治療與5-fu或5-fu前藥聯合的dpd抑制劑給藥相關的神經毒性的方法

2023-12-08 12:43:31 1

專利名稱：治療與5-fu或5-fu前藥聯合的dpd抑制劑給藥相關的神經毒性的方法
技術領域：
本發明一般地涉及癌症治療，和更特別地，涉及預防或最小化與聯合5-FU和/或5-FU前藥使用DH)抑制劑的癌症治療有關的神經毒性。 相關現有技術的說明臨床上使用5-氟尿嘧啶(5-FU)治療癌症患者的實體瘤超過了 30多年(Ansfieldet al. , Cancer 39:34-40，1977 ；Grem et al. , Cancer Treat Rep 71:1249-1264, 1987 ；Chabner et al. , Cancer,Principles and Practice of Oncology,2nd Ed, pp287-328Philadelphia, PA: J B Lippincott Co, 1985)。5-FU必須通過代謝作用轉化成幹擾DNA合成和RNA功能的欺騙性尿嘧啶核苷酸(例如，FUMP, FUDP, FUTP)和脫氧尿嘧啶核苷酸(例如，FdUMP, FdUDP, FdUTP)來活化(綜述於 Meyers，Pharmacol Rev, 33:1-15, 1981 ；Dasher et al. , Pharmac Ther 48:189-222，1990 中)。由於 5-FU 不同於尿嘧啶(其天然對應物)僅在於5-位上的氟取代，因此它在癌症患者體內容易活化。遺憾的是，其結構與尿嘧啶的類似性也解釋了其快速且廣泛地轉化成不具有抗腫瘤活性的產物。這一代謝過程稱為分解代謝。5-FU通過酶二氫嘧啶脫氫酶(DH) = EC 1312，尿嘧啶還原酶)快速地分解代謝(Meyers, Pharmacol Rev, 33:1-15，1981 ;Dasher et al. , PharmacTher48:189-222，1990)。因此，治療癌症的5-FU的抗腫瘤效率依賴於代謝轉化成抗腫瘤核苷(活化作用)與代謝轉化成無用的代謝物(分解代謝)之間的微妙平衡。此外，由於5-FU的分解代謝作用導致產生數個臨床問題。首先，由於DH)水平在不同個體當中(Fleming et al. , Cancer Res52:2899-2902, 1992 ；Grem et al.,Cancer Chemother Pharmacol 40:117-125, 1997)以及在個體內，在一天之中(Gremet al. , Cancer Chemother Pharmacol 40:117-125, 1997 ；Harris et al. , CancerRes50:197-201, 1990 ；Petit et al.，Cancer Res 48:1676-1679, 1988)發生變化，因此，5-FU或由給定劑量產生的前藥生成的5-FU在全身組織中的水平變化很大，因此使得效率和毒性高度不可預期。在極端情況下，當用「標準」治療劑量的5-FU治療時，DH)基因缺乏的患者經歷嚴重且有時致命的毒性(綜述於Morrison et al.，Oncol NursForum 24:83-88，1997 中)。第二，腸胃 DPD 的可變水平(Ho et al.，Anticancer Res 6:781-784，1986 ;Naguib et al. , Cancer Res 45:5405-5412, 1985 ；Spector et al. , Biochem Pharmacol 46:2243-2248，1993)造成口服給藥的 5-FU 的吸收高度變化(Christophidis et al. , Clin Pharmacokinetics 3:330-336，1978 ；Cohen et al. , CancerChemother Rep 58:723-731，1974 ;Finch et al. , Br J ClinPharmacol7:613-617, 1979)，這可導致不可預期的藥物血漿水平並產生非所需的毒性或效率不足。第三，含有高水平DPD的腫瘤不那麼可能響應於5-FU-治療(Etienne et al.，JClin Oncol 13:1663-1670， 1995 ;Fischel et al. ，Clin Cancer Res 1:991-996,1995)。最後，5-FU的分解產物，例如F-Bal可產生神經毒性(Okeda et al.，ActaNeuropathol 81:66-73，1990 ;Koenig et al. , Arch Neurol 23:155-160, 1970 ；DavisST, et al. Biochem Pharmacol 1994 ;48:233-6 ;綜述於 Saif MW, et al. Anticancer Drugs2001 ; 12:525-31 中)，心臟毒性(et al. , Lancet 337:560, 1991 ；Lemaireet al. , Br JCancer 66:119-127, 1992),手掌-腳底紅變感覺障礙(palmer-plantarerythrodysaesthesia)(手-足綜合症)(Hohneker, Oncology 12:52-56，1998),和GI 毒性(Spector et al.,Cancer Res 55:1239-1241, 1995)且似乎幹擾抗腫瘤活性(Spector etal. , Cancer Res55:1239-1241，1995 ；Cao, et al. , Pharmaco159:953-960，2000)。Dro是一種普遍存在的酶，它是5-FU降解(代謝作用)中的第一且限速步驟。研究表明，抑制Dro會大大地增加5-FU在血漿中的半衰期。研究了數種Dro抑制劑，其中包 括不可逆地失活Dro的那些以及可逆地抑制Dro的那些。例如，恩尿嘧啶(5-乙炔基尿嘧啶，776C85)是一種DPD的強有力的不可逆的失活劑。由於在分解代謝路徑中，DTO和順序酶將5-FU最終轉化成α -氟-β -丙氨酸(F-Bal)(綜述於Spectoret al. , Drugs ofThe Future 1994 ； 19:565-71 ；Paff et al.，InvestNew Drugs 2000 ; 18:365-71 中)，因此，恩尿嘧啶將5-FU消除的通道從分解代謝轉變為腎臟排洩，從而使5-FU的消除半衰期從
