口腔護理產品及其使用和製備方法

2023-11-11 04:28:37 2

專利名稱：口腔護理產品及其使用和製備方法
技術領域：
本發明涉及口腔護理組合物以及這些組合物的使用和製備方法，所述組合物包含 游離形式或鹽形式的鹼性胺基酸和抗菌劑，例如三氯生。
背景技術：
精氨酸和其它鹼性胺基酸已被提議用於口腔護理，據信在抗擊齲洞(cavity)形 成和牙齒敏感方面具有明顯益處。然而，將這些鹼性胺基酸與具有口腔護理益處的礦物質 (例如氟化物和鈣)組合，以形成具有可接受的長期穩定性的口腔護理產品已經證明具有 挑戰性。具體而言，鹼性胺基酸可提高PH並促進能夠與氟離子反應而形成不溶性沉澱物的 鈣離子的離解。此外，較高的pH具有引起刺激的可能性。然而，在中性pH或酸性pH下，利 用精氨酸碳酸氫鹽(本領域教導其是優選的)的系統可釋放二氧化碳，這導致容器膨脹並 爆裂。此外，可預期降低PH至中性或酸性條件將降低製劑的功效，因為精氨酸可形成對牙 齒表面具有較差親和性的不溶性精氨酸_鈣絡合物，並且此外，降低PH將降低製劑可能具 有的對緩衝口中致齲乳酸的任何影響。部分因為存在尚未解決的配製障礙，部分因為在本 領域精氨酸通常被認為是氟化物的潛在替代物而不是共活性劑(co-active)，因此很少有 動機製備包含精氨酸和氟化物兩者的口腔護理產品。其它障礙可能是由於添加抗微生物劑 所造成的。市售基於精氨酸的牙膏(如ProClude 和DenClude )例如含有精氨酸碳酸 氫鹽和碳酸鈣，但是不含氟化物也不含任何抗微生物劑。同時，許多牙醫已認識到抗微生物劑(例如三氯生)在牙膏中的價值。然而，對牙 齒和齒齦的這些藥劑的遞送有效量正面臨挑戰，並且它們在牙齒上的溶解性、遞送和保持 性依賴於製劑。例如，三氯生(5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚)僅僅微溶於水。因此，對穩定的口腔護理產品存在需要，所述口腔護理產品提供鹼性胺基酸，還提 供有益的礦物質(例如氟化物和鈣)，以及增加抗微生物劑遞送的產品。發明概述現在驚奇地發現，鹼性胺基酸(例如精氨酸)可以顯著地增強抗菌劑(例如三氯 生)的溶解性、遞送性、保持性和抗細菌效果。因此，本發明包括口腔護理組合物和其使用方法，所述口腔護理組合物有效抑制 或減少牙菌斑的累積、降低產酸(致齲)細菌的水平、使牙齒再礦化(remineralizing)以 及抑制或減少齦炎。本發明還包括清潔口腔的組合物和方法，提供促進口腔健康和/或全 身健康(包括心血管健康)的改進方法，例如，通過降低經由口腔組織的全身感染的可能 性。因此，本發明包括口腔護理組合物(本發明的組合物)，例如潔齒劑，其包含i.有效量的游離形式或鹽形式的鹼性胺基酸，例如精氨酸；
ii.有效量的抗菌劑，例如三氯生；任選地，本發明進一步包含陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉；有效量的氟化 物源，例如可溶性的氟化鹽；和/或陰離子聚合物，例如甲基乙烯基醚和馬來酐的共聚物。 因此，在一個實施方案中，本發明包括牙膏，其包含精氨酸鹽，例如鹽酸精氨酸、磷酸精氨酸 或精氨酸碳酸氫鹽；三氯生；陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉；可溶性氟化鹽，例如 單氟磷酸鈉或氟化鈉。在一個實施方案中，本發明包括本發明的組合物(組合物1. 1)，其進一步包含顆 粒，該組合物具有小於約200 (例如小於約160，例如約40至約140)的RDA，例如包含至少 約5%的顆粒，例如至少約20%的顆粒，所述顆粒具有小於約5微米的d50，例如，具有約3 至約4微米的d50的二氧化矽，或具有約0. 5至約3微米的d50的沉澱碳酸鈣。在具體實施方案中，本發明的組合物是潔齒劑形式，其包含選自水、磨料、表面活 性劑、起泡劑、維生素、聚合物、酶、溼潤劑、增稠劑、抗微生物劑、防腐劑、調味劑、著色劑和/ 或其組合中的一種或多種的另外成分。無意受具體理論束縛，假設精氨酸的有益效果中的重要因素是精氨酸和其它鹼 性胺基酸可以被位於牙齒上和口腔中的某些類型的細菌代謝，所述細菌例如血鏈球菌 (S. sanguis)(其不致齲，並且其與致齲細菌例如變異鏈球菌(S. mutans)競爭)。精氨酸水 解細菌(arginolytic bacteria)可以利用精氨酸和其它鹼性胺基酸來產生氨，從而提高其 環境PH，而致齲細菌將糖代謝，以產生乳酸，乳酸傾向於降低牙菌斑PH，並且使牙齒去礦化 (demineralize)，最終導致齲洞。據信，隨時間而規律性使用本發明組合物將導致精氨酸水 解細菌的相對增加和致齲細菌的相對減少，導致較高的牙菌斑PH，有效地使牙齒免除致齲 細菌和它們的有害影響。據信，這種提高PH的效果可以機械地從氟化物的效果中分離出 來，並且在促進再礦化和強化牙釉質方面與氟化物的效果進行互補。然而，不管確切機理如何，驚人地發現，在根據本發明具體實施方案的口腔護 理產品中，氟化物和鹼性胺基酸(例如精氨酸)的組合在促進再礦化、修復齲前損傷 (pre-carious lesion)和增強口腔健康方面產生意想不到的益處，所述益處超過使用包含 有效量的任何一種單獨化合物的組合物所觀察到的益處，並且具有質的區別。此外，發現可 以通過加入小顆粒磨料來進一步增強這種作用，所述磨料可起幫助填充牙釉質中的微裂紋 和牙本質中的微管的作用。還驚奇地發現，存在鹼性胺基酸可降低細菌對牙齒表面的附著，當提供鹼性氨基 酸與陰離子表面活性劑的組合時尤其如此。與本發明特別相關地，鹼性胺基酸充分增強抗微生物劑(例如三氯生)的溶解、釋 放、遞送、沉積和有效性。因此本發明進一步包括一種方法，其包括向需要其的對象的口腔施用有效量的口 腔組合物，對口腔施用本發明組合物(例如通過對需要其的患者的口腔施用本發明組合 物)，以便(i)減少或抑制齲齒的形成，(ii)減少、修復或抑制早期牙釉質損傷，例如，如通 過定量光導螢光(QLF)或電子齲齒測量(electrical caries measurement) (ECM)所檢測 的損傷，(iii)減少或抑制牙齒的去礦化並促進其再礦化，(iv)減輕牙齒過敏，(ν)減少 或抑制齦炎，(vi)促進口中潰瘍(sores)或傷口(cuts)癒合，(vii)降低產酸細菌水平， (viii)提高精氨酸水解細菌的相對水平，(ix)抑制口腔中微生物生物膜的形成，(χ)在糖
6攻擊(sugar challenge)後使牙菌斑pH升高和/或保持在至少pH 5. 5的水平，(xi)減少 牙菌斑累積，(xii)治療、緩解或降低幹口(dry mouth) ； (xiii)例如通過減少經由口腔組 織的全身感染的可能性來增強全身健康，包括心血管健康，(XiV)減少牙齒侵蝕，(XV)增白 牙齒，(xvi)使牙齒對致齲細菌產生免疫，或保護牙齒免除致齲細菌；和/或(xvii)清潔牙 齒和口腔。發明詳述因此，本發明包括口腔護理組合物(組合物1. 0)，其包含iii.有效量的游離形式或鹽形式的鹼性胺基酸(例如精氨酸)；iv.有效量的抗菌劑，例如三氯生；和iii.任選地，陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉；有效量的氟化物源，例如可 溶性的氟化鹽；和/或陰離子聚合物，例如甲基乙烯基醚和馬來酐的共聚物；例如下列組合物中的任何種1.0. 1.組合物1.0，其中鹼性胺基酸是精氨酸、賴氨酸、瓜氨酸(citrullene)、鳥 氨酸、肌酸、組氨酸、二氨基丁酸酸、二氨基丙酸(diaminoproprionic acid)、其鹽和/或其組合。1. 0. 2.組合物1. 0或1. 0. 1，其中鹼性胺基酸具有L-構型。 1. 0. 3{共。
前述組合物中的任何種，其以包含鹼性胺基酸的二 _或三-肽的鹽形式提1.0.4.前述組合物中的任何種，其中鹼性胺基酸是精氨酸。1. 0. 5.前述組合物中的任何種，其中鹼性胺基酸是L-精氨酸。1. 0. 6.前述組合物中的任何種，其中鹼性胺基酸部分或完全是鹽形式。1. 0. 7.組合物1. 0. 6，其中鹼性胺基酸是磷酸精氨酸。1. 0. 8.組合物1. 0. 6，其中鹼性胺基酸是鹽酸精氨酸形式。1. 0. 9.組合物1. 0. 6，其中鹼性胺基酸是硫酸精氨酸。1. 0. 10.組合物1. 0. 6，其中鹼性胺基酸是精氨酸碳酸氫鹽。1.0.11.前述組合物中的任何種，其中通過用酸或酸的鹽中和鹼性胺基酸，在製劑 中原位形成鹼性胺基酸的鹽。1.0. 12.前述組合物中的任何種，其中通過以下方式形成鹼性胺基酸的鹽將鹼 性胺基酸中和，以形成預混合物，而後與氟化鹽組合。1. 0. 13.前述組合物中的任何種，其中鹼性胺基酸的存在量相當於總組合物重量 的約0. 1至約20%，例如約Iwt. %至約IOwt. %，其中鹼性胺基酸的重量以游離鹼形式計
笪弁。
0. 14.組合物1.0. 11，其中鹼性胺基酸的存在量為總組合物重量的約1 7. 5wt.%011 3. 75wt. %1 1. 5wt.%0
