作為鈉通道阻滯劑的聯芳基取代的噻唑、噁唑和咪唑的製作方法

2023-11-07 03:52:42

>實施例號R6R2R1MS(m/e，M+1)82OCF3HCH3320.083CF3HNH2305.184CF3HH289.985OCF3HH306.086ClHCOOH300.087CF3HCONH2333.189OCF3HCOOCH2CH3378.0實施例905-[2′-(三氟甲氫基)-1，1′-聯苯-3-基]-1，3-噁唑步驟15-(3-溴苯基)-1，3-噁唑向3-溴苯甲醛(0.2g，1.1mmol)和TosMic(0.205g，1.1mmol)的無水甲醇溶液裡加入碳酸鉀粉末(0.145g，1.1mmol)。將所得的溶液回流2小時。冷卻至室溫後，於減壓下除去溶劑。將殘餘物於乙酸乙酯和水之間分配。水相用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌合併的有機層，然後經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到黃色固體狀的標題產物(0.225g，93％)。1H-NMR(CDCl3)(δ，Ppm)7.90(s，1H)，7.78(s，1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.27(m，1H).MS(ESI)m/e223.9(M+1)+.步驟25-[2′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯-3-基]-1，3-噁唑向得自步驟1所得的產物(0.225g，1mmol)和2-三氟甲氧基苯基硼酸(0.267g，1.4mmol)的正丙醇(20mL)溶液中，加入乙酸鈀(22.5mg，0.1mmol)、三苯基膦(79mg，0.3mmol)和含水碳酸鈉(2.0M，0.6mL，1.2mmol)。於90℃將該混合物攪拌16小時，然後冷卻至室溫後，通過Celite墊過濾，用乙酸乙酯洗滌(3次)。濾液用飽和的碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，然後在無水硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮。柱層析後，得到白色固體狀的標題產物(0.2g，69％)。1H-NMR(CDCl3)(δ，ppm)7.91(s，1H)，7.74(s，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50-7.35(m，7H).MS(ESI)m/e306.0(M+1)+對那些本領域的專業人員而言將是顯而易見的其它的變異和修飾，包含在本發明的範圍和描述中。除了如下面權利要求書所述，本發明不受限制。權利要求1.一種由式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HET是下列雜環之一R1是(a)H；(b)C1-C6-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-環烷基或C1-C4-烷基-[C3-C6-環烷基]，其中任何一個任選被一個或多個以下的取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)-O-C1-C6-烷基、-O-C3-C6-環烷基、-S-C1-C6-烷基或-S-C3-C6-環烷基，其中任何一個任選被一個或多個以下的取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基；(e)-OH；(f)-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基，其中的芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任選被選自以下的1-3個取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一個或多個可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；(g)-OCON(Ra)(Rb)或-OSO2N(Ra)(Rb)；(h)-SH或-SCON(Ra)(Rb)；(i)NO2；(j)NRaRb、-N(CORa)Rb、-N(SO2Ra)(Rb)、-N(Ra)SO2N(Ra)2、-N(ORa)CONRaRb、-N(Ra)SO2Ra或-N(Ra)CON(Ra)2；(k)-CH(ORa)Ra、-C(ORb)CF3、-CH(NHRb)Ra、-C(＝O)Ra、C(＝O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、COORa、CN、CONRaRb、-COCONRaRb、-SO2NRaRb、-CH2O-SO2NRaRb、SO2N(Ra)ORa、-C(＝NH)NH2、-CRa＝N-ORa、CH＝CHCONRaRb；(l)-CONRa(CH2)0-2C(Ra)(Rb)(CH2)0-2CONRaRb；(m)四唑基、四唑啉酮基、三唑基、三唑啉酮基、咪唑基、咪唑啉酮基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑酮基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或苯基，其中任何一個任選被選自以下的1-3個取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)Ra，v)C1-C6-烷基，vi)-O-Ra，vii)-NRaRb，viii)-C0-C4-烷基-CO-ORa，ix)-(C0-C4-烷基)-NH-CO-ORa，x)-(C0-C4-烷基)-CO-NRaRb，xi)-S(O)0-2Ra，xii)-SO2NRaRb，xiii)-NHSO2Ra，xiv)-C1-C4-全氟代烷基，和xv)-O-C1-C4-全氟代烷基；(n)-C(Ra)＝C(Rb)-COORa或-C(Ra)＝C(Rb)-CONRaRb；(o)或(p)哌啶-1-基、嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或4-取代的哌嗪-1-基，其中任何一個任選被選自以下的1-3個取代基取代i)-CN，ii)-C(＝O)(Ra)，iii)C1-C6-烷基，iv)-ORa，v)-NRaRb，vi)-C0-C4-烷基-CO-ORa，vii)-(C0-C4-烷基)-NH-CO-ORa，viii)-(C0-C4-烷基)-CON(Ra)(Rb)，ix)-SRa，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-C4-全氟代烷基，和xiv)-O-C1-C4-全氟代烷基；Ra是(a)H；(b)由一個或多個以下的取代基任選取代的C1-C4-烷基F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4烷基)、-OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OCONHC1-C4烷基-芳基)、-OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、NHCONH(C1-C4烷基-芳基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、COO-(C1-C4-烷基)、COOH、CN、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、SO2NH2、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基-芳基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHSO2NH2、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)C0-C4-烷基-(C1-C4)-全氟代烷基；或(d)C1-C4-烷基-芳基，其中的芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中的任何芳基任選被選自以下的1-3個取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(C1-C4-烷基)，v)-O(C1-C4-烷基)，vi)-