新的咪唑類衍生物的製作方法

2023-12-08 20:21:56 2

專利名稱：新的咪唑類衍生物的製作方法
背景技術：
本發明涉及新的藥理學活性的咪唑類衍生物及其藥學可接受鹽和酯，以及其製備方法和含有它們的藥物組合物。
已知多種咪唑的衍生物對α1和/或α2腎上腺素受體具有親和性。所以，例如WO-A-97 12874描述了咪唑取代的(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-和(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-衍生物，其中稱對α2腎上腺素受體具有親和性，其絕大多數是選擇性α2腎上腺素受體激動劑。EP-A-0 717 037描述了4-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-和4-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-咪唑衍生物，其具有α2腎上腺素受體激動和α1腎上腺素受體拮抗活性。另一方面，EP-A-0 183 492中公開的咪唑類衍生物被視作選擇性α2腎上腺素受體拮抗劑。作用於所述α腎上腺素受體的化合物可以在哺乳動物中產生多種外周和/或CNS(中樞神經系統)作用。
t是0、1或2；或其藥學可接受酯或鹽。
當X是-CH2-(CH2)p-和p是0時，或當X是＝NH時， 或 則大取代基-(CR2R3)r-R1優選位於5員環部分的2-或3-位(顯然，由此在上式中H原子與環碳原子相連，或者分別地，環氮原子被該取代基替代)。
當X是-CH2-(CH2)p-和p是1時， 則大取代基-(CR2R3)r-R1優選位於該6員環部分的3-或4-位。
式I的化合物的下列小組(1)-(17)單獨或以任意彼此聯合的形式優選是1)n是0；2)n是1；3)n是1並且R4和R5是H；
4)r是0；5)r是1並且R2和R3獨立地是H或C1-C4-烷基；優選H；6)t是0；7)R7是H；8)X是-CH2-(CH2)p-；和p是0或1；9)X是-CH2-(CH2)p-和p是0；10)X是-CH2-(CH2)p-和p是1；11)X是-O-；12)R1是苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基、C5-C7-環烷基、C5-C7-環烯基、C5-C7-環炔基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、環己基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；優選R1是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或環己基；例如R1是苯基；或例如R1是環己基；13)R1如上述小組(12)定義被1-3個獨立選自下面的取代基取代滷素，OH、-NH2、滷代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基和C1-C6-烷氧基；優選被1-3個，例如1或2個獨立選自下列的取代基取代滷素、OH、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基；更優選F、-OH和C1-C6-烷氧基；14)m是0；或m是1或2；15)m是1或2和各個R6獨立地是滷素、-OH、C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基；優選F、-OH或C1-C6-烷氧基；16)n是0和X是-CH2-(CH2)p-；和/或17)n是1和X是-CH2-(CH2)p-、-O-、＝NH或-S-，例如-CH2-(CH2)P或-O-。
優選小組的式I的化合物是例如 或
其中R1-R8、m、n、r和t定義如上。
在一小組的式I、IA或IB的化合物中，r是0，或r是1並且R2和R3是H。在另一小組的式I、IA或IB的化合物中，n是0，或n是1並且R4、R5和R7是H。更加可取地，t是0。任選的取代基R6是例如位於二氫化茚環系的5-和/或6-位。
在另一優選小組的化合物I、IA或IB中，R1是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或環己基，譬如苯基、吡啶基或環己基，例如苯基或環己基，如苯基，其各自任選地被1-3個，如1或2個，獨立選自下列的取代基取代滷素、-OH、-NH2、滷代-C1-C6-烷基、C1-C6烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷氧基、OH-(C1-C6)-烷基、NH2-(C1-C6)-烷基和一-或二(C1-C6-烷基)胺；如選自滷素、-OH、C1-C6-烷氧基和C1-C6烷基；優選F、-OH和C1-C6-烷氧基。
在另一優選小組的化合物I、IA或IB中，m是0，或m是1或2並且各個R6獨立地是滷素、-OH或C1-C6-烷氧基。
另一小組的式I的化合物是式IC或ID的化合物 其中R1-R8、m、n、r和t定義如上。
另一小組的式I的化合物是式IE的化合物 其中R1-R8、m、n和r定義如上並且t是0或1。
在此所用的術語具有下面的含義滷素或滷代是例如氟、溴或碘，優選氟或氯，更優選氟。在本文中使用或作為另一基團組成部分使用的術語C1-C6-烷基包括直鏈和支鏈的至多6個碳原子的，並且優選1-4個碳原子的基團。術語C1-C6-烷氧基是指-O(C1-C6-烷基)其中C1-C6-烷基定義如上。術語C2-C6-鏈烯基包括直鏈和支鏈的至多6個碳原子，並且優選2-4個碳原子的含雙鍵(一個或多個)的基團。術語C2-C6-鏈炔基包括直鏈和支鏈的至多6個碳原子，並且優選2-4個碳原子的含叄鍵(一個或多個)的基團。術語滷代-C1-C6-烷基是指被一個或多個定義如上的滷代基團取代的定義如上的C1-C6-烷基，例如三氟甲基、二氟甲基等。術語C3-C7-環烷基是指環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。C5-C7-環烷基是指環戊基、環己基或環庚基，優選環戊基或環己基。C5-C7-環烯基或C5-C7-環炔基是指在其結構中分別含有雙鍵(一個或多個)或叄鍵的定義如上的C5-C7-環烷基。具有5-10個環原子，優選5-6個環原子的單-或雙環芳族或者部分或全飽和雜環基團，其中所述的環原子由碳原子和1-4個，優選1-2個選自N、O和/或S的雜原子組成，例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，優選吡啶基、噻吩基或呋喃基。
式I的化合物和其小組IA、IB、IC、ID和IE的化合物，以及它們的藥學可接受酯和鹽，在下文中被稱作本發明的化合物，除非另外說明。
本發明的化合物可以在其結構內具有手性碳原子。本發明包括屬於其範圍內的所有可能的化合物I的立體異構體，包括幾何異構體，如Z和E異構體(順式和反式異構體)，和光學異構體，例如非對映異構體和對映異構體。此外，本發明包括屬於其範圍內的單個異構體及其任意混合物，例如外消旋混合物。利用起始原料的相應異構形式可以獲得單個異構體，或者在製備最終的化合物之後按照常規分離方法分離出它們。對於從其混合物中分離例如光學異構體，如對映異構體，可以採用常規的拆分法，例如分級結晶。
本發明的化合物可以與製藥領域中熟知的有機和無機酸形成酸加成鹽。典型的酸加成鹽是例如氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽。此外，在本發明的化合物中，其中R6、R8和/或位於環部分上的任選取代基R1是OH，該-OH官能團可以與藥學領域中常用的藥學可接受酸形成酯並且其保留游離形式的藥理學特性。此類酯的實例包括脂族或芳族醇，例如低級烷基酯，如甲酯、乙酯和丙酯。
本發明的化合物可以利用，例如下列方法製備(a)式1的化合物的製備，其中n是1，可以通過如下面反應路線A舉例說明路線A
其中X、R1-R4、R6、R8、m、r和t定義如上和咪唑環中的R′是H或＝NH的常規保護基，例如苄基，三苯甲基(-CPh3)或SO2NMe2。
步驟(a)是常規McMurry偶聯反應，即咪唑甲醛或咪唑基烷基酮III與酮II在催化劑，如鈦(O)(例如就地生成)的存在下的還原性羰基偶聯，該偶聯反應是在溶劑如THF中，在室溫或高溫下進行。如果必要的話，可以將所得的式I的化合物脫保護，其中R5和R7一起形成一個鍵(I′)，並且按照已知方法分離，或者通過雙鍵的氫化轉化為另一種式I的化合物，其中R5和R7是H(Ia，步驟b)。在氫化步驟(b)中咪唑環中可能的保護基被同時脫除。以所屬領域已知的方式分離並處理所得的式I的化合物；(b)式I的化合物的製備，其中n是0和R7是H，可以用反應路線B來舉例說明路線B 其中X、R1-R3、R6和R8、m、r和t定義如上和R′是咪唑環中常規的＝NH保護基，例如苄基、三苯甲基(-CPh3)或SO2NMe2。
在反應路線B，式II的化合物首先與式IV的化合物，在格氏試劑如EtMgBr的存在下，在適當溶劑如CH2Cl2中，於乾燥反應條件下，在室溫或高溫下反應，並且所得的反應混合物隨後用NH4Cl水溶液處理得到式V的化合物。式V的化合物的羥基和氨基保護基R′可以以所屬領域已知的方式消除，例如利用如TMSCI-Nal-CH3CN，在適當溶劑如CH2Cl2中，在室溫或高溫下進行。在消除步驟中中間體茚咪唑可能形成，其進一步以所屬領域已知方式還原。利用常規方法分離由此得到的式I(Ib)的化合物。
