治療胸痺瘀阻證的緩釋片處方及其製備工藝的製作方法

2023-12-03 04:42:11 3

專利名稱：治療胸痺瘀阻證的緩釋片處方及其製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明提出分別從丹參、牡丹皮中藥中提純丹酚酸B和丹皮酚並組方製備 成緩釋片劑，其功能為化瘀豁痰，宣痺理氣；主治瘀血痺阻所致的胸痺，症見 胸悶、心痛等症。本發明屬於藥物製劑學和臨床應用領域，其特徵在於採用丹 酚酸B和丹皮酚二種源於中藥的有效成分組方，按比例配伍，製備成符合中醫 治療胸痺治則的緩釋片。
背景技術：
胸痺是指胸部悶痛，甚至胸痛徹背、短氣、喘息不得臥為主的一種病證； 屬於中醫古籍中的胸痛、心痛、真心痛、厥心痛等範疇；其病症與西醫學中的 高脂血症、冠心病、胸膜炎、肋間神經痛等有明顯關聯。胸痺的病因病機多與 瘀血或痰濁等內邪痺阻胸陽、脈絡有關，心陽不展，心脈不通，以致不通則痛 而發生胸痺。治療原則主要是化瘀豁痰，宣痺理氣。胸痺即現代廣義稱之冠心 病為主的心血管疾病仍然是尚未攻克的多發病和常見病，是當今世界公認的危 害人類健康的頭號殺手；近十年中國男性冠心病發病率較以往同期增加26. 1%， 女性增加19.0%，每年僅死於冠心病的人數已超過100萬。對此，研究和創製 成分明確、作用機制清楚的高效低毒治療藥物具有重要意義。
丹參為唇形科植物丹參(Salvia miltiorrhizaBunge)的乾燥根，是化學成分 研究進行比較深入的一種中藥。其味苦，性微寒，歸心、肝二經具有祛瘀止痛， 活血通經，清心除煩之功效，是常用的活血化瘀類中藥。其中重要的水溶性活 性成分丹酚酸B具有多種藥理活性，包括纖溶，增加纖維蛋白溶解，也具有增加冠狀流量的作用。
牡丹皮又名丹皮、粉丹皮、條丹皮、木芍藥，始載於《神農本草經》，為芍 藥科植物牡丹的乾燥根皮。丹皮味辛苦，性涼，功能清熱涼血，活血化瘀。主 治溫熱病，熱入營血，吐衄，發斑，腸癰腹痛，瘡瘍，血瘀經閉、痛經，跌打 損傷等。近代藥理研究表明，牡丹皮有抗凝血、降血壓、抗炎、抑制中樞神經 興奮性等功能。牡丹皮的主要有效成分為丹皮酚，具有多種顯著的藥理活性， 能明顯抑制大鼠動脈粥樣硬化斑塊的形成，減輕高脂血症大鼠血清、主動脈及
肝臟脂質過氧化反應，降低血漿低密度脂蛋白(LDL)生成量，抑制LDL的體 外氧化反應，從而保護血管內皮細胞；其機制可能與丹皮酚促進內皮細胞合成 與釋放一氧化氮(N0)、前列環素(PGI》，減少內皮素水平(ET)有關。保護血管 內皮細胞(EC)逆轉內皮功能障礙，減輕大鼠主動脈的病變程度防治動脈粥樣 硬化，抑制平滑肌細胞的異常增殖，並降低血壓，保護心肌細胞，改善微循環， 提高免疫功能。
近年來，我國居民生活水平不斷提高，胸痺的發病率呈上升趨勢。研究表明 中藥的活血化瘀治療胸痺的療效肯定。我們採用丹參中提純的丹酚酸B和牡丹 皮中的丹皮酚經拆方等研究證實，丹酚酸B和丹皮酚不論單用還是合併使用， 均對大鼠和家兔高脂飼餵誘發性動脈粥樣硬化性、心肌組織病理學和心肌缺血 及乳酸脫氫酶等重要技術指標具有顯著改善和治療作用，並發現兩者合用的療 效明顯優於丹酚酸B和丹皮酚單用組，並具有統計學意義(P<0.05)。根據文 獻和我們的研究結論，針對臨床瘀血痺阻所致的胸痺，症見胸悶、心痛等症設 計本處方，並製備成緩釋片劑，以丹酚酸B活血化瘀為君藥，丹皮酚豁痰理氣為 臣藥，二者共奏化瘀豁痰，宣痺理氣之功效。用於主治瘀血痺阻所致的胸痺， 症見胸悶、心痛等症。

