拌過夜。返回至室溫，用硅藻土過濾碳酸鉀後，向濾液中加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(3.07g,99％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.31(t,J=7.0Hz,3H)、2.72(s,3H)、4.28(q,J=7.0Hz,3H)、4.70(s,2H)、6.81(dd,J=4.0Hz,9.2Hz,1H)、7.14(ddd,J=3.2Hz,7.2Hz,9.2Hz,1H)、7.48(dd,J=3.2Hz,8.8Hz,1H).84-2)2-乙醯氧基-4-氟代苯氧基乙酸乙酯 氮氣氛下，向二氯甲烷(10ml)加入(2-乙醯基-4-氟代苯氧基)乙酸乙酯(500mg)、碳酸氫鈉(505mg)和間氯代過苯甲酸(1.80g)，加熱回流下，攪拌過夜。將反應液返回至室溫，1M硫代硫酸鈉水溶液(5ml)，攪拌後，加入水、二氯甲烷，分液。用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(333mg,74％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.30(t,J=7.1Hz,3H)、2.34(s,3H)、4.26(q,J=7.1Hz,2H)、4.57(s,2H)、6.82-6.92(m,3H).84-3) 1-(2-羥基-4-氟代苯氧基乙醯基)吡咯烷 向(2-乙醯氧基-4-氟代苯氧基)乙酸乙酯(1.35g)中加入吡咯烷(1.87g)，攪拌過夜。向反應液中加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，得到茶色油狀的目的產物(1.20mg,96％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.82-2.04(m,4H)、3.26-3.32(m,2H)、3.50-3.56(m,2H)、4.50(s,2H)、6.46(dt,J=3.1Hz,8.9Hz,1H)、6.67(dd,J=3.1Hz,10.0Hz,1H)、6.91(dd,J=5.5Hz,8.9Hz,1H).84-4) 1-(2-苯甲氧基-4-氟代苯氧基乙醯基)吡咯烷 氮氣氛下，將1-(2-羥基-4-氟代苯氧基乙醯基)吡咯烷(82mg)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(12ml)中，加入氫化鈉(21mg,60％油狀)，攪拌15分鐘後，加入苯甲基溴(89mg)，室溫下攪拌。45分鐘後，加入飽和氯化銨水溶液，攪拌，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(乙醚)精製，得到淡黃色油狀的目的產物(100mg,97％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.75-1.90(m,4H)、3.48(t,J=6.8Hz,4H)、4.63(s,2H)、5.09(s,2H)、6.58(ddd,J=2.8Hz,8.8Hz,11.2Hz,1H)、6.69(dd,J=2.8Hz,10.0Hz,1H)、6.94(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,1H).84-5) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-苯甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 -10℃、氮氣氛下，將1-(2-苯甲氧基-4-氟代苯氧基乙醯基)吡咯烷(100mg)溶解於甲苯(10ml)中，向其中加入3.4M氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉/甲苯溶液(0.09ml、商品名；Red-Al)，攪拌1小時後，加入丙酮(0.1ml)，室溫下攪拌。15分鐘後，加入1N鹽酸(1ml)，攪拌，加入水、乙酸乙酯，分液。依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，得到醛(65mg)。將其(65mg)與乙酸(0.06ml)、1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(71mg)溶解在二氯乙烷(12.5ml)中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(107mg)，室溫下攪拌5小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到淡黃色油狀的目的產物(66mg,49％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.10-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.45-1.60(m,1H)、1.82-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.20-2.40(m,6H)、2.45-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.9Hz,2H)、4.08(t,J=5.9Hz,2H)、5.06(s,2H)、6.57(brdt,J=3.2Hz,8.8Hz,1H)、6.67(dd,J=3.2Hz,10.0Hz,1H)、6.83(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,1H)、7.25-7.45(m,10H).ESI-Mass；530(MH+).84-6) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-羥基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-苯甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(66mg)和1,4-環己二烯(0.23ml)溶解在乙醇(4ml)中，加入10％鈀碳(6mg)，加熱回流下，攪拌3小時。用硅藻土過濾反應液後，減壓濃縮。將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物游離體(13mg,24％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.80-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.28-2.35(m,2H)、2.35-2.70(m,8H)、2.56(t,J=5.2Hz,2H)、4.03(t,J=5.2Hz,2H)、6.43(brdt,J=3.2Hz,8.8Hz,1H)、6.60(dd,J=3.2Hz,10.4Hz,1H)、6.91(dd,J=6.6Hz,8.8Hz,1H)、7.26-7.33(m,1H)、7.34-7.39(m,4H).
採用常規方法處理上述物質(13mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(11mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.58-1.70(m,1H)、2.05-2.35(m,3H)、3.30-3.80(m,12H)、4.26(brs,2H)、6.50-6.60(m,1H)、6.66(dd,J=3.2Hz,10.0Hz,1H)、6.97(dd,J=5.8Hz,9.0Hz,1H)、7.25-7.50(m,5H).ESI-Mass；440(MH+).實施例85 1-[(4-氰基-4-氟-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成85-1) 4-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-氟-2-苯基丁腈 將按照Heterocyclic Chem.,27,307(1990).中的方法合成的4-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-苯基丁腈(1.00g)溶解在四氫呋喃(10ml)中，氮氣氛、-78℃下，注入1.0M雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰/四氫呋喃溶液(5.52ml)。用30分鐘升溫至-20℃後，再冷卻至-78℃，注入N-氟代苯磺醯胺(2.18g)/四氫呋喃溶液(10ml)。用1小時升溫至-30℃後，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，再用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用乙醇使之結晶，除去不溶物，減壓濃縮濾液。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到目的產物(0.55g,51％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.86-2.02(m,2H)、2.25-2.45(m,2H)、3.84-4.00(m,4H)、4.93(t,J=4.0Hz,1H)、7.40-7.52(m,5H).85-2) 1-[(4-氰基-4-氟-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 用酸水解4-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-氟-2-苯基丁腈成為2-氟-5-氧代-2-苯基戊腈(0.12g)，將其與1-[2-(4-氟代苯基)乙基]哌嗪(0.14g)按照與實施例1相同的方法處理，得到油狀的目的產物游離體(0.14g,56％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.62-1.90(m,2H)、2.15-2.35(m,2H)、2.37(t,J=7.2Hz,2H)、2.45(bs,4H)、2.58(bs,4H)、2.79(t,J=6.0Hz,2H)、4.05(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.93-7.00(m,2H)、7.42-7.55(m,5H).
採用常規方法處理上述游離體(0.14g)，得到目的產物的鹽酸鹽(0.15g)。鹽酸鹽ESI-Mass；400(MH+)實施例86 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成86-1) 2-(2-乙醯基-4-氟代苯氧基)乙醇 將5』-氟-2』-羥基苯乙酮(5.0g)、2-溴代乙醇(6.08g)、碳酸鉀(13.4g)、碘化鈉(7.28g)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(108ml)中，100℃下攪拌過夜。冷卻反應液後，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到茶色油狀的目的產物(1.66g,26％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.36-2.40(m,1H)、2.64(s,3H)、3.96-4.02(m,2H)、4.16-4.20(m,2H)、6.95(dd,J=4.0Hz,9.2Hz,1H)、7.16(ddd,J=3.2Hz,7.6Hz,9.2Hz,1H)、7.43(dd,J=3.2Hz,8.8Hz,1H).86-2) 2-(2-乙醯氧基-4-氟代苯氧基)乙醇 按照與實施例84-2)相同的方法，由2-(2-乙醯基-4-氟代苯氧基)乙醇(141mg)、碳酸氫鈉(107mg)、間氯代過苯甲酸(379mg)，得到無色油狀目的產物(96mg,68％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.45=2.52(m,1H)、2.33(s,3H)、3.84-3.90(M,2H)、4.12-4.16(m,2H)、6.80-6.86(m,1H)、6.90-6.96(m,2H).86-3) 2-(2-羥基-4-氟代苯氧基)乙醇 將2-(2-乙醯氧基-4-氟代苯氧基)乙醇(1.53g)溶解在四氫呋喃(10ml)/水(5ml)混合溶劑中，加入氫氧化鋰·1水合物(294mg)，90℃下攪拌。攪拌10小時後，冷卻反應液，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(1.07g,80％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.30-2.40(m,1H)、3.96-4.02(M,2H)、4.10-4.14(m,2H)、6.51(ddd,J=3.0Hz,8.4Hz,8.8Hz,1H)、6.69(dd,J=3.0Hz,9.6Hz,1H)、6.83(dd,J=5.2Hz,8.8Hz,1H)、6.90-6.63(m,1H).86-4) 2-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-氟代苯氧基)乙醇 氮氣氛下，將2-(2-羥基-4-氟代苯氧基)乙醇(245mg)和溴代乙酸乙酯(214mg)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(5ml)中，加入氫化鈉(51mg,60％油狀)。90℃下攪拌1小時後，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(68mg,31％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.00-3.10(m,1H)、3.85-3.92(m,2H)、4.10-4.14(m,2H)、4.28(q,J=7.2Hz,2H)、4.63(s,2H)、6.60(dd,J=2.8Hz,9.6Hz,1H)、6.64-6.70(m,1H)、6.93(dd,J=5.6Hz,9.2Hz,1H).86-5)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 氮氣氛下，將2-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-氟代苯氧基)乙醇(68mg)和三乙胺(0.11ml)溶解在乙腈(5ml)中，加入甲磺醯氯(36mg)。攪拌1小時後，加入碘化鈉(47mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(90mg)/乙腈(5ml)溶液，加熱回流下，攪拌2小時。加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(乙醚)精製，得到無色油狀的目的產物(82mg,59％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.27-1.33(m,3H)、1.50-1.63(m, 1H)、1.70-1.90(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.60(m,8H)、2.78(t,J=6.0Hz,2H)、3.15(s,2H)、4.10(t,J=6.0Hz,2H)、4.55-4.60(m,2H)、6.55-6.68(m,2H)、6.82-6.92(m,1H)、7.26-7.32(m,1H)、7.32-7.39(m,4H).
採用常規方法處理上述物質(28mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(25mg)。鹽酸鹽ESI-Mass；526(MH+)．實施例87 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-羥基乙氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 氮氣氛下，冰浴中，向1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(20mg)/四氫呋喃溶液(4ml)中加入1M氫化鋁鋰/四氫呋喃溶液(0.38ml)。攪拌40分鐘後，加入水、2N氫氧化鈉水溶液。用硅藻土過濾沉澱物後，減壓濃縮濾液。將殘渣用NH矽膠柱層析(乙酸乙酯)精製，得到無色油狀的目的產物(15mg,81％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.45-1.63(m,1H)、1.82-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.35(m,2H)、2.40-2.50(m,4H)、2.55-2.70(m,4H)、2.82(t,J=6.0Hz,2H)、3.60-3.70(m,2H)、4.00-4.20(m,4H)、6.58-6.67(m,1H)、6.68(dd,J=2.8Hz,9.8Hz,1H)、6.86(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,1H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-7.39(m,4H).
