5-氧化的β-羥-β-甲基戊二酸單醯輔酶A還原酶拆製劑的製作方法

2023-12-05 18:24:46 1

專利名稱：5-氧化的β-羥-β-甲基戊二酸單醯輔酶A還原酶拆製劑的製作方法
人們已經知道血膽固醇過多是局部缺血性心血管疾病(如動脈硬化)的一種主要危險因素。膽汁酸(多價)螯合劑已被用來治療這類症狀;看來它們具有中等的效力，並且它們的消耗量很大，即每次要幾克，而且它們的味道不很好。
MEVACOR
(Lovastatin)現在可以買到，它是一組很有效的抗血膽固醇過多藥物中的一種，這組藥物通過抑制β-羥-β-甲基戊二酸單醯輔酶A還原酶，進而限制膽固醇的生物合成而起作用。除了天然發酵產物mevastatin和Lovastatin之外，還有其各種半合成和全合成類似物。
天然存在的化合物及其半合成類似物具有下述結構通式
式中R3是氫，C1-5烷基或者被苯基、二甲氨基或乙醯氨基中之一取代的C1-5烷基;
R＊是
式中Q是
;R5是H或OH;M是
，R6是H或OH;
R2是H或甲基;a，b，c和d表示單鍵，a，b，c或d中的一個表示一個雙鍵，或者a和c二者、或b和d二者表示雙鍵，但要求當a是雙鍵時，Q是
，以及當d是雙鍵時，M是
。
美國專利4，517，373公開了上述通式所示的半合成的含羥基化合物，式中R＊是
美國專利4，537，859和美國專利4，448，979也公開了上述通式所示的半合成的含羥基化合物，式中R＊是
這些化合物是通過某些微生物作用於相應的非羥基化的基質而製得的。美國專利4，537，859敘述的一種這類微生物是諾卡菌屬的。
英國專利2，075，013公開了上述通式所示的半合成的含羥基化合物，式中R＊是
該式中R1是H或甲基，R2是H或醯基。
美國專利申請系列號048，136(1987年5月15日提交)公開了上述通式所示的6-取代的化合物，式中R＊是
該式中R是CH2OH，
;R1、R4、R7、R8和R9廣義地限定為有機部分。
美國專利4，604，472和4，733，003公開了一些上式化合物，式中R＊是
式中X表示氫原子或2-甲基丁醯基，Y表示氫原子或甲基，R1和R2相同或不同，並且各表示一個氧原子或式＝N-OR3基團，其中R3是氫或烷基。
本發明涉及式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示的β-羥-β-甲基戊二酸單醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑或其適於藥用的鹽
(數字為四氫萘環中的位置編號)。
式中R1選自(1)C1-10烷基;
(2)取代的C1-10烷基，其中的一個或多個取代基選自(a)滷素，(b)羥基，(c)C1-10烷氧基，(d)C1-5烷氧羰基，(e)C1-5醯氧基，(f)C3-8環烷基，(g)苯基，(h)取代的苯基，其中的取代基是X和Y，(i)C1-10烷基S(O)n，其中n是0～2，(j)C3-8環烷基S(O)n，(k)苯基S(O)n，(l)取代的苯基S(O)n，其中的取代基是X和Y，(m)氧;
(3)C1-10烷氧基;
(4)C2-10烯基;
(5)C3-8環烷基;
(6)取代的C3-8環烷基，其中一個取代基選自(a)C1-10烷基，(b)取代的C1-10烷基，其中的取代基選自(Ⅰ)滷素，(Ⅱ)羥基，
(Ⅲ)C1-10烷氧基，(Ⅳ)C1-5烷氧羰基，(Ⅴ)C1-5醯氧基，(Ⅵ)苯基，(Ⅶ)取代的苯基，其中的取代基是X和Y，(Ⅷ)C1-10烷基S(O)n，(Ⅸ)C3-8環烷基S(O)n，(Ⅹ)苯基S(O)n，(Ⅺ)取代的苯基S(O)n，其中的取代基是X和Y，(Ⅻ)氧，(c)C1-10烷基S(O)n，(d)C3-8環烷基S(O)n，(e)苯基S(O)n，(f)取代的苯基S(O)n，其中的取代基是X和Y，(g)滷素，(h)羥基，(i)C1-10烷氧基，(j)C1-5烷氧羰基，(k)C1-5醯氧基，(l)苯基，及(m)取代的苯基，其中的取代基是X和Y;
(7)苯基;
(8)取代的苯基，其中取代基是X和Y;
(9)氨基;
(10)C1-5烷基氨基;
(11)二(C1-5烷基)氨基;
(12)苯基氨基;
(13)取代的苯基氨基，其中取代基是X和Y;
(14)苯基C1-10烷基氨基;
(15)取代的苯基C1-10烷基氨基，其中的取代基是X和Y;
(16)下述基團之一(a)哌啶基，(b)吡咯烷基，(c)哌嗪基，(d)嗎啉基，和(e)硫代嗎啉基;以及(17)R10S，其中R10選自(a)C1-10烷基，(b)苯基，和(c)取代的苯基，其中取代基是X和Y;
R4是(1)氫;
(2)C1-10烷基;和(3)取代的C1-10烷基，其中的一個或多個取代基選自(a)滷素，(b)羥基，(c)C1-10烷氧基，
(d)C1-5烷氧羰基，(e)C1-5烷基醯氧基，(f)苯基醯氧基，(g)苯氧羰基，(h)苯基C1-5烷基醯氧基，(i)苯基C1-5烷氧基，(j)氨基，(k)C1-5烷基氨基，(l)二(C1-5烷基)氨基，(m)苯基氨基，(n)取代的苯基氨基，其中的取代基是X和Y，(o)苯基C1-5烷基氨基，(p)取代的苯基C1-5烷基氨基，其中的取代基是X和Y，(q)C3-8環烷基，(r)苯基，(s)取代的苯基，其中取代基是X和Y，(t)苯基S(O)n，(u)取代的苯基S(O)n，其中取代基是X和Y，(v)苯基C1-5烷基S(O)n，(w)C1-5烷基S(O)n，(x)苯基氨基醯氧基，(y)C1-5烷基氨基醯氧基，(z)C1-5烷基醯氨基，
(aa)二(苯基C1-5烷基)膦醯基，(bb)二(C1-5烷基)次膦醯基，(4)R4和與其相連的碳原子一起表示C3-8碳環;R5和R6獨立表示H、OH、OR7，或R5和R6和與它們相連的碳原子一起表示C＝O，或R5和R6和與它們相連的碳原子一起表示含3至7個原子的碳環;但要求當R5是H時，R6是OH或OR7，以及當R5是OH時，R6是H，及當R5是OR7時，R6是H;
苯基C1-3烷基，C1-5烷基;
R8和R9獨立表示H，C1-3烷基，苯基C1-3烷基或芳基，其中芳基是苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、或被X和Y基團取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，但要求當R7是
時，R8不是氫，以及當R7是
時，R8和R9都不是H;
X和Y獨立地選自(a)OH，(b)滷素，(c)三氟甲基，(d)C1-3烷氧基，(e)C1-3烷基羰基氧基，
(f)苯基羰基氧基，(g)C1-3烷氧羰基，(h)苯氧羰基，(i)氫，(j)C1-5烷基;
Z選自(1)氫;
(2)C1-5烷基;
(3)取代的C1-5烷基，其中取代基選自(a)苯基，(b)二甲氨基，和(c)乙醯氨基，以及(4)2，3羥丙基;
滷素是Cl或F;
a是單鍵或雙鍵;條件是當a是雙鍵且R5或R6是OH時，萘環5-位的構型應是5(R)。
除非特別指明，術語「烷基」，「烯基」，「醯基」，「芳氧基」和「烷氧基」包括其直鏈和支鏈兩種情況。
本發明的一個實際例子是式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的一類化合物，其中R1選自(1)C1-10烷基;
(2)取代的C1-10烷基，其中的一個或多個取代基選自
(a)滷素，(b)羥基，(c)C1-10烷氧基，(d)C1-5烷氧羰基，(e)C1-5醯氧基，(f)C3-8環烷基，(g)苯基，(h)取代的苯基，其中的取代基是X和Y，(i)氧;
(3)C3-8環烷基;
(4)取代的C3-8環烷基，其中一個取代基選自(a)C1-10烷基，(b)取代的C1-10烷基，其中的取代基選自(Ⅰ)滷素，(Ⅱ)羥基，(Ⅲ)C1-10烷氧基，(Ⅳ)C1-5醯氧基，(Ⅴ)C1-5烷氧羰基，(Ⅵ)苯基，(Ⅶ)取代的苯基，其中的取代基是X和Y，(Ⅷ)氧，(c)滷素，(d)羥基，(e)C1-10烷氧基，
(f)C1-5烷氧羰基，(g)C1-5醯氧基，(h)苯基，(i)取代的苯基，其中的取代基是X和Y;
(5)苯基氨基;
(6)取代的苯基氨基，其中取代基是X和Y;
(7)苯基C1-10烷基氨基;
(8)取代的苯基C1-10烷基氨基，其中的取代基是X和Y;
R4是(1)氫;
(2)C1-10烷基;
(3)取代的C1-10烷基，其中的一個或多個取代基選自(a)滷素，(b)羥基，(c)氨基;
(4)CH2R12，式中R12選自(a)C1-5烷氧基，(b)C1-5烷氧羰基，(c)C1-5烷基醯氧基，(d)苯基醯氧基，(e)苯氧羰基，(f)苯基C1-5烷基，(g)苯基C1-5烷氧基，(h)C1-5烷基氨基，
(i)二(C1-5烷基)氨基，(j)苯基氨基，(k)取代的苯基氨基，其中的取代基是X和Y;
(l)苯基C1-5烷基氨基，(m)取代的苯基C1-5烷基氨基，其中的取代基是X和Y，(n)C3-8環烷基，(o)苯基，(p)取代的苯基，其中取代基是X和Y，(q)苯基S(O)n，(r)取代的苯基S(O)n，其中取代基是X和Y，(s)苯基C1-5烷基S(O)n，(t)C1-5烷基S(O)n，(u)苯基氨基醯氧基，(v)C1-5烷基氨基醯氧基，(w)C1-5烷基醯氨基，(x)二(苯基C1-5烷基)膦醯基，(y)二(C1-5烷基)次膦醯基，(5)R4和與其相連的碳原子一起表示環丙烷環;R5和R6獨立表示H、OH、OR7，或R5和R6和與它們相連的碳原子一起表示C＝O，或R5和R6和與它們相連的碳原子一起表示環丙烷環;但要求當R5是H時，R6是OH或OR7，以及當R5是OH時，R6是H，及當R5是OR7時，R6是H;
，苯基C1-3烷基，C1-5烷基;
R8和R9獨立表示H，C1-3烷基，苯基C1-3烷基或芳基，其中芳基是苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、或被X和Y基團取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，但要求當R7是
時，R8不是氫，以及當R7是
時，R8和R9都不是H;
X和Y獨立地選自(a)OH，(b)F，(c)三氟甲基，(d)C1-3烷氧基，(e)氫，(f)C1-5烷基;
在一小類式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物中，R1是C1-10烷基;
