用於提高血小板水平的肽療法的製作方法

2023-10-04 03:05:34 1

專利名稱：用於提高血小板水平的肽療法的製作方法
技術領域：
本發明涉及調節血小板水平的組合物和方法。
背景技術：
血小板，也稱為凝血細胞，是存在於哺乳動物血液中並介導血凝塊形成和止血的無核細胞片段。另外，血小板釋放生長因子在結締組織的修復和再生中起重要作用並可以促進傷口癒合。血小板是巨核細胞(MK)的最終分化產物，巨核細胞又起源於骨髓的多能幹細胞。雖然發現體液因素如血小板生成素(TPO)影響巨核細胞發育的不同細胞步驟，但以多能幹細胞開始，以血小板結束的複合物突變、分化和定位過程尚未完全了解。血小板平均壽命為約5至10天，它們的生理血液水平正常為150，000至450，000/ UL0當患者的循環血小板水平下降到該生理範圍以下時，接著會出現稱為血小板減少 (症)的病況。這種病況通常與形成的止血栓子有缺陷和出血關聯，其中出血的風險與血小板計數成反比。骨髓中血小板生成率降低，或血小板消耗、外周中血小板降解的促進，或異常血小板分配都會使血小板水平降低。例如，血小板減少(症)可能是由於抗體介導的血小板破壞或例如惡性浸潤或化療引起的骨髓衰竭造成的。藥物幹預在一些情況下是可能的，例如，在諸如免疫介導的血小板減少(其中免疫系統的組分靶向和破壞血小板)的情況下，指出了可以使用免疫抑制藥物。但是，對於許多患者而言，唯一批准的治療方案是血小板輸注和骨髓移植。預防性輸注要謹慎使用，因為它們可能會因反覆使用因為形成血小板同種異體抗體而失去其效力。血小板輸注的另外潛在風險包括感染、過敏反應、和溶血反應。在產量減小引起血小板功能障礙或血小板減少時，輸注是為活動性出血或嚴重血小板減少(例如，血小板計數<10，000/μ L)的患者保留的。在由血小板功能障礙引起血小板減少的情況下，輸注是為危及生命的出血或CNS出血保留的。因為TPO已被證明可以促進MK增殖和成熟以及血小板形成(Kaushansky等人， 1994)，所以已建議使用TPO治療血小板減少。已報導，當向正常健康志願者和癌症患者靜脈施用重組人TPO時，它導致血小板計數在施用後5天開始劑量依賴性增大並在10 14 天后達到高峰。但是，早期血小板生成素類似物的臨床試驗已被終止，因為抗體與內源性血小板生成素交叉反應並導致繼發血小板減少和出血(Junzhi等人，2001)。在某些條件下， TPO被建議作為維持療法，而不用於誘導緩解。其它細胞因子如IL-I、IL-3、IL_6和GM-CSF已被證明對動物巨核細胞的產生起著作用，並在臨床研究中表現出血小板生成活性。但是，每個要麼表現出不可接受的毒性譜， 要麼不能使血小板計數顯著增大，這些細胞因子在治療血小板減少中的進一步治療應用已被終止。因此，顯然存在未滿足的作為血小板輸注替代物，阻止和/或治療血小板減少的有效藥物的要求。
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趨化因子受體CXCR4是在各種各樣的正常組織中表達的G-蛋白偶聯受體，對胎兒的發育、造血幹細胞的動員和幼稚淋巴細胞(naive lymphocyte)的運輸起著重要作用 (Rossi和Zlotnik，2000)。趨化因子CXCL12 (也稱為基質細胞衍生因子，或SDF-1)是CXCR4 的唯一天然配體。CXCL12在包括肺、肝、骨髓和淋巴結在內的多種組織中組成性表達。CXCL12與CXCR4的結合可活化多種調節細胞趨化、粘附、生存和增殖的細胞內信號傳導通路和效應分子。例如，磷脂醯肌醇-3-激酶通路和絲裂原活化蛋白(MAP)激酶通路受CXCL12和CXCR4調節。