反式－1－(6－氯－3－苯基二氫化茚－1－基)－3,3－二甲基哌嗪的製作方法

2024-01-22 13:51:15 4

專利名稱：反式－1－(6－氯－3－苯基二氫化茚－1－基)－3,3－二甲基哌嗪的製作方法
技術領域：
本發明涉及反式-1-(6-氯-3-苯基二氫化茚-1-基)-3，3-二甲基哌嗪及其鹽，特別是用於醫藥用途，包括用於涉及精神病症狀的精神分裂症或其它疾病的治療。
背景技術：
本發明的主題是化合物(化合物I，反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基二氫化茚-1-基)-3，3-二甲基哌嗪)，其具有通式(I)的結構。
一組在結構上與化合物I相關的化合物，即在哌嗪環的2-和/或3-位上被取代的3-芳基-1-(1-哌嗪基)二氫化茚的反式異構體，已經描述於EP 638 073，Bges等人在J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392和Klaus P.Bges在「Drug Hunting，the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds」，1998，ISBN87-88085-10-4I中。這些化合物被稱作對多巴胺(DA)D1和D2受體以及5-HT2受體具有高親和力，並且被提議用於中樞神經系統中的一些疾病(包括精神分裂症)的治療。
對應於式(I)化合物的對映體已經公開於Bges等人的J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392，參見表5，化合物(-)-38，但是區別在於在哌嗪上具有甲基而不是氫。這種公開的結論是化合物38的(-)-對映體是一種有效的D1/D2拮抗劑，在體外表現為某些D1的選擇性，而其在體內作為D1和D2拮抗劑是等效的。這一化合物被描述為對α1腎上腺素能受體具有高親和力的有效的5-HT2拮抗劑。
以上參考文獻中都沒有公開上述(化合物I)特定的對映體形式或其醫藥用途。Bges等人在J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392中只是作為化合物38的合成中的一個中間體而間接地公開了化合物I的外消旋體形式的反式異構體，但是沒有描述化合物I或其對應的外消旋體的醫藥用途。
雖然精神分裂症的病原學不是已知的，但是在1960年代初闡述的精神分裂症的多巴胺假設(Carlsson，Am.J.Psychiatry 1978，135，164-173)為理解隱藏在這種疾病下面的生物學機理提供了理論上的框架。在其最簡單的形式中，精神分裂症的多巴胺假設狀態與多巴胺過多狀態有關，這一觀點由現在銷售的所有抗精神活動的藥物都發揮某些多巴胺D2受體拮抗作用的事實所支持(Seeman Science andMedicine 1995，2，28-37)。但是，普遍接受的是腦的邊緣區域中多巴胺D2受體的拮抗作用在精神分裂症的陽性症狀的治療中起關鍵作用，腦的紋狀體區域中的D2受體的阻斷會引起錐體外系症狀(EPS)。如EP 638 073所述，已經用一些所謂的用於精神分裂症患者治療的「非典型的」抗精神活動的化合物(特別是氯氮平)觀察了混合的多巴胺D1/D2受體抑制作用的輪廓。現在還提出中心α1拮抗作用有助於改善抗精神活動的性狀(Millan等人，JPET，2000，292，38-53)。
此外，選擇性D1拮抗劑已經與睡眠障礙和酒精濫用的治療關聯(D.N.Eder，Current Opinion in Investigational Drugs，20023(2)284-288)。多巴胺還可能在情感障礙的病原學中起重要作用(P.Willner，Brain.Res.Rev.1983，6，211-224，225-236和237-246；J.Med.Chem.1985，28，1817-1828)。
在EP 638 073中描述了何種化合物具有5-HT2受體親和力，特別是，已經提出用於治療不同疾病，例如精神分裂症，包括精神分裂症患者中的陰性症狀，抑鬱症，焦慮，睡眠障礙，偏頭痛發作和抗精神病藥-誘導的帕金森氏綜合症的5-HT2受體拮抗劑。現在還提出5-HT2受體拮抗作用還能降低由傳統的抗精神病藥誘導的錐體外系的副作用的發生率(Balsara等人，Psychopharmacology 1979，62，67-69)。
本發明的詳細描述本發明的產品及其醫藥用途本發明人發現化合物I對多巴胺D1受體、多巴胺D2受體和α1腎上腺素能受體表現出高度的親和力。而且，現已發現化合物I是多巴胺D1和D2受體以及血清素5-HT2a受體的拮抗劑。認為化合物I相對於這些受體的藥理學活性與上面描述的化合物相似，結構上的區別在於化合物I在哌嗪上具有甲基而不是氫。
本發明人還發現上述提到的參考文獻中描述的幾種在結構上相關的化合物、兩種消旋體和對映體是CYP2D6(細胞色素P450 2D6)抑制劑，而化合物I同其它例如和瑞司哌酮的抗精神病藥比較起來是一種相對弱的CYP2D6抑制劑。與本發明的對映體(即化合物I)相比，本發明化合物的外消旋體對CYP2D6酶也是相當有效的。
CYP2D6酶是一種對新陳代謝重要的肝臟酶。CYP2D6是一種哺乳動物的酶，通常與藥用化合物的新陳代謝有關，並且對這種代謝藥物酶的抑制作用可引起臨床上重要的藥物-藥物相互作用，即如果兩種藥物是聯合給予的並且通過相同的酶代謝，那麼對新陳代謝的競爭作用可導致增加的血漿濃度，從而可能發生副作用(參見Lin等人，Pharmacological Rev.1997，49，403-449，Bertz RJ和Granneman GR.Clin Pharmacokinet 1997，32，210-258)。
因為在臨床應用中超過80種藥物(並且特別是精神治療藥)是通過CYP2D6代謝的(Bertz RJ，Granneman GR.Clin Pharmacokin1997，32，210-58，Rendic S，DiCarlo FJ.Drug Metab Rev 1997，29，413-580)，所以這種酶通過共同服用的藥物的抑制作用可引起暴露水平戲劇性的增加並且產生公知的CYP2D6抑制劑費洛克汀或帕羅西汀與丙咪嗪、Desimipramine或去甲替林聯合用藥的毒性，導致這些三環化合物的心臟毒性增加(Ereshefsky L.等人，J.Clin.Psychiatry1996，57(suppl8)，17-25，Shulman RW Can J Psychiatry，Vol 42，Supplement 1，4S)。
事實上化合物I與肝臟酶CYP2D6的相互作用低意味著它對於藥物對藥物的相互作用具有降低的可能，即當用本發明的化合物和其它主要CYP2D6酶代謝的藥物一起治療患者時，可能存在更少的藥物對藥物的相互作用。這是重要的優勢，特別是對於常常用其它藥物來治療以控制其疾病的精神分裂症患者。