N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)，vii)-C1-10烷基，和viii)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一個或多個可被-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；Rb是(a)H；或(b)由一個或多個以下的取代基任選取代的C1-C6-烷基F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、COO-(C1-C4-烷基)、COOH、CN和CONH2；R2是(a)H；(b)由一個或多個以下的取代基任選取代的-C1-C4-烷基、-C3-C6-環烷基或-C1-C4-烷基-(C3-C6)-環烷基F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基和哌嗪基；(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基；(d)芳基或-(C1-C4-烷基)-芳基，其中的芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任選被選自以下的1-3個取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一個或多個可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；(e)-C(＝O)(Ra)、-CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、-SO2Ra、-SO2N(Ra)(Rb)；R3是(a)H；(b)由一個或多個以下的取代基任選取代的-C1-C4-烷基、-C3-C6-環烷基或-C1-C4-烷基-(C3-C6)-環烷基F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(RaRb)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(RaRb)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基；(d)芳基或-(C1-C4-烷基)-芳基，其中的芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任選被選自以下的1-3個取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一個或多個可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；(e)-O-C1-C4-烷基、-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基、-O-芳基或-O(C1-C4烷基)-芳基；(f)-C(＝O)(Ra)、-SO2Ra、-SO2N(Ra)(Rb)、CN、NRaRb、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCONRaRb、O(C1-C4-烷基)CONRaRb、-OSO2NRaRb、COORa或CONRaRb；R4和R5各自獨立是(a)H；(b)-C1-C6-烷基、-C2-C6-鏈烯基、-C2-C6-炔基或-C3-C6-環烷基，其中任何一個任選由一個或多個以下的取代基取代F、CF3、-O-(C1-C4)烷基、CN、-N(Ra)(Rb)、-N(Ra)CO-(C1-C4)烷基、COORb、CON(Ra)(Rb)或苯基；(c)-O-C0-C6-烷基、-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基，其中的芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任選被選自以下的1-3個取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一個或多個可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基；或(e)CN、NH2、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCON(Ra)(Rb)O(C1-C4-烷基)CONRaRb、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)或芳基，其中芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任選被選自以下的1-3個取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一個或多個可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；及R6、R7和R8各自獨立是(a)H；(b)C1-C6-烷基、C2-C4-鏈烯基、C3-C4-炔基或C3-C6-環烷基，其中任何一個任選由一個或多個以下的取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、OCON(Ra)(Rb)、NRaRb、COORa、CN、CONRaRb、N(Ra)CONRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、SO2NRaRb、S(O)0-2(C1-C4-烷基)、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)-O-C1-C6-烷基、-O-C3-C6-環烷基、-S-C1-C6-烷基或-S-C3-C6-環烷基，其中任何一個任選由一個或多個以下的取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、COOH、CN、CONH2、CONH(C1-C4-烷基)、CONH(C1-C4-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C4-烷基)、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基；(e)-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基，其中的芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任選被選自以下的1-3個取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一個或多個可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；(f)CN、N(Ra)(Rb)、NO2、F、Cl、Br、I、-ORa、-SRa、-OCON(Ra)(Rb)、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)SO2N(Ra)(Rb)、-C(ORb)Ra、-C(ORa)CF3、-C(NHRa)CF3、-C(＝O)Ra、C(＝O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、-NHSO2(C1-6-烷基)、-NHSO2-芳基、SO2N(Ra)(Rb)、-CH2OSO2N(Ra)(Rb)、SO2N(Rb)-ORa、-C(＝NH)NH2、-CRa＝N-ORa、CH＝CH或芳基，其中芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任選被選自以下的1-3個取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一個或多個可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；或者當R6和R7存在於相鄰的碳原子上時，R6和R7與它們相連的苯環一起可形成選自萘基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噻唑基和苯並咪唑基的雙環芳環，其中任何芳環任選被獨立選自以下的1-4個取代基取代i)滷素，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