採用常規方法處理上述物質(15mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(14mg)。鹽酸鹽ESI-Mass；484(MH+)．實施例88 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成88-1) 1-(2-甲氧基--4--氟代苯氧基)乙醯基吡咯烷 按照與實施例84-1)相同的方法，由1-(2-羥基--4--氟代苯氧基)乙醯基吡咯烷(123mg)和碘代甲烷(0.05ml)，得到無色晶體狀的目的產物(90mg,69％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.80-1.90(m,2H)、1.90-2.00(m,2H)、3.48-3.58(m,4H)、3.86(s,3H)、4.06(s,2H)、6.56(brdt,J=3.2Hz,8.8Hz,1H)、6.64(dd,J=3.2Hz,10.0Hz,1H)、6.90(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,1H).88-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 按照與實施例84-5)相同的方法，由1-(2-甲氧基-4-氟代苯氧基乙醯基)吡咯烷(90mg)和3.4M氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉/甲苯溶液(0.1ml)、1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(100mg)，得到淡黃色油狀的目的產物(39mg,24％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.82-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.35(m,2H)、2.30-2.65(m,8H)、2.80(t,J=6.0Hz,2H)、3.82(s,3H)、4.08(t,J=6.0Hz,2H)、6.55(brdt,J=2.8Hz,5.2Hz,1H)、6.62(dd,J=2.8Hz,10.4Hz,1H)、6.81(dd,J=5.2Hz,8.8Hz,1H)、7.26-7.33(m,1H)、7.32-7.39(m,4H).
採用常規方法處理該游離體(39mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(33mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.68(d,J=6.6Hz,3H)、1.21(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.32(m,1H)、1.58-1.72(m,1H)、2.05-2.35(m,3H)、3.30-3.25(2H)、3.25-3.70(m,10H)、3.78(s,3H)、4.33(brs,2H)、6.71(brdt,J=3.0Hz,8.6Hz,1H)、6.95(dd,J=3.0Hz,10.6Hz,1H)、6.77(dd,J=5.5Hz,8.6Hz,1H)、7.34(m,1H)、7.42-7.48(m,4H).ESI-Mass；454(MH+) .實施例89 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-異丙基苯氨基)乙基]哌嗪的合成89-1) 2-(N-異丙基苯氨基)乙醇 氮氣氛下，將N-異丙基苯胺(1.0g)、溴代乙酸乙酯(2.47g)、碳酸鉀(5.11g)、碘化鈉(5.55g)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(14ml)中，加熱回流下攪拌。1小時後返回至室溫，加入水、乙醚，分液，用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙醚體系)精製，得到N-乙氧基羰基甲基-N-異丙基苯胺(1.62g)。將其中一部分(550mg)溶解在四氫呋喃(10ml)中，氮氣氛下，一邊在冰浴條件下冷卻，一邊加入1M氫化鋁鋰/四氫呋喃溶液(2.5ml)。冰浴中攪拌40分鐘後，依次加入水(0.1ml)、2N氫氧化鈉水溶液(0.1ml)、水(0.3ml)、乙醚(5ml)，攪拌。用硅藻土過濾不溶物，減壓濃縮濾液。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(383mg,86％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.16(d,J=6.8Hz,6H)、1.84-1.91(m,1H)、3.32(t,J=6.0Hz,2H)、3.64-3.91(m,2H)、3.97(sept,J=6.8Hz,1H)、6.78-6.83(m,1H)、6.88-6.92(m,2H)、7.21-7.27(m,2H).89-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-異丙基苯氨基)乙基]哌嗪 氮氣氛下，向2-(N-異丙基苯氨基)乙醇(125mg)、三乙胺(0.24ml)/乙腈(7ml)溶液中加入甲磺醯氯(80mg)。攪拌1小時後，加入碘化鈉(157mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(100mg)/乙腈(3ml)溶液，加熱回流條件下攪拌4小時。加入水、乙酸乙酯，分液，用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(80mg,25％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.15(m,1H)、1.16(d,J=6.4Hz,6H)、1.20(d,J=6.4Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.88(dt,J=4.8Hz,13.2Hz,1H)、2.07-2.18(m,2H)、2.21-2.57(m,12H)、3.30(brt,J=8.0Hz,2H)、3.99-4.09(m,1H)、6.64-6.70(m,1H)、6.74-6.78(m,2H)、7.18-7.23(m,2H)、7.27-7.31(m,1H)、7.34-7.38(m,4H).
採用常規方法處理該游離體(80mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(70mg)。鹽酸鹽ESI-Mass；447(MH+)實施例90 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-環己基苯氨基)乙基]哌嗪90-1) 2-(N-環己基苯氨基)乙醇
按照與上述實施例相同的方法，由N-環己基苯胺(1.30g)得到N-乙氧基羰基甲基-N-環己基苯胺(1.89g)。還原該物質(860mg)，得到目的產物(300mg,42％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.05-1.18(m,1H)、1.26-1.44(m,4H)、1.63-1.71(m,1H)、1.80-1.87(m,5H)、3.67(t,J=6.7Hz,2H)、3.42(m,1H)、3.64-3.70(m,2H)、6.76-6.81(m,1H)、6.86-6.90(m,2H)、7.20-7.26(m,2H).90-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-環己基苯氨基)乙基]哌嗪 氮氣氛下，向2-(N-環己基苯氨基)乙醇(153mg)、三乙胺(0.24ml)/乙腈(7ml)溶液中加入甲磺醯氯(80mg)。攪拌1小時後，加入碘化鈉(157mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(100mg)/乙腈(3ml)溶液，70℃下攪拌過夜。加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(172mg,50％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.03-1.19(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.30-1.45(m,3H)、1.48-1.60(m,1H)、1.64-1.72(m,1H)、1.78-1.94(m,4H)、2.06-2.20(m,2H)、2.20-2.58(m,12H)、3.34(brt,J=8.0Hz,2H)、3.50-3.56(m,1H)、6.61-6.68(m,1H)、6.71-6.76(m,2H)、7.17-7.23(m,2H)、7.27-7.31(m,1H)、7.34-7.38(m,4H).
採用常規方法處理該游離體(172mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(160mg)。鹽酸鹽ESI-Mass；487(MH+)實施例91 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(4-異丙基苯氨基)乙基]}哌嗪的合成91-1) 2-[N-甲基(4-異丙基苯氨基)]乙醇 氮氣氛下，向4-異丙基苯胺(2.5g)、N,N-二異丙基乙基胺(6.45ml)/四氫呋喃(60ml)溶液中加入氯甲酸甲酯(1.43ml)。攪拌3小時後，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣溶解在N,N-二甲基甲醯胺(30ml)中，氮氣氛下，一邊在冰浴中冷卻，一邊加入氫化鈉(951mg；60％油性)。冰浴中攪拌45分鐘後，加入溴代乙酸乙酯(4.63g)/N,N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液。返回至室溫，攪拌過夜後，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，得到殘渣(5.53g)。將其中一部分(1.5g)溶解在四氫呋喃(5ml)中，氮氣氛下，冰浴中滴加到預先製備的氫化鋁鋰(305mg)/四氫呋喃懸濁液(10ml)中。滴加結束後，加熱回流2小時。將反應液返回至室溫後，一邊依次加入水(0.3ml)、2N氫氧化鈉水溶液(0.3ml)、水(0.9ml)、乙醚(15ml)，一邊攪拌。用硅藻土過濾除去不溶物，減壓濃縮濾液。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(900mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.22(d,J=7.0Hz,6H)、1.80-1.90(m,1H)、2.83(sept,J=6.8Hz,1H)、2.80-2.85(m,1H)、2.92(s,3H)、3.43(t,J=5.5Hz,2H)、3.78-3.84(m,2H)、6.78(d,J=8.6Hz,2H)、7.11(d,J=8.6Hz,2H).91-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(4-異丙基苯氨基)乙基])哌嗪
氮氣氛下，向2-[N-甲基(4-異丙基苯氨基)]乙醇(135mg)、三乙胺(0.24ml)/乙腈(7ml)溶液中加入甲磺醯氯(80mg)。攪拌約2小時後，加入碘化鈉(157mg)、1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(100mg)/乙腈(3ml)溶液，70℃下攪拌過夜。加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(甲醇/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(78mg,48％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.04-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.21(d,J=6.9Hz,6H)、1.48-1.62(m,1H)、1.84-1.94(m,1H)、2.06-2.20(m,2H)、2.22-2.56(m,12H)、2.74-2.86(m,1H)、2.90(s,3H)、3.42(t,J=7.6Hz,2H)、6.65(brd,J=8.7Hz,2H)、7.08(brd,J=8.7Hz,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-7.38(m,4H).
採用常規方法處理該游離體(78mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(70mg)。鹽酸鹽ESI-Mass；461(MH+)實施例92 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(3-異丙基苯氨基)乙基]}哌嗪的合成92-1) 2-[N-甲基(3-異丙基苯氨基)]乙醇 按照與上述實施例相同的方法，由3-異丙基苯胺(2.5g)得到目的產物(900mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.25(d,J=6.8Hz,6H)、1.78-1.81(m,1H)、2.80-2.85(m,1H)、2.96(s,3H)、3.47(t,J=5.7Hz,2H)、3.78-3.84(m,2H)、6.63-6.99(m,4H)、7.18(brt,J=7.8Hz,1H).92-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(3-異丙基苯氨基)乙基]}哌嗪 氮氣氛下，向2-[N-甲基(3-異丙基苯氨基)]乙醇(135mg)、三乙胺(0.24ml)/乙腈(7ml)溶液中加入甲磺醯氯(80mg)。攪拌約2小時後，加入碘化鈉(157mg)、1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(100mg)/乙腈(3ml)溶液，70℃下攪拌過夜。加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(甲醇/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(100mg,61％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.23(d,J=6.8Hz,6H)、1.48-1.62(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,13.6Hz,1H)、2.07-2.20(m,2H)、2.26-2.32(m,2H)、2.32-2.57(m,10H)、2.78-2.88(m,1H)、2.93(s,3H)、3.42-3.48(m,2H)、6.51-6.60(m,2H)、7.14(brt,J=8.0Hz,1H)、7.23-7.31(m,2H)、7.35-7.38(m,4H)..
採用常規方法處理該游離體(100mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(98mg)。鹽酸鹽ESI-Mass；461(MH+)實施例93 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(2-異丙基苯氨基)乙基]}哌嗪的合成93-1) 2-(N-甲基-2-異丙基苯氨基)乙醇 按照與上述實施例相同的方法，由2-異丙基苯胺(2.5g)得到目的產物(950mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.22(d,J=7.0Hz,6H)、2.50-2.57(m,1H)、2.80-2.85(m,1H)、2.65(s,3H)、3.09(t,J=5.4Hz,2H)、3.51-3.62(m,1H)、3.62-3.70(m,2H)、7.01-(m,4H)、7.18(brt,J=7.8Hz,1H).93-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(2-異丙基苯氨基)乙基]}哌嗪 氮氣氛下，向2-(N-甲基-2-異丙基苯氨基)乙醇(135mg)、三乙胺(0.24ml)/乙腈(7ml)溶液中加入甲磺醯氯(80mg)。攪拌約2小時後，加入碘化鈉(157mg)、1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(100mg)/乙腈(3ml)溶液，70℃下攪拌過夜。加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(154mg,95％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.76(d,J=6.4Hz,3H)、1.04-1.20(m,1H)、1.16-1.23(m,9H)、1.48-1.60(m,1H)、1.87(dt,J=4.4Hz,13.6Hz,1H)、2.07-2.17(m,2H)、2.22-2.48(m,12H)、2.65(s,3H)、2.99-3.04(m,1H)、3.46-3.58(m,2H)、7.10-7.17(m,3H)、7.23-7.31(m,2H)、7.34-7.37(m,4H)..