本發明人還發現化合物I對「α-氯醛糖(chloraose)麻醉的兔子」的心電圖中的QT-間隔有相對低的延長作用。藥物-誘導的心電圖(ECG)中QT-間隔的延長和致命的心律不齊的出現、尖峰的扭曲(TdP)被認為是用包括延遲復極化的抗心律失常藥[C.L.Raehl，A.K.Patel和M.LeRoy，Clin Pharm 4(1985)，675-690]、各種抗組胺藥[R.L.Woosley，Annu Rev Pharmacol Toxicol 36(1996)，233-252；Y.G.Yap和A.J.Camm，Clin Exp Allergy 29Suppl 1(1999)，15-24]、抗精神病藥[A.H.Glassman和J.T.Bigger，Am J Psychiatry 158(2001)，1774-1782]和抗微生物藥[B.Darpo，Eur Heart J 3 Suppl K(2001)，K70-K80]在內的寬範圍的藥物治療期間的潛在危險。化合物I對兔子QT間隔有相對低的作用的事實意味著與一些商業性的抗精神病藥相比，該化合物對於在人中引入藥物-誘導的QT間隔延長和致命的心律不齊的出現、尖峰的扭曲(TdP)具有降低的可能性。
因此，一方面，本發明涉及式I化合物(化合物I)及其鹽。本發明的鹽，即式(I)化合物的鹽，可選自例如化合物I的富馬酸鹽或馬來酸鹽。
化合物I的性質表明它將成為特別有用的藥物。因此，本發明還涉及本發明的化合物I或其鹽的藥物組合物。本發明還涉及這種化合物、鹽和組合物的醫藥用途，例如用於中樞神經系統疾病的治療，包括精神病，特別是精神分裂症或其它涉及精神病症狀的疾病，例如，精神分裂症、精神分裂症樣的疾病、情感分裂疾病、妄想疾病、短暫的精神病疾病、共享的(Shared)精神病疾病以及其它精神病疾病或存在精神病症狀的疾病，例如，雙極疾病中的躁狂症。
此外，本發明化合物的5-HT2拮抗活性提示該化合物或其鹽具有相對低的錐體外系副作用的危險。
本發明還涉及本發明化合物I或其鹽用於治療疾病的用途，疾病選自焦慮病症、包括抑鬱症的情感障礙、睡眠障礙、偏頭痛、抗精神病藥-誘導的帕金森氏綜合症、古柯鹼濫用、尼古丁濫用、酒精濫用以及其它濫用疾病。
在優選的實施方案中，本發明涉及一種治療精神分裂症樣疾病、分裂情感性疾病、妄想疾病、短暫的精神病疾病、共享的精神病疾病或雙極疾病中的躁狂症的方法，該方法包括給予治療有效量的本發明的化合物I或其鹽。
本發明的另一實施方案涉及一種治療精神分裂症的陽性症狀的方法，該方法包括給予治療有效量的化合物I或其鹽。
本發明的另一實施方案涉及一種治療精神分裂症的陰性症狀的方法，該方法包括給予治療有效量的化合物I或其鹽。
本發明的另一實施方案涉及一種治療精神分裂症的抑鬱症狀的方法，該方法包括給予治療有效量的化合物I或其鹽。
本發明的另一方面涉及一種治療躁狂症和/或雙極疾病的保養的方法，該方法包括給予治療有效量的化合物I或其鹽。
本發明的另一方面涉及一種治療抗精神病藥-誘導的帕金森氏綜合症的方法，該方法包括給予治療有效量的化合物I或其鹽。
本發明進一步地涉及一種治療物質濫用，例如尼古丁、酒精或古柯鹼濫用的方法，該方法包括給予治療有效量的化合物I或其鹽。
在廣泛的方面，本發明涉及用作藥物的反式-1-(6-氯-3-苯基二氫化茚-1-基)-3，3-二甲基哌嗪或其鹽。
因此，本發明還涉及一種治療選自包括精神病症狀的疾病、精神分裂症(例如一種或多種精神分裂症的陽性症狀、陰性症狀和抑鬱症狀、精神分裂症樣的疾病、情感分裂疾病、妄想疾病、短暫的精神病疾病、共享的精神病疾病和雙極疾病中的躁狂症、焦慮病症、包括抑鬱症的情感障礙、睡眠障礙、偏頭痛、抗精神病藥-誘導的帕金森氏綜合症、和例如古柯鹼濫用、尼古丁濫用或酒精濫用的濫用疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的化合物反式-1-(6-氯-3-苯基二氫化茚-1-基)-3，3-二甲基哌嗪或其鹽。
在此使用的術語「反式-1-(6-氯-3-苯基二氫化茚-1-基)-3，3-二甲基哌嗪」，即沒有有關對映體形式的具體指定(例如使用(+)和(-)，或使用R/S-約定是指提到的任何由這一化合物形成的對映體，即兩個對映體中的任何一個或兩者的混合物，例如外消旋體混合物)。但是，在本文中優選對應於化合物I的對映體的含量至少是50％，即至少作為外消旋體混合物，但是優選化合物I是對映體過量的。
在本文中對於醫藥用途，應理解為當指定對映體形式作為式(I)中化合物I的形式時，那麼化合物是相對立體化學純的，優選對映體過量至少是70％，更優選至少是80％(80％對映體過量是指在上述混合物中I與其對映體的比值是90∶10)，至少是90％，至少是96％，或優選至少是98％過量的。在一個優選的實施方案中，化合物I的非對映體過量至少是90％(90％非對映體純度是指化合物I與反式-1-(1S，3S)-6-氯-3-苯基二氫化茚-1-基)-3，3-二甲基哌嗪的比值是95∶5)，至少是95％，至少是97％，或至少是98％。
本發明的另一方面涉及一種如在此描述的治療方法，其中用化合物或其鹽治療的患者還用至少一種其它藥物治療。在這方面的一個特別相關的實施方案是用通過CYP2D6代謝的其它藥物進行治療。
在一個適當的實施方案中，另一種藥物是抗精神病藥。因此，一個實施方案涉及本發明的化合物、鹽或藥物組合物在治療患精神分裂症或還使用其它藥物治療的其它精神病的患者中的用途，例如，其中這種其它藥物是一種抗精神病藥。
在另一實施方案中，本發明涉及本發明的化合物或鹽在治療患精神分裂症或作為物質濫用者，例如酒精或麻醉劑濫用者的其它精神病的患者中的用途。
本發明的化合物、鹽或組合物可以以任何適當的方式給藥，例如以口服、口腔、舌下或胃腸外方式給藥，並且對於這些給藥方式，該化合物或鹽可以以任何適當的形式存在，例如以片劑、膠囊、粉末、用於注射的糖漿或溶液或分散體形式。在一個實施方案中，本發明的化合物或鹽是以固體藥物實體形式，合適地以片劑或膠囊形式給藥的。
固體藥物製劑的製備方法是現有技術中所熟知的。如此可以通過將活性成分與普通的助劑、填充劑和稀釋劑混合，隨後在適當的壓片機中將混合物壓緊來製備片劑。助劑、填充劑和稀釋劑的例子包括玉米澱粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂、明膠、乳糖樹膠等。還可以使用任何其它的助劑或添加劑(例如著色劑、芳香劑、防腐劑等)，條件是它們可以與活性成分配伍。
用於注射的溶液可以通過將本發明的鹽和合適的添加劑溶解在一部分用於注射劑的溶劑(優選無菌水)中，將溶液調節到所需的體積，將溶液滅菌並裝入適當的安瓿或小瓶來製備。可以加入任何本領域常用的適宜的添加劑，例如滲透劑、防腐劑、抗氧化劑、加溶劑，等。
