一種雜多酸納米分子藥物及其製備方法和用途與流程

2023-12-10 08:16:42

本發明屬於醫藥領域，涉及一種雜多酸納米分子藥物及其製備方法和用途。

背景技術：

隨著醫學科學技術的不斷進步，對癌症診治的各種手段也不斷取得新的進展，已經發展到從單一的手段，到當今擁有ct、mri、超聲等多種診斷方法以及手術、化療、放療、生物治療等多種治療手段。當今國內外癌症專家公認，用於診斷和治療癌症的各種方法，都各具特色和優勢，也存在局限性與短處，如果僅採用單一的方法，療效會受到很大影響，甚至導致整體治療失敗，只有充分發揮各種治療手段的優勢，揚長避短，有機結合，採取科學合理的綜合治療措施才能獲得最佳的治療。因此，癌症的綜合診斷與治療是癌症診治的發展方向。隨著納米科技的進步，納米材料為癌症的綜合診治提供了重大機遇。通過滲透與滯留增強效應，納米粒子可以被動靶向腫瘤部位；利用納米材料表面的可修飾性，偶聯靶向分子實現藥物的主動輸運，有效降低藥物在正常組織的毒副反應；採用納米載體可以同時輸運不同作用機制的藥物，如化療藥物，基因藥物和光敏劑等等，實現協同治療，提高療效；一些納米材料本身還具有良好的熱療增敏和放療增敏效果；通過在納米粒子中引入影像學對比劑，不僅能實現腫瘤組織內納米藥物實時監測及腫瘤治療預後的活體影像學監測，而且也為腫瘤的精確治療，診療一體提供了可能。

放射治療是通過高能x射線與癌細胞dna相互作用，破壞dna結構，從而達到殺傷腫瘤細胞的作用。但是放療的缺點是對於乏氧細胞不敏感，而光熱 治療恰好能夠改善腫瘤細胞的乏氧環境。因此，將光熱治療和放療協同能夠有效增敏放療，提高抗腫瘤效果。

cn1879896a公開了順磁性金屬錳雜多配合物用作磁共振成像造影劑，所述磁共振成像造影劑是由順磁性過渡金屬錳與keggin型或dawson型結構的雜多酸或雜多酸鹽形成的高穩定性螯合物，對人體或其它哺乳動物的肝臟、腎臟和脾臟等組織和器官具有靶向性和較好的信號增強效果，可用於x-射線ct或超聲波成像造影。該發明中只有應用順磁性金屬錳與keggin型或dawson型結構的雜多酸或雜多酸鹽形成高穩定性螯合物後才能用於造影劑，其並不具有突出的治療效果，不能實現診療一體化的目標。

cn102499943a公開了一種聚合物包裹雜多酸納米雜化材料的製備及其抗腫瘤活性，所述材料為水溶性聚合物pgea包裹znw9雜多酸納米雜化材料，該納米雜化材料的理論通式為[m]+[wzn3(h2o)2(znw9o34)2/12]-，其中m代表聚合物pgea的單體。雖然該納米雜化材料具有很高的抗腫瘤活性，但是其並不具有造影成像功能，仍然不具備診療一體化的性能。

因此，在本領域中，期望開發一種可以實現腫瘤診療一體化的納米藥物。

技術實現要素：

針對現有技術的不足，本發明的目的在於提供一種雜多酸納米分子藥物及其製備方法和用途，本發明的雜多酸納米分子藥物既可以作為單獨的造影劑或者放療或熱療的光吸收劑，也可以作為診療一體化治療藥物，具有良好的診斷和治療效果，增強對腫瘤的精準治療，提高腫瘤治療效果。

為達到此發明目的，本發明採用以下技術方案：

一方面，本發明提供一種雜多酸納米分子藥物，所述藥物由雜多酸或雜多酸鹽分子和包覆於雜多酸或雜多酸鹽分子表面的包覆材料組成，所述雜多酸或 雜多酸鹽分子具有(i)或(ii)或(iii)所示的結構：

在(i)中，a為中心原子，選自鑭、鈰、鐠、釹、鉕、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、鑥、鈧、釔、錳或鉍中的任意一種，兩邊分別為五個八面體w5o18，通過共邊相連，每個八面體中心為w原子，頂點為o原子；