0. 15.組合物1. 0. 11，其中鹼性胺基酸的存在量為總組合物重量的約5wt. %。 0. 16.組合物1.0. 11，其中鹼性胺基酸的存在量為總組合物重量的約
>
0. 17.組合物1.0. 11，其中鹼性胺基酸的存在量為總組合物重量的約
1. 0. 18.前述組合物中的任何種，其中氟化鹽選自氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟 磷酸鈉、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、氟化胺(例如N'-十八烷基三亞甲基二胺-N，N，N'-三 (2-乙醇)_ 二氫氟酸鹽)、氟化銨、氟化鈦、六氟硫酸鹽、和其組合。1.0.19.前述組合物中的任何種，其中氟化鹽是氟磷酸鹽。1.0. 20.前述組合物中的任何種，其中氟化鹽是單氟磷酸鈉。1.0.21.前述組合物中的任何種，其中氟化鹽是氟化鈉。1.0.22.前述組合物中的任何種，其中氟化鹽的存在量為總組合物重量的約 0. Olwt. %至約 2wt. %。1. 0. 23.前述組合物中的任何種，其中氟化鹽提供佔總組合物重量的約0. 1至約 0. 2wt. %的量的氟離子。1. 0
量的氟離子。口劑。齒劑。子。 7. 5至約91111
1
24.前述組合物中的任何種，其中可溶性氟化鹽提供約50至約25，OOOppm的 1. 0. 25.前述組合物中的任何種，其是具有約100至約250ppm可利用氟離子的漱 1. 0. 26.前述組合物中的任何種，其是具有約750至約2000ppm可利用氟離子的潔 1. 0. 27.前述組合物中的任何種，其中所述組合物包含約750至約2000ppm氟離
0. 28.前述組合物中的任何種，其中所述組合物包含1000至約1500ppm氟離子。 0. 29.前述組合物中的任何種，其中所述組合物包含約1450ppm氟離子。 0. 30.前述組合物中的任何種，其中pH為約6至約9，例如約6. 5至約7. 4，或約
0.31.前述組合物中的任何種，其中pH是約6. 5至約7. 4。 0. 32.前述組合物中的任何種，其中pH是約6. 8至約7. 2。 0. 33.前述組合物中的任何種，其中pH大約是中性的。 0. 34.前述組合物中的任何種，其進一步包含磨料或顆粒。 0. 35. 1.0. 34的組合物，其中所述磨料或顆粒選自碳酸氫鈉、磷酸鈣(例如磷 酸氫鈣二水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣(例如沉澱碳酸鈣)、二氧化矽(例如水合二氧化矽)、氧 化鐵、氧化鋁、珍珠巖、塑料顆粒(例如聚乙烯)、和其組合。1. 0. 36. 1. 0. 35的組合物，其中所述磨料或顆粒選自磷酸鈣(例如磷酸氫鈣二水 合物)、硫酸鈣、沉澱碳酸鈣、二氧化矽(例如水合二氧化矽)、和其組合。1. 0. 37.前述組合物中的任何種，其進一步包含總組合物重量的約15wt. %至約 70wt. %的量的磨料。1.0.38.前述組合物中的任何種，其進一步包含至少約5%的小顆粒磨料級分，具 有小於約5微米的d50。1. 0. 39.前述組合物中的任何種，其具有小於約150 (例如約40至約140)的RDA。1.0.40.前述組合物中的任何種，其進一步包含抗牙石劑。1. 0. 41.前述組合物中的任何種，其進一步包含抗牙石劑，所述抗牙石劑是多磷酸 鹽，例如焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽或六偏磷酸鹽，例如鈉鹽形式。
1.0.42.前述組合物中的任何種，其進一步包含至少一種表面活性劑。1. 0. 43.前述組合物中的任何種，其進一步包含至少一種選自月桂基硫酸鈉、椰油 醯胺基丙基甜菜鹼和其組合的表面活性劑。1.0.44.前述組合物中的任何種，其進一步包含陰離子表面活性劑。1.0.45.前述組合物中的任何種，其進一步包含月桂基硫酸鈉。1. 0. 46.前述組合物中的任何種，其進一步包含至少一種溼潤劑。1.0.47.前述組合物中的任何種，其進一步包含至少一種選自甘油、山梨糖醇、木 糖醇和其組合的溼潤劑。1.0.48.前述組合物中的任何種，其進一步包含木糖醇。1.0.49.前述組合物中的任何種，其進一步包含至少一種聚合物。1. 0. 50.前述組合物中的任何種，其進一步包含至少一種選自以下的聚合物聚 乙二醇、聚乙烯基甲基醚馬來酸共聚物、多糖(例如纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素；或 多糖膠，例如黃原膠或卡拉膠)、和其組合。1.0.51.前述組合物中的任何種，其進一步包含膠條或碎片(fragments)。1. 0. 52.前述組合物中的任何種，其進一步包含調味劑、香料和/或著色劑。1.0.53.前述組合物中的任何種，其進一步包含水。1.0.54.前述組合物中的任何種，其包含選自以下的抗菌劑滷代二苯醚(例如 三氯生)、草藥提取物和精油(例如迷迭香提取物、茶提取物、木蘭提取物、百裡酚、薄荷醇、 桉葉醇、香葉醇、香芹酚、檸檬醛、日柏酚、兒茶酚、水楊酸甲酯、表兒茶素沒食子酸酯、表兒 茶素、沒食子酸、miswak提取物、沙棘提取物)、雙胍(bisguanide)抗菌劑(例如氯己定、 阿來西定或奧替尼啶)、季銨化合物(例如西吡氯銨(CPC)、苯扎氯銨、氯化十四烷基吡啶 鐺(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鐺(TDEPC))、酚類抗菌劑、海克替啶、奧替尼啶、 血根鹼、聚維酮碘、地莫匹醇、辛醯水楊酸(salifluor)、金屬離子(例如鋅鹽，例如檸檬 酸鋅；亞錫鹽；銅鹽；鐵鹽)、血根鹼、蜂膠和氧化劑(例如過氧化氫、緩衝的過硼酸鈉或過 碳酸鈉)、鄰苯二甲酸及其鹽、單過氧鄰苯二甲酸(monoperthalic acid)及其鹽和酯、硬 脂酸抗壞血酸酯、油醯肌氨酸、烷基硫酸酯/鹽、磺基琥珀酸二辛酯、水楊酸苯胺、度米芬 (domiphen bromide)、地莫匹醇、辛哌醇及其它哌啶基衍生物、乳酸鏈球菌肽製劑(nicin preparations)、亞氯酸鹽、和上述任何種的混合物。1.0.55.前述組合物中的任何種，其進一步包含抗炎化合物，例如至少一種選自 以下的宿主促炎因子的抑制劑基質金屬蛋白酶(MMP' s)、環氧合酶(COX)、PGE2、白介素 1 (IL-I)、IL-I β轉化酶(ICE)、轉化生長因子β KTGF-β 1)、誘導型氧化氮合酶(iNOS)、透 明質酸酶、組織蛋白酶、核因子κ B (NF-κ B)和IL-I受體相關激酶(IRAK)，所述抗炎化合物 例如選自阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、阿司匹林、酮洛芬、吡羅 昔康、甲氯滅酸、去甲二氫化愈創木酸(nordihydoguaiaretic acid)和其混合物。1.0.56.前述組合物中的任何種，其進一步包含抗氧化劑，例如選自輔酶Q10、 PQQ、維生素C、維生素E、維生素A、茴香腦-二硫代硫酮(anethole-dithiothione)和其混 合物。1. 0. 57.前述組合物中的任何種，其包含抗菌劑，所述抗菌劑溶解性差，例如不超 過三氯生的溶解性。
9
1.0.58
1.0.59
1.0.60
1.0.61鋅。
前述組合物中的任何種，其中所述抗菌劑包括三氯生。 前述組合物中的任何種，其包含三氯生和木糖醇。 前述組合物中的任何種，其包含三氯生、木糖醇和沉澱碳酸鈣。 前述組合物中的任何種，其進一步包含三氯生和Zn2+離子源，例如檸檬酸1.0.62.前述組合物中的任何種，其進一步包含總組合物重量的約0.01至約 5wt. %量的抗菌劑。1.0.63.前述組合物中的任何種，其進一步包含總組合物重量的約0.01至約 Iwt. %量的三氯生。1.0.64.前述組合物中的任何種，其進一步包含總組合物重量的約0.3%量的三氯生。1.0.65.前述組合物中的任何種，其進一步包含增白劑。1. 0. 66.前述組合物中的任何種，其進一步包含選自增白活性物質的增白劑，所述 增白活性物質選自過氧化物、金屬亞氯酸鹽、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸、次氯酸鹽和其組
