一類四氫原小檗鹼類化合物、其製備方法及其組合物和用途的製作方法

2023-11-01 04:24:57 2

專利名稱：一類四氫原小檗鹼類化合物、其製備方法及其組合物和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學和化學治療學領域，具體涉及一類四氫原小檗鹼類化合物的合成及其在製備治療神經系統疾病藥物特別是與多巴胺受體相關神經系統疾病藥物領域的應用。
背景技術：
神經系統疾病是當代社會流行疾病之一，然而許多神經系統疾病臨床上尚未得到有效治療，特別是精神分裂症是一種嚴重的精神疾病，其臨床治療遠未得到滿意解決。近些年來，神經科學家們應用動物和病人工作記憶操作[Working Memory Task]試驗和反映大腦皮層前額葉(PFC)功能的短期記憶實驗[Castner，S.A.Science 2000，2872020；Abi-Dargham，A.The J Neurosciences.2002，22，3708]，以及臨床上利用正電子發射掃描圖(PET)試驗，證明了患者PFC的D1受體功能低下與陰性症狀發生相關，皮層下結構(NAc，VTA等)的D2受體功能亢進與陽性症狀相關[Okubo，Y.Nature.1997，385634；Abi-Dargham，A.EurPsychiatry 2005；2015]，而PET試驗則表明5HT2A對PFC並不起關鍵作用[Okubo，Y.Life sciences 2000；662455]。因此，人們提出精神分裂症的新病因學是由於大腦內側前額皮層(mPFC medical PrefrontalCortex)中的多巴胺D1受體功能下調，同時下皮質區(Subcorticalregions)如中腦腹側被蓋區(VTA，Ventral Tegmental Area)和伏膈核(NAc，Nucleus Accumbens)中的多巴胺D2受體機能亢進。基於這一假說，一個同時具有D1激動和D2拮抗的雙重作用功效的藥物應當有可能成為一類嶄新的抗精神病藥物而極具開發前景(Jin GZ.TiPS，2002，234)。
金國章等首次報導四氫原小檗鹼類化合物(THPBs)千金藤啶鹼(l-SPD)是第一個已知具有D1激動和D2拮抗雙重作用的先導藥物(JinGZ.TiPS，2002，234)。臨床效用初步表明其對陽性和陰性症狀均有療效，對陰性症狀療效更好，確具有非經典安定劑特性，有可能成為一類新型抗精神分裂症藥物。中國專利CN115318公開了左旋和右旋氯代斯庫利啉適合工業化生產的合成方法及其用途。中國專利CN1603324公開了具有抗精神分裂症作用的左旋滷代斯庫利啉各種鹽，特別是甲磺酸鹽顯著提高了左旋滷代斯庫利啉的水溶性和穩定性。
本發明提供一類結構新穎的四氫原小檗鹼類化合物、合成方法及用途，這類化合物具有D1激動-D2阻滯雙重藥理作用，可應用於製備治療神經系統疾病藥物特別是與多巴胺受體相關神經系統疾病藥物領域。

發明內容
本發明的目的之一是提供如下式(I)所示的四氫原小檗鹼類化合物及其藥學上可接受的無機或有機鹽，結晶水合物、溶劑合物以及它們的藥物組合物
(I)式(I)中R1、R2、R3和R4代表氫、直鏈或者支鏈的C1-4烷基、環丙基、環丙基甲基、甲氧甲基、甲氧羰基甲基、芳基、苄基、烯丙基、或者取代的芳基或苄基；R5、R6代表氫、滷素、羥基、巰基、硝基、氨基、取代或非取代的直鏈或者支鏈的C1-4烷基或其它適合的烷基；14位碳原子的構型可以是R型、S型或者是消旋體；本發明將R1＝R4＝甲基，R2＝R3＝R6＝氫，R5＝滷素排除在外。
本發明的另一個目的是提供具有上述式(I)所示的四氫原小檗鹼類化合物及其藥學上可接受的無機或有機鹽，結晶水合物、溶劑合物的三種製備方法以及它們的藥物組合物。
本發明的又一目的是提供上述式(I)所示的四氫原小檗鹼類化合物作為前藥的應用。
本發明還提供具有上述式(I)所示的四氫原小檗鹼類化合物及其藥理上可接受的無機或有機鹽，結晶水合物、溶劑合物、前藥以及它們的藥物組合物在製備治療神經系統疾病藥物特別是與多巴胺受體相關神經系統疾病藥物領域的應用。
下面對本發明進行詳細描述。除非特別註明，本文所用的術語具有如下定義「烷基」表示飽和或不飽和的、取代或非取代的直鏈、支鏈烷烴鏈，具體地可列舉如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。這些基團中，以甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等碳原子數為1-4個的烷基為佳，以甲基、乙基和丙基為更佳，以甲基、乙基為最佳。
「芳基」表示具有芳香性的基團，以6-14個碳原子的芳基為佳，具體地為苯基、甲苯基、二甲苯基、聯苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更佳的為苯基或萘基，最佳的為苯基。
「取代的烷基」、「取代的芳基」、「取代的苄基」分別表示上述「烷基」、「芳基」、「苄基」可任選地被選自滷原子、烷基、烷氧基、醯氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc的基團取代。
「藥理上可接受的鹽」具體地可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等有機酸，和天冬氨酸、穀氨酸等酸性胺基酸所成的鹽。
本發明的式(I)所示的四氫原小檗鹼類化合物及其製備中間體中，具有代表性的化合物如下1、3-甲氧基-4-苄氧基-ω-硝基苯乙烯(1)；2、3-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺(2)；
3、2-氯-4-苄氧基-5-羥基-苯乙酸(3)；4、N-(3』-甲氧基-4』-苄氧基苯乙基)-2-氯-4-苄氧基-5-羥基-苯乙醯胺(4)；5、N-(3』-甲氧基-4』-苄氧基苯乙基)-2-氯-4-苄氧基-5-乙氧甲醯氧基-苯乙醯胺(5)；6、1-(2』-氯-4』-苄氧基-5-乙氧甲醯氧基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽(6)；7、1-(2』-氯-4』-苄氧基-5-羥基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(7)；8、(±)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羥基-12-氯四氫原小檗鹼(8)；9、(±)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯四氫原小檗鹼(9)；10、(±)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-氯四氫原小檗鹼(10)；11、(±)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-溴四氫原小檗鹼(11)；12、(±)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-氟四氫原小檗鹼(12)；13、(±)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-硝基四氫原小檗鹼(13)；14、(±)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基四氫原小檗鹼(14)；15、(14S，2』S)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-(N-對甲苯磺醯基吡咯-2』-甲醯)氧基-12-氯四氫原小檗鹼(15)；16、(14R，2』S)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-(N-對甲苯磺醯基吡咯-2』-甲醯)氧基-12-氯四氫原小檗鹼(16)；