以游離鹼計算，上述式(I)化合物的日劑量適宜地為1.0-160毫克/天，更適宜地為1-100毫克，例如優選為2-55毫克。
在此使用的與疾病或病症有關的術語「治療」還包括視情況而定的預防。
製備方法外消旋形式的式(I)化合物可以，例如，通過類似於EP 638 073和Bges等人在J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392頁列出的方法製備，接著通過非對映體鹽的結晶來旋光拆分該外消旋化合物，從而得到式(I)的對映體。
本發明人現已開發了一條合成途徑，其中式(I)的對映體是經過始於對映體純的V，即化合物Va((1S，3S)-6-氯-3-苯基二氫化茚-1-醇，見下文)的合成順序得到的。因此，在這種方法中，式V中間體被拆分，例如通過手性色譜法或酶催化方法拆分，以得到式Va的對映體。這種新的合成路線得到的式(I)化合物比上述讓最終產物I的非對映體鹽結晶更有效，例如當僅僅將需要的對映體用於後面的步驟時，拆分中間體而不是拆分最終產物得到更有效的合成，產生例如更高的體積產率和更少的試劑消耗。
因此，式(I)的對映體可以通過涉及以下步驟的方法獲得
使苯乙腈與2，5-二氯苄腈在鹼(合適地為叔丁醇鉀(t-BuOK))的存在下，在適宜的溶劑例如二甲醚(DME)中反應，進一步地與氯代乙酸甲酯(MCA)反應，導致自發的閉環並一鍋生成式(II)化合物。
然後適當地通過在乙酸、硫酸和水的混合物中將式(II)化合物加熱來進行酸性水解以形成式(III)化合物，之後通過在合適的溶劑(例如甲苯)中加熱式(III)化合物和三乙基胺或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)進行脫羧，以形成式(IV)化合物。
然後將式(IV)化合物還原，合適地在諸如醇的溶劑(例如乙醇或異丙醇)中，並優選在-30到+30℃的範圍內，例如低於30℃，低於20℃，低於10℃，或優選低於5℃的溫度下，用硼氫化鈉(NaBH4)還原，以形成具有順式構型的式(V)化合物。

將式(V)化合物拆分得到所需的對映體(式Va)，即同樣具有順式構型的((1S，3S)-6-氯-3-苯基二氫化茚-1-醇) 將(V)拆分為(Va)可以，例如，使用手性色譜法，優選液相色譜法進行，合適地在塗覆有手性聚合物的手性矽膠柱上進行，手性聚合物是例如改性的直鏈澱粉，優選塗覆在矽膠上的直鏈澱粉三-(氨基甲酸3，5-二甲基苯基酯)。將合適的溶劑用於手性液相色譜法，諸如，例如醇、腈、醚或烷烴、或其混合物，合適地為乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、或甲基叔丁基醚或其混合物，優選甲醇或乙腈。手性液相色譜法可以使用合適的技術，例如模擬移動床技術(SMB)放大。
或者，通過酶催化的拆分將式(V)化合物拆分得到Va化合物。現已發現對映體純的化合物Va或其醯化衍生物可以通過對外消旋化合物V中的羥基進行酶催化的對映體選擇性的醯化而得到具有高光學純度的化合物Va或其醯化衍生物來製備。或者，對映體純的化合物Va也可以通過包括將外消旋化合物V轉化成相應的酯衍生物的方法，即接著將羥基位置的酯基進行酶催化的對映體選擇性的脫醯作用來得到。已經報導了酶催化的對映體選擇性的脫醯作用用於其它化合物。
因此，將化合物V拆分為化合物Va可以通過選擇性的酶催化醯化作用進行。選擇性的酶催化醯化作用是指酶催化醯化作用優先地對將式V化合物的一種順式對映體轉化為相應的乙醯化衍生物而留下化合物V的另一種順式對映體作為反應混合物中未轉化的順式對映體(例如化合物Va)是有效的，如下所列
其中R，例如是乙酸基、丙酸基、丁酸基、戊酸基、己酸基、苯甲酸基、月桂酸基、異丁酸基、2-甲基丁酸基、3-甲基丁酸基、戊酸基、2-甲基戊酸基、3-甲基戊酸基或4-甲基戊酸基。合適的不可逆的醯基給體是，例如乙烯基酯、2-丙烯基酯或2，2，2-三滷代乙基酯。或者，另一對映體是乙醯化的(即乙醯化的Va是產物，未顯示)，並且醇Va可以隨後通過分離乙醯化的Va並隨後除去酯基來得到。
或者，化合物V到化合物Va的拆分可以通過選擇性的酶催化脫醯作用而進行。選擇性的酶催化脫醯作用是指酶催化脫醯作用優先地對轉化式V化合物的一種酯(Vc)有效而留下反應混合物中另一順式對映體(Vd)作為未轉化的式V化合物的酯。
合適的式(V)化合物的酯(Vc)是諸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯、苯甲酸酯、月桂酸酯、異丁酸酯、2-甲基丁酸酯、3-甲基丁酸酯、戊酸酯、2-甲基戊酸酯、3-甲基戊酸酯、4-甲基戊酸酯的酯。
其中R1，例如是乙酸基、丙酸基、丁酸基、戊酸基、己酸基、苯甲酸基、月桂酸基、異丁酸基、2-甲基丁酸基、3-甲基丁酸基、戊酸基、2-甲基戊酸基、3-甲基戊酸基、或4-甲基戊酸基。或者，將Va的酯未經轉化而留在反應混合物中(即乙醯化的Va是產物，未顯示)，並且可以隨後通過分離乙醯化的Va並隨後通過標準的方法除去酯基來得到醇Va。
因此，對映體選擇性的酶催化醯化作用是指酶催化的醯化作用優先地對轉化式(V)化合物的一種對映體有效，而優先地留下反應混合物中未轉化的式(V)化合物的另一對映體。對映體選擇性的酶催化脫醯作用是指酶催化的脫醯作用優先地對轉化式(Vc)化合物的一種對映體有效，而優先地留下反應混合物中未轉化的式(Vc)化合物的另一對映體。
因此，一個實施方案涉及一種製備式V化合物(S，S)-或(R、R)-對映體(即具有順式構型)的方法，該方法包括a)使用醯化劑使外消旋化合物V發生對映體選擇性的酶催化醯化作用，或者b)使外消旋化合物Vc發生對映體選擇性的酶催化脫醯作用以形成脫醯化的化合物Va的混合物。
通過酶催化拆分得到的混合物可以不是完全純的，例如除了較大量的所需的對映體(Va)外，它們還可含有較少數量的另一對映體。在根據本發明的醯化作用或脫醯作用之後得到的組分物混合物取決於，例如，所用的具體的水解酶和反應進行的條件。根據本發明的酶催化的醯化作用/脫醯作用的特徵是與另一種對映體相比，一種對映體的相當更大的部分被轉化。因此，根據本發明的對映體選擇性的醯化作用會產生優先地含有(R，R)-形式的式(Vb)化合物和(S，S)-形式的式(Va)化合物的混合物，或者可以產生優先地含有(S，S)-形式的式(Vb)化合物和(R，R)-形式的式(Va)化合物的混合物。同樣地，對映體選擇性的酶催化的脫醯作用可以產生優先地含有(S，S)-形式的式(Vd)化合物和(R，R)-形式的式(Va)化合物的混合物，或者可以產生優先地含有(R，R)-形式的式(Vd)化合物和(S，S)-形式的式(Va)化合物的混合物。通過本發明的旋光拆分方法得到的Va的光學純度通常至少為98％ee。但是，光學純度的較低值是可以接受的。