I=I O1.0.67.前述組合物中的任何種，其進一步包含過氧化氫或過氧化氫源，例如過氧 化脲或過氧化物鹽或複合物(例如過氧磷酸鹽、過氧碳酸鹽、過硼酸鹽、過氧矽酸鹽或過硫 酸鹽；例如過氧磷酸鈣、過硼酸鈉、過氧碳酸鈉、過氧磷酸鈉和過硫酸鉀)；或過氧化氫聚合 物複合物，例如過氧化氫-聚乙烯吡咯烷酮聚合物複合物。1. 0. 68.前述組合物中的任何種，其進一步包含幹擾或防止細菌附著的試劑，例如 對羥基苯甲酸甲酯或殼聚糖。1.0.69.前述組合物中的任何種，其進一步包含選自以下的鈣和磷酸根來源(i) 鈣-玻璃複合物，例如磷矽酸鈉鈣(calcium sodium phosphosilicate)；禾口 (ii)鈣-蛋白 複合物，例如酪蛋白磷酸肽_無定形磷酸鈣。1.0. 70.前述組合物中的任何種，其進一步包含可溶性鈣鹽，例如選自硫酸鈣、氯 化鈣、硝酸鈣、乙酸鈣、乳酸鈣和其組合。1. 0. 71.前述組合物中的任何種，其進一步包含生理學上可接受的鉀鹽，例如硝酸 鉀或氯化鉀，其量有效降低牙本質敏感。1. 0. 72.前述組合物中的任何種，其進一步包含約0. 至約7. 5%的生理學上可 接受的鉀鹽，例如硝酸鉀和/或氯化鉀。1. 0. 73.前述組合物中的任何種，其是包含以下物質的牙膏精氨酸鹽，例如鹽酸 精氨酸、磷酸精氨酸或精氨酸碳酸氫鹽；三氯生；陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉； 和可溶性氟化鹽，例如單氟磷酸鈉或氟化鈉。1. 0. 74.前述組合物中的任何種，用例如牙刷有效將其施用於口腔，以便(i)減少 或抑制齲齒的形成；(ii)減少、修復或抑制牙釉質的齲前損傷，例如，如通過定量光導螢光 (QLF)或電子齲齒測量(ECM)所檢測的損傷；(iii)減少或抑制牙齒的去礦化並促進其再礦 化；(iv)減輕牙齒過敏；(ν)減少或抑制齦炎；(vi)促進口中潰瘍或傷口癒合；(vii)降低 產酸細菌水平；(viii)增加精氨酸水解細菌的相對水平；(ix)抑制口腔內微生物生物膜的 形成；(x)在糖攻擊後使牙菌斑PH升高和/或保持在至少ρΗ 5. 5的水平；(xi)減少牙菌斑的累積；(Xii)減少幹口 ； (Xiii)清潔牙齒和口腔；(Xiv)減少侵蝕；(XV)增白牙齒；和/ 或(XVi)使牙齒對致齲細菌免疫。1. 0. 75.通過將前述組合物中的任何種中所描述成分組合而獲得或可獲得的組合 物。1.0.76.前述組合物中的任何種，其為選自以下的形式漱口劑、牙膏、牙凝膠、牙 粉、無磨料凝膠(non-abrasive gel)、摩絲、泡沫體、口腔噴霧劑、糖錠、口服片劑、牙科工具 和寵物護理產品。1.0.77.前述組合物中的任何種，其中該組合物是牙膏。1.0.78.前述組合物中的任何種，其中所述組合物是任選進一步包含下列中的一 種或多種的牙膏水、磨料、表面活性劑、起泡劑、維生素、聚合物、酶、溼潤劑、增稠劑、抗微 生物劑、防腐劑、調味劑、著色劑和/或其組合。1. 0. 79.前述組合物1. 0-1. 0. 76中的任何種，其中組合物是漱口劑。1. 0. 80.前述組合物中的任何種，其進一步包含呼吸清新劑、香料或調味劑。在另一個實施方案中，本發明包括本發明組合物(組合物1. 1)，例如，根據前述組 合物1. 0-1. 0. 80中的任何種，其包含i.有效量的鹼性胺基酸的鹽；ii.有效量的可溶性氟化鹽；iii.陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉；iv.陰離子聚合物，例如，甲基乙烯基醚和馬來酐的共聚物；和v.抗菌劑，例如三氯生。在另一個實施方案中，本發明包括本發明組合物(組合物1.2)，例如，根據前述組 合物1. 0-1. 0. 80中的任何種，其包含i.有效量的鹼性胺基酸的鹽；ii.抗菌劑，例如三氯生；iii.有效量的可溶性氟化鹽；和iv.小顆粒磨料，以致組合物的RDA小於約160，例如約40至約140，例如包含至少 約5% (例如至少約20% )的d50小於約5微米的磨料，例如，具有約3至約4微米的d50
的二氧化矽。在另一個實施方案中，本發明包括改善口腔健康的方法(方法2)，其包括對需要 其的對象的口腔施用有效量的組合物1. 0、1. 1或1. 2項下的任何實施方案的口腔組合物， 例如一種方法，以便i.減少或抑制齲齒的形成，ii.減少、修復或抑制早期牙釉質損傷，例如，如通過定量光導螢光(QLF)或電子 齲齒測量(ECM)所檢測的損傷，iii.減少或抑制牙齒的去礦化並促進其再礦化，iv.減輕牙齒過敏，v.減少或抑制齦炎，vi.促進口中潰瘍或傷口癒合，vii.降低產酸細菌水平，
viii.增加精氨酸水解細菌的相對水平，ix.抑制口腔內微生物生物膜的形成，χ.在糖攻擊後使牙菌斑pH升高和/或保持在至少pH 5. 5的水平，xi.減少牙菌斑的累積，xii.治療、緩解或減少幹口，xiii.例如通過減少經由口腔組織的全身感染的可能性來增強全身健康，包括心 血管健康，xiv.增白牙齒，XV.減少牙齒侵蝕，xvi.使牙齒對致齲細菌免疫，和/或xvii.清潔牙齒和口腔。本發明進一步包括精氨酸在製備本發明組合物中的用途，所述組合物例如用於方 法2中所列出的任何適應症。本發明進一步提供口腔護理組合物，其包含游離形式或鹽形式的鹼性胺基酸和用 於對象口腔的抗菌治療的抗菌劑。本發明進一步提供口腔護理組合物，其包含抗菌劑和游離形式或鹽形式的用於增 強抗菌劑至對象口腔中口表面的遞送的鹼性胺基酸。本發明進一步提供游離形式或鹽形式的鹼性胺基酸在包含抗菌劑的口腔護理組 合物中的用途，用於增強抗菌劑至對象口腔中口表面的遞送；以及提供游離形式或鹽形式 的鹼性胺基酸在製備包含抗菌劑的藥物中的用途，用於增強抗菌劑至對象口腔中口表面的 遞送。本發明進一步提供增強口腔護理組合物中的抗菌劑遞送至對象口腔中口表面的 遞送的方法，該方法包括用包含抗菌劑和游離形式或鹽形式的鹼性胺基酸的口腔護理組合 物治療口腔。因此口腔護理領域的技術人員可以看到，由根據本發明的一個或多個方面的口腔 護理組合物(例如潔齒劑)的製劑和使用產生增強抗菌劑遞送至牙齒的驚人技術效果和優 點，所述方面涉及提供組合物中活性組分或成分的組合，優選提供它們各自的量。抗菌劑可以選自滷代二苯醚(例如三氯生)、草藥提取物和精油(例如迷迭香提取 物、茶提取物、木蘭提取物、百裡酚、薄荷醇、桉葉醇、香葉醇、香芹酚、檸檬醛、日柏酚、兒茶 酚、水楊酸甲酯、表兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素、沒食子酸、mi swak提取物、沙棘提取物)、 雙胍抗菌劑(例如氯己定、阿來西定或奧替尼啶)、季銨化合物(例如西吡氯銨(CPC)、苯扎 氯銨、氯化十四烷基吡啶鐺(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鐺(TDEPC))、酚類抗菌 劑、海克替啶、奧替尼啶、血根鹼、聚維酮碘、地莫匹醇、辛醯水楊酸、金屬離子(例如鋅鹽， 例如檸檬酸鋅；亞錫鹽；銅鹽；鐵鹽)、血根鹼、蜂膠和氧化劑(例如過氧化氫、緩衝的過硼 酸鈉或過碳酸鈉)、鄰苯二甲酸及其鹽、單過氧鄰苯二甲酸及其鹽和酯、硬脂酸抗壞血酸酯、 油醯肌氨酸、烷基硫酸酯/鹽、磺基琥珀酸二辛酯、水楊酸苯胺、度米芬、地莫匹醇、辛哌醇 及其它哌啶基衍生物、乳酸鏈球菌肽製劑、亞氯酸鹽、和上述任何種的混合物。組合物可以進一步包含抗炎化合物，例如至少一種選自以下的宿主促炎因子的抑 製劑基質金屬蛋白酶(MMP' S)、環氧合酶(COX)、PGE2、白介素I(IL-I)、IL-I β轉化酶(ICE)、轉化生長因子β KTGF-β 1)、誘導型氧化氮合酶(iNOS)、透明質酸酶、組織蛋白酶、 核因子κ B (NF-κ B)和IL-I受體相關激酶(IRAK)，所述抗炎化合物例如選自阿司匹林、酮 咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、阿司匹林、酮洛芬、吡羅昔康、甲氯滅酸、去甲二 氫化愈創木酸和其混合物。組合物可以另外或進一步包含抗氧化劑，例如選自輔酶Q10、 PQQ、維生素C、維生素E、維生素A、茴香腦-二硫代硫酮和其混合物。具體活活性成分水平將基於遞送系統的性質以及特定的活性物質而變化。例如， 鹼性胺基酸可以以例如約0. 1至約20wt% (以游離鹼的重量表示)的水平存在，例如，對於 漱口劑，約0. 1至約對於消費用牙膏，約1至約10wt%;或者對於專業或處方治療產 品，約7至約20wt%。氟化物可以以例如約25至約25，OOOppm的水平存在，例如，對於漱口 劑，約25至約250ppm ；對於消費用牙膏，約750至約2，OOOppm ；或者對於專業或處方治療產 品，約2，000至約25，OOOppm0抗菌劑的水平將類似地變化，其中牙膏中使用的水平例如是 漱口劑中使用的水平的約5至約15倍。例如，三氯生漱口劑可以含有例如約0. 03wt%三氯 生，而三氯生牙膏可以含有約0. 3襯％三氯生。件鹼胺基酸在本發明的組合物和方法中可以使用的鹼性胺基酸不僅包括天然存在的鹼性氨 基酸，例如精氨酸、賴氨酸和組氨酸，還包括在分子中具有羧基和氨基的任何鹼性胺基酸， 其是水溶性的並且提供PH為約7或更大的水溶液。因此，鹼性胺基酸包括但不限於精氨酸、賴氨酸、瓜氨酸(citrullene)、鳥氨酸、肌 酸、組氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸(diaminoproprionic acid)、它們的鹽或它們的組合。 