(c)式I的化合物的製備，其中n是0，可以進一步用例如下列反應路線C來舉例說明路線C 其中R1-R3、R6、R7、m和r定義如上，X是-CH2(CH2)p-，p是0或1和R′在咪唑環中是常規的＝NH保護基，例如苄基或三苯甲基(-CPh3)。
在反應路線C的方法中化合物III′與格氏試劑VI在室溫或高溫下在適當溶劑中反應。所得的化合物VII以所屬領域已知的方式環化得到終產物Ic。
在上述路線中沒有舉例說明的式I的其他化合物可以按照或者類似於上述方法或現有技術的已知方法、從適當的起始原料開始來製備。對於現有技術的方法可以參見，例如WO-A-97 12874，其內容在此引入作為參考。
起始化合物II可以商購，或者它們可以通過不同的已知合成途徑利用適當的起始原料和所屬領域技術人員已知的常規方法來製備。如式II的化合物，其中X是-CH2-(CH2)p-，p是0或1，可以通過Sommer，M.B.等，J.Org.Chem.，55卷，1990，4822頁，Welch，W.M.等，J.Med.Chem.，27卷，1984，1508頁，和/或Bges，K.P.，J.Med.Chem.，26卷，1983，935頁中所述的或類似的方法製備，其內容在此引人作為參考。再如，化合物II的製備可以按照或類似於上面WO-A-97 12874中所述的方法，Miller L.L.和Boyer R.F.，J.Am.Chem.Soc.，93卷(3)，1971，650-656頁，或Smonou I. Orfanopoulos M.，Synthetic Communications，20卷(9)，1990，1387-1397頁。
對於起始原料III，III′和IV，這些化合物可以商購，例如以未保護形式，或它們可以按照所屬領域技術人員已知的方法製備(參見例如Kirk，K.L，J.Heterocycl.Chem.，22卷，1985，57)。如果必要，咪唑的＝NH可以用常規方法和保護基(R′)，例如苄基或三苯甲基來保護。應理解，由於互變異構現象，保護基R′可以與咪唑環的兩個氮原子兩者之一相連。
如果必要，R6、R8和/或環部分上任選取代基R1可以以所屬領域已知的方式保護。所述的保護基以及任選保護基R′可以再最後階段利用所屬領域已知的常規脫保護方法(一種或多種)來脫除。
應注意，上面公開的合成路線是舉例說明本發明化合物的製備方法但不以任何方式限定本發明，也就是其他屬於專業人員的公知技術內的合成方法也是可以的。
如果需要，本發明的化合物可以利用所屬領域的熟知方法轉化為其藥學可接受鹽或酯。
如上所述，本發明的化合物表現出令人感興趣的藥理學特性，也就是說它們對α2腎上腺素受體具有親和性。本發明化合物的這種性質利用下面的藥理學試驗加以證實。
對大鼠輸精管中α2腎上腺素受體(α2AR)的體外拮抗活性用CO2窒息法處死大鼠。切割出輸精管並取出兩個前列腺半球置於含Krebs溶液的組織腔中，該溶液組成如下(mM)NaCl118，KCl4.7，CaCl22.5，KH2PO41.2，MgSO40.6，NaHCO325，葡萄糖11.1，充入5％碳合氣(carbogen)，溫度37℃，pH7.4。加入萘心安(Propranolol)260g/l和去甲丙米嗪2g/ml分別用來防止可能的對α2腎上腺素能受體的作用和預防被釋放的去甲腎上腺素的再攝取。將標本結紮溫育室的底鉤和上面的對稱的力-位移傳感器(isometric force-displacement tansducers)上。在平衡期(在0.5g的靜息張力下5分鐘)之後通過引入場刺激開始電刺激，採用下面的參數雙脈衝，電壓70V，頻率0.2Hz，延時5毫秒(ms)，持續時間2ms。當電感應的顫搐反應達到穩定後，以累積方式採取半對數增量以5分鐘的間隔施用試驗化合物。電誘導性收縮的抑制作用測量為對α2AR激動劑的反應。在激動之前5分鐘將拮抗劑給予至培養基中。計算拮抗劑存在和不存在下百分抑制率的平均值±SEM並且表示為劑量-反應曲線。為了表達拮抗劑的效價，計算pA2值。試驗的結果在表1中給出。
表1化合物輸精管(α2拮抗活性)化合物1pA2＝7.0化合物2pA2＝6.0化合物3pA2＝5.6化合物4pA2＝6.9化合物5pA2＝6.3化合物6pA2＝6.6化合物7pA2＝7.6化合物8pA2＝6.7化合物9pA2＝6.2化合物10 pA2＝6.2化合物11 pA2＝6.2化合物12 pA2＝6.3化合物13 pA2＝5.6化合物14 pA2＝5.5化合物15 pA2＝6.2化合物16 pA2＝6.5通常，本發明的具有α2-拮抗活性的化合物可以應用於其中使用了α2拮抗劑的治療適應症。它們也可以用來逆轉α2激動劑的作用。
所以，本發明的化合物可以應用在，例如不同的神經病學、精神病學和認知疾病的治療。
此外，它們可以應用在多種外周疾病的治療中，例如糖尿病、直立性低血壓、脂解障礙症(例如肥胖)或性功能障礙。
本發明的化合物可以經腸、局部或非腸道給藥。
本發明的化合物可以單獨或與另一種活性成分和/或藥學可接受稀釋劑、載體和/或賦形劑一起利用常規技術根據給藥途徑配製為不同的藥學單位劑型，例如片劑、膠囊、溶液、乳液和粉末等。藥學可接受稀釋劑、載體和/或賦形劑可以選自藥學領域中常用的與給藥途徑匹配的那些稀釋劑、載體和/或賦形劑。
活性成分的量在0.01-75％(重量)內變化，取決於例如劑型的種類。
本發明的化合物的具體劑量水平取決於若干因素，例如所施用的化合物、被治療對象的種族、年齡和性別、所治療的病症以及給藥的途徑和方法。所以，對於成年男子來說非腸道給藥的劑量一般是0.5μm/kg-10mg/kg/天並且口服給藥是5μm/kg-100mg/kg。
本發明還提供應用在人體或動物體的治療方法中的本發明的化合物或其酯或鹽。
本發明進一步提供本發明的化合物或其酯或鹽，其應用在不同CNS障礙症的治療中，例如不同的神經病學、精神病學和認知疾病。或者在多種外周疾病的治療中，例如糖尿病、直立性低血壓、脂解障礙症(例如肥胖)或性功能障礙。
本發明還提供本發明的化合物或其酯或鹽在製備藥物中的應用，所述藥物用於治療不同的CNS障礙症，例如神經病學、精神病學和認知疾病，或用於治療多種外周障礙症，例如糖尿病、直立性低血壓、脂解障礙症(例如肥胖)或性功能障礙。
本發明還涉及通過給需要治療的對象施用有效量的本發明化合物或其藥學可接受酯或鹽，治療不同的CNS障礙症，例如神經病學、精神病學和認知疾病，或多種外周障礙症，例如糖尿病、直立性低血壓、脂解障礙症(例如肥胖)或性功能障礙的方法。
本發明通過實施例進一步詳細解釋。實施例僅僅是舉例說明的目的且不對本發明的範圍構成限定，本發明的範圍由權利要求書限定。
實施例14-(6-甲氧基-3-苯基二氫茚-1-基甲基)-1H-咪唑氯化鈦(IV)(7.4ml)滴加至鋅粉(8.8g)在幹四氫呋喃(200ml)中的攪拌溶液中同時在氮氣氛下用冰冷卻。所得的混合物加熱回流2小時同時攪拌。加入6-甲氧基-3-苯基-1-二氫茚酮(4.0g)和3-苄基-3H-咪唑-4-甲醛(4.5g)在幹四氫呋喃(40ml)中的溶液，並且連續回流5小時。冷卻的反應混合物用稀氫氧化鈉溶液調至鹼性。過濾該漿液，減壓下蒸發濾液至幹。將殘餘物溶解在酸性水中並用二氯甲烷提取。合併的有機相用水洗滌且蒸發至幹。
將粗中間體(1-苄基-5-(6-甲氧基-3-苯基二氫茚-1-亞基甲基-1H-咪唑)溶解在乙醇(200ml)、水(20ml)和鹽酸(1.0ml)的溶液內。該混合物在50-60℃下用10％碳載鈀作為催化劑氫化直至不再有氫消耗。過濾該混合物，使濾液蒸發至幹。將殘餘物溶解在水中，用氫氧化鈉溶液調至鹼性且用乙酸乙酯提取。合併的有機相用水洗滌，用硫酸鈉乾燥且減壓下蒸發得到消旋順式和反式非對映異構體的粗產物。該產物通過快速色譜純化(用二氯甲烷-甲醇梯度劑洗脫)。將鹼性產物溶解在乙酸乙酯中並用溶於乙酸乙酯中的氯化氫使其轉化為鹽酸鹽。
1H NMR(順式異構體為HCl鹽，DMSO-d6)1.62-1.70(m，1H)，2.50-2.57(m，1H)，2.82(dd，J＝14.7Hz，J＝9.5Hz，1H)，3.45(dd，J＝14.7Hz，J＝4.6Hz，1H)，3.48-3.56(m，1H)，3.75(s，3H)，4.16-4.21(m，1H)，6.67-7.34(m，8H)，7.46(s，1H)，9.03(s，1H)1H NMR(反式異構體為HCl鹽，DMSO-d6)2.08-2.17(m，1H)，2.23-2.31(m，1H)，2.84(dd，J＝14.7Hz，J＝9.5Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.7Hz，J＝4.6Hz，1H)，3.60-3.69(m，1H)，3.72(s，3H)，4.32-4.39(m，1H)，6.75-7.35(m，8H)，7.43(s，1H)，8.99(s，1H)利用相同的方法製備下列化合物4-(3-苯基二氫茚-1-基甲基)-1H-咪唑(化合物1)1H NMR(順式異構體為HCl鹽，DMSO-d6)1.64-1.72(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，2.82(dd，J＝15.0Hz，J＝9.6Hz，1H)，3.45(dd，J＝15.0Hz，J＝4.3Hz，1H)，3.49-3.57(m，1H)，4.24-4.29(m，1H)，6.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16-7.35(m，8H)，7.47(d，J＝1.3Hz，1H)，8.99(d，J＝1.3Hz，1H)4-(5，6-二甲氧基-3-苯基二氫茚-1-基甲基)-1H-咪唑(化合物2)1H NMR(順式異構體為HCl鹽，MeOH-d4)1.61-1.71(m，1H)，2.62-2.72(m，1H)，2.91(dd，J＝15.1Hz，J＝9.1Hz，1H)，3.43(dd，J＝15.1Hz，J＝4.6Hz，1H)，3.49-3.55(m，1H)，3.66(s，3H)，3.85(s，3H)，4.21-4.25(m，1H)，6.43(s，1H)，6.92(s，1H)，7.10-7.33(m，6H)，8.79(d，J＝1.1Hz，1H)4-[6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)二氫茚-1-基甲基]-1H-咪唑(化合物5)
