孟魯司特鈉晶體及其製備方法和藥物組合物與流程
2023-12-01 20:45:06 2
本發明屬於化學醫藥領域，具體涉及孟魯司特鈉晶體及其製備方法和用途。
背景技術：
：孟魯司特鈉(montelukastsodium)，化學名為[r-(e)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]環丙烷乙酸鈉，其結構如式1所示：孟魯司特鈉是一種口服的選擇性白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的半胱氨醯白三烯(cyslt1)受體，從而能夠改善氣道炎症，有效控制哮喘症狀。目前，數種不同晶型的孟魯司特鈉已被發現，如：國際專利公開申請wo2011033470a1公開了孟魯司特鈉晶體d1，並公開了這種晶體的製備方法，採用二氯甲烷和正己烷的混合溶劑對無定型的孟魯司特鈉進行處理即可得到孟魯司特鈉晶體d1；又如：美國專利us7560559b2公開了孟魯司特鈉晶體a及b，並公開了製備方法，採用乙腈對孟魯司特鈉固體進行處理，在不同的條件下可分別製備得到孟魯司特鈉晶體a或b；再如：美國專利us7544805b2公開了一種無定型孟魯司特鈉，並公開了這種無定型孟魯司特鈉製備方法，將孟魯司特鈉溶解於水中，採用冷凍乾燥或者噴霧乾燥的方法可得到無定型孟魯司特鈉；再如：美國專利us8450491b2公開了一種無定型孟魯司特鈉，並公開了這種無定型孟魯司特鈉製備方法，將孟魯司特酸與氫氧化鈉在甲醇中反應，所得固體用正己烷處理可得到無定型孟魯司特鈉。技術實現要素：本發明提供了一種不同於所有現有技術的新型的孟魯司特鈉晶體，這種孟魯司特鈉晶體在以2θ表示的x-射線粉末衍射譜圖上，在11.96±0.20°、13.43±0.20°、15.15±0.20°、16.71±0.20°、17.14±0.20°、17.60±0.20°、18.45±0.20°、19.46±0.20°、19.99±0.20°、20.58±0.20°、21.84±0.20°、23.60±0.20°、24.68±0.20°、25.61±0.20°、29.20±0.20°、33.46±0.20°、35.44±0.20°、37.58±0.20°、39.37±0.20°、41.80±0.20°具有特徵衍射峰；在差熱分析圖譜上，在161.2±0.5℃具有外推熔點。本發明還提供了上述孟魯司特鈉晶體的製備方法，該方法包括以下步驟：a、將孟魯司特鈉固體加入到醇類溶劑中，加熱到50～70℃溶解完全，加入羧酸酯類溶劑；b、降溫到0℃左右，析出晶體；c、過濾出晶體，乾燥，得到所述孟魯司特鈉晶體。其中，上述製備方法中，步驟a所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的任何一種。其中，上述製備方法中，步驟a所述醇類溶劑與孟魯司特鈉固體的體積重量比為5～15∶1。其中，上述製備方法中，步驟a所述羧酸酯類溶劑為：醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯中的任何一種。其中，上述製備方法中，步驟a所述的羧酸酯類溶劑與醇類溶劑的體積比為2～5∶1。本發明還提供了上述方法所製備的孟魯司特鈉晶體的藥物組合物，該組合物由孟魯司特鈉晶體與一種或多種藥學可接受的輔料組成，具體組成成分為：孟魯司特鈉晶體5毫克、羧甲基纖維素鈉65毫克、硬脂酸鎂0.5毫克、乳糖270毫克、微晶纖維素12毫克、酒石酸2毫克、阿斯巴甜1.5毫克以及適量的矯味劑。本發明還提供了一種上述藥物組合物製成的咀嚼片劑。本發明的有益效果在於：本發明提供了一種現有技術未見報導的孟魯司特鈉晶體及其製備方法，這種晶體不僅具有更高的純度，而且引溼性低、對溫度穩定，便於長期儲存、延長藥物的有效期。附圖說明圖1：本發明實施例1製備的孟魯司特鈉晶體的x-射線衍射圖譜。圖2：本發明實施例2製備的孟魯司特鈉晶體的x-射線衍射圖譜。圖3：本發明實施例3製備的孟魯司特鈉晶體的x-射線衍射圖譜。圖4：本發明實施例4製備的孟魯司特鈉晶體的x-射線衍射圖譜。圖5：本發明實施例1製備的孟魯司特鈉晶體的差熱分析圖譜。圖6：本發明實施例2製備的孟魯司特鈉晶體的差熱分析圖譜。