多非利特多晶型物的製作方法

2023-11-11 19:09:37 1

專利名稱：多非利特多晶型物的製作方法
技術領域：
本發明涉及稱為多非利特的化合物的多晶型物。更具體地說，本發明涉及稱為P162、P162a和P143的多非利特的新多晶型物，其製備方法，含有它們的組合物，以及這些多晶型物的應用。
多非利特，即N-[4-(2-[2-[4-(甲磺醯氨基)苯氧基]-N1-甲基乙基氨基]乙基)苯基]甲磺醯胺具有下述結構
EP-A-0245997公開了用作抗心律失常劑的多非利特，並公開其能延長心肌和傳導組織動作電位的持續時間，並因此能增加過早刺激的不應期。因此，依據Vaughan Williams的分類原則(「抗心律失常作用」E.M.Vaughan Williams，Academic Press，1980)，多非利特是III類抗心律失常劑。多非利特在體外和體內都對心房、心室和傳導組織有效，並且因此可用於預防和治療包括心房和心室纖維性顫動在內的多種心室和室上心律失常。因為多非利特不改變衝動傳導的速度，所以與其它抗心律失常藥物(主要是I類)相比，其更不易促使或加重心律失常，並且產生的神經副作用更小。多非利特缺乏減弱收縮力的活性，因此對於心臟泵功能受損的患者，多非利特比其它抗心律失常劑更有價值。
多非利特在治療心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭中的應用公開在歐洲專利申請98306188.8中，將其內容引入本發明以作參考。
多非利特的膠囊製劑是通常優選的。多非利特是效力非常強的藥物，因此是以非常低的劑量使用。因為膠囊製劑需要非常低的藥物裝載量，所以該活性組分必須具有很小的粒徑以確保能達到均勻混合。
在EP-A-0245997中描述的製備多非利特的現有技術已知方法難以再現，並且會生成多非利特多晶型物P162/162a、P162b/P136或P162b/P136/P143的混合物，或者基本上生成P136或P162b，所有這些產物都易於以聚集形式結晶，為了達到所需的小粒徑，必須將這種聚集形式解聚(例如通過研磨或微粉化來解聚)。因此，這些產物沒有一種能直接適用於膠囊製劑。
本發明的目的是提供合適的、基本上純的、結晶的多非利特多晶型物，其中該多晶型物具有用於膠囊製劑所需的小粒徑，並且可容易、經濟以及可再現性地製得，在製備過程中優選不將所需藥物研磨。
現在已經驚奇地發現，本發明通過提供基本上純的、結晶的、稱為P162的多非利特多晶型物以及其製備方法，可實現上述目的。多非利特多晶型物P162作為具有一致性小粒徑分布的薄片/小板從含水乙腈中結晶出來，其中90％的顆粒粒徑小於45μm。因此該多非利特多晶型物在用於膠囊製劑前無需研磨。其還在很寬的相對溼度範圍內不易吸溼，具有化學和物理穩定性，在體內能迅速吸收，並且可以以商用產量通過本說明書所述結晶方法常規以及可再現性地製得。
因此，本發明提供了基本上純的、結晶的多非利特多晶型物P162，其特徵在於，通過示差掃描量熱法(DSC)測定，其在約162℃表現出吸熱現象。
多非利特多晶型物P162的另一特徵在於，通過用銅K-α1X-射線(波長＝1.5406埃)輻照，所獲得的粉末X-射線衍射(PXRD)圖案顯示出主峰，其晶面間距為d 21.303，10.597，7.053，5.288，5.088，4.856，4.793，4.569，4.504，4.430，4.256，4.230，4.133，3.956，3.911，3.866，3.674，3.606，3.524，3.424，3.384，3.309，3.255，3.171，3.083，3.038，3.021，2.893，2.842，2.776，2.679，2.598，2.557，2.503，2.482，2.436，2.419，2.399，2.345和2.323.
多非利特多晶型物P162的另一特徵在於，將其製成石蠟糊測得的紅外(IR)光譜在下述頻率表現出吸收譜帶
3246，3013，2807，2776，1907，1611，1593，1510，1398，1366，1357，1321，1300，1277，1251，1220，1171，1146，1106，1091，1051，1031，1023，994，966，934，925，903，851，825，808，774，723，657，603，586，559，538，528，509，499，461和431cm-1.
