紫外線照射吸收防曬金屬複合物的製備方法
2023-11-03 20:57:12
專利名稱：紫外線照射吸收防曬金屬複合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及防曬複合物的製備方法，尤其是涉及具有增強的紫外線照射(UVA)吸收的防曬金屬複合物。這些複合物含有與陽離子種類最好是金屬陽離子複合的二苯甲醯甲烷UVA吸收防曬物質。這些複合物用於保護皮膚，以防紫外線照射所造成的有害作用。本發明還涉及包含這些複合物的組合物的製備方法。
許多文獻證明陽光對皮膚有損害作用。長期的曝露在陽光下所表現出的主要的短期危害是紅疹(即曬斑)。290-320納米波長紫外線照射範圍被定義為「UVB」波長範圍，是導致紅疹的首要原因。320-400納米波長紫外線照射範圍被定義為「UVA」波長範圍，也產生紅疹。
除了紅疹的短期危害之外，還有長期危害，這種危害是與UV照射曝露有關。這些長期危害的表現之一是皮膚表面的惡性變化。對許多流行病的研究表明了陽光曝露和人體皮癌之間有很大的關係。
紫外線照射的另一種長期危害是皮膚的早衰。這種狀況的特點是起皺紋和皮膚的變黃，隨之的其它物理變化例如起裂，毛細管擴張(蛛狀痣管)，日光角化病(瘤)，瘀斑(皮下出血損害)，以及喪失彈性(松垂)。在DeSimone，「Sunscreen and Suntan Products」，Handbook of Nonprescription Drugs，7th，Ed.，Chapter 26，PP.499-511(American Pharmaceutical Association，Washington，D.C.;1982);Grove and Forbes，「A Method for Evaluating the Photopr-otection Action of Sunscreen Agents Against UV-A Radiation」，International Journal of Cosmetic Science，4，PP.15-24(1982);和1983年6月7日出版的DePolo的美國專利US4387089中更充分地公開了與曝露於UVA和UVB波長照射有關的有害影響，所有的這些文獻引入本文作為參考。
防曬劑和物理防曬物質是從市場上可以得到的，以避免皮膚受到UV輻射。物理防曬物質可散射，反射和吸收外線照射。參見Sayre，R.M.等人，「Physical Sunscreens」，J.Soc.Cosmet，Chem.，，vol.41，no.2，PP.103-109(1990)。物理防曬物質的例子包括二氧化鈦和氧化鋅。可是，含有高含量的這些外加劑的組合物是不透光的，一般在顏色上是不令人滿意的，並且被看作為剛好不適用於鼻子的以上部分或耳朵上。另外，這些外加劑對於擦淨或擦掉很敏感，以造成幾乎沒有保護作用。
相反，防曬劑是通過化學手段發揮其作用的，即它們吸收紫外線照射，使之不能滲入到皮膚內。使用防曬劑存在幾個問題。例如，它們必須在曝露的當時在皮膚的表面上是有效的。防曬劑是預防性的，它們必須在陽光下才起到預防作用。為了達到更好的效果，防曬劑在皮膚上必須形成一層連續的均勻的膜。在皮膚的表面上提供這樣的一層膜是非常困難的。
大部分市售的防曬劑主要是UVB吸收劑。眾所周知許多UVA吸收劑主要受到二苯酮和二苯甲醯甲烷的限制。1984年12月18日出版的Welters等人的美國專利US4489057，和1983年6月7日出版的DePolo的美國專利US4387089中公開了二苯甲醯甲烷防曬劑，這兩篇專利引入本文作為參考。
本發明中已經發現當二苯甲醯甲烷發色團與某些陽離子種類如金屬陽離子複合時其UVA的吸收被極大地增強。因此，製備對於皮膚不受UV輻射損害作用的具有增強UVA吸收的防曬劑是可能的。
於是，本發明的一個目的是提供具有增強UVA吸收作用的防曬劑複合物的製備方法。
本發明的另一個目的是提供具有增強UVA吸收作用的防曬金 屬複合物的製備方法。
本發明的再一個目的是提供含有防曬金屬複合物的有關防曬組合物的製備方法。
本發明的這些和其它目的通過以下的詳細描述將變得更清楚。
本發明涉及防曬複合物的製備方法。該方法包括將通式為
的防曬化合物在適當的溶劑中與鹽化合，其中A是選自H，-OR或NR2(每個R任意地為H，具有1-20個碳原子的直鏈的或支鏈的烷基)，(CH2CH2O)q-H，或(CH2CH(CH3)O)q-H(其中q為1-約8的整數)的取代基;B是選自H，具有1-約20個碳原子的直鏈的或支鏈的烷基，(CH2CH2O)q-H，或(CH2CH(CH3)O)q-H(其中q為1-約8的整數)的取代基;所述的鹽為選自鋁、鋅、鈣、鎂、銅、鐵、鋇、鍶、鋯、鈦、錫、鈹、鎵、銦、鑭、錳、銻、鉍、鈰、釷、鈮、鉭、鉬、鎢、鋰、鈉、鉀、銨、取代的銨，和其混合物的鹽。
本發明進一步涉及包含這些複合物的組合物的製備方法，以及對於受到紫外線照射作用的人的皮膚或低級動物的皮膚提供增強保護的方法。
本文中所使用的所有百分比和比率均為重量百分比，所有的測定是在25℃下進行的，除非文中另作說明。
防曬複合物本發明中所用的防曬金屬複合物為具有通用結構的那些物質(S)m(M)n(L)p(S)m代表二苯甲醯甲烷防曬部分，其中m表示在複合物中存在的部分數目。
(M)n代表陽離子種類如金屬，或者銨或取代的銨，其中n表示在複合物中存在的種類的數目。