在具體實施方案中，鹼性胺基酸選自精氨酸、瓜氨酸和鳥氨酸。在某些實施方案中，鹼性胺基酸是精氨酸(例如L-精氨酸)或其鹽。在一些實施方案中，鹼性胺基酸包括至少一種在精氨酸脫亞胺酶系統中產生的中 間體。在精氨酸脫亞胺酶系統中產生的中間體可用於口腔護理組合物，以提供牙菌斑中 和，用於控制和/或預防齲齒。精氨酸是可以在口腔中發現的天然鹼性胺基酸。口腔中 的精氨酸可被某些牙菌斑細菌菌株利用供其存活，所述細菌例如血鏈球菌(S. sanguis), 格氏鏈球菌(S. gordonii)、副血鏈球菌(S. parasanguis)、倉鼠鏈球菌(S. rattus)、米氏 鏈球菌(S.milleri)、咽峽炎鏈球菌(S. anginosus)、糞鏈球菌(S. faecalis)、內氏放線菌 (A. naeslundii)、齲齒放線菌(A. odonolyticus)、纖維二糖乳桿菌(L. eellobiosus)、短乳 桿菌(L. brevis)、發酵乳桿菌(L. fermentum)、牙齦卟啉菌(P. gingivalis)和齒垢密螺旋 體(T. denticola)。此類有機體可以在可能存在於接近牙齒表面的區域的酸性環境中腐爛， 在所述區域中產酸和耐酸的致齲菌株可使用糖來產生有機酸。因此，這些精氨酸水解菌株 可以將精氨酸分解為氨，以提供存活的鹼度，另外，緩衝牙菌斑，並製造對於致齲系統不利 的環境。此類精氨酸水解有機體可通過內部細胞酶途徑系統(稱為「精氨酸脫亞胺酶系 統」)分解代謝精氨酸，由此形成該途徑中的中間體。在該途徑中，可通過精氨酸脫亞胺酶 將L-精氨酸分解為L-瓜氨酸和氨。然後在無機磷酸鹽的存在下，可通過鳥氨酸氨甲醯基轉 移酶將L-瓜氨酸分解為L-鳥氨酸和氨甲醯磷酸。然後氨基甲酸激酶可分解氨甲醯磷酸， 以形成另一分子的氨和二氧化碳，並且在該過程中還形成ATP (腺苷5』-三磷酸)。精氨酸 水解細菌可使用ATP作為生長用能量來源。相應地，當使用時，精氨酸脫亞胺酶系統可產生
13兩分子氨。在一些實施方案中，已發現，氨可以幫助中和口腔牙菌斑pH，以控制和/或預防齲 齒。本發明一些實施方案的口腔護理組合物可包括該精氨酸脫亞胺酶系統中產生的 中間體。此類中間體可包括瓜氨酸、鳥氨酸和氨甲醯磷酸。在一些實施方案中，其它護理組 合物包含瓜氨酸。在一些實施方案中，口腔護理組合物包含鳥氨酸。在一些實施方案中，口 腔護理組合物包含氨甲醯磷酸。在其它實施方案中，口腔護理組合物包含瓜氨酸、鳥氨酸、 氨甲醯磷酸和/或由精氨酸脫亞胺酶系統所產生的其它中間體的任何組合。口腔護理組合物可包含有效量的上述中間體。在一些實施方案中，口腔護理組合 物包含約lmmol/L至約lOmmol/L的中間體。在其它實施方案中，口腔護理組合物包含約 3mmol/L至約7mmol/L的中間體。在其它實施方案中，口腔護理組合物包含約5mmol/L的中 間體。本發明的組合物有意在口中局部使用，因此在所提供的量和濃度下，用於本發明 中的鹽對於此類使用應當是安全的。合適的鹽包括本領域已知為藥學上可接受鹽的鹽，通 常認為其在所提供的量和濃度下是生理學上可接受的。生理學上可接受的鹽包括衍生自藥 學上可接受的無機酸或鹼或有機酸或鹼的那些鹽，例如由形成生理學上可接受的陰離子的 酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽或氫溴酸鹽；以及由形成生理學上可接受的陽離子的鹼形 成的鹼加成鹽，例如衍生自諸如鉀和鈉之類的鹼金屬或諸如鈣和鎂之類的鹼土金屬的那些 鹽。可以使用本領域已知的標準程序獲得生理學上可接受的鹽，例如通過使足夠鹼性的化 合物(例如胺)與提供生理學上可接受的陰離子的合適的酸反應獲得。在各種實施方案中，鹼性胺基酸的存在量是總組合物重量的約0.5wt. %至約 20wt. %，總組合物重量的約Iwt. %至約IOwt. %，例如總組合物重量的約1.5wt. %、約 3. 75wt. %、約 5wt. %或約 7. 5wt. V0oRDA :RDA是放射件牙本質磨損倌的縮寫，其是磨損度的相對度量。通常，將提取 的人或牛牙齒在中子流中照射，裝在甲基丙烯酸甲酯(骨膠)中，剝去牙釉質，插入刷洗機 (brushing machine) Φ ^^H^fW^ (American Dental Association) (ADA) fe^S^f 刷洗(參比牙刷，150g壓力，1500次(strokes)，4 1水-牙膏漿液)。然後測量並記錄衝 洗水的放射性。對於實驗對照，使用焦磷酸鈣製備的ADA參比牙膏重複該試驗，將該測量賦 予100的值，以校準相對比例。氟離子源口腔護理組合物可進一步包含一種或多種氟離子源，例如可溶性氟化鹽。在本發 明組合物中可採用各種產生氟離子的物質作為可溶性氟化物來源。合適的產生氟離子的 物質的例子見於美國專利No. 3，535，421 (Briner等人)；美國專利No. 4，885，155 (Parran, Jr.等人)和美國專利No. 3，678，154 (Widder等人)，通過引用將它們併入本文。代表性的氟離子源包括但不限於氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟矽酸 鈉、氟矽酸銨、氟化胺、氟化銨和其組合。在某些實施方案中，氟離子源包括氟化亞錫、氟化 鈉、單氟磷酸鈉及其混合物。在某些實施方案中，本發明的口腔護理組合物還可含有氟離子源或提供氟的成 分，其量足以提供約25ppm至約25，OOOppm的氟離子，通常至少約500ppm，例如約500至約2000ppm，例如約1000至約1600ppm，例如約1450ppm。氟離子的適當水平將取決於具體應 用。例如，漱口劑典型地含有約100至約250ppm氟離子。一般消費者使用的牙膏典型地具 有約1000至約1500ppm，兒童牙膏中的含量略少。專業應用的潔齒劑或塗層(coating)可 以具有多達約5，000或約25，OOOppm氟離子。可以將氟離子源加入到本發明的組合物中，以所述組合物重量計其水平在一個 實施方案中為約O.Olwt. %至約IOwt. %，或在另一個實施方案中為約0.03wt. %至約 5wt. %，在另一個實施方案中為約0. Iwt. %至約Iwt. %。提供適當氟離子水平的氟化鹽的 重量將明顯基於該鹽中抗衡離子的重量而變化。MM本發明組合物可包含磷酸鈣磨料，例如磷酸三鈣(Ca3(PO4)2)、羥磷灰石 (Ca10(PO4)6(OH)2)或磷酸氫鈣二水合物(CaHPO4 ·2Η20，本文有時還稱為DiCal)或焦磷酸鈣。 或者，碳酸鈣(尤其沉澱碳酸鈣)可用作磨料。組合物可以包含一種或多種另外的磨料，例如二氧化矽磨料，例如平均粒度為至 多約20微米的沉澱二氧化矽，例如Zeodent 115 (由J. M. Huber銷售)。其它有用的磨料 還包括偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、矽酸鋁、煅燒氧化鋁、膨潤土或其它含矽物質、或其組合。本文使用的二氧化矽磨蝕拋光(abrasive polishing)物質以及其它磨料通常具 有約0. 1至約30微米、約5至約15微米的平均粒度。二氧化矽磨料可來自沉澱二氧化矽或 矽膠，例如美國專利No. 3，538，230 (Pader等人)和美國專利No. 3，862，307 (Digiulio)(通 過引用將兩者併入本文)中描述的二氧化矽幹凝膠。具體的二氧化矽幹凝膠由W. R. Grace & Co.，Davison Chemical Division以商品名Syloid 銷售。沉澱二氧化矽物質包括由 J. M. Huber Corp.以商品名Zeodent 銷售的那些，包括名稱為Zeodent 115和119的二氧 化矽。這些二氧化矽磨料描述於美國專利No. 4，340，583 (Wason)中，通過引用將其併入本 文。在某些實施方案中，在根據本發明的口腔護理組合物的實踐中使用的磨料物質包 括矽膠和沉澱無定形二氧化矽，其油吸值小於約100CC/100g 二氧化矽，並在約45cc/100g 至約70cc/100g 二氧化矽範圍內。使用ASTM Rub-Out Method D281測定油吸值。在某些 實施方案中，二氧化矽為膠體顆粒，其平均粒度為約3微米至約12微米、約5至約10微米。在具體實施方案中，磨料物質包含大量的非常小的顆粒，例如具有小於約5微米 的d50，例如具有約3至約4微米的d50的小顆粒二氧化矽(SPS)，例如Sorbosil AC43丨 (Ineos) 0此類小顆粒尤其有用於目標為減少過敏的製劑。小顆粒組分可與第二種較大的 顆粒磨料組合存在。在某些實施方案中，例如製劑包含約3至約8%小顆粒，例如SPS和約 25至約45%的常規磨料。特別有用於本發明實踐的低吸油二氧化矽磨料由Davison Chemical Division of W. R. Grace & Co.，Baltimore, Md. 21203 以商品名稱 Sylodent XWA 銷售。Sylodent 650 XWA 是由膠體二氧化矽的顆粒組成的二氧化矽水凝膠，其水含量為29重量％，平均直徑為 約7至約10微米，油吸收小於約70cc/100g 二氧化矽，是有用於本發明實踐的低吸油二氧 化矽磨料的例子。磨料以約10至約60重量％ (在其它實施方案中為約20至約45重量％， 在另一個實施方案中為約30至約50重量％ )的濃度存在於本發明口腔護理組合物中。在一些實施方案中，將鹼性胺基酸併入潔齒劑組合物中，所述潔齒劑組合物具有
