治療多巴胺相關疾病的植入劑的製作方法

2023-12-08 23:32:51 2

專利名稱：治療多巴胺相關疾病的植入劑的製作方法
治療多巴胺相關疾病的植入劑
相關申請
本申請要求2006年4月6日提交的美國臨時申請系列號 60/789,961的優先權，其全部內容在此通過參照結合到本文中。
背景技術：
帕金森氏病為一種中樞神經系統的進行性退化性疾病。發生帕金 森氏病的風險隨著年齡增加，並且受此病折磨的患者通常為年齡超過 40歲的成年人。帕金森氏病發生於世界各地，並且單在美國侵襲超過 一百萬人。
儘管帕金森氏病的主要起因不清楚，但其特徵在於黑質的多巴胺 樣神經元退化。黑質為腦下部或者腦幹的一部分，它有助於控制隨意 運動。這些神經元的缺少引起的腦中多巴胺不足相信引起可以觀察到 的疾病症狀。
帕金森氏病的症狀隨患者不同而不同。最常見的症狀為運動缺 乏，例如，其特徵在於任意骨骼肌增加的僵硬的剛性。其他症狀包括 靜止時顫抖、運動徐緩(運動緩慢)、平衡不佳和步行問題。常見繼發 症狀包括抑鬱、睡眠紊亂、眩暈、駝背姿勢、痴呆以及言語、呼吸和 吞咽方面的問題。症狀逐漸變得很差並且最終導致死亡。
可用於帕金森氏病的手術治療包括蒼白球切開術、腦組織移植和 腦深部電刺激。這樣的治療明顯是高度侵襲性過程，伴隨通常的腦手 術風險，包括中風、部分視力喪失、言語和吞咽困難及錯亂。
用於帕金森氏病的多種化學治療也是可行的。或許最熟知的是給 予多巴胺前體左旋多巴。儘管給予左旋多巴可導致意想不到的症狀改 善，但是患者可經歷嚴重的副作用，包括噁心和嘔吐。卡比多巴與左
9旋多巴同時給藥是一個明顯改進，由於加入卡比多巴抑制左旋多巴在 消化道、肝和其他組織中代謝，從而使得更多的左旋多巴達到腦部。 另外的治療方法包括採用多巴胺激動劑例如羅匹尼羅、培高利特和阿 樸嗎啡。
發明簡述
本發明至少部分關於用於治療多巴胺相關疾病的患者的方法。該 方法包括給予患者可生物降解的植入劑(implant)。該植入劑包含有效 量的治療多巴胺相關疾病的多巴胺調節化合物。
在另一個實施方案中，本發明包括可生物降解的植入劑，其包含 多巴胺調節化合物和可生物降解的聚合物。
在還一個實施方案中，本發明至少部分也關於維持患者體內多巴 胺調節化合物的血漿治療水平的方法。該方法包括給予患者含有可生 物降解的聚合物和多巴胺調節化合物的植入劑，以至於化合物的血漿 水平維持至少一天。
在再一個實施方案中，本發明至少部分也關於治療帕金森氏病的 患者的方法。該方法包括給予患者可生物降解的植入劑，其中植入劑 包含有效量的羅匹尼羅以治療帕金森氏病。
在又一個實施方案中，本發明也包括含有羅匹尼羅和可生物降解 的聚合物的可生物降解的植入劑。
圖的簡述


圖1為顯示用85:15 PLGA(+)和100PLA(X)包衣的40%羅匹尼 羅/60% PLA植入劑的釋放模式的圖。
圖2為顯示含30% PCL-L (低分子量PCL)和30% PCL-M (中分子 量PCL)的40%羅匹尼羅的釋放;漠式的圖。
發明詳述
在一個實施方案中，本發明關於治療多巴胺相關疾病的患者的方法。該方法包括給予患者可生物降解的植入劑，該植入劑包含有效量 的多巴胺調節化合物。
術語"多巴胺相關疾病"包括可通過給予多巴胺調節化合物治療 的疾病或者其他與存在或者不存在多巴胺相關的疾病。多巴胺相關疾
病的實例包括帕金森氏病、注意力缺乏症(ADD)、注意力缺乏多動症 (ADHD)、孤獨症、綜合性精神發育障礙(PDD)、阿斯伯格症候群 (Asberger's syndrome)、毒素誘發的帕金森神經機能障礙、疾病誘發的 帕金森神經機能障礙、勃起功能障礙、不寧腿症候群和高催乳素血症。 術語"帕金森神經機能障礙"包括由可引起患者呈現類似於那些帕金 森氏病的症狀的中樞神經系統損傷造成的病症。帕金森神經機能障礙 可由例如毒素暴露如一氧化碳或者錳中毒或者給予MPTP引起，或者 由疾病狀態例如腦炎引起。