(L)p代表一個配位體，它在複合物中是任選的，其中p表示在複合物中存在的配位體的數目。
本發明的防曬金屬複合物最好只是弱的或者完全不吸收可見波長範圍(即約400納米以上)的光。因此，該複合物或為淡色(如淡黃或奶油色)或者基本上為白色。對於化妝的原因這是人們所期望的。因而該防曬金屬複合物對於約400納米以上的任何波長所具有的∈最好不超過約500，更優選的該∈對於約400納米以上的任何波長基本上為零。
(S)m防曬部分含有本發明防曬複合物的防曬部分為那些包含二苯甲醯甲烷發色團的物質。該發色團的特點在於有效的強吸收UVA範圍內的照射。含本發明複合物的這些二苯甲醯甲烷防曬部分已經充分地公開在美國專利US4489057和US4387089中，引入本文作為參考。
在本發明的防曬複合物中，m表示了存在的防曬部分的數目，其中m為選自1到8的整數，優選的m為選自1到4的整數，更優選的m為選自1到3的整數，最優選的m為2。此外，我們了解到本發明的複合物可以作為不同種類的混合物存在，其中的m值是變化的。於是，可以獲得一種複合物，其中的平均m值為存在種類的m值的非整數平均。
在本發明的防曬化合物中使用的UVA吸收二苯甲醯甲烷防曬部分的例子包括以下通用結構式的那些
在上面的結構式中，A為位於芳香環上的選自H、-OR或-NR2(每個R分別為H、具有約1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烷基)、(CH2CH2O)O)q-H、或(CH2CH(CH3)Oq-H(其中q為1-約8的整數)的變化位置的取代基;B為位於芳香環上的選自H、具有約1-約20個碳原子的直鏈的或支鏈的烷基、(CH2CH2O)q-H、或(CH2CH(CH3)O)q-H(其中q為約1-約8的整數)的變化位置的取代基。在本發明中，A優選的為仲-OCH3，B為仲叔丁基，即4，4′-甲氧-叔-丁基二苯甲醯甲烷(CTFA採用的名稱丁基二苯甲醯甲烷，它是市售的，取自Givaudan商標為ParsolR1789)，或者A為H，B為仲異丙基，即4-異丙基二苯甲醯甲烷(CTFA採用的名稱異丙基二苯甲醯甲烷，它是市售的，取自Merck商標為EusolexR8020)。
在防曬部分，雖然將二苯甲醯甲烷發色團表示為1，3-二酮，但也應該清楚，這種表示決不是將功能團如烯醇形的其它互變形式排除在外。因此，無論所表示的1，3-二酮的形式，應該懂得還應該設想到所有合適的烯醇互變體並且被包括在內。二苯甲醯甲烷發色團的這些互變的烯醇形式可由以下互變結構表示
此外，還了解到二苯甲醯甲烷發色團可失去一個氫原子以形成相應的陰離子種類。這種現象大概是較高的pH值(即鹼性pH值)和當將二苯甲醯甲烷發色團與陽離子種類如金屬複合時造成的。因此，無論所表示的1，3-二酮的形式，應該明白還應設想到陰離子的形式並且被包括在內。這些陰離子形式的二苯甲醯甲烷發色團可由以下共振結構表示
本文所用的術語「摩爾吸收值」是分子吸收指定波長紫外線的能力的定量測定。將摩爾吸收值表示的指定波長的光處的摩爾吸收係數(本文用「∈」代表，它的單位為升/摩爾·釐米)，用公式∈＝ (A)/(lc) 計算，其中「l」為光通過吸收介質的光程長度(釐米);「c」為發色團分子的濃度(每升摩爾數);「A」為「吸收率」。吸收率是由指定波長的光在通過含有發色團分子前後所觀測到的強度差異計算的。因此，吸收率由公式A＝log10(Io)/(I) 計算，其中「Io」為在吸收路徑上指定波長的入射輻射強度;「I」為通過吸收路徑的相同指定波長的透射輻射強度。
在現有技術中，指定波長的光的摩爾吸收值的計算是眾所周知的，在Atlas of Spectral Data and Physical Constants for Organic Compounds，2nd Ed.，Vol.I，PP.399-408(Grasselli and Ritchey，Editors;CRC Press，Inc.，Cleveland，Ohio，1975)中作了詳細的指導，這裡引入本文作為參考。用強度測定計算摩爾吸收值的測定方法在現有技術中也是眾所周知的(如Varion DMS-100，Beckman DU-7，和Philips PU8800)。在以下的實施例中提供了表示本發明化合物的摩爾吸收值。
本文所用的術語「吸收最大值」意指在含發色團分子直接相對於吸收最大波長附近的波長具有最大摩爾吸收值的輻射波長。因此，在典型的UV照射吸收光譜中，吸收最大值作為由測量儀測定UV吸收得到的光譜圖的一個峰容易地被識別。在下文的實施例中，用吸收最大值(文中用λmax表示)代表本發明的防曬化合物。
(M)n本發明的防曬複合物含有陽離子種類，優選的為金屬，或者銨或者取代的銨，用通用結構式(M)n表示。用於本發明複合物的金屬陽離子的例子包括鹼金屬(如鈉和鉀)，鹼土金屬(如鈣和鎂)，過渡金屬和重金屬(如鋁和鍶)。優選的用於本發明的複合物中的金屬選自鋁、鋅、鈣、鎂、銅、鐵、鋇、鍶、鋯、鈦、錫、鈹、鎵、銦、鑭、錳、銻、鉍、鈰、釷、鈮、鉭、鉬、鎢、鋰、鈉、鉀和其混合物。任何價態和這些價態的化合(即，例如某些金屬陽離子是一種陽離子的允許價態，而某些金屬陽離子是另一種金屬陽離子的允許價態等等)的這些金屬陽離子都是適用的。
