組胺h3受體拮抗劑的製作方法

2023-11-01 21:09:22 2

專利名稱：組胺h3受體拮抗劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的化合物，涉及這些化合物在藥物組合物中的應用，涉及包含所述化合物的藥物組合物，並且涉及使用這些化合物或組合物的治療方法。本發明化合物顯示出對組胺H3受體的高度的和選擇性的結合親和力，表現出了組胺H3受體拮抗、反向激動或激動活性。因此，該化合物可用於與組胺H3受體有關的疾病或病症。
背景技術：
組胺H3受體的存在已經知道幾年了，並且該受體目前具有意義的是用於研發新的藥物。最近，組胺H3受體已經被克隆。組胺H3受體是突觸前自身受體，其位於中樞和外周神經系統、皮膚和器官例如肺、腸、或許脾和腸胃道。最近的證據表明H3受體在體外以及體內顯示固有的組成型活性( 即其在沒有激動劑的情況下具有活性)。作為反向激動劑的化合物能夠抑制這種活性。組胺H3受體受體已被證明可以調節組胺以及其它神經遞質例如血清素和乙醯膽鹼的釋放。組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑因此預期能夠提高這些神經遞質在腦中的釋放。相反，組胺H3受體激動劑導致抑制組胺的生物合成，並且抑制組胺和其它神經遞質例如血清素和乙醯膽鹼的釋放。這些發現表明組胺H3受體激動劑、反相激動劑和拮抗劑可以是神經元活性的重要的調節劑。因此，組胺H3受體是新的治療法的重要靶標。鑑於現有技術對於組胺H3受體激動劑、反向激動劑和拮抗劑的關注，與組胺H3受體相互作用的新化合物對於本領域來說是非常需要的。一些出版物公開了組胺H3激動劑和拮抗劑的製備和用途。其大部分是咪唑衍生物。然而，最近一些組胺H3的無咪唑配體已經被公開(參見例如 Linney 等人，J.Med.Chem.2000，43，2362-2370 ；US6, 316，475，W001/66534and W001/74810)。W000/66578要求保護一些3_或4_(咪唑_2_基)吡啶，其在咪唑環的4_位被取代。其中提及了，患有通過NPY介導的疾病或病症的哺乳動物可以用這樣的化合物治療。本申請人較早的申請W02003/066604(我們的內部編號:6447)要求保護一些在I和4-位被取代的哌嗪化合物。本申請人較早的申請W02005/009976A1(我們的內部編號:6739)要求保護一些
3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-苯基批嗪化合物,所述化合物在苯基環的對位被取代。在其說明書中。沒有給出所製備的化合物的藥理數據。W02005/028438要求保護一些在I和4_位被取代的哌啶化合物。本發明的目的是克服或改善至少一些現有技術缺點。因此，並不是所有下面提及的目的都能被完全克服或改善。本發明的另外目的如下所述。定義
此中和本說明書中給出的結構式中，以下術語具有所說明的含義:術語「羥基」是指基團-0H，術語「氧基」是指基團0-，術語「氧代」是指基團=0，術語「羰基「是指基團-C ( = O)-，術語「亞磺醯基」是指基團-(S = O)-，術語「磺醯基」是指基團-S ( = O) 2_，術語「羧基」是指基團-(C = O) O-和-C ( = O) 0H,術語「氨基」是指基團-NH2,術語「硝基」是指基團-NO2以及術語「氰基」是指基團-CN。術語「C2_6_烯基」，如此中所用，代表具有2-6個碳原子和至少一個雙鍵的支鏈或直鏈烴基，例如C2_6-烯基、c3_6-烯基等。代表性實例是乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯基和丙_2_烯基)、丁間二烯基(例如丁 _1，3- 二烯基)、丁烯基(例如丁 _1-烯_1-基和丁-2-烯-1-基)、戊烯基(例如戊-1-烯-1-基和戊-2-烯-2-基)、己烯基(例如己_1-稀~2~基和己_2-稀-1-基)、1_乙基丙_2-稀基、1，1-(二甲基)丙-2-稀基、1-乙基丁 _3_稀基、1，1_( 二甲基)丁-2-稀基等。類似地，術語「C3—8_烯基」，如此中所用，代表具有3-8個碳原子和至少一個雙鍵的支鏈或直鏈烴基，例如C3—6-烯基等。代表性實例是丙稀基(例如丙-1-烯基和丙-2-烯基)、丁間二烯基(例如丁 _1，3- 二烯基)、丁烯基(例如丁 _1-烯_1-基和丁 _2_烯-1-基)、戊烯基(例如戊-1-烯-1-基和戊-2-烯-2-基)、己烯基(例如己-1-烯-2-基和己-2-稀-1-基)、1_乙基丙-2-稀基、1，1_( 二甲基)丙-2-稀基、1-乙基丁 _3_稀基、1，1_( 二甲基)丁-2-烯基等。術語焼氧基「，如此中所用，是指基團Cu-焼基-O-。代表性實例是甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如1_丙氧基和2_丙氧基)、丁氧基(例如1_ 丁氧基、2_ 丁氧基和2_甲基_2_丙氧基)、戊氧基(1-戊氧基和2_戊氧基)、己氧基(1_己氧基和3_己氧基)等。