一種鹽酸法舒地爾的精製方法
2023-12-02 19:15:26
專利名稱：一種鹽酸法舒地爾的精製方法
技術領域：
本發明涉及化學藥物的製備方法，具體涉及一種鹽酸法舒地爾的精製方法。
背景技術：
法舒地爾(Fasudil，又名HA1077，AT877)，化學名為六氫-1-(5-磺醯基異喹啉)-I (H)-I，4- 二氮雜卓，是日本旭化成株式會社研究開發的Rho-激酶抑制劑，具有強大的擴血管作用和保護缺血腦組織的作用。鹽酸法舒地爾(Fasudil hydrochloride),化學名為六氫-I- (5-磺醯基異喹啉)-I (H) -1,4- 二氮 雜卓鹽酸鹽(hexahydro-1- (5-isoquinolylsulfony)-1H-1,4-diazepime hydrochloride)，分子式為 C14H17N3O2S · HCl,結構式如下所
示
/ [sjH HCI
0
O=S=O
1I鹽酸法舒地爾於1995年6月在日本由旭化成公司上市，是目前唯一臨床可用的Rho激酶抑制劑，即新型細胞內Ca2+拮抗劑，能強效擴血管、保護缺血腦組織，臨床主要用於蛛網膜下腔出血手術後的腦血管痙攣以及隨之引起的腦缺血等症的防治。關於法舒地爾及其鹽酸鹽原料藥的生產和純化，國內已有報導。目前產品的精製一般採用矽膠柱層析的方法，只是所用到的洗脫劑不同。例如，專利申請CN 201010100169公開了一種通過矽膠柱層析的方法製備的高純度的鹽酸法舒地爾化合物，其中使用甲醇/氯仿作為洗脫劑。這種方法需要使用大量的洗脫溶劑，操作繁瑣，成本高，不適合工業化生產。此外，專利申請CN 200910224197公開了一種鹽酸法舒地爾的精製方法，包括使用正丁醇作為溶劑進行結晶的步驟。該溶劑具有很強的刺激性和使人難忍的惡臭，且沸點高，殘留溶劑在產品乾燥過程中不易除去。因此，實際工業化生產中需要一種簡便易行、對環境友好的方法以製備純度高、質量優的產品。
發明內容
本發明的目的是提供一種適合工業化生產的鹽酸法舒地爾的精製方法，該方法包括以下步驟I)脫色將法舒地爾粗品和活性炭加入二氯甲烷中，充分混合後，過濾，除去活性炭，濾液待用；
2)洗滌向所述濾液中加入純化水，充分混合，靜置分層，棄去水相，油相待用；3)酸化成鹽向所述油相中加入純化水,通入鹽酸氣體調節pH值，使之充分酸化成鹽，收集水相，減壓濃縮，以除去溶劑，得鹽酸法舒地爾粗品；4)結晶將所述鹽酸法舒地爾粗品加入結晶溶劑中，加熱回流至溶解，冷卻析晶，過濾，乾燥，得到精製的鹽酸法舒地爾。其中步驟4)中，所述結晶溶劑選自甲醇、無水乙醇、甲醇與水的混合物、或者無水乙醇與水的混合物，甲醇或無水乙醇與水的體積比為100 (O 25)。步驟I)中，所述法舒地爾粗品可以通過本領域已知的任意方法製備。二氯甲烷與法舒地爾粗品的體積重量比為5 10ml/g，優選6 8ml/g。所述活性炭的用量是法舒地爾粗品重量的I 5%。,優選2 3%0。