另外，本發明的防曬複合物還可以含有具有其它陽離子種類如銨，取代的銨(如單-，二-，三-和四-烷基和烷氧基取代的)，和二胺陽離子(如四烷基和烷氧基取代的乙烯二胺)的複合物。
在本發明的防曬複合物中，優選的陽離子種類為選自鋁、鈦、銅、鐵和鋅的金屬。
在本發明的防曬複合物中，價態為3+的鋁離子是最優選的。
在本發明的防曬複合物中，複合物中存在的M種類的數目用n表示，其中n是選自1到4的整數，優選的n為選自1到3的整數，更優選的n為選自1和2的整數，最優選的n為1。此外，我們了解到本發明的複合物可以作為具有不同n值的不同種類的混合物存在。於是，可能獲得一種複合物，其中平均n值為存在種類n值的非整數重量的平均。
在本發明的組合物中，M種類可由任何合適的源衍生。例如，當複合物的M種類為金屬陽離子時，該陽離子可由各種各樣的鹽衍生。鹽的例子包括金屬氧化物，氫氧化物，氟化物，氯化物，溴化物，碘化物，碳酸鹽，碳酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，磷酸二氫鹽，醇鹽(如異丙醇鹽)硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，亞硫酸鹽，亞硝酸鹽，硼酸鹽，氯酸鹽，溴酸鹽，高氯酸鹽，高溴酸鹽，二磷酸鹽，聚磷酸鹽，硫氰酸鹽，羧酸鹽(優選的，脂酸鹽和硬脂酸鹽)，及其混合物。另外，當M種類為銨或取代的銨時，該銨或取代的銨種類可以是由各種各樣的銨和取代的銨源如鹽(例如氯化物，溴化物，氫氧化物及其類似物質)衍生的。
對於本發明的組合物，優選的陽離子種類的源包括單脂酸鋁，二脂酸鋁，硬脂酸鋁，及其混合物。特別優選的是單脂酸鋁。
(L)p配位體本發明的防曬複合物任選地含有一種用通用結構式(L)p表示的有機或無機配位體。在本發明的複合物中，中性和陰性的配位體都是適用的。適用的有機配位體包括(但不是限制)那些選自羧酸，二羧酸，和聚羧酸和其陰離子;胺，二胺，和聚胺;醇，二醇，和多元醇和其陰離子;醇酸，二硫醇，和多硫醇和其陰離子;胺基酸和其陰離子;任何其它藥物可接受的有機配位體，和其混合物。適用的無機配位體包括(但不是限制)水和氫氧根陰離子，滷素(如氟，氯，溴和碘)，碳酸鹽，碳酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，磷酸二氫鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，亞硫酸鹽，亞硝酸鹽，硼酸鹽，氯酸鹽，溴酸鹽，高氯酸鹽，高溴酸鹽，二磷酸鹽，多磷酸鹽，硫氰酸鹽，任何其它藥物可接受的無機配位體，以及其混合物。本文所用的術語「藥物可接受的」有機和無機配位體指的是從毒性觀點出發為可接受的有機和無機配位體。
對於本發明的防曬複合物，配位體選自水、氫氧根陰離了，和具有約2-約22個碳原子的羧酸，以及它們的陰離子是優選的。另一類優選的配位體包括乙醇鹽和異丙醇鹽。特別優選的羧酸和其陰離子中之一是乙酸和乙酸陰離子。辛酸和辛酸陰離子，和硬酯酸和硬酯酸陰離子。
在本發明的防曬複合物中，用P表示複合物中存在的配位體的數目，其中P為選自0到4的整數，優選的選自0到3的整數，更優選的P為選自0到2的整數，更為優選的P為選自0到1的整數，最優選的P為0。另外，我們了解到本發明的複合物可作為具有不同P值的不同種類的混合物存在。於是，可能獲得一種複合物，其中平均P值為存在種類的P值的非整數重量平均值。
本發明的防曬金屬複合物的優選的例子包括，例如4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲醯甲烷的鋁(Ⅲ)複合物;
4-異丙基二苯甲醯甲烷的鋁(Ⅲ)複合物;
4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲醯甲烷的鐵(Ⅲ)複合物;
4-異丙基二苯甲醯甲烷的鐵(Ⅲ)複合物;
4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲醯甲烷的銅(Ⅱ)複合物;
4-異丙基二苯甲醯甲烷的銅(Ⅱ)複合物;
4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲醯甲烷的鈦(Ⅳ)複合物;
4-異丙基二苯甲醯甲烷的鈦(Ⅳ)複合物;以及其混合物。
防曬複合物的製備本發明的防曬金屬複合物可按以下實施例所描述的方法製備。在進一步的實施方案中，隨後可直接地將這些複合物配製到所需的載體中。另外，在將這些防曬複合物配製到所需的載體中之前，它們是被分離的。在另一個具體的實施方案中，可在所需的載體中直接地製備。
一般，通過將防曬化合物和金屬鹽在合適的溶劑中化合製備防曬金屬複合物，合適的溶劑選自水、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔-丁基醚、C1-C6醇、二醇、三醇、C12-15醇苯甲酸酯、二甲基異山梨糖醇酐、氯化溶劑(如二氯甲烷)、異癸基新戊烷酯、二異丙基己二酸、和其混合物。優選的溶劑包括水、丙酮、乙醇、和其混合物。優選的金屬鹽包括選自鋁、鋅、鈣、鎂、銅、鐵、鋇、鍶、鋯、鈦、錫、鈹、鎵、銦、鑭、錳、銻、鉍、鈰、釷、鈮、鉭、鉬、鎢、鋰、鈉、鉀、和其混合物的那些鹽。最優選的金屬鹽為鋁、鈦、銅、鐵、鋅和其混合物。特別優選的是鋁鹽，選自乙酸鋁、二乙酸鋁、硬酯酸鋁、二硬酯酸鋁、辛酸鋁、乙醇鋁、異丙醇鋁、和其混合物是更優選的，最優選的是單乙酸鋁。可以使用另一類銨和取代的氯化銨，溴化銨和氫氧化銨。
