載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑的製備方法

2023-11-07 09:43:47 2

專利名稱：載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑的製備方法，屬醫藥化
工技術領域。 目前，徵服癌症的有效措施有手術、放療、化療等，但都有其局限性，如放療和化療 普遍存在殺傷健康紅白細胞、肝腎中毒、神經系統受損等毒副作用。因此開發有效的抗癌藥 物成為世界各國醫藥界長期以來重點研究攻關的課題。 多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，已被美國食品藥品監督管理局批准為癌症治療藥 物，其通過幹擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網絡而起抗腫瘤作用。多 西他賽可與游離的微管蛋白結合，促進微管蛋白裝配成穩定的微管，同時抑制其解聚，導致 喪失了正常功能的微管束的產生和微管的固定，從而抑制細胞的有絲分裂。臨床用於乳腺 癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、軟組織肉瘤、頭頸癌、胃癌、卵巢癌和前列腺癌等，單獨用藥和聯 合用藥均有顯著療效。 多西他賽分子式C43H53N014，分子量為807. 88 結構式如下 多西他賽(docetaxel， DTX)是一種十分有效的抗腫瘤藥物，由於其水溶性差、半 衰期短及毒性大等缺點限制了它在臨床上的應用。目前，國內及國外市售的多西他賽注射 液(Taxotere⑧，商品名泰索帝)是由AVENTIS公司生產。此製劑將多西他賽溶解於吐 溫-80中，使用前需使用專用的注射用溶劑稀釋，對操作人員的要求極其嚴格且使用方法 繁瑣；製劑中含有大量的吐溫易引起溶血及過敏等不良反應，需提前服用地塞米松等藥物 防治，臨床用藥不方便，用藥安全性低。迄今為止，此問題並未得到較好解決。

發明內容
針對上述現有技術，本發明的發明人人經過大量研究，研製出一種新的凍幹製劑，
背景技術：
使用時僅需加水溶解，即可得到澄清透明水溶液，無需使用吐溫-80溶解，更無需給患者提前服用地塞米松等藥物防治過敏反應。該製劑臨床使用方便，穩定性高，毒性小，安全性好。
本發明是通過以下技術方案實現的 —種載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑的製備方法，以PEO-PPO-PEO(聚氧乙烯_聚氧丙烯_聚氧乙烯)嵌段聚合物為膠束載體，將多西他賽包裹在膠束內，具體步驟如下 (1)將載體及多西他賽溶於有機溶劑，使PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、多西他賽充分溶解於有機溶劑，然後製備以PEO-PPO-PEO嵌段共聚物為載體的多西他賽膠束水溶液；
(2)向PE0-PP0-PE0嵌段共聚物載藥膠束水溶液中加入凍幹保護劑，經過濾除菌、冷凍乾燥後得到該載藥膠束體系的凍幹製劑； 所述載體為PEO-PPO-PEO嵌段共聚物；或增溶劑與PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的混合物，其中，增溶劑與PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的比例為(1 3) : l;載體與多西他賽的質量比為(100 600) : (0.5 6)。所述PEO-PPO-PEO嵌段聚合物為F68 (E076_P029-E076) 、 F127 (EO^-PC^-EO^)、
P105 (E0fP056-E037)或P123 (E019_P069-E019)中的任一種，或它們的混合物。 所述增溶劑為TPGS (D- a -生育酚琥珀酸聚乙二醇酯)，TPGS與PEO-PPO-PEO嵌段
共聚物的比例優選為7 : 3或2 : i或i : l或3 : i。 所述有機溶劑，是指能夠溶解PE0-PP0-PE0嵌段共聚物和多西他賽的有機溶劑，包括氯仿，二氯甲烷，丙酮，乙腈，四氫呋喃(THF)，乙醇，二甲基亞碸等，單獨或混合使用，優選乙腈或丙酮。 所述製備以PE0-PP0-PE0嵌段共聚物為載體的多西他賽膠束水溶液的溶劑為雙蒸水、0. 9%的氯化鈉水溶液、5%葡萄糖水溶液、含5%葡萄糖和0. 9%氯化鈉的注射用水、含5%葡萄糖的林格氏注射液、磷酸鹽緩衝液中的任一種。 所述多西他賽溶解於有機溶劑中時，採用加熱、攪拌或超聲方式促進溶解。 所述製備以PE0-PP0-PE0嵌段共聚物為載體的多西他賽膠束水溶液時，採用透析
法、薄膜分散法或溶劑揮發法。 所述凍幹保護劑為蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、葡聚糖、白蛋白、山梨醇、果糖、右旋糖酐、胺基酸、胺基酸鹽、磷酸鹽或聚乙二醇中的任一種，或他們的混合物，每100毫升凍幹溶液所需凍幹保護劑的重量可在1% 20%，優選用量為1%。
上述製備方法製備的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑。