15包含碳酸鈣(尤其沉澱碳酸鈣)作為磨料的基礎配方。L-精氨酸和精氨酸鹽(例如精氨 酸碳酸氫鹽)本身具有明顯的味苦，並且在水溶液中還可呈現魚腥味。因此，預期當以賦予 防蛀(anticavity)功效和緩解敏感的有效濃度(基於潔齒劑製劑的總重量計，典型的量為 2至10wt%)將L-精氨酸或精氨酸鹽併入口腔護理產品(例如潔齒劑製劑)中時，與沒有 加入L-精氨酸或精氨酸鹽的相同製劑相比，潔齒劑製劑的味道和口感可能降低。然而，驚奇地發現，根據本發明的該方面，向包含碳酸鈣的基礎潔齒劑製劑中加入 L-精氨酸或精氨酸鹽可為潔齒劑製劑提供顯著增強的味道和口感特徵，並且提高消費者對 產品的整體接受性。增加起泡量的試劑本發明口腔護理組合物還可以包含增加刷洗口腔時所產生的泡沫量的試劑。增加泡沫量的試劑的示例性例子包括但不限於聚氧乙烯和某些聚合物(包括但 不限於海藻酸鹽聚合物)。聚氧乙烯可增加本發明口腔護理載體組分所產生的泡沫量和泡沫厚度。聚氧乙烯 通常還稱為聚乙二醇(「PEG」)或聚環氧乙烷。適合於本發明的聚氧乙烯具有約200，000 至約7，000, 000的分子量。在一個實施方案中，分子量為約600，000至約2，000, 000，在另 一個實施方案中，分子量為約800，000至約1，000，000。Polyox 是由Union Carbide生產 的高分子量聚氧乙烯的商品名。聚氧乙烯的存在量可以是本發明口腔護理組合物的口腔護理載體組分的約至 約90重量％，在一個實施方案中為約5 %至約50重量％，在另一個實施方案中為約10 %至 約20重量％。在口腔護理組合物中的起泡劑的劑量(即，單劑量)是約0.01至約0.9重 量％，約0. 05至約0.5重量％，在另一個實施方案中為約0. 1至約0.2重量％。表面活性劑任選包含在本發明口腔護理組合物中的另一種試劑是表面活性劑或相容性表面 活性劑的混合物。合適的表面活性劑是在寬泛PH範圍內相當穩定的那些表面活性劑，例如 陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑或兩性離子表面活性劑。合適的表面活性劑更充分地描述於例如美國專利No. 3，959，458 (Agricola等 人)、美國專利No. 3，937，807 (Haefele)和美國專利No. 4，051, 234 (Gieske等人)中，通過 引用將其併入本文。在某些實施方案中，有用於本文的陰離子表面活性劑包括在烷基中具有約10至 約18個碳原子的烷基硫酸酯的水溶性鹽以及具有約10至約18個碳原子的脂肪酸的磺化 甘油一酯的水溶性鹽。月桂基硫酸鈉、月桂醯肌氨酸鈉和椰油甘油一酯磺酸鈉是這種類型 的陰離子表面活性劑的例子。還可以使用陰離子表面活性劑的混合物。在另一個實施方案中，可將有用於本發明的陽離子表面活性劑廣義定義為脂族季 銨化合物的衍生物，其具有一個含有約8至約18個碳原子的長烷基鏈，例如月桂基三甲基 氯化銨、氯化十六烷基呲啶鐺、十六烷基三甲基溴化銨、二-異丁基苯氧基乙基二甲基苄基 氯化銨、椰油烷基三甲基亞硝酸銨、氟化十六烷基吡啶鐺和其混合物。說明性的陽離子表面活性劑是描述於美國專利No. 3，535，421 (Briner等人)中的 氟化季銨，通過引用將其併入本文。某些陽離子表面活性劑還可以在組合物中用作殺菌劑。可將可用於本發明組合物的示例性非離子表面活性劑廣義定義為由環氧烷基團(親水性質)與可以是脂族或烷基芳族性質的有機疏水化合物縮合而產生的化合物。合適 的非離子表面活性劑的例子包括但不限於普流羅尼克類(Pluronics)、烷基酚的聚環氧乙 烷縮合物、環氧乙烷與環氧丙烷和乙二胺的反應產物縮合產生的產物、脂族醇的環氧乙烷 縮合物、長鏈叔胺氧化物、長鏈叔膦氧化物、長鏈二烷基亞碸、和此類物質的混合物。在某些實施方案中，可將有用於本發明的兩性離子合成表面活性劑廣義描述為脂 族季銨、鱗和鋶化合物的衍生物，其中脂族烴基可以是直鏈或支鏈的，且其中脂族取代基之 一含有約8至約18個碳原子，且一個含陰離子水-增溶基，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷 酸根或膦酸根。適於包含在所述組合物中的表面活性劑的示例性例子包括但不限於烷基 硫酸鈉、月桂醯肌氨酸鈉、椰油醯胺基丙基甜菜鹼和失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯 (polysorbate 20)和其組合。在具體實施方案中，本發明組合物包含陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉。表面活性劑或相容性表面活性劑的混合物可以總組合物重量的約0. 至約 5.0% (在另一個實施方案中為約0. 3%至約3. 0%，在另一個實施方案中為約0. 5%至約 2.0%)的量存在於本發明組合物中。調味劑本發明口腔護理組合物還可包含調味劑。在本發明實踐中使用的調味劑包括但不 限於精油以及各種調味醛、酯、醇和類似的物質。所述精油的例子包括留蘭香油、薄荷油、冬 青油、黃樟油、丁香油、鼠尾草油、桉樹油、甘牛至油、肉桂油、檸檬油、酸橙油、葡萄柚油和柑 桔油。還有用的是諸如薄荷醇、香芹酮和茴香腦之類的化學品。某些實施方案採用薄荷和 留蘭香的油。將調味劑併入口腔組合物中，其濃度為約0. 1至約5重量％，約0. 5至約1. 5重 量％。在單獨口腔護理組合物劑量中的調味劑的劑量(即，單劑量)是約0.001至約0.05 重量％，在另一個實施方案中為約0. 005至約0. 015重量％。螯合劑本發明口腔護理組合物還可以任選包含一種或多種能夠將細菌的細胞壁中所發 現的鈣絡合的螯合劑。這種鈣結合會削弱細菌細胞壁，並且增進細菌裂解。適合在本發明中用作螯合劑的另一組試劑是可溶性焦磷酸鹽。本組合物中使用的 焦磷酸鹽可以是任何鹼金屬焦磷酸鹽。在某些實施方案中，鹽包括四鹼金屬焦磷酸鹽、二鹼 金屬二酸焦磷酸鹽、三鹼金屬單酸焦磷酸鹽和其混合物，其中鹼金屬是鈉或鉀。鹽可以其 水合形式和未水合形式使用。本組合物中使用的焦磷酸鹽的有效量通常足夠提供至少約 1. Owt. %焦磷酸根離子，約1. 5wt. %至約6wt. %此類離子，約3. 5wt. %至約6wt. %此類離 子。聚合物本發明口腔護理組合物還任選包含一種多種聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯基甲 基醚馬來酸共聚物、多糖(例如纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素；或多糖膠，例如黃原膠 或卡拉膠)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝膠)可以其游離酸形式或部分或完全中和的 水溶性鹼金屬(例如鉀和鈉)或銨鹽形式提供。尤其，當非陽離子型抗菌劑或抗菌劑(例如三氯生)包含在任何潔齒劑組分中 時，也優選包含約0. 05%至約5%的增強所述抗菌劑向口腔表面遞送和保留以及增強其在口腔表面上的保留的試劑。用於本發明中的此類試劑公開在美國專利No. 5，188，821和 5，192，531中；並且包括合成的陰離子聚合聚羧酸酯，例如馬來酐或馬來酸與另一種可聚 合烯鍵式不飽和單體的約1 4至約4 1共聚物，優選分子量(M. W.)為約30，000至約 1，000, 000 (最優選約30，000至約800，000)的甲基乙烯基醚/馬來酐。這些共聚物例如 以 Gantrez.可得，例如 AN 139 (M. W. 500,000), AN 119 (M. W. 250，000)，優選 S-97 藥品級 (M. W. 700，000)，可得自 ISP Technologies, Inc. ,Bound Brook，N. J. 08805。增強劑當存在 時，以約0. 05重量％至約3重量％的量存在。