妥布黴素地塞米松滴眼液的製作方法
2023-12-10 09:44:32 1
妥布黴素地塞米松滴眼液的製作方法
【專利摘要】妥布黴素地塞米松滴眼液，含有作為活性成分的地塞米松微粉和妥布黴素，水和一種或幾種適用於滴眼液的輔料，其特徵在於，所述的地塞米松微粉，其粒徑分布同時滿足以下條件：D50為3.0-4.0μm，最大粒徑小於30μm，粒徑在1-5μm的微粉量，顆粒百分比為60%-66%，其中粒徑在5-10μm的微粉，顆粒百分比為21%-26%,粒徑小於等於10μm的微粉總量，顆粒百分比為92-98%。
【專利說明】妥布黴素地塞米松滴眼液
【技術領域】:
[0001]本發明涉及一種糖皮質激素和大環內酯類抗生素的複方滴眼液。
【背景技術】:
[0002]妥布黴素地塞米松滴眼液，廣泛的用於眼部炎症的治療，中國文獻「複方妥布黴素滴眼劑的研製」(俞慶臻，上海醫藥1999年第20卷第11期，36-37)中公開了一種妥布黴素地塞米松滴眼液的配方，並且公開了作為活性成分的地塞米松藥物微粉的粒徑範圍與分布。其中接近99%藥物顆粒為1-5 的微粉，我們發現，按照該藥物粒徑範圍製備的混懸劑，固然能夠滿足國家標準，但由於助懸劑等輔料的加入，使液體粘度增加，使得到混懸液在藥物顆粒完全沉澱後，需要較長時間的振搖才能夠實現良好的再分散，中國藥典中未對眼用混懸劑的再分散性作出規定，中國文獻「阿昔洛韋眼用混懸液的助懸劑篩選」(劉傑等，食品與藥品2008年第10卷第11期；21-23)中公開了一種再分散性的檢測方法，即通過採用25ml的納氏比色管翻轉混合，檢測平均翻轉次數來表徵混懸劑的再分散性，但實際上，為了避免打開包裝後長期放置造成汙染，滴眼液的包裝規格一般不超過5ml,而且與比色管的玻璃材質不同，滴眼液瓶一般為PET/PE/PP等塑料材質，其內表面的張力與浸潤特性與玻璃材質也存在著明顯區別，實際上經過我們實驗發現，採用常規塑瓶小包裝的混懸液與常用的25ml或50ml的玻璃材質比色管，在再分散性測試時，表現出特性並不一致。某些在常規再分散性測試中表現很好的混懸液再採用小包裝進行測試時表現並不好。此外，很多使用者在使用滴眼液時，往往採用振搖形式進行再分散，且振搖或翻轉次數一般都較少，與常見測試中的翻轉並不一樣，並且，很多使用者在藥品開發時，研製者往往忽略這一點。因此我們發現採用現有的粒徑分布的微粉製備的混懸滴眼液，在很多實際使用的情況中都無法實現良好的再分散，從而造成滴入給藥劑量與標稱劑量不符，尤其是隨著藥物的使用，到了後期，藥物濃度與標示量產生較大的區別，從而將直接影響治療效果。
【發明內容】
:
[0003]我們發現，當用於製備妥布黴素地塞米松滴眼液的地塞米松微粉選用特別的粒徑分布時，所得到的滴眼液在滿足混懸劑質量標準的同時，經過比較簡單的振搖或翻轉，就可以實現充分均勻的再分散。顯著的提高了的滴眼液的再分散特性。
[0004]本發明說明書及實施例中涉及微粉粒徑範圍的百分比均為顆粒百分比，即在某粒徑範圍內的微粉顆粒數佔總顆粒數的百分比。一般採取雷射粒度儀檢測。
[0005]本發明所指的粒徑是D50粒徑，即一個樣品的累計粒度分布數達到50%時所對應的粒徑。它的物理意義是粒徑小於它的的顆粒數佔總量的50%。
[0006]本發明提供了一種妥布黴素地塞米松滴眼液，含有作為活性成分的地塞米松微粉和妥布黴素，水和一種或幾種適用於滴眼液的輔料，其特徵在於，所述的地塞米松微粉，其粒徑分布同時滿足以下條件:
[0007]D50 為 3.0-4.0um,最大粒徑小於 30 y m[0008]粒徑在1-5 U m的微粉量，顆粒百分比為60%_66%，其中
[0009]粒徑在5-10 u m的微粉，顆粒百分比為21%_26%，；
[0010]粒徑小於等於10 m的微粉總量，顆粒百分比為92-98%。
[0011 ] 所述的滴眼液，地塞米松的重量體積百分含量為0.05%-0.2%。優選0.1%。
[0012]所述的滴眼液，其特徵在於妥布黴素的重量體積百分含量為0.2%_0.4%，優選
0.3%