採用常規方法處理該游離體(154mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(145mg)。鹽酸鹽ESI-Mass；461(MH+)實施例94 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3,4-(亞甲基二氧基)苯氧基]乙基}哌嗪的合成94-1) 2-[3,4-(亞甲基二氧基)苯氧基]溴代乙烷
將氫氧化鈉(0.15g)溶解在水(6ml)中，加入芝麻酚(Sesamol,0.50g)和1,2-二溴乙烷(0.37ml)，加熱回流12小時。冷卻後，加水，用乙酸乙酯萃取，再用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用(NH)矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到目的產物(0.30g,34％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)3.59(t,J=6.4Hz,2H)、4.21(t,J=6.4Hz,2H)、5.92(s,2H)、6.33(dd,J=2.4Hz,J=8.4Hz,1H)、6.51(d,J=2.4Hz,1H)、6.70(d,J=8.4Hz,1H).94-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3,4-(亞甲基二氧基)苯氧基]乙基}哌嗪 將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(0.13g)和2-[3,4-(亞甲基二氧基)苯氧基]溴代乙烷(0.11g)按照實施例59-3)相同的方法處理，得到油狀的目的產物游離體(0.12g,59％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.07-2.19(m,2H)、2.27(t,J=7.2Hz,2H)、2.36(bs,4H)、2.54(bs,4H)、2.74(t,J=6.0Hz,2H)、4.00(t,J=6.0Hz,2H)、5.90(s,2H)、6.30(dd,J=2.4Hz,J=8.4Hz,1H)、6.49(d,J=2.4Hz,1H)、6.68(d,J=8.4Hz,1H)、7.25-7.33(m,1H)、7.35-7.38(m,4H).
採用常規方法處理上述游離體(0.12g)，得到目的產物的鹽酸鹽(0.14g)。鹽酸鹽ESI-Mass；450(MH+)實施例95 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(6-喹啉氧基)乙基]哌嗪的合成
按照與實施例99相同的方法，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-氯乙基)哌嗪(0.12g)和6-羥基喹啉(0.25g)，得到油狀的目的產物游離體(0.10g,63％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.03-2.20(m,2H)、2.28(t,J=7.2Hz,2H)、2.39(bs,4H)、2.60(bs,4H)、2.86(t,J=6.0Hz,2H)、4.21(t,J=6.0Hz,2H)、7.06(d,J=2.4Hz,1H)、7.25-7.40(m,7H)、7.99(d,J=9.2Hz,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,1H)、8.74-8.78(m,1H).
採用常規方法處理上述游離體(0.10g)，得到目的產物的鹽酸鹽(0.12g)。鹽酸鹽ESI-Mass；457(MH+)實施例96 1-[(4-氰基--5--甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(5-異喹啉氧基)乙基]哌嗪的合成 按照與實施例99相同的方法，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-氯乙基)哌嗪(0.12g)和5-羥基異喹啉(0.25g)，得到油狀的目的產物游離體(0.08g,51％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.04-2.20(m,2H)、2.28(t,J=6.8Hz,2H)、2.38(bs,4H)、2.64(bs,4H)、2.95(t,J=5.6Hz,2H)、4.27(t,J=5.6Hz,2H)、6.98(d,J=7.6Hz,1H)、7.25-7.33(m,1H)、7.33-7.38(m,4H)、7.48(t,J=8.0Hz,1H)、7.52(t,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=6.0Hz,1H)、8.52(d,J=6.0Hz,1H)、9.20(s,1H).
採用常規方法處理上述游離體(0.08g)，得到目的產物的鹽酸鹽(0.10g)。鹽酸鹽ESI-Mass；457(MH+)實施例97 1-[{2-(5-氰基-6-甲基-5-苯基)庚基}]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成97-1) 4-氰基-5-甲基-4-苯基己酸 將2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈6.00g(27.9mmol)溶解在水(55ml)/叔丁醇(200ml)混合溶劑中，再加入磷酸二氫鈉4.35g(27.9mmol)和2-甲基-2-丁烯14.8ml(139mmol)。向其中一點一點加入亞氯酸鈉10.0g(111mmol)，攪拌2小時。冰冷反應液，用2N鹽酸調節至酸性。由其中用乙醚萃取，用稀鹽酸洗滌後，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到白色固體狀的目的產物4.10g(17.7mmol,63.4％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.79(d,J=6.78Hz,3H)、1.23(d,J=6.59Hz,3H)、1.94-2.06(m,1H)、2.08-2.23(m,2H)、2.38-2.54(m,2H)、7.29-7.42(m,5H)ESI-MS；230(MH-)熔點82-84℃97-2)N,O-二甲基-4-氰基-4-甲基-5-苯基己酸羥基胺醯胺 將4-氰基-5-甲基-4-苯基己酸2.80g(12.1mmol)溶解在含有少量N,N-二甲基甲醯胺的四氫呋喃(70.0ml)中。冰冷條件下向其中滴加乙二醯氯(1.16ml)後，升溫至室溫。減壓濃縮反應液，再次溶解在四氫呋喃(15.0ml)中。冰冷條件下，加入預先製備的N,O-二甲基羥基胺·鹽酸鹽(6.00g)，滴加到乙醚和5N-NaOH水溶液混合液中。用飽和食鹽水洗滌反應液，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Cromatorex NH矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到淡黃色油狀的目的產物2.72g(9.90mmol,81.9％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.80(d,J=6.78,3H)、1.23(d,J=6.78,3H)、1.95-2.08(m,1H)、2.08-2.22(m,1H)、2.22-2.34(m,1H)、2.42-2.63(m,2H)、3.11(s,3H)、3.52(s,3H)、7.26-7.42(m,5H).97-3) 5-氰基-6-甲基-5-苯基庚-2-酮 將上述醯胺140mg(0.51mmol)溶解在四氫呋喃(4.00ml)中。冰冷條件下，向其中滴加1.05M-甲基鋰/乙醚溶液(0.77ml)。向反應液中加入飽和氯化銨水和乙酸乙酯，分液，用飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到淡黃色油狀的目的產物110mg(0.48mol,94.1％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.78,3H)、1.22(d,J=6.59,3H)、2.00-2.23(m,6H)、2.37-2.46(m,1H)、2.53-2.63(m,1H)、7.29-7.42(m,5H).97-4) 1-[{2-(5-氰基-6-甲基-5-苯基)庚基}]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 將5-氰基-6-甲基-5-苯基庚-2-酮110mg(0.48mmol)、1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪129mg(0.58mmol)、乙酸(60.0μl)溶解在二氯乙烷(3.00ml)中。5分鐘後，加入氫化三乙酸基硼化鈉(153mg)。19小時後，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水和乙酸乙酯，分液。再次用飽和碳酸氫鈉水、接著用飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(乙酸乙酯/甲醇體系)精製，得到無色油狀的目的產物20mg(46μmol,9.52％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.77(d,J=6.78Hz,3H)、0.85-1.16(m,4H)、1.18-1.23(m,3H)、1.28-1.61(m,1H)、1.77-1.88(m,1H)、2.26-2.66(m,9H)、2.70-2.80(m,2H)、4.00-4.07(m,2H)、6.81-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.26-7.33(m,1H)、7.33-7.39(m,4H).ESI-MS；438(MH+)實施例98 1-{[4-(7-氰基-8-甲基-7-苯基)壬基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成98-1) 4-氰基-5-甲基-4-苯基己醛 將特願平11-70613號的實施例2或3中公開的4-氰基-5-甲基-4-苯基己醇212mg(0.92mmol)溶解在二氯甲烷(9ml)中。向其中加入分子篩4A(100mg)、N-甲基嗎啉-N-氧化物(162mg)，攪拌。13分鐘後，加入過釕酸四正丙基銨(tetra-n-propylammonium perruthennate,(n-C3H7)4NRuO4,32.3mg)。1小時後減壓濃縮反應液。將殘渣用矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到無色油狀的目的產物92mg(0.43mmol,46.4％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.80(d,J=6.78,3H)、1.24(d,J=6.59,3H)、2.08-2.24(m,3H)、2.43-2.53(m,1H)、2.56-2.66(m,1H)、7.30-7.43(m,5H)、9.65(s,1H).98-2) 7-氰基-8-甲基-7-苯基壬-4-醇 將4-氰基-5-甲基-4-苯基己醛92mg(0.43mmol,46.4％)溶解在四氫呋喃(2ml)中。冰冷反應液，加入2.0M-丙基鎂氯/乙醚溶液(0.5ml)。向反應液中加入飽和氯化銨水和乙酸乙酯，分液。用飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到無色糖漿狀的目的產物70mg(0.27mmol,62.8％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.79(d,J=6.59,3H)0.84-0.91(m,3H)、0.94-1.58(m,8H)、1.83-1.92 and 2.34-2.44(m,total 1H)、2.08-2.19(m,2H)、3.43-3.62(m,1H)、7.27-7.40(m,5H).98-3) 7-氰基-8-甲基-7-苯基壬-4-酮 將7-氰基-8-甲基-7-苯基壬-4-醇70mg(0.27mmol)溶解在二甲基亞碸(3.00ml)和三乙胺(0.70ml)中。向其中加入三氧化硫·吡啶絡合物(64.7mg)。1小時後，追加三氧化硫·吡啶絡合物(80.0mg)。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水、乙酸乙酯，分液。用氯化銨水、接著用飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到無色糖漿狀的目的產物50mg(0.19mmol,72.0％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.78,3H)、0.83(t,J=7.42,3H)、1.22(d,J=6.78,H)、1.44-1.56(m,2H)、1.96-2.06(m,1H)、2.08-2.33(m,4H)、2.36-2.46(m,1H)、2.48-2.59(m,1H)7.27-7.42(m,5H).98-4) 1-{[4-(7-氰基-8-甲基-7-苯基)壬基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 將7-氰基-8-甲基-7-苯基壬-4-酮50mg(0.19mmol)、1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪51.1mg(0.23mmol)、乙酸(21.8μl)溶解在二氯乙烷(2.00ml)中。5分鐘後，加入氫化三乙酸基硼化鈉(80.5mg)。14小時後，追加乙酸(0.20ml)，2小時後，再追加二氯乙烷(2.00ml)和氫化三乙酸基硼化鈉(40.0mg)。23小時後，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水和乙酸乙酯，分液。用飽和碳酸氫鈉、接著用飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Chromatorex NH矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到無色油狀的目的產物3.00mg(6.44μmol,3.39％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.72-1.60(m,14H)、1.80-2.86(m,15H)、4.06(t,J=5.86Hz,H)、6.81-6.87(m,2H)、6.93-7.00(m,2H)、7.28-7.40(m,5H).實施例99 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基}]-4-[2-(4-吡啶氧基)乙基]哌嗪的合成99-1) 4-氰基-5-甲基-4-苯基己基碘 將特願平11-70613號的實施例2或3中公開的4-氰基-5-甲基-4-苯基己醇5.00g(23.0mmol)溶解在乙腈(150ml)和三乙胺(3.53ml)中，溶解。向其中加入甲磺醯氯1.96ml(25.3mmol)。25分鐘後，加入碘化鈉(20.7g)。向反應液中加入飽和食鹽水、乙酸乙酯，分液。用硫代硫酸鈉水溶液、接著用飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到淡黃色油狀的目的產物5.89g(18.0mmol,78.2％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.79(d,J=6.78,3H)、1.22(d,J=6.59,3H)、1.37-1.49(m,1H)、1.82-1.94(m,1H)、1.98-2.26(m,3H)、3.04-3.18(m,2H)、7.28-7.42(m,5H).99-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基}]-4-(2-羥乙基)哌嗪 將上述碘化物2.07g(6.32mmol)溶解在乙腈(40ml)中。