一種普拉格雷組合物及其應用的製作方法

2023-12-04 02:34:36

一種普拉格雷組合物及其應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種普拉格雷組合物及其應用。本發明所述的普拉格雷組合物含有普拉格雷、無機酸及藥學上可接受的輔料，其特徵在於單位劑量組合物及其製劑的pH值小於或等於5.0。採用該組合物製成的固體製劑具有較低的pH值，兼具溶出增大、穩定性好、生產成本較低等優點，不需將普拉格雷製成藥用鹽或在製劑中添加表面活性劑增溶等，也不需要添加較高用量的固體有機酸，就可以有效改善普拉格雷溶出及吸收較差等問題，這對於普拉格雷的開發應用極具實用價值。
【專利說明】一種普拉格雷組合物及其應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥品及其製備領域，具體涉及一種普拉格雷組合物及其應用。
【背景技術】
[0002]普拉格雷(Prasugrel)，CAS號為 150322-43-3，分子式 C20H207N03S，分子量373.44，化學名稱為2-[2-(乙醯氧基)_6，7- 二氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基]-1-環丙基-2-(2-氟苯基)乙酮。由日本第一-三共(Daiichi Sankyo)製藥公司和禮來(EliLilly)公司共同開發的新型噻吩並吡啶類抗血小板藥物，其口服有效。普拉格雷不溶於水，易溶於乙酸乙酯，微溶於乙醚，目前臨床使用其鹽酸鹽。鹽酸普拉格雷片(Prasugrel，商品名為Efient)於2009年2月23日獲歐盟批准上市，用於預防已接受急診和將進行延遲經皮冠脈幹預術的急性冠脈症候群患者的動脈粥樣硬化性血栓形成(atherothrombosis)事件，並於2009年7月10日獲準美國上市，用於降低經皮冠狀動脈介入治療中的血栓風險。與氯吡格雷一樣，普拉格雷也是一個無活性的前體藥物，需經細胞色素P450酶系代謝轉化至活性代謝物後才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12 二磷酸腺苷受體。普拉格雷具有更高的前體藥物至活性代謝物轉化率以及更高的生物利用度，其起效更快並能降低個體間的療效差異，可以更大程度地降低主要缺血性心血管事件發生率，因而普拉格雷的療效優於氯吡格雷，具有廣闊的應用前景。鹽酸普拉格雷的結構式見圖(I)。
[0003]目前，已在歐洲、美國上市的鹽酸普拉格雷片，其規格為5mg、10mg，起始劑量為60mg，維持劑量為10mg。由普拉格雷與鹽酸普拉格雷的溶解度可知，普拉格雷脂溶性強於鹽酸普拉格雷，其在PH1-7中的溶解度均比鹽酸普拉格雷差，在pHl-4微溶，pH5中極微溶，PH6-7中不溶。根據FDA公開的原研產品註冊資料，口服後，普拉格雷在腸胃迅速酯水解為無活性的硫內酯(R-95913)，進而在P450酶系統的作用下生成活性代謝物(R-138727)後吸收入血。對於胃酸分泌正常的患者，單獨服用鹽酸普拉格雷或普拉格雷時，兩者生物利用度相近；當合用質子泵抑制劑(PPT)或H2受體拮抗劑或者其他因素造成胃內pH升高時，普拉格雷的生物利用度明顯低於鹽酸普拉格雷。與普拉格雷相比，鹽酸普拉格雷在較高的胃內PH下有較高的生物利用度，一方面這與鹽酸普拉格雷的溶解度大於普拉格雷有關，另一方面可能也與鹽酸普拉格雷含有的鹽酸分子可以降低胃內PH而促進酯水解有關。因此，如果要提高普拉格雷的生物利用度，除了通過適當的方式改善普拉格雷在不同PH下的溶出度外，降低胃內PH也是很有必要的。而原研公司已申請了普拉格雷鹽酸鹽的相關專利(US20080166893)， 普拉格雷的進一步研究開發只能另闢蹊徑。