術語「Cg-焼氧基焼基」，如此中所用，是指在任何碳原子上被Cu-焼氧基取代的Cu-焼基。代表性實例是甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2_乙氧基乙基、3_甲氧基丙-1-基等。術語「Cg-烷氧基羰基」，如此中所用，是指基團Cg-烷氧基-C ( = O)-ο代表性實例是甲氧基擬基、乙氧基擬基、1_丙氧基擬基、2-丙氧基擬基、1- 丁氧基擬基、2- 丁氧基擬基、2-甲基-2-丙氧基擬基、3-甲基丁氧基擬基、1-己氧基擬基等。術語「Cu-烷基」，如此中所用，代表具有1-6個碳原子的飽和支鏈或直鏈烴基，例如Cu-烷基、Cu-烷基、c2—6-烷基、c3—6-烷基等。代表性實例是甲基、乙基、丙基(例如丙-1-基和丙-2-基(或異丙基))、丁基(例如2-甲基丙-2-基(或叔丁基)、丁 -1-基和丁-2-基)、戊基(例如戊-1-基、戊-2-基和戊-3-基)、2_甲基丁-1-基、3-甲基丁-1-基、己基(例如己-1-基)、庚基(例如庚-1-基)等。類似地，術語「Cm-烷基」，如此中所用，代表具有1-8個碳原子的飽和支鏈或直鏈烴基，例如C^3-烷基、C^4-烷基、Ch-烷基、C2_6-焼基、C3_6-烷基、Cp8-烷基等。代表性實例是甲基、乙基、丙基(例如丙_1_基和丙-2-基(和異丙基))、丁基(例如2_甲基丙_2_基(或叔丁基)、丁 -1-基和丁 -2-基)、戊基(例如戊-1-基、戊-2-基和戊-3-基)、2_甲基丁-1-基、3-甲基丁-1-基、己基(例如己-1-基)、庚基(例如庚-1-基)、辛基(例如辛-1-基)等。 術語％_6-烷基羰基」，如此中所用，是指基團Cl_6-烷基_C( = O)-ο代表性實例是乙醯基(例如甲基羰基)、丙醯基(例如乙基羰基)、丁醯基(例如丙-1-基羰基和丙-2-基羰基)等。術語「Cu-烷基羰基氨基」，如此中所用，是指基團CV6-烷基-C ( = O)-NH-。代表性實例是乙醯基氨基、丙醯基氨基、新戊醯基氨基、戊醯基氨基等。術語「(V6-烷基羰基氨基-CV6-烷基」，如此中所用，是指在任意碳原子上被C1^6-烷基羰基氨基取代的CV6-烷基。代表性實例是乙醯基氨基甲基、1-(乙醯基氨基)乙基、丙醯基氨基甲基等。術語「(^_6-燒基羧基」,如此中所用，是指晶體Cp6-燒基-C ( = 0)0_。代表性實例是甲基羧基、乙基羧基、丙基羧基(例如丙-1-基羧基、丙-2-基羧基)等。
術語「(V6-燒基硫基」,如此中所用，是指基團Cu-燒基-S-。代表性實例是甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基(例如1_丙基硫基、2-丙基硫基和3-丙基硫基)，丁基硫基、戍基硫基、己基硫基等。術語「(V6-燒基亞橫酸基」，如此中所用，是指基團Ci_6-燒基-S ( = O) -ο代表性實例是甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、戊基亞磺醯基、己基亞橫酸基等。術語「Cu-烷基磺醯基」，如此中所用，是指基團CV6-烷基-S ( = O) 2_。代表性實例是甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、丁基磺醯基、戊基磺醯基、己基磺醯基等。術語「C3_8_炔基」，如此中所用，代表具有3-8個碳原子和至少一個三鍵的支鏈或直鏈烴基。代表性實例是丙炔基(例如丙-1-炔基和丙-2-炔基)、丁炔基(例如丁-1-炔基和丁 -2-炔基)、戊炔基(例如戊-1-炔基和戊-2-炔基)、己炔基(例如己-1-炔基和己_2_塊基)、1-乙基丙_2_塊基、1，1_( 二甲基)丙-2-塊基、1-乙基丁 -3-塊基、1，1_ ( 二甲基)丁-2-炔基等。術語「芳基」，如此中所用，是指包括單環、雙環或多環的碳環芳環。代表性實例是苯基、萘基(例如萘-1-基和萘-2-基)、蒽基(例如蒽-1-基和蒽-9-基)、菲基(例如菲-1-基和菲-9-基)等。芳基還意指包括被碳環芳環取代的單環、雙環或多環碳環芳環。代表性實例是聯苯基(例如聯苯基-2-基、聯苯基-3-基和聯苯基-4-基)、苯基萘基(例如1-苯基萘-2-基和2-苯基萘-1-基)等。芳基還意指包括具有至少一個不飽和部分(例如苯並部分)的部分飽和雙環或多環碳環。代表性實例是，茚滿基(例如茚滿-1-基、茚滿-5-基)、茚基(例如茚-1-基和茚-5-基)、萘-2-基和1，2，3，4_四氫萘-6-基)、1，2_ 二氫萘基(例如1，2-二氫萘-1-基、1，2-二氫萘-4-基和1，2_ 二氫萘-6-基)、芴基(例如芴-1-基、芴-4-基和芴-9-基)等。芳基還意指包括含有一個或兩個橋的部分飽和雙環或多環碳環芳環。代表性實例是，苯並降冰片烯基(例如苯並降冰片稀-3-基和苯並降冰片稀-6-基)、1，4_橋亞乙基-1, 2, 3,4_四氧蔡基(例如I，4-橋亞乙基-1，2，3，4-四氫萘-2-基和1，4_橋亞乙基-1，2，3，4-四氫萘_10_基)等。