術語"多巴胺調節化合物"包括多巴胺激動劑和拮抗劑兩者。在 另一個實施方案中，多巴胺調節化合物為多巴胺激動劑。多巴胺激動 劑的實例包括能夠與一種或者更多種多巴胺受體亞型結合，導致採用 多巴胺激動劑治療的患者體內有益治療效果的化合物。多巴胺激動劑 至少部分可以為多巴胺受體D2亞型的激動劑，並且也可以為Dl和/ 或D3受體的激動劑。本發明的多巴胺調節化合物的實例包括阿樸嗎 啡、麥角乙脲、培高利特、溴隱亭、普拉克索、4-烷基氨基-2(3H)-。引 咮酮化合物(例如羅匹尼羅)、羅替戈汀、多卡巴胺、特麥角脲、卡麥 角林、左旋多巴、可植入培養的分泌多巴胺的細胞(spheramine)、羅麥 角林、卡莫昔羅、zelandopam、舒曼尼羅、西貝那得以及兩種或者更 多種多巴胺激動劑的組合。也包括這些化合物的藥學上可接受的鹽、 酯、前藥和代謝物。在另一個實施方案中，多巴胺激動劑化合物為羅 匹尼羅。
術語"4-烷基氨基-2(3H)-巧l哚酮化合物"包括下式(I)的化合物和 它們藥學上可接受的鹽其中
R為氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烯基氨基、二鏈烯基氨基、 N-烷基-N-鏈烯基氨基、千基氨基、二千基氨基、芳基烷基氨基或二芳 基烷基氨基；
R1、 112和113每一個獨立地為氫或烷基；和
n為1、 2或3。
在另一個實施方案中，R為4-羥基苯乙基氨基或二-(4-羥基苯乙 基氨基)。在又一個實施方案中，R為氨基、二正丙基氨基、正丙基正 丁基氨基或4-羥基苯乙基氨基。在一個實施方案中，R1、 112和113每 一個為低級烷基(例如l-6個碳)。在又一個實施方案中，R1、 R"和R3 每一個為氫。在又一個實施方案中，n為2。在一個實施方案中，式(I) 化合物為4-(2-二正丙基氨基乙基)-2(3H)-"引哚酮(羅匹尼羅)或它的藥 學上可接受的鹽。
對於R中的每一個烷基，術語"低級烷基"包括l-6個碳的支鏈 和直鏈基團，優選地為曱基、乙基、丙基或丁基，並且對於R1、 R2 和W中的每一個為1-4個碳，優選地為曱基。
多巴胺調節化合物的藥學上可接受的酸加成鹽也為本發明的部 分。通過本領域熟知的方法製備所述鹽並且用例如以下的無^^或有衝幾 酸形成順丁烯二酸、反丁烯酸、苯曱酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、丁 二酸、雙亞甲基水楊酸(bismethylenesalicylic)、曱磺酸、乙二磺酸、乙 酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、枸櫞酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬 脂酸、棕櫚酸、亞曱基丁二酸、乙醇酸、對-氨基苯曱酸、穀氨酸、苯 磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、環己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。可便利
12地採用氬囟酸鹽。
通過其中R為氨基或仲氨基的式I母體氨基化合物的烷基化可制
備烷基化產物。例如，N-烷基化產物，R為仲或叔氨基時的式I通過 在還原條件如在經鈀或鉑催化劑催化氫化的條件下，例如採用以l或 2個摩爾當量的量存在的醛還原性烷基化，或者例如當R為二曱基氨 基時採用曱醛-曱酸，便利地製備。
在標準的溫和條件下可採用N-烷基化，例如採用在酸結合劑存在 下的烯丙基或千基卣化物。如本領域已知的那樣，如果必要，在烷基 化期間也採用保護環中的醯氨基氫。通過例如採用丁基鋰在環位置形 成鋰衍生物，隨後與低級烷基卣化物尤其是烷基珙化物反應，在吲咪 酮環的1或3-位引入烷基取代基。