發明內容
本發明的目的是用丹酚酸B和丹皮酚作為原料藥，按照設計的比例配伍組 方，製備成緩釋片劑，用於主治瘀血痺阻所致的胸痺，症見胸悶、心痛等症。
為實現上述目的，採用的主要技術方案 一是分別從丹參中提純丹酚酸B 和從牡丹皮中提純丹皮酚；二是將丹酚酸B和丹皮酚按照擬定比例配伍，加入 必要的藥用輔料製備緩釋片劑。
丹酚酸B對心、腦、肝等器官均具有重要藥理作用。抗氧化作用丹酚酸B 具有很強的抗氧化作用，體內外實驗證明，丹酚酸B能清除氧自由基、抑制脂 質過氧化反應，其作用強度高於維生素C、維生素E、甘露醇，是目前已知的抗 氧化作用最強的天然產物之一。對心臟的保護作用對心肌缺血再灌注損傷的保 護作用動物實驗研究顯示丹酚酸B能減輕缺血再灌注損傷模型動物的心肌缺 血程度，減小心肌梗死範圍，減少LDH 、 CPK從胞體的溢出、降低缺血心肌組 織中MDA的含量，提高S0D的活力，對抗氧自由基對心肌細胞的毒害作用，保 護心肌細胞；對心臟微血管內皮細胞的延遲保護作用實驗研究表明丹酚酸B 預處理可抑制大鼠心肌缺血再灌注損傷過程中的鈣離子超載、減少內皮素(ET) 及腫瘤壞死因子a (TNF- ct)的釋放、改善血栓素/前列環素(TXA2 / PGI2)系統的 平衡狀態、降低缺氧/復氧損傷後內皮細胞細胞間粘附分子的表達，起到保護 內皮細胞的作用。預處理保護心肌的過程涉及多種因素的參與，蛋白激酶C(PKC) 作為一種細胞內信息傳遞的主要物質和媒介，在心臟預處理保護心肌過程中起 著關鍵作用。PKC的激活可引發底物蛋白質磷酸化、細胞內鈣穩態、離子通道、 腺苷、緩激肽、受體的信息傳遞等系列變化，調控著預處理過程。通過對大鼠 缺氧/復氧的心臟微血管內皮細胞損傷模型，採用分子生物學方法，觀察到丹 酚酸B預處理能增強蛋白激酶CmRNA、熱休克蛋白70 mRNA的表達，具有與缺氧，可增強細胞對隨後較長時間缺氧/復氧損傷的 耐受性，這可能是丹酚酸B預處理的細胞保護機制；對動脈粥樣硬化的防治作 用實驗研究發現丹酚酸B能有效抑制Cu2+誘導的LDL氧化修飾，對防治動脈粥 樣硬化有重要意義，其作用機制可能與清除自由基、螯合012+有關。泡沫細胞是 動脈粥樣硬化斑塊內出現的特徵性病理細胞。在體外培養的U937泡沫細胞模型 中，丹酚酸B和銀杏I 口十提取物一樣可呈劑量依賴性的抑制泡沫細胞VEGF的 表達，對動脈粥樣硬化有預防和治療作用。丹酚酸B能抑制LPC刺激內皮細胞 產生基質金屬蛋白酶-2 0MP-2)、抑制內皮細胞表達血管內皮生長因子，防治動 脈粥樣硬化。另有研究顯示丹酚酸B能減少動脈粥樣硬化家兔血漿血栓素 (TXB2) 、 ET濃度，增加6酮前列腺素Fl a (6-keto-PGFIl a )濃度，具有明確的 內皮細胞保護效應；對細胞凋亡的影響在血管成形術的兔子模型中，丹酚酸B 能誘導新血管內膜細胞凋亡，而凋亡在再狹窄中對細胞的數量起到穩定作用。 試驗結果表明，丹酚酸B能誘導新血管內膜細胞的凋亡，從而可以防止新血管 內皮的增厚。對腦的保護作用對腦缺血損傷的保護作用實驗研究顯示丹酚酸 B與冰片、三七等配伍可顯著提高VEGFmRNA表達.，促進新生血管形成，並能較 好地抑制VEGF誘導血管通透性增加的作用；對學習記憶功能的影響採用大鼠、 小鼠等動物腦缺血實驗模型研究證明，丹酚酸B靜脈注射對大鼠、小鼠腦缺血 和缺血再灌注引起的腦損傷具有保護作用，可縮小缺血區面積，減少腦組織中 MDA含量，緩解由於腦缺血引起的行為學障礙，對由此引起的記憶功能障礙有明 顯的改善作用。作用機制可能與丹酚酸B的抗氧化作用有關。抗肝臟纖維化作 用丹酚酸B能抑制TGF-P1的HSC胞內信號轉導及其受體蛋白的表達，從而拮 抗TGF- P 1的促HSC活化，並能抑制活化FSC增殖，抑制FSC生成細胞外基質 而減少膠原纖維在肝內的沉積。另有研究表明，丹酚酸B鎂鹽具有抗脂質過氧化抗肝損害的作用，有減輕肝組織纖維化程度的功能，臨床用於治療慢性乙型