根據本發明，對映異構體選擇性的酶催化醯化反應是在基本上抑制水解反應的條件下進行的。如果有水存在於反應體系中，則水解是醯化反應的逆反應。因此，對映異構體選擇性的酶催化醯化反應優選在無水的有機溶劑或幾乎無水的有機溶劑(酶通常需要有些水存在才有活性)中進行。合適的溶劑包括烴類，例如己烷、庚烷、苯和甲苯；醚類，例如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環、叔丁基甲基醚和二甲氧基乙烷；酮類，例如丙酮、二乙基酮、丁酮和甲基乙基酮；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、丁酸乙烯酯和苯甲酸乙酯；滷代烴類，例如二氯甲烷、氯仿和1，1，1-三氯乙烷；二級和三級醇類，例如叔丁醇；含氮溶劑，例如二甲基甲醯胺、乙醯胺、甲醯胺、乙腈和丙腈；和非質子性的極性溶劑，例如二甲基亞碸、N-甲基吡咯烷-2-酮和六甲基磷三醯胺。用於酶催化的醯化反應的優選的有機溶劑是諸如甲苯、己烷、二氧六環和四氫呋喃(THF)的有機溶劑。
合適的不可逆的醯基給體是，例如乙烯基酯、2-丙烯基酯或2，2，2-三滷代乙基酯的醯基給體。
對映異構體選擇性的酶催化的脫醯反應優選在水或水和有機溶劑的混合物中，適宜地在緩衝液的存在下進行。合適的有機溶劑例如是與水互溶的溶劑，如醇類、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、1，4-二氧六環、DME和二甘醇二甲醚。
現已發現可以使用新酶435(念珠菌屬南極洲脂肪酶B，來自新酶A/S，Fluka Cat.-No.73940)進行根據本發明的酶催化的醯化反應。通常，根據本發明的酶催化的醯化作用或脫醯作用優選使用脂肪酶、酯酶、醯基轉移酶或蛋白酶進行。根據本發明的有用的酶是能夠對式(V)的外消旋化合物中的羥基進行R-選擇性的醯化作用或S-選擇性的醯化作用的酶，或者能夠對式(Vc)的外消旋化合物中的醯基進行R-選擇性的脫醯作用或S-選擇性的脫醯作用的酶。特別是固定化形式的酶包括交聯的酶晶體(CLEC)可用於本發明。一個優選的實施方案涉及使用脂肪酶進行化合物V的酶催化拆分。最優選的脂肪酶是念珠菌屬南極洲脂肪酶(Fluka目錄號62299)；洋蔥假單胞菌脂肪酶(Fluka目錄號62309)；新黴CALB L(念珠菌屬南極洲脂肪酶B)(新黴A/S)；新黴435(念珠菌屬南極洲脂肪酶B)(新黴A/S)；或者脂酶TL IM(疏綿狀毛高溫黴脂肪酶)(新黴A/S，優選以固定化的形式。
在惰性溶劑(例如醚，合適地為四氫呋喃)中，合適地通過和例如亞硫醯氯、甲磺醯氯或對甲苯磺醯氯的試劑反應，將式(Va)順式-醇的醇基轉變為合適的離去基團，例如，滷素，如Cl或Br，優選Cl，或磺酸基，如甲磺酸基或甲苯磺酸基。所得的化合物具有式(VI)結構，其中LG是離去基團 在一個優選實施方案中，LG是Cl，即式(VIa)的順式氯化物 然後將化合物VI(例如，帶有的LG為氯)與2，2-二甲基哌嗪在合適的溶劑(例如酮，如甲基異丁基酮或甲基乙基酮，優選甲基異丁基酮)中，在鹼(例如碳酸鉀)的存在下反應，以得到化合物I。
此外，分子中的哌嗪部分可以通過使化合物VI與下面的式(VII)化合物反應來引入，其中PG是保護基，例如但不局限於，例如苯甲氧基羰基(常常稱作Cbz或Z)、叔-丁氧基羰基(常常稱作BOC)、乙氧基羰基、或苄基，從而得到下面的式(VIII)化合物。隨後將化合物VIII脫保護得到化合物I。
在合成過程中，化合物I的某些順式非對映異構體(即，1-((1S，3S)-6-氯-3-苯基二氫化茚-1-基)-3，3-二甲基哌嗪)在最終產物中作為雜質形成。這種雜質主要應歸於在形成化合物VI的步驟中一些反式(VI)(例如，當LG是Cl時是(1S，3R)-3，5-二氯-1-苯基二氫化茚)的生成。因此，通過將所需的順式化合物VI從反式和順式(VI)的混合物中結晶出來可以使雜質減到最少；在該情況下LG在化合物VI中是Cl，這可通過將混合物與合適的溶劑(例如烷烴，如庚烷)攪拌來完成，從而將所需的順式VI沉澱並使不想要的反式化合物VI進入溶液。通過過濾分離所需的順式化合物VI(例如，當LG是Cl時)，用上述溶劑洗滌並乾燥。
還可以通過沉澱化合物I的合適的鹽而除去順式的化合物I，合適的鹽為例如有機酸鹽，如有機二元酸，合適地為式(I)化合物的富馬酸鹽或馬來酸鹽，隨後任選地再次重結晶。
本發明在另一方面中還涉及如本文描述的用於合成式(I)化合物的的中間體，即特別是中間體Va和VI，包括化合物VIa。在本文中認為當指定該立體異構的形式時，則該立體異構體是化合物的主要成分。特別是當指定該對映體形式時，則該化合物具有對映體過量的所述對映體。
因此，本發明的一個實施方案涉及式(Va)化合物，優選具有至少60％的對映體過量(60％對映體過量是指在所述的混合物中Va與其對映體的比值是80∶20)，至少70％，至少80％，至少85％，至少90％，至少96％，優選至少98％。此外，化合物的非對映體過量優選是至少70％(70％非對映體過量是指在所述的混合物中化合物Va與(1R，3S)-6-氯-3-苯基二氫化茚-1-醇的比值是85∶15)，至少80％，至少85％，至少90％，或至少95％。一個實施方案涉及基本上純的化合物Va。
本發明的另一實施方案涉及式(VI)化合物，優選具有至少60％的對映體過量，至少70％，至少80％，至少85％，至少90％，至少96％，優選至少98％。
其中LG是可能的離去基團，優選地選自滷素，例如氯，或磺酸基。一個實施方案涉及非對映體純的化合物VI；即具有優選至少10％的非對映體過量(10％非對映體過量是指在所述的混合物中化合物VI與反式非對映體(例如(1S，3R)-3，5-二氯-1-苯基二氫化茚，當LG＝Cl時)的比值是55∶45)，至少25％或至少50％的化合物。一個實施方案涉及基本上純的化合物VI。
因此，本發明還涉及具有以下式(VIa)的化合物 優選地具有至少60％，至少70％，至少80％，至少85％，至少90％，至少96％，優選地至少98％的對映體過量。一個實施方案涉及非對映體純的化合物，即具有優選至少10％的非對映體過量(10％非對映體過量是指在所述的混合物中該化合物與反式非對映體(例如(1S，3R)-3，5-二氯-1-苯基二氫化茚)的比值是55∶45)，至少25％或至少50％的化合物。一個實施方案涉及基本上純的化合物VI，其中LG是Cl。
如上所述，在一個特別有趣的實施方案中本發明涉及-化合物I或其鹽，-如本文描述的含有化合物或其鹽的藥物組合物，-如本文描述的化合物I或其鹽的醫藥用途，其中化合物I具有至少60％的對映體過量(60％對映體過量是指在所述的混合物中化合物I與其對映體的比值是80∶20)，至少70％，至少80％，至少85％，至少90％，至少96％，優選至少98％。