另外，為了易於溶解防曬化合物，至少可加入一種等量的鹼。優選的，在加入金屬鹽之前將防曬化合物和鹼在溶劑系統中預先反應。優選的鹼包括氫氧化鈉、氫氧化鉀，氫氧化銨，碳酸氫鈉，碳酸鈉，和其混合物。如果需要的話，還可將溶劑加熱到其沸點。分離防曬金屬複合物並提純，這最好通過過濾，洗滌，乾燥，和濾液的蒸發完成。複合物還可通過合適的溶劑的再結晶進一步的提純。以下所給出的例子代表了防曬金屬複合物和含有該複合物的組合物的製備過程。
含防曬金屬複合物的組合物可將本發明的一種或多種防曬複合物摻入到各種載體中，載體包括藥物和化妝品載體，顏料，塗料，聚合物基質，纖維基質及其類似物。優選的，將複合物摻入到藥物和化妝品載體中。
本發明防曬金屬複合物的含量一般為本發明防曬組合物重量的約0.1%-約30%，優選的約為1%-約20%，最優選的約為5%-約15%。本發明的組合物可含有以下這些組分。
藥物可接受的載體本發明的組合物可含有一種安全和有效量的局部藥物可接受的載體或可改變成不同形式的稀釋劑。「安全和有效」是指其量足以起到作為防曬金屬複合物和任何其它組分的適當的賦形劑作用，但這個用量還不引起任何副作用或皮膚反應。「藥物可接受的」是指載體適於局部應用到皮膚上而不造成任何不幸的安全性或毒性關係。換句話說，這些載體對人和低級動物是適用的。局部載體的形式可以是一種乳劑，包括(但不是限制)水包油型，油包水型，水包油包水型和矽酮包水包油型乳狀液。這些乳劑可有一個很寬範圍的粘度，包括稀的洗劑(該洗劑還可適用於噴霧或氣溶膠供給)，似乳油洗劑，淡乳油，深乳油，及其類似物。其它合適的局部載體包括無水液體溶劑如油和乙醇;含水基單相液體溶劑(如氫化乙醇溶劑系);無水固體和半固體(如凝膠和粘著劑);和含水基凝膠和奶油凍系。用於本發明的局部載體系的例子在以下的四篇文獻中作了描述，將它們全部引入本文作為參考「Sun Products Formulary」Cosmetics Toiletries，vol.105，PP.122-139(December 1990);「Sun Products Formulary」，Cosmetics Toiletries，vol.102，PP.117-136(March1987);1990年10月2日出版的Figueroa等人的美國專利US4960764;和1981年3月3日出版的Fukuda等人的美國專利US4254105。
藥物可接受的局部載體的總含量一般為本發明的防曬組合物重量的約0.1%-約99.8%，優選的約為88%-約99%，最優選的約為85%-約95%。
本發明組合物的優選的局部載體為一種水包油型乳劑。這裡水包油型乳劑組合物的PH值最好為約3.5-約9。分散油相物質的平均顆粒尺寸可以介於約1-10微米之間，且約75%以上的顆粒小於12微米。
附助防曬劑各種各樣的一種或多種附助防曬劑適用於本發明。Segain等人在ChapterⅧ，189頁et seq.，ofCosmetics Science andTechnology中公開了適當數量的外加劑。特別合適的防曬劑包括(但不是限制)例如乙基己基-對-甲氧基肉桂酸酯(由Givaudan Corporation作為Parsol MCX購得)，對氨基苯甲酸，及其鹽和其衍生物(乙基，異丁基，丙三醇酯);對-二甲基氨基苯甲酸;2-乙基己基N，N-二甲基氨苯甲酸酯;對-甲氧基肉桂酸二乙醇胺鹽(由Bernel化學公司作為Bernel Hydro購得);氨茴酸酯(即，鄰-氨基苯甲酸酯;甲基，辛基，戊基，
基-，苯基，苄基，苯乙基，裡哪基，萜品基，和環己烯基酯)，水楊酸酯(辛基，戊基，苯基，苄基，
基，丙三基，和二丙二醇基酯);肉桂酸衍生物(
基和苄基酯，苯基肉桂腈;丁基肉桂醯丙酮酸酯);二羥基肉桂酸衍生物(繖形酮，甲基繖形酮，甲基乙醯繖形酮);三羥基肉桂酸衍生物(七葉亭，甲基七葉亭，瑞香素，和葡粘苷，七葉苷和瑞香苷);碳氫化合物(二苯基丁二烯，芪);二亞苄基丙酮和亞苄基乙醯苯;二苯基苯並咪唑-5-磺酸和其鹽;萘酚磺酸鹽(2-萘酚3，6-二磺酸鈉鹽和2-萘酚-6，8-二磺酸鈉鹽);二羥基萘甲酸和其鹽;鄰和對羥基聯苯二磺酸酯;香豆素衍生物(7-羥基，7-甲基，3-苯基);二唑(2-乙醯-3-溴吲唑，苯基苯並惡唑，甲基萘惡唑，各種芳基苯並噻唑);奎寧鹽(硫酸氫鹽，硫酸鹽，氯酸鹽，油酸鹽，和單寧酸鹽);喹啉衍生物(8-羥基喹啉鹽，2-苯基喹啉);羥基或甲氧基取代的二苯酮;尿酸和vilouric酸;單寧酸和其衍生物(如六乙酯);(丁基卡必基)(6-丙基胡椒基醯基)酯;氫醌;二苯酮(羥苯，磺異苯酮(su-lisob-enzone)，二氧苯酮，苯並間苯二酚，2，2′，4，4′-四羥基二苯酮，2，2′-二羥基-4，4′-二甲氧基二苯酮，辛苯酮，4-異丙基二苯甲醯甲烷;丁基甲氧基二苯甲醯甲烷，氰雙苯丙烯酸辛酯(Octocrylene);4-異丙基苯甲醯甲烷;和樟腦衍生物和如甲基亞苄基或亞苄基樟腦;三乙醇胺水楊酸酯;和其混合物。其它的防曬劑包括固態的物理防曬物質如二氧化鈦(降低顆粒體積的二氧化鈦，0.03微米，0.035微米，0.050微米，和其它合適的尺寸)，氧化鋅，二氧化矽，氧化鐵和類似物質。理論上沒有限定，據信這些無機材料所提供的防曬益處是通過反射，散射和吸收UV，可見的和紅外輻射。