已證明，成熟MK功能性地表達SDF-I受體，CXCR4。還發現，SDF-I體外誘導成熟 MK通過內皮細胞層遷移並增多它們的血小板生成。另外，給正常小鼠注射的腺-SDF-1，使該小鼠的血小板計數在3天後增大，而在7 10天後達到高峰，到28天時恢復正常(Lane 等人，2000)。本領域描述了包括CXCR4激動劑和拮抗劑在內的趨化因子受體調製劑的各種用途(Princen 等人，2005 ；Tamamura 等人，2005 ；US 7，169，750)。US 7，435，718 公開了用作 CXCR4拮抗劑，可用於治療造血細胞如祖細胞或幹細胞，促進細胞繁殖、自我更新、增殖或擴增的速率的某些SDF-I類似肽。US 7，435，718的公開內容揭示了，這些SDF-I類似物可以與另外的活性成分，尤其是ΤΡ0，一起配製或給藥。美國專利公開第2007/0167459號公開了具有CXCR4調節活性的雜環化合物，特別是CXCR4拮抗劑。這些化合物被建議用於預防和和治療各種疾病，尤其是癌性疾病，包括血小板減少症。該說明書也公開了這些化合物可以與選自包括TPO在內的大範圍列表的另外藥物或化合物一起使用。稱為AMD3100的雙環拉胺類(雙螯環類，bicyclam)藥物，最初作為抗HIV化合物被發現，可以拮抗方式特異性地與CXCR4相互作用。用AMD3100阻斷CXCR4受體，可以動員造血祖細胞。PCT公開第W003/011277號涉及增強受試者的祖細胞和/或幹細胞群體的方法，該方法通過施用CXCR4拮抗劑如AMD3100，任選地聯合施用TPO來實現。AMD3100正在經受臨床試驗以評價它增加可用於移植的幹細胞的能力，並指明(以商品名Mozobil)可與粒細胞集落刺激因子(G-CSF)聯用從而將造血幹細胞(HSC)動員到外周血中，以便採集和隨後進行非霍奇金淋巴瘤和多發性骨髓瘤患者的自體造血幹細胞移植。然而，如可以從 Mozobil產品說明書中判定的，這種藥物的施用可能會導致血小板水平降低和血小板減少， 因此必須在Mozobil使用和血漿析離(Apheresis)期間監測血小板水平。因而，關於各種CXCR4激動劑和拮抗劑可能參與調製血小板水平方面的證據相互矛盾。T-140是14個殘基的合成肽，其研製用作抑制HIV-I (X4-HIV-1)通過特異性結合到CXCR4上進入T細胞的特異性CXCR4拮抗劑(Tamamura等人，1998)。隨後，研製了 T-140的肽類似物，其用作在納摩爾濃度水平下具有抑制活性的特異性CXCR4拮抗肽(參見 Tamamura 等人，2003，WO 2002/020561 和 WO 2004/020462)。WO 2002/020561公開了 T-140的新型肽類似物和衍生物。『561公開表明了，要求保護的肽是強有力的CXCR4抑制劑，表現出高的抗HIV病毒活性和低細胞毒性。WO 2004/020462公開了 T-140的另外的新型肽類似物和衍生物，包括4F-苯甲醯基-TN 14003 (SEQ ID NO :1)。『 462公開進一步公開了新型預防和治療組合物以及利用T-140類似物治療癌症和慢性類風溼性關節炎的方法。『462說明書證明了，這些肽抑制包括乳腺癌和白血病細胞在內的癌細胞遷移的能力，和抑制體內轉移形成的能力。該說明書進一步證明了對小鼠遲髮型超敏反應和膠原誘導的關節炎，類風溼性關節炎動物模型的抑制作用。WO 2004/087068涉及治療或預防CXCR4介導的病狀的方法，該方法包含向宿主施用足以抑制表達CXCR4受體或其同源物的細胞中的CXCR4信號轉導的量的CXCR4肽拮抗齊IJ，其中該CXCR4肽拮抗劑不是抗體或其片段。