一個實施方案涉及如本文描述的化合物I或其鹽以及用途，其中化合物I具有至少10％的非對映體過量(10％非對映體過量是指在所述的混合物中化合物I與順式-(1S，3S)非對映異構體的比值是55∶45)，至少25％，至少50％，至少70％，至少80％，至少90％，至少95％，至少97％，優選至少98％。
一個實施方案涉及基本上純的化合物I或其鹽；還涉及本文所描述的醫藥用途。
另一方面涉及可得到的，特別是可通過如本文描述的本發明的方法獲得的化合物I或其鹽，特別是富馬酸鹽或馬來酸鹽；還涉及如本文所描述的醫藥用途。
在下面非限制性的實施例中將舉例說明本發明。
實施例藥理學結合測定對於所有的測定結果以佔對照組的特異性結合的抑制作用百分比來表示，並且通過利用Hill方程曲線擬合的非線性回歸分析來確定IC50值(引起對對照組的特異性結合的最大抑制作用的一半時的濃度)。抑制作用常數(Ki)是由Cheng Prusoff方程(Ki＝IC50/(1+(L/KD))計算的，其中L等於測定中放射性配體的濃度，而KD等於放射性配體對受體的親和力。
α-1腎上腺素能受體亞型利用標準的穩定轉染技術產生表達大鼠α1d的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系和表達牛α1a的幼倉鼠腎(BHK)細胞。從猶他大學(鹽湖城，UT)獲得表達倉鼠α1b受體的大鼠-1細胞系。收穫表達合適的(α1a、α1b、α1d)受體的細胞系並使用Ultra-Turrax勻漿器在冰冷的50mM Tris pH 7.7中勻化，或者儲存在-80℃保持冰凍直到使用。將[3H]哌唑嗪(0.3-0.5nM)用作評價α1受體亞型的親和力的放射性配體。使用測定緩衝液確定總的結合併在1μM WB-4101存在下確定對所有α1受體亞型的非特異性結合。將等分試樣在25℃培養20分鐘。在所有測定中，通過在用聚亞乙基亞胺(PEI)預先處理的GF/B過濾器上真空過濾來分離結合的和游離的放射性配體，並在閃爍計數器中計數。
α-1腎上腺素能受體(對[3H]哌唑嗪與大鼠α-1-受體結合的抑制作用)通過這種方法，在體外測定藥物對來自大鼠腦的膜中[3H]哌唑嗪(0.25nM)與α-1受體的結合的抑制作用。該方法由hyttel等人在J.Neurochem，，1985，44，1615-1622中作了修改。
DA D1受體在接觸實驗室Cerep使用目錄參考測定號803-1h確定對人D1受體的親和力。使用來自表達人重組D1受體的CHO細胞的膜。將0.3nM[3H]-SCH23390用作放射性配體並在連續稀釋物中測試化合物，同時測試參考化合物SCH23390，以便評價測定的適應性。將等分試樣在22℃培養60分鐘並用液體閃爍計數器測定結合的放射性。將特異性的對照對D1受體的結合定義為在沒有化合物存在下測定的總結合與在1μM SCH 23390存在下確定的非特異性結合之間的差。
DA D2受體利用標準的穩定轉染技術產生表達大約800fmol/mg人重組D2受體的CHO細胞。使用標準規程收穫膜並通過向在50mM Tris-HCl，120mM NaCl、4mM MgCl2的混合物中的膜製劑中加入化合物的連續稀釋物來測定親和力。將0.1nM[3H]-螺環哌啶酮用作評價對人D2受體親和力的放射性配體。在緩衝液存在下測定總的結合和在10μM氟哌啶醇存在下測定非特異性的結合。在37℃培養混合物30分鐘，在冰上短暫地冷卻。通過在用0.1％聚乙二胺(PEI)預先處理的GF/C過濾器上真空過濾分離結合的和游離的放射性配體，並將過濾器在閃爍計數器中計數。
效果測定DA D1受體如下測定了該化合物對在內部產生的穩定地表達人重組D1受體的CHO細胞系中D1受體介導的cAMP形成的抑制能力在實驗前3天以11000細胞/孔的濃度將細胞接種在96-孔板上。在實驗的當天，在預熱的G緩衝液(1mM MgCl2、0.9mM CaCl2、1mM IBMX在PBS中的溶液)中洗滌細胞一次，並通過加入100μl的30nM A68930和稀釋在G緩衝液中的試驗化合物的混合物來開始測定。在37℃培養細胞20分鐘，然後通過加入100μl S緩衝液(0.1M HCl和0.1mMCaCl2)來停止反應，並將板在4℃下放置1小時。加入68μl N緩衝液(0.15M NaOH和60mM NaAc)並將板搖動10分鐘。將60μl反應物轉移到含有40μl 60mM NaAc pH6.2的cAMP急驟板(FlashPlates)上，然後加入100μl IC混合物(50mM NaAc pH6.2、0.1％NaAzid、12mM CaCl2、1％BSA和0.15μCi/ml125I-cAMP)。在4℃培養18小時後，將板洗滌一次並在Wallac TriLux計數器中計數。
DA D2受體如下測定該化合物對在用人D2受體轉染的CHO細胞中D2受體介導的對cAMP形成的抑制作用的抑制能力。在實驗前3天以8000細胞/孔的濃度將細胞接種在96孔板上。在實驗的當天，在預熱的G緩衝液(1mM MgCl2、0.9mM CaCl2、1mM IBMX在PBS中的溶液)中將細胞洗滌一次，並通過加入100μl的1μM坤匹洛爾、10μM毛喉素(forskolin)和試驗化合物的G緩衝溶液來開始測定。在37℃培養細胞20分鐘，然後通過加入100μl S緩衝液(0.1M HCl和0.1mMCaCl2)來停止反應，並在4℃下放置板1小時。加入68μl N緩衝液(0.15M NaOH和60mM NaAc)並將板搖動10分鐘。將60μl反應物轉入含有40μl 60mM NaAc pH6.2的cAMP急驟板(FlashPlates)中，然後加入100μlIC混合物(50mM NaAc pH6.2、0.1％NaAzid、12mM CaCl2、1％BSA和0.15μCi/ml125I-cAMP)。在4℃培養18小時後，將板洗滌一次並在Wallac TriLux計數器中計數。
血清素5-HT2A受體在實驗前2或3天，將表達250fmol/mg 5-HT2A受體的CHO細胞以在實驗當天足夠得到單-融合層的密度鋪成平板。在37℃下在溼度95％的5％CO2培養箱中給所述細胞裝載染料(來自MolecularDevices的Ca2+-試劑盒並使用Hank′s平衡鹽w/o酚紅，加入20mMHEPES，並用2M NaOH將pH值調節到7.4作為分析緩衝液)60分鐘。將雷射強度設置到合適的水平，以得到大約8000-10000螢光單位的基礎值。基礎螢光的變化應小於10％。使用覆蓋至少三十年的遞增的試驗化合物的濃度來評價EC50值。評價IC50值，將試驗物質的相同的濃度範圍與5-HT的EC85比較。將試驗物質在5-HT前5分鐘加入到細胞中。使用Cheng-Prusoff方程計算Ki值。測定一定濃度的試驗化合物的激發百分數相對於最大濃度的5-HT(100％)。將一定濃度的試驗化合物的抑制作用％測定為5-HT的EC85對其響應被降低的百分比。最大抑制是指曲線所能達到的抑制水平。它被表示成在該水平下的抑制百分數並用於區分完全和部分的拮抗劑。