芳基還意指包括含有一個或多個螺原子的雙環或多環碳環芳環。代表性實例是螺[環戊烷-1，I』 _卻滿]-4_基、螺[環戍燒_1，I』 _卻]_4_基、螺[喊唳-4,1』 -卻滿]-1-基、螺[喊澱_3，2』 -卻滿]-1-基、螺[喊澱~4, 2』 -卻滿]-1-基、螺[喊澱~4,1 』 -卻滿]_3』 _基、螺[卩比略燒_3，2』 _卻滿]-1-基、螺[卩比略燒_3，I 』 - (3』，4』 _ 二氧蔡)]-1-基、螺[喊啶-3，I 』 - (3 』，4 』 - 二氫萘)]-1 -基、螺[哌啶-4，I 』 - (3 』，4 』 - 二氫萘)]-1 -基、螺[咪唑燒_4, 2』 -卻滿]-1-基、螺[喊澱~4,1 』 _卻]_1_基等。術語「芳基-Cu-燒氧基擬基」，如此中所用，是指基團芳基-Cu-燒氧基(=O)-。代表性實例是苄氧基羰基、苯基乙氧基羰基(例如(2-苯基乙氧基)羰基和(1-苯基乙氧基)擬基)等。術語「芳基羰基」，如此中所用，是指基團芳基-C ( = O)-。代表性實例是苯甲醯基、
萘基羰基、4-苯基苯甲醯基、蒽基羰基、菲基羰基等。術語「芳基羰基氨基」，如此中所用，是指基團芳基_C( = 0)-ΝΗ-。代表性實例是
苯甲醯基氨基、萘基羰基氨基、4-苯基苯甲醯基氨基等。術語「芳基羰基氨基-Cu-烷基」，如此中所用，是指在任何碳原子上被芳基羰基氨基取代的CV6-烷基。代表性實例是苯甲醯基氨基甲基、萘基羰基氨基甲基、2- (4-苯基苯甲酉先基氣基)乙基等。術語「芳基磺醯基」，如此中所用，是指基團芳基-S ( = 0)2_。代表性實例是苯基磺醯基、(4-甲基苯基)磺醯基、(4-氯苯基)磺醯基、萘基磺醯基等。術語「氰基-Cu-烷基」，如此中所用，是指在任何碳原子上被氰基取代的CV6-烷基。代表性實例是氰基甲基、2-氰基乙基等。術語「C3_8_環烯基「，如此中所用，代表具有3-8個碳原子和至少一個雙鍵的部分飽和單環碳環。代表性實例是環丙稀基、環丁稀基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環己-1，3-二烯基等。顯然，術語「C3_8_環烯基-Ci_3_燒基」是C3_8_環烯基和Cp3-燒基的結合。代表性實例是環戍烯_1_基甲基、3_(環己`烯-1-基)丙基等。術語「C3_8-環烷基」，如此中所用，代表具有3-8個碳原子的飽和單環碳環，例如c3_6-烷基等。代表性實例是環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基等。c3_8-環烷基還意指代表具有4-8個碳原子的飽和雙環碳環。代表性實例是十氫萘基、雙環[3.3.0]辛基等。C3_8-環烷基還意指代表具有3-8個碳原子並且含有一個或兩個碳橋的飽和碳環。代表性實例是金剛烷基、降冰片烷基、降三環基(nortricyclyl)、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、三環[5.2.1.0/2,6]癸基、雙環[2.2.1]庚基等。C3_8-環烷基還意指代表具有3-8個碳原子並且含有一個或多個螺原子的飽和碳環。代表性實例是螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基等。顯然，術語「C3_8_環燒基燒基」是C3_8_環燒基和Cp3-燒基的結合。代表性實例是環丙基甲基、2-環己基乙基、3-環戊基丙-1-基、1-環己基乙基、金剛烷基甲基等。「C3_8_環烷基羰基氨基-(V6-烷基」的代表性實例，如此中所用，是環戊基羰基氨基-甲基、3-(環己基羰基氨基)丙基等。術語「滷代-Cu-烷基」，如此中所用，是指在任何碳原子上被任何滷原子取代一次或多次的CV6-燒基。代表性實例是二氟甲基、2, 2, 2- 二氟乙基等。術語「滷代-Cu-烷氧基」，如此中所用，是指在任何碳原子上被任何滷原子取代一次或多次的Cu-燒氧基。代表性實例是二氟甲氧基和2, 2, 2-二氟乙氧基等。術語「滷素」或「滷代」是指氟、氯、溴或碘。術語「雜芳基」，如此中所用，意指包括含有一個或多個選自氮、氧、硫、SO和S(=0)2的雜原子的單環雜環芳環。代表性實例是吡咯基(例如吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基)、呋喃基(例如呋喃-2-基和呋喃-3-基)、噻吩基(例如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、噃唑基(例如惡唑-2-基、嚙唑-4-基和噹唑-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、咪唑基(例如咪唑-2-基、咪唑-4-基和咪唑-5-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基、吡唑-3-基和吡唑-5-基)、異,唑基(例如異噴唑基-3-基、異喝唑基-4-基和異噴唑基-5-基)、異噻唑基(例如異噻唑-3-基、異噻唑-4-基和異噻唑-5-基)、1，2，3-三唑基(例如1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-4-基和1，2，3_三唑-5-基)，1，2，4_三唑基(例如1，2，4_三唑-1-基、1，2，4_三唑-3-基和1，2，4_三唑-5-基)、1，2，3-嗝二唑基(例如1，2，3-1 