10-20 分鐘增加到 4. 5-6. 5 小時(Adjei et al.，J Clin Oncol 2002 ；20:1683-91 ；Ochoaet al. , Ann Oncol 2000 ; 11:1313-22 ；Baker, Invest New Drugs 2000 ; 18:373-81 ；Bakeret al. ,J Clin Oncol1996 ； 14:3085-96 ；Guo et al. ,Cancer Chemother Pharmacol 2003 ；52:79-85 ；Schilsky et al. , J Clin Oncol 1998;16:1450-7)。通過防止5-FU在胃腸道內分解，恩尿嘧啶還使得5-FU能夠口服施用(Bakeret al.，J Clin Oncol 1996 ； 14:3085-96) 另外，恩尿嘧啶防止形成5-FU的分解代謝副產物，例如F-Bal，這些分解代謝副產物似乎導致與5-FU有關的神經毒性(Davis etal. , BiochemPharmacol 1994;48:233-6 reviewed in Saif MW, et al.AnticancerDrugs2001 ;12:525-31)，並導致手-足毒性綜合症(Schilsky et al.，J Clin Oncol 2002 ；20:1519-26)。另外，5-FU的分解代謝副產物，例如F-Bal似乎降低5-FU的抗腫瘤活性(Cao et al. , BiochemPharmacol 2000 ；59:953-60 ；Spector T, et al. Cancer Res 1995 ；55:1239-41Spector et al. ,Drugs of The Future 1994 ; 19:565-71 ；Paff et al. , InvestNew Drugs 2000;18:365-71)。此外，由於DPD以不同的水平存在於患者體內，因此，當Dro通過恩尿嘧啶失活時，5-FU的高度可變且非線性的藥物代謝動力學變得高度可預期和線性(綜述於Baker, Invest New Drugs 2000 ; 18:373-81中)。確實,恩尿卩密唳顯著改進5-FU的抗腫瘤效率並增加具有腫瘤的實驗室動物的治療指數(Baccanari et al. , Proc Natl Acad SciUSA1993 ；90:11064-812 ；Cao et al. , Cancer Res 1994;54:1507-10)。在癌症患者的I期臨床試驗中測試了恩尿卩密唳(綜述於Levin etal. , Invest NewDrugs 18:383-90, 2000 ；Baker et al. ,J ClinOncol 18:915-9262000 ;Schilsky et al.，J Clin Oncol 4:1450-7，1998中)。在這些研究中，恩尿嘧啶非常強有力地消除DPD的活性且沒有引起毒性。例如，在外周血細胞中，0.74mg/m2(總計約Img)的劑量在延長的時間段內消除大於90%DH)。通過一次劑量的恩尿嘧啶，5-FU的消除半衰期從約10分鐘增加到
3.5小時。3. Imgfm2劑量的恩尿嘧啶增加5-FU的半衰期到4. 5-6. 5小時。較高的劑量沒有附加明顯的優勢。隨後，使用含有相對於5-FU，10倍過量的恩尿嘧啶的聯合藥丸，在具有結腸直腸癌的患者中進行兩個多中心的III期研究，患者每12小時接受10mg/m2體表面積(mg/m2)的恩尿嘧啶和lmg/m25-FU共28天。在中斷藥物I周之後，反覆該循環。儘管來自北美試驗(其中順從性不是問題)的結果顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，高的耐受性和最小的手-足綜合症，但與不含恩尿嘧啶的5-FU/甲醯四氫葉酸的標準治療方案相比，該治療方案傾向於產生較小的抗腫瘤優勢(Schilsky et al.，J Clin Oncol 2002 ;20:1519-26)。當時，這些結果的解釋是不確定的。WO 2006/060697公開了重要的發現當在受實驗者中施用5_FU的時刻存在過量恩尿嘧啶時，5-FU的抗腫瘤活性顯著下降。因此，為了最大化5-FU的抗腫瘤活性，提出了在5-FU之前很久，施用低劑量的恩尿嘧啶，以便在5-FU施用的時刻，5-FU應當相對於恩尿嘧 啶以顯著過量的用量存在。否則，可能犧牲5-FU的抗腫瘤效率。這些結果提供當施用5-FU時，在恩尿嘧啶與5-FU之比為10:1的情況下，在III期試驗中小於預期的抗腫瘤活性的解釋。因此，開始臨床試驗，其中給癌症患者施用5mg劑量的恩尿嘧啶，接著12-24小時後給藥30-160mg劑量的5-FU。出人預料的是，經歷這一治療的41位患者中的大多數遭受某種形式的溫和到嚴重的神經毒性，其中主要的神經學症狀是運動性共濟失調(ataxia)( —種不穩定的步態)，神經病，精神錯亂(confusion)，頭暈眼花和言語含糊。顯然，對與5-FU和5-FU前藥聯合使用的DTO抑制劑來說，本領域存在確定最佳劑量和使用方案的重要和未滿足的需求，以便防止或者最小化神經毒性，最大化抗腫瘤效率和5-FU與5-FU前藥的治療指數，改進劑量的可預期性且使得5-FU和5-FU前藥能通過口服施用有效地給藥。本發明滿足這些需求並提供其他相關的優點。發明概述因此，根據本發明的一個方面，提供預防或最小化與用含Dro抑制劑和選自5-FU或5-FU前藥的抗癌劑聯合治療癌症患者有關的神經毒性的方法,該方法包括首先施用DPD抑制劑，其劑量足以在神經和非神經組織二者中顯著消除DPD的活性，之後施用5-FU或5-FU前藥，其中施用的5-FU或5-FU前藥的劑量使得5-FU或由5-FU前藥生成的5-FU相對於DH)抑制劑，以顯著過量的用量存在於患者中。在本發明這一方面的一個例舉的實施方案中，施用Dro抑制劑，其劑量足以在患者的神經和非神經組織二者中顯著消除Dro活性，例如劑量為約14-40mg/m2或約
15-40mg/m2或約16_40mg/m2。在更具體的實施方案中，恩尿嘧啶的劑量為約14_30mg/m2或約15-30mg/m2或約16_30mg/m2。在再一其他具體的實施方案中，恩尿嘧啶的劑量為約
14-21mg/m2 或約 15_21mg/m2 或約 16_21mg/m2。在另一例舉的實施方案中，在施用Dro抑制劑之後約11-16小時，施用5-FU或5-FU前藥。在再一例舉的實施方案中，自從施用Dro抑制劑起，在Dro抑制劑的至少約3-5個消除半衰期時間流逝時的時刻，施用5-FU或5-FU前藥。在另一例舉的實施方案中，施用Dro抑制劑，其劑量足以降低患者的神經和非神經組織內的Dro活性到小於患者體內基線Dro活性的5%。在再一例舉的實施方案中，施用5-FU或5-FU前藥，其劑量使得在其施用時刻，5-FU或由前藥生成的5-FU在患者體內以DH)抑制劑至少10倍的用量存在。本發明中使用的例舉的5-FU前藥可包括，但不限於，5』-酯，其中包括磷酸酯，它由下述組成5-氟尿苷、5-氟胞苷、5-氟-2-脫氧尿苷、5-氟-2-脫氧胞苷、5』 -脫氧_4』, 5-氟尿苷、和5-氟阿糖尿喃唳,5』 -脫氧-5-氟尿苷、I-(2-四氫呋喃基)-5-氟尿嘧啶、I-CV8烷基氨基甲醯基-5-氟尿嘧啶衍生物、I- (2-四氫呋喃基)-5 -氟尿嘧啶、5』 -脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷(卡培他濱)或者在體內轉化成5-FU的化合物。在一個優選的實施方案中，在本發明中使用的抗癌劑是5-FU或卡培他濱。一般地，可用於本發明方法的DH)抑制劑包括，但不限於，不可逆的DH)抑制劑。例如，一些例舉的Dro抑制劑包括5-取代的尿嘧啶化合物或其前藥。