化合物與CYP2D6相互作用的體外測定(CYP2D6抑制劑測定)原理使用微粒體和特異性的CYP2D6底物AMMC(3-[2-(N，N-二乙基-N-甲基銨)-乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素)評價人CYP2D6的抑制作用，微粒體是從表達CYP2D6的杆狀病毒/昆蟲細胞cDNA作為酶源製備而來的。將AMMC O-脫甲基化為AHMC(3-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]-7-羥基-4-甲基香豆素)，後者是通過測定螢光的出現而被檢測的。本發明的優選化合物對CYP2D6的活性表現出比5微摩爾更高的IC50。IC50是對CYP2D6活性產生50％抑制作用的化合物的濃度。
材料和方法由表達CYP2D6的杆狀病毒/昆蟲細胞cDNA製備而來的微粒體是從BD Biosciences(Gentest 456217)獲得的。通過螢光光譜加孔板讀數器(Tecan Nordic)測定螢光的Ex.(405nm)Em.(465nm)。與重組的CYP2D6微粒體和低NADPH-再生體系一起培養，該重組的CYP2D6微粒體含有1.5pmol在總體積為0.2ml pH值7.4的100mM磷酸鹽緩衝液中的重組CYP2D6，所述磷酸鹽緩衝液含有1.5AMMC(3-[2-(N，N-二乙基-N-甲基銨)-乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素)，低NADPH-再生體系由0.0082mM NADP+、0.41mM葡萄糖-6-磷酸、0.41mM氯化鎂和0.4單位/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶組成。培養時間是45分鐘並通過添加0.075ml 80％乙腈20％0.5M Tris鹼來淬滅培養。所有化學試劑都是分析等級的，來自Sigma(St.Louis，MO)。使用溶於DMSO(二甲亞碸)中的40-0.02微摩爾的8個濃度(培養液的最終濃度低於1.0％)的被測試化合物來產生IC50曲線(從N.Chauret等人，DMD，Vol.29，Issue 9，1196-1200，2001改良而來)。通過線性內推法計算IC50值。
QT-間隔麻醉的兔子下面描述的模型最初由Carlsson等人，[J Cardiovasc Pharmacol.1990；16276-85]設計為促心律不齊模型，但現已為改進為適合如下面「動物標本」下所述的篩選體系。
動物標本從Harlan(荷蘭)購買體重為2.0-2.8kg的雄兔(HsdIfNZW，遠親後代)。在實驗當天測定個體體重並記錄。通過靜脈輸液戊巴比妥(10mg/ml，18mg/kg)，接著用α-氯醛糖(100mg/kg，輸液體積為4ml/kg，在20分鐘內)經耳緣靜脈給藥來誘發全身麻醉。將氣管插管並使兔子在45次跳動/分鐘和6ml/kg的潮流氣量下用空氣通氣。將血管導液管植入用於給藥測試化合物的頸靜脈中。將另外的導液管植入用於採血和監護血壓的左側頸動脈中。在皮下放置針形電極以記錄標準的雙極先導II將陰極置於右肩的前部，將陽極置於接近左側腰部。
實驗方案在短期的平衡之後，在賦形劑或測試化合物的IV丸劑給藥前-20、-10和0分鐘時得到前劑量值。跟蹤丸劑給藥的效果40分鐘。
數據取樣和計算使用Macintosh計算機的圖表軟體v3.6.1將ECG、血壓和HR連續地記錄在Maclab 8/s上。採樣頻率是1000Hz。用電子儀器記錄和測定對心電圖(PQ-、QRS-、QT-、QTc-間隔和心率)和平均動脈血壓(MAP)的影響。
分析方法通過手性HPLC(使用CHIRALCELOD柱，0.46cm ID×25cmL，10μm，在40℃)測定實施例1a中的化合物(Va)的對映體過量。將正己烷/乙醇95∶5(vol/vol)用作流動相。在1.0ml/min的流速下，使用UV檢測器在220nm下進行檢測。
用於實施例1b的轉化速率的HPLC分析柱Lichrospher RP-8柱，250×4mm(5μm粒徑)洗脫液如下製備的緩衝的MeOH/水將1.1ml Et3N加入150ml水中，加入10％H3PO4(水溶液)至pH＝7並加入水至總量為200ml。將混合物加入到1.8L MeOH中。
通過手性HPLC(使用CHIRALPAKAD柱，0.46cm ID×25cmL，10μm，在21℃)測定實施例1b中的化合物(Va)的對映體過量。將庚烷/乙醇/二乙胺89.9∶10∶0.1(vol/vol/vol)用作流動相，在1.0ml/min的流速下，使用UV檢測器在220nm下進行檢測。
通過熔凝二氧化矽毛細管電泳(CE)使用以下的條件確定化合物(I)的對映體過量Capillar50μm ID×48.5cm L，流動緩衝液1.25mM β-環糊精在25mM磷酸二氫鈉中的溶液，pH1.5，電壓16kV，溫度22℃，注入40mbar 4秒，檢測柱狀二極體陣列檢測195nm，試樣濃度500μg/ml。在這一體系中，化合物I具有大約10分鐘的保留時間，並且另一對映體具有大約11分鐘的保留時間。
在Bruker Avance DRX500儀器上於500.13MHz或者在BrukerAC 250儀器上於250.13MHz記錄1H NMR譜。將氯仿(99.8％D)或二甲亞碸(99.8％D)用作溶劑，並將四甲基矽烷(TMS)用作內標標準物。
使用如Bges等人在J.Med.Chem.1995，38，4380-4392(4388頁，右列)中所述的1H NMR確定化合物的順/反式比值。通過在氯仿中的1H NMR，使用順式異構體在5.3ppm處的信號和反式異構體在5.5ppm處的信號的積分確定化合物VI的順/反式比值。通常，可以通過NMR將含量大約在1％的不希望的異構體檢測出來。
使用差示掃描量熱法(DSC)測定熔點。設備是TA-InstrumentsDSC-2920，在5°/分鐘下將其校準以得到作為起始值的熔點。在氮氣流下以5°/min將大約2毫克的樣品在鬆散封閉的鍋中加熱。合成關鍵原料的合成通過改自Bges在J.Med.Chem.1983，26，935中描述的方法，通過用硼氫化鈉(NaBH4)還原IV來合成化合物V，使用乙醇作為溶劑，並在大約0℃進行該反應。兩種化合物均描述於Bges等人的Med.Chem.1995，38，4380-4392中。使用Sommer等人在J.Org.Chem.1990，55，4822中描述的一般方法從II合成化合物IV，其中還描述了II及其合成。