其它有效的聚合物包括例如馬來酐與丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、N-乙 烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1 1共聚物，後者可作為例如Monsanto EMA No. 1103 (Μ. W. 10，000)和EMA Grade 61得到；和丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯 酸甲酯或丙烯酸乙酯、異丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1 1共聚物。通常合適的是聚合的烯屬或烯鍵式不飽和羧酸，其含有活化的碳_碳烯屬雙鍵和 至少一個羧基，即，含有烯屬雙鍵的酸，所述雙鍵在聚合中容易起作用，因為其相對於羧基 位於α-β位置，或作為末端亞甲基的一部分存在於單體分子中。此類酸的例子是丙烯酸、 甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯醯氧基丙酸、山梨酸、α-氯代 山梨酸、肉桂酸、β 「苯乙烯基丙烯酸、黏康酸、衣康酸、檸康酸、甲基富馬酸、戊烯二酸、烏頭 酸、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-環己基丙烯酸、歐白芷酸、傘形酸、富馬酸、馬來酸和 所述酸的酸酐。可與此類羧酸單體共聚的其它不同烯屬單體包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、馬來 酸二甲酯等。共聚物含有足夠的羧酸鹽基團以具有水溶性。另一類聚合試劑包括含有取代丙烯醯胺的均聚物和/或不飽和磺酸和其鹽的均 聚物的組合物，尤其是基於不飽和磺酸的聚合物，所述不飽和磺酸選自丙烯醯胺基烷磺酸， 例如2-丙烯醯胺-2甲基丙磺酸，其分子量為約1，000至約2，000, 000,描述於美國專利 No. 4,842,847(1989年6月27日，Zahid)中，通過引用將該專利併入本文中。另一類有用的聚合物試劑包括聚胺基酸，尤其是含有一定比例的陰離子表面活性 胺基酸(例如美國專利No. 4，866，161 (Sikes等人)公開的天冬氨酸、穀氨酸和磷酸絲氨 酸)的那些，通過引用將該專利併入本文中。在製備口腔護理組合物時，有時必需加入一些增稠物質，以提供合乎需要的粘稠 度或穩定或增強制劑的性能。在某些實施方案中，增稠劑是羧乙烯基聚合物、卡拉膠、羥乙 基纖維素和纖維素醚的水溶性鹽，例如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉。還可以 併入天然膠，例如刺梧桐膠、阿拉伯膠和黃芪膠。膠體矽酸鋁鎂或二氧化矽細粉可用作增稠 組合物的組分，以進一步改善組合物的質地。在某些實施方案中，增稠劑的使用量是總組合 物重量的約0.5%至約5.0%。酶本發明口腔護理組合物還可任選包含一種或多種酶。有用的酶包括任何可利用 的蛋白酶、葡聚糖水解酶、內切糖苷酶、澱粉酶、變聚糖酶、脂酶和粘蛋白酶、或它們的相容 性混合物。在某些實施方案中，所述酶是蛋白酶、葡聚糖酶、內切糖苷酶和變聚糖酶。在 另一個實施方案中，所述酶是木瓜蛋白酶、內切糖苷酶或葡聚糖酶與變聚糖酶的混合物。 適合在本發明中使用的其它酶公開於美國專利No. 5，000，939(01^叫等人)、美國專利 No. 4，992，420、美國專利 No. 4，355，022、美國專利 No. 4，154，815、美國專利 No. 4，058，595、美國專利No. 3，991，177和美國專利No. 3，696，191中，通過引用將所有專利併入本文。本 發明的一些相容酶的混合物的酶在一個實施方案中佔約0. 002%至約2.0%，或者在另一 個實施方案中佔約0. 05%至大約1. 5%，或者在又一個實施方案中佔約0. 至約0. 5%。水水也可以存在於本發明口腔組合物中。在製備商業口腔組合物中使用的水應是去 離子的，並且不含有機雜質。水通常補足組合物的餘量，並佔口腔組合物重量的約10%至約 90%，約20%至約60%或約10%至約30%。這種水量包括加入的游離水加上由其它物質 (例如由山梨糖醇或本發明的任何組分)引入的水的量。溼潤劑在口腔組合物的某些實施方案中，還合乎需要的是，併入溼潤劑，以防止組合物在 接觸空氣時硬化。某些溼潤劑還可以賦予潔齒劑組合物合乎需要的甜味或香味。以純溼潤 劑為基準計，溼潤劑在一個實施方案中通常佔潔齒劑組合物重量的約15%至約70%，或在 另一個實施方案中佔約30%至約65%。合適的溼潤劑包括食用多元醇，例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其它多 元醇、和這些溼潤劑的混合物。在某些實施方案中，甘油和山梨糖醇的混合物可用作本文牙 膏組合物的溼潤劑組分。除了上述組分之外，本發明的實施方案可以含有各種任選的潔齒劑成分， 其中的一些如下所述。任選的成分例如包括但不限於粘合劑、起泡劑、調味劑、甜味 劑、其它抗菌斑藥劑、磨料和著色劑。這些及其它任選的組分進一步描述於美國專 利 No. 5，004，597 (Majeti)、美國專利 No. 3，959，458 (Agricola 等人)和美國專利 No. 3，937，807 (Haefele)中，通過引用將所有專利併入本文中。製備方法可以使用口腔產品領域常見的方法來製備本發明組合物。在一個示例性實施方案中，通過如下方式製備口腔護理組合物用酸(例如磷酸、 鹽酸或碳酸)將凝膠相中的精氨酸中和或部分中和，並混合，形成預混合物1。將活性物質(例如維生素、CPC、氟化物、磨料和任何其它所需的活性成分)加入到 預混合物1中，並混合，形成預混合物2。當最終產品是牙膏時，將牙膏基料(例如磷酸氫鈣或二氧化矽)加入到預混合物 2中，並混合。使最終漿液形成為口腔護理產品。組合物用途本發明在其方法方面涉及對口腔施用安全且有效量的本文所述組合物。根據本發明的組合物和方法有用於通過促進修復和再礦化來保護牙齒的方法，尤 其減少或抑制齲齒的形成，減少或抑制牙齒的去礦化並促進其再礦化，減輕牙齒過敏，以 及減少、修復或抑制早期牙釉質損傷，例如，如通過定量光導螢光(QLF)或電子齲齒監測 (Electrical Caries Monitor) (ECM)所檢測的損傷。定量光導螢光是可見光螢光，其可以檢測早期損傷，並縱向監測進展或退化。正常 牙齒在可見光下發螢光；去礦化牙齒不發螢光或僅較小程度發螢光。可將去礦化區域定量， 並監測其進展。藍色雷射用於使牙齒自動發螢光。與健康牙齒表面相比，已喪失礦物質的 區域的螢光較低，並看上去較暗。使用軟體定量來自白斑或與損傷有關的區域/體積的螢光。通常，招募存在白斑損傷的對象作為專門小組成員。用真實牙齒在體內進行測量。在 臨床開始時測量損傷區域/體積。在使用產品6個月的最後，測量損傷區域/體積的減少 (改善)。通常以相對於基線的百分比改善來報導數據。電子齲齒監測是用於基於電阻來測量牙齒的礦物質含量的技術。電導測量利用下 列事實因牙釉質去礦化和侵蝕而暴露的填充液體的小管導電。當牙齒喪失礦物質時，由於 孔隙率增大而變得對電流阻抗降低。因此，患者牙齒的導電性提高可能顯示去礦化。通常對 具有現存損傷的齒根表面進行研究。用真實牙齒在體內進行測量。測定6個月治療前後的 電阻變化。另外，使用觸覺探針做出齒根表面的經典齲齒評分。按三點級別(three point scale)將硬度分類硬、堅韌的(leathery)或軟。在這類研究中，通常用ECM測量的電阻 (數字越高越好)和基於觸覺探針評分的損傷硬度改善來報告結果。因此相對於缺乏有效量的氟和/或精氨酸的組合物，本發明組合物有用於減輕牙 釉質的早期損傷(通過QLF或ECM所測量)的方法。本發明組合物另外有用於減少口腔中有害細菌的方法，例如減輕或抑制齦炎的方 法，降低產酸細菌水平的方法，增加精氨酸水解細菌的相對水平的方法，抑制口腔中微生物 的生物薄膜形成的方法，在糖攻擊後使牙菌斑PH升高和/或保持在至少pH 5. 5的水平，減 少牙菌斑累積的方法，和/或清潔牙齒和口腔的方法。最後，通過提高口中的pH並阻礙病原菌，本發明組合物可用於促進口內潰瘍或傷 口癒合。增強口腔健康也提供全身健康的益處，因為口腔組織是全身感染的入口。良好的 口腔健康與包括心血管健康在內的全身健康相關。本發明的組合物和方法提供特別的益 處，因為鹼性胺基酸(尤其精氨酸)是供應NO合成途徑的氮源，並因此增強口腔組織中的 微循環。提供酸性較弱的口腔環境也有助於降低胃的損害(distress)並創立對幽門螺旋 桿菌(Heliobacter)較為不利的環境，幽門螺旋桿菌與胃潰瘍相關。高度表達特異性免疫 細胞受體(例如T-細胞受體)特別需要精氨酸，因此精氨酸能夠增強有效的免疫應答。因 此本發明的組合物和方法有用於增強包括心血管健康在內的全身健康。可將根據本發明的組合物和方法併入護理口腔和牙齒的口腔組合物中，例如牙 膏、透明膏(transparent pastes)、凝膠、漱口劑、噴霧劑和口香糖。如通篇所用，範圍用作簡略表達(shorthand)，用於描述該範圍內的每個值。可選 擇該範圍內的任何值作為該範圍的端點。另外，本文引用的所有參考文獻通過引用以其整 體併入本文。若本公開中的定義與所引用參考文獻的定義相衝突時，以本公開為準。應理 解，當描述製劑時，可以根據其成分對它們進行描述，這在本領域是常見的，儘管在製備、貯 存和使用實際製劑時，這些成分可能彼此反應，此類產品有意被所述製劑覆蓋。下述實施例進一步描述和說明本發明範圍內的示例性實施方案。提供所述實施例 僅僅用於舉例說明，並非解釋為限定本發明，因為在不背離其精神和範圍的情況下，很多變 化是可能的。除本文顯示和描述的那些修改之外，本發明的各種修改對本領域技術人員而 言是顯而易見的，並有意落在所附權利要求內。