術語"植入劑"包含由一個或更多個部分組成的手術可植入裝置。 所述部分可以具有使得能夠植入以實施其打算的功能的任何大小。在 一個實施方案中，可自患者體內除去所述部分和/或植入劑。在另一個 實施方案中，植入劑包含l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10個或更多 個獨立的部分。在另一個實施方案中，所述部分可為棒狀。在再一個 實施方案中，才直入劑由可生物適配和/或可生物降解的聚合物組成。優 選地，可在多巴胺調節化合物以治療水平釋放到患者體內的時間期間 以外除去植入劑。所述部分可成型為^f奉狀、圓盤、新月狀、圓錐形、 球形或使得植入劑能夠實施其打算的功能的其它形狀。在一個實施方 案中，所述部分為用肉眼可見的(例如直徑至少為lmm)。在另一個實 施方案中，所述部分為棒狀。在又一個實施方案中，所述部分的直徑 為約0.5-約5mm和長度為約0.5cm-約10cm。在還一個實施方案中， 所述部分的直徑為約0.5-約5 mm和長度為約0.5 cm-約5 cm。在再一 個實施方案中，所述部分的直徑為約1 mm-約3 mm和長度為約1 cm-約3 cm。
在某些實施方案中，術語"植入劑"也包括微粒。微粒為球形顆 粒，儘管有時微粒可為不規則形狀。微粒大小可在亞微米-lmm或更少的範圍內變化。在另一個實施方案中，微粒為l-500微米，更優選 地為25-180微米，並且被製備為可用標準計量針給予患者微粒。
微粒可以單一給藥方式給予患者，以恆定或脈衝方式向患者體內 釋放藥物並消除對重複注射的需要。微粒可根據大小或類型混合以使 多巴胺調節化合物能夠以多相方式和/或以在不同時間向患者體內提 供不同藥物或者在相同時間提供多種藥物的混合物的方式向患者傳 遞。
可通過能夠產生微粒的任何方法製備微粒。 一種製備方法為在美 國專利號4,389,330中描述的方法。在該方法中，將化合物溶解或分 散於合適的溶劑中。將聚合物基質材料以相當於其要求的載荷的量加 入到含有化合物的介質中。任選地，將微粒產物的所有組分在溶劑介 質中混合在一起。
如丙酮、卣烴，例如氯仿、二氯曱烷等；芳烴化合物、卣代芳烴化合 物、環醚、醇類例如千醇；乙酸乙酯等。
術語"可生物降解的"包括含有通過身體過程降解為可被身體易 於處理的產物並且不在體內蓄積的聚合物的植入劑。生物降解的產物 在聚合物基質可與身體生物適配的相同意義上也應該與身體是可生 物適配的。可生物降解的聚合物的合適實例包括聚(乙醇酸)、聚-D,L-乳酸、聚-L-乳酸(PLA)、上述聚合物的共聚物(例如PLGA，如85:15 PLGA、 75:25 PLGA、 50:50 PLGA等)、聚(脂肪族羧酸)、共聚草酸酯、 聚己內酯(PCL)、聚對二氧環己酮(polydioxonone)、聚(原碳酸酯)、聚(乙 縮醛)、聚(乳酸-己內酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己內酯)、聚酸酐和天 然聚合物，包括白蛋白、酪蛋白和蠟，例如甘油單-和二硬脂酸酯等。 另外， 一些聚合物也可用封端修飾例如烷基封端》l"飾。這樣的封端在 /ownia/ o/Cow的/W i e/eo e 52 (1998) 53-62和Jbwwa/ o/Cowfra〃ed i e/eose 67 (2000) 281-292中得到描述，其每一個的內容在此通過參照 結合到本文中。在另一個實施方案中，聚合物被選擇以致於它通過離子相互作用 而與多巴胺調節化合物相互作用。這些相互作用可使帶電或離子活性 的多巴胺調節化合物延遲釋放。例如，荷正電的多巴胺調節化合物例 如羅匹尼羅鹽酸鹽可與荷負電的聚合物相互作用。
在一個實施方案中，植入劑由可生物適配的聚合物組成。術語"可 生物適配的"包括對身體無毒性、不致癌並且不顯著引起身體組織炎 症的聚合物。
在一個實施方案中，聚合物包括聚丙交酯或含有聚丙交酯的共聚
物例如dl(聚乳酸-羥基乙酸共聚物)。這樣可生物降解的聚合物的實例 包括含有約30-100%聚丙交酯和0-70%聚羥基乙酸的那些聚合物。共 聚物與多巴胺調節化合物可經溶劑流鑄和壓模製備為植入劑。在一個 實施方案中，將各聚合物和化合物溶於有機溶劑中並在溶劑能夠蒸發 使聚合物-化合物混合物完全乾燥的時間期間的溫度下進行溶劑流鑄。 可通過在溶劑流鑄開始和溶劑流鑄結束時將物料稱重以確定完全乾 燥，以確保所有溶劑已經蒸發。可以指出應該小心形成均勻混合物以 避免產生可導致"藥物傾洩(drug dumping)"的肉眼可見的高濃度多巴 胺調節化合物區域。