我們驚奇地發現，通過將任意晶型的多非利特從含水乙腈中結晶，都可作為產物製得多非利特多晶型物P162。
本發明還提供了基本上純的、結晶的多非利特多晶型物P162a和P143。應當理解，這些多晶型物不僅是作為可進一步從含水乙腈中結晶多非利特多晶型物P162的合成中間體，而且還具有大約相同的治療特徵。然而，多非利特多晶型物P162a和P143、以及P162b和P136在製備該藥物的膠囊製劑中不如多非利特多晶型物P162適用，主要是因為它們經常需要研磨以獲得所需粒徑。多非利特多晶型物P162a和P162b的PXRD圖案和IR光譜與多非利特多晶型物P162相似，但是它們的DSC特徵與多非利特多晶型物P162不同。這些多晶型物熔點的不同是由於它們的晶體結構內具有不同無序度所致。
基本上純的、結晶的多非利特多晶型物P162a，其特徵在於，通過DSC測定，其在約160℃表現出吸熱現象，多非利特多晶型物P162a的另一特徵在於，通過用銅K-α1X-射線(波長＝1.5406埃)輻照，所獲得的粉末X-射線衍射(PXRD)圖案顯示出主峰，其晶面間距為d 21.306，10.603，7.054，5.289，5.114，5.094，4.860，4.572，4.431，4.260，4.247，4.228，4.153，4.136，3.955，3.870，3.676，3.607，3.524，3.435，3.421，3.384，3.176，3.038，2.895，2.778，2.684，2.559，2.501，2.486，2.433，2.326，2.283，2.248，2.216，2.171，2.119，2.051，1.989和1.948.
多非利特多晶型物P162a的另一特徵在於，將其製成石蠟糊測得的紅外(IR)光譜在下述頻率表現出吸收譜帶
3246，3013，2807，2776，1907，1611，1593，1510，1397，1366，1357，1321，1300，1277，1251，1220，1171，1146，1106，1091，1051，1031，1023，994，966，934，926，903，851，825，807，774，726，657，602，586，559，538，528，509，499，461和430cm-1.
基本上純的、結晶的多非利特多晶型物P143，其特徵在於，通過DSC測定，其在約144℃表現出吸熱現象。
多非利特多晶型物P143的另一特徵在於，通過用銅K-α1X-射線(波長＝1.5406埃)輻照，所獲得的粉末X-射線衍射(PXRD)圖案顯示出主峰，其晶面間距為d10.993，9.006，8.243，6.769，5.807，5.530，5.375，5.104，4.998，4.735，4.575，4.539，4.237，4.179，4.159，4.019，3.854，3.705，3.682，3.601，3.562，3.482，3.392，3.343，3.331，3.263，3.227，3.173，3.135，3.082，3.009，2.946，2.905，2.859，2.830，2.803，2.769，2.672，2.608和2.567.
多非利特多晶型物P143的另一特徵在於，將其製成石蠟糊測得的紅外(IR)光譜在下述頻率表現出吸收譜帶3266，3123，3107，3041，3027，3013，2766，2723，2610，1895，1614，1607，1587，1511，1414，1395，1337，1319，1301，1287，1248，1230，1215，1202，1187，1157，1148，1130，1110，1060，1042，1018，1005，980，975，959，940，917，853，844，831，803，785，766，752，743，718，640，613，553，536，526，509，499，455和429cm-1，當用於描述多非利特多晶型物P162、P162a和P143時，用語「基本上純的」是表示，純度至少為95％(重量比)。「基本上純的」更優選表示純度至少是98％(重量比)，最優選表示純度至少為99％(重量比)。
多非利特多晶型物P162可通過將任意其它晶型的多非利特、包括它們的多晶型混合物從含水乙腈中結晶來製得。結晶溶劑優選使用體積比為98.5∶1.5-99.5∶0.5的乙腈∶水。最優選使用體積比為99∶1的乙腈∶水。
多非利特多晶型物P162a可這樣製得將任意其它晶型的多非利特溶於適當鹼例如氫氧化鈉的水溶液，用適當無機酸例如鹽酸將溶液pH調節為約8.5，並收集產物。在該方法中，當使用氫氧化鈉和鹽酸時，氯化鈉可能會作為雜質共沉澱出來。
多非利特多晶型物P143可這樣製得將任意其它晶型的多非利特溶於甲醇，將所得溶液走二氧化矽柱，用甲醇洗脫該柱，將洗脫液減壓濃縮至幹，得到了晶體產物。
EP-A-0245997和本說明書參考實施例中描述了多非利特的合成路線。
