基於黃酮結構的硫化氫供體衍生物及其在治療神經炎症相關疾病中的應用的製作方法

2023-12-03 11:44:36 1

基於黃酮結構的硫化氫供體衍生物及其在治療神經炎症相關疾病中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一類基於黃酮結構的硫化氫供體衍生物及其在治療神經炎症相關疾病中的應用，該類衍生物為具有式(I)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：A環為黃酮類結構；R為硫化氫供體基團；L為連接基團，包括2-15個原子的連接鏈；m為1～5的整數。本發明提供的基於黃酮結構的硫化氫供體化合物，能夠通過發揮硫化氫與黃酮衍生物的協同作用，提高化合物的抗神經炎症作用，進而能夠治療神經炎症相關的中樞神經系統疾病，如阿爾茨海默病和帕金森病的治療。
【專利說明】基於黃酮結構的硫化氫供體衍生物及其在治療神經炎症相 關疾病中的應用

【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物領域，具體涉及一類可釋放氣體信號分子硫化氫的黃酮衍生物的 製備方法及其用途。

【背景技術】
[0002] 炎症反應伴隨著中樞神經系統疾病急性及慢性過程，如腦卒中、腦外傷、帕金森 病、阿爾茨海默病和多發性硬化等。多項研究表明，神經炎症能夠加重神經退行性疾病的病 理進程。因此，對神經炎症進行調控是治療神經退行性疾病的有效方法之一。
[0003] 近年來，隨著對阿爾茨海默（Alzheimer' s disease, AD)神經炎症機制的重視，有 學者提出腦內的慢性神經炎症反應是AD另一種重要的病理特徵。在AD的發病過程中，Αβ 的沉積能夠誘導小膠質細胞的激活，小膠質細胞的異常激活會引起炎症因子和過氧化物的 過量釋放，從而引發神經炎症反應，該過程在AD的神經變性過程中起著核心作用。炎症因 子白細胞介素-l(interleukin-l，IL-1)的過度釋放不僅能夠促進Αβ前體蛋白ΑΡΡ的 表達，引起Α β沉積和Tau蛋白異常磷酸化，還能激活小膠質細胞和星形膠質細胞，刺激腫 瘤壞死因子-a (tumor necrosis factor-a, TNF-α)和白細胞介素-6(interleukin_6, IL-6)等炎症因子的釋放，形成惡性循環加重神經炎症，進一步影響海馬的突觸可塑性，導 致AD患者學習記憶能力下降。臨床研究發現，AD患者與年齡匹配的健康人群相比，大腦局 部炎症反應明顯，腦內的急性期反應物、細胞因子和補體蛋白等顯著增加。上述研究都證實 了神經炎症在AD發展中的重要作用。
[0004] 神經炎症能夠導致多巴胺能神經元變性、死亡的研究已受到越來越多的關注。在 帕金森病（Parkinson' s disease, PD)大鼠模型中發現，異常激活的小膠質細胞通過產生 氧自由基、活性氧（reactive oxygen species, R0S)、一氧化氮（nitric oxide,NO)及細胞 因子（TNF-α、IL-1 α、IL-1 β、免疫反應性纖維素結合素、IL-26和表皮生長因子等）引起 腦內炎症反應，繼而加重神經元損傷，從而參與ro的發生與發展過程。在LPS誘導的炎症 模型中，小膠質細胞的激活與黑質多巴胺能神經元的減少密切相關，除小膠質細胞的異常 激活外，還存在著輕至中度的星形膠質細胞的激活。在ro患者的屍檢觀察到中腦黑質部聚 集著炎症因子以及異常激活的小膠質細胞。也有文獻報導，ro患者腦內及血漿中IL-1 α、 IL-6、TNF-α以及C0X-2/PEG2水平升高。上述研究都證實了 Η)的發生和發展與神經炎症 密切相關。
