一種芳香二脒中間體二苯烷基醚的合成方法
2023-12-03 09:49:16 1
專利名稱：：一種芳香二脒中間體二苯烷基醚的合成方法
技術領域：
：本發明涉及一種二苯烷基醚的合成方法，尤其是特別涉及一種芳香二脒中間體二苯垸基醚的合成方法。芳香二脒類化合物是一類重要的化合物，其結構通式如下式(I)所示。早年發現某些脒鹽可以治療血吸蟲病，現在脒鹽的主要用途是合成噴啶環。早在1930年，芳香二脒類化合物就已經被證實是一種治療原蟲疾病的有效藥劑，並應用於臨床，試驗證明，芳香二脒類化合物對早期非洲錐形蟲症和利什曼原蟲症有一定的治療作用。芳香二脒類化合物不僅具有抗原蟲活性，而且表現出殺蟲及抗細菌、真菌、病毒和腫瘤的活性。鑑於其良好的生物活性，芳香二脒類化合物一直是研究的熱點。此類化合物對多種植物病原菌具有獨特的預防和治療作用，特別是對由灰黴病菌(Botrytis)引起的蔬菜、果樹等經濟作物上的病害，具有顯著的防治效果。丙垸脒是一種新型殺菌劑，對其系統生物活性研究表明，丙烷脒對多種植物病原菌具有獨特的預防和治療作用，是一種新型、低毒、高效、無公害農用殺菌劑，主要用于田間和大棚內蔬菜、果樹和經濟作物上的多種植物病害。戊垸脒作為一種抗菌藥物，主要用於治療canthamoebakeratitis以及其它角膜疾病感染和間質性漿細胞肺炎、黑熱病、甘比亞人錐蟲病等疾病的治療；戊烷脒及其類似物還表現出明顯的抗病毒活性。由於Hiv感染的AIDS病蔓延，對該類化合物在醫藥應用方面進行了比較廣泛和深入的研究。
背景技術：
：丙垸脒3NH2NH2戊烷脒為了提高抗P.carinii活性，並降低藥物副作用，利用不同的生物耙標進行了活性篩選，11(161111.11.等合成了33種戊烷脒衍生物，並對大鼠進行了抗P.cariniipenumonia活性試驗，從中篩選出化合物丁烷脒和1,3-bis(4-amidino-2-methoxyphenoxy)propane(DAMP)活性均高於戊烷脒，DAMP對Giardialamblia的活性高於現用於治療該疾病的藥物如furazolidone，metronidazole，quinacrineHC1以及tinidazole等。丁烷脒NH2NH2DAMP1995年，Perrine，D.等探討了垸基脒類化合物中連接脒基的碳鏈的長度與活性的關係，當碳鏈長度從210變化時，各化合物對A.keratitis的活性出現了顯著差異，其中以丙烷脒、己烷脒、辛垸脒的活性最高。辛垸脒以上芳香二脒類化合物的合成，均以氰基苯酚為起始原料，經過Wmiamson法縮合成芳香醚(2)，再在氯化氫的醇溶液的作用下，生成亞胺酸酯(3)，然後在氨氣醇溶液的作用下，生成芳脒鹽酸鹽(4),化學反應式表示如下HNn/=\隨RHNWnUNH二苯烷基醚(II)是醫藥、曰化、精細化工及食品化學中常用的中間體，尤其是芳香二脒類產品生產過程中的重要中間體，其結構通式如下CNCNRRII芳醚的合成常常採用威廉姆森(Williamson)合成法，即以醇鈉催化，取代苯酚與滷代烴在無水條件下發生親核取代反應，或酚與滷代烴在鹼的水溶液中反應生成醚。用Williamson法，重要的是正確地選擇兩種試劑，其反應條件也需要精心設計。現有技術中的中間體二苯烷基醚(II)的合成，一般是以甲醇或乙醇為溶劑，甲醇鈉或乙醇鈉為鹼，經過Williamson法縮合而成，一般收率不是很高，通常為50~80%，而且反應時間較長，並不是生產該類醚的最優方法。