為了評價本發明多非利特多晶型物的抗心律失常藥理活性，使用從狗中分離的心臟組織。從心室中分離出右心室小梁、乳頭狀肌或浦肯野氏纖維，封藏在含有生理鹽水的器官浴中，並進行電刺激。用細胞內微電極記錄生成的動作電位。評價增加器官浴溶液內本發明多晶型物的濃度對動作電位持續時間和有效不應期(ERP)的影響。通過在逐漸縮短的刺激間隔內用外加刺激來刺激組織直至外加刺激不能引起動作電位為止來測定ERP。所用方法與Gwilt M.，ArrowsmithJ.E.，Blackburn K.J.等人在「UK-68798，阻滯心細胞內鉀通道的新的、強效的、高度選擇性的III類抗心律失常劑」，《藥理學與實驗治療學雜誌》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，256，318-24(1991)中描述的方法基本相同。
歐洲專利申請98306188.8中描述了評價多非利特多晶型物治療心力衰竭活性的方法。
本發明多非利特多晶型物可單獨給藥，但是通常是與根據給藥途徑和標準藥物實踐選擇的可藥用稀釋劑或載體混合在一起給藥。例如，多非利特多晶型物可以以下述劑型口服給藥含有賦形劑例如澱粉或乳糖的片劑、單獨或者與賦形劑混合的膠囊、或含有調味劑或著色劑的酏劑或懸浮劑。多非利特多晶型物可以通過非胃腸道注射給藥，例如通過靜脈內、肌內或皮下注射給藥。對於非胃腸道給藥，多非利特多晶型物最好是以可含有其它溶質例如使溶液與血液等滲的足量鹽或葡萄糖的無菌水溶液的劑型使用。
多非利特多晶型物優選以膠囊製劑的形式給藥。通過將多非利特多晶型物與適當載體或賦形劑例如微晶纖維素、無水玉米澱粉、膠態二氧化矽以及硬脂酸鎂混合可製得這種製劑。
在治療心臟病例如包括心房和心室纖維性顫動在內的心室和室上心律失常的過程中，為了對患者給藥，對於中等成年患者(70kg)，式(I)化合物的日口服劑量為0.125-1mg、優選為0.25-1mg，每天最多分成兩份均分劑量使用是可取的。因此，對於一般的成年患者，單個片劑或膠囊可含有例如0.125-0.5mg該活性化合物和可藥用稀釋劑、賦形劑或載體。根據被治療患者的體重和症狀，所述劑量也可以有變化，這對醫師來說是已知的。
歐洲專利申請98306188.8中描述了對於治療心力衰竭，多非利特多晶型物的適當劑量。
應當理解，所述治療表示治癒性、緩解性或預防性治療。
因此，本發明提供了(i)基本上純的、結晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143；(ii)製備基本上純的、結晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143的方法；(iii)含有基本上純的、結晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143和可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物；(iv)含有基本上純的、結晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143和可藥用稀釋劑或載體的藥物膠囊組合物；(v)用作藥物的基本上純的、結晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143；(vi)基本上純的、結晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143在製備抗心律失常藥物中的應用；(vii)治療心律失常的方法，包括將有效量的基本上純的、結晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143、或其可藥用組合物對需要這種治療的包括人在內的動物給藥；(viii)基本上純的、結晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143在製備用於治療心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭的藥物中的應用；和
(ix)治療心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭的方法，包括將有效量的基本上純的、結晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143、或其可藥用組合物對需要這種治療的包括人在內的動物給藥。
實施例1-8下述實施例舉例說明了新的多非利特多晶型物P162、P162a和P143、以及已知的多非利特多晶型物P162b的製備。這些多晶型物代表性樣本的PXRD、IR、DSC和粒徑分析數據如表1-5所示。
實施例1多非利特多晶型物P162將多非利特1(3.62kg)加到乙腈(18升)和水(180ml)的攪拌溶液中，加熱該混合物以使固體物質完全溶解。
將該熱溶液經由CLARCEL-FLO(商標)助濾劑濾墊(如下面腳註1所述製得的)過濾，用乙腈洗滌該濾板。將濾液攪拌並冷卻至室溫。在室溫下將該懸浮液粒化18小時，將固體通過過濾收集，用乙腈(2×400ml)洗滌，將產物在70℃減壓乾燥，獲得了本標題化合物(3.043kg)。
