具有改善溶出性能的右旋布洛芬藥物組合物及其製備方法
2023-11-04 00:55:57 2
專利名稱：：具有改善溶出性能的右旋布洛芬藥物組合物及其製備方法
技術領域：
：本發明提供了一種具有改善溶出性能的右旋布洛芬藥物組合物及其製備方法，涉及改善右旋布洛芬藥物溶出度的方法
技術領域：
。技術背景右旋布洛芬是已被廣泛應用的非招體抗炎藥布洛芬(外消旋體)的s-(+)-異構體，1994年在奧地利上市。為非甾體解熱鎮痛藥，主治小兒感冒急性上呼吸道感染、急性咽喉炎等疾病誘發的發熱及疼痛，各類風溼性關節炎,類風溼關節炎，痛風,各種肌肉損傷性疼痛,急性的輕中度疼痛,發熱等。研究表明，布洛芬手性對映體的藥效存在很大差別，右旋布洛芬的活性是左旋體的160倍，是消旋布洛芬的1.6倍。應用純的右旋布洛芬的優點主要是可以降低劑量和減少副作用。目前，國內外有右旋布洛芬片劑、膠囊劑及栓劑。右旋布洛芬是一種弱酸性藥物，在水中幾乎不溶，故右旋布洛芬普通片劑、膠囊劑在胃腸中溶出慢，體內消除快。治療慢性疾病(風溼及類風溼關節炎等)時，長期頻繁使用會引起胃腸道潰瘍出血，致使其在體內效力減低，有的的病人不能接受治療。為適應臨床要求，有必要解決右旋布洛芬在胃腸中溶出慢的問題，並製備一種在胃腸中能夠快速溶出，生物利用度高的右旋布洛芬製劑。
發明內容本發明的目的在於提供一種右旋布洛芬組合物及其製備方法，解決右旋布洛芬在胃腸中溶出慢的問題，向廣大患者和醫務工作者提供一種在胃腸中能夠快速溶出，生物利用度高的右旋布洛芬製劑。本發明的技術解決方案是在右旋布洛芬製劑中添加某些增溶化合物，例如胺基酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉，並添加其他適量的藥用輔料，形成一種新的右旋布洛芬藥物組合物。添加增溶化合物的右旋布洛芬藥物組合物能夠在胃腸中能夠快速溶出，縮短吸收時間，提高血漿生物利用度。從而更快、更有效的起到鎮病作用。本發明提供的一種具有改善溶出性能的右旋布洛芬藥物組合物及其製備方法，其特徵在於，包括右旋布洛芬和至少一種選自胺基酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的增溶化合物，其所述的右旋布洛芬與增溶化合物重量比為1:0.22，再添加其他適量的藥用輔料，形成一種新的右旋布洛芬藥物製劑。其中所述的其他適量的藥用輔料包括溶劑、粘合劑、崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、矯味劑、泡騰劑、防腐劑中的一種或幾種。其中所述的增溶化合物包括胺基酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或幾種。其中所述的胺基酸可以是精氨酸、賴氨酸、頡氨酸一種。進一步地，右旋布洛芬與精氨酸的摩爾比為1:1。本發明還提供了該改善溶出性能的右旋布洛芬藥物組合物的製備方法它是由下述步驟製備而成a、稱取右旋布洛芬、增溶化合物及其他適量的輔料；b、採用直接壓片技術或溼法制粒壓片製成片劑、口腔崩解片；採用溼法制粒製成顆粒劑或膠囊；加水溶解製成口服溶液、糖漿劑。1、其中製成片劑，它包括如下步驟-第一步右旋布洛芬、增溶化合物及粘合劑、崩解劑、稀釋劑、潤滑劑分別過60目篩，按量稱取。第二步取右旋布洛芬、增溶化合物、崩解劑、稀釋劑、潤滑劑，混合均勻，加水或乙醇水溶液或粘合劑進行溼法制粒、烘乾，整粒。第三步所得物料經中間體檢測，確定片重後，送入壓片機壓片即得。另外，它還可由下述方法製備，包括如下步驟第一步右旋布洛芬、增溶化合物及粘合劑、崩解劑、稀釋劑、潤滑劑分別過60目篩，按量稱取並混合均勻，備用，第二步所得物料經中間體檢測，確定片重後，送入壓片機壓片即得。2、其中製成口腔崩解片，它包括如下歩驟-第一步右旋布洛芬、增溶化合物及粘合劑、崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、矯味劑、泡騰劑分別過100目篩，按量稱取。第二步取右旋布洛芬、增溶化合物、稀釋劑、矯味劑及部分崩解劑，混合均勻，加水或乙醇水溶液或粘合劑進行溼法制粒、烘乾，整粒。