[0013]所述的滴眼液，所述的適用於滴眼液的輔料選自pH調節劑、滲透壓調節劑、助懸劑、抗氧化劑、螯合劑、表面活性劑中的一種或幾種。
[0014]所述pH調節劑選自磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、硫酸、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇中的一種或幾種，優選硫酸、鹽酸、氫氧化鈉中的一種或幾種。
[0015]所述滲透壓調節劑選自甘油、丙二醇、硫酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇。優選氯化鈉、硫酸鈉、甘油中的一種或幾種。
[0016]所述抑菌劑選自苯扎氯銨、苄索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、對羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一種或幾種。
[0017]所述助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一種或幾種。優選羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或幾種。
[0018]所述的表面活性劑選自吐溫`-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚乙二醇硬脂酸酯，聚乙二醇，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，伯洛沙姆、泰洛沙泊(Tyloxapol)中的一種或幾種,優選吐溫_80、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯蓖麻油60中的一種或幾種。
[0019]所述的螯合劑選自依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。
[0020]所述抗氧化劑可以選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或幾種。
[0021]優選所述的地塞米松滴眼液，其特徵是所述的適用於滴眼液的輔料含有以下重量體積百分比的組分:
[0022]氯化鈉，0.01%-0.05%,
[0023]吐溫-80，0.01%_0.1%，
[0024]羥丙基甲基纖維素，4%_6%。
[0025]硫酸鈉0.5-2%
[0026]優選還含有
[0027]依地酸二鈉或依地酸鈣鈉，0.01%-0.1%,
[0028]抑菌劑，0.01%-0.1%。
[0029]所述的重量體積百分比為組分重量與滴眼液體積的百分比。
[0030]本發明的提供了一種地塞米松微粉的製備方法，其特徵在於，將地塞米松溶於與水互溶的有機溶劑中，另取注射用水攪拌，邊攪拌，邊將地塞米松的有機溶劑溶液緩慢滴入，全部滴入後持續攪拌20-30min。過濾得到地塞米松微粉。
[0031]所述的地塞米松微粉的製備方法，有機溶劑優選低級醇、丙酮、四氫呋喃中的一種或幾種，所述低級醇為C1-C4的一元醇，所述有機溶劑與地塞米松的體積重量比優選為1:10-20，優選將溶解了地塞米松的有機溶劑用微孔濾膜過濾除菌。所述注射用水與有機溶劑的體積比優選為10-20:1。
[0032]本發明所限定粒徑範圍為採用雷射粒度儀檢測得到的數據。
[0033]本發明提供的妥布黴素地塞米松滴眼液，與現有技術中的滴眼液相比，在靜置存儲一段時間，藥物微粉已經完全沉降到瓶底的情況下，在更接近實際使用情況的少量幾次振搖或翻轉後能夠很快實現再分散，而採用現有粒徑範圍的微粉製備的滴眼液，雖然其沉降比以及採用25ml玻璃比色管進行的再分散性測試結果與本發明提供的滴眼液沒有明顯差別，但當將滴眼液分裝成塑瓶小包裝後，在進行更加近似於實際使用情況的翻轉實驗2和振搖實驗中，本發明提供的滴眼液，表現出更好的再分散特性，在更少次數的翻轉和和振搖下即可實現均勻的再分散，再分散特明顯優於採用現有粒徑範圍的藥物微粉製備的滴眼液，說明本發明通過優選地塞米松微粉的粒徑範圍，得到了一種無論採用何種方式都能很快實現再分散，並且與塑瓶材質的滴眼液瓶適配性更好的的滴眼液，同時通過後期均勻度實驗，更加表明，與現有粒徑範圍藥物微粉製備的滴眼液本發明提供的地塞米松滴眼液由於其再分散性較好，在整個使用期間都能保持較高的含量均勻度，有效成分濃度基本不隨使用滴眼液的消耗而發發生變化。