在更具體的實施方案中，DPD抑制劑包括5-位被選自如下的基團取代的尿嘧啶化合物滷素原子、C2_4鏈烯基、被齒素取代的C2_4鏈稀基、C2_6塊基、被1 素取代的C2_6塊基、氛基、C^4燒基、或被 素取代的CV4烷基。在另一具體的實施方案中，DPD抑制劑包括選自如下的尿嘧啶化合物恩尿嘧啶、5-丙-I-炔基尿嘧啶、5-氰基尿嘧啶、5-丙-I-炔基尿嘧啶、5-溴乙炔基尿嘧啶、5-(I-氯乙烯基)尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶、(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶、5-己-I-炔基尿嘧啶、5-乙烯基尿嘧啶、5-三氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶和5-(2-溴-I-氯乙烯基)尿嘧啶。在本發明的一個優選的實施方案中，DH)抑制劑是恩尿嘧啶或其前藥。在另一優選的實施方案中，Dro抑制劑是恩尿嘧啶而抗癌劑是5-FU。在再一優選的實施方案中，DH)抑制劑是恩尿嘧啶而抗癌劑是卡培他濱。在一個例舉的實施方案中，Dro抑制劑是恩尿嘧啶，抗癌劑是5-FU，以約16_40mg/m2的劑量或者本發明所述的另一 DH)抑制劑劑量或範圍施用恩尿嘧啶，且在之後的約11-16小時，以約15-50mg/m2的劑量施用5-FU。在另一例舉的實施方案中，Dro抑制劑是恩尿嘧啶，抗癌劑是5-FU前藥，以約16-40mg/m2的劑量或者本發明所述的另一 DTO抑制劑劑量或範圍施用恩尿嘧啶，且在之後的約11-16小時，以約40-150mg/m2的劑量施用5-FU前藥。在另一例舉的實施方案中，Dro抑制劑是恩尿嘧啶，抗癌劑是5-FU，以約16_40mg/m2的劑量或者本發明所述的另一 Dro抑制劑劑量或範圍施用恩尿嘧啶，和自從施用恩尿嘧啶起，在恩尿嘧啶的至少約3-5個消除半衰期流逝的時刻，以約15-50mg/m2的劑量施用5-FU。在另一例舉的實施方案中，Dro抑制劑是恩尿嘧啶，抗癌劑是5-FU前藥，以約
16-40mg/m2的劑量或者本發明所述的另一 DTO抑制劑劑量或範圍施用恩尿嘧啶，和自從施用恩尿嘧啶起，在恩尿嘧啶的至少約3-5個消除半衰期流逝的時刻，以約40-150mg/m2的劑量施用5-FU前藥。在另一例舉的實施方案中，DH)抑制劑是恩尿嘧啶，抗癌劑是5-FU，施用恩尿嘧啶，其劑量足以降低患者神經和非神經組織內的Dro活性到小於患者體內基線Dro活性的5%，和在之後的約11-16小時，以約15-50mg/m2的劑量施用5-FU。在另一例舉的實施方案中，Dro抑制劑是恩尿嘧啶，抗癌劑是5-FU前藥，施用恩尿嘧啶，其劑量足以降低患者神經和非神經組織內的Dro活性到小於患者體內基線Dro活性的5%，和在之後的約11-16小時，以約40-150mg/m2的劑量施用5-FU前藥。在另一例舉的實施方案中，DPD抑制劑是恩尿嘧啶，抗癌劑是5-FU或5_FU前藥，以約16-40mg/m2的劑量或者本發明所述的另一 DTO抑制劑劑量或範圍施用恩尿嘧啶，和在之後的約11-16小時，施用5-FU或5-FU前藥，其劑量使得5-FU或由5-FU前藥生成的5-FU在患者體內以DH)抑制劑的至少10倍的用量存在。根據本發明的另一方面,提供一種口服藥物的定時釋放(time-release)製劑,它包括DH)抑制劑和5-FU或5-FU前藥，其中在該製劑給患者給藥之後，5-FU或5-FU前藥基本上沒有釋放，直到DI3D抑制劑釋放之後的至少約11-16小時才開始釋放，且其中在其釋放 之後，在患者體內5-FU或由前藥生成的5-FU以在患者體內殘留的DH)抑制劑的至少約10
倍過量的用量存在。在參考下述詳細說明和附圖
之後，本發明的這些和其他方面將變得顯而易見。更具體地列出本發明各方面的本發明引證的專利和其他文獻在此通過參考全文引入。附圖簡述圖I示出了恩尿嘧啶和5-FU的化學結構。圖2示出了例舉的片劑形式的含恩尿嘧啶和5-FU的口服定時釋放製劑。圖3示出了 5-FU的代謝路徑和及其被恩尿嘧啶阻滯(blockade)。發明詳述正如W02006/060697中所述，DI3D抑制劑，例如與5-FU和由前藥生成的5-FU之比過量的恩尿嘧啶可犧牲其抗腫瘤活性，這可能是通過抑制一步或更多步代謝活化步驟導致的。因此，在給患者施用5-FU或5-FU前藥的時刻，通過確保5-FU或由前藥生成的5-FU的水平足量超過DH)抑制劑的水平，使得有利地最小化DH)抑制劑可能干擾5-FU或5-FU前藥的抗腫瘤活性的程度，並進而改進這些試劑的抗腫瘤效率。因此，應當以有效地失活DPD的最低給藥不可逆的DH)抑制劑，例如恩尿嘧啶，且應當流逝充足的時間，允許沒有鍵合到DPD上的額外的抑制劑被部分清除，以便在5-FU施用時刻，5-FU以超過DTO抑制劑的用量存在。基於這一重要的發現，開始臨床試驗，其中給癌症患者施用5mg劑量的恩尿嘧啶，認為所述劑量將足以全身消除患者的DH)活性。然後，在12-24小時之後，以30-160mg的劑量施用5-FU。然而，出人預料的是，經歷這一治療的41位患者中的大多數遭受某種形式的溫和到嚴重的神經毒性，其中主要的神經學症狀是運動性共濟失調(一種不穩定的步態)，神經病，精神錯亂，頭暈眼花和言語含糊。本發明因此涉及可通過合適地選擇給藥和定時參數，充分地消除神經和非神經組織二者內的DPD，同時還確保在施用5-FU或5-FU前藥時刻，5-FU或5-FU前藥比任何殘留的DH)抑制劑充分過量，從而防止或最小化這一神經毒性，並且不會干擾5-FU或由前藥生成的5-FU的抗腫瘤活性。本發明所述的方法可用於治療其中5-FU和/或5-FU前藥具有活性(例如，任何5-FU-響應的癌症類型或者5-FU前藥-響應的癌症類型)的基本上任何癌症類型，其中例舉，但沒有限制地包括乳腺癌，肺癌，結腸癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，腎癌，頭頸癌，食道癌，肝細胞癌和所有惡性白血病和淋巴瘤。而且，由於本發明改進了 5-FU和5-FU前藥的抗腫瘤效率，因此，當根據本發明所述的方法施用時，以前對5-FU可能顯示出不那麼理想的響應的癌症類型可顯示出改進的響應。本領域的技術人員要理解，鑑於本發明的公開內容，存在可在本發明方法中使用的多種施用和給藥方案，同時確保施用Dro抑制劑，其水平將足以在患者的神經和非神經組織二者內充分地抑制Dro活性，同時還確保5-FU或5-FU前藥施用時刻，5-FU或5-FU前藥的水平為治療有效量且充分超過患者體內的DH)抑制劑水平，以便最小化或消除5-FU抗腫瘤活性的抑制。所有這種施用和給藥方案被視為在本發明範圍內。在本發明的一個例舉的實施方案中，首先給有需求的患者施用Dro抑制劑(S卩，預先給藥)，其劑量足以顯著消除患者的神經和非神經組織二者內的Dro活性，接著施用5-FU或5-FU前藥。「顯著消除」是指在患者的神經和非神經組織二者內的Dro活性下降到小於在施用Dro抑制劑之前患者體內的Dro活性基線水平的10%，和優選小於5%。