17、(S)-(-)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羥基-12-氯四氫原小檗鹼(17)；18、(R)-(+)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羥基-12-氯四氫原小檗鹼(18)；19、(S)-(-)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯四氫原小檗鹼(19)；20、(R)-(+)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯四氫原小檗鹼(20)；21、(S)-(-)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-氯四氫原小檗鹼(21)；22、(R)-(+)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-氯四氫原小檗鹼(22)；23、(±)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-氨基四氫原小檗鹼(23)；根據本發明式(I)所示四氫原小檗鹼類化合物可用如下三種反應路線製備。
反應路線1如下
試劑和反應條件a)HOSU，DCC，CH2Cl2，r.t.；b)Et3N，苯，ClCOOEt；c)POCl3，苯，回流；d)NaBH4，CH3OH；e)37％HCHO，H2O，CH3OH，回流；f)THF，CH2N2，3days；g)濃鹽酸/乙醇，回流；反應路線一製備方法詳細說明如下化合物2的製備參照文獻(a.A.I.Meyeres Joseph Guiles，Heterocycles，1989，28(1)，295-301.b.Paul W.Ford，Mathew R.Narbut，Jack Belli，and Bradley S.Davidson，J.Org.Chem.，1994，59(20)，5955-5960)製備。
化合物3的製備參照文獻(B Hegedus，Helv.Chim.Acta.，1963，46(7)，2604-2612.)製得。
化合物4的製備以N-羥基琥珀醯亞胺(NHS/HOSU)與苯乙酸類化合物3製備成活化酯，再滴加入苯乙胺2即可以良好的產率(70-90％)製得醯胺化產物4。這一方法在該類化合物的製備中表現出明顯的優勢，操作簡單，反應條件溫和，產物幾乎不用純化。化合物3羧基的活化也可以製成其它活性酯或混和酸酐，反應採用的溶劑為二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氫呋喃、二氧六環、乙醚等惰性溶劑，反應溫度0-100℃，反應時間0.1-72小時，粗產品用甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、正己烷或者其中兩種或多種組分按合適的比例組成的混合溶劑重結晶。最適反應條件為二氯甲烷中，室溫反應0.1-24小時，粗產品用乙醇重結晶；化合物5的製備化合物4經過對酚羥基的保護製得化合物5。反應溶劑可使用苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環、乙醚等惰性溶劑，優選使用苯、甲苯。該反應一般在酸受體存在下進行，優選用於該反應的酸受體包括無機鹼如碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀等；有機鹼如三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基氨基吡啶，1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)等。用乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、正己烷或者其中兩種或多種組分按合適的比例組成的混合溶劑重結晶，優選使用乙醇，甲醇，乙酸乙酯；常規用於有機化學領域中的可在反應後易於去除而不易分解目標化合物的結構的任何保護基，可用作此製備方法中適宜的酚羥基保護基。可用於此目的的保護基的具體例子包括甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，苯甲醯基，對甲苯磺醯基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，對甲氧基苄氧基羰基等；化合物6和7的製備化合物5在適當的條件下縮合關環可以得到化合物6，縮合劑可為三氯氧磷，三溴氧磷、五氧化二磷等，反應溶劑可為苯、甲苯、丙酮、乙腈等。酚羥基保護後的化合物可以根據保護基的相關性質，通過水解、溶劑解、或還原等方法將保護基去除，形成化合物7；化合物8的製備化合物7的鹽酸鹽與37％甲醛水溶液進行Mannich環化反應，製得8。Mannich反應採用的溶劑為甲醇，乙醇、水或者其中兩種的適當組合，反應溫度從室溫至回流均可，最優為回流。重結晶溶劑用乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、正己烷或者其中兩種或多種組分按合適的比例組成的混合溶劑；化合物9和10的製備化合物8用常規的重氮甲烷甲基化試劑進行甲基化後得到化合物9，然後在酸性條件下回流水解即可得到10，反應中所用酸可以為適宜濃度的鹽酸、磷酸、硫酸、冰醋酸、三氟乙酸等，溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、水等，最優條件為濃鹽酸和乙醇。
R1、R2、R3、R4、R5和R6，定義前。
反應路線二詳細說明如下 試劑和反應條件a)Me2SO4，K2CO3，丙酮；b)HNO3(conc.)，AcOH c)EtOH，回流；d)i.POCl3，苯；ii.NaBH4，MeOH；e)conc.HCl-EtOH，回流；f) Pd/C，H2.
