一種降血脂藥用組合物的製作方法

2023-11-04 17:25:27 1

專利名稱：一種降血脂藥用組合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物新技術領域，涉及一種降血脂藥用組合物。
背景技術：
高血壓、高血脂已經成為一種常見病、多發病。 阿託伐他汀屬他汀類血脂調節藥，為HMG-CoA還原酶抑制劑。本身無活性，口服吸 收後的水解產物在體內競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二醯輔酶A還原 酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結果使 血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂 蛋白水平。由此對動脈粥樣硬化和冠心病的防治產生作用。阿託伐他汀口服吸收良好，因 經肝內廣泛首關代謝，絕對生物利用度較低，大約為12X，本品在肝臟經細胞色素P4503A4 代謝為多種活性代謝物。阿託伐他汀的平均血漿半衰期大約為14小時，但由於其活性代謝 物的影響，實際對HMG-CoA還原酶抑制作用的半衰期為20 30小時。本品蛋白結合率為 98% ，大部分以代謝物的形式經膽汁排出。 普羅布考可抑制HMG-CoA還原酶和甲羥戊酸_焦磷酸脫羧酶，從而抑制膽固醇的 合成，而且還可增強膽固醇酯轉移蛋白的活性，加強膽固醇逆向轉運至肝，經LDL-R清除。 普羅布考亦可使肝細胞表面LDL-R數目和活性增加，且可使LDL1向LDL2轉化增加，從而促 進LDL代謝。通過以上途徑，普羅布考可有效降低血清TC、LDL-C。另外，普羅布考可改變 HDL-C亞型，使富含膽固醇的HDL2b向貧脂的顆粒小的HDL3b轉變增加。由於改變的是其中 的膽固醇部分，作為脂質轉運體的HDL總分子數以及載脂蛋白部分並不改變，故雖使血中 HDL-C測定值下降，但活性卻明顯增強，更有利於膽固醇的代謝。普羅布考對TG影響較小。 據報導，普羅布考不僅無肝毒性，而且可顯著改善肝功能。 阿託伐他汀與普羅布考聯合應用的調脂效果優於單一藥物，可在一定程度上降低 阿託伐他汀肝毒性的發生率，尤其對肝功能受損危險度較高的患者，更可優勢互補，明顯減 少阿託伐他汀加量導致的副作用的發生。