可使用已知技術(例如，Baker et al. , J Clin Oncol 18:915-926 2000 ；Schilsky et al. , J Clin·Oncol 4:1450-7,1998)，在從患者獲取的生物樣品中容易地測定患者的DTO活性的基線水平。然而，應當理解，在非神經組織，例如循環血細胞內的DH)抑制的分析可能高估了神經組織內的Dro抑制程度。在首先施用至少一種Dro抑制劑，和進而顯著消除患者的神經和非神經組織二者內的Dro活性之後，然後在充足的時間過去，以允許Dro抑制劑基本上，但不是完全從患者中通過消除而清除之後，給患者施用5-FU或5-FU前藥或其組合。關於這一方面，在一些實施方案中，可能期望在5-FU施用之前和/或之中，低水平的Dro抑制劑保留在全身內，以便使重新合成的DPD的活性失活。施用Dro抑制劑和5-FU或5-FU前藥之間的時間延遲可以變化，條件是當施用5-FU或5-FU前藥時，相對於在該時刻在患者體內殘留的DH)抑制劑的水平，5-FU或5-FU前藥以顯著過量的用量存在於患者體內。在一個例舉的實施方案中，施用5-FU或5-FU前藥，其劑量使得在施用5-FU或5-FU前藥的時刻，與在患者體內殘留的DH)抑制劑相比，在患者體內的5-FU或由前藥生成的5-FU的水平摩爾過量至少約2倍，至少約3倍，至少約5倍，至少約10倍，至少約25倍，至少約50倍，或相對於在患者體內殘留的DH)抑制劑的水平，摩爾過量至少約100倍。本領域的技術人員要意識到，可根據本發明所述的實施方案，使用任何各種已知和可獲得的技術，計算和/或測定相對於DH)抑制劑，在患者體內5-FU或由前藥生成的5-FU的過量水平。這些技術可包括例如，HPLC, LC-MS, ELISA，和其他。如上所述，認為在施用5-FU或5-FU前藥的時刻，通過確保相對於患者體內的DH)抑制劑的水平，5-FU或由前藥生成的5-FU充分過量地存在，從而最小化DH)抑制劑幹擾5-FU或5-FU前藥抗腫瘤，並進而改進5-FU或5-FU前藥的效率。在本發明進一步的實施方案中，自從施用Dro抑制劑起，僅僅在至少約1，2，2. 5，3，5，7，10，14或21個DH)抑制劑的消除半衰期之後，給患者施用5-FU或5-FU前藥。已經測定了一些DH)抑制劑的消除半衰期，對於沒有測定的那些來說，可使用眾所周知和已確立的氣相色譜/質譜(mas s-spec)和HPLC技術容易地測定(在Baker etal. , J Clin Oncol18:915-9262000 ；Schilsky et al. , J ClinOncol 4:1450-7，1998 中提到)。據報導，人類的恩尿嘧啶消除半衰期為約3. 5小時(例如，Baker et al.，J Clin Oncol 18:915-926
2000；0choa et al. ,Ann Oncol 11:1313-22，2000)。然而，可能的情形是，DPD 抑制劑的半衰期可能是劑量依賴性的，和當測定施用DH)抑制劑和5-FU或5-FU前藥之間的合適的時間延遲時，應當考慮這一劑量依賴性。對於使用恩尿嘧啶作為Dro抑制劑的本發明一些實施方案來說，為了在施用5-FU或5-FU前藥之前，允許恩尿嘧啶的水平通過消除充分地下降，在施用恩尿嘧啶之後的至少約3小時，約6小時，約8小時，約11小時，約16小時，約20小時，約36小時，約48小時，或約72小時，施用5-FU或5-FU前藥。在本發明的一些實施方案中，在施用恩尿嘧啶之後的約11-16小時，約8-20小時，約6-36小時，約3_48小時，或約3_72小時之間的時間處施用5-FU或5-FU前藥。在本發明的再一其他實施方案中，直到施用時刻，在患者體內恩尿嘧啶與5-FU之比小於約1:10，約1:5，約1:4，或約1:3時，才施用5-FU或5-FU前藥。當然，要理解，這些範圍和比值在性質上是例舉，且可視需要或期望的特定給藥方案變化，條件是當給藥5-FU或5-FU前藥時，最小化恩尿嘧啶的存在或者不存在恩尿嘧啶，且進一步條件是， 在給藥5-FU或5-FU前藥的時刻，在神經和非神經組織二者內基本上消除DH)活性到所需的程度。根據本發明使用的Dro抑制劑優選是不可逆地使Dro失活的物質。因此，在施用5-FU或5-FU前藥之前，抑制劑，例如恩尿嘧啶，會使酶失活，且沒有共價鍵合到酶上的額外的抑制劑會被部分清除。例舉的不可逆的Dro抑制劑包括，但不限於含下述的Dro抑制劑5-取代的尿嘧啶化合物，或其前藥，尤其在5-位上被滷素原子，任選地被滷素原子取代的c2_4鏈烯基(例如，乙烯基)(例如，2-溴乙烯基，I-氯乙烯基或2-溴-I-氯乙烯基)，任選地被滷素原子取代的c2_6炔基，氰基，被齒素原子取代的CV4烷基(例如，三氟甲基)取代的尿嘧啶化合物。在本發明更特別的實施方案中，Dro抑制劑選自恩尿嘧啶，5-丙-I-炔基尿嘧啶，5-氰基尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-溴乙炔基尿嘧啶，5-(1-氯乙烯基)尿嘧啶，5-碘尿嘧啶，5-(1-溴乙烯基)尿嘧唆，(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，5-己-I-炔基尿嘧啶，5-乙烯基尿嘧啶，5-三氟尿嘧啶，5-溴尿嘧啶，和5-(2-溴-I-氯乙烯基)尿嘧啶，或其前藥。在另一例舉的實施方案中，DH)抑制劑是5-溴乙烯基尿嘧啶的前藥，一種這樣的例舉化合物以化合物l-β -D-阿糖呋喃糖基-(Ε)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶(也稱為BV-araU或索立夫定)為代表。在這一方面的一些例舉的前藥化合物例如公開於美國專利No. 4，386, 076中，其公開內容在此通過參考引入。在本發明的一個優選的實施方案中，DPD抑制劑是恩尿嘧啶或恩尿嘧啶的前藥，例如5_乙塊基_2 (IH)-卩密唳酮(缺少4_氧的恩尿卩密唳)(Porter, et al. ,Biochem. Pharmacol47:1165-1171，1994)，恩尿嘧啶的核苷或脫氧核苷衍生物，即在體內會轉化成恩尿嘧啶的化合物，和/或在體內會轉化成失活劑的DH)失活劑衍生物。作為例舉，這些化合物可包括含有相應於5-取代的尿嘧啶化合物的核鹼(nucleobase)的核苷衍生物，例如，含有核糖，2』 -脫氧核糖，2』，3' - 二脫氧核糖，阿拉伯糖或其他可裂解的糖部分的核苷衍生物，所述核苷衍生物可另外含有2』 -或3』 -取代基，例如滷素或5』取代基，例如酯。這種核苷衍生物的更特別的實例包括1-( β -D-阿糖呋喃糖基(arabinofuranosyl))-5_丙_1_炔基尿U密P定和2』，3』 - 二脫氧-5-乙塊基-3』 -氟尿苷。