實施例^MM 1-精氨,11泡丨齊ι丨中抗菌齊ι丨的禾Il用率禾Π遞送
20
使用商品牙膏製備製劑，其尤其包含0. 3重量％三氯生、0. 243重量％氟化鈉、月 桂基硫酸鈉、甲基乙烯基醚與馬來酐的共聚物(PVM/MA)，向其中加入0、1%、3%和5%鹽酸 L-精氨酸(pH7. 0)。在商品製劑中併入L-精氨酸可增加得自於該製劑的可溶性三氯生的量，從約 70% (0%精氨酸)增加至約80% (1%精氨酸)、85% (3%精氨酸)和95% (5%精氨酸)。在被設計成測量細菌對牙膏處理的羥磷灰石(HAP)盤(disk)的附著的人工嘴模 型中對製劑進行體外試驗超過24小時時期，通常按Gaffar A.等人(American Journal of Dentistry,第3卷，1990年9月)所述方法，具有以下修改在暴露於細菌之前，用潔齒劑 漿液處理唾液塗覆的羥磷灰石盤。表明，向商品製劑中併入L-精氨酸使至盤的三氯生遞送 增加約50%，30分鐘時的吸收(uptake)從約40微克三氯生/盤(對照)增加至約60微 克三氯生/盤(5%精氨酸製劑)。24小時之後，與5%精氨酸製劑的約20微克/盤(顯著 增強)相比，對照盤保留了約10微克/盤。使用組氨酸或賴氨酸來代替精氨酸，得到類似 的結果。這種增強的遞送直接導致增強制劑的抗菌效果，相對於對照，使用5%精氨酸製劑 對粘性放線菌(A. viscosus)生長的抑制統計上顯著地降低約15%。_仿丨丨2-狐伺傭_臓〒二氧北__在二氧化矽基料中包含5%精氨酸的牙膏製劑製備如下通過將氟化鈉和糖精鈉溶解於一部分的配方量水中來製備預混合溶液(預混合 物I)。在單獨的容器中，將聚合物膠和二氧化鈦分散到溼潤劑中。將預混合物I加入到凝 膠相中，必要時進行加熱。通過如下方式製備另一種預混合溶液(預混合物II)首先將L-精氨酸分散在一 部分的配方量水中。然後將PVM/MA(Gantrez)加入到L-精氨酸分散體中並混合，直到均勻 為止。然後可通過加入適量的無機酸或鹼，將凝膠相的PH調節至中性pH。然後將預混合物 II加入到溼潤劑/聚合物膠溶液中，完成凝膠相。將凝膠相轉移至適當的製備容器中。將磨料加入到凝膠相中並在真空下混合，直 到均勻為止。最後，將三氯生、調味劑和表面活性劑加入到混合物中並在真空下混合，直到
均勻為止。配方組成三氯生加上L-精氨酸組分％ w/w山梨糖醇-非褐變/非結晶20.8599. 0% -101. 0%植物甘油-USP 和 EP20. 0Gantrez S-972.0牙用型二氧化矽-Zeodent 105-高度潔淨二氧化矽10牙用型二氧化矽(Zeodent 115)磨料8.5L-精氨酸5.0牙用型二氧化矽-Zeodent 165-合成的無定形Ppt 二氧化矽3.0月桂基硫酸鈉粉末-NF1.5氫氧化鈉-50 %溶液(試劑級)1.2羧甲基纖維素鈉-12型，USP1.1調味劑1. 0
鹽酸二氧化鈦-USP丙二醇-USPIota 卡拉膠(LB 9505)
成分
三氯生-USP 糖精鈉，USP 氟化鈉，USP 軟化水
其它製劑製備如下
L·精氨酸 鹽酸
二氧化矽
氟化鈉
甘油
山梨糖醇 丙二醇 焦碌酸四鈉 乳酸辭二水合物 三聚碑酸鈉 月桂紐酸納 Poloxomer407(PIuronic F-127)
椰油醯胺兩基甜菜鹼 (30%溶液)
羥乙基纖維素 羧曱基纖維素鈉 卡拉膠
PVM/MA共聚物 單氟磷酸鈉 調味劑 糖精鈉
陽離子相容性二氧化矽
磨料
TiO2
三氯半乳蔗糖 50%氫氣化鈉溶液 三氯生
親脂試劑/Polyphenois
水(至餘量)
配方1
Wt%
5.00
21.50 0.243 20.00 20.85 0.50
酉己tii
wt%
5.00
21.50 0.243 20.00 20.85 0.50
配方111
Wt% 5.00 2.00 21.50 0.243 20.00 20.85 0.50
1,50
.50
1.50
1.10
0.4
2.00
1.00 0.30
1.10 0.4
2.00
1.00 0.30
O O Oo .1-^.0O. ^ L e ri -1.0.
0.50
- 1.20 --0.30 -
適量 適量 適量
0.76 1.00 0.50
0.50 0.15 0.10
0. 9 0. 75 0. 5 0. 40 0. 3 0. 3 0. 243 適量
配方IV
wt%
5.00 2.00 23.50
20.00 20.85
2.00 1.4
1.50
1.01 1.50
配方V
wt%
5.00 2.00 23.50
20.00 20.85
2.00
3.00 1.50
1 O
0.5
1.L
0.76 1.00 0.50
0.50 0.15
配方Vl
Wt%
5.00
23.50
20.00 20.85
.50
0.76 1.00 0.50
15.00
0.50
0.15
適量 適量 適量
配方VlI
Wt%
5.00
23.50
.0243
20.00
20.85
2.00
2.00
1.50
1.01
1.10 0.40
1.00 0.50
0.50
1.00
適量實施例3-製劑對三氯牛吸收和細菌附著的功效在37°C下，通過在唾液塗覆的羥磷灰石盤(disk)上施用潔齒劑漿液，保持設定的 時間來研究三氯生吸收。衝洗該盤，以去除表面上過量的潔齒劑。然後將結合到盤上的活性物質溶解，並通過HPLC進行分析。具有與以上實施例2的配方II類似的配方的商品牙 膏(其尤其包含0. 3重量％三氯生、0. 243重量％氟化鈉、月桂基硫酸鈉以及甲基乙烯基醚 與馬來酐的共聚物，但不含精氨酸)是陽性對照。這種陽性對照的三氯生吸收量為32. 7微 克/盤，而配方II的三氯生吸收量為58. 8微克。因此，含有精氨酸的產品具有比商品製劑 高79. 8%的吸收。 在抗附著試驗中，配方II (降低0.1845)略微地、非顯著地優於陽性對照(三氯 生，無精氨酸，降低0. 1809)，較大地優於配方1 (精氨酸，無三氯生，降低0. 1556)。在抗細 菌試驗中，配方II (降低0. 1980)優於陽性對照(降低0. 1789)和配方I (降低0. 1891)。 棚列3- ■碰憾冗駒臓丐白垂丨衝階遞送-製備包含2%精氨酸碳酸氫鹽的製劑如下 配方A
原料
去離子水 70%山梨糖醇 羧甲基纖維素 黃原膠 糖精鈉 矽酸鈉 碳酸氫鈉 精氨酸碳酸氫鹽 沉澱碳酸鈣 單氟磷酸鈉 調味劑 三氯生 月桂基硫酸鈉 總計 配方B 原料
去離子水 70%山梨糖醇 木糖醇
羧甲基纖維素 黃原膠 糖精鈉 矽酸鈉 碳酸氫鈉 精氨酸碳酸氫鹽 沉澱碳酸鈣 單氟磷酸鈉
重量％ 32. 420 23. 000 0. 940 0. 210 0. 450 0. 800 0. 500 2. 000 36.000
0.760
1.000
0.300
1.620 100.000
重量％ 23. 200 23. 000 2. 500 0. 940 0. 210 0. 450 0. 800
0.500 2. 000 42. 000
1.100
23
使用下列成分製備本發明的漱口製劑
含有氟化物和三氯生的精氨酉I漱口劑
原料重:量％
去離子水適量
甘油).000
甲基椰油基牛磺酸鈉0.250
95%乙醇6.000
月桂基硫酸鈉0.200
尿囊素0.110
苯甲酸鈉0.100
水楊酸鈉0.100
氟化鈉0.050
糖精鈉0.005
三氯生0.030
磷酸85%0120
L-精氨酸0300
24
調味劑0. 100著色劑0. 001PVM/MA0.250總計100. 000pH7. 0實施例6-包含沉澱碳酸鈣(PCC)的潔齒劑製劑一組經潔齒劑製劑感官屬性培訓的消費者試驗者接受不同潔齒劑製劑，所述製劑 在雙盲消費者試驗條件下使用，以使重複消費者對潔齒劑的使用。要求該小組常規使用潔齒劑製劑，然後對各種感官特性進行評價。還對於包含沉 澱碳酸鈣(PCC)的基礎潔齒劑製劑(用作安慰劑對照的已知製劑)和另外包含1、2、3或