第三步加入剩餘的崩解劑、泡騰劑和潤滑劑，混合均勻，備用。第四步所得物料經中間體檢測，確定片重後，送入壓片機壓片即得。另外，它還可由下述方法製備，包括如下歩驟-第一步右旋布洛芬、增溶化合物及粘合劑、崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、矯味劑、泡騰劑分別過100目篩，按量稱取並混合均勻，備用。第二歩所得物料經中間體檢測，確定片重後，送入壓片機壓片即得。3、製成顆粒劑，它包括如下歩驟第一步右旋布洛芬、增溶化合物、粘合劑、稀釋劑、矯味劑分別過100目篩，按量稱取。第二步取右旋布洛芬、增溶化合物及粘合劑、稀釋劑，混合均勻，加溶解矯味劑的水或乙醇水溶液進行溼法制粒、烘乾，整粒。第三步所得物料經中間體檢測，確定裝量後，裝袋。4、製成膠囊，它包括如下歩驟第一步右旋布洛芬、增溶化合物、粘合劑、稀釋劑分別過100目篩，按量稱取。第二步取右旋布洛芬、增溶化合物、稀釋劑，混合均勻，加水或乙醇水溶液或粘合劑進行溼法制粒、烘乾，整粒。第三步所得物料經中間體檢測，確定裝量後，裝入膠囊。5、製成口服溶液，它包括如下步驟第一步取右旋布洛芬、增溶化合物加水溶解配成溶液A;取矯味劑、防腐劑加水溶解配成溶液B。第二步取溶液A、溶液B按量混合，過濾，並通過過濾器加溶劑至全量。第三步濾液進行質量檢查後，分裝。另外，它還可由下述方法製備，包括如下歩驟-第一歩取右旋布洛芬、增溶化合物、矯味劑、防腐劑加水溶解配成溶液。第二步過濾，並通過過濾器加溶劑至全量。第三步濾液進行質量檢查後，分裝。6、製成糖漿劑，它包括如下歩驟-第一步取右旋布洛芬、增溶化合物，加水溶解配成溶液。第二歩加單糖漿至全量。第三步質量檢査後，分裝。採用本發明方法製備的右旋布洛芬製劑，能夠在胃腸中快速溶出，縮短吸收時間，提高血漿生物利用度，從而減少長期頻繁使用會引起胃腸道潰瘍出血的不良反應。故能更快、更有效、更安全的起到鎮病作用。從體外溶出結果比較和體內吸收比較實驗可知採用本發明藥物(工藝製備)的右旋布洛芬製劑，其體外溶出效果比市售右旋布洛芬膠囊明顯提高；在胃腸中能夠快速溶出，縮短在體內的吸收時間，提高血漿生物利用度，其峰濃度(Cmax)接近市售右旋布洛芬膠囊的2倍，其達蜂時間(Tmax)不到市售右旋布洛芬膠囊的五分之一的時間，從而更快、更有效的起到鎮病作用。並且採用本發明方法製備的右旋布洛芬製劑無需特殊的生產設備及條件，採用普通的設備及簡單的工藝即可製備的優點。圖h體外溶出結果比較圖A;圖2:體外溶出結果比較圖B;圖3:體內吸收比較圖具體實施方式實施例一本發明改善溶出性能的右旋布洛芬藥物組合物的製備一、處方A(片劑)150.0g5.0g20.0g12.0g(預先在100。C105。C乾燥)12.0g1.2g1.原料-2.增溶化合物-3.稀釋劑-3.黏合劑-4.潤滑劑--右旋布洛芬-碳酸鈉-澱粉幹澱粉-10%澱粉漿-硬脂酸鎂共製得1000片，規格150mg(以右旋布洛芬計)二、製備方法第一步將右旋布洛芬和碳酸鈉分別過80目篩，與澱粉混勻，第二步加澱粉漿製成軟材，用14目篩制粒後，置40。C5(TC乾燥後於12目整粒，加入幹澱粉及硬脂酸鎂，混合均勻，備用。第三歩所得物料經中間體檢測，確定片重後，送入壓片機壓片即得。實施例二本發明改善溶出性能的右旋布洛芬藥物組合物的製備一、處方B(口腔崩解片)1.原料——右旋布洛芬150.Og-精氨酸122.Og-甘露醇30.0g-交聯聚乙烯吡咯垸酮(PVPP)50.Og微晶纖維素28.0g_甜菊糖20.0g檸檬酸10.0g6.潤滑劑——硬脂酸鎂2.0g共製得1000片，規格150mg(以右旋布洛芬計)二、製備方法第一步將右旋布洛芬和輔料分別過IOO目篩，按量稱取。第二步取右旋布洛芬、甘露醇、微晶纖維素、擰檬酸和2/3處方量的交聯聚乙烯吡2.增溶化合物-3.稀釋劑-4.崩解劑-5.矯味劑_咯烷酮(PVPP〉，混合均勻，加用水溶解的甜菊糖溶液制軟材，置4(TC5(TC乾燥後於12目整粒。