許多5-FU前藥是已知的，它們也可在本發明中使用。5-FU前藥是在體內會代謝成5-氟尿嘧啶的化合物，且作為例舉，可包括5-氟尿苷，5-氟胞苷，5-氟-2-脫氧尿苷，5-氟-2-脫氧胞苷，5-氟阿糖尿嘧啶和它們的5』-酯，其中包括磷酸酯。其他例舉的化合物包括5』-脫氧-4』，5-氟尿苷，5』-脫氧-5-氟尿苷，1-(2-四氫呋喃基)-5_氟尿喃唳，I-CV8燒基氨基甲醯基-5-氟尿喃唳衍生物，1-(2-四氫呋喃基)-5_氟尿嘧啶，Ftorafur (Tegafur，在亞洲國家廣泛使用的一種口服的5-FU前藥)，和5』 -脫氧_5_氟-N_[(戍氧基)羰基]-胞苷(卡培他濱，由RocheLaboratories Inc.以Xeloda 市售)或在體內會轉化成5-fu的化合物。鑑於本發明的公開內容，要理解，本發明的方法可包括無論何種類型的施用方案，所需的持續時間和給藥特徵，條件是合適地選擇該施用方案，以便防止或最小化5-FU-有關的神經毒性，和以便在施用5-FU或5-FU前藥的時刻，相對於在患者體內殘留的DH)抑制劑水平，5-FU或5-FU前藥以充分過量的用量存在。在本發明的一些特別優選的實施方案中，本發明所述的方法涉及聯合5-FU，使用DPD抑制劑-恩尿嘧啶的給藥。例如，在例舉的實施方案中，可使用的施用方案包括一周或 者5天的給藥方案，其中每周或者每天一次共計5天，僅僅在5-FU和5-FU的給藥之前的晚上給藥恩尿嘧啶。要理解，恩尿嘧啶的合適劑量可變化，條件是如本發明所述，給患者施用充足的用量，以顯著抑制神經和非神經組織二者內的Dro活性。在一些實施方案中，例如優選以約14-40mg/m2或約15-40mg/m2或約16-40mg/m2的劑量施用恩尿卩密唳。在更具體的實施方案中，恩尿嘧啶的劑量為約14-30mg/m2或約15_30mg/m2或約16_30mg/m2。在再一其他具體的實施方案中，恩尿嘧啶的劑量為約14-21mg/m2或約15_21mg/m2或約16_21mg/m2或約16-25mg/m2或約12_35mg/m2。在本發明的再一其他實施方案中，恩尿嘧啶的劑量為約14-50mg/m2,約 15-50mg/m2,約 16-50mg/m2,約 20-50mg/m2 或約 30-50mg/m2。當然，優選的是，根據本發明，為給患者給藥而選擇的DH)抑制劑的劑量是至少足以確保在患者的神經和非神經組織二者內Dro活性基本上消除的劑量。而且，要理解，可在本發明所述的各種實施方案的上下文中使用以上和在本發明別處所述的任何Dro抑制劑劑量範圍。在本發明的一些其他實施方案中，在恩尿嘧啶之後約11-16小時施用5-FU，從而確保恩尿嘧啶與5-FU之比顯著地小於I. 0，視需要以便避免因高的恩尿嘧啶與5-FU之比引起的抗腫瘤活性下降。在其他優選的實施方案中，以約16_40mg/m2，或本發明所述的另一DH)抑制劑劑量或範圍下給藥恩尿嘧啶，和僅僅在約3-5個恩尿嘧啶消除半衰期過去之後施用5-FU。在再一其他的實施方案中，以約16_40mg/m2，或本發明所述的另一DH)抑制劑劑量或範圍下給藥恩尿嘧啶，和僅僅在足夠的時間過去，以便在施用5-FU的時刻，恩尿嘧啶與5-FU之比彡1:10時，施用5-FU。以前使用過14-21mg/m2 的恩尿卩密唳劑量(Schilsky et al.，JClin Oncol 1998 ；16:1450-7 ；Baker et al. ,J Clin Oncol 2000 ; 18:915-26)，然而，就在 5-FU給藥之前 I 小時或者與之同時施用恩尿嘧啶。相反，本發明獨特地在5-FU之前約11-16小時給藥恩尿嘧啶，在一些優選的實施方案中，使用足以使神經和非神經組織二者內的DH)失活的DH)抑制劑劑量，以便避免在人類患者中觀察到的出人預料的神經毒性。可使用的下表I所示的恩尿嘧啶用量實現16_20mg/m2範圍的劑量。還列出了在
10.5小時之後在體內殘留的恩尿嘧啶的計算量(約I個消除半衰期)。因此，若每周和5-天給藥的方案使用範圍介於約15-50mg/m2之間的5-FU劑量，則當施用5-FU時，恩尿嘧啶與5-FU之比總是小於約1:6。例如，當在恩尿嘧啶之後10. 5小時，施用常用的25mg/m2劑量的5-FU時，恩尿嘧啶與5-FU之比小於或等於約1:10。
在給藥之後10. 5小時 殘留的恩尿嘧啶的估
患者的體表面積恩尿嘯咬劑量 _計量_(平方米)(m2) (mg) (mg/m2)__(mg)_ I. 32519.23.1
1. 425 17.93. I
1.530 20.03.8
1.630 18.83.8
1.730 17.63 8
r_n11. 83016.73.8
1.93015.83.8
2.04020.05 0
2.14019.05.0
2.24018 25.0 2. 34017,45.0 2.44016. 75.0 2. 55020.06. 3
2.65019. 26. 3
2.75018.56.3
2.85017. 96. 3表I對於所指BSA的患者來說，遞送16_20mg/m2劑量的恩尿嘧啶，和在10. 5小時之後在體內殘留的恩尿嘧啶的計算量(約3個消除半衰期)。對於另一實例來說,若小於I. 9m2的患者接受30mg恩尿卩密唳,和彡I. 9m2的患者接受45mg恩尿嘧啶，則這兩種劑量會在寬範圍的身體大小上產生約16-23mg/m2。此外，由於恩尿卩密唳無毒且當多達50mg/天的給藥共7天時,表明是安全的(Schilsky et al. , JClin 0ncol4:1450-7,1998)，因此可甚至進一步簡化例舉的施用方案。例如，若所有患者給藥40mg恩尿喃唳,則給藥範圍囊括約15-31mg/m2。另外,若所有患者接受50mg恩尿喃則給藥範圍為約19-39mg/m2。因此，在其他實施方案中，根據本發明使用的恩尿嘧啶的劑量範圍可有利地包括約 16_23mg/m2,15_31mg/m2,和 19_39mg/m2。在本發明的其他實施方案中，施用恩尿嘧啶和5-FU之間的時間間隔可以是約
11-16小時，約8-20小時，約6-36小時，約3-48小時，或約3-72小時。在其他實施方案中，在施用5-FU之前，允許流逝至少約3-5，約2. 5_7，約2_10，約 1-14，或1-21個恩尿嘧啶消除半衰期。在進一步的實施方案中，在施用5-FU的前一天施用恩尿嘧啶，或者在施用5-FU之前的多天施用恩尿喃唳。在再一其他實施方案中，尤其對於每周和5-天給藥的方案來說，以約15-40mg/m2，10-50mg/m2，5-60mg/m2，或 5-70mg/m2 的劑量施用 5-FU。在再進一步的實施方案中，尤其對於每周和5-天給藥的方案來說，以約20_60mg/m2,15_80mg/m2,10-100mg/m2,或 5_150mg/m2 的劑量施用 5-FU 前藥。在額外的實施方案中，尤其對於長期治療來說，每8，10，12，14，或16小時，以約
