一種異喹啉化合物的合成方法與流程

2023-12-10 07:23:17

本發明涉及一種含氮化合物的合成方法，特別地涉及一種異喹啉化合物及其合成方法和中間體化合物，屬於有機化合物合成技術領域。

背景技術：

有機化學尤其是有機合成和藥物化學中間體技術領域中，異喹啉結構具有重要的作用和地位，是合成多種藥物的的重要前體、片段和/或中間體。在目前已經上市的大量藥物中，含有異喹啉骨架的藥物通常具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗抑鬱、抗炎等諸多藥學活性，在臨床治療領域具有重要的地位和影響。

也正是由於異喹啉類化合物的如此重要的作用，人們對其合成方法進行了大量的深入研究，力圖為藥物化合物的結構設計、合成等提供更多的選擇性，從而豐富母體結構的多樣性和可修飾性。

通過大量的深入研究，目前已經開發出了諸多合成異喹啉類化合物的方法和路線，例如：

CN104529896A公開了一種二芳基取代異喹啉化合物的合成方法，兩種反應無在鈀催化劑、含氮配體和促進劑存在下發生反應，反應式如下：

CN102875465A中公開了一種7-溴異喹啉的合成方法，通過重氮化變溴方法，在非水溶劑中經過多步反應而得到7-溴異喹啉，具體反應過程如下：

CN105859616A公開了一種多取代異喹啉衍生物的合成方法，該方法以異硫氰酸酯與二芳基碘鹽為原料，在Cu化合物催化下，從而得到多取代異喹啉衍生物，其反應式如下：

CN103483255A公開了一種氟代異喹啉化合物的合成方法，所述方法是在銀類催化劑和鹼性條件下，由炔與N-氟代雙苯磺醯胺在無水有機溶劑反應而得到，反應式如下：

如上所述，雖然現有技術中公開了製備異喹啉化合物的多種方法，但對於新型異喹啉化合物的合成方法仍存在繼續研究和探索的必要，這也是目前該領域內的一個重要發展方向和關注焦點，也更是本發明得以完成的動力所在和基礎所倚。

技術實現要素：

本發明人在進行了大量的深入研究和付出了創造性勞動後，合成得到了一種異喹啉化合物及其合成方法，以及合成該化合物所需的新型中間體化合物。

需要指出的是，本發明是在國家自然科學基金(項目編號：21572162)、浙江省自然科學基金(項目編號：LY14B020009和LY16B020012)和浙江省科技計劃項目(項目編號：2016C31022)的資助下完成的，在此謹表示感謝。

具體而言，本發明涉及一種下式(I)所示異喹啉化合物的合成方法，

所述合成方法包括如下步驟：

S1：室溫下，將下式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液和下式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液，加入到NaH的乙二醇二甲醚溶液中，然後加熱回流反應，經後處理而得到式(IV)化合物；

S2：在溶劑中，於催化劑、含氮配體、酸性促進劑和4-二甲氨基吡啶的存在下，所述式(IV)化合物與式(V)化合物進行反應，反應結束後經後處理，即得所述式(I)化合物，

其中，R1-R3各自獨立地為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；

M為鹼金屬元素。

下面，對上述取代基R1-R3的定義進行詳細描述。

所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等；所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C1-C6烷基與氧原子相連後得到的基團。

M為鹼金屬元素，例如可為Li、Na或K。

因為異喹啉結構是藥物化合物中的重要結構片段和單元，其本身便具有一定的藥物活性。因此，本發明所述式(I)化合物可以用作藥物化合物的中間體，在藥物化學領域可以通過進一步的後續反應而得到更多的藥物化合物或中間化合物。

在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S1中，式(II)化合物與式(III)化合物的摩爾比並沒有特定的限定，例如可為1:0.5-1.5，例如可為1:0.5、1:1或1:1.5。

在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S1中，式(II)化合物與NaH的摩爾比可為1:3-5，例如可為1:3、1:4或1:5。

在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S1中，所述式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液是將每1g式(II)化合物加入到2-5ml乙二醇二甲醚中，充分混合均勻而得到的；所述式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液是將每1g式(III)化合物加入到1-3ml乙二醇二甲醚中，充分混合均勻而得到的；所述所述NaH的乙二醇二甲醚溶液是將每1g NaH加入到3-5ml乙二醇二甲醚中，充分混合均勻而得到的。

在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S1中，反應時間為15-25小時，例如可為15小時、20小時或25小時。

在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S1中，所述後處理為：反應結束後，將反應體系自然冷卻至室溫，然後加入為體系總體積1-2倍的去離子水，並使用乙醚充分萃取3-4次，將乙醚層用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾，將所得殘留物用乙醇重結晶，從而得到所述式(IV)化合物。

在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述催化劑為乙酸鈀(Pd(OAc)2)、三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)或乙醯丙酮鈀(Pd(acac)2)中的任意一種，最優選為三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)。