精氨酸碳酸氫鹽的相應製劑進行試驗。驚奇地發現，包含精氨酸碳酸氫鹽的PCC制 劑在香味強度、涼爽性和易於起泡沫屬性方面顯示出提高的消費者接受度，而且另外包含 精氨酸碳酸氫鹽的製劑顯示出增加的總體喜好、總體味道、刷牙時味道和刷牙後味道 喜好。此外，在包括感覺到的功效、口腔/牙齒清潔感、產品適宜性、味道和總體產品質量在 內的所有圖像屬性(image attributes)方面，感覺到另外包含精氨酸碳酸氫鹽的製劑明顯 比安慰劑對照好。相反，當試驗含有磷酸氫鈣而非沉澱碳酸鈣(PCC)作為基料的製劑時，與未加入 精氨酸碳酸氫鹽的相同製劑相比，加入精氨酸碳酸氫鹽的製劑沒有顯示出顯著改善的感官 特性。該實施例表明，當在本發明口腔護理組合物中使用時，加入鹼性胺基酸例如精氨 酸，尤其是碳酸氫鹽形式，可驚奇地增強潔齒劑製劑(最尤其具有沉澱碳酸鈣(PCC)的基礎 製劑)的感官特性。使血鏈球菌(S. sanguis)的過夜培養物在37°C下、於胰蛋白酶大豆肉湯(Becton Dickinson, Sparks,MD)中生長。將該培養物以5，OOOrpm離心5分鐘(每次1毫升進入預 先稱重的管中)，以便積累約5毫克的溼沉澱重量。然後將該沉澱重懸浮於20毫摩爾磷酸 鉀緩衝液(JT Baker, Phillipsburg, NJ) (pH4. 0)中，以模擬細菌細胞的應激環境，在該環 境中可能產生氨以供存活。終濃度是5毫克/毫升。向該終濃度中加入5毫摩爾終濃度的 L-精氨酸、L-瓜氨酸或L-鳥氨酸連同0. 終濃度的蔗糖(VWR，West Chester, PA)。然 後，在測定氨產量之前，將該混合物在37°C下、於搖動水浴中孵育30分鐘。為了分析氨，使用來自 Diagnostic Chemicals Limited (Oxford, CT)的氨試驗試 劑盒。該特定試劑盒的預期用途是用於體外定量血漿中的氨，但對該程序進行修改，以測定 並定量牙菌斑和/或細菌中的氨產量。下表顯示來自如上所述在pH4. 0下，使用血鏈球菌(S. sanguis)的6個單獨試驗 的氨產量值。結果證實，通過精氨酸脫亞胺酶系統產生的中間體可用於產生供細胞存活的氨。
權利要求
口腔護理組合物，其包含a.有效量的游離形式或鹽形式的鹼性胺基酸；b.有效量的抗菌劑。
2.權利要求1的組合物，其進一步包含陰離子表面活性劑；有效量的氟化物源；和/或 陰離子聚合物。
3.根據權利要求1或權利要求2的組合物，其中鹼性胺基酸是精氨酸。
4.根據權利要求1、權利要求2或權利要求3的組合物，其中鹼性胺基酸是鹽形式，並 且選自磷酸精氨酸、精氨酸碳酸氫鹽和鹽酸精氨酸。
5.根據前述權利要求中任一項的組合物，其中抗菌劑是三氯生。
6.根據前述權利要求中任一項的組合物，其中抗菌劑選自亞錫離子源和鋅離子源。
7.根據前述權利要求中任一項的組合物，其進一步包含陰離子表面活性劑。
8.根據權利要求7的組合物，其中陰離子表面活性劑是月桂基硫酸鈉。
9.根據前述權利要求中任一項的組合物，其進一步包含陰離子聚合物。
10.根據權利要求9的組合物，其中陰離子聚合物是甲基乙烯基醚和馬來酐的共聚物。
11.根據前述權利要求中任一項的組合物，其潔齒劑，包含a.有效量的選自精氨酸碳酸氫鹽、磷酸精氨酸和鹽酸精氨酸的鹼性胺基酸的鹽；b.有效量的三氯生；c.有效量的可溶性氟化鹽，其選自氟化鈉和單氟磷酸鈉；d.陰離子表面活性劑；和e.甲基乙烯基醚和馬來酐的共聚物。
12.根據前述權利要求中任一項的組合物，其進一步包含木糖醇。
13.根據前述權利要求中任一項的組合物，其進一步包含選自二氧化矽和碳酸鈣的顆 粒物質。
14.根據前述權利要求中任一項的組合物，其中放射性牙本質磨損值(RDA)小於約150。
15.根據前述權利要求中任一項的組合物，其是牙膏形式，進一步包含以下物質中的一 種或多種水、磨料、表面活性劑、起泡劑、維生素、聚合物、酶、溼潤劑、增稠劑、抗微生物劑、 防腐劑、調味劑、著色劑和/或其組合。
16.方法，其包括對需要其的對象的口腔施用有效量的權利要求1-15中任一項的組合 物，以便a.減少或抑制齲齒的形成，b.減少、修復或抑制早期牙釉質損傷，c.減少或抑制牙齒的去礦化並促進其再礦化，d.減輕牙齒過敏，e.降低或抑制齦炎，f.促進口中潰瘍或傷口癒合，g.降低產酸細菌水平，h.增加精氨酸水解細菌的相對水平，i.抑制口腔微生物生物膜的形成，j.在糖攻擊後使牙菌斑PH升高和/或保持在至少pH 5. 5的水平， k.減少牙菌斑累積， 1.治療、緩解或減少幹口， m.增白牙齒，η.例如通過減少經由口腔組織的全身感染的可能性來增強全身健康，包括心血管健康，ο.減少牙齒侵蝕，P.使牙齒對致齲細菌免疫或保護牙齒免除致齲細菌，和/或 q.清潔牙齒和口腔。
17.根據權利要求16的方法，其減少或抑制齲齒的形成或齦炎。
18.口腔護理組合物，其包含游離形式或鹽形式的鹼性胺基酸和用於對象口腔的抗菌 治療的抗菌劑。
19.根據權利要求18的口腔護理組合物，其中鹼性胺基酸的存在量為總組合物重量的 0. 1 至 20wt%o
20.根據權利要求18或權利要求19的口腔護理組合物，其中鹼性胺基酸的存在量是總 組合物重量的1至IOwt%。
21.根據權利要求18至20中任一項的口腔護理組合物，其中鹼性胺基酸包括精氨酸。
22.根據權利要求18至21中任一項的口腔護理組合物，其中抗菌劑的存在量是總組合 物重量的0. 01至5wt%。
23.根據權利要求22的口腔護理組合物，其中抗菌劑的存在量是總組合物重量的0.01 至 lwt%。
24.根據權利要求18至23中任一項的口腔護理組合物，其中抗菌劑是三氯生。
25.根據權利要求18至26中任一項的口腔護理組合物，其進一步包含可溶性氟化鹽， 其量是總組合物重量的0. 01至2wt%。
26.根據權利要求18至26中任一項的口腔護理組合物，其進一步包含氟離子源，其量 提供佔總組合物重量中50至25，OOOppm重量的氟離子。
27.根據權利要求25或權利要求26的口腔護理組合物，其中可溶性氟化鹽或氟離子源 選自氟化鈉、單氟磷酸鈉及其混合物。
28.根據權利要求18至27中任一項的口腔護理組合物，其進一步包含陰離子表面活性 劑，其量是總組合物重量的0. 01至IOwt%。
29.根據權利要求28的口腔護理組合物，其中陰離子表面活性劑的存在量是總組合物 重量的0.3至4. 5wt%。
30.根據權利要求28或權利要求29的口腔護理組合物，其中陰離子表面活性劑選自月 桂基硫酸鈉、月桂基聚氧乙烯醚硫酸鈉及其混合物。
31.根據權利要求18至30中任一項的口腔護理組合物，其進一步包含磨料物質，所述 磨料物質包含小顆粒級分，其佔總組合物重量的至少約5wt%，其中所述小顆粒級分的顆粒 的d50小於5μπι。
32.根據權利要求31的口腔護理組合物，其中小顆粒級分佔總組合物重量的至少約 20wt%。
33.根據權利要求31或權利要求32的口腔護理組合物，其中磨料物質選自碳酸鈣、二 氧化矽及其混合物。
34.根據權利要求31至33中任一項的口腔護理組合物，其中磨料物質佔總組合物重量 的 15 至 70wt%。
35.口腔護理組合物，其包含抗菌劑和游離形式或鹽形式的鹼性胺基酸，所述鹼性氨基 酸用於增強抗菌劑至對象口腔中的口表面的遞送。
36.根據權利要求35的口腔護理組合物，其中鹼性胺基酸的存在量是總組合物重量的 0. 1 至 20wt%o
37.根據權利要求36的口腔護理組合物，其中鹼性胺基酸的存在量是總組合物重量的 1 至 10wt%o
38.根據權利要求35至37中任一項的口腔護理組合物，其中鹼性胺基酸包括精氨酸。
39.根據權利要求35至38中任一項的口腔護理組合物，其中抗菌劑的存在量是總組合 物重量的0. 01至5wt%。
40.根據權利要求39的口腔護理組合物，其中抗菌劑的存在量是總組合物重量的0.01 至 lwt%。
41.根據權利要求35至40中任一項的口腔護理組合物，其中抗菌劑是三氯生。
42.游離形式或鹽形式的鹼性胺基酸在包含抗菌劑的口腔護理組合物中用於增強抗菌 劑至對象口腔中的口表面的遞送的用途。
43.根據權利要求42的用途，其中鹼性胺基酸的存在量是總組合物重量的0.1至 20wt%。
44.根據權利要求43的用途，其中鹼性胺基酸包括精氨酸。
45.根據權利要求42至44中任一項的用途，其中抗菌劑的存在量是總組合物重量的 0. 01 至 5wt%。
46.根據權利要求45的用途，其中抗菌劑是三氯生。
47.游離形式或鹽形式的鹼性胺基酸在製備包含抗菌劑的藥物中的用途，所述鹼性氨 基酸用於增強抗菌劑至對象口腔中的口表面的遞送。
48.增強口腔護理組合物中的抗菌劑至對象口腔中的口表面的遞送的方法，所述方法 包括用包含抗菌劑和游離形式或鹽形式的鹼性胺基酸的口腔護理組合物治療口腔。
全文摘要
本發明涉及口腔護理組合物，其包含有效量的游離形式或鹽形式的鹼性胺基酸以及抗菌劑，本發明還涉及使用和製備此類組合物的方法。
文檔編號A61K8/44GK101938980SQ200880126708
公開日2011年1月5日 申請日期2008年3月28日 優先權日2008年2月8日
發明者A·M·摩根, D·卡明斯, E·A·西蒙, G·E·坦布斯, L·蔡德爾, M·普倫西普, R·J·薩利文, R·P·桑塔皮亞三世, R·S·羅賓遜, R·科利, R·蘇布拉曼亞姆, S·K·喬普拉, S·V·梅洛, S·萊特, V·M·巴恩斯, 吳冬輝, 王琴 申請人:高露潔-棕欖公司