1H NMR(順式異構體為HCl鹽，DMSO-d6)1.57-1.65(m，1H)，2.46-2.54(m，1H)，2.80(dd，J＝14.8Hz，J＝9.4Hz，1H)，3.44(dd，J＝14.8Hz，J＝4.6Hz，1H)，3.46-3.54(m，1H)，3.73(s，3H)，3.75(s，3H)，4.10-4.14(m，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.3Hz，J＝2.2Hz，1H)，6.85-6.90(m，3H)，7.06-7.10(m，2H)，7.47(s，1H)，9.02(s，1H)4-[3-(4-甲氧基苯基)二氫茚-1-基甲基]-1H-咪唑1H NMR(順式異構體為HCl鹽，DMSO-d6)1.59-1.70(m，1H)，2.46-2.55(m，1H)，2.83(dd，J＝14.7Hz，J＝9.5Hz，1H)，3.45(dd，J＝14.7Hz，J＝4.7Hz，1H)，3.49-3.57(m，1H)，3.74(s，3H)，4.16-4.22(m，1H)，6.78(d，J＝7.3Hz，1H)，6.86-6.91(m，2H)，7.07-7.12(m，2H)，7.13-7.34(m，3H)，7.46(d，J＝1.4Hz，1H)，9.05(d，J＝1.4Hz，1H)4-[3-(4-氟苯基)二氫茚-1-基甲基]-1H-咪唑(化合物7)1H NMR(順式異構體為HCl鹽，DMSO-d6)1.62-1.71(m，1H)，2.50-2.57(m，1H)，2.83(dd，J＝14.8Hz，J＝9.7Hz，1H)，3.46(dd，J＝14.8Hz，J＝4.5Hz，1H)，3.53-3.60(m，1H)，4.26-4.31(m，1H)，6.78(d，J＝7.4Hz，1H)，7.13-7.35(m，7H)，7.47(d，J＝1.3Hz，1H)，9.05(d，J＝1.3Hz，1H)4-[3-(3-氟苯基)二氫茚-1-基甲基]-1H-咪唑(化合物9)1H NMR(順式異構體為HCl鹽，DMSO-d6)1.67-1.76(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，2.85(dd；J＝14.9Hz，J＝9.7Hz，1H)，3.46(dd，J＝14.9Hz，J＝4.5Hz，1H)，3.53-3.59(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，6.81(d，J＝7.4Hz，1H)，6.99-7.41(m，7H)，7.47(d，J＝1.2Hz，1H)，9.05(d，J＝1.2Hz，1H)4-[3-(2-氟苯基)二氫茚-1-基甲基]-1H-咪唑(化合物10)1H NMR(順式異構體為HCl鹽，DMSO-d6)1.71-1.79(m，1H)，2.65-2.72(m，1H)，2.95(dd，J＝15.1 Hz，J＝9.2Hz，1H)，3.43(dd，J＝1 5.1Hz，J＝4.8Hz，1H)，3.58-3.65(m，1H)，4.58-4.62(m，1H)，6.89(d，J＝7.3Hz，1H)，7.06-7.34(m，8H)，8.79(d，J＝1.3Hz，1H)4-[3-(3，4-二氟苯基)二氫茚-1-基甲基]-1H-咪唑(化合物11)1H NMR(順式異構體為HCl鹽，DMSO-d6)1.66-1.75(m，1H)，2.50-2.57(m，1H)，2.84(dd，J＝14.9Hz，J＝9.7Hz，1H)，3.46(dd，J＝14.9Hz，J＝4.4Hz，1H)，3.52-3.58(m，1H)，4.29-4.33(m，1H)，6.81(d，J＝7.4Hz，1H)，7.05-7.43(m，6H)，7.48(d，J＝1.3Hz，1H)，9.05(d，J＝1.3Hz，1H)4-[6-氟-3-(4-氟苯基)二氫茚-1-基甲基]-1H-咪唑(化合物15)1H NMR(順式異構體為HCl鹽，DMSO-d6)1.65-1.76(m，1H)，2.52-2.61(m，1H)，2.84(dd，J＝14.8Hz，J＝9.5Hz，1H)，3.44(dd，J＝14.8Hz，J＝4.6Hz，1H)，3.50-3.56(m，1H)，4.23-4.30(m，1H)，6.76-7.25(m，7H)，7.47(d，J＝1.2Hz，1H)，9.00(d，J＝1.2Hz，1H)4-[3-(4-氟苯基)-6-甲氧基二氫茚-1-基甲基]-1H-咪唑1H NMR(順式異構體為HCl鹽，DMSO-d6)1.62-1.70(m，1H)，2.62-2.69(m，1H)，2.91(dd，J＝14.9Hz，J＝9.1Hz，1H)，3.46(dd，J＝14.9Hz，J＝4.8Hz，1H)，3.52-3.57(m，1H)，3.79(s，3H)，4.20-4.25(m，1H)，6.72-7.20(m，7H)，7.34(d，J＝1.3Hz，1H)，8.83(d，J＝1.3Hz，1H)4-[3-(4-氟苯基)-6-三氟甲基二氫茚-1-基甲基]-1H-咪唑1H NMR(順式異構體為HCl鹽，MeOH-d4)1.74-1.83(m，1H)，2.70-2.77(m，1H)，2.95(dd，J＝14.9Hz，J＝9.5Hz，1H)，3.57(dd，J＝14.9Hz，J＝4.7Hz，1H)，3.60-3.65(m，1H)，4.36-4.40(m，1H)，7.02-7.09(m，3H)，7.18-7.23(m，2H)，7.39(d，J＝1.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.85(s，1H)4-(6-氟-3-苯基二氫茚-1-基甲基)-1H-咪唑1H NMR(順式異構體為HCl鹽，DMSO-d6)1.69-1.78(m，1H)，2.53-2.60(m，1H)，2.85(dd，J＝14.9Hz，J＝9.7Hz，1H)，3.47(dd，J＝14.9，J＝4.3Hz，1H)，3.56-3.63(m，1H)，4.21-4.26(m，1H)，6.76-7.35(m，8H)，7.48(s，1H)，9.06(s，1H)1H NMR(反式異構體為HCl鹽，DMSO-d6)2.14-2.21(m，1H)，2.28-2.35(m，1H)，2.86(dd，J＝14.8Hz，J＝9.2Hz，1H)，3.14((dd，J＝14.9Hz，J＝5.2Hz，1H)，3.68-3.75(m，1H)，4.42-4.46(m，1H)，6.92-7.32(m，8H)，7.45(s，1H)，9.06(s，1H)實施例24-(3-苯基-1，3-二氫異苯並呋喃-1-基甲基)-1H-咪唑(化合物12)本化合物是按照實施例1所述的方法製備，但用3-苯基2-苯並[c]呋喃酮代替3-苯基-1-二氫茚酮。
1H NMR(順式異構體為HCl鹽，DMSO-d6)3.22(dd，J＝15.4Hz，J＝7.4Hz，1H)，3.46(dd，J＝15.4Hz，J＝4.1Hz，1H)，5.56-5.60(m，1H)，6.10(s，1H)，6.94(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20-7.39(m，9H)，9.00(d，J＝1.3Hz，1H)
實施例34-(4-苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-基甲基)-1H-咪唑本化合物是按照實施例1所述的方法製備，但用4-苯基-1-四氫萘酮代替3-苯基-1-二氫茚酮。
1H NMR(順式異構體為HCl鹽，DMSO-d6)1.51-1.57(m，1H)，1.70-1.78(m，1H)，1.91-1.96(m，2H)，3.03(dd，J＝14.8Hz，J＝10.2Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.8Hz，J＝4.4Hz，1H)，3.24-3-31(m，1H)，4.04-4.08(m，1H)，6.70(d，J＝7.1Hz，1H)，7.00-7.45(m，9H)，9.06(d，J＝1.3Hz，1H)實施例43-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-苯基二氫茚-5-醇(化合物4)4-(6-甲氧基-3-苯基二氫茚-1-基甲基)-1H-咪唑(500mg)和48％氫溴酸(20ml)的混合物加熱回流1小時同時攪拌。將冷卻的反應混合物傾入水中並用氫氧化銨溶液調至鹼性。過濾所得的沉澱且用水洗滌。產物通過快速色譜純化(用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫)。