惡二唑-4-基和1，2，3-喵二唑-5-基)、1，2，4-喝二唑基(例如1，2，4-#惡二唑-3-基和1，2，4-嚅二唑-5-基)、1，2，5-哺二唑基(例如1，2，5-喝二唑-3-基和1，2，5-喏二唑-4-基)、1，3，4-嗝二唑基(例如1,3,4--惡二唑-2-基和1，3，4-* 惡二唑-5-基)、1，2，3-噻二唑基(例如I，2，3-噻二唑-4-基和1，2，3_噻二唑-5-基)、1，2，4_噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑-3-基和1，2，4_噻二唑-5-基)、1，2，5-噻二唑基(例如1,2,5-噻二唑-3-基和1,2,5-噻二唑-4-基)、1，3，
4-噻二唑基(例如I，3，4-噻二唑-2-基和I，3，4-噻二唑-5-基)、四唑基(例如四唑-1 -基和四唑-5-基)、吡喃基(例如吡喃-2-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、噠嗪基(例如噠嗪-2-基和噠嗪-3-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、吡嗪基、I，2，3-三嗪基、I，2，4-三嗪基、I，3，5-三嗪基、噻二嗪基、氮雜革基、azecinyl等。雜芳基還意指包括含有一個或多個選自氮、氧、硫、S( = O)和S( = 0)2的雜原子的雙環雜環芳環。代表性實例是吲哚基(例如吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基和吲哚-5-基)、異吲哚基、苯並呋喃基(例如苯並[b]呋喃-2-基、苯並[b]呋喃-3-基、苯並[b]呋喃-5-基、苯並[c]呋喃-2-基、苯並[c]呋喃-3-基和苯並[c]呋喃-5-基)、苯並噻吩基(例如苯並[b]噻吩-2-基、苯並[b]噻吩-3-基、苯並[b]噻吩-5-基、苯並[c]噻吩-2-基、苯並[c]噻吩-3-基和苯並[c]噻吩-5-基)、吲唑基(例如吲唑-1-基、吲唑-3-基和吲唑-5-基)、中氮茚基(例如中氮茚-1-基和中氮茚-3-基)、苯並吡喃基(例如苯並[b]吡喃-3-基、苯並[b]吡喃-6-基、苯並[c]-吡喃-1-基和苯並[c]吡喃-7-基)、苯並咪唑基(例如苯並咪唑-1-基、苯並咪唑-2-基和苯並咪唑-5-基)、苯並噻唑基(例如苯並噻唑-2-基 和苯並噻唑-5-基)、苯並異噻唑基、苯並嗔唑基、苯並異喝唑基、苯並τ 惡嗪基、苯並三唑基、萘啶基(例如I，8-萘啶-2-基、I，7-萘啶-2-基和1，6_萘啶-2-基)、2，3- 二氮雜萘基(例如2，3- 二氮雜萘-1-基和2，3- 二氮雜萘_5_基)、蝶啶基、嘌呤基(例如嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-7-基、嘌呤-8-基和嘌呤-9-基)、喹唑啉基(例如喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基和喹唑啉-6-基)、噌啉基、喹啉基(例如喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基和喹啉-6-基)、異喹啉基(例如異喹啉-1-基、異喹啉-3-基和異喹啉-4-基)、喹喔啉基(例如喹喔啉-2-基和喹喔啉-5-基)、吡咯並吡啶基(例如吡咯並[2，3-b]吡啶基、吡咯並[2，3-c]吡啶基和吡咯並[3，2-c]吡啶基)、呋喃並吡啶基(例如呋喃並[2，3-b]吡啶基、呋喃並[2，3-c]吡啶基和呋喃並[3，2-c]吡啶基)、噻吩並吡啶基(例如噻吩並[2，3-b]吡啶基，噻吩並[2，3-c]吡啶基和噻吩並[3，2-c]吡啶基)、咪唑並吡啶基(例如咪唑並[4，5-b]吡啶基、咪唑並[4，5-c]吡啶基、咪唑並[l，5-a]吡啶基和咪唑並[l，2_a]吡啶基)、咪唑並嘧啶基(例如咪唑並[l，2_a]嘧啶基和咪唑並[3，4_a]嘧啶基)、吡唑並吡啶基(例如吡唑並[3，4-b]吡啶基、吡唑並[3，4-c]吡啶基和吡唑並[1，5-a]吡啶基)、吡唑並嘧啶基(例如吡唑並[l，5_a]嘧啶基和吡唑並[3，4_d]嘧啶基)、噻唑並吡啶基(例如噻唑並[3，2-d]吡啶基)，噻唑並嘧啶基(例如噻唑並[5，4-d]嘧啶基)、咪唑並噻唑基(例如咪唑並[2，l-b]噻唑基)、三唑並吡啶基(例如三唑並[4，5-b]吡啶基)、三唑並嘧啶基(例如8-氮雜嘌呤基)等。雜芳基還意指包括含有一個或多個選自氮、氧、硫、S( = O)和S( = 0)2的多環雜環芳環。