O.8-1. 2mg/m2 或 O. 3-1. 8mg/m2 的劑量施用 5-FU。在本發明再進一步的實施方案中，根據本發明使用的5-FU給藥方案是周方案；5 天方案；日方案；其中在給定的一天內多次給藥5-FU的日方案；其中在施用恩尿嘧啶之後，大於一天給藥5-FU的日方案，其中在5-FU之前，和在5-FU治療期間，每天，隔天，或者每三天給藥恩尿嘧啶；在施用恩尿嘧啶之後，一天或更多天多次給藥5-FU的日方案，其中在5-FU之前，和在5-FU治療期間，每天，隔天，或者每三天給藥恩尿嘧啶。在一個例舉的實施方案中，可以在5-FU之前的晚上，以約16_40mg/m2的劑量或者本發明所述的另一 Dro抑制劑劑量範圍，施用恩尿嘧啶，或者可在早上施用恩尿嘧啶之後，緊跟著在晚上施用5-FU。對於這些方案來說，使用約20-30mg/m2的5-FU的例舉劑量(Levinet al. , Invest New Drugs 18:383-90，2000 ；Schilsky et al. , J Clin 0ncol4:1450-7，1998 ;Guo et al. , Cancer Chemother Pharmacol 52:79-85, 2003),例如 5-FU 應當總是相對於恩尿嘧啶顯著過量。在另一例舉的實施方案中，可使用一天2次共28天的方案(每天2次，共28天)。要理解，這一類型的施用方案要求不同的方法，因為以僅僅lmg/m2給藥5-FU(參見，例如，Baker et al.，J Clin 0ncol2000 ; 18:915-26)。因此，必須仔細確保恩尿嘧啶的存在量不超過這一低的5-FU劑量。然而，由於高劑量的恩尿嘧啶維持DH)失活長的時間段，因此，可例如每2天，或者可能的話，每3天給藥恩尿嘧啶。這一策略將確保在多個恩尿嘧啶劑量之間，恩尿嘧啶與5-FU之比隨著每一隨後的5-FU劑量而下降。在另一例舉的實施方案中，首先施用恩尿嘧啶(或另一Dro抑制劑)，然後，在任選地再次施用恩尿嘧啶之前，在所需的時間點處施用多劑量的5-FU或5-FU前藥。例如，在例舉的實施方案中，首先給藥恩尿嘧啶，然後視需要，在任選地再次施用恩尿嘧啶之前，在約8，10，12，14，或16小時的例舉的時間點處施用多個5-FU劑量，並反覆該循環。本發明包括藥物製劑作為進一步的特徵，所述藥物製劑包括至少一種可藥用載體或賦形劑和進一步包括DH)抑制劑和/或5-FU或5-FU前藥，根據本發明，它們一起在單獨的製劑內或者已根據本發明的在獨立的時間點處，以待施用的獨立的製劑存在。在與製劑中的其他成分相容且沒有有害於患者的意義上來說，載體或賦形劑是「可藥用的」。該製劑包括例如，適合於口服，直腸，鼻，局部(其中包括頰和舌下)，陰道和腸胃外(其中包括皮下，肌內，靜脈內和皮內)給藥的那些。該製劑可方便地以單位劑量形式存在且可通過藥物領域中眾所周知的任何方法來製備。這些方法包括下述步驟使活性成分與構成一種或更多種輔助成分的載體結合。一般地，通過均勻且緊密地結合活性成分與液體載體或者微細的固體載體或這二者，然後視需要，使產品成型，從而製備該製劑。可使用基本上任何可獲得的技術，製備和/或施用本發明的製劑。適合於口服施用的本發明製劑例如可以以離散的單位，例如各自含有預定量活性成分的膠囊，扁囊藥劑或片劑形式；以粉末或顆粒形式；以在含水或非水液體內的溶液或懸浮液形式；或者以水包油液體乳液或者油包水液體乳液形式存在。活性成分也可以以大藥丸，幹藥糖劑或者糊 劑形式存在。口服給藥典型地為優選的給藥路徑。可例如通過任選地與一種或更多種配合劑一起壓縮或模塑來製造片劑。可通過在合適的機器內壓縮任選地與粘合劑(例如，聚維酮，明膠，羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，澱粉乙醇酸鈉，交聯的聚維酮，交聯的羧甲基纖維素鈉)，表面活性或者分散劑混合的自由流動形式的活性成分，例如粉末或顆粒，來製備壓縮片劑。可通過在合適的機器內模塑用惰性液體稀釋劑增溼的粉狀化合物的混合物，製造模塑的片齊U。片劑也可任選地塗布或修整(scored)且可配製，以便使用例如變化比例的羥丙基甲基纖維素，提供所需的釋放曲線，從而提供在其內的活性成分的控釋。在口腔內局部施用的製劑例如包括含在調味的基本成分，通常蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠中的活性成分的錠劑；含在惰性基礎成分，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯樹膠內的活性成分的軟糕劑；和含在合適的液體載體內的活性成分的漱口劑。直腸施用的製劑例如可以以具有含例如可可油或水楊酸鹽的合適基礎成分的栓劑形式存在。陰道施用的製劑例如可以以除了活性成分以外，還含有本領域已知的合適載體的陰道栓劑、止血墊、乳膏(cream)、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑製劑形式存在。腸胃外施用的製劑例如包括含水和非水的等滲滅菌注射液，所述注射液可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑和使得該製劑與擬接受者的血液等滲的溶質；以及可包括懸浮劑和增稠劑的含水和非水滅菌懸浮液。可在單元劑量或多劑量密封容器，例如安瓿和小瓶內存在製劑，且在立即使用之前，可儲存在要求僅僅添加滅菌液體載體，例如注射用水的冷凍乾燥(凍幹)的條件下。可由前面描述種類的滅菌粉末，顆粒和片劑，製備即時的注射溶液和懸浮液。典型地，含一種或更多種活性試劑的液體製劑優選緩衝至PH7-11，一般地
9.5-10. 5。一些單位劑型製劑可包括含前面引證的活性成分的每日劑量或單元，每日子劑量(sub-dose)或其合適部分的那些。可使用常規的方法，進行製造本發明所述的DH)抑制劑和5-FU前藥的方法。例如，可通過 Heterocycl. Chem. 19 (3) 463-4 (1982)中製備 5-乙塊基尿卩密唳；J. Chem. Soc.Perkin Trans. I (16)，1665-70 (1981)中製備5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，5-溴乙炔基尿嘧啶和 5-(2-溴-I-氯乙烯基)尿嘧啶；Nucleic Acid Chemistry, Vol. 2, 927-30 (1978)中製備5-氰基-尿卩密卩定；Nucleic Acids Research, I (I) 105-7 (1974)中製備5_乙烯基尿喃啶；Z. Chern 17(11)415-16(1977)中製備 5-三氟甲基尿嘧啶；Nucleic Acids Research3 (10)，2845 (1976)中製備5-(1-氯乙烯基)尿嘧啶所述的方法，製備以上提到的DTO抑制齊U。可根據歐洲專利申請No. 356166中製備3』 -氟-2』，3』 - 二脫氧5-炔基尿苷化合物，例如2』，3』 - 二脫氧-5-乙炔基-3』 -氟尿苷和歐洲專利說明書No. 272065中製備5-炔基尿嘧啶阿拉伯糖苷，例如l-(b-D-阿糖呋喃糖基)-5-丙-I-炔基尿嘧啶所述的方法，製備本發明的一些其他化合物。這些和其他合成技術是已知的且可獲得用於製備在本發明中使用的化合物。在一個實施方案中，本發明提供其中DH)抑制劑和5-FU或5-FU前藥一起給藥的口服製劑的聯合，其方式便於在其所需的劑量範圍內，製劑中各組分所需的短暫(temporal)釋放到患者體內。可使用已知的技術和材料，實現兩種組分不同的定時釋放傳遞。例如，在一個實施方案中，口服製劑，例如片劑形式的口服製劑可以由圖2說明性描述的三個不同的層組成。