R4CH3，H，或CH2苯基。
下述的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物可說明這一小類化合物，其中R7是
烷基或苯基C1-3烷基;
R8和R9獨立表示H，C1-3烷基，苯基C1-3烷基，或芳基，其中芳基是苯基或萘基或者被X取代的苯基或萘基;
進一步說明這一小類的是下述化合物，其中R1是2-丁基或2-甲基-2-丁基;
R4是CH3。
以下述化合物為例說明這一小類化合物6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-苄氨基羰基氧基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
6(R)-〔2-〔8(S)-2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-二苯基次膦醯氧基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
6(R)-〔2-〔8(S)-2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-(1-苯基乙基-2-氧基)-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-二苄氨基羰基氧基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(S)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(S)-羥基-6(S)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5-氧代-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，6，7，8，8a(R)-九氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5-氧代-6(S)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，6，7，8，8a(R)-九氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(R)-甲基-1，2，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-八氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;以及它們相應的開環二羥基酸和酯類。
第二小類式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物是其中R1是C1-10烷基;及R4是CH2OH，或苯基醯氧基甲基。
說明這一小類的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物是其中R7是
，C1-5烷基或苯基C1-3烷基;
R8和R9獨立表示H，C1-3烷基，苯基C1-3烷基，或芳基，其中芳基是苯基或萘基或被X取代的苯基或萘基;
進一步說明這一小類的化合物是其中R1是2-丁基或2-甲基-2-丁基;
R4是CH2OH。
以下述化合物為例說明這一小類化合物6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(R)-羥甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-苄氨基羰基氧基-6(R)-羥甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
6(R)-〔2-〔8(S)-2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-二苯基次膦醯氧基-6(R)-羥甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
6(R)-〔2-〔8(S)-2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-(1-苯乙基-2-氧基)-6(R)-羥甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-二苄氨基羰基氧基-6(R)-羥甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(S)-羥甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(S)-羥基-6(S)-羥甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;及其相應的開環二羥基酸和酯類。
按照示意

圖1和2中的反應路線、由lovastatin或mevastatin或其6-去甲基-6-羥甲基或8-醯氧基類似物製備式(Ⅰ)化合物。
示意圖1
示意圖1(續)
R4′＝CH3或CH2OSi(Me)2C4H9-t，或H，T是羥基保護基，如叔丁基二甲基矽烷基，叔丁基二苯基矽烷基，三甲基矽烷基，三乙基矽烷基，三異丙基矽基或四氫吡喃基。
按照共同待審定的專利申請系列092804(1987年9月3日提交)中詳述的步驟，通過還原lovastatin的3，4雙鍵，製得化合物(1-2)，在此還原反應中內酯的羥基可以保護起來或不加保護。若R4是6-羥甲基或被護的羥甲基，則6-甲基向6-羥甲基的轉變可以按照1988年10月6日提交的系列號254，525中的步驟完成。內酯環中的和多氫萘環中6-位上的羥基可以按照美國專利4，444，784中的步驟用保護基如叔丁基＝甲基矽烷基保護(TO)。若醯基部分不是2-甲基丁醯基，則lovastatin的醯基可以進行水解，然後按照美國專利4，444，784中的步驟用適當的鏈烷醯滷再將羥基酯化。鏈烷醯滷可以通過標準的轉化反應例如在可利用的起始物的一個酸性C-H位置用烷基部分或其它適當的親電子試劑進行取代反應來生成。
單烯(1-2)可用NBS(N-溴代琥珀醯亞胺)/THF/DMSO轉變成溴代醇(1-3)。用氯代鉻酸吡啶鎓鹽(PCC)將溴代醇(1-3)氧化成中間體溴代酮(1-4)，然後在THF/乙酸中在鋅存在下進行還原脫溴反應，得到酮(1-5)。在THF/H2O中用NaBH4還原酮(1-5)得到差向異構的5-羥基衍生物(1-6)。該還原反應可以用保護了羥基的酮(1-5)或T是H的未保護的酮來進行，較好的路線是用T不是H的被護的酮來進行。苄基尿烷(1-7)是通過在DMF中、在CuCI存在下、用異氰酸苄酯處理醇(1-6)來製得的。醇(1-6)也可以在CH2Cl2中、在樟腦磺酸(CSA)存在下、用β-甲氧基苯乙烯處理，得到Z-烯醇醚，再將其在乙酸乙酯中、在10%Pd/c存在下、用H2還原，得到苯乙基醚(1-9)。次膦酸酯(1-8)是由醇(1-6)經過在CH2Cl2中用二苯基次膦醯氯和4-二甲氨基吡啶(DMAP)處理來製得的。二苄基尿烷(1-10)是由醇(1-6)先用碳醯二氯處理、再與二苄基胺反應來製備的。化合物(1-6)的5-醇部分也可以通過標準化學轉化方法轉變為酯、碳酸酯和醚官能團。
6-羥甲基部分通過將羥基碘化(例如碘、三苯基膦、咪唑)而轉變為6-碘甲基部分，然後再用烷基進行取代反應或用雜原子部分進行自由基介導的偶聯反應，結果將CH2I變成R4。這種方法的一個實例是在烷基滷化物與有機金屬試劑之間的交聯反應(如烷基碘與二烷基銅鋰-Posner，Org.React.22，253-400(1975))。
共同待審定的美國專利申請系列254，525(1988年10月6日提交)公開了製備可用作上述示意圖中作為起始原料使用的6-α-去甲基6-β-甲基Iovastatin衍生物的方法。或者先除去6-α-甲基酮(1-5)中矽烷保護基T，然後用1，8-二氮雜雙環〔5.4.0〕-十一-7-烯(DBU)處理，生成6-β-甲基酮(1-5)，將其內酯羥基再保護後，再用NaBH4處理，得到6-β-甲基-5(S)-羥基化合物(1-6)和6-β-甲基-5(R)-羥基化合物(1-6)的混合物。
若式(Ⅰ)化合物在3，4位上含有一個雙鍵，則可採用示意圖2所示的方法。
示意圖2
含被護羥基的二烯(1-1)在約0℃用間氯過氧苯甲酸處理後轉化為環氧化物(2-2)和(2-3)，環氧化物(2-2)再用三氟化硼乙醚合物處理，生成烯酮(2-4)。酮部分用NaBH4還原，內酯羥基用氟化四丁銨脫保護，形成醇(2-5)。如上所述，用NaBH4進行的還原反應可以在酮基被保護或不被保護(T＝H)的情況下進行。化合物(2-5)的5-醇部分可以被進一步處理以形成OR7部分，如示意圖1中所述。
也可以按照示意圖3的方法插入雙鍵。
將在示意圖1中作為中間體形成的溴代酮(1-4)分離出來並示意圖3
T是羥基保護基，如叔丁基二甲基矽烷基在約60℃用吡啶進行除溴化氫反應形成烯酮(3-2)。在烯(3-2)中加入苯硫酚形成化合物(3-3)，再用間氯過氧苯甲酸對其進行氧化消除反應以形成化合物(3-4)。酮(3-4)可以脫去保護基形成(3-5)並再還原成醇(3-6)，通過標準化學方法可將醇(3-6)轉化成上述任何一種OR7部分。
若上述化學轉化條件可能有害於8-醯氧基部分的取代基時，可用乙醯氧基作為保護基，它可以在5-位的反應完成後通過水解而除去，得到8-羥基衍生物，然後再按照美國專利4，661，483中所述的通用方法將其醯化。
若按照上述合成途徑生成的產品不是所期望的該化合物形式，可用通常方法使該化合物再進一步進行一種或多種反應，如水解、二矽烷基化、成鹽作用、酯化作用、醯化作用、氨解或內酯化作用。
較好的金屬鹽是與鹼金屬(如鈉或鉀)所成的鹽，與鹼土金屬(如鈣)所成的鹽，或與其它金屬(如鎂、鋁、鐵、鋅、銅、鎳、或鈷)所成的鹽，其中鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、鎂鹽和鋁鹽較好，鈉、鈣和鋁所成的鹽最好。
形成胺基酸鹽的較好的胺基酸是鹼性胺基酸，如精氨酸、賴氨酸、α，β-二氨基丁酸或鳥氨酸。