-CHO，v)-O-C1-4烷基，vi)-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，vii)-C0-4烷基-CO-O(C0-4烷基)，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-O(C0-4烷基)，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，x)-S(C0-4烷基)，xi)-SO(C1-4烷基)，xii)-SO2(C0-4烷基)，xiii)-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，xiv)-NHSO2(C0-4烷基)(C0-4烷基)，xv)-C1-10烷基，和xvi)-C1-10烷基，其中一個或多個所述碳可被-N(C0-6烷基)-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(C0-6烷基)-、-N(C0-6烷基)-C(O)-、-N(C0-6烷基)-C(O)-N(C0-6烷基)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代。2.一種依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中HET是3.一種依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中HET是4.一種依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中HET是5.一種依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中HET是6.一種依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中HET是7.一種依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中HET是8.一種依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R6不是H且連接在鄰位上。9.一種由選自以下的結構式表示的化合物10.一種依照權利要求1的化合物，它由以下結構式表示11.一種由選自以下的結構式表示的化合物12.一種依照權利要求1的化合物，它由以下結構式表示。13.一種由選自以下的結構式表示的化合物14.一種依照權利要求1的化合物，它由以下結構式表示15.一種由選自以下的結構式表示的化合物16.一種依照權利要求1的化合物，它由以下結構式表示。17.一種藥用組合物，它包含有效治療量的依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。18.一種依照權利要求17的藥用組合物，它還包含選自以下的第二種治療劑i)阿片激動劑，ii)阿片拮抗劑，iii)鈣通道拮抗劑，iv)5HT受體激動劑，v)5HT受體拮抗劑，vi)鈉通道拮抗劑，vii)NMDA受體激動劑，viii)NMDA受體拮抗劑，ix)COX-2選擇性抑制劑，x)NK1拮抗劑，xi)非甾體抗炎藥，xii)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，xiii)選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，xiv)三環類抗抑鬱藥，xv)去甲腎上腺素調節劑，xvi)鋰，xvii)丙戊酸鹽，xviii)加巴噴丁，和xix)抗病毒劑。19.一種治療或預防疼痛的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量或預防有效量的依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。20.一種治療慢性、內臟、炎性和神經病性疼痛症候群的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量或預防有效量的依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。21.一種治療由創傷性神經損傷、神經壓迫或神經受壓、皰疹後神經痛、三叉神經痛、糖尿病性神經病、癌症和化療引起的或與之相關的疼痛的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量或預防有效量的依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。22.一種治療慢性較低位背痛的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量或預防有效量的依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。23.一種治療幻肢痛的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量或預防有效量的依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。24.一種治療HIV-和由HIV治療-引起的神經病、慢性骨盆痛、神經瘤疼痛、非單純性局部疼痛症候群、慢性關節炎疼痛以及有關的神經痛的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量或預防有效量的依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。25.一種給予局部麻醉的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量或預防有效量的依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。26.一種治療腸易激惹症候群和節段性迴腸炎的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量或預防有效量的依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。27.一種治療癲癇症和局部和全身性強直性癲癇發作的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量或預防有效量的依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。28.一種用於由休克或神經外傷引起的局部缺血性疾病的神經保護的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量或預防有效量的依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。29.一種治療多發性硬化的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量或預防有效量的依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。30.一種治療雙相情感障礙的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量或預防有效量的依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。31.一種治療心律失常的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量或預防有效量的依照權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟。全文摘要聯芳基取代的噻唑、噁唑和咪唑化合物是治療疼痛有用的鈉通道阻滯劑。藥用組合物包含單一的、或者與一種或多種有治療作用的化合物組合的有效量的本發明化合物和藥學上可接受的載體。治療和預防包括急性疼痛、慢性疼痛、內臟疼痛、炎性疼痛和神經病性疼痛的方法，包括單獨給予或者與一種或多種有治療作用的化合物聯合給予有效量的本發明化合物。文檔編號C07D277/56GK1805945SQ200480016532公開日2006年7月19日申請日期2004年4月14日優先權日2003年4月18日發明者P·K·查克拉瓦蒂,M·H·費希爾,W·H·帕森斯,S·特裡亞加拉彥,周碧珊申請人:麥克公司