註腳1.在使用前，可用下述方法將該原料用木炭預處理以除去雜質。
將多非利特(2028.9g)加到乙腈(10145ml)和水(101ml)的攪拌溶液中，把該混合物加熱以使固體物質完全溶解。加入脫色碳(BDH[商標]，202.9g)，並將該混合物加熱回流15分鐘。
通過將CLARCEL-FLO(商標)助濾劑(200g)懸浮在乙腈(1000ml)中，並通過抽吸將該混合物過濾到紙薄膜上來製備該預塗濾墊。將濾液棄去，並用乙腈(1000ml)洗滌該濾墊直至濾液澄清。抽吸該濾墊直至其牢固但潮溼，棄去洗滌液。
將熱多非利特溶液經由該濾墊抽濾，在攪拌下將濾液冷卻至室溫。在室溫下將該懸浮液粒化18小時。將固體通過過濾收集，用乙腈(2×200ml)洗滌，將產物在70℃減壓乾燥，獲得了1525.6g原料。
實施例2多非利特多晶型物P162a
在攪拌下，將多非利特(100g)溶於氫氧化鈉(25g)的水(1000ml)溶液。在室溫下，用脫色碳(5g)將該溶液處理30分鐘，濾除脫色碳。用濃鹽酸將濾液調至pH為8.5，將該混合物粒化90分鐘。將固體通過過濾收集，並用水(2×100ml)洗滌。把所得固體溶於氫氧化鈉(25g)的水(1000ml)溶液，如前所述再用脫色碳處理。如前所述將濾液調至pH為8.5，將該混合物粒化90分鐘。濾出固體，用水洗滌，在70℃減壓乾燥，獲得了本標題化合物(93.3g)。
實施例3(參考)多非利特多晶型物P162b在室溫、攪拌下，將多非利特(37.0g)溶於丙酮(750ml)，通過經由CLARCEL-FLO(商標)助濾劑濾墊過濾使該溶液澄清。將濾液減壓蒸發，並確保溫度不超過20℃。所得漿狀物結晶，加入丙酮(100ml)。將固體通過過濾收集，並在70℃減壓乾燥過夜，獲得了本標題化合物(29.1g)。
實施例4(參考)多非利特多晶型物P162b將多非利特加熱至約超過其熔點5℃，然後冷卻至室溫，獲得了非結晶玻璃狀固體。然後將該玻璃狀固體加熱至70-125℃，獲得了呈結晶固體的本標題化合物。
實施例5多非利特多晶型物P143在攪拌下，將多非利特(60g)溶於甲醇(6000ml)，把所得溶液加到二氧化矽(WOELM Type TSC[商標])(1000g)柱中。用甲醇洗脫該柱，將最初的12升洗脫液減壓濃縮至幹，獲得了本標題化合物，為粉末，將其在60℃減壓乾燥，獲得了54.9g產物。
實施例6多非利特多晶型物P162按照與實施例1類似的方法，將多非利特多晶型物P162a從含水乙腈中結晶，獲得了多非利特多晶型物P162。
實施例7多非利特多晶型物P162按照與實施例1類似的方法，將多非利特多晶型物P162b從含水乙腈中結晶，獲得了多非利特多晶型物P162。
實施例8多非利特多晶型物P162按照與實施例1類似的方法，將多非利特多晶型物P143從含水乙腈中結晶，獲得了多非利特多晶型物P162。
參考實施例1、1A、2、2A、3、3A和4在下述參考實施例1、1A、2、2A、3和3A中，重複EP-A-0245997的實施例7、19、20、21和22的結晶條件。本領域技術人員應當理解，在EP-A-0245997的每個實施例中用於製備多非利特的合成路線都對所製得的多晶型物/多晶型物混合物沒有任何影響。只有所用的結晶條件才決定所得的多晶型物。熔點是使用ElectrothermalIA9100儀器、採用N-苯甲醯苯胺作為參照標準測得的。
這些參考實施例的產物的PXRD、IR、DSC和粒徑數據如表1-5所示。
參考實施例1、1A、2、2A、3和3A都沒有提供基本上純的多非利特多晶型物P162、P162a或P143。
參考實施例4描述了在實施例1-5和參考實施例1、1A、2、2A、3和3A中用作原料的多非利特的製備。
參考實施例1(參見EP-A-0245997的實施例21和22)多非利特多晶型物P136/P162b混合物將多非利特(5.0g)懸浮在乙酸乙酯(100ml)中，在攪拌下將該混合物加熱至回流溫度。加熱回流15分鐘後，再加入乙酸乙酯(100ml)，再加熱回流15分鐘後，再加入乙酸乙酯(100ml)。將該熱溶液過濾並冷卻，但是沒有析出任何結晶。將該溶液加熱回流，通過將溶劑蒸發使溶液體積減至約100ml，冷卻，並在室溫放置過夜。通過過濾收集該結晶產物，用冷的乙酸乙酯洗滌，並乾燥，獲得了1.7g產物，熔點為160-1℃**N-苯甲醯苯胺標準(文獻記載的熔點為163℃)的熔點為164-5℃。
參考實施例1A(參見EP-A-0245997的實施例21和22)多非利特多晶型物P162/P162a混合物下述事實證實了EP-A-0245997的實施例21和22缺乏再現性用多非利特(20.0g)重複參考實施例1的結晶條件，獲得了多非利特多晶型物P162/P162a混合物。