化合物24的製備參照文獻方法(J.Org.Chem.，1979，44(3)，407-409)化合物25的製備24與常規的烷基化試劑硫酸二甲酯、碘甲烷、重氮甲烷、三氟甲基磺酸甲酯或其它烷基化試劑等，在有機鹼或無機鹼的作用下烷基化得到25。反應溶劑可用甲醇，丙酮，二氧六環，乙醚，四氫呋喃，二甲亞碸，N，N-二甲基甲醯胺，氯仿，二氯甲烷等，優選使用丙酮，甲醇，四氫呋喃。用於該反應的無機鹼可以是氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，氫化鉀，氫化鈉，叔丁醇鉀，碳酸鉀，碳酸鈉等等，用於該反應的有機鹼可以是三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基氨基吡啶，2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶，1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)等，優選化合物24與硫酸二甲酯在碳酸鉀中甲基化得到化合物25；化合物26的製備25在常規的硝化試劑作用下得到硝基化產物26。反應溫度0-40℃，反應時間0.1-24小時，硝基化試劑可以是濃硫酸與濃硝酸的不同比例混合物、不同濃度硝酸、硝酸鈉與濃硫酸的混合物、硝酸鉀與濃硫酸的混合物、亞硝酸鈉與濃硫酸的混合物、硝酸鐵、硝基乙酸乙酯、濃硝酸與冰醋酸的混合物等，優選用於該反應的是濃硝酸與冰醋酸的混合物；化合物27的製備化合物26與化合物2縮合反應得到27。反應溫度0-100℃，反應時間0.1-48小時。反應採用的溶劑可使用乙醇、甲醇、乙腈、苯、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃等，優選使用乙醇、苯；化合物28的製備化合物27在適當的條件下縮合關環，經還原可以得到化合物28。縮合劑可為三氯氧磷，三溴氧磷、五氧化二磷等，反應溶劑可為苯、甲苯、丙酮、乙腈等，還原劑可以是硼氫化鈉、硼氫化鉀等，反應採用的溶劑可使用乙腈、苯、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃等，優選使用苯、甲苯；最優條件可見實施例28；化合物13的製備與化合物10的製備方法類似，製得化合物13；化合物23的製備化合物13在適當的條件下催化氫化還原得到23。催化氫化的催化劑可選用10％或5％的鈀碳或其他含鈀的催化劑，或Raney-Ni，或其它含鈀或鎳的催化劑；優選的催化劑是10％的鈀碳。溶劑可選用二氯甲烷與低烷基醇如甲醇、乙醇、異丙醇等的混合溶劑，冰乙酸；最好的是甲醇與二氯甲烷的混合溶劑或冰乙酸。反應時間從0.1小時到不再吸收氫氣均可。反應溫度從室溫到40℃均可，最好是室溫。反應壓力從常壓到幾十個大氣壓均可，最優的條件是常壓。
反應路線3製備方法(以R5＝Cl產物為例)詳細說明如下
試劑和反應條件a)草醯氯；NaOH，四丁基硫酸氫銨，四氫呋喃，HPLC拆分；b)20％KOH，EtOH；c)CH2N2，THF；d)HCl/EtOH，回流化合物15和化合物16的製備(±)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫原小檗鹼8與由適宜的手性酸生成的醯氯在鹼作用下成酯，經HPLC分離生成一對非對映異構體(14S，2』S)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-(N-對甲苯磺醯基吡咯-2』-甲醯)氧基-12-氯-四氫原小檗鹼15和(14R，2』S)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-(N-對甲苯磺醯基吡咯-2』-甲醯)氧基-12-氯-四氫原小檗鹼16。酸可以是任何適宜的具有光學活性的有機酸，本反應優選L-脯氨酸在氯化亞碸中醯化後與化合物8在氫氧化鈉和相轉移催化劑四丁基硫酸氫銨的作用下成酯；化合物17和化合物18的製備化合物15和16在鹼性條件下回流水解即可得到相應的(S)-(-)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫原小檗鹼17和(R)-(+)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫原小檗鹼18，反應中所用鹼可以為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉等，溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、水等，最優條件為氫氧化鉀和乙醇；化合物19和化合物20的製備化合物17和18參照化合物9的製備方法得到(S)-(-)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氫原小檗鹼19和(R)-(+)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氫原小檗鹼20；化合物21和化合物22的製備(S)-(-)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氫原小檗鹼19和(R)-(+)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氫原小檗鹼20參照化合物10的製備方法得到(S)-(-)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氫原小檗鹼21和(R)-(+)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氫原小檗鹼22。
代表性化合物的結構式見表1。




藥理學試驗本發明還提供了四氫原小檗鹼類化合物對多巴胺D1、D2受體的作用特性。
一.四氫原小檗鹼類化合物對多巴胺D1、D2受體的親和力測定1、試驗方法D1受體結合競爭實驗時，將不同濃度(10-5M～10-11M)的本系列化合物及陽性對照藥物(-)-SPD與放射性配基[3H]SCH23390(D1-Selective)及一定量的轉染昆蟲細胞(Sf9細胞)所表達的D1受體蛋白加於反應管中，30℃水浴孵育60min後，置冰中終止反應。在Millipore細胞樣品收集器上，經過GF/C玻璃纖維濾紙抽慮並烘乾後，置於0.5ml試管中，加入500ul液體閃爍液，計數測定放射強度。
D2受體結合競爭實驗同上，但同位素受體配基使用[3H]Spiperone(D2-Selective)。
2、試驗材料受體構建及細胞培養材料大腸桿菌E.coli.DH5α菌株；昆蟲病毒轉移載體pVL1393質粒；BaculoGold線性化杆狀病毒DNA，購自PharMingen公司；mkD1R cDNA；rD2R cDNA；草地夜蛾離體細胞SF9(Spodoptetra Frugiperda 9)；各種限制性內切酶、Taq DNA聚合酶、T4連接酶等購自TakaRa公司；質粒純化、膠回收、PCR產物純化試劑盒購自上海華舜生物技術有限公司；LB培養基；昆蟲細胞培養基TNM-FH。
受體結合實驗材料同位素配基[3H]SCH23390(85.0Ci/mmol)，[3H]Spiprone(77.0Ci/mmol)購自Amersham公司；(+)Butaclamol購自RBI公司；GF/C玻璃纖維濾紙購自Whatman公司；液體閃爍液。
受試化合物均先以DMSO溶解，然後用雙蒸水稀釋至相應濃度(10-5M～10-11M)，試驗結果見表2。