【具體實施方式】
[0034]採用Hydro 2000MU型雷射粒度儀。
[0035]下述實施例按照每1000ml混懸液計算投料量，所有眼用水混懸液的輔料配方如下，
[0036]實施例f實施例15的地塞米松微粉製備方法配方見下表，其中
[0037]溶媒A為四氫呋喃；溶媒B為乙醇；溶媒C為甲醇；溶媒D為丙酮
·[0038]比例I表示有機溶劑與地塞米松的體積重量比
[0039]比例2為溶媒與水的體積比
[0040]
【權利要求】
1.一種妥布黴素地塞米松滴眼液，含有作為活性成分的地塞米松微粉和妥布黴素，水和一種或幾種適用於滴眼液的輔料，其特徵在於，所述的地塞米松微粉，其粒徑分布同時滿足以下條件: D50為3.0-4.0um,最大粒徑小於30 u m 粒徑在1-5 u m的微粉量，顆粒百分比為60%-66%，其中 粒徑在5-10 u m的微粉，顆粒百分比為21%-26%，； 粒徑小於等於IOym的微粉總量，顆粒百分比為92-98%。
2.如權利要求1所述的滴眼液，其特徵是地塞米松的重量體積百分含量為0.05%-0.2%o
3.如權利要求1所述的滴眼液，其特徵在於妥布黴素的重量體積百分含量為0.2%-0.4%。
4.如權利要求1-3任一所述的滴眼液，其特徵在於所述的適用於滴眼液的輔料選自pH調節劑、滲透壓調節劑、助懸劑、抗氧化劑、螯合劑、表面活性劑中的一種或幾種。
5.如權利要求4所述的滴眼液，其特徵在於所述pH調節劑選自磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、硫酸、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇中的一種或幾種。
6.如權利要求4所述的滴眼液，其特徵在於所述滲透壓調節劑選自甘油、丙二醇、硫酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇。
7.如權利要求4所述的滴眼液，其特徵在於所述抑菌劑選自苯扎氯銨、苄索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、對羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一種或幾種。
8.如權利要求4所述的滴眼液，其特徵在於所述助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一種或幾種。
9.如權利要求4所述的滴眼液，其特徵在於所述的表面活性劑選自吐溫-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚乙二醇硬脂酸酯，聚乙二醇，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，伯洛沙姆、泰洛沙泊(Tyloxapol)中的一種或幾種。
10.如權利要求1所述的滴眼液，，其特徵是所述的適用於滴眼液的輔料含有以下重量體積百分比的組分:
氯化鈉，0.01%-0.05%,
吐溫-80 ,0.01%-0.1%, 羥丙基甲基纖維素，4%-6%， 硫酸鈉0.5-2%。
【文檔編號】A61P27/02GK103565816SQ201210259747
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月25日 優先權日:2012年7月25日
【發明者】韓昆穎, 李金祿, 李靜 申請人:天津金耀集團有限公司