銣特別是氯化銣作為抗躁狂劑和心境不穩的穩定劑的用途的製作方法

2023-11-04 19:00:07 3

專利名稱：銣特別是氯化銣作為抗躁狂劑和心境不穩的穩定劑的用途的製作方法
說明本發明涉及作用於中樞神經系統的藥物，特別涉及已知物質(銣化學符號Rb)作為鎮靜劑和抗躁狂劑的用途，它們以下文中由進行的實驗確定的劑量使用。
銣(Rb)由Bunsen和Kirchoff於1861年發現，是1A族一價鹼金屬，與鋰、鈉、鉀和銫屬於同一周期系列。其原子量為85，其同位素Rb86廣泛用於生物醫學實驗。它真實存在於所有生物學系統中。
功能上Rb與鉀類似它也是主要的細胞內離子，由依賴Mg2+的腺苷三磷酸酶Na+/K+刺激通過細胞膜轉運，並使用K+的通道作為出口。
在實驗上Rb已經並特別使用其與K+的類似性，它與K+的生理學非常相似。
Rb在1888年以溴化物形式作為抗癲癇藥用於臨床，並製成碘化物用於治療梅毒。
沉寂了70多年後，Meltzer在1969年重新發現了Rb，他描述了其對動物行為的作用。Rb增加了受到傷害刺激的大鼠的種內攻擊，並增加了小鼠因嗎啡導致的運動過強。由於這些作用，提出它是可能的抗抑鬱藥，可對抗呈現相反活性的鋰。
事情的實際情況是迄今所進行的有關銣的臨床前實驗都未能得到肯定或清楚的結果，因而不能預期其臨床應用。
Rb與K+具有類似的藥動學特性；它通過相同的機理吸收，首先很快地從血漿中分布到剩餘的細胞外液中，然後緩慢地滲透到組織中給藥3天後胞外濃度和胞內濃度達到平衡。其在生物體中的半衰期(50-60天)比K+的(34天)長，可能是因為它被更慢地轉運到細胞外部。Rb具有非常低的毒性，只有當它成功地取代了生物體中存在的40％以上的K+時，才會引起嚴重的症狀諸如驚厥和死亡。
事實上，這些濃度只有在實驗條件下才會達到，因此Rb的耐受能力被認為是相當高的。Rb作為抗抑鬱藥用於臨床已有幾十年時間。儘管它具有長半衰期和所用劑量，但它從未引起蓄積或明顯的與其使用直接相關的毒性症狀。
儘管人有機體對銣有高耐受能力，但到目前為止在科學界仍然對其確實的治療能力存在許多疑慮，特別是對其對接受實驗的動物的行為作用。
特別是，銣從未被用作抗躁狂劑或鎮靜劑(depressant)，現今市場上出售的治療這些病變的藥物都引起(或可能引起)副作用。
本發明的描述本發明的目的是使得受到上述病變影響的醫生和病人能夠獲得-一種高可耐受藥物，它實際上沒有引起不希望的副作用的可能性；-一種在建議劑量下有效的藥物；-一種以較低治療成本治療躁狂疾病的方法。
所有這些都是因為從本發明進行的研究和實驗出人意外地顯示Rb以大約1mg/kg的劑量每隔兩天給藥，具有鎮靜劑和抗躁狂作用。
如下文中的實施例和表所示，這種作用已在獲得性無能(learnedhelplessness)(LH)模型的基礎上進行了測試，換句話說，動物通過在不可避免的條件下反覆接觸有害或令其不快的刺激而導致反應性降低。
主要觀測到銣以0.5mg/kg、1mg/kg和10mg/kg的劑量對一組大鼠給藥後4天達到抗抑鬱作用，特別是在後兩種劑量(1和10mg/kg)下，可以加入到由抗抑鬱藥米帕明(IMI)和氟西汀(FLX)引起的強保護活性中。為了測試銣隨時間的表現，進行第二項實驗，結果顯示以每72小時1mg/kg的劑量，接受驚嚇逃跑試驗(flight test)(每隔兩天)的大鼠逐漸變得更「抑鬱」。換句話說，第二項試驗出人意料地顯示Rb儘管開始呈現抗抑鬱作用，但隨時間卻產生了相反作用。
為了證實該結果，在第三項試驗中給藥RbCl，開始的一組大鼠和鹽水溶液一起給藥，對另兩組大鼠分別和IMI和FLX一起給藥。
加入抗抑鬱藥IMI和FLX後發現逃跑的數量在正常水平，而只給藥RbCl最後導致了抑鬱狀態。
根據試驗顯示，既然Rb的鎮靜作用是用比例如先前提議並使用的Rubinorm的劑量(360至720mg/天)低得多的劑量(0.2至5mg/kg/天)引起的，因此可以推斷以Rb或RbCl為基礎的藥物以0.2至1.5mg/kg/天的劑量作為抗躁狂藥，因活性成分的百分率低，因此絕對將是可耐受的，且價格也將是合理的。
對於臨床應用提出了兩種口服藥物劑型膠囊劑(cps)和片劑(cpr)，劑量如下1.5、20mg/cpr或cps。