步驟2)中，所述純化水的用量是濾液體積的10 15%，優選12%。所述充分混合為攪拌15 30分鐘，優選20 25分鐘。步驟3)中，所述純化水的用量是油相體積的10-15%，優選12%。所述pH值調節至5. O 6. 5，優選6. O。步驟4)中，所述結晶溶劑與鹽酸法舒地爾粗品的體積重量比為8 12ml/g，優選10ml/g。所述結晶溶劑優選為甲醇與水的混合物、或者無水乙醇與水的混合物，其中甲醇或無水乙醇與水的體積比為100 (5 25)，更優選100 (10 20)，更優選100 (15 20)。所述乾燥是真空減壓乾燥，真空度為O. 09Mpa以上；溫度為40°C ;乾燥時間2 5小時，優選2. 5 4. 5小時，更優選3 4小時。在一種示範性優選實施方式中，本發明的鹽酸法舒地爾的精製方法包括以下步驟I)將法舒地爾粗品和活性炭加入二氯甲烷中，充分混合後，過濾，除去活性炭，濾液待用；二氯甲烷與法舒地爾粗品的體積重量比為5 10ml/g，活性炭的用量是法舒地爾粗品重量的2 3%。；2)向所述濾液中加入純化水，攪拌混合20 25分鐘後，靜置分層，棄去水相，油相待用；所述純化水的用量是濾液體積的12% ；3)向所述油相中加入純化水，通入鹽酸氣體調節pH值至6.0，收集水相，減壓濃縮，得鹽酸法舒地爾粗品；所述純化水的用量是油相體積的12% ；4)將鹽酸法舒地爾粗品加入結晶溶劑中，加熱回流至溶解，冷卻析晶，過濾，乾燥，得到精製的鹽酸法舒地爾；所述結晶溶劑與鹽酸法舒地爾粗品的體積重量比為10ml/g，所述結晶溶劑為甲醇與水的混合物或者無水乙醇與水的混合物，其中甲醇或無水乙醇與水的體積比為100 (15 20)；所述乾燥是真空減壓乾燥，真空度為O. 09Mpa以上；溫度為40°C ;乾燥時間3 4小時。根據本發明的方法製備的鹽酸法舒地爾經HPLC檢測純度高達99. 5%，產品質量均一、穩定，可以滿足臨床對藥品質量的嚴格要求。本發明的方法具有操作簡便、重現性好，對環境友好、產品質量優等優點，非常適合工業化大生產。
具體實施例方式以下實施例用於進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。實施例I取法舒地爾粗品50g，溶於二氯甲烷500ml中，加入約O. 05g(I. 0%。，基於法舒地爾粗品的重量，下同)活性炭，充分混合後過濾，濾液中加入10%體積的純化水，充分攪拌15min後，靜置分層，分離水相和油相。取油相，加入10%體積的純化水，然後在攪拌狀態下通入鹽酸(HCl)氣體，調節pH至5. 0，分離出水相，旋轉蒸發除去溶劑，得到鹽酸法舒地爾粗
品O取鹽酸法舒地爾粗品50g，加入無水乙醇500ml，充分混合後開始加熱回流，至溶解後，冷卻析晶，過濾。將得到的鹽酸法舒地爾的晶體在真空乾燥箱進行減壓乾燥，真空度 控制在O. 09Mpa以上，溫度40°C，乾燥時間2小時，得到精製的鹽酸法舒地爾結晶35. 0g，收率 70. 0%。實施例2取法舒地爾粗品50g，溶於二氯甲烷250ml中，加入約O. 125g(2. 5wt%0 )活性炭，充分混合後過濾，濾液中加入12%體積的純化水充分攪拌25min後，靜置分層，分離水相和油相。取油相，加入12%體積的純化水，然後在攪拌狀態下通入鹽酸氣體，調節pH至6.0，分離出水相，旋轉蒸發除去溶劑，得到鹽酸法舒地爾粗品。取鹽酸法舒地爾粗品50g，加入甲醇和水的混合物500ml (甲醇水(v/v)約為5 I)，充分混合後開始加熱回流，至溶解後，冷卻析晶，過濾。將得到的鹽酸法舒地爾的晶體在真空乾燥箱進行減壓乾燥，真空度控制在O. 09Mpa以上，溫度40°C，乾燥時間4小時，得到精製的鹽酸法舒地爾結晶40. 2g，收率80. 4%。