第三步加入硬脂酸鎂和剩餘的交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，混合均勻，備用。第四步所得物料經中間體檢測，確定片重後，送入壓片機壓片即得實施例三本發明改善溶出性能的右旋布洛芬藥物組合物的製備一、處方C(膠囊)150.0g50.0g30.0g30.0g12.0g(預先在100。C105。C乾燥)1.5g1.原料-2.增溶化合物-3.稀釋劑_4.潤滑劑--右旋布洛芬-碳酸鈉碳酸氫鈉-澱粉幹澱粉-硬脂酸鎂共製得1000片，規格150mg(以右旋布洛芬計)二、製備方法第一步將右旋布洛芬和輔料分別過60目篩，按量稱取。第二步混合均勻，備用。第四步所得物料經中間體檢測，確定裝量後，裝入膠囊即得。實施例四本發明改善溶出性能的右旋布洛芬藥物組合物的製備一、處方D(顆粒)1.原料-2.增溶化合物-3.稀釋劑_4.矯味劑--右旋布洛芬150.Og-精氨酸122.Og-甘露醇600.0g-三氯蔗糖50.0g庶糖78.0g規格150mg/g(以右旋布洛芬計)二、製備方法第一步將右旋布洛芬和輔料分別過IOO目篩，按量稱取。第二步取右旋布洛芬、精氨酸、甘露醇、蔗糖混合均勻，加用水溶解的三氯蔗糖溶液制軟材，置40'C50'C乾燥後於12目整粒。第三步質量檢査後，確定裝量分裝。實施例五本發明改善溶出性能的右旋布洛芬藥物組合物的製備一、處方E(口服溶液)1.原料——右旋布洛芬15.0g2.增溶化合物——碳酸鈉7.5g3.矯味劑——三氯庶糖0.5g蔗糖75.0g3.防腐劑——苯甲酸鈉0.3g共製得1000ml，規格150mg/ml(以右旋布洛芬計)二、製備方法第一步按量稱取右旋布洛芬、碳酸鈉加水溶解配成溶液A,按量稱取三氯蔗糖、蔗糖、苯甲酸鈉加水溶解配成溶液B。第二步取溶液A、溶液B混合均勻。第三步過濾，並通過過濾器加溶劑至全量。第四步濾液進行質量檢査後，分裝。實施例六本發明改善溶出性能的右旋布洛芬藥物組合物的製備一、處方F(糖漿)1.原料——右旋布洛芬15.0g2.增溶化合物~~精氨酸12.0g3.水200ml單糖漿加至1000ml，規格150mg/ml(以右旋布洛芬計)二、製備方法第一步取右旋布洛芬、增溶化合物，加水溶解配成溶液。第二步加單糖漿至全量。第三步質量檢査後，分裝。實施例七本發明藥物與市售右旋布洛芬膠囊的體外溶出對比試驗。本發明中的口服溶液及糖漿，因添加增溶化合物全部溶解，體外溶出為100%，本發明的其他藥物製劑，通過試驗證明，其溶出效果比市售的右旋布洛芬膠囊要好，具體試驗如下方法一取本品6片(袋、粒)，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以水900ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，分別於2、5、10、20、30分鐘時，取溶液5ml，同時在溶出杯中補充5ml，濾過，精密量取續濾液lml，置25ml容量瓶，加水稀釋至刻度作為供試品溶液；照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在222nm的波長處測定吸光度；另取右旋布洛芬對照品約16mg，精密稱定，置25ml容量瓶，加50%的乙醇水溶液溶解，搖勻，精密量取lml，置50ml容量瓶，加水稀釋至刻度作為對照品溶液，同法測定，計算每個取樣時間點的溶出量。方法二取本品6片(袋、粒)，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以磷酸鹽緩衝液(pH7.2)900ml為溶出介質，轉速為每分鐘120轉，依法操作，分別於2、5、10、20、30分鐘時，取溶液5ml，同時在溶出杯中補充5ml，濾過，精密量取續濾液lml，置25ml容量瓶，加溶出介質稀釋至刻度作為供試品溶液；照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在222nm的波長處測定吸光度；另取右旋布洛芬對照品約16mg，精密稱定，置25ml容量瓶，加溶出介質溶解，搖勻，精密量取lml，置50ml容量瓶，加水稀釋至刻度作為對照品溶液，同法測定，計算每個取樣時間點的溶出量。