藉助不具有任何限制性意義的實施例，下面是兩種典型配方的組合物5mg RbCl膠囊劑P.A.氯化銣 5mg賦形劑乳糖180mg硬脂酸鎂5mg明膠75.4mg二氧化鈦1.54mg5mg RbCl片劑P.A.氯化銣 5mg賦形劑沉澱二氧化矽145mg玉米澱粉8mg三代檸檬酸鹽43mg硬脂酸鎂2mg
現在按照非限制性實施例闡述了本發明，同時參照一些實施例和附圖，其中

圖1顯示了已習慣食用誘餌的大鼠即使當它們後來用每72小時1mg/kg的RbCl處理仍保持了恆定的食慾特性；圖2顯示了先前用RbCl處理、之後再教授食用誘餌的大鼠的嚴重學習不足。
獲得性無能(LH)模型是基於動物通過在不可避免的條件下反覆接觸有害或令其不快的刺激而導致反應性降低。
這種反應性降低作用被認為是動物的一種抑鬱症事實上，這種行為受到臨床上具有抗抑鬱活性藥物的選擇性對抗。
Rb對LH的作用已和米帕明(IMI)和氟西汀(FLX)一起用大鼠進行了研究。所用的方法已在發明人所屬研究組的眾多出版物中作了廣泛的描述。
已研究了Rb急性給藥和長期給藥後的作用。
研究從初步實驗開始由於Rb是細胞內離子，它於給藥後3天在神經元中達到平衡，因此實驗通過用三種不同劑量的RbCl處理3組大鼠並測試96小時後Rb的任何保護作用來進行。
表1中的信息顯示1和10mg/kg劑量被證實了在急性情況下相當大的保護活性，它可添加到用抗抑鬱藥IMI和FLX長期治療得到的作用上去。
表1在試驗前3天給藥的不同劑量的RbCl對獲得性無能進展的影響
IMI和FLX每日給藥直到試驗前一天，共給藥2周。數值是用括號中顯示的動物數計算出的平均值±S.E.M.。
具有抗抑鬱作用的藥物通常在長時間處理後顯示出它們對實驗模型的有效性，諸如在臨床中；另外，這種作用會持續一段時間。自然，當這一事實用來評估物質的有效性時是無害的。但是就Rb而言，它具有大約2個月的半衰期，因此活性期也有這麼長，就有必要檢查急性給藥後觀測到的抗LH作用是否隨著時間的流逝仍保持不變。
一組大鼠開始用每3天1mg/kg劑量的RbCl處理。這些動物的亞組在試驗前和接下來的那些天裡接受逃跑測試，每3天一次。表2中的信息顯示單一給藥後3天，Rb完全阻止了LH的發展。這種作用在第6天趨向於減小，到第9天已實際上沒有了。根據這些結果，第四亞組中的大鼠在第12天充分滿足用於逃跑試驗而不經歷試驗前階段。最終，Rb使得對有害刺激劑的反應能力明顯減小。
表2每72小時用1mg/kg的Rb處理的大鼠的獲得性無能
數值是用括號中顯示的動物數計算出的平均值±S.E.M.。
因此Rb一開始具有抗抑鬱作用，該作用表現出耐受性並逐漸變為相反作用也就是說鎮靜作用，並且可能是抗躁狂型的。
用這種藥物處理可以自身構成一種動物抑鬱形式。
為了評定這種可能性，進行兩項實驗a)將30隻大鼠分成3組，並如下進行處理1)10隻大鼠每72小時接受RbCl 1mg/kg+鹽水溶液1ml/kg/天，共21天；2)10隻大鼠每72小時接受RbCl 1mg/kg+IMI 10mg/kg/天，共21天；3)10隻大鼠每72小時接受RbCl 1mg/kg+FLX 5mg/kg/天，共21天。
該試驗沒有試驗前階段，在第22天時進行。表3顯示了所得到的信息。只用Rb處理的大鼠顯示出嚴重的逃跑不足，而這是這兩種抗抑鬱藥能夠阻止的。
表3RbCl+IMI或FLX共同給藥對由Rb引起的反應性低下的發展的影響
RbCl(每72小時1mg/kg)與每日給藥IMI(10mg/kg)或FLX(5mg/kg)聯合起來給藥，共21天。數值是用10隻動物計算出的平均值±S.E.M.。
Rb長期給藥導致大鼠的慢化症狀。慢化是人的一種抑鬱症狀，但抑鬱的特徵還有在生理學愉悅刺激諸如食物和性刺激下體驗到愉快的能力降低。
因此我們研究了Rb對欲望類型的影響。
a)不加限制地餵食的大鼠顯示出它們自己對某些特別美味且特製的食物(誘餌(bait))的偏好，即使餵它們標準食物，也懶得去吃。隨意進食的大鼠進行訓練使其能識別Y形迷宮的走廊，在出口處放置誘餌在10天時間裡，它們每天連續練習10次，以減少出錯的次數，並在30秒內每次獲得6-7次獎勵。一旦形成，這種食慾行為就是非常穩定的並能對抗治療。