代表性實例是咔唑基(例如咔唑-2-基、咔唑-3-基、咔唑-9-基)、吩喵嗪基(例如吩噴嗪-10-基)、吩嗪基(例如吩嗪-5-基)、吖啶基(例如吖啶-9-基和吖啶-10-基)、吩噻嗪基(例如吩噻嗪-10-基)、咔啉基(例如吡啶並[3，4-b]吲哚-1-基、吡啶並[3，4-b]吲哚-3-基)、菲咯啉基(例如菲咯啉-5-基)等。雜芳基還意指包括含有一個或多個選自氮、氧、硫、S( = O)和S( = 0)2的雜原子的部分飽和單環、雙環或多環雜環。代表性實例是吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑啉(例如4，5-二氫咪唑-2-基和4，5-二氫咪唑-1-基)、吲哚啉基(例如2，3-二氫吲哚-1-基和2，3-二氫吲哚-5-基)、二氫苯並呋喃基(例如2，3- 二氫苯並[b]呋喃-2-基和2，3- 二氫苯並[b]呋喃-4-基)、二氫苯並噻吩基(例如2，3- 二氫苯並[b]噻吩-2-基和2，3- 二氫苯並[b]噻吩-5-基)、4，5，6，7-四氫苯並[b]呋喃-5-基)、二氫苯並吡喃基(例如3，4-二氫苯並[b]吡喃-3-基、3，4-二氫苯並[b]吡喃-6-基、3，4-二氫苯並[c]吡喃_1_基和二氫苯並[c]吡喃-7-基)、噴唑啉基(例如4，5- 二氫嚅唑-2-基、4, 5- 二氫嚅唑_4_基和4，5- 二氫》惡唑_5_基)、異嘌唑啉基、氧氮雜車基、2，4- 二氧雜二氫嘧啶-3-基、四氫吲唑基(例如4，5，6，7-四氫吲唑-1-基、4，5，6，7-四氫吲唑-3-基、4，5，6，7-四氫吲唑-4-基和4，5，6，7-四氫吲唑_6_基)、四氫苯並咪唑基(例如4，5，6，7-四氫苯並咪唑-1-基和4，5，6，7-四氫苯並咪唑_5_基)、四氫咪唑並[4，5_c]吡啶基(例如4，5，6， 7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基、4，5，6，7_四氫咪唑並[4，5_c]吡啶_5_基和4，5，6，7_四氫咪唑並[4，5_c]吡啶-6-基)、四氫喹啉基(例如1，2，3，4_四氫喹啉基和5，6，7，8-四氫喹啉基)、四氫異喹啉基(例如1，2，3，4-四氫異喹啉基和5，6，7，8-四氫異喹啉基)、四氫喹喔啉基(例如1，2，3，4-四氫喹喔啉基和5，6，7，8-四氫喹喔啉基)、2，3-二氫苯並[1，4] 二嗓烯-6-基、2，
3-二氫苯並[1，4] 二p惡烯-5-基、2, 3-二氫苯並[1，4] 二18惡烯-2-基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-2-基、3，4_ 二氫-2H-苯並[1，4]喵嗪-7-基、4-甲基-3，4-二氫-2H-苯並[1，4]喝嗪_7_基等。雜芳基還意指包括含有一個或多個螺原子的部分飽和雙環或多環雜環。代表性實例是螺[異喹啉_3，Γ-環己烷]-1-基、螺[哌啶-4，Γ-苯並[c]噻吩]-1-基、螺[哌啶-4，I』 -苯並[c]呋喃]-1-基、螺[哌啶-4，3』 -苯並[b]呋喃]-1-基、螺[哌啶-4，3』 -香 素]_1_基等。術語「雜芳基羰基」，如此中所用，是指基團雜芳基-C( = O)-。代表性實例是吡啶基羰基(例如吡啶-2-基羰基和吡啶-4-基羰基)、喹啉基羰基(例如2-(喹啉-2-基)羰基和1_(喹啉-2-基)羰基)、咪唑基羰基(例如咪唑-2-基羰基和咪唑-5-基羰基)等。術語「雜芳基羰基氨基」，如此中所用，是指基團雜芳基-C( = 0)-ΝΗ-。代表性實例是吡啶基羰基氨基(例如吡啶-2-基羰基氨基和吡啶-4-基羰基氨基)，喹啉基羰基氨基(例如2-(喹啉-2-基)羰基氨基和1_(喹啉-2-基)羰基氨基)等。術語「雜芳基羰基氨基-Cu-烷基」，如此中所用，是指在任何碳原子上被雜芳基羰基氨基取代的Cp6-烷基。代表性實例是吡啶基羰基氨基甲基(例如吡啶-2-基羰基氨基甲基和吡啶-4-基羰基氨基甲基)、2-(喹啉基羰基氨基)乙基(例如2-(2-(喹啉-2-基)羰基氨基)乙基和2-(1-(喹啉-2-基)羰基氨基)乙基)等。術語「雜環基」，如此中所用，代表含有一個或多個選自氮、氧、硫、SO和S( = 0)2的雜原子的飽和3-8元單環。代表性實例是吖丙啶基(例如吖丙啶-1-基)、氮雜環丁烷基(例如氮雜環丁烷-1-基和氮雜環丁烷-3-基)、氧雜環丁烷基、吡咯烷基(例如吡略燒_1_基、卩比略燒~2~基和批略燒-3-基)、2_氧代_卩比略燒-1-基、2, 5- 二氧代-批咯烷-1-基、咪唑烷基(例如咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基和咪唑烷-4-基)、2，4_ 二氧代-咪唑烷-3-基、2，4- 二氧代-1-甲基咪唑烷-3-基、2，4- 二氧代-1，5，5-三甲基咪唑烷-3-基、2，4- 二氧代-5，5- 二甲基咪唑烷-3-基、嘴唑烷基(例如嚙唑烷-2-基、喵唑烷-3-基和嗔唑烷-4-基)、2_氧代-嗝唑烷-3-基、噻唑烷基(例如噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基和噻唑烷-4-基)、2，4- 