向其中加入三乙胺(0.88ml)和1-乙醇哌嗪1.07g(8.22mmol),50℃下加熱。向反應液中加入飽和食鹽水和乙酸乙酯，分液。用1N-NaOH水溶液、接著用飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Chromatorex NH矽膠柱層析(乙酸乙酯)精製，得到淡黃色油狀的目的產物1.92g(5.83mmol,92.2％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.78,3H)、1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.59,3H)、1.49-1.62(m,1H)、1.84-1.94(m,1H)、2.06-2.62(m,14H)、3.61(t,J=5.40,2H)、7.26-7.40(m,5H).99-3) 1-[(4-氰基-5-甲基4-苯基)己基}]-4-(2-氯代乙基)哌嗪 將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基}]-4-(2-羥乙基)哌嗪900mg(2.73mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。向其中加入硫醯氯(0.60ml)。放置2小時後，加熱回流反應液，15分鐘後，追加硫醯氯(2.00ml)。將反應液一點一點注入冰水中，用1N-NaOH水調節pH至11,加入乙酸乙酯，分液。用稀釋的NaOH水、飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Chromatorex NH矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到淡黃色油狀的目的產物728mg(2.09mmol,76.6％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.59,3H)、1.06-1.23(m,1H)、1.20(d,J=6.59,3H)、1.48-1.67(m,1H)、1.84-1.94(m,1H)、2.07-2.58(m,12H)、2.71(t,J=7.05,2H)、3.56(t,J=7.05,2H)、7.26-7.40(m,5H).99-4) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-吡啶氧基)乙基]哌嗪 將4-羥基吡啶205mg(2.16mmol)懸濁在甲苯(4ml)中，加入氫化鈉86.4mg(2.16mmol)。100℃下加熱，加入1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-氯代乙基)哌嗪150mg(0.43mmol)/甲苯(1ml)溶液。25分鐘後，追加二甲基亞碸(2.00ml)。向反應液中加入飽和食鹽水，用1N-NaOH水調節pH至11，加入乙酸乙酯，分液。用稀釋的NaOH水、飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Chromatorex NH矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到淡黃色糖漿狀的目的產物43.0mg(0.11mmol,24.6％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.78,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.78,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.83-1.93(m,1H)、2.06-2.65(m,1.2H)、2.80(t,J=5.86,2H)、4.12(t,J=5.86,2H)、6.78(dd,J=1.65,4.76,2H)7.25-7.39(m,5H)、8.41(dd,J=1.47,4.76,2H).ESI-MS；407(MH+)實施例100 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]4-[2-(3-吡啶氧基)乙基]哌嗪的合成 將3-羥基吡啶205mg(2.16mmol)懸濁在甲苯(2ml)中。向其中加入氫化鈉86.4mg(2.16mmol)，加熱至100℃後，加入1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]4-(2-氯代乙基)哌嗪150mg(0.43mmol)/甲苯(1ml)溶液。25分鐘後，追加二甲基亞碸(1.00ml)。向反應液中加入飽和食鹽水，用1N-NaOH水調節pH至11後，加入乙酸乙酯，分液。用稀釋的NaOH水、飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Chromatorex NH矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到淡黃色糖漿狀的目的產物93.0mg(0.23mmol,53.2％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.78,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.59,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.82-1.95(m,1H)、2.06-2.70(m,12H)、2.81(t,J=5.77,2H)、4.12(t,J=5.77,2H)、4.12(t,J=5.86,2H)、7.16-7.40(m,7H)、8.20-23(m,2H)、8.29-8.33(m,2H).ESI-MS；407(MH+)實施例101 1-[(4-氰基-5-甲基4-苯基)己基]4-[2-(5-喹啉氧基)乙基]哌嗪的合成 將5-羥基喹啉313mg(2.16mmol)溶解在二甲基亞碸(8ml)中。向其中加入氫化鈉86.4mg(2.16mmol)，加熱至100℃後，加入1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-氯代乙基)哌嗪150mg(0.43mmol)/甲苯(1ml)溶液。向反應液中加入飽和食鹽水，用1N-NaOH水調節pH至11後，加入乙酸乙酯，分液。用稀釋的NaOH水、飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Chromatorex NH矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到淡黃色糖漿狀的目的產物77.0mg(0.11mmol,24.6％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.59,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.59,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.83-1.94(m,1H)、2.05-2.75(m,12H)、2.94(t,J=5.68,2H)、4.27(t,J=5.68,2H)、6.84(d,J=7.69,1H)、7.24-7.40(m,5H)、8.41(dd,J=1.47,4.76,2H).ESI-MS；457(MH+)實施例102 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 將1-[(4-氰基-5-甲基4-苯基)己基]4-(2-羥基乙基)哌嗪466mg(1.41mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(15ml)中。向其中加入叔丁醇鉀316mg(2.82mmol)。攪拌5分鐘後，加入4-氟代苯三氟化物0.32ml(2.54mmol)。向反應液中加入飽和食鹽水，用1N-NaOH水調節pH至11後，加入乙酸乙酯，分液。用稀釋的NaOH水、飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Chromatorex NH矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到無色糖漿狀的目的產物432mg(0.91mmol,64.7％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.78,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.78,3H)、1.49-1.62(m,1H)、1.82-1.93(m,1H)、2.05-2.65(m,12H)、2.80(t,J=5.86,2H)、4.11(t,J=5.86,2H)、6.95(d,J=8.42,2H)、7.26-7.39(m,5H)、7.53(d,J=8.61,2H).ESI-MS；474(MH+)實施例103 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(1-萘氧基)乙基]哌嗪的合成 將萘酚383mg(2.66mmol)、1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羥基乙基)哌嗪438mg(1.33mmol)、三苯基膦420mg(1.60mmol)溶解在四氫呋喃(15ml)中。向其中加入偶氮二羧酸乙酯0.25ml(1.60mmol)。向反應液中加入飽和食鹽水，用1N-NaOH水調節pH至11後，加入乙酸乙酯，分液。用稀釋的NaOH水、飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Chromatorex NH矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到無色糖漿狀的目的產物123mg(0.27mmol,20.3％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.78,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.78,3H)、1.50-1.70(m,1H)、1.84-1.95(m,1H)、2.05-2.75(m,12H)、2.96(t,J=5.68,2H)、4.28(t,J=5.68,2H)、6.79(dd,J=0.92,6.591H)、7.24-7.52(m,9H)、7.76-7.82(m,1H)、8.20-8.27(m,1H).ESI-MS；456(MH+)實施例104 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-乙基-2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成104-1) 1-苯甲基-4-[2-乙烯基-2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 將丁二烯一氧化物(5.0g)和1-苯甲基哌嗪(10.5g)溶解在二氯甲烷(60ml)中，加入鐿·triflate水合物(3.7g)，攪拌2小時。向反應液中加入水，用氯仿萃取，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮得到殘渣(9.05g)。將該殘渣(720mg)和4-氟代苯酚(654mg)、三苯基膦(1.53g)溶解在四氫呋喃(10ml)中，冰浴中加入偶氮二碳酸二乙酯(0.92ml)，攪拌過夜。加入水、乙酸乙酯，分液。依次用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(919mg,92％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.40-2.50(m,4H)、2.50-2.65(m,4H)、2.60(dd,J=4.0Hz,13.4Hz,1H)、2.78(dd,J=7.5Hz,13.4Hz,1H)、3.49(s,2H)、4.48-4.72(m,1H)、5.21(md,J=10.6Hz,1H)、5.26(md,J=17.3Hz,1H)、5.86(ddd,J=5.9Hz,10.6Hz,17.3Hz,1H)、6.80-6.88(m,2H)、6.90-6.97(m,2H)、7.20-7.35(m,5H).104-2) 1-苯甲基-4-[2-(4-氟代苯氧基)丁基]哌嗪 將1-苯甲基-4-[2-乙烯基-2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(919mg)溶解在乙醇(20ml)中，加入氫氧化鈀/碳(50mg,51.5％wet)，在約3kg/cm3的氫氣氣壓下還原8小時。過濾除去不溶物後，減壓濃縮，將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(717mg,77％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.95(t,J=7.5Hz,3H)、1.60-1.72(m,2H)、2.40-2.60(m,8H)、2.51(dd,J=4.6Hz,13.3Hz,1H)、2.63(dd,J=6.5Hz,13.3Hz,1H)、3.49(s,2H)、4.18-4.25(m,1H)、6.84-6.88(m,2H)、6.90-6.96(m,2H)、7.21-7.29(m,1H)、7.29-7.33(m,4H).104-3) 1-[2-(4-氟代苯氧基)丁基]哌嗪 將1-苯甲基-4-[2-(4-氟代苯氧基)丁基]哌嗪(717mg)溶解在二氯乙烷(10ml)中，加入氯甲酸1-氯代乙酯(598mg)，約2小時，加熱回流條件下攪拌。濃縮反應液後，加入甲醇(10ml)，加熱回流條件下攪拌1小時。減壓濃縮後，加入乙醚和2N鹽酸，分液，用2N氫氧化鈉中和水層後，用乙酸乙酯萃取。依次用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，得到無色油狀的目的產物(168mg,32％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.96(t,J=7.5Hz,3H)、1.60-1.80(m,2H)、2.40-2.50(m,4H)、2.49(dd,J=4.4Hz,13.4Hz,1H)、2.63(dd,J=6.6Hz,13.4Hz,1H)、2.83-2.90(m,4H)、4.20-4.28(m,1H)、6.85-6.90(m,2H)、6.91-6.97(m,2H).104-4) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)丁基]哌嗪 氮氣氛下，將2-[1-甲基(乙基)]-2-苯基-5-羥基戊腈(142mg)和三乙胺(0.27ml)溶解在乙腈(10ml)中，加入甲磺醯氯(0.06ml)。攪拌1小時後，加入碘化鈉(490mg)和1-[2-乙基-2-(4-氟代苯氧基)丁基]哌嗪(165mg)/乙腈(5ml)溶液，70℃下攪拌過夜。加入水、乙酸乙酯，分液。依次用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(130mg,44％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.76(d,J=6.6Hz,3H)、0.94(t,J=7.5Hz,3H)、1.05-1.15(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,3H)、1.55-1.75(m,2H)、1.87(dt,J=4.2Hz,13.2Hz,1H)、2.05-2.18(m,2H)、2.20-2.37(m,6H)、2.40-2.50(m,5H)、2.61(dd,J=6.4Hz,13.6Hz,1H)、4.15-4.22(m,1H)、6.82-6.88(m,2H)、6.91-6.97(m,2H)、7.23-7.30(m,1H)、7.30-7.38(m,4H).