二.四氫原小檗鹼類化合物對多巴胺D1受體激動作用特性的測定，以cAMP水平的改變作為藥物對DA受體亞型作用的指標。
試驗方法根據檢測給藥後胞內cAMP量的變化來判斷四氫原小檗鹼類化合物對D1受體激動作用，用含100uM IBMX的無血清培液孵育穩定表達D1受體的HEK293細胞40min後，加入各種濃度的不同藥物37℃反應10min，加入100ul預冷的1M HClO4，於4℃終止反應1hr，加入20ul 2M K2CO3中和反應，3000rpm離心15min，棄KClO4沉澱，取一定量的上清液作cAMP的檢測。陽性對照藥為Dopamine和l-SPD，試驗結果見表3。
三.四氫原小檗鹼類化合物對多巴胺D2受體阻滯作用特性的測定試驗方法各藥物溶解於含100uM IBMX的無血清F12培液中，37℃預孵育穩定表達D2受體的CHO細胞10min後，再同時加入10uMForskolin和10uM Dopamine反應10min，加入100ul預冷的1MHClO4，於4℃終止反應1hr，加入20ul 2M K2CO3中和反應，3000rpm離心15min，棄KClO4沉澱，取一定量的上清液作cAMP的檢測。陽性對照藥為Haloparidol和l-SPD，試驗結果見表4。
表2部分代表性化合物對多巴胺D1、D2受體的親和力測定結果

#表示藥物的最高濃度也沒有明顯的抑制作用表3部分代表性化合物對多巴胺D1受體激動作用特性的測定結果

*Max Stimulation為該藥物激動D1受體後產生cAMP的最大值，數據中轉換成百分比，以L-SPD為100％。
表4部分代表性化合物對多巴胺D2受體阻滯作用特性的測定結果


由以上可見，所測試的四氫原小檗鹼類化合物對多巴胺D1、D2受體具有與L-SPD類似或更強的親和力，如化合物13、12、11、10、21比對照藥L-SPD對D1受體的親和力強1-9倍。特別是化合物21對D2受體的阻滯作用比L-SPD強9倍。藥理測試結果表明，本發明化合物具有強效的D1激動和D2阻滯雙重作用。故而，本發明還提供具有上述式(I)所示的四氫原小檗鹼類化合物及其藥理上可接受的無機或有機鹽、結晶水合物、溶劑合物及它們的藥物組合物可用於製備治療神經系統疾病藥物特別是與多巴胺受體相關神經系統疾病的藥物。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例絕不是對本發明的任何限制。所有實施例中，熔點用MEL-TEMP熔點儀測定，溫度計未校正；1H-NMR用Varian Mercury Plus 400MHz核磁共振儀測定；旋光由Perkin-Elmer 241MC型或P-1030(A012360639)型自動旋光儀測定；化學位移以δ(ppm)表示；分離用矽膠均為200-300目。
實施例13-甲氧基-4-苄氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物1)參照文獻(a.A.I.Meyeres Joseph Guiles，Heterocycles，1989，28(1)，295-301.b.Paul W.Ford，Mathew R.Narbut，Jack Belli，and Bradley S.Davidson，J.Org.Chem.，1994，59(20)，5955-5960)，從香蘭素出發，與溴苄，碳酸鉀在丙酮中回流得到苄基保護的產物，該產物與硝基甲烷、醋酸銨一起在冰醋酸中回流生成3-甲氧基-4-苄氧基-ω-硝基苯乙烯(1)。M.P.117-119℃.1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，1H，J＝13.7Hz)，7.52(d，1H，J＝13.5Hz)，7.45-7.31(m，5H)，7.11-7.02(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.5Hz)，5.22(s，2H)，3.93(s，3H)。
實施例23-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺(化合物2)氬氣保護下，四氫鋁鋰(12.0g，0.32mol)懸浮在預先處理無水的四氫呋喃(250ml)中，化合物1(28.5g，0.10mol)溶解於無水的四氫呋喃(250ml)，攪拌下，將後者緩緩滴入前面的懸濁液中，控制滴速防止回流太過劇烈，滴加完畢後加熱回流2小時，再於室溫下攪拌過夜，冰水冷卻，攪拌下依次緩緩滴入H2O(12ml)、15％的氫氧化鈉溶液(12ml)、H2O(36ml)，形成的混濁物過濾，濾餅以丙酮反覆洗之，濾液減壓濃縮後用乙醚(100-150ml)溶解，水洗三遍後的乙醚溶液以碳酸鉀乾燥，減壓濃縮至幹，真空(2mmHg)減壓蒸餾收集188-196°餾分，得到的油狀物(19.0g)不久固化即為化合物2。收率73.9％。mp 59-61℃；TLC Rf＝0.54(1∶4 MeOH∶CH2Cl2，I2)；1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.27(m，5H)，6.81-6.62(m，3H)，5.12(s，2H)，3.82(s，3H)，2.93(t，2H，J＝6.7Hz)，2.65(t，2H，J＝6.7Hz)，1.41(br，2H)。
實施例32-氯-4-苄氧基-5-羥基-苯乙酸(化合物3)從3，4-二羥基苯甲醛開始參照文獻(B Hegedus，Helv.Chim.Acta.，1963，46(7)，2604-2612.)製得。mp 100-102℃；1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.36(m，5H)，6.90-6.87(m，2H)，6.74(dd，1H，J＝2.1，8.1Hz)，5.69(br，1H)，5.09(s，2H)，3.56(s，2H)。
實施例4N-(3』-甲氧基-4』-苄氧基苯乙基)-2-氯-4-苄氧基-5-羥基-苯乙醯胺(化合物4)化合物3(0.7g，2.3mmol)溶解於二氯甲烷(25ml)，氮氣保護下，向其中加入N-羥基琥珀醯亞胺(NHS/HOSu)(0.27g，2.3mmol)和DCC(0.47g，2.3mmol)，攪拌反應3小時，生成白色混濁物，停止反應，濾除固體物DCU，向濾液中滴加溶有化合物2(0.63g，2.3mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液，室溫下繼續攪拌反應23小時，依次以10％稀鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液洗三次，無水碳酸鉀乾燥，過濾濃縮，乙醇重結晶得化合物4(0.85g)。收率61.6％。mp 130-132℃；1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.27(m，10H)，6.87(s，1H)，6.80(s，1H)，6.74(d，1H，J＝8.2Hz)，6.62(d，1H，J＝1.8Hz)，6.51(dd，1H，J＝1.8，8.2Hz)，5.37(br，1H)，5.08(s，2H)，5.04(s，2H)，3.81(s，3H)，3.51(s，2H)，3.43(dd，2H，J＝6.7，13.3Hz)，2.66(t，2H，J＝6.7Hz)。