所述過濾除菌，是指經過0. 22 ii m微孔濾膜過濾除菌。 本發明的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑能增加多西他賽溶解性、代謝穩定性和體內循環時間，減少毒性，提高生物利用度。 本發明利用可生物降解並具有良好生物相容性的兩親性PE0-PP0-PE0嵌段共聚物構建水溶性膠束，包載多西他賽於PP0分子鏈形成的膠束疏水內核，製備包載多西他賽的兩親性嵌段共聚物膠束給藥系統。本發明具有以下優點1、製備條件溫和、所得凍幹劑穩定，藉助單一的無毒、無免疫原性PE0-PP0-PE0嵌段共聚物載體材料，利用其可在水溶液中自組裝形成膠束的特點，無需藉助第二載體或構建複合載體，即實現包載多西他賽；而且PE0-PP0-PE0共聚物具有極低的毒性、良好的生物相容性和蛋白抗性，本發明所製得的凍幹劑毒性低。2、採用膠束作為載體，可以增加多西他賽的溶解度，降低毒性並延長體內滯留時 間；其不含吐溫-80和乙醇等增溶劑，無毒副作用，將其製成凍乾產品則進一步提高了製劑 的穩定性，更適於臨床應用。


圖1為實施例1中載藥膠束的透射電鏡照片。(X72000)
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步的說明 實施例1製備載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑 (1)稱取100mgP123型PE0-PP0-PE0嵌段共聚物、2mg多西他賽，加入2mL乙腈，超 聲使載體材料和藥物充分溶解，溶液經4(TC水浴旋轉蒸發揮盡乙腈，25t:真空乾燥過夜後 得到無色透明藥膜，以5mL雙蒸水為水化介質，攪拌l-2h，得無色透明多西他賽4123膠束 溶液； (2)入0. Olg甘露糖作為凍幹保護劑，過0. 22 ii m微孔濾膜除菌，將溶液分裝於 無菌青黴素小瓶中，每支lmL，冷凍乾燥，得白色疏鬆狀多西他賽-P123膠束凍幹製劑，每支 含多西他賽O. 4mg，該凍幹製劑加入lmL雙蒸水經振搖可於lmin內完全復溶，所得膠束溶液 澄清透明，如圖l所示。 實施例2製備載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑 (1)稱取100mgP123型PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、lOOmgD-a -生育酚琥珀酸聚乙 二醇酯(TPGS) 、4mg多西他賽，加入2mL乙腈，超聲使載體材料和藥物充分溶解，溶液經4(TC 水浴旋轉蒸發揮盡乙腈，25t:真空乾燥過夜後得到無色透明藥膜，以5mL雙蒸水為水化介 質，攪拌l-2h，得無色透明多西他賽-P123膠束溶液； (2)加入0. Olg甘露糖作為凍幹保護劑，過0. 22 ii m微孔濾膜除菌，將溶液分裝於 無菌青黴素小瓶中，每支lmL，冷凍乾燥，得白色疏鬆狀多西他賽-P123/TPGS膠束凍幹制 劑，每支含多西他賽O. 8mg，該凍幹製劑加入lmL雙蒸水經振搖可於lmin內完全復溶，所得 膠束溶液澄清透明。 實施例3製備載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑 (1)稱取200mgF127型PE0-PP0-PE0嵌段共聚物、lmg多西他賽，加入lmL乙腈，水 浴超聲10min使載體材料和藥物充分溶解，溶液經4(TC水浴旋轉蒸發揮盡乙腈，25t:真空 乾燥過夜後得到無色透明藥膜，以10mL雙蒸水為水化介質，攪拌l-2h，得無色透明多西他 賽-F127膠束溶液； (2)加入0. 04g甘露醇作為凍幹保護劑，過0. 22 ii m微孔濾膜除菌，將溶液分裝於 無菌青黴素小瓶中，每支2mL，冷凍乾燥，得白色疏鬆狀多西他賽-F127膠束凍幹製劑，該凍 幹製劑加入2mL雙蒸水經振搖可於lmin內完全復溶，所得膠束溶液澄清透明。
實施例4製備載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑 (1)稱取80mgP105型PE0-PP0-PE0嵌段共聚物、lmg多西他賽，加入lmL乙腈，水 浴超聲10min使載體材料和藥物充分溶解，溶液經4(TC水浴旋轉蒸發揮盡乙腈，25t:真空 乾燥過夜後得到無色透明藥膜，以8mL雙蒸水為水化介質，攪拌l-2h，得無色透明多西他賽-P105膠束溶液； (2)加入0. 02g甘露醇作為凍幹保護劑，過0. 22 m微孔濾膜除菌，將溶液分裝於無菌青黴素小瓶中，每支2mL，冷凍乾燥，得白色疏鬆狀多西他賽-P105膠束凍幹製劑，該凍幹製劑加入2mL雙蒸水經振搖可於lmin內完全復溶，所得膠束溶液澄清透明。
實施例5製備載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑 (1)稱取400mgF68型PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、lmg多西他賽，將多西他賽溶解於lmL丙酮中形成有機相，F68溶解於lOmL雙蒸水中形成水相，將有機相逐滴滴入水相，繼續攪拌，直至丙酮揮發盡，得無色透明多西他賽-F68膠束溶液； (2)加入0. 02g甘露醇作為凍幹保護劑，過0. 22 ii m微孔濾膜除菌，將溶液分裝於無菌青黴素小瓶中，每支2mL，冷凍乾燥得白色疏鬆狀多西他賽-F68膠束凍幹製劑，該凍幹製劑加入2mL雙蒸水經振搖可於lmin內完全復溶，所得膠束溶液澄清透明。