實施例3取法舒地爾粗品50g，溶於二氯甲烷300ml中，加入約O. 25g(5wt%0 )活性炭，充分混合後過濾，濾液中加入15%體積的純化水充分攪拌25min後，靜置分層，分離水相和油相。取油相，加入15 %體積的純化水，然後在攪拌狀態下通入鹽酸氣體，調節pH至6. 5，分離出水相，旋轉蒸發除去溶劑，得到鹽酸法舒地爾粗品。取鹽酸法舒地爾粗品50g，加入無水乙醇和水500ml (無水乙醇水(v/v)約為4 I)，充分混合後開始加熱回流，至溶解後，冷卻析晶，過濾。將得到的鹽酸法舒地爾的晶體在真空乾燥箱進行減壓乾燥，真空度控制在O. 09Mpa以上，溫度40°C，乾燥時間5小時，得到精製的鹽酸法舒地爾結晶38. lg，收率76. 2%。實施例4取法舒地爾粗品50g，溶於二氯甲烷400ml中，加入約O. 25g (5wt%。)活性炭，充分混合後過濾，濾液中加入10%體積的純化水充分攪拌20min後，靜置分層，分離水相和油相。取油相，加入10 %體積的純化水，然後在攪拌狀態下通入鹽酸氣體，調節pH至6. 0，分離出水相，旋轉蒸發溶劑，得到鹽酸法舒地爾粗品。取鹽酸法舒地爾粗品50g，加入無水乙醇和水500ml (無水乙醇水(v/v)約為7 I)，充分混合後開始加熱回流，至溶解後，冷卻析晶，過濾。將得到的鹽酸法舒地爾的晶體在真空乾燥箱進行減壓乾燥，真空度控制在O. 09Mpa以上，溫度40°C，乾燥時間5小時，得到鹽酸法舒地爾結晶36. 7g，收率73. 4%。實施例5結合本發明與CN200910224197的方法製備鹽酸法舒地爾粗品取法舒地爾粗品50g，溶於二氯甲烷250ml中，加入約O. 25g(5wt%0)活性炭，充分混合後過濾，濾液中加入15%體積的純化水充分攪拌25min後，靜置分層，分離水相和油相。取油相，加入15%體積的純化水，然後在攪拌狀態下通入鹽酸氣體，調節PH至6. 5，分離出水相，旋轉蒸發除去溶齊U，得到鹽酸法舒地爾粗品。參考CN200910224197的方法製備鹽酸法舒地爾精品取鹽酸法舒地爾粗品50g，加入水和正丁醇的混合溶劑500ml (正丁醇水(v/v)約為3. 5 : I)，充分攪拌後開始減壓蒸餾，真空度控制在O. OOSMpa以上(該過程操作繁瑣，不易控制)，蒸餾過程中適當的補加正丁醇，蒸餾出的正丁醇和水的混合液收集，蒸餾中期會有晶體開始析出，當反應液的含水量降到6. 5%時(該過程也不易控制)，停止蒸餾，過濾，濾餅用適量正丁醇衝洗。
將抽濾好的晶體放在真空乾燥箱中進行乾燥，真空度控制在O. 085Mpa以上，溫度70°C，時間7. 5小時(溫度高、時間長)，得到鹽酸法舒地爾結晶30g，收率60%。結果與分析根據上述實施例製備的鹽酸法舒地爾產品的數據如下表I所示。其中純度是採用HPLC方法檢測。表I
權利要求
1.一種鹽酸法舒地爾精製方法，包括以下步驟 1)將法舒地爾粗品和活性炭加入二氯甲烷中，充分混合後，過濾，除去活性炭，濾液待用； 2)將純化水加入所述濾液中，充分混合，靜置分層，棄去水相，油相待用； 3)將純化水加入所述油相中，通入鹽酸氣體調節pH值，使之充分酸化成鹽，收集水相，減壓濃縮，得鹽酸法舒地爾粗品； 4)將所述鹽酸法舒地爾粗品加入結晶溶劑中，加熱回流至溶解，冷卻析晶，過濾，乾燥，得到精製的鹽酸法舒地爾； 其中所述結晶溶劑選自甲醇、無水乙醇、甲醇與水的混合物、或者無水乙醇與水的混合物，甲醇或無水乙醇與水的體積比為100 (O 25)。