肝炎肝纖維化取得滿意效果。抗衰老、抗腫瘤作用研究證明丹酚酸B不僅可以 通過抗氧化作用保護神經細胞，而且可以通過減少NO的釋放，改善P-澱粉樣 蛋白對神經元的毒性作用，並能增強老化紅細胞提高T淋巴細胞分泌IL-2，具 有抗衰老、抗腫瘤作用。其他作用丹酚酸B能促進體外誘導骨髓基質細胞向心 肌樣細胞轉化，可作為細胞外科的一種良好細胞來源，為細胞性心肌成形術探 索一條新的途徑。其他丹酚酸B鎂鹽還可用於預防或治療腎炎、腎衰竭、脈管 炎、靜脈栓塞、老年性痴呆疾病等。
丹皮酚具有多項心血管方面的作用。抗動脈粥樣硬化石琳等複製實驗性 鵪鶉動脈粥樣硬化模型並進行比較研究，結果表明丹皮酚能明顯抑制粥樣硬化 斑塊的形成，其作用機理與抑制血小板聚集和釋放反應有關。戴敏等以鵪鴉實 驗性動脈粥樣硬化(As)為模型，從低密度脂蛋白氧化修飾、前列腺素代謝以 及血管平滑肌細胞增殖等方面探討了丹皮酚抗As機理；並對作用機制進行深入 研究，發現其抗AS的重要環節之一是通過減輕高脂血症大鼠血清、主動脈及肝 髒脂質過氧化反應，降低血漿ox-LDL生成量，抑制低密度脂蛋白(LDL)的體 外氧化反應，從而保護血管內皮細胞有關。進一步的研究證實，丹皮酚通過促 進EC合成與釋放NO、 PGI2，減少ET水平。保護Ec逆轉內皮功能障礙，減輕大 鼠主動脈的病變程度防治AS。周曉霞等則認為丹皮酚抗AS的作用可能與抑制平 滑肌細胞(SMC)的異常增殖作用有關。降血壓作用早在20世紀60年代初期 就發現丹皮酚具有明顯降血壓作用。丹皮酚溶於丙醇中給麻醉犬靜脈注射 40mg/kg，可出現短暫降壓作用；給腎型高血壓犬灌胃，降壓幅度超過2.7kPa， 持續9-14h，降壓期間心率減慢，心電圖正常；腎型高血壓大鼠給丹皮酚花生油 溶液0.7g/kg灌胃20天，血壓下降2-2.7kPa。心肌細胞保護作用丹皮酚對正常及鈣反常培養乳鼠心肌細胞具有抗氧化作用。唐景榮研究發現，丹皮酚能顯著降
低心肌細胞搏動頻率，抑制心肌細胞對C^+的攝取，且400ug/ml丹皮酚與 1Oumol/L的維拉帕米作用相似，可能與其能阻滯慢鈣通道有關。張衛國等則認 為丹皮酚保護心肌作用與其抗膜脂質過氧化作用有關。陳紅斌等採用常規玻璃 電極技術研究了丹皮酚對離體心肌細胞自律性(AM)，延遲後除極(DAD)及 觸發活動(TA)的影響，表明具有明顯的抗心率失常作用。
我們的研究結果和文獻報導一致，本發明藥物有延長小鼠常壓耐缺氧時間 的作用，能對抗pit (起搏誘發心動過速)致大鼠急性心肌缺血，擴張豚鼠離體 心臟冠脈等作用。 具體實施方案
選用丹酚酸B和丹皮酚組成處方，製備成緩釋片劑，其具體處方和製備工藝 分述如下
1、雙丹緩釋片處方及其製備工藝
(1) 處方
丹酚酸B 3. 0-15.0%、丹皮酚l. 5-10.0%、維生素C2.0-5.0X、 2-羥丙基-P -環糊精15-23. 0%、無水乙醇O. 5-2. 0%、蒸餾水50. 0-63. 0%、 5%Eudragit RS 丙酮溶液O. 5-2.0%、乾燥氫氧化鋁O. 5-2.0%、硬脂酸鎂0.5-2.0%、滑石粉 0. 5-2.0%。