在(ii)中，a為中心原子，a為中心原子，選自鑭、鈰、鐠、釹、鉕、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、鑥、鈧、釔、錳或鉍中的任意一種；c為配體中心雜原子；(ii)所示結構中中心原子a兩邊的配體為單缺位的keggin結構，該keggin結構由11個wo6八面體通過共邊或共角相連，配體中心雜原子與wo6八面體通過共角相連；

在(iii)中，a為中心配位原子，選自鑭、鈰、鐠、釹、鉕、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、鑥、鈧、釔、錳或鉍中的任意一種；(iii)所示結構由30個wo6八面體與5個po4四面體彼此通過共邊或共角相連，組成一種類似輪狀結構。

本發明通過選用以上具有特定結構的雜多酸分子並在其外層包覆上包覆材料，使得這類藥物分子可與腫瘤細胞選擇性相互作用，從而在腫瘤的核磁共振，ct(電子計算機斷層掃描)診斷中作為造影劑使用。同時由於該類藥物分子本身具有強氧化還原性以及光敏性，從而可以作為輔助熱療的藥物，而由於這類分子具有強的x射線吸收能力，它還可以作為輔助放療藥物起作用，具有很好的抗腫瘤活性，因此，這種納米分子藥物可以同時實現腫瘤的診斷與治療。

優選地，所述(i)所示結構的雜多酸或雜多酸鹽的分子通式為bx[aw10o36]·yh2o，其中，a為選自鑭、鈰、鐠、釹、鉕、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、鑥、鈧、釔、錳或鉍中的任意一種，b為任意陽離子，x為0-100的整數，y為0-200的整數。

優選地，所述(ii)所示結構的雜多酸或雜多酸鹽的分子通式為bx[a(cw11o39)2]·yh2o，其中，a為選自鑭、鈰、鐠、釹、鉕、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、鑥、鈧、釔、錳或鉍中的任意一種，b為任意陽離子，c為選自p、si、ge、as或b中的任意一種(當然，c也可以是任何可以作為中心雜原子的其他原子)，為x為0-100的整數，y為0-200的整數。

優選地，所述(iii)所示結構的雜多酸或雜多酸鹽的分子通式為bx[ap5w30o185]·yh2o，其中，a為選自鑭、鈰、鐠、釹、鉕、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、鑥、鈧、釔、錳或鉍中的任意一種，b為任意陽離子，x為0-100的整數，y為1-200的整數。

在本發明的雜多酸分子通式中，b可以為任何可以作為陽離子的金屬離子或基團，優選地，b為選自na+、k+、li+、ru+、cs+、nh4+或h+中的任意一種。當然除此之外，b還可以為其它金屬陽離子。

在本發明中，x為0-100的整數，例如x可以為0、1、3、5、7、9、10、12、15、18、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100等，當x＝0時，表示所述結構為雜多酸分子結構，而不是雜多酸鹽，當x≠0時，表示所述結構為雜多酸鹽分子結構，此時，x的取值與元素的通式中元素化合價有關，最終需要保證結構通式代表的雜多酸分子呈現電中性。

y為0-200的整數，例如y可以為0、1、2、4、6、8、10、12、15、18、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100等。y表示分子中含有結晶水的個數，當y＝0時，表示不含有結晶水，但是大多數雜多酸或雜多酸鹽分子是含有結晶水的。

優選地，所述包覆材料為人血清白蛋白、牛血清白蛋白或可生物降解聚合 物中的任意一種或至少兩種的組合，優選為人血清白蛋白和/或牛血清白蛋白。

優選地，所述可生物降解聚合物為聚已內酯、聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的任意一種或至少兩種的組合。

優選地，所述雜多酸納米分子藥物的粒徑為0.1-10nm，例如0.5nm、1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm或10nm。

優選地，所述雜多酸分子為具有以下結構的雜多酸分子中的任意一種或至少兩種的組合：

na13[gd(siw11o39)2]·18h2o、li9[euw10o36]·20h2o、na30[bip5w30o185]·48h2o、(nh4)9[ybw10o36]·8h2o或na13[mn(pw11o39)2]·18h2o。