實施例5N-(3』-甲氧基-4』-苄氧基苯乙基)-2-氯-4-苄氧基-5-乙氧甲醯氧基-苯乙醯胺(化合物5)化合物4(0.65g，1.2mmol)和三乙胺(0.25g，2.5mmol)一起溶解在苯(40ml)中，於5-10℃下，滴加氯甲酸乙酯(0.3ml，3.1mmol)，室溫攪拌2小時，分離出苯層，依次用水洗，5％稀鹽酸洗，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮的殘餘物以乙醇重結晶得白色晶體即為化合物5(0.65g)。收率86.6％。mp 117-118℃；TLC Rf＝0.71(1∶2.5 Acetone∶PE)；1HNMR(CDCl3)δ7.43-7.29(m，10H)，7.08(s，1H)，6.99(s，1H)，6.76(d，1H，J＝8.1Hz)，6.66(d，1H，J＝2.0Hz)，6.53(dd，1H，J＝2.0，8.1Hz)，5.41(br，1H)，5.11(s，2H)，5.08(s，2H)，4.26(q，2H，J＝7.2Hz)，3.84(s，3H)，3.55(s，2H)，3.45(dd，2H，J＝6.9，12.8Hz)，2.69(t，2H，J＝6.9Hz)，1.30(t，3H，J＝7.2Hz)。
實施例6鹽酸1-(2』-氯-4』-苄氧基-5-乙氧甲醯氧基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-3，4-二氫異喹啉(化合物6)化合物5(1.23g，2mmol)溶解於乾燥的苯(9ml)中，加入新蒸的三氯氧磷(4ml)，升溫至回流，攪拌反應2.5小時，停止反應，冷卻後加入石油醚(100ml)，冷藏過夜，以傾倒法除去液體物質，附著於瓶壁的固體以石油醚浸洗三遍，用熱甲醇(30ml)溶解，置放中析出黃色顆粒，再加入乙醚，直至乙醚的滴加不再產生混濁為止(約需100ml)，冰箱冷藏若干時，濾集結晶得化合物6(1.2g)。收率94.7％。mp216-217℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.29(m，10H)，7.13(s，1H)，7.12(s，1H)，6.98(s，1H)，6.75(s，1H)，5.03(s，2H)，4.97(s，2H)，4.67(s，2H)，4.19(q，2H，J＝7.1Hz)，3.94(m，5H)，3.01(t，2H，J＝7.6Hz)，1.25(t，3H，J＝7.1Hz)。
實施例71-(2』-氯-4』-苄氧基-5-羥基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物7)化合物6(1.32g，2mmol)溶解於甲醇(60ml)，冰水冷卻下，緩慢加入硼氫化鈉(0.75g，20mmol)，升溫至回流，攪拌反應2小時，減壓蒸除溶劑，加水稀釋，以磷酸二氫鉀溶液中和至pH不變(約6～7)，固體物以氯仿提取，提取液水洗後無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除氯仿，殘餘的灰白色固體經柱層析(MeOH∶CH2Cl2＝1∶20)純化得化合物7(1.0g)。收率93.1％。mp 196-198℃(decomp.)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.29(m，10H)，7.03(s，1H)，6.79(s，1H)，6.64(s，1H)，6.63(s，1H)，5.08(s，2H)，4.93(s，2H)，3.88(dd，1H，J＝4.2，9.4Hz)，3.71(s，3H)，3.03(m，1H)，2.93(dd，1H，J＝4.2，13.4Hz)，2.78-2.75(m，1H)，2.68(dd，1H，J＝9.4，13.4Hz)，2.59-2.57(m，2H)。
實施例8(±)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫原小檗鹼(化合物8)化合物7(0.3g，5.8mmol)懸浮於氯仿(6ml)，加入適量鹽酸-甲醇溶液，振搖使固體溶解，減壓旋幹溶劑，殘餘物溶解於甲醇(13ml)，加入37％的甲醛水溶液(7ml)，再加入水(5ml)，室溫放置兩天，蒸除甲醇，殘餘物加碳酸氫鈉水溶液中和，以氯仿提取三遍，飽和食鹽水洗，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物以甲醇重結晶得到無色晶體即為化合物8(0.2g)。收率65.2％。mp 178-180℃；1H NMR(CDCl3)δ7.48-7.28(m，10H)，6.88(s，1H)，6.80(s，1H)，6.66(s，1H)，5.62(br，1H)，5.16(dd，2H，J＝3.0Hz)，5.07(s，2H)，4.20(d，1H，J＝15.7Hz)，3.89(s，3H)，3.48-3.43(m，2H)，3.22-3.09(m，3H)，2.69-2.60(m，2H)，2.51(dd，1H，J＝10.6，16.5Hz)。
實施例9(±)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氫原小檗鹼(化合物9)化合物8(180mg，0.34mmol)溶解於四氫呋喃(3ml)，向其中滴加新鮮製備的重氮甲烷乙醚溶液(以2g亞硝基甲基脲製備)，室溫放置3天，小心減壓蒸除溶劑和多餘的反應物，經柱層析(EtOAc∶PE＝1∶4)分離得到化合物9(120mg)。收率64.9％。mp 149-151℃；1H NMR(00MHz，CDCl3)δ7.48-7.28(m，10H)，6.92(s，1H)，6.65(s，1H)，6.79(s，1H)，5.17(d，2H，J＝2.4Hz)，5.08(d，2H，J＝5.6Hz)，4.21(d，1H，J＝15.9Hz)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.50-3.44(m，2H)，3.19-3.09(m，3H)，2.70-2.59(m，2H)，2.51(dd，1H，J＝11.3，16.6Hz)。
實施例10(±)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氫原小檗鹼(化合物10)濃鹽酸(3ml)與乙醇(6ml)混合一起，向其中加入化合物9(30mg，0.055mmol)，升溫至回流，攪拌反應4小時後，停止反應，移除溶劑與多餘反應物，以10％的氨水鹼化，溶液變澄清，以乙酸乙酯萃取3次，合併有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，殘餘物經柱層析(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶80)純化得到10(10mg)。收率50.0％。mp 200℃(decomp.)；1H NMR(CD3OD)δ6.82(s，1H)，6.77(s，1H)，6.68(s，1H)，4.17(d，1H，J＝15.7Hz)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.53-3.49(m，2H)，3.38(dd，1H，J＝4.1，16.8Hz)，3.23-3.19(m，1H)，3.07-3.02(m，1H)，2.72-2.59(m，2H)，2.50(dd，1H，J＝10.4，16.8Hz)。