圖7：本發明實施例3製備的孟魯司特鈉晶體的差熱分析圖譜。圖8：本發明實施例4製備的孟魯司特鈉晶體的差熱分析圖譜。具體實施方式本發明提供了一種孟魯司特鈉晶體及其製備方法，同時提供了一種含有該孟魯司特鈉晶體的藥物組合物及由該組合物製成的咀嚼片劑。下面，通過實施例和附圖對本發明的內容進行進一步說明。對比實施例孟魯司特鈉粗品的製備參考美國專利us8450491b2中的實施例4，製備了孟魯司特鈉粗品：將720克氫氧化鈉溶解於50升甲醇中，冷卻到-5℃，攪拌下分批加入10千克孟魯司特酸，加完後保持相同溫度攪拌反應30分鐘，隨後升溫至30℃攪拌30分鐘，加入250克活性炭，攪拌1小時後過濾除掉活性炭，濾液在40℃以下減壓蒸掉甲醇，向殘餘物中加入80升正己烷，30℃攪拌1.5小時，在氮氣氣氛下過濾，固體用20升正己烷洗滌，在40℃減壓乾燥至恆重，得到白色固體9.83千克，即為孟魯司特鈉粗品。實施例1孟魯司特鈉晶體的製備將對比實施例製備的孟魯司特鈉粗品5克在攪拌下加入到25毫升甲醇中，加熱至50℃，待固體全部溶解，保持50℃滴加醋酸甲酯50毫升，加完後，將溫度降到0℃，減壓過濾，用少量冷卻到0℃的甲醇/醋酸甲酯混合溶劑洗滌，固體在室溫下置於真空乾燥箱中減壓乾燥到恆重，得到白色結晶性粉末3.42克，即為孟魯司特鈉晶體，該晶體具有以下特徵：在以2θ表示的x-射線粉末衍射譜圖上，在11.96°、13.43°、15.15°、16.71°、17.14°、17.60°、18.45°、19.46°、19.99°、20.58°、21.84°、23.60°、24.68°、25.61°、29.20°、33.46°、35.44°、37.58°、39.37°、41.80°具有特徵衍射峰；在差熱分析圖譜上，在161.2℃具有外推熔點。實施例2孟魯司特鈉晶體的製備將對比實施例製備的孟魯司特鈉粗品5克在攪拌下加入到50毫升乙醇中，加熱至60℃，待固體全部溶解，保持60℃滴加醋酸乙酯150毫升，加完後，將溫度降到0℃，減壓過濾，用少量冷卻到0℃的乙醇/醋酸乙酯混合溶劑洗滌，固體在室溫下置於真空乾燥箱中減壓乾燥到恆重，得到白色結晶性粉末4.26克，即為孟魯司特鈉晶體，該晶體具有以下特徵：在以2θ表示的x-射線粉末衍射譜圖上，在11.91°、13.45°、15.11°、16.77°、17.11°、17.62°、18.43°、19.47°、19.96°、20.61°、21.89°、23.67°、24.70°、25.68°、29.13°、33.48°、35.47°、37.52°、39.31°、41.85°具有特徵衍射峰；在差熱分析圖譜上，在161.1℃具有外推熔點。實施例3孟魯司特鈉晶體的製備將對比實施例製備的孟魯司特鈉粗品5克在攪拌下加入到75毫升正丙醇中，加熱至70℃，待固體全部溶解，保持70℃滴加醋酸丁酯300毫升，加完後，將溫度降到0℃，減壓過濾，用少量冷卻到0℃的正丙醇/醋酸丁酯混合溶劑洗滌，固體在室溫下置於真空乾燥箱中減壓乾燥到恆重，得到白色結晶性粉末4.55克，即為孟魯司特鈉晶體，該晶體具有以下特徵：在以2θ表示的x-射線粉末衍射譜圖上，在11.97°、13.47°、15.12°、16.77°、17.14°、17.65°、18.48°、19.41°、19.92°、20.53°、21.88°、23.58°、24.62°、25.63°、29.27°、33.48°、35.44°、37.55°、39.33°、41.85°具有特徵衍射峰；在差熱分析圖譜上，在161.5℃具有外推熔點。實施例4孟魯司特鈉晶體的製備將對比實施例製備的孟魯司特鈉粗品5克在攪拌下加入到75毫升異丙醇中，加熱至70℃，待固體全部溶解，保持70℃滴加醋酸丁酯375毫升，加完後，將溫度降到0℃，減壓過濾，用少量冷卻到0℃的異丙醇/醋酸丁酯混合溶劑洗滌，固體在室溫下置於真空乾燥箱中減壓乾燥到恆重，得到白色結晶性粉末4.62克，即為孟魯司特鈉晶體，該晶體具有以下特徵：在以2θ表示的x-射線粉末衍射譜圖上，在11.88°、13.48°、15.11°、16.71°、17.10°、17.60°、18.46°、19.60°、20.01°、20.50°、21.81°、23.61°、24.66°、25.66°、29.28°、33.44°、35.45°、37.52°、39.36°、41.87°具有特徵衍射峰；在差熱分析圖譜上，在161.0℃具有外推熔點。