在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述含氮配體為下式L1-L4中的任意一種，

所述含氮配體最優選為L1。

在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述酸性促進劑為苯磺酸、甲烷磺酸、三氟乙酸、乙酸或對甲苯磺酸中的任意一種，最優選為三氟乙酸。

在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述溶劑為水。

其中，所述溶劑的用量並沒有特別的限定，本領域技術人員可選擇合適的用量，這是其應具備的常規技術能力，在此不再進行詳細描述。

在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述式(IV)化合物與式(V)化合物的摩爾比為1:1.5-2.5，例如可為1:1.5、1:2或1:2.5。

在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述式(IV)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.04-0.1，例如可為1:0.04、1:0.06、1:0.08或1:0.1。

在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述式(IV)化合物與含氮配體的摩爾比為1:0.05-0.15，例如可為1:0.05、1:0.1或1:0.15。

在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述式(IV)化合物與酸性促進劑的摩爾比為1:2-3，例如可為1:2、1:2.5或1:3。

在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述式(IV)化合物與4-二甲氨基吡啶的摩爾比為1:0.4-0.8，例如可為1:0.4、1:0.6或1:0.8。

在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，反應溫度為60-100℃，例如可為60℃、80℃或100℃。

在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，反應時間為15-25小時，例如可為15小時、20小時或25小時。

在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述後處理為：反應結束後，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉乾燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目矽膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到所述式(I)化合物。

綜上所述，本發明提供了一種異喹啉化合物的合成方法，所述合成方法通過獨特的反應步驟，以及各個步驟中獨特技術特徵如底物、催化劑、含氮配體、酸性促進劑和4-二甲氨基吡啶等的綜合選擇與相互作用，從而可以良好產率得到目的產物，為異喹啉化合物的合成供了全新方法，具有良好的研究價值和應用潛力。

具體實施方式

下面通過具體的實施例對本發明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發明，並非對本發明的實際保護範圍構成任何形式的任何限定，更非將本發明的保護範圍局限於此。

製備例:2-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基)苯甲腈的合成

按照每1g式(II)化合物加入到3.5ml乙二醇二甲醚中，充分混合均勻而得到式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液；按照每1g式(III)化合物加入到2ml乙二醇二甲醚中，充分混合均勻而得到式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液；按照每1g NaH加入到4ml乙二醇二甲醚中，充分混合均勻而得到NaH的乙二醇二甲醚溶液。

室溫下，將所述式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液和所述式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液，加入到所述NaH的乙二醇二甲醚溶液中，然後加熱回流20小時；其中，不同乙二醇二甲醚溶液的用量，使得式(II)化合物與式(III)化合物的摩爾比為1:1、式(II)化合物與NaH的摩爾比為1:4；

反應結束後，將反應體系自然冷卻至室溫，然後加入為體系總體積1.5倍的去離子水，並使用乙醚充分萃取3-4次，將乙醚層用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾，將所得殘留物用適量乙醇重結晶，從而得到為黃色固體的上式(IV)化合物，產率為89.3％。

熔點：131.7-133.5℃。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15-8.13(m,2H),7.83-7.81(m,2H),7.72-7.71(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.45-7.37(m,2H),4.56(s,2H)。

在下面的所有實施例和對比例中，均使用製備例中得到的式(IV)化合物作為反應物進行反應。

實施例1

室溫下，向適量溶劑水中加入100mmol上式(IV)化合物、150mmol上式(V)化合物、10mmol催化劑三氟乙酸鈀、5mmol含氮配體L1、300mmol酸性促進劑三氟乙酸和40mmol 4-二甲氨基吡啶，然後攪拌升溫至60℃，並在該溫度下攪拌反應25小時；

反應結束後，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉乾燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目矽膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為淡黃色固體的上式(I)化合物，產率為77.3％。

熔點：144-145℃。

核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35-8.34(m,2H),8.17-8.15(m,2H),7.98-7.94(m,3H),7.86-7.82(m,4H),7.74-7.71(m,1H),7.61-7.49(m,7H)。

實施例2

反應式同實施例1，具體操作如下：

室溫下，向適量溶劑水中加入100mmol上式(IV)化合物、250mmol上式(V)化合物、4mmol催化劑三氟乙酸鈀、15mmol含氮配體L1、200mmol酸性促進劑三氟乙酸和40mmol 4-二甲氨基吡啶，然後攪拌升溫至100℃，並在該溫度下攪拌反應15小時；

反應結束後，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉乾燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目矽膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為淡黃色固體的所述式(I)化合物，產率為78.2％。

表徵數據同實施例1。

實施例3

反應式同實施例1，具體操作如下：

室溫下，向適量溶劑水中加入100mmol上式(IV)化合物、200mmol上式(V)化合物、7mmol催化劑三氟乙酸鈀、10mmol含氮配體L1、250mmol酸性促進劑三氟乙酸和60mmol 4-二甲氨基吡啶，然後攪拌升溫至80℃，並在該溫度下攪拌反應20小時；