『068公開公開了示例性CXCR4肽拮抗劑包括Τ140和Τ140衍生物，該病狀包括癌症如乳腺癌、腦癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、腎癌和非小細胞肺癌。涉及CXCR4拮抗劑在癌症治療中的用途的其它出版物包括，例如，WO 00/09152、US 2002/0156034 和 WO 2004/024178。本發明一些發明人的公開(Avniel等人，2006)公開了用Τ-140類似物阻斷 CXCR4/CXCL12軸，可以使積累在真皮中的嗜酸性粒細胞顯著減少和改善上皮化，從而顯著地改善燒傷之後的皮膚恢復。隨後，發現在某些條件下，Τ-140類似物的一些功能除了 CXCR4拮抗活性之外，還可以具有CXCR4超激動特性。本發明一些發明人的WO 2008/075369公開了包含具有CXCR4 超激動劑活性的Τ-140肽類似物的組合物，及其在調節造血系統的恢復，特別是治療與骨髓損傷關聯的病況中的治療應用。本發明一些發明人的WO 2008/075370公開了包含具有 CXCR4超激動劑活性的Τ-140肽類似物的組合物，及其在癌症治療中的用途。本發明一些發明人的WO 2008/075371公開了包含具有CXCR4超激動劑活性的Τ-140肽類似物的組合物， 及其在免疫治療和接種中的新型治療應用。現有技術沒有公開或揭示，屬於Τ-140類似物家族的CXCR4抑制劑肽可以特異性地促進體內血小板的產生，特別是這些肽可以增強TPO提升血小板計數的能力。長期以來需要對治療和預防血小板缺乏有用的組合物和方法。能夠迅速提高血小板計數，對控制需要它的受試者的出血有用的治療藥劑也將是有利的。

發明內容
本發明涉及用於提高血小板水平以及治療和預防與血小板減少(症)及其症狀關聯的病況的組合物和方法。根據具體的實施方式，本發明可以用於控制或抑制血小板計數降低的受試者出血(症)。本發明部分地基於這一出人意料的發現，S卩，已知肽4F-苯甲醯基-ΤΝ14003 (4F-苯甲醯基-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2, SEQ ID NO 1)表現出相比已知血小板生成劑如血小板生成素(TPO)的模式特徵在質量和數量上截然不同的增強血小板水平的模式。具體地，出人意料地發現，向人類受試者施用該肽，可以刺激血小板計數立即增大。另外，4F-苯甲醯基_ 4003在刺激健康C57B1 小鼠血小板生成方面的效力與TPO—樣，甚至在提高血小板水平和減輕由化療誘導的血小板減少方面的效力比TPO更強。而且，出人意料地發現4F-苯甲醯基_ 4003可以進一步刺激血液中血小板的產生和TPO誘導的骨髓中前體集落的產生。因而，出乎意料地發現本發明肽在調節凝血細胞水平方面具有有利的雙重效應特徵是血小板在施用幾分鐘內提升的瞬即效應，和進一步伴隨著血小板生成增多的施用幾天內的延長效應。
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本發明在一些實施例中提供了，如本文詳細描述的以提高的效率和/或安全性使用對刺激血小板生成和/或它們的血液循環水平有用的4F-苯甲醯基-Tm4003及其類似物的組合物和方法。在本發明新型組合物和方法中使用的4F-苯甲醯基-Tm4003類似物(在本文也稱為「本發明的肽」)是專利申請WO 2002/020561和WO 2004/020462中公開的結構和功能相關的肽，也稱為「T-140類似物」，如下文詳細描述的。根據第一方面，提供了提升需要它的受試者的血小板水平的方法，該方法包含向該受試者施用有效量的具有如SEQ ID NO :1中列出的胺基酸序列的肽或其類似物以便提升所述受試者的血小板水平。在一種實施方式中，該方法用於提升所述受試者外周血中的血小板水平。在其它實施方式中，本發明方法可以有利地用於使血小板水平迅速增加，以便誘導血小板在幾小時內提升，或者在其它實施方式中誘導血小板在施用的幾分鐘內提升。在一種具體實施方式