其它有用的防曬劑是那些具有以相同的分子都可UVA和UVB吸收發色團的物質，它們在美國專利US5041282，US4999186和US4937370以及歐洲專利申請416837中作了描述，這裡引入本文作為參考。
一般，附助防曬劑的用量為組合物的約0-約20%，優選的約為0.5-約10%。存在的量將取決於所選擇的防曬劑和所要求的日光保護因子(SPF)而定。SPF普遍地用於測定防曬劑抗紅疹的光化保護。參見Federal Register，vol.43，No.166，PP.38206-38269，1978年8月25日。
除了這些防曬劑之外，組合物還可含有一種或多種人造鞣組分例如二羥基丙酮，酪氨酸，胺基酸，和胺基酸衍生物。一般可將人造鞣組分摻入到本發明的組合物中，其摻量為約0.1-10%，優選的約為0.1%-5%。
增稠劑本發明的組合物的其它任選組分為增稠劑。可使用的這類增稠劑的例子包括(但不是限制)黃原膠、鎂鋁酸酸鹽、瓜耳膠、陽離子瓜耳膠、Rhamsan膠(由kelco化學公司購得)、海草灰、藻酸銨和藻酸銨鹽、澱粉和澱粉衍生物、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、綠土增稠劑如鋰蒙脫石和膨潤土、鈉鎂矽酸鹽和其混合物。在Lochhead，R.Y.，「Encyclopedia of Polymers and Thickeners」，Cosmetic Toiletries，Vol.103，no.12，PP.99-129(1988);Meer，G.「Natural Gum Polymers as Ingredie-nts in Cosmetics」，Cosmetic Toiletries，vol.99，no.6，PP.61-64(1984);和Freeland，M.S.「Cationic Guar Gum」，Cosmetic Toiletries，vol.99，no.6，PP.83-87(1984)中公開了合適的增稠劑的例子;將這三篇全部引入本文作為參考。優選的增稠劑包括鎂鋁矽酸鹽和黃原膠和其混合物。本發明的組合物含有約0.1%-約5%增稠劑，優選的含約0.25%-約2%，最優選的含0.5%-約1%。
溼潤劑/增溼劑本發明的組合物還任選地含有一種或多種溼潤劑/增溼劑。可以使用各種溼潤劑/增溼劑，其用量為約0.5%-約30%，優選地為約2%-約8%，最優選的為約3%-約5%，這些物質包括尿素;胍;乙醇酸和苷醇酸鹽(如銨和季烷基銨);乳酸和乳酸鹽(如銨和季烷基銨);聚羥基醇如山梨醇，丙三醇，乙硫醇，丙烯乙二醇，己烯乙二醇和其類似物;聚乙烯乙二醇;糖和澱粉;糖和澱粉衍生物(如烷氧基化的葡萄糖);泛醯醇(Panthenol);透明質酸;乳醯胺單乙醇胺;乙醯胺單乙醇胺;及其混合物。
用於本發明組合物的優選的溼潤劑/增溼劑為C3-C6二醇和三醇。特別優選的是三醇，丙三醇。
軟化劑本發明的組合物中還可任選的含有至少一種軟化劑。合適的軟化劑的例子包括(但不是限制)揮發和非揮發矽酮油，大支鏈的碳氫化合物，和非極性脂肪酸和脂肪醇酯，和其混合物。用於本發明的軟化劑在1990年4月24日出版的Deckner等人的美國專利US4919934中作了更進一步的描述，將其引入本文作為參考。
軟化劑的一般用量為本發明組合物重量的約1%-約50%，優選的為1%-約25%，最優選的為約1%-約10%。
乳化劑本發明的組合物的另外任選的組分為至少一種乳化劑。合適的乳化劑可包括現有技術專利和其它參考資料中公開的任何各種各樣的非離子、陽離子、陰離子和兩性離子乳化劑。參見McCutcheon′s，Detergents and Emulsifiers，North American Edition(1986)，published by Allured Publishing Corporation;1991年4月30日出版的Ciotti等人的美國專利US5011681;1983年12月20日出版的Dixon等人的美國專利US4421769;和1973年8月28日出版的Dickert等人的美國專利US3755560，將這四篇文獻的全文引入本文作為參考文獻。
合適的乳化劑類型包括丙三醇酯，丙二醇酯，聚乙二醇的脂肪酸酯，聚丙二醇的脂肪酯，山梨醇酯，山梨醇酐酯，羧酸共聚物，葡萄糖的醚和酯，乙氧基化的醚，乙氧基化的醇，烷基磷酸酯，聚氧乙烯脂肪醚磷酸酯，脂肪酸醯胺，醯基乳醯酯，皂和其混合物。
合適的乳化劑可包括(但不是限制)聚乙二醇20脫水山梨單月桂酸酯(多乙氧基醚20)，聚乙二醇5大豆甾醇，Steareth-20，Ceteareth-20，PPG-2甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯，Ceteth-10，多乙氧基醚80，十六烷基磷酸酯，十六烷基磷酸鉀，二乙醇胺十六烷基磷酸酯，多乙氧基醚60，丙三醇基硬脂酸酯，PEG-100硬脂酸酯，和其混合物。
乳化劑可以單獨使用，也可將其一種或多種混合使用，其用量為本發明組合物的約0.1%-約10%，優選的為約1%-約7%，最優選的約為1%-約5%。
維生素在本發明的組合物中還可包括任選的各種維生素。非限制性的例子包括維生素A，和其衍生物，維生素C，維生素B，維生素H，維生素D，維生素E，和其衍生物如維生素E乙酸酯，泛酸，還可使用其混合物。