參考實施例2(參見EP-A-0245997的實施例19和20)多非利特多晶型物P136/P162b混合物將多非利特(5.0g)加到乙酸乙酯(300ml)中，在攪拌下將該混合物加熱回流以使固體完全溶解。將該熱溶液過濾，用正己烷(100ml)處理濾液。析出了白色沉澱，將該懸浮液在室溫粒化過夜。通過過濾收集該固體，用正己烷洗滌，並乾燥，獲得了3.7g產物，熔點為158-60℃**N-苯甲醯苯胺標準(文獻記載的熔點為163℃)的熔點為164-5℃。
參考實施例2A(參見EP-A-0245997的實施例19和20)多非利特多晶型物P136/P162b/P143混合物下述事實證實了EP-A-0245997的實施例19和20缺乏再現性用多非利特(20.0g)重複參考實施例2的結晶條件，獲得了多非利特多晶型物P136/P162b/P143混合物。
參考實施例3(參見EP-A-0245997的實施例7)多非利特多晶型物P136將多非利特(10.0g)加到乙酸乙酯(200ml)中，在攪拌下將該混合物加熱回流。通過滴加甲醇來處理所得懸浮液，直至固體完全溶解。將該熱溶液過濾並冷卻，但是沒有發生結晶。將該溶液加熱回流來將溶劑蒸發直至開始結晶。將混合物冷卻，粒化4小時，過濾並乾燥，獲得了2.6g產物，熔點為147-8℃**N-苯甲醯苯胺標準(文獻記載的熔點為163℃)的熔點為164-5℃。
參考實施例3A(參見EP-A-0245997的實施例7)多非利特多晶型物P162b下述事實證實了EP-A-0245997的實施例7缺乏再現性用多非利特(20.0g)重複參考實施例3的結晶條件，獲得了多非利特多晶型物P162b。
參考實施例4N-[4-(2-[2-[4-(甲磺醯氨基)苯氧基]-N1-甲基乙基氨基]乙基)苯基]甲磺醯胺(多非利特)
(i)N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺在攪拌下，將N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽1(20.0g)、4-(2-氯乙氧基)硝基苯2(18.61g)、無水碳酸鉀(14.04g)、碘化鉀(3.06g)和碘化四正丁基銨(1.70g)加到去離子水(60ml)中。將該混合物加熱回流3小時，冷卻至約40℃，加入乙酸乙酯(100ml)，並攪拌10分鐘。分離出有機相，並用乙酸乙酯(2×100ml)洗滌水相。合併有機相，用水3(50ml)洗滌，減壓濃縮至每2ml液體含有1克本標題化合物(根據理論產率計算的)，然後加入2體積的乙醇。將該混合物攪拌，並在室溫下粒化過夜，將固體通過過濾收集，用乙醇(2×100ml)洗滌，並在40℃減壓乾燥，獲得了本標題化合物(21.34g，67％)。
註腳1.《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)，33，873-7(1990)。
2.《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)，49，3114-21(1984)。
3.也可以使用鹽水。
(ii)N-甲基-N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺將步驟(i)所得化合物(200g)和5％(重量比)披鈀碳(含有50％水)(20g)加到甲醇(2000ml)中。將該混合物攪拌並在60p.s.i.(414kPa)壓力下氫化直至氫氣吸收停止。濾出催化劑，用甲醇(2×100ml)洗滌，合併濾液和洗滌液，減壓蒸發至小體積。通過共沸蒸餾將殘餘溶劑用甲苯替換，當該替換過程完成時，用甲苯將該溶液體積調節至約400ml(總共使用約800ml甲苯)。將該溶液冷卻至室溫，並粒化約90分鐘。將固體通過過濾收集，用甲苯(100ml)洗滌，並在40℃減壓乾燥，獲得了本標題化合物(152.3g，93％)。
(iii)N-[4-(2-[2-[4-(甲磺醯氨基)苯氧基]-N1-甲基乙基氨基]乙基)苯基]甲磺醯胺(多非利特)在攪拌下，將步驟(ii)所得化合物(57.0g)加到乙腈(235ml)中，然後加入三乙胺(50.5g)。用30分鐘將甲磺醯氯(57.2g)的乙腈(50ml)溶液緩慢地加到該混合物中1。將該混合物攪拌90分鐘，用水(200ml)中止反應。加入碳酸鈉(26.7g)，將混合物攪拌20分鐘。通過蒸餾2將該反應混合物的體積減半，加入水(200ml)，並再次通過蒸餾將體積減半。將該混合物冷卻，加入氫氧化鈉小丸(16.0g)，將該混合物在室溫攪拌3小時3。用30分鐘滴加濃鹽酸(35ml)，將該混合物粒化90分鐘。將固體通過過濾收集，用水(2×70ml)洗滌，在60℃減壓乾燥，獲得了本標題化合物4(87.4g，99％)。
註腳1.在加入期間，不能使該反應混合物的溫度超過50℃。
2.也可通過減壓蒸發來進行。
3.在此期間之後，應確保該混合物的pH＞13，如果不是的話，應再加入鹼以達到該pH要求。
4.HPLC表明該產物的純度＞99％。可通過碳處理進行進一步純化(參見實施例1，註腳1)。
分析數據a)PXRD使用裝配有自動樣品轉換器、θ-θ測角計、自動光束分散狹縫、輔助單色儀和閃爍計數器的Siemens D5000粉末X-射線衍射儀，測定X-射線衍射圖案。