中，該方法以迅速的方式誘導所述受試者外周血中血小板顯著提升。在另一種具體實施方式
中，所述提升發生在施用所述肽的一個小時內。血小板水平在一些實施方式中可以相比啟動治療之前它們的水平提升，或者在其它實施方式中相比在缺乏治療的情況下它們的水平(例如，它們的預測水平或在對照受試者中的水平)提升。在一些實施方式中，本發明的組合物和方法可以用於治療或預防與血小板計數減少或處於亞最佳狀態關聯的病況或症狀。根據一些實施方式，本發明方法用於治療或預防所述受試者的血小板減少(症)。在不同的實施方式中，該方法可以用於治療或預防可能伴隨著活動性出血或活動性出血風險的急性或慢性血小板減少的症狀。在一種特定實施方式中，該血小板減少的特徵為血小板計數小於20，000/μ L0在另一種特定實施方式中，該方法可以用於治療特徵為血小板計數小於10，000/μ L的嚴重血小板減少。在又一種特定實施方式中，所述受試者經受臨床上的顯著出血。在其它實施方式中，當拔牙、分娩、手術或其它侵入性外科手術需要快速或瞬時增大血小板計數時可以使用該方法。例如，當受試者患有血小板減少並在外科手術的M小時內(例如，手術之前的幾個小時或幾分鐘、在外科手術期間或外科手術之後立即)開始施用所述肽時，可以使用該方法。在不同的實施方式中，該血小板減少可以選自與血小板破壞增加關聯的血小板減少、與血小板隔絕(血小板擠傷扣留，platelet sequestration)增加關聯的血小板減少、與血小板稀釋(dilution)關聯的血小板減少，和與血小板生成受損關聯的血小板減少。在一種特定實施方式中，所述血小板減少與免疫性血小板破壞增加關聯，例如，特發性血小板減少性紫癜或自身免疫性血小板減少。在另一種特定實施方式中，所述血小板減少與C型肝炎病毒相關性肝硬化關聯。在又一種特定實施例中，所述血小板減少可以與血小板生成受損關聯，例如先天性低巨核細胞(無巨核細胞，amegakaryocytic)血小板減少(症)或血小板減少(症)伴燒骨缺如(thrombocytopenia with absent radii)。在另一種實施方式中，該血小板減少(症)與骨髓缺乏或抑制無關聯。在又一種實施方式中，所述受試者患有與暴露於輻射或化療關聯的血小板減少(症)或有患有該血小板減少(症) 的風險。本發明肽可以單獨或者與其它治療藥劑並行或相繼地聯合給予受試者，所述的其它治療藥劑包括但不限於抗癌藥物、細胞因子、造血藥、免疫調節藥物以及凝結劑或抗凝齊U。可選地，將該肽與至少一種刺激血小板生成的細胞因子聯合給予所述受試者，例如，該肽可以與血小板生成素或血小板生成素激動劑聯合給藥。根據某些實施方式，該方法可以用於增強所述受試者中血小板生成素誘導的血小板水平提升。在另一種實施方式中，該方法可以用於縮短所述受試者血小板減少的持續時間。在另一種實施方式中，所述肽可以與在別的情況下由於血小板減少或血小板減少風險而不能給予所述受試者的另外藥物或物質(相繼或並行聯合)聯合給藥。本發明的肽可以單獨或以包含該肽和至少一種藥學可接受載體或賦形劑的藥物組合物形式給予受試者。可選地，該肽可以以進一步包含至少一種刺激血小板生成的細胞因子的藥物組合物形式給藥。根據一些實施方式，本發明的肽在施用後不久提高血小板水平，因而對減輕或阻止受試者出血，特別是對易於因血小板缺乏出血的受試者出血有利。