1H NMR(順式異構體，MeOH-d4)1.62-1.71(m.1H)，2.54-2.61(m，1H)，2.74(dd，J＝14.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，3.22(dd，J＝14.6Hz，J＝5.2Hz，1H)，3.40-3.49(m，1H)，4.09-4.14(m，1H)，6.55-6.77(m，4H)，7.12-7.28(m，5H)，7.57(d，J＝1.1Hz，1H)1H NMR(反式異構體，MeOH-d4)2.09-2.16(m.1H)，2.29-2.35(m，1H)，2.74(dd，J＝14.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，2.94(dd，J＝14.6Hz，J＝5.4Hz，1H)，3.50-3.58(m，1H)，4.23-4.28(m，1H)，6.53-6.73(m，4H)，7.07-7.25(m，5H)，7.58(s，1H)利用相同的方法製備下列化合物4-[3-(1H-咪唑-4-基甲基)二氫茚-1-基]苯酚1H NMR(順式異構體為HCl鹽，DMSO-d6)1.58-1.66(m，1H)，2.45-2.50(m，1H)，2.80(dd，J＝14.7Hz，J＝9.5Hz，1H)，3.44(dd，J＝14.7Hz，J＝4.6Hz，1H)，3.46-3.52(m，1H)，4.11-4.16(m，1H)，6.70-6.74(m，2H)，6.78(d，J＝7.4Hz，1H)，6.95-6.99(m，2H)，7.14-7.23(m，2H)，7.31(d，J＝7.4Hz，1H)，7.47(d，J＝1.3Hz，1H)，9.03(d，J＝1.3Hz，1H)，9.30(s，1H)1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-苯基二氫茚-5，6-二醇(化合物3)1H NMR(順式異構體為HCl鹽，MeOH-d4)1.56-1.66(m.1H)，2.57-2..66(m，1H)，2.87(dd，J＝15.0Hz，J＝8.9Hz，1H)，3.31(dd，J＝15.0Hz，J＝4.9Hz，1H)，3.39-3.46(m，1H)，4.12-4.17(m，1H)，6.28(s，1H)，6.69(s，1H)，7.13-7.30(m，6H)，8.79(s，1H)1-(4-羥基苯基)-3-(1H-咪唑-4-基甲基)二氫茚-5-醇(化合物6)1H NMR(順式異構體為HCl鹽，DMSO-d6)1.52-1.60(m.1H)，2.41-2.48(m，1H)，2.75(dd，J＝14.7Hz，J＝9.4Hz，1H)，3.32(dd，J＝14.7Hz，J＝5.1Hz，1H)，3.36-3.43(m，1H)，3.99-4.03(m，1H)，6.57-6.98(m，7H)，7.45(d，1.3Hz，1H)，9.01(d，1.3Hz，1H)，9.22(s，1H)，9.24(s，1H)1-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-4-基甲基)二氫茚-5-醇(化合物8)1H NMR(順式異構體為HCl鹽，DMSO-d6)1.56-1.64(m，1H)，2.47-2.54(m，1H)，2.77(dd，J＝14.9Hz，J＝9.6Hz，1H)，3.34(dd，J＝14.9Hz，J＝5.0Hz，1H)，3.40-3.46(m，1H)，4.14-4.18(m，1H)，6.55-6.69(m，3H)，7.10-7.23(m，4H)，7.47(d，1.3Hz，1H)，9.04(d，J＝1.3Hz，1H)，9.33(s，1H)
實施例54-(2-苄基二氫茚-1-基甲基)-1H-咪唑a)2-亞苄基二氫茚-1-酮向1-二氫茚酮(5.0g)和苯甲醛(4.1g)在甲醇(40ml)中的溶液內加入2.2ml的48％氫氧化鈉水溶液。反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。過濾所得的沉澱且用水洗滌。收率為7.9g。
1H NMR(DMSO-d6)4.14(s，2H)，7.47-7.81(m，10H)b)2-苄基二氫茚-1-酮2-亞苄基二氫茚-1-酮(6.0g)在100ml乙醇中利用0.1g的10％碳載鈀作為催化劑在室溫下氫化。過濾除去催化劑，濾液蒸發至幹。
1H NMR(DMSO-d6)2.67-2.72(m，1H)，2.78-2.83(m，1H)，3.01-3.08(m，1H)，3.10-3.21(m，2H)，7.17-7.68(m，9H)c)4-(2-苄基二氫茚-1-基甲基)-1H-咪唑該化合物按照實施例1所述的方法製備，但用2-苄基二氫茚-1-酮代替3-苯基-1-二氫茚酮。
1H NMR(順式異構體為HCI鹽，DMSO-d6)2.47-2.53(m，1H)，2.63-2.67(m，2H)，2.74-2.82(m，1H)，2.86-2.93(m，2H)，3.02-3.07(m，1H)，3.59-3.65(m，1H)，6.75(d，J＝7.4Hz，1H)，7.02-7.32(m，8H)，7.39(d，J＝1.2Hz，1H)，9.07(d，J＝1.2Hz，1H)實施例64-[(2，3-二氫-6-甲氧基-2-苯基-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑(化合物13)和3-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-苯基二氫茚-5-醇(化合物14)(a)3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙烯酸4-甲氧基苯甲醛(30.0g，0.22mol)、苯基乙酸(31.5g，0.23mol)和三乙胺(31ml)在乙酸酐(75ml)中的混合物在90℃下加熱5小時。冷卻後，在15分鐘內小心地滴加18ml的水。隨後，滴加存在於水(1800ml)中的碳酸鉀(243g)且將該溶液在60℃下加熱1小時。冷卻後，該溶液用二氯甲烷提取。當水相酸化(pH6-7)後，沉澱出產物。在0℃下攪拌後，過濾產物並乾燥。
1H NMR(CDCl3)δ3.75(3H，s)，6.68(2H，d，3J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，3J＝9.0Hz)，7.23-7.26(2H，m)，7.35-7.42(3H，m)，7.84(1H，s)(b)3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙酸將活性炭載鈀(10％重量，2.77g)加入到3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙烯酸(27.7g，0.11mol)在乙酸(1000ml)中的溶液內。該混合物在室溫下氫化。該混合物經硅藻土過濾，蒸發溶劑。產物由少量的乙酸乙酯重結晶。熔點220-221℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.84(1H，dd，2Jgem＝13.8Hz，3J＝9.5Hz)，3.23(1H，dd2Jgem＝13.9Hz，3J＝5.9Hz)，3.48(1H，dd，3J＝9.4Hz，3J＝6.1Hz)，3.67(3H，s)，6.65(2H，d，3J＝8.7Hz)，6.87(2H，d，3J＝8.6Hz)，7.04-7.14(5H，m)(c)3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙醯氯通過用亞硫醯氯(8.2ml)在幹二氯甲烷(75ml)中於40℃下處理使3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙酸(12.5g，0.049mol)轉化為其醯氯。蒸發除去過量的亞硫醯氯和二氯甲烷。粗產物無需純化就可用於下個步驟。
1H NMR(CDCl3)δ3.02(1H，dd，2Jgem＝14.1Hz，3J＝7.2Hz)，3.43(1H，dd，2Jgem＝14.1Hz，3J＝7.9Hz)，3.76(3H，s)，4.22(1H，t，3J＝7.5Hz)，6.77(2H，d，3J＝8.7Hz)，6.99(2H，d，3J＝8.7Hz)，7.23-7.26(2H，m)，7.30-7.38(3H，m)(d)6-甲氧基-2-苯基二氫茚-1-酮0℃下氯化鋁(345mg)和四分之一的上步製備的粗3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙醯氯加入到幹二氯甲烷(45ml)中。1小時後加入氯化鋁(345mg)和第二個四分之一的上述醯氯。連續攪拌且重複2次上述加料。在末次加料之後連續在0℃下攪拌半小時並隨後在室溫下攪拌2小時。將反應混合物傾入冰冷的稀酸性水中。分離有機相併且水相用二氯甲烷提取2次。合併的有機相用水、2.5％氫氧化鈉的水溶液並再用水洗滌。乾燥該二氯甲烷溶液且蒸發。