羧酸共聚物本發明的組合物的其它任選的組分為羧酸共聚物(丙烯酸共聚物)。最優選的是Carbomer 1343(由B.F.Goodrich作為Carbopol 1342購得)。已經在1985年4月5日出版的Huang等人的美國專利US4509949，和1957年7月2日出版的Brown的美國專利US2798053中對這些聚合物作了充分的描述，這些專利引入本文作為參考。丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯交聯聚合物也是可用的，例如，丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯交聯聚合物(由Goodrich作為Pemulen TR-1和Pemu-len TR-2購得)。參照Include Pemulens。
這些聚合物的用量為約0.025%-約0.75%，優選的為約0.05%-約0.25%，最優選的為約0.075%-約0.175%。
其它任選的組分可將任何附加組分摻入到本發明的乳狀液組合物中。這些附加組分的非限定實例包括有助於形成薄膜和組合物的獨立存在性的各種聚合物(如十二碳烯和乙烯基吡咯酮的共聚物，該物質由GAF化學公司作為Ganex V-220R購得);膠，樹脂，和增稠劑;用於保持組合物的滅菌完整性的保存劑;抗氧化劑;螯合劑和(多價)螯合劑;抗痤瘡劑;溶角蛋白劑;和適用於審美目的的外加劑，如香料，顏料，著色料。其它可用的物質包括酸性材料如水楊酸，乳酸，乙醇酸，苯甲酸，檸檬酸和類似物質。理論上沒有限定，據信這些酸是用於保持組合物的PH值和增強產品性能。
預防曬斑的方法本發明還進一步涉及對於受到UVA和UVB波長照射的作用(如曬斑和皮膚的早衰)的人和低級動物皮膚的防護方法。這樣的方法一般包括在人體或低級動物的皮膚上局部有效地塗上本發明的防曬劑或組合物。本文所用的術語「有效塗敷」意指防曬劑的膜足以基本上降低到達皮膚表面的UVA和UVB波長光的量。一般，皮膚的有效塗敷量為平方釐米的皮膚上塗上約0.5毫克的本發明的防曬劑或組合物至每平方釐米的皮膚上塗敷約5毫克本發明的防曬劑或組合物。參見Federal Register，vol.43，NO.166，PP.38206-38269，1978年8月25日。
下面的實施例進一步的描述和說明了本發明範圍內的優選的實施方案。該實施例只是用於具體的說明，而不能把它認為是對本發明的限制，這是因為在不脫離本發明的精神和範圍的情況下對其所作的許多改變是可能的。
實施例Ⅰ採用雙乙酸鋁製備4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲醯甲烷鋁(Ⅲ)複合物。
在一個1000ml的燒瓶中，將3.5g(0.0216摩爾)的雙乙酸鋁(Ald-rich化學公司，Milwaukee，WI)加入到約500ml的無水乙醇中，加熱煮沸約10分鐘。在另一個500ml的燒瓶中，將11.78g(0.038摩爾)的4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲醯甲烷加入到約100ml的丙酮中，加熱煮沸約10分鐘。接著，將10ml11%(w/w)的氫氧化鈉水溶液加入到防曬劑的丙酮溶液中，並且使勁攪拌混合物直到可溶。然後邊攪拌邊將防曬溶液緩慢加入到雙乙酸鋁溶液中，並將混合物分餾約10分鐘。之後，通過旋轉蒸發除去溶劑得到粗得防曬鋁複合物。將該粗複合物加熱再溶解在約150ml的二氯甲烷中，然後採用粗燒結玻璃漏鬥真空過濾除去任何難溶物質，用二氯甲烷(約2×20ml)洗滌複合物。(另外，其它合適的溶劑如三氯甲烷，乙基乙酸酯或甲基叔-丁基酯可用於該溶解步驟)。用水(約2×100ml)萃取集中起來的濾液，在硫酸鈉上乾燥，通過旋轉蒸發器蒸發得到淡黃、透明固態的防曬鋁複合物。該固體適於摻入到防曬組合物中。
特性UV-可見光譜λmax 366nm，A＝1.3502(以10ppm的50500DMSO三氯甲烷)實施例2採用單乙酸鋁製備4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲醯甲烷鋁(Ⅲ)複合物。
在一個1000ml燒瓶中，將33.75g(0.240mol)的單乙酸鋁(鹼性的，用硼酸穩定Aldrich化學公司，Milwaukee，WI)加入到約300ml的無水乙醇中，加熱煮沸約10分鐘。在另一個500ml的燒瓶中，將106.33g(0.343mol)的帶有4-羥基二苯甲醯甲烷的4，4′-甲氧基-叔-丁基-二苯甲醯甲烷酸醚加入到約200ml的丙酮中，加熱煮沸約10分鐘。其次，將80ml11%(w/w)氫氧化鈉水溶液加入到防曬的丙酮溶液中，並使勁攪拌混合物直到可溶。然後，將防曬溶液邊攪拌邊緩慢加入到單乙酸鋁溶液中，將混合物分餾約10分鐘。之後，通過旋轉蒸發除去溶劑得到粗防曬鋁複合物。將該粗複合物加熱再溶解在約300ml的二氯甲烷中，然後採用粗的燒結玻璃漏鬥真空過濾除去任何難溶物質，用二氯甲烷(約2×50ml)洗滌該複合物，用水萃取集中起來的濾液，在硫酸鈉上乾燥，通過旋轉蒸發器蒸發得到淡黃、透明固態的防曬鋁複合物。該固體適合於摻入到防曬組合物中。
實施例3採用雙硬脂酸鋁製備4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲醯甲烷鋁(Ⅲ)複合物。
