一種雙氯西林鈉藥物中間體2,6‑二氯甲苯的合成方法與流程
2023-12-05 10:08:31 1
本發明涉及一種雙氯西林鈉藥物中間體2,6-二氯甲苯的合成方法。
背景技術：
雙氯西林屬β內醯胺類抗生素，雙氯西林具耐酸、耐酶等特點，對葡萄球菌和革蘭陽性菌具抗菌活性。研究表明，阿莫西林—雙氯西林對常見的病原菌具良好抗菌作用，對傷寒沙門菌也具有良好抗菌作用，可作為治療呼吸道感染、單純性皮膚軟組織感染和傷寒等的首選藥物之一。2,6-二氯甲苯作為雙氯西林鈉藥物中間體，其合成方法優劣對於提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
技術實現要素：
本發明的目的在於提供一種雙氯西林鈉藥物中間體2,6-二氯甲苯的合成方法,包括如下步驟：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入質量分數為40％---50％的氯化鉀溶液500mL，加入一定量的水溶液，使溶液溫度維持在85--90℃，分批次加入2-甲基-3-氯苯胺(2)1.2mol，待反應物完全溶解之後，維持溶液溫度至6--9℃，滴加亞硝酸鉀1.2—1.6moL溶于于200mL水溶液配置成溶液，配置過程中維持溶液溫度在6--8℃，配置過程的時間維持在30—40min,用碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3)；
(ii)將0.3—0.5mol硝酸鹽和一定量亞硝酸鹽溶於600—700mL的水溶液中，加入500mL質量分數為60—80％的氯化鉀溶液,加熱溶液至60℃，生成氯化亞鹽溶液，將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液緩慢加入到氯化亞鹽溶液中，維持攪拌速度500rpm,加入過程的時間維持在30—50min,放置2h之後，待溶液分層，油層有鹽酸洗滌5—6次，用中和溶液洗滌3—5次，用碳酸鈉洗滌2—3次，最後加入碳酸氫鈉溶液使溶液pH維持在7—8，分去水層，用氧化鈣脫水，蒸餾，收集180--192℃的餾分，得2,6-二氯甲苯；其中，步驟(i)所述的加入一定量的水溶液的體積與氯化鉀溶液的體積比為1:1—1.5，步驟(i)所述分批次加入2-甲基-3-氯苯胺(2)的次數為5—7次，步驟(ii)所述硝酸鹽為硝酸鐵、硝酸鎳中的任意一種。
步驟(ii)所述的亞硝酸鹽為亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、亞硝酸鎂中的任意一種；步驟(ii)所述的硝酸鹽與亞硝酸鹽的物質的量之比為1:1—1.6，步驟(ii)所述的中和溶液為氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂中的任意一種。
整個反應過程可用如下反應式表示：
本發明優點在於：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。
具體實施方式
下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
一種雙氯西林鈉藥物中間體2,6-二氯甲苯的合成方法
實例1：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入質量分數為40％的氯化鉀溶液500mL，加入500mL水溶液，使溶液溫度維持在85℃，分批次加入2-甲基-3-氯苯胺(2)1.2mol，待反應物完全溶解之後，維持溶液溫度至6℃，滴加亞硝酸鉀1.2moL溶于于200mL水溶液配置成溶液，配置過程中維持溶液溫度在6℃，配置過程的時間維持在30min,用碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3)；
(ii)將0.3mol硝酸鐵和0.3mol亞硝酸鈉溶於600mL的水溶液中，加入500mL質量分數為60％的氯化鉀溶液,加熱溶液至60℃，生成氯化亞鐵溶液，將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液緩慢加入到氯化亞鐵溶液中，維持攪拌速度500rpm,加入過程的時間維持在30min,放置2h之後，待溶液分層，油層有鹽酸洗滌5次，用氯化鈉洗滌3次，用碳酸鈉洗滌2次，最後加入碳酸氫鈉溶液使溶液pH維持在7—8，分去水層，用氧化鈣脫水，蒸餾，收集180--192℃的餾分，得2,6-二氯甲苯152.63g,收率79％。
實例2：
在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入質量分數為45％的氯化鉀溶液500mL，加入500mL的水溶液，使溶液溫度維持在87℃，分批次加入2-甲基-3-氯苯胺(2)1.2mol，待反應物完全溶解之後，維持溶液溫度至8℃，滴加亞硝酸鉀1.5moL溶于于200mL水溶液配置成溶液，配置過程中維持溶液溫度在7℃，配置過程的時間維持在350min,用碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3)；
(ii)將0.4mol硝酸鐵和0.4mol亞硝酸鉀溶於600的水溶液中，加入500mL質量分數為70％的氯化鉀溶液,加熱溶液至60℃，生成氯化亞鐵溶液，將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液緩慢加入到氯化亞鐵溶液中，維持攪拌速度500rpm,加入過程的時間維持在40min,放置2h之後，待溶液分層，油層有鹽酸洗滌5次，用氯化鉀洗滌3次，用碳酸鈉洗滌3次，最後加入碳酸氫鈉溶液使溶液pH維持在7—8，分去水層，用氧化鈣脫水，蒸餾，收集180--192℃的餾分，得2,6-二氯甲苯160.36g,收率83％。
實例3：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入質量分數為50％的氯化鉀溶液500mL，加入500mL水溶液，使溶液溫度維持在90℃，分批次加入2-甲基-3-氯苯胺(2)1.2mol，待反應物完全溶解之後，維持溶液溫度至9℃，滴加亞硝酸鉀1.6moL溶于于200mL水溶液配置成溶液，配置過程中維持溶液溫度在8℃，配置過程的時間維持在40min,用碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3)；
(ii)將0.5mol硝酸鎳和0.5mol亞硝酸鈉溶於700mL的水溶液中，加入500mL質量分數為80％的氯化鉀溶液,加熱溶液至60℃，生成氯化亞鎳溶液，將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液緩慢加入到氯化亞鎳溶液中，維持攪拌速度500rpm,加入過程的時間維持在50min,放置2h之後，待溶液分層，油層有鹽酸洗滌6次，用氯化鉀洗滌5次，用碳酸鈉洗滌3次，最後加入碳酸氫鈉溶液使溶液pH維持在7—8，分去水層，用氧化鈣脫水，蒸餾，收集180--192℃的餾分，得2,6-二氯甲苯171.95g,收率89％。