一種(S)‑3‑羥基四氫呋喃的合成方法與流程
2023-12-10 03:50:06
本發明屬於醫藥中間體合成技術領域，具體涉及一種(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法。
背景技術：
(s)-3-羥基四氫呋喃用於晚期非小細胞肺癌的一線治療及her2陽性的晚期乳腺癌患者原料藥阿法替尼的中間體。目前(s)-3-羥基四氫呋喃的生產方法中通常需要使用四氫鋁鋰這種對體系要求嚴格且價格比較昂貴的催化劑，同時體系反應溫度較高，減壓條件下產品在體系中停留時間較長，易產生副反應，使得產品後續的提純操作相當困難，不利於生產效率的提高。
技術實現要素：
本發明所要解決的技術問題是提供一種成本較低，且能有效提高產品收率和光學純度的(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法。
為解決上述技術問題，本發明採用的技術方案是：
一種(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，包括以下步驟：
（1）合成l-蘋果酸二甲酯：將l-蘋果酸和甲醇攪拌混合，再加入濃硫酸，油浴70-80℃，回流下反應2-2.5h，然後加入碳酸鈉調節ph至8-9，減壓脫去甲醇，加水，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，減壓脫除溶劑，蒸出l-蘋果酸二甲酯；
（2）合成手性1,2,4-丁三醇粗品：將四氫呋喃與硼氫化鈉攪拌混合，滴加l-蘋果酸二甲酯，油浴升溫回流，回流下滴加甲醇，回流攪拌2-2.5h，降至室溫，得混合液，然後將混合液倒入無水乙醇中，滴加磷酸，室溫攪拌25-35min，過濾，濾餅用無水乙醇淋洗，合併有機相，減壓脫去溶劑，得到手性1,2,4-丁三醇粗品；
（3）合成(s)-3-羥基四氫呋喃：將得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入減壓蒸餾裝置中，升溫至120-125℃自身反應，減壓蒸出(s)-3-羥基四氫呋喃與水的混合物，然後將混合物在75-80℃的溫度下減壓脫水，得到(s)-3-羥基四氫呋喃。
所述步驟（1）中l-蘋果酸與濃硫酸的摩爾比為1:0.05-0.2。
所述步驟（2）中l-蘋果酸二甲酯、硼氫化鈉與磷酸的摩爾比為1:1.8-2.5:2.6-3。
本發明的優點是：本發明的合成方法採用價格低廉的l-蘋果酸為原料，在甲醇促進下硼氫化鈉還原l-蘋果酸二甲酯，反應體系要求低；加熱在淬滅過程中剩餘的磷酸催化手性丁三醇關環生成(s)-3-羥基四氫呋喃，並從體系中通過蒸餾進行產物的分離和純化，經濟環保，無需再次加入催化劑；反應溫度低，產品在體系中停留時間短，大大降低了副反應的產生，提高了產品的收率和光學純度。
具體實施方式：
以下結合實施例對本發明做進一步詳細說明，但這些實施例並不是對本發明的限定。
實施例1
一種(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，包括以下步驟：
（1）將250g（1.86mol）l-蘋果酸、500ml甲醇加入1000ml四口反應瓶中，開啟攪拌，加入20g（0.1mol）濃硫酸，加料完畢，開冷凝水，油浴75℃，回流下反應2h，取樣送氣相檢測反應完全，降至室溫後加入碳酸鈉調節ph至8，減壓脫去甲醇，加入100ml水，水相用二氯甲烷萃取3次，每次100ml，第三次萃取後水相檢測是否已萃取乾淨，如未萃取乾淨，則用100ml二氯甲烷再萃取一次，合併有機相，減壓脫除溶劑，蒸出277gl-蘋果酸二甲酯，收率為92%；
（2）將100ml四氫呋喃加入500ml四口反應瓶中，開啟攪拌下加入4.663g（0.123mol）硼氫化鈉，開冷凝水，然後將10g（0.0617mol）l-蘋果酸二甲酯緩慢滴至反應瓶中，滴畢，油浴升溫回流，回流下將20ml甲醇滴加至反應液中，滴畢，回流攪拌2h，取樣檢測反應完全，降至室溫，得混合液，然後將500ml無水乙醇加入1000ml四口反應瓶中，開啟攪拌，將混合液倒入無水乙醇中，緩慢滴加15g（0.15mol）磷酸，室溫攪拌25min，過濾，濾餅用無水乙醇淋洗3次，每次20ml，合併有機相，減壓脫去溶劑，得到5.8g手性1,2,4-丁三醇粗品，收率為90％；