形成胺鹽的較好的胺類包括叔辛胺、二苄基胺、乙二胺、嗎啉、和三(羥甲基)氨基甲烷。用氨形成銨鹽也比較好。
酯類中較好的是烷基酯，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或戊基酯，其中甲基酯較好。但其它的酯類如苯基C1-5烷基、二甲氨基C1-5烷基、或乙醯氨基C1-5烷基需要時也可以採用。
式(Ⅱ)羧酸的金屬鹽也可通過使氫氧化物、碳酸鹽或類似溶劑與式(Ⅱ)的羧酸接觸而製得。所用的水性溶劑較好的是水，或者它也可以是水與一種有機溶劑(最好是醇類(如甲醇或乙醇)、酮類(如丙酮)、脂肪烴類(如己烷)或酯類(如乙酸乙酯))的混合物。用一種親水有機溶劑與水的混合物最好。這些反應通常在室溫、但需要時也可在加熱或冷卻條件下進行。
式(Ⅱ)羧酸的胺鹽可以通過使胺在含水溶劑中與式(Ⅱ)的羧酸接觸而製得。合適的含水溶劑包括水和水與醇(如甲醇或乙醇)、醚(如乙醚或四氫呋喃)、腈(如乙腈)或酮(丙酮)的混合物;對於該反應最好用含水丙酮。該反應在室溫或更低的溫度進行較好，在5°至10℃更好。這一反應直接完成，或者，將式(Ⅱ)羧酸的金屬鹽(它可以如上所述已經製得)溶於含水溶劑中，然後加入所需要胺的無機酸鹽(如鹽酸鹽)，採用該胺本身與式(Ⅱ)羧酸進行反應時的同樣條件，然後通過複分解作用得到所需產品。
式(Ⅱ)的羧酸的胺基酸鹽可以通過使胺基酸的水溶液與式(Ⅱ)的羧酸反應而製得。適宜的含水溶劑包括水和水與醇(如甲醇或乙醇)或醚(如四氫呋喃)的混合物。
式(Ⅱ)羧酸的酯類(最好是烷基酯)可以通過使式(Ⅱ)的羧酸與適當的醇、最好在酸性催化劑〔如無機酸(如鹽酸或硫酸)、路易斯酸(如三氟化硼)或酸性離子交換樹脂〕存在下反應來製備。該反應所用溶劑不很嚴格，但要求它不對反應產生不利影響;適當的溶劑包括醇本身、苯、氯仿、醚類等。或者，所需產品可以通過使式(Ⅱ)的羧酸與重氮烷反應製得，其中的烷基部分可以帶有或不帶取代基。進行該反應時通常是使酸與重氮烷的醚溶液接觸。製備酯的又一個方法是使式(Ⅱ)羧酸的金屬鹽與滷化物(較好的是烷基滷化物)在適當溶劑中反應;較好的溶劑包括二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸和丙酮。最後，酯類也可以由式(Ⅰ)的內酯、通過與適當的醇鹽在無水鏈烷醇中反應來製備。所有這些生成酯的反應最好在約室溫下進行，但是如果反應體系需要，也可以在加熱或冷卻條件下進行反應。
式(Ⅰ)羧酸的內酯可以在本領域熟練人員已知的通常條件下通過使式(Ⅱ)羧酸內酯化而製得。
所要求的化合物的內在的HMG-CoA還原酶抑制活性按在J.Med.Chem.，28，p347-358(1985)公布的體外試驗記錄進行測量。
為了評價相對抑制效力，把compactin(即mevastatin)的值定為100，將試驗化合物的IC50值與按照公布的體外試驗記錄同時測定的compactin的IC50值進行比較。
所要求化合物的內在的HMG-CoA還原酶抑制劑活性的代表性數據是下述式(Ⅰ)化合物的相對效力化合物相對效力6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基-2(S)-甲基-5(R)-二苯基次膦醯氧基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮3006(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲化合物相對效力基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-苄基氨基羰基氧基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮3606(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-(1-苯基乙基-2-氧基)-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮3006(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-二苄基氨基羰基氧基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮946(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫化合物相對效力-2H-吡喃-2-酮506(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(S)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮99.66(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(S)-羥基-6(S)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮11.16(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5-氧代-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，6，7，8，8a(R)-九氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮1256(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(R)-甲基-1，2，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-八氫萘基-1(S)〕乙基〕
化合物相對效力-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮100本發明化合物可作為抗血膽固醇過多藥物用於治療人類動脈硬化、血脂過高、家族血膽固醇過多等類似疾病。它們可以膠囊、片劑、注射劑或類似劑型口服或非腸胃給藥。通常希望通過口服途徑給藥。可以根據病人的年齡、嚴重程度、體重和其它條件改變劑量，但成年人的日劑量是約10毫克至2000毫克(10至100毫克較好)，可以分成2至4個分劑量給藥。
本發明化合物也可以與能在胃腸道中以不可再吸收形式與膽汗酸結合的可藥用的非毒性陽離子聚合物一起使用。這種聚合物的例子包括消膽胺、消膽寧和聚〔甲基-(3-三甲氨基丙基)亞氨基-三亞甲基二滷化物〕。本發明化合物與這些聚合物的相對量在1∶100和1∶15，000之間。
包括在本發明範圍內的還有治療動脈硬化、家族血膽固醇過多或血脂過多症的方法該方法包括對需要這種治療的病人使用一種無毒的、治療有效量的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或它們的藥用組合物。
包括在本發明範圍內的還有其中a是一個單鍵或雙鍵的5-羥基化合物的製備方法。中間體化合物(1-4)和(3-2)也包括在本發明的範圍內。
下述實例說明式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的製備方法以及將它們摻入藥用組合物中去的方法，並且這些實例不應被認為是對所附權利要求中提出的發明內容的限制。
實例16(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(1-6)的製備第1步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-6(R)-甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a(S)-八氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(1)於50%的甲苯的無水乙醇(300毫升)溶液中鼓泡通入氮氣5分鐘。往此溶劑中加入威爾金森氏催化劑(5.0克，33%重量)，將混合物在室溫和50psiH2下還原1小時。加入Simvastatin(15克，36毫摩爾)，所得淺黃色溶液在室溫和H2(60psi)下還原40小時。將混合物濃縮，殘餘物在700毫升甲苯中、於60℃下、在硫尿(5.0克，64毫摩爾)存在下加熱1.5小時。將混合物冷至0℃(冰浴)，過濾並濃縮。殘餘物用50%EtOAc/己烷稀釋，通過矽膠(～250cc)墊，得到米色固體2;mp＝128-129℃(乙酸乙酯/己烷);TLC Rf＝0.65(EtOAc);
1H NMR＊(CDCl3)δ5.36(bs，1H)，5.30(m，1H)，4.58(m，1H)，4.33(m，1H)，2.68(dd，J＝17和5Hz，1H)，2.68(m，1H)，2.59(dd，J＝17和4Hz，1H)，2.30-1.20(m)，1.13(s，3H)，1.12(s，3H)，1.05(d，J＝7Hz，3H)，0.87(d，J＝7Hz，3H)，0.82(t，J＝7Hz，3H).第2步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a(R)-八氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二甲基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(2)於醇1(5.0克，11.9毫摩爾)，咪唑(1.8克，26.2毫摩爾)和無水DMF(30毫升)的25℃的攪拌溶液中加入叔丁基二甲基矽烷基氯(2.0克，13.0毫摩爾)。4小時後，將該反應混合物用石油醚稀釋，用水(兩份)和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到無色油狀矽醚2;
TLC Rf＝0.70(50%乙醚/石油醚);1H NMR(CDCl3)δ5.39(m，1H，)5.28(m，1H)，4.57(m，1H)，4.27(m，1H)，2.57(m，2H)，2.20-1.20(m)，1.15(s，3H)，1.14(s，3H)，1.07(d，J＝7Hz，3H)，0.86(d，J＝7Hz，3H)，0.82(t，J＝7Hz，3H).
