青蒿油滴丸及其製備方法
2023-11-09 01:10:42
專利名稱：青蒿油滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種具有祛痰，止咳，平喘作用，用於治療慢性支氣管炎的藥物組合物，特別涉及以青蒿油軟膠囊為基礎，經劑型改制而成的一種藥物組合物口服滴丸製劑。
背景技術：
根據國家藥品標準WS-10934(ZD-0934)-2002中給出的配方和提取工藝製備而成的青蒿油軟膠囊，是一種具有祛痰、止咳、平喘作用，用於治療慢性支氣管炎的口服製劑，經臨床驗證，療效確切，是臨床和家庭用於治療慢性支氣管炎的常用口服藥物製劑。
以下是藥品標準WS-10934(ZD-0934)-2002中給出的配方和提取工藝處方青蒿油20g，精練食用植物油60g；製法取青蒿油與精煉食用植物油混合均勻，製成軟膠囊，乾燥，即得。
所附青蒿油軟膠囊說明書中對於該製劑作如下說明藥品名稱青蒿油軟膠囊；主要成分青蒿油性狀本品為黃色至黃棕色的軟膠囊，內容物為淡黃色至深黃色的油狀液體，具有特異香氣，味微辛、涼；功能主治祛痰，止咳，平喘，用於慢性支氣管炎；規格每粒裝80mg；用法用量口服，一次1～3丸，一日3次；禁忌(1)孕婦忌服，(2)忌菸酒及辛辣食物；注意事項本品與戊巴比妥鈉具有一定協同作用，如二者連用用量應酌減。
軟膠囊是一種較為新穎的口服製劑，具有吸收好，生物利用度較高等優點，已經被廣泛應用於臨床和家庭治療。
製備軟膠囊的囊體材料多使用明膠，由於明膠的特性及製備技術等原因，通常軟膠囊在存儲過程中，經常容易發生膠囊外皮老化，從而會在人體內產生一定的不溶物，這種不溶物殘留在人體內也會給人體的健康帶來一定的影響，因此，國際、國內都有不少醫藥工作者在不斷深入研究，以謀求對這種現象的改進。
(黃敏，張君壽，謝躍.軟膠囊劑穩定性研究進展.進中國醫藥工業雜誌2000，31(3)-P137-140)
發明內容
本發明的目的，在於補充現有用於治療慢性支氣管炎口服藥物製劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且藥物含量高，服用劑量小，服用劑量準確，服用方便，價格低廉的藥物組合物口服製劑青蒿油滴丸。
本發明所涉及的青蒿油滴丸，經大量試驗篩選確定，以青蒿油為活性藥物成分，與作為基質的可藥用載體一起，採用特定的滴丸製備工藝製備而成。採用以下技術方案進行製備，即可得到本發明所涉及的青蒿油滴丸[滴丸配方]1.原料——青蒿油；2.基質——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.配比——以g或kg為單位，按重量份計，青蒿油∶基質＝1∶1～1∶9。
1.按照配方所給出的比例，準確稱取青蒿油和基質，先將基質置於加熱容器內邊攪拌邊加熱至熔融，再分次逐步加入青蒿油並攪拌，直至得到含有青蒿油和基質的熔融液備用；2.採用自製的或通用的滴丸機(如北京長徵天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴丸機)，並調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻並保持在(40～-5)℃；3.待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定處於以上第2步所要求的溫度狀態時，將含有青蒿油和基質的熔融液，置於滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基矽油、植物油中的任意一種；4.由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，乾燥即得。
有益效果根據國家藥品標準WS-10934(ZD-0934)-2002中給出的配方和提取工藝製備而成的青蒿油軟膠囊，是一種具有祛痰、止咳、平喘作用，用於治療慢性支氣管炎的口服製劑，經臨床驗證，療效確切，是臨床和家庭用於治療慢性支氣管炎的常用口服藥物製劑。
軟膠囊是一種較為新穎的口服製劑，具有吸收好，生物利用度較高等優點，已經被廣泛應用於臨床和家庭治療。
製備軟膠囊的囊體材料多使用明膠，由於明膠的特性及製備技術等原因，通常軟膠囊在存儲過程中，經常容易發生膠囊外皮老化，從而會在人體內產生一定的不溶物，這種不溶物殘留在人體內也會給人體的健康帶來一定的影響，因此，國際、國內都有不少醫藥工作者在不斷深入研究，以謀求對這種現象的改進。
本發明所涉及的青蒿油滴丸與青蒿油軟膠囊相比具有以下有益效果1.本發明所涉及的青蒿油滴丸，利用表面活性劑為基質，與含有麻黃、苦杏仁、石膏、甘草(炙)等四味中藥活性成分的浸膏或乾粉一起製成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散於基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤溼作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發揮高效、速效作用等。
與青蒿油軟膠囊的給藥方式相比，存在著本質區別。利用固體分散技術製備的滴丸，可採用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與黏膜表面充分接觸，通過黏膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。由於藥物活性成分不經胃腸道和肝臟而直接進入循環系統，有效地避免了首過效應，也避免了胃腸道刺激症狀，從而從而使得本發明所涉及的青蒿油滴丸具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
2.本發明所涉及的青蒿油滴丸，沒有青蒿油軟膠囊的明膠老化現象，與唾液接觸即迅速溶化，並由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯後均可含化服用，也不會在胃內產生任何殘留的有害物質，從而使得患者用藥更為安全。