發明內容本發明提供一種芳香二脒中間體二苯烷基醚的合成方法，能克服現有合成方法收率不高且反應時間較長的缺點，通過選用適當的溶劑，合適的鹼，並對上述工藝條件進行改進，不僅反應時間短，操作方便，而且收率高。具體方法是選用高沸點溶劑作介質，於較高溫度下反應，所用溶劑可以為DMF、DMSO、乙二醇、甘油等；適當的鹼作催化劑，如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等，反應在較短的時間內即可完成。本發明採用的技術方案如下一種芳香二脒中間體二苯垸基醚的合成方法，包括以下歩驟1)以氰基苯酚與二溴代烷烴為原料，以沸點大於IO(TC的極性有機溶劑作介質，在鹼作用下，於100200"C高溫下醚化反應生成二苯垸基醚；2)將反應液直接或回收部分溶劑後倒入冰水中攪拌，至析出二苯烷基醚；3)將二苯垸基醚抽濾並洗滌、乾燥，得目標中間體。tableseeoriginaldocumentpage6本發明所採用的合成方法可以下列化學式表示formulaseeoriginaldocumentpage6所述的氰基苯酚，包括苯環上的氫為一個或多個取代基所取代後的氰基苯酚衍生物，其取代基可以為氫、烷基、硝基、滷素、烷氧基等。所述的二溴代垸烴優選烷烴兩個伯碳原子二溴代的產物，如直鏈垸烴的二溴代產物，其結構可以用通式Br(CH2)nBr表示，如具體實施方式中的二溴乙烷、二溴丙烷、二溴丁垸、二溴戊垸、二溴己烷、二溴庚烷及二溴辛烷等。表1中給出採用本發明的方法合成目標中間體的具體的氰基苯酚和二溴代烷烴的示例，具體合成過程詳見實施例。表1所述的氰基苯酚與二溴代烷烴其摩爾比為1.2:1.0~1.0:1.2。所述的有機溶劑可以為二甲基甲醯胺(DMF，沸點152.8°C)、二甲基亞碸(DMSO，沸點189°C)、乙二醇(沸點198°C)或甘油(沸點182。C)等。介質的用量為氰基苯酚重j的1~10倍。所述的鹼可以為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等。醚化反應時間為0.53.0h。經過高溫下醚化反應即可生成目標中間體，將醚化反應液在冰水中結晶，將晶體抽濾並洗滌、乾燥，即得目標中間體。本發明的合成方法與現有方法相比，具有反應時間短，產物收率高的有益效果。現有方法一般需要1220小時，而本發明方法將反應時間縮短為0.53小時；現有的方法收率都不太理想，有時甚至很低，一般在5080%，本發明方法收率可達到90%以上，一些反應可以達到收率定量。且本發明方法操作簡易，產物無須較多和複雜的後處理和純化操作，濾出的產品純度大於98.0%(HPLC)，可以直接作為原料，用於有機合成。與現有方法相比，更具工業化價值。下面結合具體實施方式對本發明進行詳細描述。本發明的範圍並不以具體實施方式為限，而是由權利要求的範圍加以限定。具體實施例方式實施例1以DMF為介質，碳酸鉀為鹼製備化合物(2):於千燥的圓底燒瓶中，加入119.0對氰基苯酚、100.0g1,3-二溴丙垸、140.0g碳酸鉀及200mLDMF，加熱至120。C，保溫3.0h。將反應液倒入冰水中，邊倒邊攪拌，大量固體析出，抽濾，水洗，乾燥，得白色粉末狀固體126.0g，收率90.6%,純度(HPLC)98.5%。實施例2以DMSO為介質，碳酸鈉為鹼製備化合物(3):操作同實施例l，以107g1,4-二溴丁烷代替l，3-二溴丁垸,得白色粉末狀固體135.0g，收率92.5%，純度(HPLC)98.7%。實施例3以乙二醇為介質，氫氧化鉀為鹼製備化合物(4):將400.0mL乙二醇及76.0g氫氧化鉀投入圓底燒瓶，攪拌至全溶，冷卻至室溫，加入119.0g對氰基苯酚，攪拌至全溶，約30min，再加入114.0g二溴戊垸，加熱至15(TC，保溫73.0h，回收溶劑，殘留物倒入冰水，析出大量固體，抽濾、水洗、少量乙醇洗滌、乾燥，得白色粉末狀固體139.0g，收率90.8%，純度(HPLC)97.5%。