在另一個方面，提供了抑制需要它的受試者出血的方法，該方法包含向該受試者給予有效量的具有如SEQ ID NO 1中列出的胺基酸序列的肽或其類似物，以便抑制所述受試者出血。在一種實施方式中，該方法用於縮短所述受試者的出血持續時間。在另一種實施方式中，該方法可以用於降低所述受試者的出血強度。在另一種實施方式中，所述受試者患有血小板減少(症)。在另一種實施方式中，所述受試者患有臨床上的顯著出血(症)。在另一種特定實施方式中，該受試者患有血小板減少(症)，並且所述肽的給藥在外科手術的M小時內開始。在另一個方面，提供了包含有效量的具有如SEQ ID NO 1中列出的胺基酸序列的肽或其類似物和至少一種刺激血小板生成的細胞因子，例如血小板生成素或血小板生成素激動劑作為有效成分的藥物組合物。根據下面的描述和附圖，本發明其它目的、特徵和優點將變得明顯。


MIA表明4F-苯甲醯基-Tm4003單獨地和與血小板生成素聯用使血液中的血小板水平增加。圖IB表明4F-苯甲醯基-Tm4003單獨地和與血小板生成素聯用使集落形成細胞數目增加。圖2表明一次注射的4F-苯甲醯基-TN 14003 (5mg/Kg)足以增加血液中的血小板水平。Ml表明一次注射的4F-苯甲醯基-TN 14003 (5mg/Kg)足以增大雄性和雌性小鼠血液中的血小板水平。Mi表明在用5FU處理之前給小鼠注射4F-苯甲醯基- i4003 (5mg/Kg) 5天，其中在5FU處理之後繼續用4F-苯甲醯基_ i4003處理，這種處理增強了在用5FU處理之前和之後血液中的血小板水平。■表明在用5FU處理之前給小鼠注射4F-苯甲醯基_ i4003(5mg/Kg)5天，其中在5FU處理之後繼續用4F-苯甲醯基_ i4003處理，這種處理增大了在用5FU處理之前和
8之後血液中的血小板水平，而在注射5FU後1天，用G-CSF單獨或與4F-苯甲醯基- i4003 聯用的處理對血小板水平沒有影響。Ml表明在用5FU處理之前給小鼠注射4F-苯甲醯基- i4003 (5mg/Kg) 5天，其中在5FU處理之後繼續用4F-苯甲醯基_ i4003 (5mg/Kg)處理，這種處理增強了在用5FU 處理之前和之後血液中的血小板水平，而在5FU處理之前施用TPO (0. 5 μ g/小鼠)3天的處理不如用4F-苯甲醯基_ i4003處理。ai表明為人類患者注射4F-苯甲醯基- i4003 (0. 9mg/Kg)可以刺激該患者血液中血小板數目立即增加(圖7A-患者1、圖7B-患者2)。
具體實施例方式本發明涉及新型組合物和方法，其中T-140類似肽用於刺激CXCR4-介導的血小板生成和用於提升血液中的血小板水平。本發明涉及新型T-140類似肽的治療應用。本發明首次公開了 4F-苯甲醯基_ i4003(SEQ ID NO :1)，其屬於T-140肽家族的已知CXCR4抑制劑，可以立即或在相繼注射之後介導刺激健康C57bl小鼠以及血小板減少小鼠和人的血小板生成和血糖水平的獨特模式。另外，本發明首次公開了 T-140類似物可以單獨地或與血小板生成素(TPO)聯用刺激血小板生成，因而適合於與刺激血小板生成素受體c-MPL的TPO或其類似物，如羅米司亭(Romiplostim) (AMG-531)和艾曲波帕(eltrombopag) (SB-497115)聯合使用。因而，根據本發明的第一方面，提供了提高有需要的受試者血小板水平的方法，該方法包括向所述受試者給予包含具有如SEQ ID NO :1中列出的胺基酸序列的肽或其類似物的治療藥劑。在另一個方面，本發明提供了治療或預防有需要的受試者血小板減少的方法，該方法包括向所述受試者給予包含具有如SEQ ID NO :1中列出的胺基酸序列的肽或其類似物的治療藥劑。在另一個方面，提供了增強有需要的受試者中血小板生成素誘導的血小板水平提升的方法，該方法包括向所述受試者給予包含具有如SEQ ID NO :1中列出的胺基酸序列的肽或其類似物的治療藥劑，其中用血小板生成素或血小板生成素激動劑並行處理所述受試