第3步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-4a(S)-溴-5(S)-羥基-6(R)-甲基-1，2，3，4，5，6，7，8，8a(R)-九氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二甲基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(3)＊NMR譜是用Varian XL-300儀器測定的。
於6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-6(R)-甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a(R)-八氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二甲基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(95毫克，0.23毫摩爾)、DMSO(1.0毫升)、THF(0.5毫升)和水(12微升，0.7毫摩爾)的5℃的攪拌溶液中加入N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)(61毫克，0.33毫摩爾)。1小時後，該黃色反應混合物用乙醚稀釋，用水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮。閃式層析(矽膠，30%EtOAc/己烷)後得到無色油狀的溴代醇1H NMR(CDCl3)δ5.08(m，1H)，4.54(m，1H)，4.26(m，1H)，4.13(d，J＝3Hz，1H)，2.63-2.48(m，2H)，2.35-1.1(m)，1.31(d，J＝6Hz，3H)，1.13(s，3H)，1.12(s，3H)，0.87(s，9H)，0.8(m，6H)0.05(s，3H)，0.04(s，3H).
第4步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-4a(S)-溴-5-氧代-6(R)-甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a(R)-八氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二甲基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(4)於化合物3(2.4克，3.8毫摩爾)、4 分子篩(2.5克)和無水CH2Cl2(19毫升)的0℃的攪拌混合物中加入氯鉻酸吡啶鎓鹽(PCC)(3.2克，14.8毫摩爾)。攪拌30分鐘後，移去冰浴，繼續攪拌30分鐘。將反應混合物用乙醚稀釋，通過硅藻土(Celite)墊過濾到裝有乙酸(0.8毫升，14.0毫摩爾)的濾瓶中。在10℃濃縮後得到溴代酮4的粗品。閃式層析(矽膠，15%EtOAc/己烷)後得固體化合物4(m.p.85-87℃)。1H NMR(CDCl3)δ5.24(m，1H)，4.60(m，1H)，4.32(m，1H)，2.75(m，1H)，2.62(m，2H)，2.40-1.20(m)，1.24(d，J＝7Hz，3H)，1.21(s，3H)，1.19(s，3H)，0.91(s，9H)，0.89(m，6H)，0.11(s，3H)，0.10(s，3H).
第5步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5-氧代-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，6，7，8，8a(R)-九氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二甲基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(5)將溴代酮4粗品(2.6克，3.8毫摩爾)溶於THF/HOAc(38毫升)中，然後在室溫用鋅(0.74克，11.4毫摩爾)處理。劇烈攪拌1小時後，反應混合物用乙醚稀釋，濾除過量的鋅。濾液用水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮。閃式層析(矽膠，15%EtOAc/己烷)後得固體化合物5(m.p.147-148℃)。
1H NMR(CDCl3)δ5.31(m，1H)，4.60(m，1H)，4.29(m，1H)，2.58(m，2H)，2.24-1.20(m)，1.24(d，J＝7Hz，3H，1.88(s，3H)，1.17(s，3H)，0.89(s，9H)，0.87(d，J＝7Hz，3H)，0.83(t，J＝7Hz，3H)，0.06(s，6H).
第6步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二甲基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(6)
於化合物5(320毫克，0.58毫摩爾)、THF(2.6毫升)、和水(0.3毫升)的0℃的攪拌溶液中加入NaBH4(66毫克，1.7毫摩爾)。35分鐘後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水(兩份)和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。閃式層析(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷)後得無色油狀化合物6。
1H NMR(CDCl3)δ5.06(m，1H)，4.60(m，1H)，4.14(m，1H)，3.45(dd，J＝10and 5Hz，1H)，2.56(m，2H)，2.15-1.15(m)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)，1.07(d，J＝7Hz，3H)，0.88(s，9H)，0.88(t，J＝7Hz，3H)，0.86(d，J＝7Hz，3H)，0.08(s，3H)，0.08(s，3H).
第7步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(Ⅰ-6)在室溫下，於化合物6(98毫克，0.18毫摩爾)、THF(530微升)和HOAc(41微升，0.71毫摩爾)的攪拌溶液中加入氟化四丁銨(1M THF，530微升，0.53毫摩爾)。20小時後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。閃式層析(矽膠，60%EtOAc/己烷)後得晶狀固體化合物(Ⅰ-6)。
mp＝142-143℃1H NMR(CDCl3)δ5.05(m，1H)，4.54(m，1H)，4.31(m，1H)，3.42(dd，J＝10和5Hz，1H)，2.69(dd，J＝17和5Hz，1H)，2.57(dd，J＝17和4Hz，1H)，2.12-1.10(m)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)，1.06(d，J＝7Hz，3H)，0.82(t，J＝7Hz，3H)，0.79(d，J＝7Hz，3H).
元素分析 C25H42O6＝0.5H2O計算C，67.08;H，9.68測定C，66.84;H，9.31實例26(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-苄氨基羧基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(Ⅰ-7)的製備第1步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-4a(S)-溴-5(S)-羥基-6(R)-甲基-1，2，3，4，5，6，7，8，8a(R)-九氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二甲基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(3)於6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-6(R)-甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a(R)-八氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二甲基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(95毫克，0.23毫摩爾)、DMSO(1.0毫升)、THF(0.5毫升)和H2O(12微升，0.7毫摩爾)的5℃的攪拌溶液中加入N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)(61毫克，0.33毫摩爾)。1小時後，該黃色反應混合物用乙醚稀釋，用水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。閃式層析(矽膠，30%EtOAc/己烷)後得無色油狀的溴代醇。
1H NMR(CDCl3)δ5.08(m，1H)，4.54(m，1H)，4.26(m，1H)，4.13(d，J＝3Hz，1H)，2.63-2.48(m，2H)，2.35-1.1(m)，1.31(d，J＝6Hz，3H)，1.13(s，3H)，1.12(s，3H)，0.87(s，9H)，0.8(m，6H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H).
第2步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5-氧代-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，6，7，8，8a(R)-九氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二甲基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(5)於化合物3(2.4克，3.8毫摩爾)、4
分子篩(2.5克)和無水CH2Cl2(19毫升)的0℃的攪拌溶液中加入氯鉻酸吡啶鎓鹽(PCC)(3.2克，5.2毫摩爾)。攪拌30分鐘後，移去冰浴，繼續攪拌30分鐘。反應混合物用乙醚稀釋，通過硅藻土(Celite)墊過濾到裝有乙酸(0.8毫升，14.0毫摩爾)的濾液瓶中。在10℃濃縮，得溴代酮粗品，將其直接還原。將溴代酮粗品溶於THF/HOAc(38毫升)中，然後在室溫下用鋅(0.74克，11.4毫摩爾)處理。劇烈攪拌1小時後，反應混合物用乙醚稀釋，濾除過量的鋅。濾液用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。閃式層析(矽膠，15%EtOAc/己烷)後得固體化合物5。(m.p.147-148℃)。
1H NMR(CDCl3)δ5.31(m，1H)，4.60(m，1H)，4.29(m，1H)，2.58(m，2H)，2.24-1.20(m)，1.24(d，J＝7Hz，3H)，1.88(s，3H)，1.17(s，3H)，0.89(s，9H)，0.87(d，J＝7Hz，3H)，0.83(t，J＝7Hz，3H)，0.06(s，6H).