通過將樣品粉末包裝在已經被切成矽圓片樣品封藏器的直徑為12mm、深為0.25mm的空腔中來進行分析。將每一樣品旋轉，同時用銅K-α1X-射線(波長＝1.5406埃)照射，在40kV/40mA操作X-射線管。用設置為計數5秒/0.02°、在2°-55°二θ角範圍內、以步進掃描方式運轉的測角計進行測定。
附

圖1表示的是多非利特多晶型物P162的PXRD圖案。
附圖2表示的是多非利特多晶型物P162a的PXRD圖案。
附圖3表示的是多非利特多晶型物P162b的PXRD圖案。
附圖4表示的是多非利特多晶型物P143的PXRD圖案。
附圖5表示的是參考實施例1產物的PXRD圖案。
附圖5A表示的是參考實施例1A產物的PXRD圖案。
附圖6表示的是參考實施例2產物的PXRD圖案。
附圖6A表示的是參考實施例2A產物的PXRD圖案。
附圖7表示的是參考實施例3產物的PXRD圖案。
附圖7A表示的是參考實施例3A產物的PXRD圖案。
附圖7B表示的是實施例6產物的PXRD圖案。
附圖7C表示的是實施例7產物的PXRD圖案。
附圖7D表示的是實施例8產物的PXRD圖案。
上述附圖的峰值數據列在表1中，其中d是晶面間距的測量值，I/Ii是相對強度的測量值。
表1
表1(續)
註腳1.由氯化鈉雜質導致的峰值忽略不計。2.多非利特多晶形物P136/P162b混合物。3.多非利特多晶形物P136/P162b混合物。4.多非利特多晶形物P136。
表1(續)
註腳5.多非利特多晶形物P162/P162a混合物。6.多非利特多晶形物P136/P162b/P143混合物。7.多非利特多晶形物P162b。
R5和R6分別為H、OH、滷素、低級烷基、低級鏈烯基或低級雜烷基，優選至少其中之一為氫，Y為O、S、NH、(CH2)n，n為1、2或3，Z為N或CH，優選R3和R4中至少一個為氫，更優選R4為氫，優選R5和R6中至少一個為氫，更優選R6為氫，如果Y為(CH2)2或(CH2)3，則R5優選為HR5和R6分別優選為H、OH、滷素、低級烷基或低級雜烷基，Y優選為O，R1更優選下列殘基
這些殘基中特別優選以下殘基
R2優選異丁基、苯基、苄基或高苄基(homobenzyl)。
本發明的化合物還含有式I所示化合物的消旋體、非對映體、藥學上可接受的鹽和藥物前體。藥物前體的例子為酯，如乙酯或苄酯，其可在活體內代謝為式I所示的化合物。
骨架原子為C、N、O和S，雜原子指N、O和S。
b)DSC使用裝配有自動樣品轉換器的Perkin Elmer DSC-7儀器進行示差掃描量熱法(DSC)測定。將約2mg樣品精確稱重到50微升鋁盤中，並用多孔蓋進行捲曲密封。
在氮氣淨化下，將樣本在40℃-200℃範圍內以20℃/分鐘的速度加熱。
附圖8表示的是多非利特多晶型物P162的DSC熱分析圖。
附圖9表示的是多非利特多晶型物P162a的DSC熱分析圖。
附圖10表示的是多非利特多晶型物P162b的DSC熱分析圖。
附圖11表示的是多非利特多晶型物P143的DSC熱分析圖。
附圖12表示的是參考實施例1產物的DSC熱分析圖。
附圖12A表示的是參考實施例1A產物的DSC熱分析圖。
附圖13表示的是參考實施例2產物的DSC熱分析圖。
附圖13A表示的是參考實施例2A產物的DSC熱分析圖。
附圖14表示的是參考實施例3產物的DSC熱分析圖。
附圖14A表示的是參考實施例3A產物的DSC熱分析圖。
附圖14B表示的是實施例6產物的DSC熱分析圖。
附圖14C表示的是實施例7產物的DSC熱分析圖。
附圖14D表示的是實施例8產物的DSC熱分析圖。
上述附圖的熱進程總結在表2中。
表2
表2(續)
c)IR用裝配有MCT-B檢測器的Nicolet 800 FT-IR分光計進行紅外(IR)光譜測定。所有光譜都是以2cm-1解析度獲得的。在進行測定之前，將樣品製成石蠟糊，並且固定在兩片KBr板之間。
附圖15表示的是多非利特多晶型物P162的IR光譜。
附圖16表示的是多非利特多晶型物P162a的IR光譜。
附圖17表示的是多非利特多晶型物P162b的IR光譜。
附圖18表示的是多非利特多晶型物P143的IR光譜。
附圖19表示的是參考實施例1產物的IR光譜。
附圖20表示的是參考實施例2產物的IR光譜。
附圖21表示的是參考實施例3產物的IR光譜。
附圖15-21的峰值數據列在表3中，其中記錄每一峰值的波數(cm-1)。
附圖15-18的峰值數據列在表4中，其中記錄每一峰值的波數(cm-1)和透射百分比(％T)。
表3<
表3(續)
表3(續)
註腳1.多非利特多晶形物P136/P162b混合物。2.多非利特多晶形物P136/P162b混合物。3.多非利特多晶形物P136。
表
表4(續)
表4(續)
d)粒徑用Malvern Mastersizer S儀器通過雷射衍射來測定粒徑。將約0.5g每一種樣品加到100m1丙-2-醇中，把所得飽和溶液過濾，再加入樣本，通過超聲進行分散，然後攪拌。從一式三份測定中計算以D(vi0.9)表示的粒徑平均值。