以下是用方法一測定以市售右旋布洛芬膠囊為陽性藥物的體外溶出對比實驗數據分析結果見表l(溶出結果比較圖見圖1)。表l:實驗方法實驗藥物溶出量(％)tableseeoriginaldocumentpage9以下是用方法二測定以市售右旋布洛芬膠囊為陽性藥物的體外溶出對比實驗數據析結果見表2(溶出結果比較圖見圖2)。表2:實驗方法實驗藥物溶出量(％)tableseeoriginaldocumentpage9以上實驗結果表明採用本發明藥物(工藝製備)的右旋布洛芬製劑，照方法一測定，水為溶出介質，轉速50轉/分鐘，片劑和膠囊10分鐘可全部溶出，口崩片5分鐘可全部溶出，顆粒2分鐘則全部溶出，而市售的右旋布洛芬膠囊在此的實驗條件下，30分鐘才能溶出不到35.0%;照方法二測定，磷酸鹽緩衝液為溶出介質，轉速120轉/分鐘，採用本發明藥物(工藝製備)的右旋布洛芬製劑，片劑、口崩片和膠囊5分鐘均可全部溶出，顆粒2分鐘則全部溶出，而市售的右旋布洛芬膠囊在此的實驗條件下，30分鐘才能溶出不到80.0%。綜上，本發明的右旋布洛芬製劑能明顯改善其體外溶出。實施例八本發明藥物與市售右旋布洛芬膠囊的體內吸收對比試驗。實驗設計家兔28隻，體質量(2.56士0.21)kg。未服任何藥物28隻家兔隨機分成7組,每組4隻.空腹單劑量口服試驗藥品及對照藥品150mg。用藥前24h空腹，給藥後O.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、7.0、9.0、11.0、13.0h分別取靜脈血l.0ml，立即用離心機分離出血清，置一40C冰箱內，保存待測。血清濃度測定取血清樣品O.2ml，置於lml塑料離心管中，加用乙腈配製的吲哚美辛內標液O.2ml(10ug/ml)後，置超聲清洗器中水浴超聲處理O.5min，高速離心，取上清液20ul進樣。色譜條件以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，流動相為乙腈-磷酸溶液(磷酸調pH至2.5)(40:60)，流速lml/min，檢測波長265nm，室溫。以下是以市售右旋布洛芬膠囊為陽性藥物的體內吸收對比實驗數據分析結果見圖3(體內吸收結果比較圖)tableseeoriginaldocumentpage10以上實驗結果表明採用本發明藥物(工藝製備)的右旋布洛芬製劑，在胃腸中能夠快速溶出，縮短在體內的吸收時間，提高血漿生物利用度，其峰濃度(Cmax)接近市售右旋布洛芬膠囊的2倍，其達蜂時間(Tmax)不到市售右旋布洛芬膠囊的五分之一的時間，從而更快、更有效的起到鎮病作用。權利要求1.具有改善溶出性能的右旋布洛芬藥物組合物，其特徵在於，包括右旋布洛芬和至少一種選自胺基酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的增溶化合物，其所述的右旋布洛芬與增溶化合物重量比為1∶0.2～2，再添加其他適量的藥用輔料，形成一種新的右旋布洛芬藥物製劑。2、根據權利要求1所述的方法，其特徵在於胺基酸可以是精氨酸、賴氨酸、頡氨酸一種。3、根據權利要求1所述的方法，其特徵在於右旋布洛芬與精氨酸的摩爾比為l:1。4、根據權利要求1所述的藥物製劑是任何一種藥學上所說的口服劑型。全文摘要本發明提供了一種具有改善溶出性能的右旋布洛芬藥物組合物及其製備方法，涉及改善右旋布洛芬藥物溶出度的方法
技術領域：
。這些增溶化合物包括胺基酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉。並添加其他適量的藥用輔料，形成一種新的右旋布洛芬藥物組合物。添加增溶化合物的右旋布洛芬藥物組合物能夠在體外、體內快速溶出，縮短吸收時間，提高血漿生物利用度。從而更快、更有效的起到鎮病作用。文檔編號A61K31/192GK101219128SQ200710004659公開日2008年7月16日申請日期2007年1月14日優先權日2007年1月14日發明者楊貴方,王小樹申請人:海南高升醫藥科技開發有限公司