3.本發明所涉及的青蒿油滴丸把含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質相混合，滴入不相混溶的冷凝液中製成。因此，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵汙染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
綜上所述，使本發明所涉及的青蒿油滴丸具有三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便)的優點。
具體實施例方式
現以幾組具體實施例，就本發明所述青蒿油滴丸的製備方法作進一步說明。
第一組單一基質的試驗1.含有活性藥物成分的原料青蒿油；2.基質聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體；3.配比以g或kg為單位，按重量份計，青蒿油∶基質＝1∶1～1∶9；4.再按照[製備方法]進行製備，即可以製得各種不同規格的青蒿油滴丸。
試驗1為了觀察青蒿油與不同基質在1∶1的配比時所製得的青蒿油滴丸在質量上的差異，按照1∶1的比例，將青蒿油分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到15個含有青蒿油與不同基質的藥物組合物實驗，並得到15組不同的實驗結果見表1。
試驗2為了觀察青蒿油與不同基質在1∶4的配比時所製得的青蒿油滴丸在質量上的差異，按照1∶4的比例，將青蒿油分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到15個含有青蒿油與不同基質的藥物組合物實驗，並得到15組不同的實驗結果見表2。
試驗3為了觀察青蒿油與不同基質在1∶9的配比時所製得的青蒿油滴丸在質量上的差異，按照1∶9的比例，將青蒿油分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到15個含有青蒿油與不同基質的藥物組合物實驗，並得到15組不同的實驗結果見表3。
第二組混合基質的試驗1.含有活性藥物成分的原料——青蒿油；2.基質2.1 聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2 硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40，2.3 泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4 羧甲基澱粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，澱粉在鹼性條件下與氯乙酸作用生成的澱粉羧甲基醚的鈉鹽，2.5 倍他環糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環狀糊精葡萄糖基轉移酶作用於澱粉而生成的7個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結合的環狀低聚糖；3.配比(以g或kg為單位，按重量份計)3.1 複合基質的比例——硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基澱粉鈉∶聚乙二醇或倍他環糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10，3.2 混合藥物提取物∶混合基質重量和＝1∶1～1∶9，4.再按照[製備方法]進行製備，即可以製得各種不同規格的川貝止咳滴丸(在製備過程中要注意薄荷腦的加入時機及具體要求)。
試驗4為了觀察青蒿油與混合基質在1∶1的配比時所製得的青蒿油滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個青蒿油與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表4。
試驗5為了觀察青蒿油與混合基質在1∶4的配比時所製得的青蒿油滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶4的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個青蒿油與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表5。
試驗6為了觀察青蒿油與混合基質在1∶9的配比時所製得的青蒿油滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個青蒿油與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表6。
試驗7為了觀察青蒿油與混合基質在1∶1的配比時所製得的青蒿油滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個青蒿油與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表7。
試驗8為了觀察青蒿油與混合基質在1∶4的配比時所製得的青蒿油滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶4的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個青蒿油與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表8。
試驗9為了觀察青蒿油與混合基質在1∶9的配比時所製得的青蒿油滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個青蒿油與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表9。