[0005] 如前所述，多項研究表明神經炎症是神經退行性疾病的重要病理特徵，在其發病 機制中佔有非常重要的作用。持續的慢性炎症反應會導致疾病的進行性加重，並形成惡性 循環，最終導致更多的神經細胞損傷、死亡。而抑制炎症反應可以保護神經元，提高AD和ro 患者的學習記憶能力。由此可見，抑制小膠質細胞和星形膠質細胞的異常激活和炎症因子 的過度釋放，是治療神經退行性疾病的策略之一。新型抗炎藥物的開發有望成為治療炎症 相關的神經系統疾病的有效方法。
[0006] 硫化氫（hydrogen sulfide, H2S)是繼NO和C0之後的第三種氣體信號分子，廣泛分 布於機體的多個組織與器官當中，調節哺乳動物體內多種生理與病理功能。在中樞神經系 統，硫化氫被廣泛認為是一種新的神經調質，在腦內發揮重要的生理功能。眾多研究顯示， 硫化氫主要通過抗炎、抗氧化及抗凋亡等多種機制發揮神經保護作用，有望成為治療AD與 ro等神經系統疾病的新靶標。
[0007] Hu首次報導了硫化氫可以通過抑制P38/MAPK信號途徑，減少了小膠質細胞和星 形膠質細胞中LPS誘導的N0與TNF-α等炎症因子的產生。Gong報導了硫化氫通過抑制 NF-κ B途徑而減少促炎因子的生成，並且能改善LPS引起的大鼠認知功能損傷。Lee隨後證 實了硫化氫以及硫化氫供體化合物（S-雙氯芬酸鈉，S-阿司匹林）能通過減少促炎症因子 TNF- a、IL-6、N0的釋放，而發揮抗神經炎症作用。抑制p38/JNK和NF- κ B的激活，以及減 少促炎因子的表達是硫化氫發揮抗神經炎症及神經保護作用的可能機制。上述研究證實， 硫化氫可以通過抑制促炎因子的生成以及提高抗炎因子的生成，至少部分介導了其神經保 護作用。抑制神經炎症被認為是延緩或阻礙神經退行性疾病發展的新策略。因此，硫化氫 及硫化氫供體藥物有望成為新型的抗神經炎症藥物，以用於神經炎症相關疾病的治療。
[0008] 黃酮類化合物（Flavonoids，FLA)是一類重要的天然有機化合物，是植物在長期 自然選擇過程中產生的一類次生代謝產物，是許多中草藥的藥用成分。現代研究表明，FLA 具有抗癌、抗菌、抗炎症、抗糖尿病及其併發症、抗氧化、治療心血管疾病以及抗骨質疏鬆等 藥理作用。研究證明，具有活性的低分子量黃酮類物質或其代謝產物通過降低氧化應激、 神經炎症，增加腦血流量和引發海馬長時程增強作用發揮神經保護作用。木犀草素能夠抑 制β -分泌酶（BACE-1)，激活α -分泌酶（ADAM10)，抑制tau蛋白過度磷酸化及乙醯膽鹼 酶活性發揮治療AD作用。染料木素可以有效降低LPS引起的炎症因子IL-2、IL-6、IL-li3 和TNF-α的過度釋放，從而減少炎症反應，減少Α β的沉積。此外，染料木素不僅能夠保護 小膠質細胞BV-2免受Α β 25_35與LPS的毒性作用，還能夠通過下調Toll樣受體4 (TLR4)和 NF-kB信號通路，發揮抗炎作用。當星形膠質細胞與Α β共孵育時會引起炎症因子iNOS、 COX-2、IL_li3和TNF-α的大量釋放，染料木素通過上調PPARY的表達，發揮抗炎和神經 保護作用。但染料木素等黃酮類化合物親脂親水性均較弱，生物利用度低。因此，對染料木 素等黃酮類化合物進行結構改造，提高生物利用度與活性，已成為合理開發該類化合物的 一個重要途徑。
[0009] 雖然抗炎藥物治療AD與ro取得了一些進展，但是抗炎藥物治療ro與AD的機制 並不完全清楚，臨床試驗結果還存在爭議，需要大規模、前瞻性、隨機雙盲的臨床試驗進一 步明確AD炎症機制以及非留體抗炎藥（NonSteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs) 的臨床治療價值及最佳給藥劑量。並且，NSAIDs的用藥劑量較大，嚴重的胃腸道不良反應 限制了傳統NSAIDs用於AD和的長期治療。因此，進一步探索AD和的病理生理過 程，研究療效更好、安全性和耐受性更好的新型抗炎藥物，對於神經退行性疾病的治療具有 極其重要的意義。