1H NMR(CDCl3)δ3.19(1H，dd，2Jgem＝17.1Hz，3J＝3.8Hz)，3.62(1H，dd，2Jgem＝17.1Hz，3J＝8.1Hz)，3.85(3H，s)，3.92(1H，dd，3J＝8.1Hz，3J＝3.8Hz)，7.17-7.19(2H，m)，7.23-7.27(3H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.40-7.43(1H，m)(e)1-苄基-5-(6-甲氧基-2-苯基二氫茚-1-亞基甲基)-1H-咪唑在-5℃和氮氣氛下將氯化鈦(IV)(13.2ml，22.8g，0.12mol)滴加到活化鋅粉(15.9g，0.24mol)在幹四氫呋喃(240ml)中的攪拌混懸液內。加料完畢後所得的混合物回流2小時同時攪拌。6-甲氧基-2-苯基二氫茚-1-酮(7.54g，0.032mol)和3-苄基-3H-咪唑-4-甲醛(7.37g，0.040mol)在幹四氫呋喃(110ml)中的溶液滴加到該回流混合物中。加入後該混合物回流5小時。此後使該混合物冷卻至50℃且分別加入50ml的甲醇和25ml的水。冷卻的反應混合物用50％氫氧化鈉的水溶液調至鹼性(pH8-9)。該漿液經硅藻土過濾，減壓下令該濾液蒸發至幹。將乙酸乙酯(100ml)加入到殘餘物中並加熱該混合物。過濾冷卻的混合物且用水洗滌該濾液。乾燥有機相和蒸發至幹。粗產物可用於下個步驟。
(f)4-[(2，3-二氫-6-甲氧基-2-苯基-1H-茚-1-基)甲基]-1H咪唑(化合物13)粗1-苄基-5-(6-甲氧基-2-苯基二氫茚-1-亞基甲基)-1H-咪唑(1.00g)在乙酸(100ml)中的溶液與10％炭載鈀(100mg)一起在80℃和3atm的氫氣下在Parr氫化器上振搖7小時。該混合物經硅藻土過濾，並且將濾液蒸發至幹。將殘餘物溶解在水中，調至鹼性(pH9)並用乙酸乙酯提取。合併的有機相用水洗滌，用硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發得到粗產物，其是4-[(2，3-二氫-6-甲氧基-2苯基-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑的順式和反式非對映異構體的混合物。該產物通過快速色譜純化(用二氯甲烷-甲醇梯度系統)。通過把鹼溶解在乙酸乙酯中並且加入存在於乙酸乙酯中的氯化氫可以使鹼產物轉化為其鹽酸鹽。該產物是非對映異構體的混合物(順式∶反式94∶6，mp.158-159℃)。
順式非對映異構體為其鹽酸鹽1H NMR(CD3OD)δ2.52(1H，變形的ddd，2Jgem＝15.2Hz，3J＝7.4Hz，4J＝0.8Hz)，2.67(1H，變形的ddd，2Jgem＝＝15.4Hz，3J＝8.0Hz，4J＝0.6Hz)，3.16(1H，變形的dd，2Jgem＝15.4Hz，3J＝7.6Hz)，3.27-3.33(1H，m)，3.71(3H，s)，3.76(1H，m)，3.90(1H，m)，6.39(1H，d，J間＝2.4Hz)，6.79(1H，dd，J鄰＝8.2Hz，J間＝2.5Hz)，6.96(1H，d，4J＝1.2Hz)，7.18-7.29(6H，m)，8.68(1H，d，4J＝1.4Hz)(g)3-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-苯基二氫茚-5-醇(化合物14)4-[(2，3-二氫-6-甲氧基-2-苯基-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑(370mg其為鹼)和48％(重量)氫溴酸(15ml)的混合物在130-140℃下加熱2小時同時攪拌。將冷卻的反應混合物傾入水且調至鹼性(pH8)。過濾所得的沉澱和用水洗滌。該產物通過快速色譜純化(用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫)。
順式非對映異構體1H NMR(CD3OD)δ2.37(1H，變形的ddd，2Jgem＝14.7Hz，3J＝6.2Hz，4J＝0.8Hz)，2.44(1H，變形的ddd，2Jgem＝14.7Hz，3J＝8.9Hz)，3.10(1H，變形的dds2Jgem＝15.0Hz，3J＝7.3Hz)，3.16(1H，變形的dd，2Jgem＝15.1Hz，3J＝7.4Hz)，3.68-3.80(2H，m)，6.23(1H，d，J間＝2.3Hz)，6.52(1H，s)，6.60(1H，dd，J鄰＝8.1Hz，J間＝2.4Hz)，7.06(1H，d，J鄰＝8.1Hz)，7.14-7.19(3H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.63(1H，d，4J＝1.0Hz)反式非對映異構體1H NMR(CD3OD)δ2.84-2.91(2H，m)，3.04(1H，變形的dd，2Jgem＝14.9Hz，3J＝6.4Hz)，3.16-3.23(1H，m)，3.26-3.29(1H，m)，3.58(1H，m)，6.55(1H，d，J間＝2.2Hz)，6.63(1H，dd，J鄰＝8.6Hz，J間＝2.3Hz)，6.79(1H，s)，7.01(1H，d，J鄰＝8.1Hz)，7.07-7.13(3H，m)，7.15-7.21(2H，m)，7.79(1H，s)實施例74-[(2，3-二氫-2-苯基-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑(化合物16)(a)2，3-二苯基丙酸將10％炭載鈀(0.8g)加入到α-苯基肉桂酸(10.0g，0.0445mol)在乙醇(200ml)中的溶液內。該混合物在室溫下氫化。該混合物經硅藻土過濾，並且蒸發溶劑。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.94(1H，dd2Jgem＝13.8Hz，3J＝6.9Hz)，3.29(1H，dd2Jgem＝13.8Hz，3J＝8.5Hz)，3.86(1H，dd，3J＝8.7Hz，3J＝6.9Hz)，7.12-7.25(6H，m)，7.28-7.34(4H，m)(b)2-苯基二氫茚-1-酮多磷酸(50g)在油浴中在140-145℃下加熱並加入2，3-二苯基-丙酸(2.5g)。連續加熱45分鐘。加水，冷卻該混合物並用乙酸乙酯提取。有機提取液用1M NaOH溶液和水洗滌。乾燥後減壓下蒸發溶劑。由此所得的產物進一步通過在庚烷中研製來純化。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.21(1H，dd，2Jgem＝17.4Hz，3J＝4.2Hz)，3.69(1H，dd，2Jgem＝17.6Hz，3J＝8.3Hz)，4.01(1H，dd，3J＝8.3Hz，3J＝4.2Hz)，7.16-7.19(2H，m)，7.22-7.27(1H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.47-7.51(1H，m)，7.65-7.77(3H，m)(c)1-苄基-5-(2-苯基二氫茚-1-亞基甲基)-1H-咪唑1-苄基-5-(2-苯基二氫茚-1-亞基甲基)-1H-咪唑按照上述1-苄基-5-(6-甲氧基-2-苯基二氫茚-1-亞基甲基)-1H-咪唑的製備方法製成，但用2-苯基二氫茚-1-酮作為起始原料。在此，濾液蒸發之後，使殘餘物溶解在稀鹽酸中。該產物提取到二氯甲烷中。合併的有機相用水洗滌，用硫酸鈉乾燥且減壓下蒸發。粗產物作為其鹽酸鹽無需純化用於下個步驟。
(d)4-[(2，3-二氫-2-苯基-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑於乙酸中的粗1-苄基-5-(2-苯基二氫茚-1-亞基甲基)-1H-咪唑與炭載鈀一起按照上述1-苄基-5-(6-甲氧基-2-苯基二氫茚-1-亞基甲基)-1H-咪唑的製備方法振搖，不同的溼在60-70℃下在常壓下進行。純化產物的鹽酸鹽是順式和反式非對映異構體的混合物(順式∶反式96∶4)。
順式非對映異構體為其鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ2.36(1H，變形的dd，2Jgem＝15.0Hz，3J＝5.2Hz)，2.55(1H，變形的dd，2Jgem＝15.1Hz，3J＝8.8Hz)，3.19(1H，變形的dd，2Jgem＝15.6Hz，3J＝7.2Hz)，3.28-3.36(2H，m)，3.87s(2H，m)，6.73(1H，d，J鄰＝7.4Hz)，7.06-7.11(2H，m)，7.18-7.36(7H，m)，8.95(1H，d，4J＝1.3Hz)實施例84-[(3-環己基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑(a)3-環己基二氫茚-1-酮本化合物按照B.M.Trost L.H.Latimer在J.Org.Chem.42(1977)3212中所述的方法製備。起始化合物是1-二氫茚酮和環己基溴。
1H NMR(CDCl3)δ0.83-1.35(6H，m)，1.65-1.90(5H，m)，2.51(1H，dd，2Jgem＝19.1Hz，3J＝3.0Hz)，2.67(1H，dd，2Jgem＝19.1Hz，3J＝7.8Hz)，3.38(1H，m)，7.36(1H，m)，7.49(1H，m)，7.59(1H，m)，7.73(1H，m)(b)1-苄基-5-(3-環己基二氫茚-1-亞基甲基)-1H-咪唑1-苄基-5-(3-環己基二氫茚-1-亞基甲基)-1H-咪唑按照上面1-苄基-5-(2-苯基二氫茚-1-亞基甲基)-1H-咪唑製備，但用3-環己基-二氫茚-1-酮作為起始原料。粗產物作為其鹽酸鹽無需純化就可用於下個步驟。