者ο在另一個方面，提供了抑制有需要的受試者出血的方法，該方法包括向所述受試者給予包含具有如SEQ ID NO 1中列出的胺基酸序列的肽或其類似物的治療藥劑。在另一個方面，本發明提供了包含有效量的具有如SEQ ID NO 1中列出的胺基酸序列的肽或其類似物和至少一種刺激血小板生成的細胞因子作為活性成分的藥物組合物。根據本發明的實施方式，該肽可以以有效量施用，以便提高所述受試者的血小板水平，誘導血小板減少(症)臨床症狀(例如出血)的改善，或者預防、延緩血小板減少 (症)或縮短其持續時間或降低其量級，或者增強聯合施用的藥物或物質的活性，如本文詳細描述的。Jt在本說明書和附圖中，表示胺基酸等的簡化代碼是利用IUPAC-IUB生物化學命名委員會規定的代碼或相關領域習慣上使用的代碼完成的。下面給出此類代碼的實例。如果
9存在與胺基酸有關的光學異構體，則優選代表L形式，除非另有明確說明。Gly或G 甘氨酸；Ala或A 丙氨酸；Val或V 纈氨酸；Leu或L 亮氨酸；Ile或I 異亮氨酸；Ser或S 絲氨酸；Thr或T 蘇氨酸；Cys或C 半胱氨酸；Met或M 蛋氨酸；Glu或 E 穀氨酸；Asp或D 天冬氨酸；Lys或K 賴氨酸；Arg或R 精氨酸；His或H 組氨酸；Phe或 F 苯丙氨酸；Tyr或Y 酪氨酸；Trp或W 色氨酸；Pro或P 脯氨酸Asn或N 天門冬醯胺； Gln或Q 穀氨醯胺；pGlu 焦穀氨酸；Nal :3-(2-萘基)丙氨酸；Cit 瓜氨酸；DLys :D_賴氨酸；DCit =D-瓜氨酸；DGlu =D-穀氨酸；Me 甲基出t 乙基；Bu 丁基；Wi 苯基。本說明書中經常使用的取代基、保護基和試劑用下面的代碼表示。BHA二苯甲胺
pMBHA對甲基二苯甲胺
Tos對甲苯磺醯基
CHO 甲醯基
HONB N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二羧醯亞胺
OcHex環己酯
Bzl苄基
Cb-Bzl二氯苄基
Bom苄氧甲基
Z苄氧羰基
Br-Z2-溴苄氧羰基
Boc叔丁氧基羰基
DCM 一.氯甲烷
HOBt1-羥基苯並三唑
DCC Ν,Ν』-二環己基碳化二亞胺
TFA二氟乙酸
DIEA二異丙基乙胺
Fmoc Ν-9-芴甲氧羰基
DNP:二硝基苯基
Bum叔丁氧基甲基
Trt三苯甲基
Ac乙醯基
Guanyl脒基
Succinyl琥珀醯基
glutaryl戊二醯基
TMguanyl四甲基脒基
2F-benzoyl 2-氟苯甲醯基
4F-benzoyl 4-氟苯甲醯基
ΑΡΑ5-氨基戊醯基
11ACA6-氨基己醯基
desamino-Arg 去氨基精氨醯基deamino TMG-APA 下式(IV)
權利要求
1.一種提升有需要的受試者的血小板水平的方法，所述方法包含向所述受試者給予有效量的SEQ ID NO :1中列出的胺基酸序列的肽或其類似物以便提升所述受試者的血小板水平。
2.根據權利要求1所述的方法，其用於提升所述受試者外周血中的血小板水平。
3.根據權利要求2所述的方法，其中，所述方法以迅速的方式誘導所述受試者外周血中的血小板顯著提升。
4.根據權利要求3所述的方法，其中，所述提升在給予所述肽的1小時內發生。