多非利特多晶型物P162和參考實施例1A、2A和3A產物的粒徑測定結果列在表5中表5
註腳1，2.與多非利特多晶型物P162不同，參考實施例1A、2A和3A的各產物含有細小顆粒和橫距達6-8mm的大塊的混合物。將參考實施例1A、2A和3A的各產物在飽和溶液中超聲後，在參考實施例1A和2A的產物中仍保留著許多大塊，並且這些大塊沒有包括在進行的粒徑測定中。結果使獲得的參考實施例1A和2A產物的粒徑數據不精確，因為只測定了細小顆粒部分的粒徑。
表5呈現的結果表明，除了多非利特多晶型物P162以外，只有參考實施例3A的產物有90％顆粒粒徑小於45μm。然而，參考實施例3A的產物有90％顆粒粒徑小於14μm，這太小而不適於用在膠囊製劑中。
應當指出，為了從參考實施例1A、2A和3A的產物中除去大塊物質，在製備過程中會需要對於多非利特多晶型物P162不需要的研磨步驟。
權利要求
1.基本上純的、結晶的多非利特多晶型物P162，其特徵在於，通過示差掃描量熱法(DSC)測定，其在約162℃表現出吸熱現象。
2.權利要求1的多非利特多晶型物P162，其另一特徵在於，通過用銅K-α1X-射線(波長＝1.5406埃)輻照，所獲得的粉末X-射線衍射(PXRD)圖案顯示出主峰，其晶面間距為d 21.303，10.597，7.053，5.288，5.088，4.856，4.793，4.569，4.504，4.430，4.256，4.230，4.133，3.956，3.911，3.866，3.674，3.606，3.524，3.424，3.384，3.309，3.255，3.171，3.083，3.038，3.021，2.893，2.842，2.776，2.679，2.598，2.557，2.503，2.482，2.436，2.419，2.399，2.345和2.323.
3.權利要求1或2的多非利特多晶型物P162，其另一特徵在於，將其製成石蠟糊測得的紅外(IR)光譜在下述頻率表現出吸收譜帶3246，3013，2807，2776，1907，1611，1593，1510，1398，1366，1357，1321，1300，1277，1251，1220，1171，1146，1106，1091，1051，1031，1023，994，966，934，925，903，851，825，808，774，723，657，603，586，559，538，528，509，499，461和431cm-1.
4.製備如權利要求1、2或3所述的多非利特多晶型物P162的方法，包括將任意其它晶型的多非利特、包括它們的混合物從含水乙腈中結晶。
5.權利要求4的方法，其中是使用體積比為98.5∶1.5-99.5∶0.5的乙腈∶水。
6.權利要求5的方法，其中是使用體積比為99∶1的乙腈∶水。
7.含有如權利要求1、2或3所述的多非利特多晶型物P162和可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
8.權利要求7的組合物，其中所述組合物適於以膠囊劑型給藥。
9.用作藥物的權利要求1、2或3的多非利特多晶型物P162或權利要求7或8的藥物組合物。
10.權利要求1、2或3的多非利特多晶型物P162或權利要求7或8的其藥物組合物在製備抗心律失常藥物中的應用。
11.權利要求1、2或3的多非利特多晶型物P162或權利要求7或8的其藥物組合物在製備用於治療心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭的藥物中的應用。
12.治療心律失常的方法，包括將有效量的權利要求1、2或3的多非利特多晶型物P162或權利要求7或8的其藥物組合物對需要這種治療的包括人在內的動物給藥。
13.治療心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭的方法，包括將有效量的權利要求1、2或3的多非利特多晶型物P162或權利要求7或8的其藥物組合物對需要這種治療的包括人在內的動物給藥。
14.基本上純的、結晶的多非利特多晶型物P162a，其特徵在於，通過DSC測定，其在約160℃表現出吸熱現象。
15.權利要求14的多非利特多晶型物P162a，其另一特徵在於，通過用銅K-α1X-射線(波長＝1.5406埃)輻照，所獲得的粉末X-射線衍射(PXRD)圖案顯示出主峰，其晶面間距為d 21.306，10.603，7.054，5.289，5.114，5.094，4.860，4.572，4.431，4.260，4.247，4.228，4.153，4.136，3.955，3.870，3.676，3.607，3.524，3.435，3.421，3.384，3.176，3.038，2.895，2.778，2.684，2.559，2.501，2.486，2.433，2.326，2.283，2.248，2.216，2.171，2.119，2.051，1.989和1.948.