實施例1a 使用手性色譜法合成(1S，3S)-6-氯-3-苯基二氫化茚-1-醇(Va)使用CHIRALPAKAD柱，10cm ID×50cm L，10μm，在40℃通過製備色譜拆分外消旋的順式-6-氯-3-苯基二氫化茚-1-醇(V)(492克)。將甲醇用作流動相，在190ml/min的流速下，使用UV檢測器在287nm下進行檢測。將外消旋的醇(V)以50,000ppm的甲醇溶液注入；在28分鐘間隔內注入90ml。將所有包含超過98％對映體過量的標題化合物的餾分合併，然後用旋轉蒸發器蒸發至幹，隨後在40℃的真空中乾燥。得到220克固體。元素分析和NMR與其結構一致，按照手性HPLC，對映體過量高於98％，[α]D20+44.5(c＝1.0，甲醇)。
實施例1b 通過利用酶催化拆分合成(1S，3S)-6-氯-3-苯基二氫化茚-1-醇(Va)
將化合物V(5g，20.4mmol)溶於150ml無水甲苯中。加入0.5g新酶435(念珠菌屬南極洲脂肪酶B)(新酶A/S，Fluka目錄號73940)，隨後加入丁酸乙烯酯(13ml 102.2mmol)。在21℃下使用機械攪拌器攪拌混合物。1天後，加入額外的0.5g新酶435。4天後達到54％的轉化率時，過濾混合物並在真空中進行濃縮以得到含有(1R，3R)-順式-6-氯-3-苯基二氫化茚-1-醇-丁酸酯和99.2％對映體過量的所需的化合物Va(99.6％化合物Va和0.4％(1R，3R)-順式-6-氯-3-苯基二氫化茚-1-醇)的混合物的油狀物。
實施例2(1S，3S)-3，5-二氯-1-苯基二氫化茚(VI，LG＝Cl)的合成將按照實施例1a中所描述的方法得到的順式-(1S，3S)-6-氯-3-苯基二氫化茚-1-醇(Va)(204克)溶於THF(1500ml)並冷卻到-5℃。在1h期間內滴加在THF(500ml)中的溶液形式的亞硫醯氯(119克)。在室溫下將混合物攪拌過夜。把冰(100g)加入到該反應混合物中。當冰融化時，分離水相(A)和有機相(B)，用飽和的碳酸氫鈉(200ml)將有機相B洗滌兩次。將碳酸氫鈉相與水相A合併，用氫氧化鈉(28％)調節到pH9，然後再將有機相B洗滌一次。分離所得的水相(C)和有機相B，並用乙酸乙酯萃取水相C。將乙酸乙酯相與有機相B合併，用硫酸鎂乾燥，然後使用旋轉蒸發器蒸發至幹，得到油狀的標題化合物。產率為240克，直接用於實施例5中。根據NMR確定的順/反式比值為77∶23。
實施例3 3，3-二甲基哌嗪-2-酮的合成將碳酸鉀(390克)和乙二胺(1001克)與甲苯(1.501)一起攪拌。加入2-溴代異丁酸乙酯(500克)的甲苯溶液(750ml)。將懸浮液加熱至回流過夜，然後過濾。用甲苯(500ml)洗滌濾餅。將合併的濾液(體積為4.0l)在水浴上加熱並在0.3大氣壓下使用Claisen裝置蒸餾；在35℃收集第一批1200ml餾出物(混合物中的溫度是75℃)。加入更多的甲苯600ml)，並在76℃收集另外的1200ml餾出物(混合物中的溫度是80℃)。再次加入甲苯(750ml)，然後在66℃收集1100ml餾出物(混合物中的溫度是71℃)。在冰浴上攪拌混合物並接種，藉此將產物沉澱。通過過濾將產物分離，用甲苯洗滌，並在真空中在50℃烘箱中乾燥過夜。得到171g 3，3-二甲基哌嗪-2-酮(52％)。NMR與結構一致。
實施例4 2，2-二甲基哌嗪的合成將3，3-二甲基哌嗪-2-酮(8.28kg，64.6mol)和四氫呋喃(THF)(60kg)的混合物加熱到50-60℃。得到略微不澄清的溶液。在氮氣下攪拌THF(50kg)，並加入LiAlH4(250g，在可溶性塑膠袋中，來自Chemetall)，產生緩慢放出的氣體。氣體停止放出後，加入更多LiAlH4(總共用了3.0kg，79.1mol)，並且由於放熱，溫度從22℃升高到了50℃。在41-59℃在2小時內緩慢地加入3，3-二甲基哌嗪-2-酮溶液。將該懸浮液在59℃(夾套溫度為60℃)再攪拌一小時。冷卻混合物，並保持溫度在25℃以下(必須用溫度為0℃的夾套冷卻)在兩小時內加入水(3l)。然後在23℃在20分鐘內加入氫氧化鈉(15％，3.50kg)，必要時進行冷卻。在半小時內加入更多的水(9l)(必要的冷卻)，並將混合物在氮氣下攪拌過夜。加入過濾試劑硅藻土(4kg)，過濾混合物。用THF(40kg)洗滌濾餅。在800mbar下將合併的濾液在反應器中濃縮，直到反應器內的溫度是70℃(蒸餾溫度為66℃)。將殘餘物(12.8kg)進一步在旋轉蒸發器上濃縮到大約10l。最後，在大氣壓下將混合物分段蒸餾，並在163-4℃收集產物。產率為5.3kg(72％)。NMR與結構一致。
實施例5反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基二氫化茚-1-基)-3，3-二甲基哌嗪鎓(化合物I)馬來酸氫鹽的合成將順式-(1S，3S)-3，5-二氯-1-苯基二氫化茚(VI，LG＝Cl)(240g)溶於2-丁酮(1800ml)。加入碳酸鉀(272g)和2，2-二甲基哌嗪(在實施例4中製備的)(113g)並將該混合物在回流溫度加熱40小時。向反應混合物中加入二乙醚(2l)和鹽酸(1M，6l)。分離各相，並用濃鹽酸將水相的pH值從8降低到1。再次用水相洗滌有機相，以便確保所有產物處於水相之中。將氫氧化鈉(28％)加入到水相中，直到pH值是10為止，並用二乙醚(2l)將水相萃取兩次。合併二乙醚萃取液，用硫酸鈉乾燥，然後使用旋轉蒸發器蒸發至幹。得到251克油狀的標題化合物。根據NMR確定的順/反式比值為82∶18。將該粗油狀物(大約20克)進一步在矽膠上用閃式色譜法提純(洗脫劑乙酸乙酯/乙醇/三乙胺90∶5∶5)，接著在旋轉蒸發器上蒸發至幹。得到12克油狀(根據NMR確定的順/反式比值為90∶10)的標題化合物。將該油溶於乙醇(100ml)中，然後向這種溶液中加入馬來酸的乙醇溶液至pH 3。將所得的混合物在室溫下攪拌16小時，然後通過過濾收集形成的沉澱物。減少乙醇的體積並收集另一批沉澱物。得到3.5克標題化合物的固體(按照NMR沒有檢測到順式異構體)。對映體過量＞99％。
熔點為175-178℃。NMR與結構一致。
實施例6化合物I的合成將反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基二氫化茚-1-基)-3，3-二甲基哌嗪馬來酸氫鹽(I)(9.9克)、濃氨水100ml)、鹽水(150ml)和乙酸乙酯(250ml)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。分離各相，再次用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中蒸發至幹。得到7.5克油。NMR與結構一致。