[0004]人體正常胃液量為10-1001111，平均501111，其？!1為0.9-1.8，食物、藥物、疾病等多種因素均可引起胃內pH升高,其中pH3.5-7.0為低酸，pH7.0為無酸。考慮到胃內pH常處於動態變化之中，普拉格雷並不適於作為藥用形式。中國專利(CN2010158669.5)報導，首先採用環糊精及其衍生物將普拉格雷製成包合物，或採用親水性材料(聚維酮類、聚乙-二醇類、纖維素類等)將普拉格雷製成固體分散體，然後與表面活性劑(十二烷基硫酸鈉、吐溫類、司盤、泊洛沙姆等)及其他藥用輔料製成製劑，其溶出度與鹽酸普拉格雷相近或更高，該方法工藝複雜、成本較高，還使用到較高含量的表面活性劑，從而可能存在安全性問題。中國專利(CN201110059625.1)報導，首先將普拉格雷微粉化(90%累積體積處的粒徑在75 μ m以下)，再與藥用輔料製成製劑，其具有優良的溶出度，在多種pH條件下都具有較好的溶出特性，該方法對普拉格雷進行微粉化處理，需要特定的設備，且會有較高的物料損耗而增加生產成本。還有中國專利(CN200810146101.4)將普拉格雷製成硫酸鹽，中國專利(CN201010197041.6)將普拉格雷製成氫溴酸鹽等，由於普拉格雷分子中存在酯鍵，一方面在成鹽的製備過程中發生分解，另一方面普拉格雷藥用鹽在保存過程中穩定性較差(已有研究表明，鹽酸普拉格雷會生成不期望的降解產物且易受水解作用影響，普拉格雷穩定性優於鹽酸普拉格雷)，這些對於藥品質量均有不利影響。
[0005]中國專利(CN201110200680.8)報導，將普拉格雷溶於溶劑後加到酸性輔料中，乾燥後再與填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等混合均勻，制粒，再製成各種劑型。該方法將普拉格雷溶於溶劑(丙酮或丙酮水溶液)後加到固體有機酸(檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、門冬氨酸、穀氨酸中的一種或多種的混合物)，經鼓風或沸騰或噴霧乾燥，這一過程可能存在有機溶劑殘留，加熱乾燥也可能影響主藥的含量，尤其是該方法需要較高用量的固體有機酸(如5mg劑量規格中檸檬酸的用量高達20-500mg)，對於用藥患者尤其是長期用藥的患者具有潛在的副作用，例如檸檬酸對人體無直接危害，但其可促進體內鈣的排洩和沉積，長期食用含檸檬酸的產品可導致低鈣血症，並且會增加患十二指腸癌的機率，兒童表現有神經系統不穩定、易興奮、植物神經紊亂；成人則為手足抽搐、肌肉痙攣、感覺異常、瘙癢及消化道症狀等。
【發明內容】

[0006]本發明的目的是提供一種普拉格雷組合物。
[0007]本發明的普拉格雷組合物，其特徵在於含有普拉格雷、無機酸及藥學上可接受的輔料。
[0008]本發明的普拉格雷組合物，其特徵在於無機酸為鹽酸、磷酸、硫酸的水溶液、乙醇溶液或乙醇-水溶液。
[0009]本發明的普拉格雷組合物，其特徵在於單位劑量組合物的pH值小於或等於5.0。
[0010]本發明的普拉格雷組合物，其特徵在於藥學上可接受的輔料包括但不限於填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑、助流劑、防腐劑、包衣劑。所述的藥學上可接受的輔料在藥劑【技術領域】中是廣泛應用的，本領域的技術人員能夠適當的選用，如填充劑包括澱粉、糊精、蔗糖、乳糖、預膠化澱粉、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；崩解劑包括澱粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；粘合劑包括澱粉漿、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚維酮等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、微粉矽膠、滑石粉、氫化蓖麻油、硬脂醯富馬酸鈣等；矯味劑包括蔗糖、葡萄糖、糖精鈉、甜菊苷、阿斯巴甜、橘子香精、草莓香精等；助流劑包括微粉矽膠、滑石粉等；防腐劑包括苯甲酸鈉、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、山梨酸、山梨酸鉀等。