化合物(11)-(14)用類似方法製得實施例11(±)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-溴-四氫原小檗鹼(化合物11)化合物11為白色晶體，MP 200-202℃(decomp.)，1H NMR(CD3OD)δ7.01(s，1H)，6.77(s，1H)，6.68(s，1H)，4.17(d，1H，J＝15.9Hz)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.53-3.47(brm，2H)，3.34(dd，1H，J＝4.2，16.6Hz)，3.24-3.19(m，1H)，3.06(m，1H)，2.72-2.59(m，2H)，2.49(dd，1H，J＝11.4，16.6Hz)。
實施例12(±)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-氟-四氫原小檗鹼(化合物12)
化合物12為灰色晶體，MP 223-225℃(decomp.)，1HNMR(DMSO-d6)δ9.62(brs，1H)，8.76(s，1H)，6.72(s，1H)，6.65(s，1H)，6.55(d，1H，J＝10.6Hz)，4.05(d，1H，J＝14.7Hz)，3.73(s，3H)，3.69(s，3H)，3.33(brm，2H)，3.20-3.10(brm，2H)，2.90(brm，1H)，2.62-2.43(m，2H)，2.30(dd，1H，J＝11.7，14.8Hz)。
實施例13(±)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-硝基-四氯原小檗鹼(化合物13)化合物13參照化合物10的製備方法從(±)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-硝基-四氫原小檗鹼28得到，yield81.5％，MP＞200℃(decomp.)，1H NMR(DMSO-d6)δ10.25(brs，1H)，8.77(s，1H)，7.51(s，1H)，6.71(s，1H)，6.66(s，1H)，4.10(d，1H，J＝14.8Hz)，3.88(s，3H)，3.45(s，3H)，3.33(brm，3H)，3.09(brm，1H)，2.90(brm，1H)，2.71(brm，1H)，2.59(brm，1H)，2.44(brm，1H)。
實施例14(±)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-四氫原小檗鹼(化合物14)化合物14為白色晶體，MP 129-131℃(decomp.)，1HNMR(DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.73(s，1H)，6.70(m，3H)，6.64(s，1H)，4.06(d，1H，J＝15.7Hz)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，3.40(brm，3H)，3.17(m，2H)，2.90(m，1H)，2.55(m，2H)。
實施例15和16(14S，2』S)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-(N-對甲苯磺醯基吡咯-2』-甲醯)氧基-12-氯-四氫原小檗鹼(化合物15)和(14R，2』S)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-(N-對甲苯磺醯基吡咯-2』-甲醯)氧基-12-氯-四氫原小檗鹼(化合物16)L-脯氨酸(150mg，0.56mmol)溶解於二氯甲烷(10ml)，冰浴下滴加草醯氯(5ml)，攪拌過夜，減壓濃縮至幹得到醯氯，向其中加入四氫呋喃(3ml)；化合物8(260mg，0.5mmol)、氫氧化鈉粉末(50mg，1.25mmol)和四丁基硫酸氫銨(0.6mg)一起溶解於四氫呋喃(5ml)，室溫下把前述溶液加入至後面的溶液中(約0.5小時)，繼續攪拌2.5小時，TLC監測反應完畢，以矽膠助濾，濾液濃縮後柱層析(CH2Cl2∶EtOAc＝10∶1)得油狀物即為一對非對映異構體(-)-(14S，2′S)-15和(-)-(14R，2′S)-16。
(-)-(14S，2′S)-15[α]D25＝-85.2°(c＝0.1，CH3CN)1H NMR(CHCl3)δ7.78-7.74(m，2H)，7.42-7.29(m，12H)，7.00(s，1H)，6.76(s，1H)，6.65(s，1H)，5.18(d，2H，J＝3.3Hz)，5.01(s，2H)，4.10(d，1H，J＝15.9Hz)，3.91(s，3H)，3.22-3.43(m，6H)，2.90(m，3H)，2.64(m，3H)，2.37(s，3H)，1.95-2.08(m，3H)。
(-)-(14R，2′S)-16[α]D25＝-89.1°(c＝0.1，CH3CN)1H NMR(CHCl3)δ7.79(d，2H，J＝8.4Hz)，7.46(d，2H，J＝8.4Hz)，7.42-7.25(m，10H)，6.96(s，1H)，6.79(s，1H)，6.68(s，1H)，5.22(d，2H，J＝3.4Hz)，4.98(s，2H)，4.10(d，1H，J＝15.8Hz)，3.94(s，3H)，3.20-3.45(m，6H)，2.70-2.84(m，3H)，2.69(m，3H)，2.44(s，3H)，1.93-2.10(m，3H)。
實施例17(S)-(-)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫原小檗鹼(化合物17)化合物15(21mg)溶解於1∶1的20％氫氧化鉀與乙醇混合液(5ml)中，回流攪拌4小時，停止反應，常規處理後，柱層析(EtOAc∶PE＝1∶4)得化合物(S)-(-)-17(8mg)。mp 127-130℃；[α]D25＝-130°(c＝0.12，CH3CN)；1H NMR(CHCl3)δ7.48-7.28(m，10H)，6.88(s，1H)，6.79(s，1H)，6.66(s，1H)，5.62(br，1H)，5.16(d，2H，J＝2.9Hz)，5.06(s，2H)，4.20(d，1H，J＝15.7Hz)，3.88(s，3H)，3.48-3.43(m，2H)，3.22-3.09(m，3H)，2.69-2.60(m，2H)，2.51(m，1H)。
實施例18(R)-(+)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫原小檗鹼(化合物18)化合物16為原料，以類似於化合物17的方法製備得到化合物18。mp 128-129℃；[α]D25＝+130°(c＝0.12，CH3CN)；1H NMR(CHCl3)δ7.48-7.28(m，10H)，6.87(s，1H)，6.80(s，1H)，6.64(s，1H)，5.66(br，1H)，5.16(d，2H，J＝2.7Hz)，5.06(s，2H)，4.20(d，1H，J＝15.8Hz)，3.88(s，3H)，3.48-3.43(m，2H)，3.22-3.09(m，3H)，2.69-2.60(m，2H)，2.51(m，1H)。
實施例19(S)-(-)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氫原小檗鹼(化合物19)化合物17為原料，以類似於化合物9的方法製備得到化合物19。m.p.113-115℃；[α]D25＝-149°(c＝0.08，CH3CN)；1H NMR(CHCl3)δ7.48-7.28(m，10H)，6.92(s，1H)，6.79(s，1H)，6.64(s，1H)，5.17(d，2H，J＝3.0Hz)，5.07(s，2H)，4.21(d，1H，J＝15.8Hz)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.50-3.44(m，2H)，3.19-3.09(m，3H)，2.70-2.59(m，2H)，2.51(m，1H)。