(c)4-[(3-環己基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑4-[(3-環己基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑按照上面4-[(2，3-二氫-6-甲氧基-2-苯基-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑製備，但用1-苄基-5-(3-環己基二氫茚-1-亞基甲基)-1H-咪唑作為起始原料。粗產物是4-[(3-環己基-2，3-二氫-1H茚-1-基)甲基]-1H-咪唑的順式和反式非對映異構體的混合物，其通過快速色譜純化(洗脫劑9.75∶0.25(v/v)二氯甲烷-甲醇的混合物)。游離鹼轉化為其鹽酸鹽，其是非對映異構體的混合物(順式∶反式98∶2)。
順式非對映異構體為其鹽酸鹽1H NMR(CD3OD)δ0.92(1H，m)，1.10-1.43(5H，m)，1.46(1H，dt，3J＝12.4Hz，3J＝9.5Hz)，1.67-1.84(4H，m)1.92(1H，m)，2.18(1H，dt，3J＝12.4Hz，3J＝7.7Hz)，2.86(1H，dd，2Jgem＝14.6Hz，3J＝8.7Hz)，3.10(1H，m)，3.34-3.45(2H，m)，7.16-7.21(4H，m)，7.31(1H，d，4J＝1.2Hz)，8.82(1H，d，4J＝1.4Hz)實施例94-[(3-苄基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑(a)3-苄基二氫茚-1-酮本化合物是按照B.M.Trost和L.H.Latimer在J.Org.Chem.42(1977)3212中所述的方法製備。起始化合物是1-二氫茚酮和苄基溴。
1H NMR(CDCl3)δ2.44(1H，dd，2Jgem＝19.2Hz，3J＝3.1Hz)，2.76(1H，dd，2Jgem＝19.2Hz，3J＝7.5Hz)，2.82(1H，dd，2Jgem＝13.8Hz，3J＝9.1Hz)，3.17(1H，dd，2Jgem＝13.8Hz，3J＝6.0Hz)，3.72(1H，m)，7.16-7.19(2H，m)，7.22-7.41(5H，m)，7.57(1H，td，J鄰＝7.5Hz，J間＝1.2Hz)，7.74(1H，d，J鄰＝7.6Hz)(b)1-苄基-5-(3-苄基二氫茚-1-亞基甲基)-1H-咪唑1-苄基-5-(3-苄基二氫茚-1-亞基甲基)-1H-咪唑按照上面1-苄基-5-(2-苯基二氫茚-1-亞基甲基)-1H-咪唑製備，但用3-苄基二氫茚-1-酮作為起始原料。粗產物為其鹽酸鹽無需純化就可用於下個步驟。
(c)4-[(3-苄基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑4-[(3-苄基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑按照上面4-[(2，3-二氫-6-甲氧基-2-苯基-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑製備，但用1-苄基-5-(3-苄基二氫茚-1-亞基甲基)-1H-咪唑作為起始原料。粗產物是4-[(3-苄基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑的順式和反式非對映異構體的混合物通過快速色譜純化(洗脫劑9.75∶0.25(v/v)二氯甲烷-甲醇的混合物)。游離鹼被轉化為其鹽酸鹽，其是非對映異構體的混合物(順式∶反式86∶14).
順式非對映異構體為鹼1H NMR(CDCl3)δ1.40(1H，dt，2Jgem＝12.7Hz，3J＝9.1Hz)，2.29(1H，dts2Jgem＝12.7Hz，3J＝7.5Hz)，2.58(1H，dd，2Jgem＝13.7Hz，3J＝9.5Hz)，2.75(1H，dd，2Jgem＝14.8Hz，3J＝8.5Hz)，3.19(1H，dd，2Jgem＝15.4Hz，3J＝5.2Hz)，3.25(1H，dd，2Jgem＝13.7Hz，3J＝5.3Hz)，3.36-3.47(2H，m)，6.77(1H，d，4J＝0.7Hz)，7.14-7.31(9H，m)，7.53(1H，d，4J＝0.8Hz)實施例104-(4-苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)-1H-咪唑(a)1-(3-苄基-3H-咪唑-4-基)-4，4-二苯基丁-1-醇鎂屑(0.5g)用乾燥四氫呋喃(4ml)覆蓋。滴加於20ml幹四氫呋喃中的1-溴-3，3-二苯基丙烷(5.6g)。該混合物在回流下攪拌1小時。冷卻至室溫後，將於20ml幹四氫呋喃中的3-苄基-3H-咪唑-4-甲醛(3.8g)滴加到格氏試劑並回流該混合物2小時。將冷卻的反應混合物傾入冷卻的稀鹽酸溶液中。處理該混合物得到粗產物，利用鹽酸在乙酸乙酯中轉化為其鹽酸鹽。
1H NMR(為HCl鹽，DMSO-d6)1.51-1.59(m，2H)，1.86-1.92(m，1H)，1.99-2.06(m，1H)，3.78(t，J＝7.9Hz，1H)，4.51(m，1H)，5.36(s，2H)，5.51(s，1H)，7.14-7.39(m，16H)，8.46(s，1H)(b)1-(1H-咪唑-4-基)-4，4-二苯基丁-1-醇將3.0g的1-(3-苄基-3H-咪唑-4-基)-4，4-二苯基丁-1-醇溶解在150m的乙醇中。該溶液在45℃下用10％碳載鈀作為催化劑氫化5小時。過濾該反應混合物，並且濾液在減壓下蒸發至幹。
1H NMR(為HCl鹽，DMSO-d6)1.58-1.64(m，2H)，1.91-2.01(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，3.91(t，J＝7.9Hz，1H)，4.65(t，J＝6.4Hz，1H)，5.49(s，1H)，7.12-7.28(m，11H)，8.51(s，1H)(c)4-(4-苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)-1H-咪唑1-(1H-咪唑-4-基)-4，4-二苯基丁-1-醇鹽酸鹽(2.0g)和甲磺酸(40ml)的混合物在100℃下加熱40分鐘。將冷卻的反應混合物傾入水且用氫氧化鈉溶液調至鹼性。該產物提取到乙酸乙酯，其用水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓下蒸發得到順式和反式非對映異構體的粗產物。該產物通過快速色譜純化(二氯甲烷-甲醇梯度洗脫)。鹼產物溶解在乙酸乙酯並用氯化氫氣體轉化為其鹽酸鹽。
1H NMR(反式異構體為HCl鹽，MeOH-d4)1.93-2.04(m，2H)，2.21-2.28(m，2H)，4.25-4.29(m，1H)，4.52-4.56(m，1H)，6.90-7.31(m，10H)，8.80(d，J＝1，4Hz，1H)1H NMR(順式異構體為HCl鹽，MeOH-d4)1.74-1.85(m，2H)，2.08-2.18(m，2H)，4.16-4.20(m，1H)，4.42-4.45(m，1H)，6.88-7.30(m，10H)，8.84(d，J＝1，4Hz，1H)實施例114-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-1H-咪唑(a)反式-3-(4-氟苯基)-1-苯基丙稀酮3.8g(0.095mol)的氫氧化鈉的38ml水的溶液逐漸滴加到苯乙酮(9.0g，0.075mol)和4-氟苯甲醛(9.4g，0.076mol)在乙醇(20ml)中的溶液內。該混合物在室溫下攪拌2小時。滴加水(80ml)和該混合物用6M HCl溶液中和。過濾沉澱的反式-3-(4-氟苯基)-1-苯基丙稀酮，用水洗滌且乾燥。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.31(2H，t，3J＝8.9Hz)，7.59(2H，t，3J＝7.5Hz)，7.68(1H，t，3J＝7.3Hz)，7.76(1H，d，3J反＝15.7Hz)，7.92(1H，d，3J反＝15.5Hz)，7.99(2H，m)，8.16(2H，m)(b)3-(4-氟苯基)二氫茚-1-酮多磷酸(102g)在油浴中在140℃下加熱且加入3-(4-氟苯基)-1-苯基丙稀酮(5.9g)。連續在140℃下加熱30分鐘。該混合物冷卻至80℃且小心加入水。該混合物用乙酸乙酯提取。有機提取物用水洗滌。用硫酸鈉乾燥之後減壓下蒸發溶劑。所得的3-(4-氟苯基)二氫茚-1-酮從庚烷-乙酸乙酯8∶2重結晶。