在另一個實施方案中，本發明植入劑還可包含可含有一種或更種 疏水聚合物的疏水包衣。這樣疏水聚合物的實例包括PLGA(包括，但 不限於85:15PLGA、 75:25 PLGA、 50:50PLGA等)、聚己內酯(PCL)、 PLA、乙基纖維素以及它們的組合或共聚物(包括，但不限於 PLGA-PCL共聚物和PLA-PCL共聚物)。在另一個實施方案中，選擇 疏水聚合物以減少植入劑的水滲透性和減慢多巴胺調節化合物的釋 放。通過使植入劑在聚合物溶液(例如10。/。PLA溶液)中浸塗可將疏水 包衣塗布到植入劑。在還一個實施方案中，選擇疏水包衣以致於藥物 逐漸地而不是與植入後2或3周時的藥物釋放速率相比較開始就突發 性地傳遞(例如給予藥物的量在第1天或第1周明顯明顯更多(例如約 50%或更多、約75%或更多、約100%或更多、約200°/。或更多或者約500%或更多)。
多巴胺調節化合物在植入劑中的濃度依釋放時間而定，可在約 5%-約95%、約10%-約80%、約20%-約60%或約30%-約50%範圍內 變化。在另一個實施方案中，多巴胺調節化合物的濃度為約20%或約 40%。
在另一個實施方案中，植入劑每天釋放約0.05%、約0.1%、約 0.5%、約1%、約1.5%、約2%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、 約5%、約5.5%、約6%、約7%、約7.5%、約8%、約8.5%、約9%、 約9.5°/。或約10%的植入劑中的多巴胺調節化合物。
術語"患者"包括能夠(或通常)患有多巴胺相關疾病的動物(例如 哺乳動物，如貓、狗、馬、豬、奶牛、綿羊、嚙齒類動物、兔、松鼠、 熊、靈長類(例如黑猩猩、大猩猩和人))。也包括轉基因動物模型。在 另 一個實施方案中，受試者為患有帕金森氏病或者疾病或毒素引起的 帕金森神經機能障礙的人。
術語"治療"、"醫療"或"處理"包括治療和/或預防性治療多 巴胺相關疾病。治療包括減少或緩解至少一種與多巴胺相關疾病有關 或由多巴胺相關疾病引起的症狀。例如，治療可為減少多巴胺相關疾 病的一種或幾種症狀或者完全根除。
術語多巴胺調節化合物的"有效量，，為在患者治療或預防多巴胺 相關疾病例如在患者預防多巴胺相關疾病的各種形態和軀體症狀的 必要或足夠的量。有效量可依這樣的多種因素例如患者的體格和重 量、疾病類型或具體的多巴胺調節化合物變化。例如，多巴胺調節化 合物的選擇可影響"有效量，，的構成。
術語"有效量，，也包括將提供需要的治療結果的多巴胺調節化合 物的量，例如有效減少多巴胺相關疾病例如帕金森氏病的症狀和/或對 經歷用於特發性帕金森氏病或者毒素-或疾病-引起的帕金森神經機能 障礙的慢性多巴胺樣療法的患者增加治療有效性時間("開(on)"的時 間)或者有益治療，即減少或緩解可用多巴胺激動劑治療的病症的副作用或不合需要的症狀例如勃起功能障礙、不寧腿症候群和高催乳素血 症的水平或量。對於治療帕金森氏病或帕金森神經機能障礙，有效性 通常與和具體帕金森氏病治療方案例如長期給予左旋多巴相關的
"開"/ "關"波動的減少有關。對具體患者"治療有效的"量可取決 於多種因素例如患者的年齡、體重、生理和/或所治療的具體症狀或病 症並可由醫學專業人員確定。
在另一個實施方案中，多巴胺調節化合物的有效量為達到約0.5-約100ng/mL、約0.5-約90ng/mL、約0.5-約80ng/mL、約0.5-約70 ng/mL、約0.5-約60 ng/mL、約0.5-約50 ng/mL、約1 ng/ml-約40 ng/ml、 約1 ng/ml-約30 ng/ml、約1 ng/ml-約20 ng/ml、約1 ng/ml-約15 ng/ml 或約2.5 ng/ml-約10ng/ml的多巴胺調節化合物的血漿濃度必要的量。 在另一個實施方案中，有效量有效維持上述血漿濃度至少1天或更長、 l周或更長、2周或更長、3周或更長、4周或更長、6周或更長、2 個月或更長、3個月或更長、4個月或更長、5個月或更長、6個月或 更長、7個月或更長、8個月或更長、9個月或更長、IO個月或更長、 ll個月或更長、12個月或更長或者超過1年或更長。