二氧代-噻唑烷-3-基、異噻唑烷基、1,1-二氧代-異噻唑烷-2-基、1，1- 二氧代-[1，2，5]噻二唑-2-基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)，2-氧代-哌啶-1-基、2，6- 二氧代-哌啶-1-基、高哌啶基(例如高哌啶-1-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基和高哌啶-4-基)、哌嗪基(例如哌嗪-1-基和哌嗪-2-基)、嗎啉基(例如嗎啉-2-基、嗎啉-3-基和嗎啉-4-基)、2_氧代-[1,3],惡嚷燒(oxazinan) -3-基、硫代嗎琳基(例如硫代嗎琳-2-基、硫代嗎琳-3-基和硫代嗎啉-4-基)、1-氧代-硫代嗎啉基、1，1- 二氧代-硫代嗎啉基、四氫呋喃基(例如四氫呋喃-2-基和四氫呋喃-3-基)、四氫噻吩基、四氫-1，1- 二氧代噻吩基、四氫吡喃基(例如2-四氫吡喃基)、四氫噻喃基(例如2-四氫噻喃基)、1，4_ 二喝燒基、1，3_ 二噴院基等。雜環基還意指代表含有一個或多個選自氮、氧、硫、SO和S( = 0)2的飽和6-12元雙環。代表性實例是八氫吲哚基(例如八氫吲哚-1-基、八氫吲哚-2-基、八氫吲哚-3-基和八氫吲哚-5-基)、十氫喹啉基(例如十氫喹啉-1-基、十氫喹啉-2-基、十氫喹啉-3-基、十氫喹啉-4-基和十氫喹啉-6-基)、十氫喹喔啉基(例如十氫喹喔啉-1-基、十氫喹喔啉-2-基和十氫喹喔啉-6-基)等。雜環基還意指代表含有一個或多個選自氮、氧、硫、SO和S( = 0)2的雜原子且具有 一個或兩個橋的飽和6-12元環。代表性實例是3-氮雜雙環[3.2.2]壬基、
2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2，5_ 二氮雜雙環[2.2.1]庚基、阿託品基(atropinyl)、託品基(tropinyl)、奎寧環基、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛基等。雜環基還意指代表含有一個或多個選自氮、氧、硫、SO和S( = 0)2的雜原子且含有一個或多個螺原子的6-12元飽和環。代表性實例是1，4-二氧雜螺[4.5]癸基(例如1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基和1，4- 二氧雜螺[4.5]癸-7-基)、1，4- 二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基(例如1，4- 二氧雜_8_氣雜螺[4.5]癸_2_基和1,4- 二氧雜_8_氣雜螺[4.5]癸-8-基)、8_氣雜螺[4.5]癸基(例如8-氮雜螺[4.5]癸-1-基和8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)、2_氮雜螺[5.5] ^一烷基(例如2-氮雜螺[5.5] ^一烷-2-基)、2，8- 二氮雜螺[4.5]癸基(例如2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-基和2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-8-基)、2，8- 二氮雜螺[5.5]i^一烷基(例如2，8-二氮雜螺[5.5] i^一烷-2-基)、1，3，8_三氮雜螺[4.5]癸基(例如1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-1-基和1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸_3_基、1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基)等。術語「雜環基-(V6-燒氧基」,如此中所用，是指基團雜環基-Cp6-燒氧基。代表性實例是哌啶-1-基甲氧基、2-(哌啶-1-基)乙氧基、3-(哌啶-1-基)丙-3-氧基、哌嗪-1-基甲氧基、2_(哌嗪-1-基)乙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙-3-氧基、嗎啉-4-基甲氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙-3-氧基等。術語「雜環基-CV6-烷基」，如此中所用，是指基團雜環基-Cu-烷基。代表性實例是哌啶-1-基甲基、2-(哌啶-1-基)乙基、3-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基，哌嗪-1-基甲基、2_(哌嗪-1-基)乙基、3-羥基-3-(哌嗪-1-基)丙基、嗎啉-4-基甲基、2-(嗎啉-4-基)乙基、3-輕基-3-(嗎琳-4-基)丙基等。