16.權利要求14或15的多非利特多晶型物P162a，其另一特徵在於，將其製成石蠟糊測得的紅外(IR)光譜在下述頻率表現出吸收譜帶3246，3013，2807，2776，1907，1611，1593，1510，1397，1366，1357，1321，1300，1277，1251，1220，1171，1146，1106，1091，1051，1031，1023，994，966，934，926，903，851，825，807，774，726，657，602，586，559，538，528，509，499，461和430cm-1.
17.製備如權利要求14、15或16所述的多非利特多晶型物P162a的方法，包括將任意其它晶型的多非利特、包括它們的混合物溶於鹼的水溶液，用酸將溶液的pH調至約8.5，並收集產物。
18.權利要求17的方法，其中所述鹼是氫氧化鈉。
19.權利要求17或18的方法，其中所述酸是無機酸例如鹽酸。
20.基本上純的、結晶的多非利特多晶型物P143，其特徵在於，通過DSC測定，其在約144℃表現出吸熱現象。
21.權利要求20的多非利特多晶型物P143，其另一特徵在於，通過用銅K-α1X-射線(波長＝1.5406埃)輻照，所獲得的粉末X-射線衍射(PXRD)圖案顯示出主峰，其晶面間距為d 10.993，9.006，8.243，6.769，5.807，5.530，5.375，5.104，4.998，4.735，4.575，4.539，4.237，4.179，4.159，4.019，3.854，3.705，3.682，3.601，3.562，3.482，3.392，3.343，3.331，3.263，3.227，3.173，3.135，3.082，3.009，2.946，2.905，2.859，2.830，2.803，2.769，2.672，2.608和2.567.
22.權利要求20或21的多非利特多晶型物P143，其另一特徵在於，將其製成石蠟糊測得的紅外(IR)光譜在下述頻率表現出吸收譜帶3266，3123，3107，3041，3027，3013，2766，2723，2610，1895，1614，1607，1587，1511，1414，1395，1337，1319，1301，1287，1248，1230，1215，1202，1187，1157，1148，1130，1110，1060，1042，1018，1005，980，975，959，940，917，853，844，831，803，785，766，752，743，718，640，613，553，536，526，509，499，455和429cm-1.
23.製備如權利要求20、21或22所述的多非利特多晶型物P143的方法，包括將任意其它晶型的多非利特、包括它們的混合物溶於甲醇，將所得溶液走二氧化矽柱，用甲醇洗脫該柱，將洗脫液濃縮至幹，得到了該產物。
24.含有分別如權利要求14-16和20-22任一項所述的多非利特多晶型物P162a或P143和可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
25.用作藥物的分別如權利要求14-16和20-22任一項所述的多非利特多晶型物P162a或P143、或如權利要求24所述的其藥物組合物。
26.分別如權利要求14-16和20-22任一項所述的多非利特多晶型物P162a或P143、或如權利要求24所述的其藥物組合物在製備抗心律失常藥物中的應用。
27.分別如權利要求14-16和20-22任一項所述的多非利特多晶型物P162a或P143、或如權利要求24所述的其藥物組合物在製備用於治療心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭的藥物中的應用。
28.治療心律失常的方法，包括將有效量的分別如權利要求14-16和20-22任一項所述的多非利特多晶型物P162a或P143、或如權利要求24所述的其藥物組合物對需要這種治療的包括人在內的動物給藥。
29.治療心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭的方法，包括將有效量的分別如權利要求14-16和20-22任一項所述的多非利特多晶型物P162a或P143、或如權利要求24所述的其藥物組合物對需要這種治療的包括人在內的動物給藥。
30.權利要求1、2、3、14、15、16、20、21或22的多晶型物，其中所述基本上純表示純度至少為95％，所述百分比是重量比。
31.權利要求30的多晶型物，其中所述基本上純表示純度至少為98％，所述百分比是重量比。
32.權利要求31的多晶型物，其中所述基本上純表示純度至少為99％，所述百分比是重量比。
全文摘要
本發明涉及基本上純的多非利特多晶型物P162、P162a和P143,其製備方法,含有它們的組合物,以及這些多晶型物的應用。
文檔編號A61P9/04GK1278246SQ98810621
公開日2000年12月27日 申請日期1998年10月9日 優先權日1997年10月27日
發明者I·C·阿普萊拜, T·J·紐布裡, G·尼科爾斯 申請人:輝瑞研究及發展公司