外層可含有即時釋放製劑的恩尿嘧啶。中間層可以是根據本發明延 遲到所需程度釋放5-FU或5-FU前藥的定時釋放組分(例如，定時釋放緩衝劑)，其中所述5-FU或5-FU前藥位於即時釋放製劑的芯層。以本發明所述的合適的劑量和比例配製DPD抑制劑和5-FU或5-FU前藥。在一個優選的實施方案中，DPD抑制劑是恩尿嘧啶，和5-FU或5-FU前藥是5-FU或卡培他濱。在另一實施方案中，替代的製劑可包括已知的遞送載體，例如含5-FU或5-FU前藥的微球。在一個實施方案中，例如可在定時釋放組分的殼(例如，定時釋放崩解緩衝劑)和提供Dro抑制劑即時釋放的外層內包封5-FU或5-FU前藥。在一個優選的實施方案中，Dro抑制劑是恩尿嘧啶，和5-FU或5-FU前藥是5-FU或卡培他濱。可使用已知技術，設計並製造例舉的組合製劑的這些和其他實例，以便在單一的口服製劑內，在DH)抑制劑和5-FU或5-FU前藥的遞送之間提供合適的時間-延遲。在另一實施方案中，本發明所述的方法進一步包括施用甲醯四氫葉酸。甲醯四氫葉酸，或左旋亞葉酸鈣(isovorin)，即甲醯四氫葉酸的活性異構體常常與治療癌症患者的5-FU聯合使用。也可將其加入到以上所述的恩尿嘧啶和5-FU的給藥方案中。已表明甲醯四氫葉酸會改進患癌大鼠和組織培養物內恩尿嘧啶和5-FU的抗腫瘤效率(Cao etal.，CancerRes 90:1507-1510，1993 ;Fischel et al. , BiochemPharmacol 53:1703-1709，1997)，且已給藥於接受恩尿卩密唳和5-FU的患者(Schilsky et al. , J Clin Oncol 4:1450-7，1998 ;Guoet al. ,Cancer Chemother Pharmacol 52:79-85,2003)。甲酸四氧葉酸還有利地在口服製劑中可獲得。考慮到下述非限定性實施例，可進一步理解本發明。實施例實施例I與聯合5-FU施用恩尿嘧啶有關的出人預料的神經毒性和預防或最小化這種神經毒性的方法基於WO 2006/060697中所述的重要的機理發現，開始了臨床試驗。更具體地，給癌症患者施用5mg劑量的恩尿嘧啶，並在之後12-24小時，施用30_160mg劑量的5-FU。然而，出人預料的是，經歷這一治療的41位患者中的大多數遭受某種形式的溫和到嚴重的神經毒性，其中主要的神經學症狀是運動性共濟失調(不穩定的步態)，神經病，精神錯亂，頭暈眼花和言語含糊。F-Bal是5_FU的主要分解(分解代謝)產物。圖3描述的路徑闡述了 DB)將5_FU轉化成二氫氟尿嘧啶(5_FUH2)，二氫氟尿嘧啶轉化成0-氟-0-脲基丙酸(FUPA)，然後轉化成F-Bal。恩尿嘧啶通過使DH)失活，阻滯這一路徑。儘管5-FU本身不引起神經毒性，因此不直接造成在臨床試驗患者中觀察到的神經毒性，但研究表明5-FU的分解產物之一，F-Bal可在小鼠、猴子、貓和狗中引起神經毒性(Saif et al. , Anticancer Drugs2001 ; 12:525-31)。另外，在狗上的研究提供 F-Bal 可引起神經毒性的進一步的證據(Davis et al. ,Biochem Pharmacol 1994;48:233-6)。例如，給狗靜脈內施用5-FU實現僅僅低血液水平的5-FU且誘導癲癇發作，肌肉震顫和運動性共濟失調。然而，當用恩尿嘧啶預先治療狗時，可實現高血液水平的5-FU且沒有任何神經毒性。因此，通過充分地阻滯神經組織內5-FU的分解代謝，恩尿嘧啶消除了神經毒性。 由於F-Bal似乎是5_FU_有關的神經毒性的致病試劑，且恩尿嘧啶防止形成F-Bal，因此在恩尿嘧啶治療的臨床試驗患者中的高度流行性神經毒性完全出人預料，尤其考慮到認為在患者中使用5mg劑量的恩尿嘧啶將足以基本上消除其DPD，因此應當防止在神經系統中形成神經毒性的5-FU的分解代謝副產物。然而，當分析臨床試驗數據時，和進一步鑑於在科學文獻中描述的內容，要理解，儘管特定劑量的恩尿嘧啶可足以在患者的非神經組織，例如循環血細胞內使Dro失活(Schilsky et al.，J Clin 0ncoll998 ;16:1450-7)，但它不一定足以在神經組織內使 DPD充分地失活。例如，在大鼠中，與肝臟和其他非神經組織，例如脾，腸內黏膜和肺中使50%DH)失活所要求的劑量相比，要求約6倍高劑量的恩尿嘧啶，使大腦中50%DH)失活(Spector etal. , Biochem Pharmacol 1993;46:2243-8)。由於恩尿嘧啶在神經組織內接近並抑制DPD酶的能力以某種方式受到阻礙，因此與非神經組織內所要求的劑量相比，在神經組織內要求較高劑量的恩尿嘧啶使DH)失活。因此，在臨床試驗中所使用的恩尿嘧啶的劑量似乎不足以抑制人類神經組織內的Dro活性。因此，5-FU在神經組織內似乎被分解代謝為神經毒性的分解代謝副產物，其中包括在患者體內產生神經毒性的F-Bal。此外，當在非神經組織內5-FU的分解代謝作用受到抑制時，5-FU較大可能性接近神經組織。因此，若恩尿嘧啶的劑量足以在非神經組織內抑制DPD，但太低以致於無法在神經組織內抑制DPD，則5-FU在神經組織內選擇性轉化成F-Bal。因此，足以在非神經組織內而不是在神經組織內充分地抑制DPD的恩尿嘧啶劑量可能會導致5-FU誘導的神經毒性。這一理論得到下述觀察結果的強力支持在接受較高劑量恩尿嘧啶的那些患者中患者的神經毒性機率下降，在其中接受5-FU之前，患者接受5mg恩尿嘧啶的臨床試驗中,41位患者中的大多數遭受5-FU誘導的神經毒性。相反,對於其中在接受5-FU之前，接受20mg恩尿嘧啶的患者來說，神經毒性的發生頻率下降到2/17(12%) (Guo XD, etal.Cancer Chemother Pharmacol 2003 ;52:79-85 ;Saif et al. , Anticancer Drugs
2001;12:525-31)。尤其值得注意的是，這兩組患者的身材尺碼(size)大。其體表面積(BSA)為2. Im2和2. 5m2。因此，20mg劑量的恩尿嘧啶分別向這些患者遞送9. 5mg/m2和8.Omg/m2恩尿嘧啶。重要的是，在其外周血細胞內DH)完全失活。因此，基於這一分析，似乎需要至少大於9. 5mg/m2的恩尿嘧啶劑量，以確保在神經組織內DTO充分失活，以防止神經毒性。此外,每12小時約11. 5mg/m2的恩尿嘧啶劑量仍然會導致嚴重的神經毒性的總的出現頻率為 6%(Schilsky et al.，J Clin Oncol 2002;20:1519-26)。因此，為了避免臨床中的神經毒性，關鍵的是，恩尿嘧啶的劑量足夠高，優選高於約 12mg/m2 或 14mg/m2 或 15mg/m2 或 16mg/m2,和更優選約 12-2 lmg/m2 或 14-2 lmg/m2 或