第3步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二甲基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(6)於化合物5(320毫克，0.58毫摩爾)、THF(2.6毫升)和H2O(0.3毫升)的0℃的攪拌溶液中加入NaHB4(66毫克，1.7毫摩爾)。35分鐘後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水(兩份)和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。閃式層析(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷)後得無色油狀化合物6。
1H NMR(CDCl3)δ5.06(m，1H)，4.60(m，1H)，4.14(m，1H)，3.45(dd，J＝10和5Hz，1H)，2.56(m，2H)，2.15-1.15(m)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)，1.07(d，J＝7Hz，3H)，0.88(s，9H)，0.88(t，J＝7Hz，3H)，0.86(d，J＝7Hz，3H)，0.08(s，3H)，0.08(s，3H).毫摩爾)。攪拌30分鐘後，移去冰浴，繼續攪拌30分鐘。反應混合物用乙醚稀釋，通過硅藻土(Celite)墊過濾到裝有乙酸(0.8毫升，14.0毫摩爾)的濾液瓶中。在10℃濃縮，得溴代酮粗品，將其直接還原。將溴代酮粗品溶於THF/HOAc(38毫升)中，然後在室溫下用鋅(0.74克，11.4毫摩爾)處理。劇烈攪拌1小時後，反應混合物用乙醚往化合物6(227毫克，0.41毫摩爾)、脫氣DMF(2.0毫升)和CuCl(41毫克，0.41毫摩爾)的25℃的混合物中加入異氰酸苄酯(82毫克，0.62毫摩爾)。1小時後，該暗綠色混合物用乙醚稀釋，用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。閃式層析(矽膠，20%EtOAc/己烷)後得無色油狀化合物7。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，5H)，5.06(m，1H)，4.93(m，1H)，4.61(dd，J＝10 and 5Hz，1H)，4.37(d，J＝6Hz，2H)，4.25(m，1H)，2.55(m，2H)，2.27(m，1H)，2.00-1.10(m)，1.14(s，3H)，1.13(s，3H)，0.86(s，9H)，0.80(m，9H)，0.06(s，6H).
第5步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-苄氨基羰基氧基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(Ⅰ-7)
採用與實例1第7步相同的步驟，將化合物7(80毫克，0.11毫摩爾)轉變成所需的化合物(Ⅰ-7)，為無定形固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，5H)，5.08(m，1H)，5.02(t，J＝6Hz，1H)，4.59(dd，J＝10和5Hz，1H)，4.54(m，1H)，4.34(d，J＝6Hz，2H)，4.30(m，1H)，3.03(bs，1H)，2.69(dd，J＝18和5Hz，1H)，2.58(dd，J＝18和4Hz，1H)，2.26(m，1H)，2.00-1.10(m)，1.14(s，3H)，1.13(s，3H)，0.82(t，J＝7Hz，3H)，0.78(d，J＝7Hz，3H).
元素分析 C33H49O7N·1.5H2O計算C，66.20;H，8.75N，2.34測定C，65.86;H，8.99N，2.03實例36(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(S)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(14)和6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(S)-羥基-6(S)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(15)的製備重複實例1第1-5步，但以叔丁基二苯基矽烷基作為羥基保護基。
第6步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5-氧代-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，6，7，8，8a(R)-九氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(12)於6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5-氧代-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，6，7，8，8a(R)-九氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二苯基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(345毫克，0.63毫摩爾)和CH2Cl2(3.1毫升)的0℃的攪拌溶液中加入HF·吡啶(0.19克)。1小時後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，小心地用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。閃式層析(矽膠，50%乙酸乙酯/己烷)後得到無色固體化合物12。
mp＝159-160℃1H NMR(CDCl3)δ5.36(m，1H)，4.63(m，1H)，4.40(m，1H)，2.78(dd，J＝18 and 5Hz，1H)，2.60(m，2H)，2.20(m，1H)，2.05-1.15(m)，1.26(d，J＝7Hz，3H)，1.21(s，3H)，1.20(s，3H)，0.88(t，J＝7Hz，3H)，0.85(d，J＝7Hz，3H).
第7步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5-氧代-6(S)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，6，7，8，8a(R)-九氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(13)將化合物12(150毫克，0.34毫摩爾)、1，8-二氮雜環〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)(52微升，0.34毫摩爾)和無水甲苯的溶液在80℃加熱攪拌3小時。將冷卻的反應混合物濃縮，將殘餘物進行閃式層析(矽膠，50%乙酸乙酯/己烷)，得到所期望的化合物13，為晶狀固體。(m.p.133-134℃)。
1H NMR(CDCl3)δ5.28(m，1H)，4.60(m，1H)，4.48(m，1H)，2.74(dd，J＝18和5Hz，1H)，2.62(m，2H)，2.47(ddd，J＝9，9，和3Hz，1H)，2.33(m，1H)，2.00-1.10(m)，1.23(s，3H)，1.22(s，3H)，0.98(d，J＝7Hz，3H)，0.87(t，J＝7Hz，3H)，0.80(d，J＝7Hz，3H).
第8步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(S)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(14)和6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(S)-羥基-6(S)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(15)於化合物13(68毫克，0.15毫摩爾)、THF(1.4毫升)和H2O(0.15毫升)的0℃的攪拌溶液中加入NaBH4(11毫克，0.30毫摩爾)。15分鐘後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用H2O和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。閃式層析(矽膠，15%丙酮/苯)後得到移動較快的化合物14和移動較慢的化合物15，為無定形固體。
1H NMR of 化合物 (14)(CDCl3)δ5.08(m，1H)，4.57(m，1H)，4.36(m，1H)，2.86(ddd，J＝10，5，和5Hz，1H)，2.74(dd，J＝18和5Hz，1H)，2.61(m，1H)，2.05-1.15(m)，1.17(s，6H)，1.00(d，J＝7Hz，3H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)，0.83(d，J＝7Hz，3H).
元素分析 C25H42O6計算C，68.46;H，9.65測定C，68.17;H，9.501H NMR(CDCl3)of化合物 (15)δ5.14(m，1H)，4.59(m，1H)，4.36(m，1H)，3.53(bs，1H)，2.74(dd，J＝18和5Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.20(d，J＝3Hz，1H)，2.00-1.20(m)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)，0.95(d，J＝7Hz，3H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)，0.84(d，J＝7Hz，3H).
元素分析 C25H42O6計算C，68.46;H，9.65測定C，68.09;H，9.18實例46(R)-〔2-〔8(S)-2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-(1-苯基乙基-2-氧基)-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(18)的製備重複實例1第1-6步操作，但用叔丁基二苯基矽烷基作為羥基保護基。
第7步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-(1-苯基乙烯-2-氧基)-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二苯基矽氧基-5，6，7，8-四氫-2H-吡喃-2-酮(16)於6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二苯基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(270毫克，0.40毫摩爾)、β-甲氧基苯乙烯(165微升，1.2毫摩爾)和無水CH2Cl2(4毫升)的0℃的攪拌溶液中加入(±)-樟腦磺酸(23毫克，0.10毫摩爾)。15分鐘後，移去冷浴，繼續攪拌3小時。用三乙胺(195微升，1.2毫摩爾)使反應聚冷並濃縮，將殘餘物進行閃式層析(矽膠，15%EtOAc/己烷)，得到無色泡沫狀化合物16。
1H NMR(CDCl3)δ7.68-7.20(m，15H)，6.23(d，J＝7Hz，1H)，5.20(d，J＝7Hz，1H)，5.09(m，1H)，4.67(m，1H)，4.27(m，1H)，3.56(dd，J＝10和5Hz，1H)，2.57(m，1H)，2.43(dd，J＝18和4Hz，1H)，2.26(m，1H)，2.10-1.10(m)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)，1.08(s，9H)，0.86(t，J＝7Hz，3H)，0.84(d，J＝7Hz，3H).