發明內容
本發明目的是為臨床上嚴重脂質代謝紊亂的患者提供一種較好的調脂藥物。
本發明是通過如下技術方案實現的。 —種降血脂藥用組合物，活性成分為阿託伐他汀和普羅布考。活性成分與藥學上 可接受的輔料製成但不限於片劑、分散片、緩釋片等製劑。 其中，單位製劑中，含有阿託伐他汀5-80mg，普羅布考50-500mg。優選單位製劑， 含有阿託伐他汀5-30mg，普羅布考100-500mg。更具體地，單位製劑中，含有阿託伐他汀 10mg，普羅布考300mg或500mg。
阿託伐他汀和普羅布考的降脂實驗 1. 1.實驗材料健康普通級SHR85隻，雄性，12周齡，體重(267. 48±7. 62) g
3
飼料普通飼料，高脂飼料配方為4%膽固醇、10%蛋黃粉、10%豬油、5%蔗糖、 0. 5%膽鹽、0. 2%丙基硫氧嘧啶、70. 3%基礎飼料 實驗藥物和試劑普羅布考(之樂)臨用前用0.5%羧甲基纖維素鈉溶液配製。阿 託伐他汀(立普妥) 1.2.動物分組將大鼠隨機分為5組①標準對照組12隻，予以普通飼料+生理 鹽水；②高脂模型組20隻，予以高脂飼料+生理鹽水；③P普羅布考組20隻，予以高脂飼 料+普羅布考(150mg/kg/d) ; 阿託伐他汀組20隻，予以高脂飼料+阿託伐他汀(10mg/ kg/d);⑤聯合用藥組20隻，予以高脂飼料+阿託伐他汀(10mg/kg/d) +普羅布考(150mg/ kg/d) 1. 3具體實驗方法及步驟大鼠購得後先以普通飼料適應性餵養1周，期間測尾 動脈收縮壓以確定高血壓模型形成。1周後禁食不禁水12h以上，乙醚麻醉後眶後靜脈叢採 血，標本靜置後離心，取上清液，測血脂、肝功能。抽血後按體重大小完全隨機分組。按分組 重新分窩、標記大鼠。隨後各組開始餵飼相應的飼料，同時予以相應藥物胃，l次/d。每周 於固定時間稱重l次，根據體重調整用藥量。實驗8周後于禁食12h後處死動物。以20% 烏拉坦注液(5ml/kg)腹腔注射麻醉後，開胸心腔內直接採血，採取與實驗前同樣方法留取 血清標本。 1.4觀測指標 1.5血脂檢測實驗前後測定，包括總膽固醇、三醯甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低 密度脂蛋白膽固醇。 1. 6統計學處理計數資料以(-x士s)表示，所有實驗數據均採用CHISS統計軟體
進行統計分析。各組內前後變化比較採用配對資料t檢驗；組間橫向比較定量資料採用方
差分析。 2結果 2. 1血脂水平的變化(見表1) 實驗8周後，高脂飲食各組TC、LDL-C、HDL-C均明 顯升高，而TG明顯下降；普通飲食的C組TC升高，其餘均無明顯變化。高脂飲食各組TC、 LDL-C水平均高於採用普通飲食的C組(均P < 0. 01)。用藥各組(P組、A組和P+A組) TC、LDL-C水平均明顯低於M組(均P < 0. 01) ，P+A組低於A組和P組(分別為P < 0. 05， P < 0. 01)。高脂飲食各組的HDL-C水平均明顯高於採用普通飲食的C組(P < 0. 01)，而 P組明顯低於A組和M組(P < 0. 01)，但A組卻高於M組和P+A組(分別為P < 0. 05， P
< 0. 01) ， P+A組低於M組(P < 0. 05)，其餘各組無顯著性差異。 實驗結束時，高脂飲食各組與普通飲食的C組相比，TG均明顯降低(P<0.01)， P+A組與A組明顯低於M組(分別為P < 0. 01， P < 0. 05) ;P+A組、A組低於P組(均P
< 0. 05)。 表1實驗前後各組動物血脂水平的變化
級別nTC(m ra。l/l)TG(m mol/1)LDL-C(m mo VI)HDL-C (m mol/1)
基礎組851. 54+0. 100. 82+0. 230. 12+0. 191.40+0. 71
標準對照組141. 94+0. 04*0. 88+0. 460. 25+0. 201. 55+0. 62
普羅布考組187. 42+1. 41**0. 51+0. 12林4. 22+0. 50**3. 20+1. 20**
阿託伐他汀組186. 60+1. 90林*0. 35+0. 19氺氺*3. 80+1. 24*林6. 03+1. 48林*
聯合用藥組195. 10+1. 55求沐*氺0. 40+0. 25***1. 85+0. 90沐求氺求4. 01+1. 28***
高脂模型組Wtt. 42*****G. 58-+廿.31*+*林8. 21+1. 24**林*4.-81+1. 38***-* 本研究結果顯示，高脂飲食後各組大鼠血清TC、 LDL-C和HDL_C均較實驗前明顯增 高，普羅布考和阿託伐他汀雖然均可有效降低高脂飲食SHR的TC和LDL-C水平，但聯合用 藥的效果明顯優於單獨用藥，與文獻報導一致.
製劑實施例 以下實施例只用於說明本發明，而不限制本發明。
實施例1 :阿託伐他汀普羅布考片
處方
組分用量
普羅布考500g
阿託伐他汀10g
微晶纖維素■g
CMS-Na20g
微粉矽膠5g
共製成1000片 製備方法 將處方量普羅布考、阿託伐他汀分別過80目篩，混合均勻，30%乙醇溶液加入到 混合粉中，制軟材，24目篩，制粒、乾燥，20目篩、整粒，加入微粉矽膠、CMS-Na。混合均勻後 壓片，即得。 直接壓片法將處方量原、輔料混合均勻，過篩，壓片即得。 如果給上述片劑進行包衣，則得到包衣片劑，可為薄膜衣片、腸溶片等 實施例2 :阿託伐他汀普羅布考片 處方組分 用量
普羅布考500g
阿託伐他汀10g
木糖醇■g
甘露醇50g
牛奶香精50g
3%PVPk-30乙醇溶液適量
硬脂酸鎂15g
共製成1000片 製備方法 將普羅布考、阿託伐他汀、木糖醇、甘露醇等原輔料分別過50目篩，採用等量遞增 法混合均勻，加入3XPVPk-30乙醇溶液，制軟材，24目篩制粒，乾燥，20目篩制粒，乾燥，加 入其他矯味劑、甜味劑、助流劑混合均勻，壓片，即得。
實施例3 :阿託伐他汀普羅布考分散片
處方
組分用量
普羅布考500g
阿託伐他汀10g
PPVP50g
阿司巴甜3g
牛奶香精5g
75%乙醇溶液適量
共製成1000片 製備方法 將普羅布考、阿託伐他汀等原料分別過80目篩，混合均勻，加入75%乙醇溶液，制 軟材，16目篩制粒，乾燥，20目篩整粒，加入其他的矯味劑甜橙香精、甜味劑阿司巴甜、崩解 劑PPVP混合均勻，壓片，即得。
權利要求
一種降血脂藥用組合物，其特徵在於該組合物活性成分為阿託伐他汀和普羅布考。
2. 如權利要求1所述的藥用組合物，其特徵在於，它由活性成分與藥學上可接受的輔 料組成。
3. 如權利要求2所述的藥用組合物，其特徵在於，單位製劑中，含有阿託伐他汀 5-80mg，普羅布考50-500mg。
4. 如權利要求3所述的藥用組合物，其特徵在於，優選單位製劑中，含有阿託伐他汀 5-30mg，普羅布考100-500mg。
5. 如權利要求4所述的藥用組合物，其特徵在於，單位製劑中，含有阿託伐他汀10mg， 普羅布考300mg和500mg。
6. 如權利要求l-5所述的藥用組合物，與輔料可製成但不限於片劑、分散片、緩釋片等 製劑。
全文摘要
本發明公開了一種降血脂藥用組合物，活性成分為阿託伐他汀和普羅布考。本發明為臨床上嚴重脂質代謝紊亂的患者提供一種較好的調脂藥物，尤其對肝功能受損危險度較高的患者，聯合用藥有很好協同作用，兩者優勢互補，明顯減少阿託伐他汀加量導致的副作用的發生。活性成分與藥學上可接受的輔料製成但不限於片劑、分散片、緩釋片等製劑。
文檔編號A61P3/06GK101766594SQ20081024667
公開日2010年7月7日 申請日期2008年12月29日 優先權日2008年12月29日
發明者李玉娟, 王翰斌 申請人:北京琥珀光華醫藥科技開發有限公司