2.根據權利要求I所述的方法，其中步驟I)中二氯甲烷與法舒地爾粗品的體積重量比為5 10ml/g ;活性炭的用量是法舒地爾粗品重量的I 5%0。
3.根據權利要求I所述的方法，其中步驟2)中純化水的用量是濾液體積的10 15%;所述充分混合為攪拌15 30分鐘；步驟3)中純化水的用量是油相體積的10 15% ;所述pH值調節至5. O 6. 5。
4.根據權利要求3所述的方法，其中步驟2)中純化水的用量是濾液體積的12%;所述充分混合為攪拌20 25分鐘；步驟3)中純化水的用量是油相體積的12% ;所述pH值調節至6. O。
5.根據權利要求I所述的方法，其中步驟4)中所述結晶溶劑為甲醇與水的混合物、或者無水乙醇與水的混合物，甲醇或無水乙醇與水的體積比為100 (5 25)。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述甲醇或無水乙醇與水的體積比為100 (10 20)。
7.根據權利要求I所述的方法，其中步驟4)中所述結晶溶劑與鹽酸法舒地爾粗品的體積重量比為10ml/g。
8.根據權利要求I所述的方法，其中步驟4)中所述乾燥包括在真空度為0.09Mpa以上，溫度40°C條件下真空減壓乾燥2 5小時。
9.根據權利要求I所述的方法，包括以下步驟 1)將法舒地爾粗品和活性炭加入二氯甲烷中，充分混合後，過濾，除去活性炭，濾液待用；二氯甲烷與法舒地爾粗品的體積重量比為6 8ml/g，活性炭的用量是法舒地爾粗品重量的2 3%0 ； 2)向所述濾液中加入純化水,攪拌混合20 25分鐘後，靜置分層，棄去水相，油相待用；所述純化水的用量是濾液體積的12% ； 3)向所述油相中加入純化水，通入鹽酸氣體調節pH值至6.O,收集水相，減壓濃縮，得鹽酸法舒地爾粗品；所述純化水的用量是油相體積的12% ； 4)將鹽酸法舒地爾粗品加入結晶溶劑中，加熱回流至溶解，冷卻析晶，過濾，乾燥，得到精製的鹽酸法舒地爾；所述結晶溶劑與鹽酸法舒地爾粗品的體積重量比為10ml/g ;所述結晶溶劑選為甲醇與水的混合物、或者無水乙醇與水的混合物，其中甲醇或無水乙醇與水的體積比為100 (15 20);所述乾燥包括在真空度為O. 09Mpa以上，溫度40°C條件下真空減壓乾燥3 4小時。
10.根據權利要求I 9任一項所述的方法製備的鹽酸法舒地爾。
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸法舒地爾的精製方法，包括步驟將法舒地爾粗品溶於二氯甲烷，經過活性炭脫色和純化水洗滌處理，得到含有法舒地爾的有機相；有機相中加入純化水，並通入鹽酸氣體調節pH至5.0～6.5，使之充分酸化成鹽，收集水相，減壓濃縮除去溶劑，得鹽酸法舒地爾粗品；鹽酸法舒地爾粗品用溶劑進行結晶，過濾，乾燥，得到鹽酸法舒地爾精品；其中結晶溶劑選自甲醇、無水乙醇、或者甲醇或無水乙醇與水的混合物，所述醇與水的體積比為100∶(0～25)。
文檔編號C07D401/12GK102775387SQ201110124860
公開日2012年11月14日 申請日期2011年5月13日 優先權日2011年5月13日
發明者吳筱昆, 唐田, 崔婧, 朱丹, 梁慧, 王彥青, 陳學明, 馬春銘, 黃傳貴 申請人:深圳海王藥業有限公司