實施例20(R)-(+)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氫原小檗鹼(化合物20)化合物18為原料，以類似於化合物9的方法製備得到化合物20。m.p.114-115℃；[α]D25＝+131°(c＝0.08，CH3CN)；1H NMR(CHCl3)δ7.48-7.28(m，10H)，6.92(s，1H)，6.79(s，1H)，6.64(s，1H)，5.17(d，2H，J＝2.9Hz)，5.07(s，2H)，4.22(d，1H，J＝15.8Hz)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.50-3.44(m，2H)，3.19-3.09(m，3H)，2.70-2.59(m，2H)，2.51(m，1H)。
實施例21(S)-(-)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氫原小檗鹼(化合物21)化合物19為原料，以類似於化合物10的方法製備得到化合物21。m.p.166℃(decomp.)；[α]D25＝-287°(c＝0.090，CH3OH)；1HNMR(CD3OD)δ6.82(s，1H)，6.76(s，1H)，6.68(s，1H)，4.17(d，1H，J＝15.7Hz)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.53-3.49(m，2H)，3.38(dd，1H，J＝4.1，16.8Hz)，3.23-3.19(m，1H)，3.07-3.02(m，1H)，2.72-2.59(m，2H)，2.51(dd，1H，J＝10.4，16.8Hz)。
實施例22(R)-(+)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氫原小檗鹼(化合物22)化合物20為原料，以類似於化合物10的方法製備得到化合物22。m.p.166℃(decomp.)；[α]D25＝+285°(c＝0.095，CH3OH)；1HNMR(CD3OD)δ6.82(s，1H)，6.77(s，1H)，6.68(s，1H)，4.17(d，1H，J＝15.8Hz)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.53-3.50(m，2H)，3.38(dd，1H，J＝4.1，16.8Hz)，3.23-3.19(m，1H)，3.07-3.03(m，1H)，2.72-2.59(m，2H)，2.50(dd，1H，J＝10.4，16.8Hz)。
實施例23(±)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-氨基-四氫原小檗鹼(化合物23)室溫下，化合物13溶解於冰醋酸中，在5％的Pd-C催化下常壓吸氫還原後，經常規處理即可得化合物23。收率94.5％。mp127-130℃(decomp.)；1H NMR(CD3OD)δ6.83(s，1H)，6.70(s，1H)，6.28(s，1H)，4.30(d，1H，J＝15.4Hz)，3.83(s，3H)，3.72(s，3H)，3.88-3.68(m，overlap，2H)，3.39(brm，1H)，3.26-3.18(brm，2H)，2.94-2.76(brm，2H)，2.47(dd，1H，J＝1.7，16.1Hz)，1.94(s，2H)。
實施例247-苄氧基-8-甲氧基-3-氧代-異苯並二氫吡喃(化合物25)7-苄氧基-8-羥基-3-氧代-異苯並二氫吡喃24[J.Org.Chem.，1978，43(10)，1992](2.7g，10mmol)與無水碳酸鉀粉末(2.8g，20mmol)一起混合於丙酮(100ml)中，滴加硫酸二甲酯(2ml，20mmol)，升溫至回流，攪拌反應6小時，停止反應，冷卻後過濾，濾餅以丙酮充分洗滌，濃縮至幹，殘餘物柱層析(EtOAc∶PE＝1∶6)得到無色油狀物25(2.7g)。收率95.1％；1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.34(m，5H)，6.93(d，1H，J＝8.2Hz)，6.85(d，1H，J＝8.2Hz)，5.40(s，2H)，5.12(s，2H)，3.91(s，3H)，3.62(s，2H)。
實施例255-硝基-7-苄氧基-8-甲氧基-3-氧代-異苯並二氫吡喃(化合物26)7-苄氧基-8-甲氧基-3-氧代-異苯並二氫吡喃25(1.4g，5mmol)溶解於冰醋酸(30ml)中，冷卻至剛好不凝固時，向其中滴加濃硝酸(5ml)，充分攪拌，升至室溫攪拌1小時，反應完畢後倒入冰水(200ml)中，固體物以乙酸乙酯提取，水洗有機相，乾燥濃縮，柱層析(EtOAc∶PE＝1∶6)純化得到化合物26(1.46g)。收率98.7％。mp 132-134℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.40(m，5H)，5.42(s，2H)，5.19(s，2H)，4.14(s，2H)，4.04(s，3H)。
實施例26N-(3』-甲氧基-4』-苄氧基苯乙基)-2-硝基-4-苄氧基-5-羥基-6-羥甲基-苯乙醯胺(化合物27)5-硝基-7-苄氧基-8-甲氧基-3-氧代-異苯並二氫吡喃26(329mg，1mmol)和3-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺2(0.51g，2mmol)溶解於乙醇(25ml)中，升溫至回流，攪拌反應20小時，停止反應，減壓蒸除溶劑，殘餘物以二氯甲烷溶解，依次以1N鹽酸和水洗兩遍，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後以乙醇-石油醚重結晶或柱層析(Acetone∶PE＝1∶4)純化得到化合物27(576mg)。收率98.4％。mp 95-98℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.45-7.30(m，10H)，6.81(d，1H，J＝8.1Hz)，6.74(d，1H，J＝1.9Hz)，6.66(dd，1H，J＝1.9，8.1Hz)，6.22(brt，1H)，5.16(s，2H)，5.12(s，2H)，4.79(s，2H)，4.04(s，3H)，3.85(s，3H)，3.79(s，2H)，353(m，2H)，2.76(t，2H，J＝7.0Hz)。
實施例27(±)-2，10-二苄氧基基-3，9-二甲氧基-12-硝基-四氫原小檗鹼(化合物28)化合物27(2g，3.4mmol)溶解於乾燥甲苯(15ml)中，加入新蒸三氯氧磷(3.3ml，45mmol)，氮氣保護下，升溫至回流，攪拌反應3小時，停止反應，蒸除溶劑，殘餘物溶解於甲醇(50ml)，冰浴冷卻下小心分批加入硼氫化鈉(2.8g，74mmol)，然後室溫下攪拌反應過夜，反應完全後，加入水(20ml)淬滅，攪拌30分鐘後再往其中倒入水(100ml)，以二氯甲烷萃取若干次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，柱層析(Acetone∶PE＝1∶4)分離純化得到化合物28(0.9g)，收率47.8％。mp 132-134℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.48-7.31(m，10H)，6.78(s，1H)，6.65(s，1H)，5.23(brs，4H)，4.27(d，1H，J＝14.8Hz)，3.98(s，3H)，3.88(s，3H)，3.54-3.43(brm，2H)，3.21-3.04(brm，4H)，2.75-2.60(m，2H)。