1H NMR(CDCl3)δ2.64(1H，dd，2Jgem＝19.2Hz，3J＝3.9Hz)，3.23(H，dd，2Jgem＝19.2Hz，3J＝8.1Hz)，4.57(1H，dd，3J＝8.0Hz，3J＝3.9Hz)，7.00(2H，變形的t，3J＝8.7Hz)，7.06-7.11(2H，m)，7.25(1H，m)，7.43(1H，t，J鄰＝7.4Hz)，7.58(1H，td，J鄰＝7.5Hz，J間＝1.2Hz)，7.82(1H，d，J鄰＝7.7Hz)(c)3-(4-氟苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)二氫茚-1-醇室溫下將乙基溴化鎂(5.9ml，0.0177mol)在二乙醚中的3.0M溶液加入到4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(7.22g，0.0165mol，按照K.L.KirkJ.Heterocycl.Chem.22(1985)57製備)在70ml的幹二氯甲烷中的溶液內。1小時後，加入3-(4-氟苯基)二氫茚-1-酮(2.00g，0.00884mol)在6ml幹二氯甲烷中的溶液且連續攪拌45小時。加入飽和氯化銨中止該反應。分離二氯甲烷相且水相用二氯甲烷提取2次。合併的有機提取物用鹽水洗滌，乾燥和濃縮。粗3-(4-氟苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)二氫茚-1-醇通過快速色譜純化利用二氯甲烷作為洗脫劑。
(d)4-[3-(4-氟苯基)-3H-茚-1-基]-1H-咪唑於22ml的2M HCl溶液中的3-(4-氟苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)二氫茚-1-醇(2.22g)在70℃下加熱2小時。加水，該混合物用二氯甲烷提取。隨後二氯甲烷相用2M HCl溶液提取。所有合併的水層調至鹼性且用二氯甲烷提取。有機相用水洗滌並乾燥。減壓下除去溶劑。粗4-[3-(4-氟苯基)-3H-茚-1-基]-1H-咪唑，其是異構體的混合物(比例73∶27)，通過快速色譜純化(用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫)。
(e)4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-1H-咪唑4-[3-(4-氟苯基)-3H-茚-1-基]-1H-咪唑的異構體的混合物在乙醇中用10％炭載鈀作為催化劑氫化。該混合物經硅藻土過濾，並且蒸發溶劑。粗4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-1H-咪唑，其是順式和反式非對映異構體的混合物(比例95.5∶4.5)，通過快速色譜純化(用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫)。
順式非對映異構體為鹼1H NMR(CDCl3)δ2.14(1H，dt，2Jgem＝＝11.1Hz，3J＝11.0HZ)，2.89(1H，dt，2Jgem＝12.3Hz，3J＝7.1Hz)，4.30(1H，dd，3J＝10.8Hz，3J＝7.2Hz)，4.44(1H，dd，3J＝10.8Hz，3J＝7.2Hz)，6.87-6.90(2H，m)，6.96(2H，t，3J＝8.7Hz)，7.12-7.19(5H，m)，7.43(1H，s)實施例124-(3-苄基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-咪唑3-苄基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)二氫茚-1-醇該化合物得自4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑和3苄基二氫茚-1-酮，通過上述3-(4-氟苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)二氫茚-1-醇所述的方法。3-苄基-1-(1-三苯甲基-1H咪唑-4-基)二氫茚-1-醇通過快速色譜純化(洗脫劑∶庚烷-乙酸乙酯1∶1)。
4-(3-苄基-3H-茚-1-基)-1H-咪唑將三乙基矽烷(1ml，0.728g，6.26mmol)和三氟乙酸(1.9ml，2.81g，24.7mmol)加入到3-苄基-1-(1-三苯甲基-1H咪唑-4-基)二氫茚-1-醇(0.387g，0.73mmol)在二氯甲烷(13ml)中的溶液內。室溫下攪拌該反應20小時。隨後該反應用水中止且用2M氫氧化鈉溶液調至鹼性。二氯甲烷層用水洗滌並用硫酸鈉乾燥。減壓下除去溶劑。通過快速色譜利用二氯甲烷-甲醇梯度得到4-(3-苄基-3H-茚-1-基)-1H-咪唑。
1H NMR(CDCl3)δ2.69(1H，dd，2Jgem＝13.5Hz，3J＝9.4Hz)，3.13(1H，dd，2Jgem＝13.5Hz，3J＝6.7Hz)，3.80(1H，m)，6.64(1H，d，3J＝2.2Hz)，7.16-7.33(7H，m)，7.37(1H，s)，7.60(1H，d，3J＝0.6Hz)，7.69(1H，d，J鄰＝7.6Hz)4-(3-苄基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-咪唑4-(3-苄基-3H-茚-1-基)-1H-咪唑在乙醇中用10％炭載鈀作為催化劑氫化。該混合物經硅藻土過濾，並且蒸發溶劑。粗4-(3-苄基-2，3二氫-1H-茚-1-基)-1H-咪唑，其是順式和反式非對映異構體的混合物(比例94∶6)，通過快速色譜純化(用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫)。
順式非對映異構體為鹼1H NMR(CDCl3)δ1.82(1H，dt，2Jgem＝12.5Hz，3J＝9.7Hz)，2.53(1H，dt，2Jgem＝12.5Hz，3J＝7.4Hz)，2.69(1H，dd，2Jgem＝13.6Hz，3J＝9.4Hz，)，3.31(1H，dd，2Jgem＝13.6Hz，3J＝5.3Hz)，3.49(1H，m)，4.31(1H，m)，6.80(1H，s)，7.08(1，變形的d，J鄰，)＝7.4Hz)，7.15-7.30(8H，m)，7.46(1H，m)實施例134-(2，3-二氫-3-苯基茚-1-基)-1H-咪唑2-(叔丁基二甲基矽烷基)-5-(2，3-二氫-1-羥基-3-苯基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺咪唑-1-磺酸二甲基醯胺(1.96g，0.0112mol，按照D.J.ChadwickR.I.Ngochindo J.Chem.Soc.Perkin Trans.I(1984)481製備)在幹四氫呋喃(90ml)中的溶液在氮氣下冷卻至-78℃且用滴加於己烷(8.2ml，0.01393mol)中的15％正丁基鋰處理。30分鐘後加入於幹四氫呋喃(5ml)中的叔丁基二甲基甲矽烷基氯(2.1g，0.01393mol)並且令該混合物升至室溫。1.5小時後令該混合物再次冷卻至-78℃並且用於己烷(8.5ml，0.01360mol)中的15％正丁基鋰處理。30分鐘後加入存在於乾燥四氫呋喃中的3-苯基-1-二氫茚酮(3.40g，0.01633mol)並且令該混合物在夜間升至室溫。該混合物用飽和碳酸鈉溶液中止且減壓下除去溶劑。殘餘物溶解在二氯甲烷中且用水洗滌2次，乾燥，過濾且減壓下濃縮。通過快速色譜純化(用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脫)。
1H NMR(CDCl3)δ0.40(3H，s)，0.41(3H，s)，0.98(9H，s)，2.47(1H，dd，2Jgem＝12.9Hz，3J＝10.0Hz)，2.88(6H，s)，3.24(1H，dd，2Jgem＝12.9Hz，3J＝7.2Hz)，4.05(1H，dd，3J＝9.9Hz，3J＝7.3Hz)，6.14(1H，s)，6.92(1H，d，J鄰＝7.0Hz)，7.20-7.36(7H，m)，7.52(1H，d，J鄰＝7.0Hz)5-(2，3-二氫-1-羥基-3-苯基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺氟化四丁基銨在四氫呋喃(1.4ml，1.54mmol)中的1.1M溶液滴加到2-(叔丁基二甲基矽烷基)-5-(2，3-二氫-1-羥基-3-苯基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺(637mg，1.28mmol)在四氫呋喃(13ml)中的溶液內。室溫下攪拌該反應過夜。該反應用水中止且用乙酸乙酯提取。有機層用水和鹽水洗滌。乾燥有機相併減壓下除去溶劑。產物在乙酸乙酯中重結晶。
1H NMR(CDCl3)δ2.47(1H，dd，2Jgem＝13.0Hz，3J＝10.0Hz)，3.04(6H，s)，3.31(1H，dd，2Jgem＝12.9Hz，3J＝7.2Hz)，4.09(1H，dd，3J＝9.9Hz，3J＝7.2Hz)，6.07(1H，s)，6.96(1H，d，J鄰＝7.6Hz)，7.19-7.27(4H，m)，7.30-7.40(3H，m)，7.54(1H，d，J鄰＝6.8Hz)，7.94(1H，s)5-(3-苯基-3H-茚-1-基)-1H-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺將三乙基矽烷(760μl，554mg，4.77mmol)和三氟乙酸(1.43ml，2.12g，18.6mmol)加入到5-(2，3-二氫-1-羥基-3-苯基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺(230mg，0.60mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液內。室溫下攪拌該反應過夜。隨後該反應用水中止且用2M氫氧化鈉溶液調至鹼性。二氯甲烷層用水洗滌且用硫酸鈉乾燥。減壓下除去溶劑。通過快速色譜利用二氯甲烷-甲醇梯度純化得到5-(3-苯基-3H-茚-1-基)-1H咪唑-1-磺酸二甲基醯胺的異構體的混合物(比例65∶35)。