實施例7反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基二氫化茚-1-基)-3，3-二甲基哌嗪鎓(化合物I)富馬酸鹽的合成將反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基二氫化茚-1-基)-3，3-二甲基哌嗪(如實施例6所述得到的)(1g)溶於丙酮(100mL)中。向這種溶液中加入富馬酸的乙醇溶液，直到所得溶液的pH值是4為止。在冰浴中將所得混合物冷卻1.5小時，從而形成沉澱。通過過濾收集固體化合物。將該化合物在真空中乾燥得到白色固體化合物(1.0g)。對映體過量＞99％。熔點為193-196℃。NMR與結構一致。
權利要求
1.下式的化合物(化合物I，反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基二氫化茚-1-基)-3，3-二甲基哌嗪) 或其鹽。
2.權利要求1的化合物或其鹽，它基本上是純的。
3.一種藥物組合物，它包括權利要求1或2的化合物或其鹽以及至少一種藥學上可接受的載體、填充劑或稀釋劑。
4.根據權利要求3的藥物組合物，其中化合物的對映體過量至少是90％，至少96％，或至少98％。
5.用於藥物的權利要求1或2的化合物。
6.權利要求1或2的化合物或其鹽在製備用於治療疾病的藥物中的用途，所述疾病選自涉及精神病症狀、精神分裂症、焦慮病症、包括抑鬱症在內的情感障礙、睡眠障礙、偏頭痛、抗精神病藥-誘導的帕金森症、和濫用疾病，例如古柯鹼濫用、尼古丁濫用或酒精濫用。
7.權利要求6在製備用於治療精神分裂症或其它精神病疾病的藥物中的用途。
8.權利要求7在製備用於治療一種或多種精神分裂症的陽性症狀、陰性症狀和抑鬱症狀的藥物中的用途。
9.權利要求1或2的化合物鹽其或在製備用於治療疾病的藥物中的用途，所述疾病選自精神分裂症、精神分裂症樣疾病、情感分裂病、妄想疾病、短暫性精神病、共享精神病和雙極疾病中的躁狂症。
10.根據權利要求6-9中任何一項的用途，其中所述的化合物或其鹽是如權利要求4中所定義的藥物組合物形式。
11.一種治療選自精神病症狀、精神分裂症、焦慮病症、包括抑鬱症在內的情感障礙、睡眠障礙、偏頭痛、抗精神病藥-誘導的帕金森氏綜合症、或濫用疾病，例如古柯鹼濫用、尼古丁濫用或，或酒精濫用的疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的如權利要求1或2中所定義的化合物或鹽。
12.權利要求11的用於治療精神分裂症或其它精神病疾病的方法。
13.權利要求12的用於治療一種或多種精神分裂症的陽性症狀、陰性症狀和抑鬱症狀的方法。
14.一種用於治療選自精神分裂症、精神分裂症樣疾病、情感分裂病、妄想疾病、短暫性精神病、共享精神病和雙極疾病中的躁狂症的疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的如權利要求1或2中所定義的化合物或鹽。
15.一種根據權利要求11-14中任何一項的方法，其中接受化合物I或其鹽治療的患者還接受其它藥物的治療。
16.根據權利要求12的方法，其中接受化合物I或其鹽治療的患者還接受至少一種其它藥物治療。
17.根據權利要求11-16中任何一項的方法，其中所述的化合物或其鹽是如權利要求4中所定義的藥物組合物形式。
18.用於藥物的化合物反式-1-(6-氯-3-苯基二氫化茚-1-基)-3，3-二甲基哌嗪化合物或其鹽。
19.一種藥物組合物，它包括權利要求18的化合物或鹽以及至少一種藥學上可接受的載體、填充劑或稀釋劑。
20.權利要求18的化合物或其鹽在製備用於治療疾病的藥物中的用途，所述疾病選自精神病症狀、精神分裂症(例如，一種或多種精神分裂症的陽性症狀、陰性症狀和抑鬱症狀)、精神分裂症樣疾病、情感分裂病、妄想疾病、短暫性精神病、共享精神病、雙極疾病中的躁狂症、焦慮病症、包括抑鬱症在內的情感障礙、睡眠障礙、偏頭痛、抗精神病藥-誘導的帕金森氏綜合症、濫用疾病，例如古柯鹼濫用、尼古丁濫用或酒精濫用。
21.一種治療選自精神病症狀、精神分裂症(例如，一種或多種精神分裂症的陽性症狀、陰性症狀和抑鬱症狀)、精神分裂症樣疾病、情感分裂病、妄想疾病、短暫性精神病、共享精神病、雙極疾病中的躁狂症、焦慮病症、包括抑鬱症在內的情感障礙、睡眠障礙、偏頭痛、抗精神病藥-誘導的帕金森氏綜合症、濫用疾病，例如古柯鹼濫用、尼古丁濫用或酒精濫用的疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的如權利要求18中所定義的化合物或鹽。
22.一種製備式I化合物(化合物I)或其鹽的方法，該方法包括將順式構型的式Va化合物(化合物Va)轉變為式I化合物，其中I和Va如下所示
23.權利要求22的方法，包括將式Va順式醇的醇基轉變為合適的離去基團LG，得到式VI化合物。
24.權利要求23的方法，其中LG是滷素，例如Cl或Br，優選Cl，或磺酸基。
25.權利要求22-24中任何一項的方法，其中化合物VI是從合適的溶劑中沉澱出來的。
26.權利要求25的方法，其中LG是滷素，優選Cl，並且溶劑是烷烴，例如庚烷。
27.權利要求22-26中任何一項的方法，其中使化合物VI與2，2-二甲基哌嗪反應而得到化合物I。
28.權利要求27的方法，其中化合物I以以合適的鹽，例如有機酸(如有機二元酸)的鹽沉澱出來的。
29.權利要求28的方法，其中所形成的鹽是化合物I的富馬酸鹽或馬來酸鹽。
30.權利要求22-26中任何一項的方法，包括-使化合物VI與1-位被保護的2，2-二甲基哌嗪(VII)反應，其中PG是保護基，例如選自苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基和苄基，從而得到式VIII化合物；和-將化合物VIII脫保護以得到化合物I，其中化合物VII和VIII如下所示
31.一種製備化合物I或其鹽的方法，該方法包括使式VIa化合物(即其中LG是Cl的化合物VI)與2，2-二甲基哌嗪反應。
32.一種製備化合物I或其鹽的方法，該方法包括使式VIa化合物 與2，2-二甲基哌嗪在鹼的存在下反應。
33.權利要求22-32中任何一項的方法，其中化合物Va是通過酶催化拆分化合物V而得到的。
全文摘要
反式－1－((1R，3S)－6－氯－3－苯基二氫化茚－1－基)－3，3－二甲基哌嗪化合物及其鹽，含有該化合物和鹽的藥物組合物，以及其用途，所述用途包括治療精神分裂症和其它精神病。
文檔編號A61P25/00GK1835938SQ200480023638
公開日2006年9月20日 申請日期2004年8月18日 優先權日2003年8月18日
發明者B·邦-安德森, K·P·博格索, K·G·延森, H·斯瓦納, A·C·達爾, M·霍維爾斯, L·O·林索, T·莫 申請人:H.隆德貝克有限公司