實施例4以DMF為介質，碳酸鈉為鹼製備化合物(5):將119.0g對氰基苯酚、114.0g二溴己烷、200.0mLDMF及120.0g碳酸鈉投入圓底燒瓶，升溫至12(TC，攪拌1.5h，回收溶劑，殘留物倒入冰水，析出大量固體，抽濾、水洗、少量乙醇洗滌、乾燥，得白色粉末狀固體143.0g，收率93.5%，純度(HPLC)98.8%。實施例5以乙二醇為介質，氫氧化鈉為鹼製備化合物(6):將46.0g氫氧化鈉熱溶於400.OmL乙二醇，冷卻至室溫，加入119.0g對氰基苯酚，攪拌至溶解，升溫至12(TC，滴加135.0g二溴辛垸，約1.0h滴完，再保溫1.0h，回收溶劑，殘留物倒入冰水，抽濾、水洗、少量乙醇洗滌、乾燥，得白色粉末狀固體158.0g，收率90.8%，純度(HPLC)98.6%。實施例6以乙二醇為介質，甲醇鈉為鹼製備化合物(8):操作同實施例5，投入137.0g3-氟-4-氰基苯酚及60.0g甲醇鈉，得白色粉末狀固體185.0g，收率96.4%，純度(HPLC)98.8%。實施例7以乙二醇為介質，乙醇鈉為鹼製備化合物(9):操作同實施例6，投入196.0g2-溴-4-氰基苯酚、100g二溴乙烷及72.0g乙醇鈉，得白色粉末狀固體400.0g，收率94.8%，純度(HPLC)98.5%。實施例8以DMF為介質，碳酸鈉為鹼製備化合物(10):操作同實施例4，投入149.0g2-甲氧基-4-氰基苯酚，得白色粉末狀固體204.0g，收率94.0%，純度(HPLC)98.3%。權利要求1、一種芳香二脒中間體二苯烷基醚的合成方法，包括以下步驟1)以氰基苯酚與二溴代烷烴為原料，以沸點大於100℃的極性有機溶劑作介質，在鹼作用下，於100～200℃高溫下醚化反應生成二苯烷基醚；2)將反應液直接或回收部分溶劑後倒入冰水中攪拌，至析出二苯烷基醚；3)將二苯烷基醚抽濾並洗滌、乾燥，得目標中間體。2、根據權利要求1所述的二苯烷基醚的合成方法，其特徵在於所述的氰基苯酚，其苯環上的氫不取代，或取代基為烷基、硝基、卣素或烷氧基。3、根據權利要求2所述的二苯垸基醚的合成方法，其特徵在於所述的氰基苯酚為對氰基苯酚、2-甲氧基-4-氰基苯酚、3-氟-4-氰基苯酚或2-溴-4-氰基苯酚。4、根據權利要求1所述的二苯烷基醚的合成方法，其特徵在於所述的二溴代烷烴為烷烴兩個伯碳原子上二溴代的產物。5、根據權利要求4所述的二苯烷基醚的合成方法，其特徵在於所述的二溴代烷烴為二溴乙垸、二溴丙烷、二溴丁烷、二溴戊垸、二溴己烷、二溴庚烷或二溴辛烷。6、根據權利要求l所述的二苯垸基醚的合成方法，其特徵在於所述的氰基苯酚與二溴代烷烴其摩爾比為1.2:1.0~1.0:1.2。7、根據權利要求1所述的二苯烷基醚的合成方法，其特徵在於所述的有機溶劑為DMF、DMSO、乙二醇或甘油，介質的用量為氰基苯酚重量的1~10倍。8、根據權利要求1所述的二苯烷基醚的合成方法，其特徵在於所用的鹼為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉。9、根據權利要求1所述的二苯烷基醚的合成方法，其特徵在於所述的醚化反應時間為0.5(3.0h。全文摘要本發明公開了一種芳香二脒中間體二苯烷基醚的合成方法，以氰基苯酚與二溴代烷烴為原料，以高沸點溶劑作介質，在鹼作用下，於100～200℃高溫下醚化反應生成二苯烷基醚；將醚化反應物在冰水中結晶，將晶體抽濾並洗滌、乾燥，即得目標中間體。本發明方法反應時間為0.5～3.0h，合成目標中間體收率高於90.0％，產品純度大於98.0％，更具工業化價值。文檔編號C07C255/00GK101481329SQ20091002466公開日2009年7月15日申請日期2009年2月26日優先權日2009年2月26日發明者史魯秋,李華山申請人:南京中獅化學品有限公司