（3）將得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入減壓蒸餾裝置中，升溫至120℃自身反應，減壓蒸出(s)-3-羥基四氫呋喃與水的混合物，然後將混合物在76℃的溫度下減壓脫水，得到2.4g(s)-3-羥基四氫呋喃，收率為45%，光學純度>99%ee（由手性氣相色譜確定）。
實施例2
一種(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，包括以下步驟：
（1）將200g（1.49mol）l-蘋果酸、400ml甲醇加入1000ml四口反應瓶中，開啟攪拌，加入14.6g（0.149mol）濃硫酸，加料完畢，開冷凝水，油浴75℃，回流下反應2h，取樣送氣相檢測反應完全，降至室溫後加入碳酸鈉調節ph至8，減壓脫去甲醇，加入100ml水，水相用二氯甲烷萃取3次，每次100ml，第三次萃取後水相檢測是否已萃取乾淨，如未萃取乾淨，則用100ml二氯甲烷再萃取一次，合併有機相，減壓脫除溶劑，蒸出221gl-蘋果酸二甲酯，收率為91.5%；
（2）將200ml四氫呋喃加入500ml四口反應瓶中，開啟攪拌下加入9.2g（0.24mol）硼氫化鈉，開冷凝水，然後將20g（0.123mol）l-蘋果酸二甲酯緩慢滴至反應瓶中，滴畢，油浴升溫回流，回流下將20ml甲醇滴加至反應液中，滴畢，回流攪拌2h，取樣檢測反應完全，降至室溫，得混合液，然後將600ml無水乙醇加入1000ml四口反應瓶中，開啟攪拌，將混合液倒入無水乙醇中，緩慢滴加30g（0.3mol）磷酸，室溫攪拌30min，過濾，濾餅用無水乙醇淋洗3次，每次20ml，合併有機相，減壓脫去溶劑，得到11.7g手性1,2,4-丁三醇粗品，收率為90％；
（3）將得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入減壓蒸餾裝置中，升溫至120℃自身反應，減壓蒸出(s)-3-羥基四氫呋喃與水的混合物，然後將混合物在75℃的溫度下減壓脫水，得到5.4g(s)-3-羥基四氫呋喃，收率為50%，光學純度>99%ee（由手性氣相色譜確定）。
實施例3
一種(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，包括以下步驟：
（1）將200g（1.49mol）l-蘋果酸、400ml甲醇加入1000ml四口反應瓶中，開啟攪拌，加入14.6g（0.149mol）濃硫酸，加料完畢，開冷凝水，油浴70℃，回流下反應2.5h，取樣送氣相檢測反應完全，降至室溫後加入碳酸鈉調節ph至9，減壓脫去甲醇，加入100ml水，水相用二氯甲烷萃取3次，每次100ml，第三次萃取後水相檢測是否已萃取乾淨，如未萃取乾淨，則用100ml二氯甲烷再萃取一次，合併有機相，減壓脫除溶劑，蒸出222.2gl-蘋果酸二甲酯，收率為92%；
（2）將200ml四氫呋喃加入500ml四口反應瓶中，開啟攪拌下加入9.2g（0.24mol）硼氫化鈉，開冷凝水，然後將20g（0.123mol）l-蘋果酸二甲酯緩慢滴至反應瓶中，滴畢，油浴升溫回流，回流下將20ml甲醇滴加至反應液中，滴畢，回流攪拌2.2h，取樣檢測反應完全，降至室溫，得混合液，然後將20ml無水乙醇加入1000ml四口反應瓶中，開啟攪拌，將混合液倒入無水乙醇中，緩慢滴加30g（0.3mol）磷酸，室溫攪拌30min，過濾，濾餅用無水乙醇淋洗3次，每次20ml，合併有機相，減壓脫去溶劑，得到12g手性1,2,4-丁三醇粗品，收率為92％；
（3）將得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入減壓蒸餾裝置中，升溫至123℃自身反應，減壓蒸出(s)-3-羥基四氫呋喃與水的混合物，然後將混合物在78℃的溫度下減壓脫水，得到5.2g(s)-3-羥基四氫呋喃，收率為48%，光學純度>99%ee（由手性氣相色譜確定）。
以上所述僅為本發明的優選實施例而已，並不用於限制本發明，儘管參照前述實施例對本發明進行了詳細的說明，對於本領域的技術人員來說，其依然可以對前述各實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分技術特徵進行等同替換。凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。