15-2lmg/m2 或 16_21mg/m2 或 16_25mg/m2 或 15-40mg/m2 或 16-40mg/m2,以在非神經和神經組織二者內使DH)失活。另外，為了最大化5-FU的抗腫瘤活性，應當施用5-FU，其劑量使得在其施用時刻，患者中恩尿嘧啶與5-FU之比優選小於或等於約1:10，1:5或1: 3。然而，可能重要的是，當施用5-FU時，恩尿嘧啶的含量沒有被完全清除。在一些實施方案中，例如，優選存在一些恩尿嘧啶，使得在消除恩尿嘧啶之後出現的任何新合成的DPD失活(Spector T, etal.Biochem Pharmacol 1993 ;46:2243—8 ;Heslin MJ et al.Cancer Chemother Pharmacol2003 ;52:399_404:Keith B，et al. Clin Cancer Res 2002;8:1045-50)。

根據前述內容，要理解，儘管為了闡述的目的，此處描述了本發明的具體實施方案，但可在沒有脫離本發明的精神和範圍的情況下，做出各種改性。因此，除了所附權利要求以外，沒有限制本發明。
權利要求
1.最小化與用含Dro抑制劑和選自5-FU或5-FU前藥的抗癌劑聯合治療癌症患者有關的神經毒性的方法，該方法包括首先施用Dro抑制劑，其劑量將足以基本上消除神經和非神經組織二者內的Dro活性，並在之後施用5-FU或5-FU前藥，其中施用的5-FU或5-FU前藥的劑量使得5-FU或由5-FU前藥生成的5-FU以顯著超過DTO抑制劑的用量存在於患者體內。
2.權利要求I的方法，其中以約16-40mg /m2的劑量施用DB)抑制劑。
3.權利要求I的方法，其中以約16-25mg/m2的劑量施用DB)抑制劑。
4.權利要求I的方法，其中在施用Dro抑制劑之後約11-16小時，施用5-FU或5-FU前藥。
5.權利要求I的方法，其中自從施用Dro抑制劑起，在Dro抑制劑的至少約3-5個消除半衰期過去的時刻，施用5-FU或5-FU前藥。
6.權利要求I的方法，其中施用Dro抑制劑，其劑量足以降低患者的神經和非神經組織內的Dro活性到小於患者體內基線Dro活性的5%。
7.權利要求I的方法，其中施用5-FU或5-FU前藥，其劑量使得在其施用時刻，5-FU或由前藥生成的5-FU以Dro抑制劑的至少10倍的用量存在於患者體內。
8.權利要求I的方法，其中5-FU前藥選自5-氟尿苷，5-氟胞苷，5-氟-2-脫氧尿苷，5-氟-2-脫氧胞苷，5』 -脫氧-4』, 5-氟尿苷，和5-氟阿糖尿喃唳.5』 -脫氧-5-氟尿苷，1-(2-四氫呋喃基)-5-氟尿嘧啶，I-C1^8烷基氨基甲醯基-5-氟尿嘧啶衍生物，1-(2-四氫呋喃基)-5-氟尿嘧啶，5』 -脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷(卡培他濱)，或者在體內轉化成5-FU的化合物組成的組及其5』 -酯，其中包括磷酸酯。
9.權利要求I的方法，其中抗癌劑是5-FU。
10.權利要求I的方法，其中抗癌劑是卡培他濱。
11.權利要求I的方法，其中Dro抑制劑包括5-取代的尿嘧啶化合物或其前藥。
12.權利要求I的方法，其中Dro抑制劑包括在5-位上被選自如下的基團取代的尿嘧啶化合物齒素原子、C2_4鏈烯基、被齒素取代的c2_4鏈烯基、c2_6炔基、被齒素取代的c2_6炔基、氰 基、Cu燒基或被1 素取代的CV4燒基。
13.權利要求I的方法，其中Dro抑制劑包括選自如下的尿嘧啶化合物恩尿嘧啶、5-丙-I-炔基尿嘧啶、5-氰基尿嘧啶、5-丙-I-炔基尿嘧啶、5-溴乙炔基尿嘧啶、5-(I-氯乙烯基)尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶、(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶、5-己-I-炔基尿嘧啶、5-乙烯基尿嘧啶、5-三氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶和5-(2-溴-I-氯乙烯基)尿嘧啶。
14.權利要求I的方法，其中Dro抑制劑是恩尿嘧啶或其前藥。
15.權利要求I的方法，其中Dro抑制劑是恩尿嘧啶，且抗癌劑是5-FU。
16.權利要求I的方法，其中Dro抑制劑是恩尿嘧啶，且抗癌劑是卡培他濱。
17.權利要求I的方法，其中Dro抑制劑是恩尿嘧啶，抗癌劑是5-FU，以約16-40mg/m2的劑量施用恩尿嘧啶，且在之後約11-16小時，以約15-50mg/m2的劑量施用5-FU。
18.權利要求I的方法，其中DH)抑制劑是恩尿嘧啶，抗癌劑是5-FU前藥，以約16-40mg/m2的劑量施用恩尿嘧啶，並且在之後約11-16小時，以約40_150mg/m2的劑量施用5-FU前藥。
19.權利要求18的方法，其中5-FU前藥是卡培他濱。
20.權利要求I的方法，其中DH)抑制劑是恩尿嘧啶，抗癌劑是5-FU，以約16-40mg/m2的劑量施用恩尿嘧啶，並在自從施用恩尿嘧啶起，當恩尿嘧啶的至少約3-5個消除半衰期過去時，以約15-50mg/m2的劑量施用5-FU。
21.權利要求I的方法，其中DH)抑制劑是恩尿嘧啶，抗癌劑是5-FU前藥，以約16-40mg/m2的劑量施用恩尿嘧啶，並在自從施用恩尿嘧啶起，當恩尿嘧啶的至少約3_5個消除半衰期過去時，以約40-150mg/m2的劑量施用5-FU。
22.權利要求21的方法，其中5-FU前藥是卡培他濱。
23.權利要求I的方法，其中DH)抑制劑是恩尿嘧啶，抗癌劑是5-FU，以足以降低患者的神經和非神經組織內Dro活性到小於患者體內基線Dro活性的5%的劑量施用恩尿嘧啶，並在之後約11-16小時，以約15-50mg/m2的劑量施用5-FU。
24.權利要求I的方法，其中DH)抑制劑是恩尿嘧啶，抗癌劑是5-FU前藥，施用恩尿嘧啶，其劑量將足以降低患者的神經和非神經組織內的Dro活性到小於患者體內基線Dro活性的5%，並在之後約11-16小時以約40-150mg/m2的劑量施用5-FU前藥。
25.權利要求24的方法，其中5-FU前藥是卡培他濱。
26.權利要求I的方法，其中DH)抑制劑是恩尿嘧啶，抗癌劑是5-FU或5-FU前藥，以約16-40mg/m2的劑量施用恩尿嘧啶，並在之後約11_16小時施用5-FU或5-FU前藥，其劑量使得5-FU或由5-FU前藥生成的5-FU在患者體內以DTO抑制劑的至少10倍的用量存在。
27.—種口服藥物定時釋放製劑，它包括DH)抑制劑和5-FU或5-FU前藥，其中在施用該製劑給患者之後，直到在釋放DH)抑制劑之後的約11-16小時，才顯著釋放5-FU或5-FU前藥，其中在其釋放之後，5-FU或由前藥生成的5-FU以患者體內殘留的DH)抑制劑的至少約10倍的用量存在於患者體內。
全文摘要
提供DPD抑制劑聯合5-FU和/或5-FU前藥的改進施用和給藥的方法，該方法包括首先給有需求的患者施用DPD抑制劑，所述DPD抑制劑基本上消除患者體內的神經和非神經組織二者內的酶的活性，之後施用5-FU或5-FU前藥，其中5-FU或由前藥生成的5-FU的水平顯著超過患者體內的DPD抑制劑量。
文檔編號A61K31/513GK102811721SQ201080056291
公開日2012年12月5日 申請日期2010年10月14日 優先權日2009年10月14日
發明者T·斯佩克特 申請人:阿迪赫裡克斯技術公司