採用常規方法處理該游離體(130mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(135mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.6Hz,3H)、0.86(t,J=7.4Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.35(m,2H)、1.55-1.70(m,3H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-4.00(m,11H)、4.75-4.90(m,1H)、7.05-7.12(m,2H)、7.12-7.17(m,2H)、7.35-7.40(m,1H)、7.50-7.70(m,4H).ESI-Mass；452(MH+)實施例105 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-喹唑啉氧基)乙基]哌嗪的合成 按照與實施例99相同的方法，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-氯代乙基)哌嗪(0.10g)和4-羥基喹唑啉(0.21g)，得到油狀的目的產物游離體(0.059g,49％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.47-1.60(m,1H)、1.88(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.04-2.18(m,2H)、2.25(t,J=7.6Hz,2H)、2.31(bs,4H)、2.49(bs,4H)、2.69(t,J=6.0Hz,2H)、4.07(t,J=6.0Hz,2H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.38(m,4H)、7.47-7.53(m,1H)、7.68-7.78(m,1H)、8.04(s,1H)、8.29-8.32(m,1H).
採用常規方法處理上述游離體(0.059g)，得到目的產物的鹽酸鹽(0.05g)。鹽酸鹽ESI-Mass；458(MH+)實施例106 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[4-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪的合成106-1) 2-[4-(3-吡啶基)苯氧基]乙醇 氮氣氛下，向四氫呋喃(10ml)中加入2-(4-溴代苯氧基)乙醇(500mg)、二乙基(3-吡啶基)硼烷(509mg)、粉末狀的氫氧化鉀(388mg)、四正丁基溴化銨(74mg)、四(三苯基膦)鈀絡合物(133mg)，加熱回流下攪拌。攪拌2小時後，返回室溫，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到淡黃色晶體狀的目的產物(233mg,50％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.45(t,J=6.2Hz,1H)、3.97-4.02(m,2H)、4.12-4.17(m,2H)、7.02(brd,J=8.8Hz,2H)、7.32-7.36(m,1H)、7.51(brd,J=8.8Hz,2H)、7.80-7.85(m,1H)、8.53-8.56(m,1H)、8.78-8.82(m,1H).ESI-Mass；216(MH+)106-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[4-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪 氮氣氛下，冰浴中將2-[4-(3-吡啶基)苯氧基]乙醇(68mg)和三乙胺(0.13ml)溶解在乙腈(6ml)中，加入甲磺醯氯(40mg)。攪拌3小時後，加入碘化鈉(142mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(90mg)/乙腈(3ml)溶液，加熱回流下攪拌5小時。冷卻後加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(17mg,11％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.50-2.65(m,4H)、2.82(t,J=5.9Hz,2H)、4.14(t,J=5.9Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.20-7.40(m,6H)、7.50(d,J=8.8Hz,2H)、7.80-7.84(m,1H)、8.50-8.55(m,1H)、8.80-8.81(m,1H).
採用常規方法處理該游離體(17mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(13mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.05-2.30(m,3H)、3.00-3.25(m,2H)、3.25-3.80(m,10H)、4.45-4.50(m,2H)、7.19(d,J=8.8Hz,2H)、7.33-7.40(m,1H)、7.40-7.50(m,4H)、7.86(d,J=8.8Hz,2H)、7.96(dd,J=5.5Hz,8.1Hz,1H)、8.68(brd,J=8.1Hz,1H)、8.77(dd,J=1.1Hz,5.5Hz,1H)、9.15(d,J=2.0Hz,1H).ESI-Mass；483(MH+)實施例107 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪的合成107-1) 2-[3-(3-吡啶基)苯氧基]乙醇 按照與上述實施例相同的方法，由2-(3-溴代苯氧基)乙醇(500mg)，得到淡黃色晶體狀的目的產物(435mg,88％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.13(t,J=6.2Hz,1H)、3.98-4.04(m,2H)、4.14-4.20(m,2H)、6.95-7.00(m,1H)、7.12-7.15(m,1H)、7.17-7.22(m,1H)、7.34-7.44(m,2H)、7.84-7.90(m,1H)、8.58-8.62(m,1H)、8.82-8.86(m,1H).ESI-Mass；216(MH+)107-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪 氮氣氛下，冰浴中將2-[3-(3-吡啶基)苯氧基]乙醇(68mg)和三乙胺(0.13ml)溶解在乙腈(6ml)中，加入甲磺醯氯(40mg)。攪拌3小時後，加入碘化鈉(142mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(90mg)/乙腈(3ml)溶液，加熱回流下攪拌5小時。冷卻後加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(44mg,29％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.82(t,J=5.9Hz,2H)、4.15(t,J=5.9Hz,2H)、6.91-6.98(m,1H)、7.10-7.12(m,1H)、7.14-7.18(m,1H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.40(m,6H)、7.83-7.87(m,1H)、8.56(dd,J=1.5Hz,4.8Hz,1H)、8.23(dd,J=0.7Hz,2.4Hz,1H).
採用常規方法處理該游離體(29mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(23mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.58-1.73(m,1H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-3.85(m,12H)、4.50-4.56(m,2H)、7.13-7.18(m,1H)、7.33-7.40(m,1H)、7.42-754(m,7H)、7.97(dd,J=5.5Hz,8.2Hz,1H)、8.70(brd,J=8.2Hz,1H)、8.82(dd,J=1.3Hz,5.5Hz,1H)、9.20(d,J=1.8Hz,1H).ESI-Mass；483(MH+)實施例108 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]哌嗪的合成108-1) 2-(4-溴代苯氧基)乙醇 氮氣氛下，向N,N-二甲基甲醯胺(30ml)中加入4-溴代苯酚(5.0g)、2-溴代乙醇(5.42g)、碳酸鉀(12.0g),100℃下攪拌。1小時後返回室溫，加入水、乙醚，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色晶體狀的目的產物(5.15g,82％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.95-2.00(m,1H)、3.94-3.99(m,2H)、4.04-4.07(m,2H)、6.81(brd,J=9.2Hz,2H)、7.38(brd,J=9.2Hz,2H).108-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]哌嗪 氮氣氛下，將2-(4-溴代苯氧基)乙醇(350mg)、三乙胺(0.68ml)溶解在乙腈(16ml)中，加入甲磺醯氯(221mg)。攪拌1小時後，加入碘化鈉(725mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(460mg)/乙腈(8ml)溶液，加熱回流下攪拌3小時。冷卻後加入水、乙酸乙酯，分液，用水、飽和食鹽水洗滌有機層。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(587mg,75％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.43(m,4H)、2.43-2.60(m,4H)、2.77(t,J=5.9Hz,2H)、4.04(t,J=5.9Hz,2H)、6.77(d,J=8.8Hz,2H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.38(m,6H).
採用常規方法處理該游離體(55mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(50mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.05-2.30(m,3H)、3.00-3.80(m,12H)、4.34(brs,2H)、6.97(d,J=8.8Hz,2H)、7.33-7.40(m,1H)、7.42-7.46(m,4H)、7.48(d,J=8.8Hz,2H).ESI-Mass；484(M[79Br]H+)、486(M[81Br]H+)實施例109 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-溴代苯氧基)乙基]哌嗪的合成109-1) 2-(3-溴代苯氧基)乙醇 氮氣氛下，向N,N-二甲基甲醯胺(30ml)中加入3-溴代苯酚(5.0g)、2-溴代乙醇(5.42g)、碳酸鉀(12.0g),100℃下攪拌。1小時後返回室溫，加入水、乙醚，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(4.85g,77％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.95-2.00(m,1H)、3.94-3.99(m,2H)、4.04-4.09(m,2H)、6.84-6.88(m,1H)、7.07-7.17(m,3H).109-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-溴代苯氧基)乙基]哌嗪 氮氣氛下，將2-(3-溴代苯氧基)乙醇(350mg)、三乙胺(0.68ml)溶解在乙腈(16ml)中，加入甲磺醯氯(221mg)。攪拌1小時後，加入碘化鈉(725mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(460mg)/乙腈(8ml)溶液，加熱回流下攪拌3小時。冷卻後加入水、乙酸乙酯，分液，用水、飽和食鹽水洗滌有機層。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(659mg,84％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.10-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.83-1.95(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.9Hz,2H)、4.05(t,J=5.9Hz,2H)、6.80-6.84(m,1H)、7.04-7.18(m,3H)、7.26-7.32(m,1H)、7.35-7.38(m,4H).
採用常規方法處理該游離體(71mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(60mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.4Hz,3H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.05-2.30(m,3H)、3.00-3.80(m,12H)、4.38(brs,2H)、6.98-7.04(m,1H)、7.15-7.30(m,3H)、7.33-7.40(m,1H)、7.42-7.50(m,4H).ESI-Mass；484(M[79Br]H+)、486(M[81Br]H+)實施例110 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-溴代苯氧基)乙基]哌嗪的合成110-1) 2-(2-溴代苯氧基)乙醇 氮氣氛下，向N,N-二甲基甲醯胺(30ml)中加入2-溴代苯酚(5.0g)、2-溴代乙醇(5.42g)、碳酸鉀(12.0g),100℃下攪拌。約2.5小時後返回室溫，加入水、乙醚，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(5.09g,81％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.25(t,J=6.6Hz,1H)、3.96-4.03(m,4H)、4.12-4.18(m,4H)、6.89(ddd,J=1.5Hz,7.5Hz,7.9Hz,1H)、6.93(dd,J=1.5Hz,8.2Hz,1H)、7.27(ddd,J=1.7Hz,7.5Hz,8.2Hz,1H)、7.55(dd,J=1.7Hz,7.9Hz,1H)..110-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-溴代苯氧基)乙基]哌嗪 氮氣氛下，將2-(2-溴代苯氧基)乙醇(350mg)和三乙胺(0.68ml)溶解在乙腈(16ml)中，加入甲磺醯氯(221mg)。攪拌1小時後，加入碘化鈉(725mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(460mg)/乙腈(8ml)溶液，加熱回流下攪拌3小時。冷卻後加入水、乙酸乙酯，分液，用水、飽和食鹽水洗滌有機層。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(470mg,60％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.80-1.95(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.23-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.50-2.70(m,4H)、2.86(t,J=5.8Hz,2H)、4.14(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.90(m,2H)、7.21-7.32(m,2H)、7.33-7.38(m,4H)、7.52(dd,J=1.5Hz,7.9Hz,1H).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.58-1.70(m,1H)、2.05-2.35(m,3H)、3.00-3.85(m,12H)、4.67(brs,2H)、6.92-6.98(m,1H)、7.14-7.18(m,1H)、7.34-7.40(m,2H)、7.42-7.48(m,4H)、7.60(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H).ESI-Mass；484(M[79Br]H+)、486(M[81Br]H+) 1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.20(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.29(t,J=7.2Hz,2H)、2.38(bs,4H)、2.57(bs,4H)、2.81(t,J=6.0Hz,2H)、4.12(t,J=6.0Hz,2H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、7.19(d,J=8.8Hz,2H)、7.26-7.33(m,3H)、7.33-7.40(m,4H)、7.75(s,1H).ESI-Mass；472(MH+)採用常規方法處理該游離體(61mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(50mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.80-1.95(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.23-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.50-2.70(m,4H)、2.86(t,J=5.8Hz,2H)、4.14(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.90(m,2H)、7.21-7.32(m,2H)、7.33-7.38(m,4H)、7.52(dd,J=1.5Hz,7.9Hz,1H).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.58-1.70(m,1H)、2.05-2.35(m,3H)、3.00-3.85(m,12H)、4.67(brs,2H)、6.92-6.98(m,1H)、7.14-7.18(m,1H)、7.34-7.40(m,2H)、7.42-7.48(m,4H)、7.60(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H).ESI-Mass；484(M[79Br]H+)、486(M[81Br]H+)實施例111 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]乙基}哌嗪的合成 按照與實施例99相同的方法，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-氯代乙基)哌嗪(0.11g)和4-(咪唑-1-基)苯酚(0.25g)，得到油狀的目的產物游離體(0.05g,34％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.20(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.29(t,J=7.2Hz,2H)、2.38(bs,4H)、2.57(bs,4H)、2.81(t,J=6.0Hz,2H)、4.12(t,J=6.0Hz,2H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、7.19(d,J=8.8Hz,2H)、7.26-7.33(m,3H)、7.33-7.40(m,4H)、7.75(s,1H).