我們研究了長期Rb給藥對先前已學會食用誘餌的動物和對正在學習期間的動物的影響。對於已達到每天穩定地成功6-7次的大鼠，每3天監測一次，在接下來的處理之前，Rb(每72小時RbCl 1mg/kg，持續21天)沒有明顯改變食慾行為的表現(圖1)。相反，每72小時用RbCl 1mg/kg處理21天後再接受食用誘餌的行為方案(仍在用RbCl處理)的大鼠顯示出嚴重的學習不足(learning deficit)(圖2)。因此，長期給藥RbCl導致了anedonia狀態。
圖1中，成功次數顯示在豎軸上，而X軸指示進行的試驗(每3天一次)。
在圖2中，黑色長方形指的是對照組，從圖2可明顯看出未經過處理的大鼠在每次「訓練」期間成功的次數增加了，而對於在學習之前或學習期間用RbCl處理的大鼠來說，則或多或少保持恆定。
工業實用性極為有趣的是，Rb起鎮靜和抗躁狂作用並繼續起作用到與用於測試Rb的抗抑鬱活性的實驗和臨床中所用的劑量相比非常低的劑量。
按照本發明，因此將有可能製備基於Rb、特別是RbCl的具有抗躁狂作用的藥物，其中RbCl的量關於賦形劑來說是非常低的，以便絕對不產生毒性作用。
藥物在用於實驗的動物中的有效性也從上述結果得到充分考驗。
有關文獻-Burch，G.E.，S.A.，Threefoot和C.T.Ray，1995年，「來自血漿的Rb86的消失速率、Rb86的生物學衰變以及Rb作為患有或沒有心力衰竭的人體內鉀的示蹤劑的適用性」，實驗與臨床醫學雜誌(J.Lab.Clin.Med.)45.371。
-Love，V.D.和G.E.，Burch 1953，「鉀42、銣86和銫134在體外人紅細胞中的陽離子代謝研究中作為鉀的示蹤劑的比較」，實驗與臨床醫學雜誌41，351。
-Meltzer，H.L.，1974，，「人和動物的銣代謝」，精神藥理學通報(Psychopharmacol，Bull)10，43。
-Meltzer，H.L.，1993，「長期銣治療的生化和生理學指南」，載於《復發性心境障礙新療法透視》，G.F.，Placidi，L.，Dell』Osso，G.Nistico和H.S.Akistal.編寫，Springer-Verlag，214。
-Placidi，G.A.，Lenzi F.，Lazzerini，L.，Dell』Osso，G.B.，Cassano和H.s.，Akistal 1998，「氯化銣在抑鬱症中的臨床概況的探索全身性開放試驗」，臨床精神藥理學雜誌8，184。
-De Mentis，M.G.，C.，Gambarana，O.，Ghiglieri和a.，Tagliamonte，1995，「大鼠的穩定的行為改變的逆轉-通過NMDA受體抑制」，行為藥理學(Behav.Pharmacol.)6，562。
-Gambaran，C.，O.，Ghiglieri I.，Taddei，A.，Tagliamonte和M.G.，De Montis，1995，「米帕明和氟西汀通過不同的作用機理阻止大鼠的壓力導致的逃跑不足」，行為藥理學6，66。
-Gambarana，C.，O.，Ghiglieri，A.，Tagliamonte，N.D』Alessandro和M.G.，De Montis，1995，「D，多巴胺受體在介導米帕明的抗抑鬱作用中的決定性作用」，藥學、生化學與行為(Pharmacol，Rinchem.Behav.)50，147。
-Ghiglieri，O.，Gambarana，C.，Scheggi，S.，Tagliamonte，A.，Willner，P.和M.G.De Montis，1997，「美味食物導致可以通過長期壓力抑制的飽足大鼠的食慾行為」，行為藥理學619-628。
權利要求
1.銣特別是氯化銣(RbCl)在製備用作抗躁狂劑和心境穩定劑的藥物中的用途。
2.按照權利要求1的銣特別是氯化銣(RbCl)的用途，其中給藥的活性成分包括RbCl形式的Rb的量不超過每日2mg/kg。
3.按照權利要求2的銣特別是氯化銣的用途，其特徵在於即使用每3天1mg/kg的劑量也可在長期的治療中達到鎮靜和抗躁狂作用。
全文摘要
氯化銣(RbCl)以比引起抗抑鬱作用的那些劑量低得多的劑量用作心境不穩的穩定劑和抗躁狂劑。
文檔編號A61K33/14GK1348379SQ00806456
公開日2002年5月8日 申請日期2000年4月17日 優先權日1999年4月19日
發明者A·塔利阿蒙特, S·普拉特曼 申請人:優尼哈特公司