第8步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-(1-苯基乙基-2-氧基)-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二苯基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(17)在25℃和氫氣氛下(1大氣壓)，將化合物16(150毫克，0.19毫摩爾)、10%Pd/C(30毫克)和乙酸乙酯(5.0毫升)的混合物攪拌8.0小時。用硅藻土(Celite)過濾反應混合物並進行濃縮。閃式層析(矽膠，15%乙酸乙酯/己烷)後得無色油狀化合物17。
1H NMR(CDCl3)δ7.65-7.20(m，15H)，5.00(m，1H)，4.66(m，1H)，4.23(m，1H)，3.78(m，1H)，3.46(m，1H)，3.02(dd，J＝10和5Hz，1H)，2.88(ddd，J＝7，7，和3Hz，2H)，2.56(m，1H)，2.41(dd，J＝18和4Hz，1H)，2.22(m，1H)，2.05-1.10(m)，1.14(s，3H)，1.08(s，9H)，0.98(d，J＝7Hz，3H)，0.82(t，J＝7Hz，3H)，0.79(d，J＝7Hz，3H).
第9步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-(1-苯基乙基-2-氧基)-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(18)採用實例1第7步的方法，將化合物17(39毫克，50毫摩爾)轉變成所需的無色油狀化合物18。
1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，5H)，5.05(m，1H)，4.55(m，1H)，4.32(m，1H)，3.73(m，1H)，3.47(m，1H)，3.01(dd，J＝10和5Hz，1H)，2.88(m，2H)，2.71(dd，J＝18 and 5Hz，1H)，2.59(dd，J＝18和4Hz，1H)，2.22(m，2H)，2.00-1.10(m)，1.14(s，3H)，1.13(s，3H)，0.99(d，J＝7Hz，3H)，0.82(t，J＝7Hz，3H)，0.78(d，J＝7Hz，3H).
元素分析 C33H50O6·0.25H2O計算C，72.43;H，9.32測定C，72.53;H，9.32實例56(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-二苄基氨基羰基氧基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(20)的製備重複實例1第1-6步操作，但用叔丁基二苯基矽烷基作為羥基保護基。
第7步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-二苄基氨基羰基氧基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二苯基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(19)
將6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二苯基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(25毫克，37毫摩爾)、三乙胺(21微升，0.15毫摩爾)和無水CH2Cl2(200微升)的溶液滴加到碳醯氯(20%，於甲苯中，67微升，0.15毫摩爾)和CH2Cl2(600微升)的0℃的攪拌溶液中。5分鐘後移去冷浴，將反應混合物攪拌20分鐘。就地濃縮，然後在室溫下依次加入CH2Cl2(400微升)和二苄基胺(8微升，41毫摩爾)，產生一種多項混合物。15分鐘後，反應混合物用乙醚稀釋，用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。閃式層析(矽膠，15-20%乙酸乙酯/己烷)後得油狀化合物19。
1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.26(m，20H)，5.12(m，1H)，4.75(dd，J＝10和5Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.40(m，2H)，4.33(m，1H)，2.60(m，2H)，2.20-1.10(m)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)，1.07(s，9H)，1.00(d，J＝7Hz，3H)，0.80(m，6H).
第8步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-二苄基氨基羰基氧基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(20)
將化合物19(72毫克，79毫摩爾)溶於氟化四丁銨(1M，在THF中，300微升，0.3毫摩爾)、HOAc(20毫升，0.3毫摩爾)和THF(300微升)的預混合溶液中，在50℃加熱1.0小時。冷卻後的反應混合物用乙醚稀釋，用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。閃式層析(矽膠，60%EtOAc/己烷)後得無色泡沫狀化合物20。
1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.18(m，10H)，5.11(m，1H)，4.75(dd，J＝10和5Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.47(m，3H)，4.34(m，1H)，2.72(dd，J＝18和5Hz，1H)，2.61(dd，J＝18和3Hz，1H)，2.32(m，1H)，2.00-1.10(m)，1.16(s，3H)，1.15(s，3H)，1.00(d，J＝7Hz，3H)，0.84(t，J＝7Hz，3H)，0.83(d，J＝7Hz，3H).
元素分析C40H55O7N·0.5H2O計算C，71.61;H，8.41;N，2.09測定C，71.66;H，8.31;N，2.04實例66(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-二苯基次膦醯氧基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(22)的製備重複實施例1中的第1-6步，但用叔丁基二苯基矽烷基作為羥基保護基。
第7步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-二苯基次膦醯氧基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二苯基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(21)於6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二苯基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(59毫克，87微摩爾)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(43毫克，0.35毫摩爾)和CH2Cl2(0.44毫升)的室溫下的攪拌溶液中加入二苯基次膦醯氯(33微升，0.17毫摩爾)。20分鐘後，反應混合物用乙醚稀釋，用H2O和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。閃式層析(矽膠，45%EtOAc/己烷)得油狀化合物21。
1H NMR(CDCl3)δ7.85-7.25(m，20H)，4.98(m，1H)，4.64(m，1H)，4.28(m，2H)，2.55(m，1H)，2.39(dd，J＝18 and 4Hz，1H)，2.05-1.10(m)，1.14(s，3H)，1.13(s，3H)，1.12(d，J＝7Hz，3H)，1.03(s，9H)，0.81(t，J＝7Hz，3H)，0.73(d，J＝7Hz，3H).
第8步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-二苯基次膦醯氧基-6(R)-甲基-1，2，3，4，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-
4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(22)於化合物21(64毫克，73微摩爾)、THF(0.3毫升)和HOAc(17微升，0.3毫摩爾)的攪拌溶液中加入氟化四丁銨(1M，在THF中，300微升，0.3毫摩爾)，然後在50℃加熱。3小時後，將冷卻的反應混合物用乙醚稀釋，用H2O和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。閃式層析(矽膠，80%乙酸乙酯/己烷)後得無色油狀化合物22。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(m，4H)，7.46(m，6H)，5.01(m，1H)，4.54(m，1H)，4.30(m，1H)，4.27(m，1H)，2.62(m，3H)，2.10-1.10(m)，1.14(s，3H)，1.13(s，3H)，1.12(d，J＝7Hz，3H)，0.82(t，J＝7Hz，3H)，0.73(d，J＝7Hz，3H).
元素分析 C37H51O7P·0.5H2O計算C，68.60;H，8.09測定C，68.69;H，8.03實例76(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(R)-甲基-1，2，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-八氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;及其相應的開環二羥基酸和酯。
第1步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-6(R)-甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-
4(R)-叔丁基二苯基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(23)於Simvastatin(20.0克，48毫摩爾)、咪唑(8.2克，0.12摩爾)和無水DMF(100毫升)的25℃的攪拌溶液中加入叔丁基二苯基矽烷基氯(13.0毫升，50毫摩爾)。在25℃攪拌18小時後，反應混合物用石油醚稀釋，用水(兩份)和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。得無色油狀物(23)。
TLC Rf＝0.75(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷);
1H NMR(CDCl3)δ7.63(m，4H)，7.42(m，6H)，6.00(d，J＝10Hz，1H)，5.80(dd，J＝10和6Hz，1H)，5.54(m，1H)，5.34(m，1H)，4.71(m，1H)，4.28(m，1H)，2.63-2.23(m)，2.08-1.20(m)，1.15(s，3H)，1.14(s，3H)，1.14(d，J＝7Hz，3H)，1.09(s，9H)，0.91(d，J＝7Hz，3H)，0.84(t，J＝7Hz，3H).
第2步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-4a(R)，5(S)-環氧-6(R)-甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二苯基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(24)於化合物(23)(47.0克，72毫摩爾)、NaHCO3(12.0克，0.14摩爾)和EtOAc(600毫升)的0℃的攪拌混合物中加入55%間氯過苯甲酸(27.0克，86毫摩爾)。在0℃保持1.0小時後，反應混合物用EtOAc稀釋，依次用10%Na2SO3、H2O和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。閃式層析(矽膠，10%乙酸乙酯/己烷W/2%三乙胺)後得油狀化合物(24)。
TLC Rf＝0.51(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷);
1H NMR(CDCl3)δ7.60(m，4H)，7.40(m，6H)，6.21(dd，J＝10和6Hz，1H)，5.12(d，J＝10Hz，1H)，5.11(m，1H)，4.68(m，1H)，4.24(m，1H)，2.96(s，1H)，2.60-2.28(m，5H)，2.01(dd，J＝12和4Hz，1H)，1.90-1.20(m)，1.16(d，J＝7Hz，3H)，1.12(s，3H)，1.10(s，3H)，1.04(s，9H)，0.96(d，J＝7Hz，3H)，0.80(t，J＝7Hz，3H).