權利要求
一種載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑的製備方法，其特徵在於以PEO-PPO-PEO嵌段聚合物為膠束載體，將多西他賽包裹在膠束內，具體步驟如下(1)將載體及多西他賽溶於有機溶劑，使PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、多西他賽充分溶解於有機溶劑，然後製備以PEO-PPO-PEO嵌段共聚物為載體的多西他賽膠束水溶液；(2)向PEO-PPO-PEO嵌段共聚物載藥膠束水溶液中加入凍幹保護劑，經過濾除菌、冷凍乾燥後得到該載藥膠束體系的凍幹製劑；所述載體為PEO-PPO-PEO嵌段共聚物；或增溶劑與PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的混合物，其中，增溶劑與PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的比例為(1～3)∶1；載體與多西他賽的質量比為(100～600)∶(0.5～6)。
2. 根據權利要求1所述的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑的製備方法，其 特徵在於所述PEO-PPO-PEO嵌段聚合物為F68 (E076-P029-E076) 、 F127 (EO^-PO^-EO^)、 P105 (E0fP056-E037)或P123 (E019_P069-E019)中的任一種，或它們的混合物。
3. 根據權利要求1所述的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑的製備方法，其特 徵在於所述增溶劑為TPGS，TPGS與PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的比例為7 : 3或2 : 1。
4. 根據權利要求1所述的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑的製備方法，其特 徵在於所述有機溶劑為乙腈或丙酮。
5. 根據權利要求1所述的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑的製備方法，其特 徵在於所述製備以PEO-PPO-PEO嵌段共聚物為載體的多西他賽膠束水溶液的溶劑為雙蒸 水、0. 9%的氯化鈉水溶液、5%葡萄糖水溶液、含5%葡萄糖和0. 9%氯化鈉的注射用水、含 5%葡萄糖的林格氏注射液、磷酸鹽緩衝液中的任一種。
6. 根據權利要求1所述的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑的製備方法，其特 徵在於所述多西他賽溶解於有機溶劑中時，採用加熱、攪拌或超聲方式促進溶解。
7. 根據權利要求1所述的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑的製備方法，其特 徵在於所述製備以PE0-PP0-PE0嵌段共聚物為載體的多西他賽膠束水溶液時，採用透析 法、薄膜分散法或溶劑揮發法。
8. 根據權利要求1所述的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑的製備方法，其特徵在於所述凍幹保護劑為蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、葡聚糖、白蛋白、山梨醇、果糖、右旋糖酐、胺基酸、胺基酸鹽、磷酸鹽或聚乙二醇中的任一種，或他們的混合物。
9. 根據權利要求1 8任一項所述的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑的製備 方法製備的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑。
全文摘要
本發明公開了一種載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑的製備方法，以PEO-PPO-PEO嵌段聚合物為膠束載體，將多西他賽包裹在膠束內，具體步驟如下(1)將載體及多西他賽溶於有機溶劑，使PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、多西他賽充分溶解於有機溶劑，然後製備以PEO-PPO-PEO嵌段共聚物為載體的多西他賽膠束水溶液；(2)向PEO-PPO-PEO嵌段共聚物載藥膠束水溶液中加入凍幹保護劑，經過濾除菌、冷凍乾燥後得到該載藥膠束體系的凍幹製劑。本發明的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍幹製劑能增加多西他賽溶解性、代謝穩定性和體內循環時間，減少毒性，提高生物利用度，更適於臨床應用。
文檔編號A61K9/00GK101732234SQ20101001148
公開日2010年6月16日 申請日期2010年1月19日 優先權日2010年1月19日
發明者劉東華, 劉志紅, 張娜, 黃桂華 申請人:山東大學