術語"給予"包括向患者體內手術給予、植入、插入或注射植入
劑(或其部分)。植入劑(或部分)可位於皮下肌內或位於另外的身體位置 以使植入劑實施其打算的功能。通常，植入劑(或部分)通過皮下植入 包括(但不限於)患者的上臂、背或腹部的位點給藥。其他合適的給藥 位置可由醫學專業人員易於確定。可給予多植入劑或部分以達到要求 的治療劑量。
在另一個實施方案中，本發明關於包含多巴胺調節化合物和可生 物降解的聚合物的可生物降解的植入劑。在再一個實施方案中，植入 劑包含有效量的治療多巴胺相關疾病例如帕金森氏病的多巴胺調節 化合物。
在還一個實施方案中，多巴胺調節化合物以有效維持化合物的有 效血漿水平的量存在於植入劑中。在另一個實施方案中，有效血漿水
17平為至少1 ng/ml至少1天、l周、l個月、2個月、3個月、4個月、 5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、IO個月、11個月或12個 月或更長。在另一個實施方案中，多巴胺調節化合物的血漿水平在約 1 ng/ml-約100 ng/ml、約1 ng/ml-約90 ng/ml、約1 ng/ml-約80 ng/ml、 約1 ng/ml-約70 ng/ml、約1 ng/ml-約60 ng/ml、約1 ng/ml-約50 ng/ml、 約1 ng/ml-約40 ng/ml、約1 ng/ml-約30 ng/ml、約1 ng/ml-約20 ng/ml 或約1 ng/ml-約10 ng/ml之間。
在另一個實施方案中，本發明也包括用於在患者體內維持多巴胺 調節化合物的有效血漿水平的方法。該方法包括給予患者包含可生物 降解的聚合物和多巴胺調節化合物的植入劑，以使所述化合物的血漿
水平維持至少1天。在又一個實施方案中，有效量在約1 ng/ml-約100 ng/ml、約1 ng/ml-約90 ng/ml、約1 ng/ml-約80 ng/ml、約1 ng/ml-約 70 ng/ml、約1 ng/ml-約60 ng/ml、約1 ng/ml-約50 ng/ml、約1 ng/ml畫 約40 ng/ml、約1 ng/ml-約30 ng/ml、約1 ng/ml-約20 ng/ml或約1 ng/ml-約10ng/ml之間。在另一個實施方案中，血漿水平維持至少l天、1 周、l個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個 月、9個月、IO個月、11個月或12個月或更長。
本發明也關於包括與本發明可生物降解的植入劑聯合給予第二 種藥物的方法。第二種藥物可為增強或增加多巴胺相關疾病的治療有 效性和/或減少給予可生物降解的植入劑位置炎症或者防止或延遲多 巴胺調節化合物的氧化的任何藥物。例如，抗炎藥如甾體(例如地塞米 松、曲安奈德、倍他米松、氯倍他索、可的松、氫化可的松或其藥學 上可接受的鹽)或非甾體抗炎藥("NSAID"，例如雙氯芬酸鉀、雙氯芬 酸鈉、雙氯芬酸鈉與米索前列醇、二氟尼柳、依託度酸、非諾洛芬鈣、 氟比洛芬、布洛芬、吲、乘美辛、酮洛芬、曱氯芬那酸鈉、曱芬那酸、 美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、萘普生鈉、噁丙嗪、吡羅昔康、舒林 酸、託美丁、 COX-2抑制劑(例如塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔)、 乙醯化水楊酸酯(例如阿司匹林)、非乙醯化水楊酸酯(例如水楊酸膽鹼、鎂和鈉鹽)和/或抗組胺藥(例如氯雷他定("LT")、阿司咪唑、西替 利溱二鹽酸鹽、氯苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、美海屈林萘二磺 酸鹽、順丁烯二酸非尼拉敏、異丙溱或特非那定)。