【發明內容】

[0010] 本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一類黃酮結構的硫化氫供體化合物。 它們表現出一定的抗神經炎症作用。
[0011] 本發明的目的可以通過以下措施達到：
[0012] 本發明涉及具有以下化學結構的化合物：

【權利要求】
1. 式（I)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中： A環為黃酮類結構； R為硫化氫供體基團； L為連接基團，包括2-15個原子的連接鏈； m為1?5的整數。
2. 根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於 A環為下述基團中的一種： 異黃酮類基團：染料木素、大豆素、6-甲氧大豆素、芒柄花黃素或葛根素； 黃酮類基團：木犀草素、白楊素、芹菜素、黃芩素、牡荊素、異葒草素、表葒草素、蘭灰柳 素、金合歡素或去甲氧穿心蓮黃酮； 黃酮醇類基團：3_羥基黃酮、杜鵑黃素、漆樹黃酮、高良薑黃素、棉黃素、山奈素或異鼠 李素； 查爾酮類基團：異甘草素、補骨脂乙素、2-羥基查耳酮、4-羥基查耳酮或補骨脂查耳 酮； R基團選自：

或 其中X為0或s ;Y為0、S或N ;n為1-5的整數。
3. 式（II)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽， 式中，
R5為取代苯基、取代苯甲醯基或飽和或不飽和烴硫基，所述取代基選自、1，2-二硫雜環 戊烯-3-硫酮基、1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮甲醯基、氨基硫代甲醯基或1，2-二硫雜環戊 燒基； X為〇或S ; z 為-oc( = o)-、-c( = 〇)〇-或共價鍵； Y為0或S ; P或q分別獨立地為1?4的整數； R6為取代或非取代苯基，其取代基為羥基、烷氧基或υα?,υα?ρ-χ-%，或者兩 個相鄰的取代基相連並與苯環上的碳原子一起形成含氧雜環。
4. 根據權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於該化合物為式 (III)或式（IV)化合物，
式中， r7為一個或多個羥基或Ci ~ 4烷氧基； R8為氫、一個或多個CiM烷氧基或-Y-(CH上-z-(ch2)p-x-r 5，或者R8同與之相連的苯 環共同構成苯並二氧六環基團。
5. 根據權利要求3或4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於 R5為取代苯基或Q飽和或不飽和烴硫基，所述取代基選自1，2-二硫雜環戊烯-3-硫 酮基、1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮甲醯基、氨基硫代甲醯基或1，2-二硫雜環戊烷基； X為〇或S ; Z 為-0C( = 0)-、-C( = 0)0-或共價鍵； Y為〇; P或q分別獨立地為1?3的整數。
6. 根據權利要求3或4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於 R5為取代苯基或C2~4飽和或不飽和烴硫基，所述取代基選自1，2-二硫雜環戊烯-3-硫 酮基、氨基硫代甲醯基或1，2-二硫雜環戊烷基；且當X為0時，R5為取代苯基，當X為S時， R5為C2?4飽和或不飽和烴硫基； P或q分別獨立地為1?3的整數。
7. 根據權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於 R5為1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮基苯基、氨基硫代甲醯基苯基或烯丙基硫基；且當X 為0時，R5為1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮基苯基或氨基硫代甲醯基苯基，當X為S時，R5為 稀丙基硫基； R7為一個或多個輕基； 馬為氫或-^_(〇12)(1-2-(01 2)1)-)(-1?5，或者1?8與苯環形成苯並二氧六環基團。
8. 根據權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述化合物選自
9. 一種藥物組合物，其特徵在於該組合物以權利要求1或3中所述的化合物或其藥學 上可接受的鹽為活性成分或主要活性成分，輔以藥學上可接受的輔料製成。
10. 權利要求1或3中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療炎症相關疾病 藥物方面的應用，該疾病特別是神經炎症相關疾病，包括阿爾茨海默病或帕金森病類中樞 神經系統疾病。
【文檔編號】A61P25/16GK104109145SQ201410279942
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2014年6月22日 優先權日:2014年6月22日
【發明者】劉毅, 張玲, 李賽, 王濤, 劉莉, 李程, 孟文琪 申請人:徐州醫學院