術語「雜環基羰基」，如此中所用，是指基團雜環基-C( = O)-。代表性實例是哌啶基羰基(例如哌啶-2-基羰基、哌啶-3-基羰基和哌啶-4-基羰基)、哌嗪基羰基(例如哌嗪-1-基羰基和哌嗪-2-基羰基)等。術語「羥基-Cu-烷基」，如此中所用，是指在任何碳原子上被羥基取代一次或多次的Cu-烷基。代表性實例是羥基甲基、羥基乙基(例如1-羥基乙基和2-羥基乙基)等。術語「N-(Cp6-燒基擬基)-N-(Cp6-燒基)氨基」，如此中所用，是被兩取代基即(V6-烷基羰基和Cu-烷基取代的氨基。類似地，以下術語包括其中氨基具有兩個取代基的基團:N-(C3_8-環烷基羰基)-N-(Cm-烷基)氨基和N-(C3_8-環烷基-Cu-烷基羰基)-N-((V6-烷基)氨基。類似地，以下術語包括其中在氨基-Cu-烷基部分中的氮原子上有兩個取代基的基團:N-(Cu-烷基羰基)-N-((^6-烷基)氨基-Cu-烷基、N-(C3_8-環烷基擬基)-N- (C^6-燒基)氨基-(V6-燒基和N- (C3_8-環燒基-(V6-燒基擬基)-N- (C^6-燒基)氨基-Cp6-燒基。代表性實例是N-環己基擬基-N-甲基氨基、2-(N-環戍基擬基-N-甲基氣基)乙基等。如此中所用的術語「橋」代表飽和或部分飽和環中的，在所述環的兩個原子之間的連接，所述兩個原子不是相鄰的，並且所述連接是通過1-4個選自碳、氮、氧和硫的原子的鏈而實現的。這樣的連 接鏈的代表性實例-CH2-、-CH2CH2-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH
_坐2 寸°如此中所用的術語「螺原子」代表飽和或部分飽和環中的碳原子，所述碳原子連接
3-8個選自碳、氮、氧和硫的原子的鏈的兩個末端。代表性實例是-(CH2) 5_、- (CH2) 3_、- (CH2)4_、-CH2NHCH2CH2-' -CH2CH2NHCH2CH2-、-CH2NHCH2CH2CH2-、-CH2CH2OCH2-' -OCH2CH2O-等。術語「任選取代的」，如此中所用，是指所述基團是未取代的或者被一個或多個指定的取代基取代。如果所述基因被一個以上取代基取代，那麼所述取代基可以相同或不同。某些定義的術語可以可以在結構式中出現一次以上，而在每一次出現時每個術語的定義與其它術語無關。某些定義的術語可以以組合的方式出現，而應當理解首先提到的基團是隨後提到的基團上的取代基，其中取代位點，即與分子的另外部分的連接點在最後提到的基團上。如此中所用的術語「溶劑化物」是通過溶質(在本文中是本發明化合物)與溶劑形成的所定義化學計量的複合物。溶劑是藥學藥學領域中通常使用的溶劑，例如水、乙醇、乙酸等。術語「水合物」是指其中溶劑分子是水的絡合物。術語「治療」，如此中所用，是指以抗擊疾病、病症或病況為目的對患者進行的處理和照管。該術語意指包括延遲疾病、病症或病況的進展，緩和或減輕症狀和併發症，和/或治癒或消除疾病、病症或病況。被治療的患者優選是哺乳動物，尤其是人類。
術語「疾病」、「病況」和「病症」，如此中所用，可交替用來說明不是人的正常生理學狀態的患者的狀態。術語「藥物」，如此中所用，意指適合給藥患者藥物活性化合物的藥物組合物。術語「前藥」，如此中所用，包括生物可水解的醯胺和生物可水解的酯並且還包括a)化合物，其中所述前藥中的生物可水解官能團包含在本發明化合物中，和b)化合物，其可以在給定官能團上被生物氧化或還原產生本發明藥物物質。這些官能團的實例包括1，4- 二氫吡啶、N-烷基羰基-1，4- 二氫吡啶、I，4-環己二烯、叔丁基等。如此中所用的術語「生物可水解的酯」是藥物物質(在本發明中是式I化合物)的酯，所述酯a)不幹擾母物質的生物活性，但賦予所述物質的在體內有利特性，例如作用的持續時間、作用的開始等，或者b)不具有生物活性但是在體內易於被個體轉化為生物活性物質。其優點是，例如，生物可水解酯口服自腸被吸收並在血漿中被轉化為(I)。所述酯的很多實例在本領域是已知的並且包括例如低級烷基酯(例如C1J、低級醯氧基烷基酯、低級燒氧基酸氧基燒基酷、燒氧基酸氧基酷、燒基酸基氣基燒基酷和膽喊酷。

如此中所用的術語「生物可水解的醯胺」是藥物物質(在本發明中是式I化合物)的醯胺，所述醯胺a)不幹擾母物質的生物活性，但賦予所述物質的在體內有利特性，例如作用的持續時間、作用的開始等，或者b)不具有生物活性但是在體內易於被個體轉化為生物活性物質。其優點是，例如，生物可水解醯胺口服自腸被吸收並在血漿中被轉化為(I)。這樣的生物可水解醯胺的很多實例是本領域已知的，並且包括例如低級烷基醯胺、α -胺基酸醯胺、烷氧基醯基醯胺和烷基氨基烷基羰基醯胺。術語「可藥用」，如此中所用，是指適合於正常藥學應用，即在患者等中不產生不利事件。術語「有效量」，如此中所用，是指與沒有治療相比足以使對患者的治療具有效果的劑量。術語「治療有效量」，如此中所用，是指足以治癒、減輕或部分阻止特定疾病及其併發症的臨床表現的量。足夠完成所述目的的量被定義為「治療有效量」。每一目的的有效量取決於疾病或損傷的嚴重程度，以及個體的體重和一般狀況。