試驗10為了觀察青蒿油與混合基質在1∶1的配比時所製得的青蒿油滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個青蒿油與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表10。
試驗11為了觀察青蒿油與混合基質在1∶4的配比時所製得的青蒿油滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶4的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個青蒿油與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表11。
試驗12為了觀察青蒿油與混合基質在1∶9的配比時所製得的青蒿油滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個青蒿油與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表12。
表1 青蒿油與單一基質的組合實驗(青蒿油∶基質＝1∶1)
表2 青蒿油與單一基質的組合實驗(青蒿油∶基質＝1∶3)
表3 青蒿油與單一基質的組合實驗(青蒿油∶基質＝1∶9)
表4 青蒿油與混合基質的組合實驗(青蒿油∶混合基質＝1∶1)
表5 青蒿油與混合基質的組合實驗(青蒿油∶混合基質＝1∶3)
表6 青蒿油與混合基質的組合實驗(青蒿油∶混合基質＝1∶9)
表7 青蒿油與混合基質的組合實驗(青蒿油∶混合基質＝1∶1)
表8 青蒿油與混合基質的組合實驗(青蒿油∶混合基質＝1∶3)
表9 青蒿油與混合基質的組合實驗(青蒿油∶混合基質＝1∶9)
表10 青蒿油與混合基質的組合實驗(青蒿油∶混合基質＝1∶1)
表11 青蒿油與混合基質的組合實驗(青蒿油∶混合基質＝1∶3)
表12 青蒿油與混合基質的組合實驗(青蒿油∶混合基質＝1∶9)
1.由表中的結果可以看到當青蒿油與基質的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。
2.當青蒿油與基質的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標稍均開始進入較佳的狀態。
3.當青蒿油與基質的比例為1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等指標提高已不明顯。
4.複合基質的總體效果優於單一基質。
5.附表中的硬度表示方法，採用將滴丸置於玻璃板上，用手指按之，觀察其形態變化。「+」表示輕按即變形，「++」表示用力按之變形，「+++」表示按之不變形。
權利要求
1.一種用於治療治療慢性支氣管炎的藥物組合物青蒿油滴丸，以青蒿油為活性藥物成分與作為基質的可藥用載體一起製備而成，其中1.1.原料——青蒿油；1.2.基質——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.3.配比——以g或kg為單位，按重量份計，青蒿油∶基質＝1∶1～1∶9。
2.如權利要求1所述的青蒿油滴丸，其特徵在於所述基質是聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基澱粉鈉或聚乙二醇和倍他環糊精的混合物；以g或kg為單位，按重量份計，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基澱粉鈉∶聚乙二醇或倍他環糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如權利要求1或2所述的任何一種青蒿油滴丸，其特徵在於所述藥物提取物與基質的混合比例為1∶1～1∶5。
4.一種青蒿油滴丸的製備方法，其特徵在於由以下過程構成4.1.原料——青蒿油；4.2.基質——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；4.3.配比——以g或kg為單位，按重量份計，青蒿油∶基質＝1∶1～1∶9。4.4.按照配方所給出的比例，準確稱取青蒿油和基質，先將基質置於加熱容器內邊攪拌邊加熱至熔融，再分次逐步加入青蒿油並攪拌，直至得到含有青蒿油和基質的熔融液備用；4.5.採用自製的或通用的滴丸機，並調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻並保持在-5℃～40℃；4.6.待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定處於以上第2步所要求的溫度狀態時，將含有青蒿油和基質的熔融液，置於滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中；4.7.由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，乾燥即得。
5.如權利要求4所述青蒿油滴丸的製備方法，其特徵在於方法4.6所述的冷凝劑是甲基矽油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發明公開了一種具有祛痰，止咳，平喘作用，用於治療慢性支氣管炎的藥物組合物，本發明的目的，在於補充現有用於治療慢性支氣管炎口服藥物製劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且藥物含量高，服用劑量小，服用劑量準確，服用方便，價格低廉的藥物組合物口服製劑青蒿油滴丸。本發明所涉及的青蒿油滴丸，經大量試驗篩選確定，以青蒿油為活性藥物成分，與作為基質的可藥用載體一起，採用滴丸製備工藝製備而成。
文檔編號A61P11/00GK1634475SQ20041009603
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月26日 優先權日2004年11月26日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司