採用常規方法處理上述游離體(0.05g)，得到目的產物的鹽酸鹽(0.052g)。鹽酸鹽ESI-Mass；472(MH+)實施例112 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-嘧啶氧基)乙基]哌嗪 按照與實施例99相同的方法，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-氯代乙基)哌嗪(0.10g)和2-羥基嘧啶(0.19g)，得到油狀的目的產物游離體(0.03g,26％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.60(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.0Hz,1H)、2.07-2.37(m,8H)、2.46(bs,4H)、2.70(t,J=6.0Hz,2H)、3.96(t,J=6.0Hz,2H)、6.26(dd,J=4.0Hz,J=6.4Hz,1H)、7.26-7.33(m,1H)、7.33-7.49(m,4H)、7.66(dd,J=2.8Hz,J=6.4Hz,1H)、8.56(dd,J=2.8Hz,J=4.0Hz,1H).
採用常規方法處理上述游離體(0.03g)，得到目的產物的鹽酸鹽(0.03g)。鹽酸鹽ESI-Mass；408(MH+)實施例113 1-[(4-氰基-5-甲基--4-苯基)己基]-4-{2-[2-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪的合成113-1)2-[2-(3-吡啶基)苯氧基]乙醇 按照與上述實施例同樣的方法，由2-(2-溴代苯氧基)乙醇(500mg)，得到淡黃色晶體狀的目的產物(111mg,22％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)3.89(brt,J=4.4Hz,2H)、4.11(brt,J=4.4Hz,2H)、7.03(brd,J=8.6Hz,1H)、7.06-7.12(m,1H)、7.30-7.40(m,3H)、7.86(brd,J=7.9Hz,1H)、8.40-8.60(m,1H)、8.65-8.90(m,1H).ESI-Mass；216(MH+)113-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[2-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪 氮氣氛下，冰浴中將2-[2-(3-吡啶基)苯氧基]乙醇(80mg)和三乙胺(0.13ml)溶解在乙腈(6ml)中，加入甲磺醯氯(40mg)。攪拌3小時後，加入碘化鈉(142mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(90mg)/乙腈(3ml)溶液，回流條件下攪拌5小時。冷卻後加入水、乙酸乙酯，分液，用水、飽和食鹽水洗滌有機層。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(甲醇/乙酸乙酯體系)精製，得到淡黃色油狀的目的產物(46mg,26％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.9Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.30-2.40(m,6H)、2.40-2.55(m,4H)、2.71(t,J=5.9Hz,2H)、4.09(t,J=5.9Hz,2H)、6.98(brd,J=8.1Hz)、7.02-7.08(m,1H)、7.25-7.38(m,8H)、7.86-7.92(m,1H)、8.53(dd,J=1.6Hz,4.9Hz,1H)、8.76(dd,J=0.7Hz,2.2Hz,1H).
採用常規方法處理該游離體(46mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(30mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.10(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-3.85(m,12H)、4.43-4.50(m,2H)、7.15-7.22(m,1H)、7.34-7.40(m,1H)、7.42-748(m,4H)、7.50-7.56(m,2H)、8.00-8.08(m,1H)、8.66-8.74(m,1H)、8.78-8.84(m,1H)、9.14(brs,1H).ESI-Mass；483(MH+)實施例114 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成114-1) 3-甲基-2-(2-噻吩基)丁腈 將2-噻吩基乙腈15g(0.12mol)溶解在四氫呋喃(125ml)中，冰冷條件下，滴加到醯胺鈉4.75g(0.12mol)/四氫呋喃(250ml)懸濁液中。攪拌5分鐘後，滴加2-溴代丙烷11.4ml(0.12mol)/四氫呋喃(125ml)溶液。向反應液中加入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到黃色油狀的目的產物5.56g(33.6mmol,28.0％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.08(d,J=6.80Hz,3H)、1.12(d,J=6.80Hz,3H)、2.14-2.24(m,1H)、3.95(d,J=6.00Hz,1H)、6.99(dd,J=4.00Hz,5.20Hz,1H)、7.05-7.08(m,1H)、7.27(dd,J=1.20Hz,5.20Hz,1H).114-2) 4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己酸乙酯 將3-甲基-2-(2-噻吩基)丁腈5.56g(33.6mmol)和丙烯酸乙酯4.00ml(37.0mmol)溶解在四氫呋喃(100ml)中。室溫下，向其中一點一點加入叔丁醇鉀566mg(5.04mmol)。在此過程連續發熱。攪拌1小時後，依次加入飽和食鹽水(100ml)、飽和氯化銨水(150ml)，用乙醚(11)萃取。依次用飽和食鹽水(500ml)、水(500ml)洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到黃色油狀的目的產物5.57g(21.0mmol,62.5％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.92(d,J=6.78Hz,3H)、1.22(d,J=7.14Hz,3H)、1.23(t,J=7.14,3H)、2.01-2.19(m,3H)、2.41-2.58(m,2H)、4.01-4.15(m,2H)、6.96(dd,J=3.60Hz,5.13Hz1H)、7.12(dd,J=1.20Hz,3.60Hz,1H)、7.29(dd,J=1.20Hz,5.13Hz,1H).114-3) 4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己醇 將上述酯5.50g(20.7mmol)溶解在四氫呋喃(100ml)中，冷卻至-30-40℃。向其中滴加1M氫化鋁鋰/四氫呋喃溶液(150ml)後，用1小時升溫至0℃。再冷卻反應液，依次加入水(0.60ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.60ml)、水(1.80ml)後，用硅藻土過濾，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到黃色油狀的目的產物3.99g(17.9mmol,86.3％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.92(d,J=6.78Hz,3H)、1.19(d,J=6.78Hz,3H)、1.33-1.46(m,1H)、1.65-1.77(m,1H)、1.80-1.90(m,1H)、2.08(sept,J=6.78Hz,1H)、2.27(ddd,J=4.40Hz,12.0Hz,13.2Hz,1H)、3.63(brd-s,2H)、6.96(dd,J=3.60Hz,5.20Hz,1H)、7.11-7.14(m,1H)、7.27(dd,J=1.20Hz,5.20Hz,1H).114-4)[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基氧基]叔丁基二甲基矽烷 (式中，TBS表示叔丁基二甲基甲矽烷基。)將4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己醇2.00g(8.95mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(50ml)中。室溫下，向其中依次加入咪唑1.83g(26.9mmol)、叔丁基二甲基氯代矽烷1.55g(10.3mmol)。向反應液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到無色油狀的目的產物2.83g(8.95mmol,100％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.01(s,3H)、0.02(s,3H)、0.88(s,9H)、0.92(d,J=6.78Hz,3H)、1.18(d,J=6.78Hz,3H)、1.27-1.41(m,1H)、1.59-1.71(m,1H)、1.83(ddd,J=4.40Hz,12.4Hz,13.2Hz,1H)、2.07(sept,J=6.78Hz,1H)、2.22(ddd,J=4.40Hz,12.4Hz,13.2Hz,1H)、3.59(t,J=6.04Hz,2H)、6.95(dd,J=3.60Hz,5.20Hz,1H)、7.11(dd,J=1.20Hz,3.60Hz,1H)、7.26(dd,1.20Hz,5.20Hz,1H).114-5)[4-氰基-5-甲基-4-(2-溴-5-噻吩基)己基氧基]叔丁基二甲基矽烷 將[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基氧基]叔丁基二甲基矽烷2.72g(8.95mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(7ml)中。室溫下向其中加入N-溴代丁二醯亞胺1.75g(9.83mmol)，加熱至80℃。向反應液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到無色油狀的目的產物2.56g(6.15mmol,68.7％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.02(s,3H)、0.03(s,3H)、0.88(s,9H)、0.94(d,J=6.78Hz,3H)、1.17(d,J=6.59Hz,3H)、1.32-1.44(m,1H)、1.59-1.80(m,2H)、1.95-2.06(m,1H)、2.15-2.25(m,1H)、3.60(t,J=5.86Hz,2H)、6.88(d,J=3.60Hz,1H)、6.91(d,J=3.60Hz,1H).114-6)[4-氰基-5-甲基-4-(2-甲醯基-5-噻吩基)己基氧基]叔丁基二甲基矽烷 將[4-氰基-5-甲基-4-(2-溴-5-噻吩基)己基氧基]叔丁基二甲基矽烷1.42g(3.41mmol)/四氫呋喃(20ml)溶液冷卻至-70℃。向其中滴加1.53M-丁基鋰/己烷溶液(1.52ml)，攪拌10分鐘。加入N,N-二甲基甲醯胺(1.52ml)，升溫至室溫。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到黃色糖漿狀的目的產物515mg(1.41mmol,41.3％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.01(s,3H)、0.02(s,3H)、0.87(s,9H)、0.93(d,J=6.59Hz,3H)、1.21(d,J=6.59Hz,3H)、1.22-1.36(m,1H)、1.60-1.73(m,1H)、1.80-1.90(m,1H)、2.11(sept,J=6.59Hz,1H)、2.24-2.34(m,1H)、3.59(t,J=5.86Hz,2H)、7.26(d,J=3.60Hz,1H)、7.65(d,J=3.60Hz,1H)、9.89(s,1H).114-7)[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基氧基]叔丁基二甲基矽烷 將[4-氰基-5-甲基-4-(2-甲醯基-5-噻吩基)己基氧基]叔丁基二甲基矽烷510mg(1.39mmol)溶解在乙醇(5ml)中，向其中加入羥胺·鹽酸鹽145mg(2.09mmol)/乙酸鈉228mg(2.78mmol)/水(1.25ml)溶液，加熱至80℃。向反應液中加入飽和食鹽水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，得到肟體。將該肟體溶解在N,N-二甲基甲醯胺(10ml)中，冷卻至10℃，加入碳化二咪唑。然後加熱至60℃,20分鐘後加入三乙胺。冷卻條件下向反應液中加入飽和食鹽水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到黃色油狀的目的產物452mg(1.25mmol,89.9％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；(δ(ppm)0.02(s,3H)、0.03(s,3H)、0.88(s,9H)、0.93(d,J=6.59Hz,3H)、1.20(d,J=6.59Hz,3H)、1.23-1.36(m,1H)、1.60-1.73(m,1H)、1.80-1.90(m,1H)、2.08(sept,J=6.59Hz,1H)、2.22-2.32(m,1H)、3.60(t,J=5.60Hz,2H)、7.14(d,J=3.60Hz,1H)、7.51(d,J=3.60Hz,1H).114-8)4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己醇 將[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基氧基]叔丁基二甲基矽烷452mg(1.25mmol)溶解在四氫呋喃10ml中，冷卻至0℃。向其中滴加1M-四丁基銨氟化物/四氫呋喃溶液(1.38ml)，然後升溫至室溫。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到黃色糖漿狀的目的產物273mg(1.10mmol,87.9％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.94(d,J=6.59Hz,3H)、1.22(d,J=6.78Hz,3H)、1.28-1.42(m,1H)、1.66-1.78(m,1H)、1.83-1.93(m,1H)、2.03-2.16(m,1H)、2.32(ddd,,J=4.40Hz,12.4Hz,13.2Hz,1H)、3.58-3.74(m,2H)、7.16(d,J=3.60Hz,1H)、7.52(d,J=3.60Hz,1H).114-9) 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 將4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己醇273mg(1.10mmol)溶解在乙腈(5.00ml)中，冷卻至0℃。