第二方面，本發明提供如第一方面所述的雜多酸納米分子藥物的製備方法，所述方法為：將雜多酸分子溶於生理鹽水或緩衝溶液中，而後向其中加入包覆材料進行混合，製備得到所述雜多酸納米分子藥物。

優選地，所述緩衝溶液為ph＝7.4的磷酸鹽緩衝溶液或tris-hcl緩衝溶液。

優選地，所述包覆材料與雜多酸分子的摩爾比為(0.1-50):1，例如0.1:1、0.5:1、0.7:1、0.9:1、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、12:1、15:1、18:1、20:1、22:1、25:1、28:1、30:1、33:1、36:1、39:1、42:1、45:1、48:1或50:1，優選為(0.5-20)：1，進一步優選為(0.7-5)：1，更進一步優選為(0.9-3)：1。

第三方面，本發明提供了如第一方面所述的雜多酸納米分子藥物作為核磁共振造影劑的用途，其作為核磁共振造影劑時，相對於施用對象其施用量為0.1-500μmol/kg，例如0.1μmol/kg、1μmol/kg、5μmol/kg、10μmol/kg、15μmol/kg、20μmol/kg、30μmol/kg、40μmol/kg、50μmol/kg、70μmol/kg、90μmol/kg、100μmol/kg、130μmol/kg、160μmol/kg、200μmol/kg、240 μmol/kg、280μmol/kg、300μmol/kg、330μmol/kg、350μmol/kg、380μmol/kg、400μmol/kg、430μmol/kg、450μmol/kg、480μmol/kg或500μmol/kg，優選為50-300μmol/kg，進一步優選為60-100μmol/kg。

第四方面，本發明提供了如第一方面所述的雜多酸納米分子藥物作為ct檢測造影劑的用途，其作為ct檢測造影劑時，相對於施用對象其施用量為0.1-500μmol/kg，例如0.1μmol/kg、1μmol/kg、5μmol/kg、10μmol/kg、15μmol/kg、20μmol/kg、30μmol/kg、40μmol/kg、50μmol/kg、70μmol/kg、90μmol/kg、100μmol/kg、130μmol/kg、160μmol/kg、200μmol/kg、240μmol/kg、280μmol/kg、300μmol/kg、330μmol/kg、350μmol/kg、380μmol/kg、400μmol/kg、430μmol/kg、450μmol/kg、480μmol/kg或500μmol/kg，優選為55-300μmol/kg，進一步優選為10-100μmol/kg。

第五方面，本發明提供了如第一方面所述的雜多酸納米分子藥物作為腫瘤放療x光吸收劑的用途。由於雜多酸可以選擇性吸附在腫瘤表面，而雜多酸中所包含的重金屬元素如w等是很好的x光吸收劑，因此可以使腫瘤更多地選擇性吸收x光，減小對放療其它健康組織的影響。其作為腫瘤放療x光吸收劑時，相對於施用對象其施用量為0.1-500μmol/kg，例如0.1μmol/kg、1μmol/kg、5μmol/kg、10μmol/kg、15μmol/kg、20μmol/kg、30μmol/kg、40μmol/kg、50μmol/kg、70μmol/kg、90μmol/kg、100μmol/kg、130μmol/kg、160μmol/kg、200μmol/kg、240μmol/kg、280μmol/kg、300μmol/kg、330μmol/kg、350μmol/kg、380μmol/kg、400μmol/kg、430μmol/kg、450μmol/kg、480μmol/kg或500μmol/kg，優選為55-300μmol/kg，進一步優選為10-100μmol/kg。

第六方面，本發明提供了如第一方面所述的雜多酸納米分子藥物作為腫瘤 熱療近紅外光吸收劑的用途。由於雜多酸可以選擇性吸附在腫瘤表面，而雜多酸中所對近紅外光具有很好的吸收能力，因此可以使腫瘤更多地選擇性吸收近紅外光，減小對熱療其它健康組織的影響。其作為腫瘤熱療近紅外光吸收劑時，相對於施用對象其施用量為0.1-500μmol/kg，例如0.1μmol/kg、1μmol/kg、5μmol/kg、10μmol/kg、15μmol/kg、20μmol/kg、30μmol/kg、40μmol/kg、50μmol/kg、70μmol/kg、90μmol/kg、100μmol/kg、130μmol/kg、160μmol/kg、200μmol/kg、240μmol/kg、280μmol/kg、300μmol/kg、330μmol/kg、350μmol/kg、380μmol/kg、400μmol/kg、430μmol/kg、450μmol/kg、480μmol/kg或500μmol/kg，優選為55-300μmol/kg，進一步優選為10-100μmol/kg。