實施例5孟魯司特鈉晶體的製備將對比實施例製備的孟魯司特鈉粗品5000克在攪拌下加入到75升異丙醇中，加熱至70℃，待固體全部溶解，保持70℃滴加醋酸丁酯375升，加完後，將溫度降到0℃，減壓過濾，用少量冷卻到0℃的異丙醇/醋酸丁酯混合溶劑洗滌，固體在室溫下置於真空乾燥箱中減壓乾燥到恆重，得到白色結晶性粉末4708克，即為孟魯司特鈉晶體。實施例6孟魯司特鈉晶體x-射線衍射實驗以實施例1～4所得到的孟魯司特鈉晶體為樣本，採用x』pertpromrdx-射線衍射儀(panalytical，netherland)進行實驗，cukα1輻射(0.154056nm)，石墨單色器，管電壓40kv，管電流40ma，2θ掃描範圍0°～60°，掃描速率0.01°/s，步長0.01°。得到了孟魯司特鈉晶體x-射線衍射圖譜(附圖：圖1～圖4)，由圖1～圖4可知：實施例所製備的孟魯司特鈉晶體在以2θ表示的x-射線粉末衍射譜圖上，在11.96±0.20°、13.43±0.20°、15.15±0.20°、16.71±0.20°、17.14±0.20°、17.60±0.20°、18.45±0.20°、19.46±0.20°、19.99±0.20°、20.58±0.20°、21.84±0.20°、23.60±0.20°、24.68±0.20°、25.61±0.20°、29.20±0.20°、33.46±0.20°、35.44±0.20°、37.58±0.20°、39.37±0.20°、41.80±0.20°具有特徵衍射峰，與現有技術所公開的所有孟魯司特鈉晶體的x-射線衍射圖譜不相同。實施例7孟魯司特鈉晶體差熱分析實驗以實施例1～4所得到的孟魯司特鈉晶體為樣本，採用exstar6000熱機械分析儀(日本精工)進行實驗，升溫速度為10℃/分鐘，升溫範圍為20至290℃。得到了孟魯司特鈉晶體的差熱分析圖譜(附圖：圖5～圖8)，由圖5～圖8可知：實施例所製備的孟魯司特鈉晶體在161.2±0.5℃具有外推熔點，與現有技術所公開的所有孟魯司特鈉晶體的熔點不相同。實施例8孟魯司特鈉晶體引溼性考察以實施例1～4所得到的孟魯司特鈉晶體以及對照實施例製備的孟魯司特鈉粗品為樣本，於溫度25℃、相對溼度為80％的恆溫箱內放置24小時，測定引溼性，測定結果見表1，可見實施例1～4所得到的孟魯司特鈉晶體在引溼性考察後增重率均小於0.2％，形態無變化，不具有引溼性；孟魯司特鈉粗品增重率為18.83％，外觀結團、潮溼，引溼性很強。表1孟魯司特鈉晶體引溼性數據實施例1實施例2實施例3實施例4粗品實驗前重量(毫克)1252513526119621416412948實驗後重量(毫克)1254113548119841418415386增重率0.13％0.16％0.18％0.14％18.83％實驗前外觀白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末實驗後外觀白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末結團、潮溼實施例9孟魯司特鈉晶體溫度穩定性考察以實施例1～4所得到的孟魯司特鈉晶體以及對照實施例製備的孟魯司特鈉粗品為樣本，放置於溫度40℃的恆溫箱內放置分別於第0、5、10、30、60天測定hplc色譜純度，測定結果見表2，可見實施例1～4所得到的孟魯司特鈉晶體在考察前後色譜純度變化小，均大於99％，說明樣品對溫度相對穩定；孟魯司特鈉粗品在考察前後的色譜純度由98.06％下降到96.86％，說明樣品色譜純度不高，且穩定性受溫度影響大。表2孟魯司特鈉晶體溫度穩定性數據(hplc歸一化法)實施例10含有孟魯司特鈉晶體的藥物組合物及其製備的咀嚼片劑藥物組合物處方：實施例5製備的孟魯司特鈉晶體50克、羧甲基纖維素鈉650克、硬脂酸鎂5克、乳糖2700克、微晶纖維素120克、酒石酸20克、阿斯巴甜15克以及適量的矯味劑。製備方法：(1)將處方量的孟魯司特鈉晶體以及輔料加入配製罐中攪拌均勻，即得到藥物組合物；(2)將上述藥物組合物進行壓片，片重調節為0.356克，即可得到10000片每片含有孟魯司特鈉晶體5毫克的咀嚼片劑。當前第1頁12