在一個500ml的燒瓶中，將2.0克(3.28mmol)的雙硬脂酸鋁(Ald-rich化學公司，Milwaukee，WI)加入到100ml的C12-15乙醇苯甲酸中，並將混合物加熱到90℃直到溶解。其次，攪拌加入1.17克(3.78mmol)的4，4′-甲氧基-叔-丁基-二苯甲醯甲烷形成防曬鋁複合物。該油相的防曬金屬複合物溶液適於摻入到乳狀液或凝膠組合物中。(另外，在這個製備過程中，使用的其它溶劑包括二甲基異山梨糖醇酐，異癸基新戊酸酯，和二異丙基己二酸)。
實施例4使用二辛酸鋁製備4，4′-甲氧基-叔-丁基-二苯甲醯甲烷鋁(Ⅲ)複合物。
採用實施例3給出的步驟，用1.0g二辛酸鋁(Aldrich化學公司，Milwaukee，WI)開始製備該防曬鋁複合物。所產生的油相複合物溶液適合於摻入到乳狀液或凝膠組合物中。
實施例5使用單乙酸鋁製備4-異丙基二苯甲醯甲烷鋁(Ⅲ)複合物。
按照實施2的步驟，用33.75克(0.240mol)的單乙酸鋁和91.24克(0.343mol)的異丙基二苯甲醯甲烷製備防曬鋁複合物。獲得的一種淡黃色固體適於摻合 到防曬組合物中。
實施例6含4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲醯甲烷鋁(Ⅲ)複合物的油基凝膠組合物。
通過加熱到90℃將實施例1製備的4.0g防曬鋁複合物加入到100gC12-15醇苯甲酸酯中。將混合物冷卻到80℃，並在冷卻過程中將1g二丁基月桂醯穀氨醯胺(由日本東京Ajinomoto化學公司作為Coagulen GP-1購得)加入到凝膠混合物中。該凝膠組合物用於局部使用到皮膚上以防止紫外線照射的有害影響。
另一種情況，可用本發明的其它防曬金屬複合物與其它溶劑如異癸基新戊酸酯，二異丙基己二酸，和二甲基異山梨糖醇酐製備類似的凝膠組合物。
實施例7通過就地配製的4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲醯甲烷鋁(Ⅲ)複合物製備防曬乳狀液。
由以下組分採用標準方法製備乳狀液組合物。
組分 百分比(w/w)
A相C12-15醇苯甲酸酯 9.00硬脂酸鋁 1.004，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲醯甲烷 1.00B相異癸基新戊酸酯 3.00異十六烷 2.00DEA-十六基磷酸鹽 1.80Dimethicone 0.75環methicone 0.50澱粉辛基琥珀酸鋁 1.00十六醇 1.40硬脂酸 1.00對羥基苯乙酸(Ethylparaben) 0.15二氧化鈦 0.50C相水 加到100丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯聚合物 0.075Carbomer 951 0.050Carbomer 954 0.050對羥基苯甲酸(Methylparaben) 0.30己二醇 0.50丙三醇 1.00
乙二胺四乙酸二鈉 0.05D相香料 0.14香料 0.21苄醇 0.30三乙醇胺 0.175水 1.40化合物A相組分，將其加熱到90℃並冷卻到80℃。其次，在80℃下混合加入B相組分形成油相。在另一個容器中，化合C相組分並加熱到80℃。將油相均勻加入到C相中形成乳狀液。將該乳狀液攪拌冷卻到40℃。然後，化合D相組分，並將其混合加入到乳狀液中。之後將該乳狀液攪拌冷卻到室溫。
這種乳狀液組合物適於局部使用到皮膚上以防止紫外線照射的有害影響。
另外，用0.50g的二辛酸鋁代替二硬脂酸鋁製備以上的防曬乳狀液。
實施例8用分離的4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲醯甲烷鋁(Ⅲ)複合物製備的防曬乳狀液。
由以下組分採用標準方法製備乳狀液組合物。
組分 百分比(w/w)A相4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲醯甲烷鋁複合物
(如實施例1製備) 6.00C12-15醇苯甲酸酯 9.00異癸基新戊酸酯 3.00異十六烷 3.00DEA-十六基磷酸鹽 2.00Dimethicone 0.75Cyclomethicone 0.50澱粉辛基琥珀酸鋁 1.00十六醇 1.40硬脂酸 1.00對羥基苯乙酸(Ethylparaben) 0.15二氧化鈦 0.50B相水 加到100丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯聚合物 0.075Carbomer 951 0.050Carbomer 954 0.050對羥基苯甲酸(Methylparaben) 0.30己二醇 0.50丙三醇 1.00乙二胺四乙酸二鈉 0.050C相香料 0.14
香料 0.21苄醇 0.30三乙醇胺 0.175水 1.40化合A相組分並將其混合加熱到90℃，然後冷卻到80℃。在另一個容器中，化合B相組分並將其混合加熱到80℃。將A相混合物均勻加入到B相混合物中形成乳狀液。將該乳狀液攪拌冷卻到40℃。其次，化合C相組分，並將其混合加入到乳狀液中。然後，攪拌該乳狀液使之冷卻到室溫。
這種乳狀液組合物適用於局部使用到皮膚上以防止紫外線照射的有害影響。