第七方面，本發明提供了如第一方面所述的雜多酸納米分子藥物在製備腫瘤診療一體化納米分子藥物中的用途。本發明的雜多酸納米分子藥物在腫瘤診療中可以同時具有造影成像和抗腫瘤的治療作用，是一種可實現腫瘤診療一體化的納米分子藥物。

本發明的雜多酸納米分子藥物既可以作為單獨的造影劑用於疾病診斷，或者用作放療或熱療的光吸收劑，作為腫瘤治療輔助劑，同時其本身還具有抗腫瘤效果，可作為診療一體化治療藥物，發揮其良好的診斷和治療效果，增強對腫瘤的精準治療，提高腫瘤治療效果。

相對於現有技術，本發明具有以下有益效果：

本發明選用具有特定結構的雜多酸或雜多酸鹽分子並在其外層包覆上包覆材料，使得這類藥物分子可與腫瘤細胞選擇性相互作用，從而在腫瘤的核磁共振，ct診斷中作為造影劑使用，同時由於該類藥物分子本身具有強氧化還原性以及光敏性，從而可以作為輔助熱療的藥物，而由於這類分子具有強的x射線 吸收能力，它還可以作為輔助放療藥物起作用，具有很好的抗腫瘤活性，因此，這種納米分子藥物可以同時實現腫瘤的診斷與治療，可以實現診斷和治療一體化，增強對腫瘤的精準治療，提高腫瘤治療效果。

附圖說明

圖1為施用實施例1製備得到的雜多酸納米分子藥物的小鼠的核磁共振圖；

圖2為利用實施例1製備得到的雜多酸納米分子藥物並結合x光放射治療後腫瘤體積的變化圖；

圖3為施用實施例2製備得到的雜多酸納米分子藥物與未施用該藥物的小鼠的腫瘤ct圖；

圖4a為施用實施例4製備得到的雜多酸納米分子藥物，但不進行近紅外光照射治療時的腫瘤細胞成活率結果圖；

圖4b為施用實施例4製備得到的雜多酸納米分子藥物並配合進行近紅外光照射治療時的腫瘤細胞成活率結果圖。

具體實施方式

下面通過具體實施方式來進一步說明本發明的技術方案。本領域技術人員應該明了，所述實施例僅僅是幫助理解本發明，不應視為對本發明的具體限制。

實施例1

將雜多酸分子na13[gd(siw11o39)2]·18h2o溶於ph＝7.4的磷酸鹽緩衝溶液中，向其中加入人或牛血清白蛋白，人或牛血清白蛋白與雜多酸分子的摩爾比為1:1，混合製備得到雜多酸納米分子藥物。

將本實施例製備的na13[gd(siw11o39)2]·18h2o納米分子藥物溶液，以 50μmol/kg的施用量通過注射的方式施用至植有腫瘤的小鼠中，進行核磁共振成像，以未施用該藥物的荷瘤小鼠作為對照。

圖1為注射na13[gd(siw11o39)2]·18h2o納米分子藥物溶液的小鼠的核磁共振圖，可以觀察到非常清晰的腫瘤圖像。而對照組的未注射該藥物的小鼠中，觀察不到任何腫瘤圖像。

同時，對施用該藥物的小鼠進行x光放射療法，如圖2所示，經過4天的治療，腫瘤減小90％。與之相比，單純的放療，經過18天的治療，腫瘤僅減小52％，僅施用該藥物(不進行x光放射治療)30天後腫瘤體積減小10％左右，這也說明單純的雜多酸納米分子藥物雖然具有一定的抗腫瘤效果，但是其與x光放射治療相結合其對治療效果的提升遠大於單獨的雜多酸納米分子藥物和單獨的x光放射治療的效果的總和，提高腫瘤治療效果，並且結合其成像功能，能夠增強對腫瘤的精準治療。