向其中加入三乙胺(0.16ml)、甲磺醯氯0.10ml(1.21mmol)，升溫至室溫。1小時後，加入乙醚、飽和食鹽水，分液。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣的1/2量(約0.55mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(5.00ml)中，加入碘化鈉500mg(3.34mmol)、碳酸鉀76.0mg(0.55mmol)、1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪202mg(0.90mmol)，加熱至60℃。向反應液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用Chromatorex NH矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)精製，得到黃色糖漿狀的目的產物215mg(0.47mmol,86.0％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.92(d,J=6.78Hz,3H)、1.21(d,J=6.59Hz,3H)、1.18-1.32(m,1H)、1.58-1.71(m,1H)、1.72-1.82(m,1H)、2.01-2.12(m,1H)、2.17-2.27(m,1H)、2.28-2.68(m,10H)、2.79(t,J=5.86Hz,2H)、4.05(t,J=5.86Hz,2H)、6.80-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.15(d,J=3.80Hz,1H)、7.51(d,J=3.80Hz,1H).ESI-MS；455(MH+)實施例115 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟代氧基)乙基]哌嗪的合成 使用1-[2-(3-氟代苯氧基)乙基]哌嗪，按照與上述實施例相同的方法，得到目的產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.92(d,J=6.78Hz,3H)、1.21(d,J=6.78Hz,3H)、1.18-1.32(m,1H)、1.58-1.71(m,1H)、1.72-1.82(m,1H)、2.06(sept,J=6.78Hz,1H)、2.17-2.27(m,1H)、2.28-2.68(m,10H)、2.80(t,J=5.86Hz,2H)、4.07(t,J=5.86Hz,2H)、6.68-6.71(m,3H)、7.15(d,J=4.00Hz,1H)、7.17-7.24(m,1H)、7.51(d,J=4.00Hz,1H).ESI-MS；455(MH+)實施例116 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 由1-[2-(3-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(323mg)和4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己醇(200mg)，按照與實施例114相同的方法，得到目的產物(收率86.9％,336mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.90(d,J=6.59Hz,3H)、1.18(d,J=6.59Hz,3H)、1.25-1.38(m,1H)、1.58-1.70(m,1H)、1.72-1.82(m,1H)、2.06(sept,J=6.59Hz,1H)、2.11-2.21(m,1H)、2.27-2.64(m,10H)、2.79(t,J=5.86Hz,2H)、4.07(t,J=5.86Hz,2H)、6.58-6.70(m,3H)、6.94(dd,J=3.60Hz,5.20Hz,1H)、7.11(dd,J=1.2Hz,3.6Hz,1H)、7.16-7.24(m,1H)、7.25(dd,J=1.20Hz,5.20Hz).ESI-MS；430(MH+)實施例117 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(3-噻吩基)苯氧基]乙基}哌嗪的合成 氮氣氛下，將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(100mg)、硫代苯-3-硼酸(53mg)、四(三苯基膦)鈀絡合物(24mg)溶解在甲苯(4.0ml)中，加入10％碳酸氫鈉水溶液，氮氣取代後，加熱回流條件下攪拌4小時。冷卻反應液後，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(21mg,21％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.83-1.95(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.23-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.60(m,4H)、2.81(t,J=6.0Hz,2H)、4.13(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.84(m,1H)、7.12-7.14(m,1H)、7.16-7.20(m,1H)、7.25-7.32(m,2H)、7.33-7.38(m,2H)、7.42-7.45(m,6H)、7.42-7.45(m,1).
採用常規方法處理該游離體(21mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(17mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.4Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.05-2.30(m,3H)、3.20-3.80(m,12H)、4.42(brs,2H)、6.90-6.95(m,1H)、7.30-7.40(m,4H)、7.40-7.50(m,4H)、7.55-7.58(m,1H)、7.62-7.66(m,1H)、7.88-7.92(m,1H).ESI-Mass；488(MH+).實施例118 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙烯基苯氧基]乙基}哌嗪的合成 氮氣氛下，將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(100mg)、6-乙烯基-2-甲基吡啶(49mg)、乙酸鈀(4.6mg)、三(2-甲基苯基)瞵(12.5mg)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(4.0ml)中，加入三乙胺(1ml)，加熱回流下，攪拌10小時。冷卻反應液後，用硅藻土過濾後，加入水、乙醚，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(115mg,100％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.83-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.20-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.50-2.70(m,4H)、2.56(s,3H)、2.89(t,J=5.9Hz,2H)、4.16(t,J=5.9Hz,2H)、6.88(d,J=8.4Hz,1H)、6.94-7.00(m,2H)、7.18-7.38(m,6H)、7.52(t,J=7.7Hz,1H)、7.62-7.66(m,1H)、7.87(d,J=16.7Hz,1H).
採用常規方法處理該游離體(115mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(110mg)。鹽酸鹽ESI-Mass；523(MH+)實施例119 1-[(4-氰基-5--甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 氮氣氛下，將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(100mg)、氰化鋅(24mg)、四(三苯基)瞵鈀絡合物(24mg)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(4.0ml)中，加熱回流下，加熱攪拌9小時。冷卻反應液後，用硅藻土過濾後，加入水、乙醚，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(63mg,71％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.83-1.95(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.48(m,4H)、2.48-2.65(m,4H)、2.80(t,J=5.7Hz,2H)、4.09(t,J=5.7Hz,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.21-7.39(m,7H).
採用常規方法處理該游離體(63mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(58mg)。鹽酸鹽ESI-Mass；431(MH+)實施例120 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-苯基苯氧基)乙基]哌嗪的合成120-1) 2-(3-苯基苯氧基)乙醇 氮氣氛下，將3-苯基苯酚(2.65g)、2-溴代乙醇(2.92g)、碳酸鉀(6.51g)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(16ml)中，100℃下攪拌。5小時後返回室溫，加入水、乙醚，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色晶體狀的目的產物(1.78g,53％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.18-2.24(m,1H)、3.96-4.00(m,2H)、4.14(t,J=4.8Hz,2H)、6.88-6.92(m,1H)、7.13-7.16(m,1H)、7.18-7.22(m,1H)、7.32-.38(m,2H)、7.40-7.45(m,2H)、7.55-7.59(m,2H).120-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-苯基苯氧基)乙基]哌嗪 氮氣氛下，冰浴中將2-[3-苯基苯氧基]乙醇(68mg)、三乙胺(0.13ml)溶解在乙腈(6ml)中，加入甲磺醯氯(40mg)。攪拌3小時後，加入碘化鈉(142mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(90mg)/乙腈(3ml)溶液，加熱回流下攪拌15小時。冷卻反應液後，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(127mg,84％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.81(t,J=5.9Hz,2H)、4.14(t,J=5.9Hz,2H)、6.85-6.90(m,1H)、7.11-7.14(m,1H)、7.15-7.19(m,1H)、7.25-7.45(m,9H)、7.55-7.60(m,2H).
採用常規方法處理該游離體(127mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(115mg)。鹽酸鹽ESI-Mass；482(MH+)實施例121 1-[(4-氰基--5--甲基--4--苯基)己基]-4-{2-[3-(2-氰基乙烯基)苯氧基]乙基}哌嗪的合成 將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(200mg)、丙烯腈(0.08ml)、乙酸鈀(9.3mg)、三(2-甲基苯基)膦(25mg)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(8.0ml)中，加入三乙胺(2.0mg)，100℃下在密閉容器中加熱12小時。冷卻反應液後，用硅藻土過濾，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯體系)精製，得到無色油狀的目的產物(65mg,35％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.79(t,J=5.9Hz,2H)、4.09(t,J=5.9Hz,2H)、5.85(d,J=16.8Hz,1H)、6.64-7.40(m,10H).
採用常規方法處理該游離體(32mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(30mg)。鹽酸鹽ESI-Mass；457(MH+)實施例122 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己醯基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 按照與實施例97-2)相同的方法，由4-氰基-5-甲基-4-苯基己酸(5.28g)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(5.38g)，得到無色油狀的目的產物(8.53g,85％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.22(d,J=6.6Hz,3H)、1.80-1.93(m,1H)、2.10-2.20(m,1H)、2.25-2.55(m,7H)、2.77(t,J=5.5Hz,2M)、3.20-3.40(m,2H)、3.45-3.70(m,2H)、4.03(t,J=5.5Hz,2H)、6.79-6.84(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.14-7.40(m,5H).ESI-Mass；438(MH+)實施例123 1-[(4-氰基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 按照與實施例1相同的方法，由(4-氰基-4-苯基)丁醛(720mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(689mg)，得到淡黃色油狀的目的產物(874mg,67％)。游離體1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.60-1.70(m,2H)、1.86-2.00(m,2H)、2.37(t,J=7.2Hz,2H)、2.40-2.54(m,4H)、2.54-2.66(m,4H)、2.76-2.82(m,2H)、3.84-3.88(m,1H)、4.02-4.08(m,2H)、6.81-6.86(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.30-7.40(m,5H).