另外，用其它分離的本發明的防曬金屬複合物製備類似的乳狀液。
實施例9用分離的4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲醯甲烷鋁(Ⅲ)複合物製備的防曬乳狀液。
組分 百分比(w/w)A相Isosteareth-20 3.00十六醇 1.50硬脂酸 1.50C12-15醇苯甲酸酯 7.00二甲基異山梨糖醇酐 7.004，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲醯甲烷鋁複合物(如實施例1製備的) 6.00B相水 加到100二氯甲烷異噻唑啉酮(和)甲基異噻唑啉酮 0.100化合A相組分並將其攪拌加熱到80℃形成油相。其次，化合B相組分並攪拌加熱到80℃。將A相均勻加入到B相中形成乳狀液，然後將該乳狀液攪拌冷卻至室溫。
這種乳狀液組合物適於局部使用到皮膚上以防止紫外線照射的有害影響。
另外，用其它分離的本發明的防曬金屬複合物製備類似的乳狀液。
權利要求
1.製備防曬複合物的方法，包括將以下通式的防曬化合物在適當的溶劑中與鹽化合，
其中A為一種取代基，選自H、-OR或-NR2(每個R任意地為H、具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烷基)、(CH2CH2O)q-H或(CH2CH(CH3)O)q-H、(其中q為1-約8的整數)；B為一種取代基，選自H、具有1-約20個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、(CH2CH2O)q-H、或(CH2CH(CH3)O)q-H(其中q為1-8的整數)；所述的鹽為選自鋁、鋅、鈣、鎂、銅、鐵、鋇、鍶、鋯、鈦、錫、鈹、鎵、銦、鑭、錳、銻、鉍、鈰、釷、鈮、鉭、鉬、鎢、鋰、鈉、鉀、銨、取代的銨、和其混合物的鹽。
2.根據權利要求1的方法，其中所述的鹽選自鋁、鈦、銅、鐵、鋅和其混合物。
3.根據權利要求2的方法，其中所述的鹽為鋁鹽。
4.根據權利要求3的方法，其中所述的鋁鹽選自單乙酸鋁，雙乙酸鋁，硬脂酸鋁，雙硬脂酸鋁，辛酸鋁，乙醇鋁，異丙醇鋁，和其混合物。
5.根據權利要求4的方法，其中所述的鋁鹽為單乙酸鋁。
6.根據權利要求5的方法，其中(S)防曬化合物選自4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲醯甲烷，4-異丙基二苯甲醯甲烷，和其混合物。
7.根據權利要求6的方法，其中所述的溶劑選自水，丙酮，乙酸乙酯，甲基-叔-丁基醚，C1-C6醇，二醇，三醇，C12-15醇苯甲酸酯，二甲基異山梨糖醇酐，二氯甲烷，異癸基新戊烷酯，二異丙基己二酸，和其混合物。
8.根據權利要求7的方法，其中在將所述的防曬化合物與鹽化合之前先與至少一種等當量的鹼反應，該鹼選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化銨，碳酸氫鈉，碳酸鈉，和其混合物。
9.根據權利要求8的方法，還包括分離和提純步驟。
10.根據權利要求9的方法，其中所述的分離和提純步驟是通過過濾和蒸發完成的。
11.製備防曬組合物的方法，包括以下步驟(a)按照權利要求1中的方法製備防曬複合物。(b)將所得到的防曬複合物加入到藥物可接受的載體中。
12.根據權利要求11的方法，其中所述的載體為水包油型乳劑。
13.根據權利要求11的方法，其中所述的載體為油包水油乳劑。
14.根據權利要求11的方法，其中所述的載體為油。
15.根據權利要求11的方法，其中所述的載體為一種含水基洗劑或凝膠。
16.根據權利要求11的方法，其中所述的載體為無水凝膠。
17.製備防曬組合物的方法，包括以下通式的防曬化合物在藥物可接受的載體中與鹽化合，
其中A為一種取代基，選自H、-OR或-NR2(每個R任意地為H、具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烷基)、(CH2CH2O)q-H、或(CH2CH(CH3)O)q-H(其中q為1-8的整數);B為一種取代基，選自H、具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、(CH2CH2O)q-H、或(CH2CH(CH3)O)q-H(其中q為1-8的整數);所述的鹽選自鋁、鋅、鈣、鎂、銅、鐵、鋇、鍶、鋯、鈦、錫、鈹、鎵、銦、鑭、錳、銻、鉍、鈰、釷、鈮、鉭、鉬、鎢、鋰、鈉、鉀、銨、取代的銨、和其混合物。
18.根據權利要求17的方法，其中所述的載體為一種水包油型乳劑。
19.根據權利要求17的方法，其中所述的載體為油。
20.根據權利要求17的方法，其中所述的載體為一種無水凝膠。
全文摘要
本發明涉及防曬複合物的製備方法，尤其是具有增強UVA吸收作用的防曬金屬複合物。這些複合物含有與陽離子種類，最好是金屬陽離子複合的二苯甲醯甲烷UVA吸收防曬劑。這些複合物用以保護皮膚，以防紫外線照射的有害影響。本發明還涉及含這種複合物的組合物的製備方法。
文檔編號A61Q17/04GK1073858SQ92114829
公開日1993年7月7日 申請日期1992年11月27日 優先權日1991年11月27日
發明者C·S·施拉夫切夫, G·E·德克納, J·N·馬蒂森, R·D·布希 申請人:理查森-維克斯有限公司