第3步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5-氧代-6(R)-甲基-1，2，4a(R)，6，7，8，8a(R)-七氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二苯基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(25)用5分鐘將三氟化硼乙醚合物(3.0毫升，24.4毫摩爾)滴加到化合物(24)(20.0克，30.0毫摩爾)、甲苯(150毫升)和乙醚(150毫升)的-15℃的攪拌溶液中進行反應。攪拌20分鐘後，反應混合物用乙醚稀釋，用飽和NaHCO3、H2O和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。閃式層析(矽膠，12%乙酸乙酯/己烷)後得油狀化合物(25)粗品。
TLC Rf＝0.42(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷);
1H NMR(CDCl3)δ7.62(m，4H)7.40(m，6H)，5.98(d，J＝10Hz，1H)，5.84(m，1H)，5.31(m，1H)，4.72(m，1H)，4.18(m，1H)，3.48(bd，J＝10Hz，1H)，2.63-2.23(m，3H)，1.95-1.10(m)，1.25(d，J＝7Hz，3H)，1.19(s，3H)，1.18(s，3H)，1.10(s，9H)，0.88(t，J＝7Hz，3H)，0.85(d，J＝7Hz，3H).
第4步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(R)-甲基-1，2，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-八氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二苯基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(26)於化合物(25)(6.4克，9.5毫摩爾)、THF(90毫升)和水(5毫升)的0℃的攪拌溶液中一次加入0.36克(0.95毫摩爾)NaBH4。在0℃保持20分鐘後，反應混合物用乙醚稀釋，用H2O(兩份)和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。閃式層析(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷)後得無色油狀化合物(26)。
TLC Rf＝0.30(矽膠，35%乙酸乙酯/己烷);
1H NMR(CDCl3)δ7.62(m，4H)，7.45(m，6H)，5.96(d，J＝10Hz，1H)，5.80(m，1H)，5.08(m，1H)，4.72(m，1H)，4.28(m，1H)，3.47(m，1H)，2.62-2.10(m，5H)，1.85-1.20(m)，1.16(s，3H)，1.15(s，3H)，1.10(d，J＝7Hz，3H)，1.07(s，9H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)，0.85(t，J＝7Hz，3H).
第5步製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5(R)-羥基-6(R)-甲基-1，2，4a(R)，5，6，7，8，8a(R)-八氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(Ⅰ-27)將氟化四丁銨(1M，在THF中，16毫升，16.0毫摩爾)和HOAc(0.92毫升，16.0毫摩爾)的預混合溶液一次加入化合物(26)(3.6克，5.3毫摩爾)在THF(32毫升)中的攪拌溶液中，然後在50℃加熱3.0小時。冷卻的反應混合物用用乙醚稀釋，用水(兩份)和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。閃式層析(矽膠，70%乙酸乙酯/己烷)後得固體化合物(Ⅰ-27)。用乙酸乙酯/己烷重結晶，得無色針狀的化合物(Ⅰ-27)，mp＝130-132℃。
TLC Rf＝0.39(矽膠，乙酸乙酯);
1H NMR(CDCl3)δ5.95(d，J＝12Hz，1H)，5.79(m，1H)，5.11(m，1H)，4.60(m，1H)，4.38(m，1H)，3.49(dt，J＝11和6Hz，1H)，2.74(dd，J＝17和5Hz，1H)，2.61(m，1H)，2.48(m，1H)，2.30(m，1H)，2.18(m，1H)，2.05-1.20(m)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)，1.09(d，J＝7Hz，3H)，0.86(t，J＝7Hz，3H)，0.85(d，J＝7Hz，3H).
實例8製備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-5氧代-6(R)-甲基-1，2，3，6，7，8，8a(R)-七氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-叔丁基二甲基矽氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(11)將實例1第4步的溴代酮4(50毫克，79微摩爾)、1，2-二氯乙烷(1.0毫升)和2，6-二甲基吡啶(17微升，150毫摩爾)的混合物在25℃用AgNO3(25毫克，150毫摩爾)處理。2.0小時後，該多相混合物用乙醚稀釋，用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。閃式層析(矽膠，15%EtOAc/己烷)後得油狀化合物(11)。
1H NMR(CDCl3)δ6.77(m，1H)，5.40(m，1H)，4.62(m，1H)，4.31(m，1H)2.75-1.10(m)，1.15(d，J＝7Hz，3H)，1.13(s，3H)，0.91(s，9H)，0.81(t，J＝7Hz，3H)，0.79(d，J＝7Hz，3H)，0.10(s，6H).
實例9-40採用實例1-8的一般方法，由適當取代的起始原料，製得下述式(Ⅰ)化合物。
化合物 R4R5R6a28 CH3H O2COCH3-29 CH3O2COCH3H -30 CH3H O2CCH3-31 CH3O2CCH3H -32HOHH-33HHOH-34 CH2OH OH H -35 CH2OH H OH -36 CH2Ph OH H -37 CH2Ph H OH -38 CH2O2CPh H OH -39 CH2O2CPh OH H -40 CH2OH O O -41 CH2Ph O O -42HOO-43 CH2OH OCH2Ph H -44 CH2OH H OCH2Ph -45 CH3OCH2CH3H -46 CH3H OCH2CH3-47 (CH2)2OH H -48 (CH2)2H OH -49 CH3(CH2)2-50 CH2OH OH H db51 CH2OH H OH db
化合物 R4R5R6a52HOHHdb53HHOHdb54 CH2Ph OH H db55 CH2Ph H OH db56 CH3OCH2CH3H db57 CH3H OCH2CH3db58 CH3H O2COCH3db-＝單鍵db＝雙鍵R5＝R6＝O指C＝O實例41式(Ⅱ)化合物的銨鹽的製備在室溫下將實例1第7步的內酯(1.0毫摩爾)攪拌溶於0.1N NaOH(1.1毫摩爾)中。將所得溶液冷卻並通過滴加1N HCl酸化。所得混合物用乙醚提取，提取液用鹽水洗滌並乾燥(MgSO4)。濾除MgSO4，濾液用氨氣飽和得到銨鹽。
實例42式(Ⅱ)化合物的鹼金屬鹽和鹼土金屬鹽的製備於實例1第7步得到的44毫克內酯在2毫升乙醇中的溶液中加入1毫升0.1NNaOH水溶液。在室溫保持1小時後，將混合物真空處理至幹，得到所需鈉鹽。
用類似方法，用1當量氫氧化鉀製得鉀鹽，用1當量CaO製得鈣鹽。
實例43式(Ⅱ)化合物的乙二胺鹽的製備於0.50克實例41銨鹽在10毫升甲醇中的溶液中加入0.04毫升乙二胺。真空下蒸去甲醇得到所需的乙二胺鹽。
實例44式(Ⅱ)化合物的三(羥甲基)氨基甲烷鹽的製備於202毫克實例41的銨鹽在5毫升甲醇中的溶液中加入50毫克三(羥甲基)氨基甲烷在5毫升甲醇中的溶液。真空除去溶劑，得到所需的三(羥甲基)氨基甲烷鹽。