實施例2

將雜多酸分子li9[euw10o36]·20h2o溶於ph＝7.4的磷酸鹽緩衝溶液中，向其中加入人或牛血清白蛋白，人或牛血清白蛋白與雜多酸分子的摩爾比為2:1，混合製備得到雜多酸納米分子藥物。

將本實施例製備的li9[euw10o36]·20h2o納米分子藥物溶液，以200μmol/kg的施用量通過注射的方式施用至植有腫瘤的小鼠中，進行ct成像，以未施用該藥物的荷瘤小鼠作為對照。

圖3為注射li9[euw10o36]·20h2o的納米分子藥物溶液與未施用該藥物的小鼠的ct圖，可以觀察到注射li9[euw10o36]·20h2o的納米分子藥物溶液的小鼠身上非常清晰的腫瘤圖像。而未注射該藥物的小鼠，觀察不到任何腫瘤圖像。

同時，對施用該藥物的小鼠進行x光放射療法，經過4天的治療，腫瘤減 小87％。

實施例3

將雜多酸分子na30[bip5w30o185]·48h2o溶於ph＝7.4的磷酸鹽緩衝溶液中，向其中加入人或牛血清白蛋白，人或牛血清白蛋白與雜多酸分子的摩爾比為5:1，混合製備得到雜多酸納米分子藥物。

將本實施例製備的na30[bip5w30o185]·48h2o納米分子藥物溶液，以300μmol/kg的施用量通過注射的方式施用至植有腫瘤的小鼠中，對小鼠進行x光放射療法。

注射na30[bip5w30o185]·48h2o納米分子藥物溶液的荷瘤小鼠經x光放療後，同樣可以看到腫瘤隨著x光照射時間的增長明顯減小，經4天治療，腫瘤減小92％。

同時對施用該藥物的小鼠進行核磁成像，可以觀察到清晰的腫瘤圖像。

實施例4

將雜多酸分子(nh4)9[ybw10o36]·8h2o溶於ph＝7.4的磷酸鹽緩衝溶液中，向其中加入人或牛血清白蛋白，人或牛血清白蛋白與雜多酸分子的摩爾比為10:1，混合製備得到雜多酸納米分子藥物。

將本實施例製備的(nh4)9[ybw10o36]·8h2o納米分子藥物溶液，以0、62.5、125、250、500和1000μmol/ml的該納米藥物濃度作用於腫瘤細胞，並對腫瘤細胞進行近紅外光照射治療，以僅施用納米藥物而未進行紅外光照射的小鼠腫瘤細胞作為對照。

圖4為腫瘤細胞的經紅外照射後的腫瘤細胞成活率結果圖，可以看到與施用雜多酸納米分子藥物但未進行紅外光照射治療的腫瘤細胞存活率(圖4a)相 比，施用雜多酸納米分子藥物並配合進行近紅外光照射治療的腫瘤細胞存活率(圖4b)很低。

同時對施用該藥物的小鼠進行核磁成像，可以觀察到清晰的腫瘤圖像。

實施例5

將雜多酸分子na13[mn(pw11o39)2]·18h2o溶於ph＝7.4的磷酸鹽緩衝溶液中，向其中加入人或牛血清白蛋白，人或牛血清白蛋白與雜多酸分子的摩爾比為1:1，混合製備得到雜多酸納米分子藥物。

將本實施例製備的na13[mn(siw11o39)2]·18h2o納米分子藥物溶液，以150μmol/kg的施用量通過注射的方式施用至植有腫瘤的小鼠中，進行核磁共振成像，以未施用該藥物的荷瘤小鼠作為對照。

對注射na13[mn(pw11o39)2]·18h2o納米分子藥物溶液的小鼠進行核磁共振檢查，可以觀察到非常清晰的腫瘤圖像。

同時，對施用該藥物的小鼠進行x光放射療法，經過4天的治療，腫瘤減小90％。

申請人聲明，本發明通過上述實施例來說明本發明的雜多酸納米分子藥物及其製備方法和用途，但本發明並不局限於上述實施例，即不意味著本發明必須依賴上述實施例才能實施。所屬技術領域的技術人員應該明了，對本發明的任何改進，對本發明所選用原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護範圍和公開範圍之內。