(2) 製備工藝
先將2-羥丙基-環糊精加入9(TC蒸餾水中攪拌，製成飽和溶液，在1800 轉/分鐘條件下，緩慢滴加用蒸餾水溶解的丹酚酸B、無水乙醇溶解的丹皮酚， 攪拌25分鐘，用低溫冷凍離心機以3000轉/分鐘轉速離心20分鐘，棄去上清液， 將所剩膏狀物平鋪於託盤內，經4(TC真空減壓乾燥後粉碎，過80目篩，得包合物；然後採用溼法制粒壓片方法，將2-羥丙基-e-環糊精-丹酚酸B、丹皮酚包 合物與維生素C混合，加入5。/。Eudragit RS丙酮溶液，在高速攪拌制粒機中製成 溼粒後逐漸升溫至4(TC真空減壓乾燥，得乾燥粉末，過20目篩，與滑石粉，硬 脂酸鎂、乾燥氫氧化鋁在混合器中混勻，以旋轉式壓片機壓片，得片芯；最後 用埋管式包衣法，在相對溼度為65%-75%，小於5(TC的溫度下，壓縮空氣壓力為 2-3kg/cm2下將片芯置包衣鍋內，用緩釋包衣液，噴霧包衣，包衣成膜厚度為 100-105 um，包衣片置40。C烘箱內保溫24小時，得成品。
權利要求
1、治療瘀血痺阻所致的胸痺雙丹緩釋片劑，其原材料處方比例為丹酚酸B 3.0-15.0％、丹皮酚1.5-10.0％、維生素C 2.0-5.0％、2-羥丙基-β-環糊精15-23.0％、無水乙醇0.5-2.0％、蒸餾水50.0-63.0％、5％Eudragit RS丙酮溶液0.5-2.0％、乾燥氫氧化鋁0.5-2.0％、硬脂酸鎂0.5-2.0％、滑石粉0.5-2.0％。
2、 如權利要求1所述治療胸痺的雙丹片原材料處方，其製備工藝特徵是先將2-羥丙 基-e-環糊精加入90'C蒸餾水中攪拌，製成飽和溶液，在1800轉/分鐘條件下，緩慢滴加用 蒸餾水溶解的丹酚酸B、無水乙醇溶解的丹皮酚，攪拌25分鐘，用低溫冷凍離心機以3000 轉/分鐘轉速離心20分鐘，棄去上清液，將所剩膏狀物平鋪於託盤內，經40'C真空減壓幹 燥後粉碎，過80目篩，得包合物；然後採用溼法制粒壓片方法，將2-羥丙基-P-環糊精-丹酚酸B、丹皮酚包合物與維生素C混合，加入5%Eudragit RS丙酮溶液，在髙速攪拌制粒 機中製成溼粒後逐漸升溫至4(TC真空減壓乾燥，得乾燥粉末，過20目篩，與滑石粉，硬脂 酸鎂、乾燥氫氧化鋁在混合器中混勻，以旋轉式壓片機壓片，得片芯；最後用埋管式包衣法， 在相對溼度為65%-75%，小於50'C的溫度下，壓縮空氣壓力為2-3kg/cm2下將片芯置包衣鍋 內，用緩釋包衣液，噴霧包衣，包衣成膜厚度為100-105ii m,包衣片置40'C烘箱內保溫24 小時，得緩釋片即成品。
全文摘要
本發明提出分別從丹參、牡丹皮中提純丹酚酸B和丹皮酚原料，按丹酚酸B3.0-15.0％、丹皮酚1.5-10.0％、維生素C 2.0-5.0％、2-羥丙基-β-環糊精15-23.0％、無水乙醇0.5-2.0％、蒸餾水50.0-63.0％、5％Eudragit RS丙酮溶液0.5-2.0％、乾燥氫氧化鋁0.5-2.0％、硬脂酸鎂0.5-2.0％、滑石粉0.5-2.0％百分比組方，採用包合、旋轉式壓片和噴霧包衣等方法，製備成緩釋片劑。本製劑具有化瘀豁痰、宣痺理氣功能；主治瘀血痺阻所致的胸痺，症見胸悶、心痛等症。
文檔編號A61K9/28GK101590032SQ20091002322
公開日2009年12月2日 申請日期2009年7月8日 優先權日2009年7月8日
發明者孫紀元, 倩 楊, 畢琳琳, 王四旺 申請人:中國人民解放軍第四軍醫大學