反應結束後，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉乾燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目矽膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為淡黃色固體的所述式(I)化合物，產率為77.6％。

表徵數據同實施例1。

實施例4

反應式同實施例1，具體操作如下：

室溫下，向適量溶劑水中加入100mmol上式(IV)化合物、175mmol上式(V)化合物、8.5mmol催化劑三氟乙酸鈀、7.5mmol含氮配體L1、275mmol酸性促進劑三氟乙酸和50mmol 4-二甲氨基吡啶，然後攪拌升溫至70℃，並在該溫度下攪拌反應23小時；

反應結束後，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉乾燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目矽膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為淡黃色固體的所述式(I)化合物，產率為78.1％。

表徵數據同實施例1。

實施例5

反應式同實施例1，具體操作如下：

室溫下，向適量溶劑水中加入100mmol上式(IV)化合物、225mmol上式(V)化合物、5.5mmol催化劑三氟乙酸鈀、12.5mmol含氮配體L1、225mmol酸性促進劑三氟乙酸和70mmol 4-二甲氨基吡啶，然後攪拌升溫至90℃，並在該溫度下攪拌反應17小時；

反應結束後，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉乾燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目矽膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為淡黃色固體的所述式(I)化合物，產率為77.8％。

表徵數據同實施例1。

在下面的對比例中，分別對催化劑、含氮配體、酸性促進劑和4-二甲氨基吡啶的影響進行了考察，具體如下。

對比例1-10：催化劑的考察

對比例1-5：分別將實施例1-5中的催化劑三氟乙酸鈀替換為乙酸鈀，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例1-5。

對比例6-10：分別將實施例1-5中的催化劑三氟乙酸鈀替換為乙醯丙酮鈀，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例6-10。

結果見下表1。

表1

由此可見，三氟乙酸鈀具有最好的催化效果，而其它鈀化合物均導致產物產率有顯著的降低，即便是與其非常類似的乙酸鈀，效果也有顯著的降低。這證明催化劑的種類可以不可預測地影響到最終的反應結果。

對比例11-25：含氮配體的考察

對比例11-15：分別將實施例1-5中的含氮配體L1替換為L2，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例11-15。

對比例16-20：分別將實施例1-5中的含氮配體L1替換為L3，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例16-20。

對比例21-25：分別將實施例1-5中的含氮配體L1替換為L4，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例21-25。

結果見下表2。

表2

由此可見，雖然含氮配體L1-L4具有相同的母體結構，但只有L1才能取得非常高的產物產率，而L2-L4則有著大幅度的降低。這證明含氮配體的種類選擇非常重要和具有非顯而易見性，其所取得的效果是不可預測的。

對比例26-50：酸性促進劑的考察

對比例26-30：分別將實施例1-5中的酸性促進劑三氟乙酸替換為苯磺酸，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例26-30。

對比例31-35：分別將實施例1-5中的酸性促進劑三氟乙酸替換為甲烷磺酸，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例31-35。

對比例36-40：分別將實施例1-5中的酸性促進劑三氟乙酸替換為乙酸，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例36-40。

對比例41-45：分別將實施例1-5中的酸性促進劑三氟乙酸替換為對甲苯磺酸，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例41-45。

對比例46-50：分別將實施例1-5中的酸性促進劑三氟乙酸予以刪除，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例46-50。

結果見下表3。

表3

由此可見，在本發明的方法中，酸性促進劑的種類選擇對於反應有著顯著的影響，只有三氟乙酸才能取得最好的技術效果，即便是非常類似的乙酸，產率也有大幅度的降低。而當省略酸性促進劑時，則無法得到產物。這證明酸性促進劑的存在和種類非常重要，其所取得的效果是不可預測的。

對比例51-55：4-二甲氨基吡啶的考察

分別將實施例1-5中的4-二甲氨基吡啶予以刪除，其它操作均不變，從而重複操作了實施例1-5，得到了對比例51-55。發現對比例51-55的產物產率為53.8-54.6％，相對於實施例1-5有著顯著的大幅度降低，證明該物質的使用，可以顯著改善反應效果，提高產物產率。

綜上所述，本發明提供了一種異喹啉化合物的合成方法，所述合成方法通過獨特的反應步驟，以及各個步驟中獨特技術特徵如底物、催化劑、含氮配體、酸性促進劑和4-二甲氨基吡啶等的綜合選擇與相互作用，從而可以良好產率得到目的產物，為異喹啉化合物的合成供了全新方法，具有良好的研究價值和應用潛力。

應當理解，這些實施例的用途僅用於說明本發明而非意欲限制本發明的保護範圍。此外，也應理解，在閱讀了本發明的技術內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的保護範圍之內。