採用常規方法處理該游離體(874mg)，得到目的產物的鹽酸鹽(890mg)。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)1.75-1.85(m,2H)、1.85-2.02(m,2H)、3.12-3.22(m,2H)、3.22-3.82(m,10H)、4.28-4.38(m,3H)、7.01-7.06(m,2H)、7.13-7.20(m,2H)、7.34-7.38(m,1H)、7.40-7.46(m,4H).ESI-Mass；382(MH+)
權利要求
1.下述通式表示的N,N-取代環胺衍生物(Ⅷ)或其可藥用鹽， 式中，A表示可以被取代的芳基、可以被取代的雜芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的雜芳烷基，E表示式-CO-表示的基團或式-CHOH-表示的基團，G表示氧原子、硫原子、式-NR10-表示的基團(式中R10表示氫原子、低級烷基、低級環烷基、低級醯基、或低級烷基磺醯基)、式-CO-表示的基團、式-COO-表示的基團、式-OOC-表示的基團、式-CONR11-表示的基團(式中，R11表示氫原子或低級烷基)、式-NR12CO-表示的基團(式中R12表示氫原子或低級烷基)、式-SO-表示的基團、式-SO2-表示的基團、式-SONR13-表示的基團(式中，R13表示氫原子或低級烷基)、式-NR14SO-表示的基團(式中，R14表示氫原子或低級烷基)、式-SO2NR15-表示的基團(式中，R15表示氫原子或低級烷基)、式-NR16SO2-表示的基團(式中，R16表示氫原子或低級烷基)、式＞C=N-OR17-表示的基團(式中，R17表示氫原子或低級烷基)、式-NHCONH-表示的基團、式-NHCSNH-表示的基團、式-C(=NH)NH-表示的基團、式-NHC(=NH)-表示的基團、式-OCOS-表示的基團、式-SCOO-表示的基團、式-OCOO-表示的基團、式-NHCOO-表示的基團、式-OCONH-表示的基團、式-CO(CH2)sO-表示的基團、式-CHOH-表示的基團或式-CHOH(CH2)sO-表示的基團；上述各式中，s表示0或1-6的整數，J表示可以被取代的芳基或可以被取代的雜芳基，R1表示氫原子、滷素原子、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級環烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基烷基、氰基低級烷基、滷代低級烷基、氮原子可以被取代的氨基低級烷基、式-NR18R19-表示的基團(式中，R18和R19可以相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、芳烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。Alk表示直鏈或支鏈狀低級亞烷基，n、v、w、x、y分別獨立地表示0或1,p表示2或3。
2.如權利要求1所述的N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽，為下述通式表示的N,N-取代環胺衍生物(Ⅰ)或其可藥用鹽， 式中，A表示可以被取代的芳基、可以被取代的雜芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的雜芳烷基，E表示式-CO-表示的基團或式-CHOH-表示的基團，G表示氧原子、硫原子、式-NR10-表示的基團(式中R10表示氫原子、低級烷基、低級醯基、或低級烷基磺醯基)、式-CO-表示的基團、式-COO-表示的基團、式-OOC-表示的基團、式-CONR11-表示的基團(式中，R11表示氫原子或低級烷基)、式-NR12CO-表示的基團(式中R12表示氫原子或低級烷基)、式-SO-表示的基團、式-SO2-表示的基團、式-SONR13-表示的基團(式中，R13表示氫原子或低級烷基)、式-NR14SO-表示的基團(式中，R14表示氫原子或低級烷基)、式-SO2NR15-表示的基團(式中，R15表示氫原子或低級烷基)、式-NR16SO2-表示的基團(式中，R16表示氫原子或低級烷基)、式＞C=N-OR17-表示的基團(式中，R17表示氫原子或低級烷基)、式-NHCONH-表示的基團、式-NHCSNH-表示的基團、式-C(=NH)NH-表示的基團、式-NHC(=NH)-表示的基團、式-OCOS-表示的基團、式-SCOO-表示的基團、式-OCOO-表示的基團、式-NHCOO-表示的基團、式-OCONH-表示的基團、式-CO(CH2)sO-表示的基團、式-CHOH-表示的基團或式-CHOH(CH2)sO-表示的基團(式中s表示0或1-6的整數)，J表示可以被取代的芳基或可以被取代的雜芳基，R1表示低級烷基、低級環烷基、式-NR18R19表示的基團(式中，R18和R19可以相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9可以相同或不同，表示氫原子或低級烷基，m、o、q、r可以相同或不同，表示0或1-6的整數。n表示0或1,p表示2或3。
3.如權利要求1所述的N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽，為下述通式表示的N,N-取代環胺衍生物(Ⅱ)或其可藥用鹽， 式中，A、E、G、J、R1、m、n、o、p、q、r具有與上述相同的含義。
4.如權利要求1所述的N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽，為下述通式表示的N,N-取代環胺衍生物(Ⅲ)或其可藥用鹽， 式中，A、G、J、R1、m、p、q具有與上述相同的含義。
5.如權利要求1所述的N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽，為下述通式表示的N,N-取代環胺衍生物(Ⅳ)或其可藥用鹽， 式中，R1、m、p、q具有與上述相同的含義，R20、R21可以相同或不同，表示氫原子、滷素原子、羥基、巰基、低級烷基、低級烷氧基、羥甲基、硝基、可以被取代的氨基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷硫基、低級烷基磺醯基、低級醯基、滷代低級烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的雜芳基、芳氧基、芳烷氧基、低級烷氧基羰基烷氧基或羥基低級烷氧基，基團R20和R21也可以形成可以被取代的脂環、可以被取代的雜環或亞烷基二氧基，j、t可以相同或不同，表示0或1-5的整數。
6.如權利要求1所述的N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽，選自下述化合物中的1種，(1)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(2)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(3)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]高哌嗪(4)1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]高哌嗪(5)1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(6)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(4-苯氧基丁基)哌嗪(7)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-苯氧基乙基)哌嗪(8)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪(9)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(10)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氯苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(11)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(12)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧甲醯基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(13)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羥甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(14)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羥基亞氨基甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(15)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氰基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(16)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-硝基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(17)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氨基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(18)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-乙醯胺基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(19)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(20)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(21)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(3-吡啶基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(22)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(2-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(23)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(3-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(24)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(4-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(25)1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(26)1-[(4-氰基-4-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(27)1-[(4-氰基-4-苯基)庚基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(28)1-[(4-氰基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(29)1-[(4-氰基-4-苯基)辛基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(30)1-[(4-氰基-6-甲基-4-苯基)庚基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(31)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(32)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(33)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)戊基]哌嗪(34)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)庚基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(35)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3,4-二氟代苯氧基)乙基]哌嗪(36)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氯代苯氧基)乙基]哌嗪(37)1-{[(4-氰基-5-甲基-4-(3,4-二氯苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(38)1-[(4-氰基-4-環己基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(39)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪(40)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2,3-二甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪(41)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3,4-二甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪(42)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]哌嗪(43)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-二甲基氨基苯氧基)乙基]哌嗪(44)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-乙醯胺基苯氧基)乙基]哌嗪(45)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-甲硫基苯氧基)乙基]哌嗪(46)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-氰基苯氧基)乙基]哌嗪(47)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌嗪(48)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲氧基)乙基]哌嗪(49)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯硫基)乙基]哌嗪(50)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯磺醯基)乙基]哌嗪(51)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]哌嗪(52)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-甲基氨基]乙基}哌嗪(53)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-乙醯基氨基]乙基}哌嗪(54)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-甲磺醯基氨基]乙基}哌嗪(55)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲基氨基)乙基]哌嗪(56)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-乙醯基-N-苯甲基氨基)乙基]哌嗪(57)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-甲磺醯基-N-苯甲基氨基)乙基]哌嗪(58)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-苯甲基-N-異丙基氨基)乙基]哌嗪(59)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯甲醯基)乙基]哌嗪(60)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-羥基-3-(4-氟代苯基)丙基]哌嗪(61)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙醯基]哌嗪(62)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-羥基-3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(63)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基羰基)乙基]哌嗪(64)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯甲醯基氨基)乙基]哌嗪(65)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[N-(4-氟代苯基)氨基甲醯基甲基]哌嗪(66)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯磺醯基氨基)乙基]哌嗪(67)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)氨磺醯基]乙基}哌嗪(68)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-甲基氨磺醯基]乙基}哌嗪(69)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-甲基-4-氟代苯磺醯基氨基)乙基]哌嗪(70)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[(4-氟代苯硫基)羰基氧基]乙基}哌嗪(71)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-吡啶氧基)乙基]哌嗪(72)1-(3-環己基-3-氰基-3-苯基)丙醯基-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(73)1-(2-羥基-4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(74)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-苯甲基苯氧基)乙基]哌嗪(75)1-[(4-氰基-5-羥基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(76)1-[5-(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己烯基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(77)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羥基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(78)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-羥基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(79)1-[(4-氰基-4-氟-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(80)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(81)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-羥基乙氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(82)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(83)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-異丙基苯氨基)乙基]哌嗪(84)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-環己基苯氨基)乙基]哌嗪(85)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(4-異丙基苯氨基)乙基]}哌嗪(86)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(3-異丙基苯氨基)乙基]}哌嗪(87)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(2-異丙基苯氨基)乙基]}哌嗪(88)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3,4-(亞甲基二氧基)苯氧基]乙基}哌嗪(89)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(6-喹啉氧基)乙基]哌嗪(90)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(5-異喹啉氧基)乙基]哌嗪(91)1-[{2-(5-氰基-6-甲基-5-苯基)庚基}]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(92)1-{[4-(7-氰基-8-甲基-7-苯基)壬基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(93)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基}]-4-[2-(4-吡啶氧基)乙基]哌嗪(94)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-吡啶氧基)乙基]哌嗪(95)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基}]-4-[2-(5-喹啉氧基)乙基]哌嗪(96)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]哌嗪(97)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(1-萘氧基)乙基]哌嗪(98)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-乙基-2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(99)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-喹唑啉氧基)乙基]哌嗪(100)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[4-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪(101)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪(102)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(103)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(104)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(105)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]乙基}哌嗪(106)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-嘧啶氧基)乙基]哌嗪(107)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[2-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪(108)1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(109)1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟代氧基)乙基]哌嗪(110)1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(111)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(3-噻吩基)苯氧基]乙基}哌嗪(112)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙烯基苯氧基]乙基}哌嗪(113)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪(114)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-苯基苯氧基)乙基]哌嗪(115)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(2-氰基乙烯基)苯氧基]乙基}哌嗪(116)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己醯基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(117)1-[(4-氰基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪
7.鈣離子拮抗劑，以權利要求1至6中任意一項所述的N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽作為有效成分。
8.神經選擇性鈣離子拮抗劑，以權利要求1至6中任意一項所述的N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽作為有效成分。
9.通過P/Q型鈣離子通道抑制作用可有效治療的疾病的預防、治療、改善劑，以權利要求1至6中任意一項所述的N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽作為有效成分。
10.通過N型鈣離子通道抑制作用可有效治療的疾病的預防、治療、改善劑，以權利要求1至6中任意一項所述的N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽作為有效成分。
11.腦神經細胞死亡抑制劑或腦神經細胞保護劑，以權利要求1至6中任意一項所述的N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽作為有效成分。
12.神經疾病預防、治療、改善劑，以權利要求1至6中任意一項所述的N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽作為有效成分。
13.如上述權利要求12所述的神經疾病預防、治療、改善劑，神經疾病為選自腦血管障礙急性期、腦中風、腦梗塞、腦部外傷、腦神經細胞死亡、阿爾察默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、亨廷頓氏病、腦循環代謝障礙、腦機能障礙、疼痛、痙攣、精神分裂症、偏頭痛、癲癇、躁狂病、神經變性疾病、腦缺血、AIDS痴呆綜合症、浮腫、焦慮障礙或糖尿病性神經病中的1種。
14.鈣離子拮抗劑組合物，含有藥理學有效量的權利要求1至6中任意一項所述的N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽以及可藥用載體。
15.通過鈣離子拮抗作用可有效治療的疾病的治療方法，將權利要求1至6中任意一項所述的N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽的藥理學有效量給予患者。
16.權利要求1至6中任意一項所述的N,N-取代環胺衍生物或其可藥用鹽在製備鈣離子拮抗劑中的用途。
全文摘要
本發明提供下述通式(Ⅷ)表示的N,N－取代環胺衍生物或其可藥用鹽。式中,A表示芳基等,E表示式－CO－表示的基團或式－CHOH－表示的基團,G表示氧原子等,J表示可以被取代的芳基,R
文檔編號C07D217/02GK1310709SQ99808878
公開日2001年8月29日 申請日期1999年7月21日 優先權日1998年7月21日
發明者山本昇, 小松誠, 鈴木裕一, 川野弘毅, 木村禎治, 伊藤康一, 長戶哲, 乘嶺吉彥, 新留徹廣, 寺本哲之, 飯村洋一, 畠山伸二 申請人:衛材株式會社