5.根據權利要求1所述的方法，其用於治療或預防所述受試者的血小板減少。
6.根據權利要求5所述的方法，其中，所述血小板減少的特徵是血小板計數少於 20，000/μ L。
7.根據權利要求5所述的方法，其用於治療特徵為血小板計數少於10，000/μ L的嚴重血小板減少。
8.根據權利要求5所述的方法，其中，所述受試者患有臨床上顯著的出血。
9.根據權利要求1所述的方法，其中，所述受試者患有血小板減少，並且所述肽的給予在外科手術程序的M小時內開始。
10.根據權利要求5所述的方法，其中，所述血小板減少選自由以下組成的組中與血小板破壞增加關聯的血小板減少、與血小板隔離增加關聯的血小板減少、與血小板稀釋關聯的血小板減少和與血小板生成受損關聯的血小板減少。
11.根據權利要求10所述的方法，其中，所述血小板減少與免疫性血小板破壞增加關聯。
12.根據權利要求11所述的方法，其中，所述血小板減少選自特發性血小板減少性紫癜和自身免疫性血小板減少。
13.根據權利要求10所述的方法，其中，所述血小板減少與C型肝炎病毒相關性肝硬化關聯。
14.根據權利要求10所述的方法，其中，所述血小板減少與血小板生成受損關聯，並選自由先天性低巨核細胞血小板減少和血小板減少伴橈骨缺如組成的組。
15.根據權利要求5所述的方法，其中，所述血小板減少與骨髓缺乏或抑制無關聯。
16.根據權利要求1所述的方法，其中，所述受試者患有與暴露於輻射或化療關聯的血小板減少或有具有與暴露於輻射或化療關聯的血小板減少的風險。
17.根據權利要求1所述的方法，其中，將所述肽與至少一種刺激血小板生成的細胞因子聯合給予所述受試者。
18.根據權利要求17所述的方法，其中，所述肽與血小板生成素或血小板生成素激動劑聯用。
19.根據權利要求18所述的方法，其用於增強所述受試者中血小板生成素誘導的血小板水平提升。
20.根據權利要求18所述的方法，其用於縮短所述受試者血小板減少的持續時間。
21.根據權利要求1所述的方法，其中，所述肽以進一步包含至少一種刺激血小板生成的細胞因子的藥物組合物的形式給予。
22.根據權利要求1所述的方法，其中，所述肽與在別的情況下由於血小板減少或血小板減少風險而不能給予所述受試者的另外的藥物或物質聯用。
23.—種抑制有需要的受試者出血的方法，所述方法包括向所述受試者給予有效量的 SEQ ID NO 1中列出的胺基酸序列的肽或其類似物，以便抑制所述受試者出血。
24.根據權利要求23所述的方法，其用於縮短所述受試者的出血持續時間。
25.根據權利要求23所述的方法，其用於降低所述受試者的出血強度。
26.根據權利要求23所述的方法，其中，所述受試者患有血小板減少。
27.根據權利要求23所述的方法，其中，所述受試者患有臨床上顯著的出血。
28.根據權利要求23所述的方法，其中，所述肽的給予在外科手術程序的M小時內開始。
29.一種藥物組合物，包含作為有效成分的有效量的SEQ ID NO :1中列出的胺基酸序列的肽或其類似物和至少一種刺激血小板生成的細胞因子。
30.根據權利要求四所述的組合物，其中，所述細胞因子是血小板生成素或血小板生成素激動劑。
全文摘要
本發明涉及T-140類似肽的新治療用途，以及包含T-140類似肽的組合物。具體地，本發明涉及用於提高血小板水平，對血小板減少(症)的治療和預防有用，用於控制出血以及用於誘導或調製止血的組合物和方法。
文檔編號A61K38/00GK102481332SQ201080035931
公開日2012年5月30日 申請日期2010年6月13日 優先權日2009年6月14日
發明者奧爾利·艾森貝格, 米哈爾·亞伯拉罕, 阿蒙·佩勒德 申請人:拜歐肯療法有限公司