應當理解確定適宜的劑量是可以使用常規試驗法，通過建立值的模型和試驗模型中的不同點來實現的，其完全屬於經過訓練的醫生或獸醫的普通技術範圍之內。術語「代謝物」，如此中所用，是指由代謝產生的中間體或產物。術語「代謝」，如此中所用，是指給藥於患者的藥物物質(在本發明中，通式I化合物)的生物轉化。上文提到的代表性實例是本發明的具體實施方案。在下面的實例中，以下術語意指具有以下的一般含義:d是天，g是克，h是小時，Hz是赫茲，kD是千道爾頓(kiloDalton(s)) ,L是升,M是摩爾,mbar是毫巴,mg是毫克,min是分鐘，mL是毫升，mM毫摩爾的，mmol是毫摩爾，mo I是摩爾，N是正常的，ppm是百萬分之一，psi是磅/平方英寸，APCI是大氣壓力化學電離，ESI是電噴霧電離，1.V.是靜脈內的，m/z質量與電荷比，mp/Mp是熔點，MS是質譜法，HPLC高效液相色譜法，RP是反相，HPLC-MS是高壓液相色譜法-質譜法，NMR核磁共振光譜學，P.ο.是經口服，Rf是相對TLC流動性，rt是室溫，s.c.皮下的，是薄層色譜法，tr保持時間，BOP是(1-苯並三唑基氧基)三(二甲基氨基)儒六氟磷酸鹽，⑶I是羰基二咪唑，DCM是二氯甲烷，CH2Cl2是二氯甲烷，DIBAL-H是氫化二異丁基鋁，DBU是1，8-二氮雜雙環[5.4.0] i^一碳-7-烯，DEAD是偶氮二羧酸二乙酯基，DIC是1，3- 二異丙基碳二亞胺，DIPEA是N，N- 二異丙基乙基胺，DMA是N，N- 二甲基乙醯胺，DMF是N，N- 二甲基甲醯胺，DMPU是N，N』 -二甲基亞丙基脲，1，3- 二甲基-2-氧代六氫嘧啶，DMSO是二甲基亞碸，EDAC是1-乙基_3_ (3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，Et2O是乙醚，EtOAc是乙酸乙酯，HMPA六甲替磷醯三胺，HOAt是1-羥基-7-氮雜苯並三唑，HOBt是1-羥基苯並三唑，LAH是氫化鋁鋰(LiAlH4)，LDA是二異丙基氨基化鋰，MeCN是乙腈，MeOH是甲醇，NMM是N-甲基嗎啉(4-甲基嗎啉)，NMP是N-甲基吡咯烷_2_酮，TEA是三乙胺，TFA是三氟乙酸，THF是四氫呋喃，THP是四氫吡喃基，TTFH是氟-N，N，N』，N』 -四甲基甲脒六氟磷酸鹽,⑶Cl3是氘氯仿,CD3OD是四氘甲醇，以及DMS0-d6是六氘二甲基亞碸。發明概述本發明涉及下面權利要求中所指定的通式I化合物。本發明化合物在結構上不同於已知的化合物。本發明還涉及所述化合物在治療法中的應用，而特別是涉及含有所述化合物的藥物組合物。在另一實施方案中，本發明涉及治療方法，該方法包括向有此需要的個體給藥有效量的一種或多種式I化合物。在還另一實施方案中，本發明涉及式I化合物在製備藥物方面的應用。發明詳述由於其與組胺H3受體的相互作用，下面權利要求中以及本說明書中定義的本發明化合物可以用於治療其中與組胺H3受體的相互作用是有益的各種疾病和病症。因此，本發明化合物可以用於例如治療中樞神經系統、外周神經系統、心血管系統、肺部系統、腸胃系統和內分泌系統中的疾病。``在一個實施方案中，本發明涉及通式I化合物:
權利要求
1.選自如下的化合物或其藥學上可接受的鹽: N-{4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)哌啶-3-基]苄基}乙醯胺，和 N-{4-[2-(4-異丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苄基}異丁醯胺。
2.如權利要求1的化合物，其中所述化合物為N-{4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)哌啶-3-基]苄基}乙醯胺或其藥學上可接受的鹽。
3.如權利要求1的化合物，其中所述化合物為N-{4-[2-(4-異丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苄基}異丁醯胺或其藥學上可接受的鹽。
4.藥物組合物，其包含如權利要求1-3中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑、佐 劑或賦形劑。
全文摘要
定義與組胺H3受體相互作用的新的化合物。這些化合物特別適用於治療其中組胺H3相互作用是有益的各種疾病或病況。因此，所述化合物可以用於例如治療神經中樞系統、外周神經系統、心血管系統、肺部系統、腸胃系統和內分泌系統的疾病。所述新化合物具有由6元芳環構成的核，該6元芳環在環上含有至少一個氮原子和兩個碳原子，並且在環的其餘位置上有碳或氮原子。
文檔編號A61P25/00GK103110635SQ201210464840
公開日2013年5月22日 申請日期2006年6月30日 優先權日2005年7月4日
發明者R·霍爾韋格, K·E·安德森, J·L·索倫森, J·M·倫德貝克 申請人:海波因特製藥有限責任公司