[0011]本發明的目的還在於所述的普拉格雷組合物在製備藥物製劑中的應用，其中所述的藥物製劑為片劑、膠囊劑等藥學上可接受的劑型，其特徵在於每個單位劑量製劑的PH小於或等於5.0。
[0012]本發明的普拉格雷組合物或製劑用於治療心力衰竭、中風、不穩定型心絞痛等心腦血管疾病，特別是用於血管修復術後的抗凝治療。
[0013]本發明的有益效果:
[0014]本發明人通過實驗研究，預先將無機酸與部分輔料(填充劑、崩解劑等)混合、乾燥，再與普拉格雷、部分輔料(崩解劑、潤滑劑等)混合均勻，製成所需要的劑型。該方法無有機溶劑殘留，主藥(普拉格雷)也不經受加熱乾燥過程而具有良好穩定性，尤其是該方法使用的無機酸對人體更加安全，如鹽酸本身就是胃酸的成分。本發明工藝簡單、成本較低，製成的製劑可有效改善普拉格雷的溶出問題，又可降低胃內PH而促進吸收，同時主藥質量穩定、產品安全性好，這對於普拉格雷的開發應用極具實用價值。
[0015]本發明採用的評價方法如下:
[0016]1.pH 值測定
[0017]取含單位劑量普拉格雷的組合物，或I片，或I粒膠囊內容物，加50ml水分散均勻後測定pH。
[0018]2.溶出度測定
[0019]取製劑I片或I粒，以pHl.0鹽酸溶液、pH4-6緩衝鹽溶液、pH6.8緩衝鹽溶液作為溶出介質，根據中國藥典2010版二部附錄XC第一法或第二法進行試驗，採用HPLC測定。
[0020]3.樣品含量測定
[0021]色譜條件:C18色譜柱；流動相為乙腈-水(65: 35);流速為1.0ml / min ;檢測波長為212nm。
[0022]精密稱取普拉格雷對照品適量，加流動相製成濃度約為0.1mg / ml的溶液，作為對照品溶液；精密稱取樣品適量(相當於普拉格雷5mg)，加流動相製成濃度約為0.1mg /ml的溶液，作為樣品溶液。兩種溶液分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，即得。
[0023]4.樣品穩定性研究
[0024]樣品密閉包裝，置於40°C ±2°C、RH75% ±5%的恆溫恆溼箱中，於O個月、6個月
取樣，採用上述方法測定溶出度和含量。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0025]圖1為鹽酸普拉格雷的結構式。
【具體實施方式】
[0026]以下實施例旨在對本發明進一步解釋說明，有關技術條件等並不限定本發明的變化範圍。
[0027]實施例1:普拉格雷組合物A
[0028]稱取甘露醇85g、微晶纖維素(PH102)40g、交聯羧甲基纖維素鈉5g、羥丙纖維素5g，混合過篩，加稀鹽酸(濃鹽酸:水，1: 3v / v)90g，混合，40°C乾燥lh，加普拉格雷10g、山箭酸甘油酯3g混合均勻,取160mg,加50ml水分散均勻,測得pH為4.12。
[0029]實施例2:普拉格雷組合物B[0030]稱取甘露醇85g、微晶纖維素(PH102)40g、交聯羧甲基纖維素鈉5g、羥丙纖維素5g，混合過篩，加稀鹽酸(濃鹽酸:乙醇，I: 3v / v)120g，混合，40°C乾燥lh，加普拉格雷5g、山箭酸甘油酯3g混合均勻,取170mg,加50ml水分散均勻,測得pH為3.10。
[0031 ] 實施例3:普拉格雷組合物C
[0032]稱取磷酸氫鈣90g、微晶纖維素(PH102)45g、交聯羧甲基纖維素鈉5g、羥丙纖維素5g，混合過篩，加稀鹽酸(濃鹽酸:水，I: 3v / v)120g，混合，40°C乾燥lh，加普拉格雷5、山嵛酸甘油酯3g混合均勻，取180mg，加50ml水分散均勻，測得pH為3.26。
[0033]實施例4:普拉格雷組合物D