權利要求
1.一類式(I)所示的四氫原小檗鹼類化合物及其藥理上可接受的無機或有機鹽、結晶水合物、溶劑合物， 其中，R1、R2、R3和R4代表氫、直鏈或者支鏈的C1-4烷基、環丙基、環丙基甲基、甲氧甲基、甲氧羰基甲基、芳基、苄基、烯丙基、或者取代的芳基或苄基；R5、R6代表氫、滷素、羥基、巰基、硝基、氨基、取代或非取代的直鏈或者支鏈的C1-4烷基；14位碳原子的構型可以是R型、S型或者是消旋體；上述化合物不包括R1和R4為甲基，R2、R3和R6為氫，且R5為滷素的情況。
2.根據權利要求1的四氫原小檗鹼類化合物及其藥理上可接受的無機或有機鹽、結晶水合物、溶劑合物，其中所述的芳基為6-14個碳原子的芳基。
3.根據權利要求1的四氫原小檗鹼類化合物及其藥理上可接受的無機或有機鹽、結晶水合物、溶劑合物，其中，所述的取代的烷基、取代的芳基或苄基中的烷基、芳基或苄基任選地被選自滷原子、烷基、烷氧基、醯氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc的基團取代。
4.根據權利要求1的四氫原小檗鹼類化合物及其藥理上可接受的無機或有機鹽、結晶水合物、溶劑合物，其中所述的藥理上可接受的鹽為與包括鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸的無機酸，包括甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸的有機酸，或包括天冬氨酸、穀氨酸的酸性胺基酸所成的鹽。
5.根據權利要求1的四氫原小檗鹼類化合物及其藥理上可接受的無機或有機鹽、結晶水合物、溶劑合物，其中所述化合物選自下列化合物(±)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羥基-12-氯四氫原小檗鹼；(±)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯四氫原小檗鹼；(±)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-氯四氫原小檗鹼；(±)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-硝基四氫原小檗鹼；(±)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-氨基四氫原小檗鹼；(S)-(-)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羥基-12-氯四氫原小檗鹼；(R)-(+)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羥基-12-氯四氫原小檗鹼；(S)-(-)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯四氫原小檗鹼；(R)-(+)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯四氫原小檗鹼；(S)-(-)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-氯四氫原小檗鹼；(R)-(+)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-氯四氫原小檗鹼；(±)-2，10-二羥基-3，9-甲氧基-12-溴四氫原小檗鹼；(±)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基-12-氟四氫原小檗鹼；(±)-2，10-二羥基-3，9-二甲氧基四氫原小檗鹼；(±)-2，10-二苄氧基-3，9-甲氧基-12-硝基-四氫原小檗鹼。
6.一種權利要求1的四氫原小檗鹼類化合物及其藥理上可接受的無機或有機鹽、結晶水合物、溶劑合物的製備方法，反應路線如下 R1、R2、R3、R4、R5和R6，定義如權利要求1，反應步驟如下(a)將化合物3製成活化酯，然後與2反應生成4；(b)化合物4經過對酚羥基的保護製得化合物5；(c)化合物5在適當條件下縮合關環得到化合物6；(d)根據保護基的性質，通過水解、溶劑解或還原將保護基去除，形成化合物7；(e)化合物7的鹽酸鹽與37％甲醛水溶液進行Mannich環化反應，製得化合物8；(f)化合物8用烷基化試劑進行烷化後得到化合物9；(g)化合物9在酸性條件下回流水解得到化合物10；(h)可選擇地，按常規方法，化合物8、9或10和等當量或適當過量的酸反應獲得相應的鹽；化合物8、9或10用不同的溶劑重結晶得到相應的結晶水合物、溶劑合物。
7.一種權利要求1的四氫原小檗鹼類化合物及其藥理上可接受的無機或有機鹽、結晶水合物、溶劑合物的製備方法，反應路線如下 R1、R2、R3、R4、R5和R6，定義如權利要求1，反應步驟如下(a)化合物24用烷基化試劑在鹼作用下烷化得到化合物25；(b)化合物25在硝化試劑作用下得到化合物26；(c)化合物26與化合物2縮合得到化合物27；(d)化合物27在適當條件下縮合關環，經還原得到化合物28；(e)化合物28在酸性條件下回流水解得到化合物13；(f)化合物13在適當條件下催化氫化還原得到化合物23；(g)可選擇地，按常規方法，化合物28、13或23和等當量或適當過量的酸反應獲得相應的鹽；化合物28、13或23用不同的溶劑重結晶得到相應的結晶水合物、溶劑合物。
8.一種權利要求1的四氫原小檗鹼類化合物及其藥理上可接受的無機或有機鹽、結晶水合物、溶劑合物的製備方法，反應路線如下 反應步驟如下(a)化合物8與由適宜的手性酸生成的醯氯在鹼作用下成酯，經HPLC分離得到化合物15和16；(b)化合物15和16在鹼性條件下回流水解得到相應的化合物17和18；(c)化合物17和18用甲基化試劑進行甲基化後得到相應的化合物19和20；(d)化合物19和20在酸性條件下回流水解得到相應的化合物21和22；(e)可選擇地，按常規方法，化合物17～21和等當量或適當過量的酸反應獲得相應的鹽；化合物17～21用不同的溶劑重結晶即可得到相應的結晶水合物、溶劑合物。
9.以如下化學式表示的化合物
10.一種藥物組合物，包括作為活性成分的權利要求1的四氫原小檗鹼類化合物及其藥理上可接受的無機或有機鹽、結晶水合物、溶劑合物，和藥學上可接受的輔料。
11.權利要求1的四氫原小檗鹼類化合物作為前藥的應用。
12.權利要求1的四氫原小檗鹼類化合物及其藥理上可接受的無機或有機鹽、結晶水合物、溶劑合物在製備治療神經系統疾病藥物中的應用。
13.根據權利要求12所述的應用，其中所述的神經系統疾病為與多巴胺受體相關的神經系統疾病。
全文摘要
本發明提供式(I)所示的四氫原小檗鹼類化合物及其藥理上可接受的無機或有機鹽、結晶水合物、溶劑合物以及它們的藥物組合物。式(I)中，R
文檔編號C07D215/20GK1900075SQ20061002938
公開日2007年1月24日 申請日期2006年7月26日 優先權日2006年7月26日
發明者楊玉社, 丁宇, 孫佩華, 莫驕, 金國章, 嵇汝運 申請人:中國科學院上海藥物研究所