實例45式(Ⅱ)化合物的L-賴氨酸鹽的製備將0.001摩爾賴氨酸的溶液和0.0011摩爾實例41的銨鹽在15毫升85%乙醇中的溶液真空濃縮至幹，得到所需的賴氨酸鹽。
按類似方法製得L-精氨酸鹽、L-鳥氨酸鹽和N-甲基葡糖胺鹽。
實例46式(Ⅱ)化合物的四甲銨鹽的製備將在2毫升二氯甲烷中的68毫克實例41的銨鹽和在甲醇中的0.08毫升24%氫氧化四甲銨的混合物用乙醚稀釋，得到所需的四甲基銨鹽。
實例47式(Ⅱ)化合物的甲基酯的製備於400毫克實例1第7步的內酯在100毫升無水甲醇中的溶液中加入10毫升0.1M甲醇鈉的無水甲醇溶液。該溶液在室溫放置1小時，然後用水稀釋，用乙酸乙酯提取兩次。分出有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾並真空蒸發，得到所需的甲基酯。
用類似方法，使相當量的得自丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇、異戊醇、2-二甲氨基乙醇、苄醇、苯乙醇、2-乙醯氨基乙醇等的醇鹽，使用相應的醇、苯乙醇、2-乙醯氨基乙醇等，使用相應的醇作為溶劑，得到相應的酯。
實例48游離二羥基酸的製備將實例42的式(Ⅱ)化合物鈉鹽溶於2毫升乙醇-水(1∶1;Ⅴ∶Ⅴ)中，並將其加到10毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯從中提取出二羥基酸。將有機提取物用水洗一次，乾燥(Na2SO4)並真空蒸發(浴溫不超過30℃)。所得到的二羥基酸衍生物在室溫放置時慢慢轉變成相應的母體內酯，通過將PH值增加到7.0以上可以維持在二羥基酸形式。
實例49作為本發明組合物的一個具體實例，將20毫克實例1第7步的內酯與足夠細的乳糖一起加工成總量為580至590毫克的製劑，裝入0號硬明膠膠囊中。
權利要求
1.製備化合物(1-6)的方法
式中R1選自(1)C1-10烷基；(2)取代的C1-10烷基，其中的一個或多個取代基選自(a)滷素，(b)羥基，(c)C1-10烷氧基，(d)C1-5烷氧羰基，(e)C1-5醯氧基，(f)C3-8環烷基，(g)苯基，(h)取代的苯基，其中的取代基是X和Y，(i)C1-10烷基S(O)n，其中n是0～2，(j)C3-8環烷基S(O)n，(k)苯基S(O)n，(l)取代的苯基S(O)n，其中的取代基是X和Y，(m)氧；(3)C1-10烷氧基；(4)C2-10烯基；(5)C3-8環烷基；(6)取代的C3-8環烷基，其中一個取代基選自(a)C1-10烷基，(b)取代的C1-10烷基，其中的取代基選自(I)滷素，(Ⅱ)羥基，(Ⅲ)C1-10烷氧基，(Ⅳ)C1-5烷氧羰基，(Ⅴ)C1-5醯氧基，(Ⅵ)苯基，(Ⅶ)取代的苯基，其中的取代基是X和Y，(Ⅷ)C1-10烷基S(O)n，(Ⅸ)C3-8環烷基S(O)n，(X)苯基S(O)n，(Ⅺ)取代的苯基S(O)n，其中的取代基是X和Y，(Ⅻ)氧，(c)C1-10烷基S(O)n，(d)C3-8環烷基S(O)n，(e)苯基S(O)n，(f)取代的苯基S(O)n，其中的取代基是X和Y，(g)滷素，(h)羥基，(i)C1-10烷氧基，(j)C1-5烷氧羰基，(k)C1-5醯氧基，(l)苯基，及(m)取代的苯基，其中的取代基是X和Y；(7)苯基；(8)取代的苯基，其中取代基是X和Y；(9)氨基；(10)C1-5烷基氨基；(11)二(C1-5烷基)氨基；(12)苯基氨基；(13)取代的苯基氨基，其中取代基是X和Y；(14)苯基C1-10烷基氨基；(15)取代的苯基C1-10烷基氨基，其中的取代基是X和Y；(16)下述基團之一(a)哌啶基，(b)吡咯烷基，(c)哌嗪基，(d)嗎啉基，和(e)硫代嗎啉基；以及(17)R10S，其中R10選自(a)C1-10烷基，(b)苯基，和(c)取代的苯基，其中取代基是X和Y；R4′是(1)氫；(2)C1-10烷基；和(3)取代的C1-10烷基，其中的一個或多個取代基選自(a)滷素，(b)OT，(c)C1-10烷氧基，(d)C1-5烷氧羰基，(e)C1-5烷基醯氧基，(f)苯基醯氧基，(g)苯氧羰基，(h)苯氧C1-5烷基醯氧基，(i)苯基C1-5烷氧基，(j)氨基，(k)C1-5烷基氨基，(l)二(C1-5烷基)氨基，(m)苯基氨基，(n)取代的苯基氨基，其中的取代基是X和Y，(o)苯基C1-5烷基氨基；(p)取代的苯基C1-5烷基氨基，其中的取代基是X和Y，(q)C3-8環烷基，(r)苯基，(s)取代的苯基，其中取代基是X和Y，(t)苯基S(O)n，(u)取代的苯基S(O)n，其中取代基是X和Y，(v)苯基C1-5烷基S(O)n，(w)C1-5烷基S(O)n，(X)苯基氨基醯氧基，(y)C1-5烷基氨基醯氧基，(z)C1-5烷基醯氨基，(aa)二(苯基C1-5烷基)膦醯基，(bb)二(C1-5烷基)次膦醯基，(4)R4′和與其相連的碳原子一起表示C3-8碳環；X和Y獨立地選自(a)OH，(b)滷素，(c)三氟甲基，(d)C1-3烷氧基，(e)C1-3烷基羰基氧基，(f)苯基羰基氧基，(g)C1-3烷氧羰基，(h)苯氧羰基，(i)氫，(j)C1-5烷基；T是H，叔丁基二甲基矽烷基，叔丁基二苯基矽烷基，三甲基矽烷基，三乙基矽烷基，三異丙基矽烷基或四氫吡喃基；滷素是Cl或F；a是單鍵或雙鍵；該方法包括用硼氫化鈉處理式(1-5)化合物以生成化合物(1-6)；並且任選地，當T不是H時，用氟化四丁銨和乙酸處理，以除去羥基保護基，形成下面的化合物(1-6)
式中R4是其中T是H的R14。
2.根據權利要求1的方法，其中R14是(1)氫;(2)C1-10烷基;(3)取代的C1-10烷基，其中的一個或更多個取代基選自(a)滷素，(b)OT，(c)氨基;(4)CH2R12，其中R12選自(a)C1-5烷氧基，(b)C1-5烷氧羰基，(c)C1-5烷基醯氧基，(d)苯基醯氧基，(e)苯氧羰基，(f)苯基C1-5烷基，(g)苯基C1-5烷氧基，(h)C1-5烷基氨基，(i)二(C1-5烷基)氨基，(j)苯基氨基，(k)取代的苯基氨基，其中的取代基是X和Y，(l)苯基C1-5烷基氨基，(m)取代的苯基C1-5烷基氨基，其中的取代是X和Y，(n)C3-8環烷基，(o)苯基，(p)取代的苯基，其中的取代基是X和Y，(q)苯基S(O)n，(r)取代的苯基S(O)n，其中的取代基是X和Y，(s)苯基C1-5烷基S(O)n，(t)C1-5烷基S(O)n，(u)苯基氨基醯氧基，(v)C1-5烷基氨基醯氧基，(w)C1-5烷基醯氨基，(x)二(苯基C1-5烷基)膦醯基，(y)二(C1-5烷基)次膦醯基;(5)R14和與它相連的碳原子一起表示一個環丙烷環;X和Y獨立地選自(a)OH，(b)F，(c)三氟甲基，(d)C1-3烷氧基，(e)氫，(f)C1-5烷基。
3.根據權利要求2的方法，其中R1是C1-10烷基;R14是CH3，H，CH2苯基，或CH2OT。
4.根據權利要求3的方法，其中R1是2-丁基或2-甲基-2-丁基;R14是CH3。
5.根據權利要求1的方法，其中還包括用異氰酸苄酯處理化合物(1-6)，形成化合物(1-7)，
並且任選地，當T不是H時，通過用氟化四丁銨和乙酸處理而除去羥基保護基，形成化合物(I-7)
式中R4是其中T是H的R14。
6.根據權利要求1的方法，其中還包括用二苯基次膦醯氯(Ph)2POCl處理化合物(1-6)，以生成化合物(1-8)
並且任選地，當T不是H時，用氟化四丁銨和乙酸處理，除去羥基保護基以生成化合物(Ⅰ-8)
式中R4是其中T是H的R14。
7.根據權利要求1的方法，其中還包括用β-甲氧基苯乙烯處理化合物(1-6)，然後進行氫化反應以生成化合物(1-9)
並且任選地，當T不是H時，用氟化四丁銨和乙酸處理，除去羥基保護基，生成化合物(Ⅰ-9)
式中R4是其中T是H的R14。
8.根據權利要求1的方法，其中還包括先用碳醯氯處理化合物(1-6)，再用二苄基胺處理，生成化合物(1-10)
並且任選地當T不是H時，用氟化四丁銨和乙酸處理，以除去羥基保護基，生成化合物(Ⅰ-10)
式中R4是其中T是H的R14。
全文摘要
一種新的β—羥—β—甲基戊二酸單醯輔酶A還原酶抑制劑，可用作抗血膽固醇過多的藥物，其結構可用式(I)或(II)表示，式中多氫萘環的5—位以單鍵或雙鍵與氧相連或者結合在C
文檔編號C07F7/18GK1039023SQ8910434
公開日1990年1月24日 申請日期1989年6月28日 優先權日1988年6月29日
發明者馬克·E·達根, 喬治·D·哈特曼 申請人:麥克公司