4-(3-苯基-3H-茚-1-基)-1H-咪唑5-(3-苯基-3H-茚-1-基)-1H-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺(158mg，0.43mmol)在5ml的1.5M HCl溶液中回流1.5小時。反應混合物調至鹼性且隨後用乙酸乙酯提取。有機相用水洗滌並乾燥，減壓下除去溶劑。粗4-(3-苯基-3H-茚-1-基)-1H-咪唑，其是異構體的混合物(比例o75∶25)，通過快速色譜純化(用二氯甲烷-甲醇9.75∶0.25洗脫)。
4-(2，3-二氫-3-苯基茚-1-基)-1H-咪唑4-(3-苯基-3H-茚-1-基)-1H-咪唑的異構體的混合物在乙酸中於50℃下利用10％炭載鈀作為催化劑氫化。該混合物經硅藻土過濾，並且蒸發溶劑。加入水且使該溶液至鹼性。水溶液用乙酸乙酯提取。有機相用水洗滌，乾燥和蒸發溶劑。在乙酸乙酯中製備該產物的鹽酸鹽。產物4-(2，3-二氫-3苯基茚-1-基)-1H-咪唑是順式和反式非對映異構體的混合物(比例95∶5)。
順式非對映異構體為其鹽酸鹽1H NMR(CD3OD)δ2.19(1H，dt，2Jgem＝12.2Hz，3J＝11.0Hz)，2.99(1H，dt，2Jgem＝12.2Hz，3J＝7.1Hz)，4.43(1H，dd，3J＝10.9Hz，3J＝7.0Hz)，4.66(1H，dd，3J＝11.0Hz，3J＝7.0Hz)，6.92-6.94(1H，m)，7.07-7.09(1H，m)，7.23-7.37(7H，m)，7.52(1H，d，4J＝1.2Hz)，8.89(1H，d，4J＝1.4Hz)實施例14
4-[(1，2，3，4-四氫-3-苯基萘-1-基)甲基]-1H-咪唑1-苄基-5-(3-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-亞基甲基)-1H-咪唑1-苄基-5-(3-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-亞基甲基)-1H-咪唑按照上述1-苄基-5-(2-苯基二氫茚-1-亞基甲基)-1H-咪唑的方式製備，但用3-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(按照J.Vebrel R.CarrieBull.Soc.Chem.Fr.(1982)116製備)作為起始原料。為其鹽酸鹽的粗產物無需純化用於下個步驟。
4-[(1，2，3，4-四氫-3-苯基萘-1-基)甲基]-1H-咪唑4-[(1，2，3，4-四氫-3-苯基萘-1-基)甲基]-1H-咪唑按照上述4-[(2，3-二氫-6-甲氧基-2-苯基-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑的方式製備，但用1-苄基-5-(3-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-亞基甲基)-1H-咪唑作為起始原料。產物的鹽酸鹽是兩種非對映異構體的混合物(82∶18，mp.198℃)，
權利要求
1.式(I)的咪唑類衍生物 其中X是-CH2-(CH2)p-、-O-、＝NH和-S-；R1是苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基、C3-C7-環烷基、C5-C7-環烯基、C5-C7-環炔基或者具有5-10個環原子的單或雙環芳族基團或者部分或全部飽和的雜環基，所述環原子由碳原子和1-3個選自N、O和S的雜原子組成；其中所述的苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基、C3-C7環烷基、C5-C7-環烯基、C5-C7-環炔基或者單-或雙環芳族基團或者部分或全部飽和的雜環基團任選地被1-3個獨立選自下列的取代基取代滷素、-OH、-NH2、滷代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷氧基、OH-(C1-C6)-烷基、NH2-(C1-C6)-烷基和一-或二(C1-C6-烷基)氨基；R2是H或C1-C6-烷基；R3是H或C1-C6-烷基；和R4是H或C1-C6-烷基；R5是H，或R5和R7一起形成一個鍵；各個R6獨立地是滷素、-OH、-NH2、滷代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或OH-(C1-C6)-烷基；R7是H、OH或C1-C4-烷基，或R7和R5一起形成一個鍵；各個R8獨立地是OH、C1-C6-烷基、滷代-C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；m是0、1、2或3；n是0或1；p是0或1；r是0或1；t是0、1或2；或其藥學可接受酯或鹽。
2.權利要求1的化合物，其中X是-CH2-(CH2)p-和p是0。
3.權利要求1的化合物，其中X是-CH2-(CH2)p-和p是1。
4.權利要求1的化合物，其中X是-O-。
5.權利要求1的化合物，其是式IA的化合物 其中R1-R8、m、n、r和t如權利要求1定義。
6.權利要求1的化合物，其式IB的化合物 其中R1-R8、m、n、r和t如權利要求1定義。
7.權利要求1-6任一項的化合物，其中r是0。
8.權利要求1-6任一項的化合物，其中r是1並且R2和R3是H。
9.權利要求1-8任一項的化合物，其中n是0。
10.權利要求1-8任一項的化合物，其中n是1。
11.權利要求1-8任一項的化合物，其中n是1和R4和R5是H。
12.權利要求1-11任一項的化合物，其中R7是H。
13.權利要求1-12任一項的化合物，其中R1是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或環己基，其各自任選地被1-3個獨立選自下列的取代基取代滷素、-OH、-NH2、滷代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷氧基、OH-(C1-C6)-烷基、NH2-(C1-C6)-烷基和單-或二(C1-C6-烷基)氨基。
14.權利要求1-13任一項的化合物，其中R1是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或環己基，其各自任選地被1-3個獨立選自下列的取代基取代滷素、-OH、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基。
15.權利要求1-13任一項的化合物，其中R1是苯基、吡啶基或環己基，其各自任選地被1-3個獨立選自下列的取代基取代滷素、-OH、C1-C6烷氧基和C1-C6-烷基。
16.權利要求1-13任一項的化合物，其中R1是苯基或環己基，其任選地被1-3個獨立選自下面的取代基取代滷素、-OH、-NH2、滷代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷氧基、OH-(C1-C6)-烷基、NH2-(C1-C6)-烷基和單-或二(C1-C6-烷基)氨基。
17.權利要求1-16任一項的化合物，其中m是0。
18.權利要求1-17任一項的化合物，其中m是1或2並且各個R6獨立地選自滷素、-OH、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基。
19.權利要求1-18任一項的化合物，其中t是0。
20.權利要求1-19任一項的化合物作為藥物的應用。
21.一種藥物組合物，含有權利要求1-19任一項的化合物或其藥學可接受酯或鹽以及任選的藥學可接受載體、稀釋劑和/或賦形劑。
22.權利要求1-19任一項的化合物或其藥學可接受酯或鹽，用於治療神經病、精神病或認知障礙症。
23.權利要求1-19任一項的化合物或其藥學可接受酯或鹽，用於治療糖尿病、脂解障礙症、直立性低血壓或性功能障礙。
24.權利要求1-19任一項的化合物或其藥用酯或鹽在製備用於治療神經病、精神病或認知障礙症、糖尿病、脂解障礙症、直立性低血壓或性功能障礙的藥物中的應用。
25.一種製備權利要求1所述式I的化合物的方法，其特徵在於為了製備式I其中n是1的化合物，使式II的化合物 其中X、R1-R3、R6、R8、m、r和t如權利要求1定義，與式III的化合物反應 其中R4如權利要求1定義和R′是H或保護基，得到式I′的化合物， 其中X、R1-R4、R6、R8、m、r、t和R′定義如上，隨後以常規方式脫保護和分離，或通過氫化轉化為另一種式I的化合物， 其中X、R1-R4、R6、R8、m、r、t和R′定義如上。
26.一種治療神經病、精神病或認知障礙症、糖尿病、脂解障礙症、直立性低血壓或性功能障礙的方法，包括給需要這種治療的對象施用有效量的權利要求1-19任一項所述的化合物或其藥學可接受酯或鹽。
全文摘要
本發明涉及一種式(I)的咪唑類衍生物或其藥學可接受鹽或衍生物。式(I)的化合物對α2腎上腺素能受體具有親和性。
文檔編號C07D233/64GK1395567SQ01803719
公開日2003年2月5日 申請日期2001年1月12日 優先權日2000年1月14日
發明者P·胡赫塔拉, A·卡亞萊嫩, A·哈帕林納, J·萊赫蒂邁基, A·卡爾亞萊寧, R·弗塔嫩 申請人:奧賴恩公司