第二種藥物可被包 嚢於可生物降解的植入劑中以防止或減小炎症部位的局部炎症。也可 通過使第二種藥物實施它們打算的功能的任何途徑分別給予患者第 二種藥物。第二種藥物可口服、非腸道、局部、皮下、舌下等給藥。 任何第二種藥物或它們的聯合也可作為多巴胺調節化合物包含於相 同植入劑中，或者可摻入到不包含多巴胺調節化合物的一種或更多種 分開的植入劑或其部分中。抗氧化劑例如抗壞血酸、焦亞石克酸鈉、谷 光甘肽可作為多巴胺調節化合物包含於相同植入劑或其部分中，以防 止或減少多巴胺調節化合物在製備、貯存和/或給予植入劑或其部分期 間的氧化。
在還一個實施方案中，本發明也包括用於治療患者帕金森氏病的 方法，該方法包括給予患者可生物降解的植入劑，其中植入劑包含有 效量的羅匹尼羅以治療帕金森氏病。
在另一個實施方案中，本發明也關於包含羅匹尼羅和可生物降解 的聚合物的可生物降解的植入劑。
植入劑(及其部分可採用本領域已知的方法製備。對於包含在 60-80。C的加工溫度下為黏滯液體的聚合物(例如聚己內酯等)的植入 劑，在烘箱、油浴中或者通過本領域已知的另一種方法熔化聚合物， 並且用電子混合器將多巴胺調節化合物混入熔融的聚合物中。然後將 多巴胺調節化合物與聚合物的均勻混合物通過傾入到在模具中和/或 通過模壓和/或擠出形成為植入劑。
對於包含需要壓力以在加工溫度下流動的聚合物的植入劑(或其 部分)，多巴胺調節化合物和聚合物在於擠出前加熱和捏製藥物與聚合 物的單或雙螺杆混合器/壓出機中熔混。然後通過單獨擠出或與模壓聯 合形成植入劑(或其部分)。植入劑可進一步用疏水聚合物溶液浸塗。
多巴胺調節化合物的藥學上可接受的酸加成鹽也為本發明的部分。通過本領域熟知的方法製備並與例如以下的無才幾或有才幾酸兩者形
成鹽順丁烯二酸、反丁烯酸、苯曱酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、丁二 酸、雙亞曱基水楊酸(bismethylenesalicylic)、曱磺酸、乙二磺酸、乙酸、 草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、枸櫞酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、 棕櫚酸、亞曱基丁二酸、乙醇酸、對-氨基苯曱酸、穀氨酸、M酸、 鹽酸、氫溴酸、硫酸、環己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。可便利地採用 氫卣酸鹽。
術語"烷基"包括飽和的脂肪族基團，包括直鏈烷基(例如曱基、 乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支鏈 烷基(例如異丙基、叔丁基、異丁基等)、環烷基(脂環族)(環丙基、環 戊基、環己基、環庚基、環辛基)、烷基取代的環烷基和環烷基取代的 烷基。術語烷基另外包括可進一步包含氧、氮、硫或磷原子替代烴骨 架中的一個或更多個碳的烷基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烷基 在其骨架上具有6個或更少的碳原子(例如對於直鏈為CrC6，對於支 鏈為CVC6)，並且更優選地為4個或更少的碳原子。同樣，優選的環 烷基在它們的環結構中具有3-8個碳原子，並且更優選地在它們的環 結構中具有5或6個碳。術語CrC6包括含有1-6個碳原子的烷基。