[0034]稱取磷酸氫鈣90g、微晶纖維素(PH102)45g、交聯羧甲基纖維素鈉5g、羥丙纖維素5g,混合過篩,加稀磷酸(磷酸:水，1: 3v / V) 120g,混合，40°C乾燥lh,加普拉格雷5g、山嵛酸甘油酯3g混合均勻，取180mg，加50ml水分散均勻，測得pH為3.20。
[0035]實施例5:普拉格雷組合物E
[0036]稱取 磷酸氫鈣90g、微晶纖維素(PH102)45g、交聯羧甲基纖維素鈉5g、羥丙纖維素5g，混合過篩，加稀磷酸(磷酸:75%乙醇，I: 3v / v)120g，混合，40°C乾燥lh，加普拉格雷10g、山嵛酸甘油酯3g混合均勻，取180mg，加50ml水分散均勻，測得pH為3.25。
[0037]實施例6:普拉格雷組合物F
[0038]稱取磷酸氫鈣90g、微晶纖維素(PH102)45g、交聯羧甲基纖維素鈉5g、羥丙纖維素5g，混合過篩，加稀硫酸(硫酸:水，I: 5v / v)120g，混合，40°C乾燥lh，加普拉格雷10g、山箭酸甘油酯3g混合均勻,取180mg,加50ml水分散均勻,測得pH為3.16。
[0039]實施例7:普拉格雷片
[0040]取普拉格雷組合物A，壓成1000片。取6片，分別加50ml水分散均勻，測得平均pH 為 4.16。
[0041]取普拉格雷組合物B，壓成1000片。取6片，分別加50ml水分散均勻，測得平均pH 為 3.20。
[0042]取普拉格雷組合物C，壓成1000片。取6片，分別加50ml水分散均勻，測得平均pH 為 3.31。
[0043]實施例8:普拉格雷膠囊
[0044]取普拉格雷組合物D，灌裝得1000粒。取6粒內容物，分別加50ml水分散均勻，測得平均pH為3.32。
[0045]取普拉格雷組合物E，灌裝得1000粒。取6粒內容物，分別加50ml水分散均勻，測得平均pH為3.28。
[0046]實施例9:溶出度測定
[0047]取實施例6製得的片劑及實施例7製得的膠囊，照溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄Xe第二法及第一法)進行試驗，分別以pHl.0鹽酸溶液、PH5.0緩衝鹽溶液、PH6.8緩衝鹽溶液為介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經45分鐘時取樣測定，結果見表
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[0048]表1溶出度測定結果
[0049]
IiMl名稱|ρΗ1.0 |pH5.0 |pH6.8
【權利要求】
1.一種普拉格雷組合物，其特徵在於含有普拉格雷、無機酸及藥學上可接受的輔料。
2.按權利要求1所述的普拉格雷組合物，其特徵在於無機酸為鹽酸、磷酸、硫酸的水溶液、乙醇溶液或乙醇-水溶液。
3.按權利要求1所述的普拉格雷組合物，其特徵在於單位劑量組合物的pH值小於或等於 5.0。
4.按權利要求1所述的普拉格雷組合物，其特徵在於藥學上可接受的輔料包括但不限於填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑、助流劑、防腐劑、包衣劑。
5.權利要求1的普拉格雷組合物在製備藥物製劑中的應用，其中所述的藥物製劑為片劑、膠囊劑等藥學上可接受的劑型，其特徵在於每個單位劑量製劑的pH小於或等於5.0。
6.權利要求1或5所述普拉格雷組合物或製劑用於治療心力衰竭、中風、不穩定型心絞痛等心腦血管疾病。
7.權利要求1或5所述普拉格`雷組合物或製劑用於血管修復術後的抗凝治療。
【文檔編號】A61P9/10GK103705927SQ201310624453
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年11月29日 優先權日:2013年11月29日
【發明者】蔣愛芳 申請人:蔣愛芳