另外，術語烷基包括"未取代的烷基"和"取代的烷基"兩者， 其後者指具有取代基替代烴骨架中的一個或更多個碳上的氫的烷基 部分。這樣的取代基可包括例如鏈烯基、鏈炔基、卣素、羥基、烷基 羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基 羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨 基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰基、 氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基 氨基)、醯氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基曱醯基和脲 基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、 烷基亞硫醯基、磺基、氨基磺醯基、磺醯氨基、硝基、三氟曱基、氰 基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或者芳族或雜芳族部分。環烷基可用進一步取代。"烷基芳基，，或"芳基烷基，，部 分為用芳基取代的烷基(例如苯基曱基(卡基))。術語"烷基"也包括天 然和非天然的胺基酸側鏈。
術語"芳基"包括含有5-和6-元單環芳族基團的基團，可包含0-4 個雜原子，例如苯、苯基、吡咯、呋喃、p塞吩、p塞唑、異噢唑、咪唑、 三哇、四哇、p比哇、嚼哇、異嗯唾、p比咬、p比漆、口達漆和嘧咬等。另
外，術語"芳基"包括多環芳基，例如三環、雙環，如萘、苯並嚼唑、 苯並二瞎唑、苯並噻唑、苯並咪唑、苯並噻吩、亞甲二氧代苯基、喹 啉、異喹啉、萘啶、吲哚、苯並呋喃、嘌呤、苯並呋喃、氮雜嘌呤或 吲。秦。那些在環結構中具有雜原子的芳基也可稱作"芳基雜環"、"雜 環"、"雜芳基"或"雜芳族"。芳環可在一個或更多個環位置用如 上描述的這樣的取代基取代，取代基例如為卣素、羥基、烷氧基、烷 基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷 基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基 羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、鏈烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰 基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰基、氨基(包括烷 基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、醯氨 基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲醯基和脲基)、脒基、 亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞硫醯 基、磺基、氨基磺醯基、磺醯氨基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、 雜環基、烷基芳基或者芳族或雜芳族部分。芳基也可與不為芳族的脂 環或雜環的環稠合或橋接以形成多環(例如萘滿)。
術語"鏈烯基，，包括在長度和可能的取代與以上描述的烷基類似，
但是含有至少一個雙鍵的不飽和脂肪族基團。
例如，術語"鏈烯基"包括直鏈鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁 烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支鏈 烯基、環烯基(脂環族)(環丙烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、 環辛烯基)、烷基或鏈烯基取代的環烯基以及環烷基或環烯基取代的鏈
21烯基。術語鏈烯基進一步包括含有氧、氮、^ii或磷原子替代烴骨架中 一個或多個碳的鏈烯基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈鏈烯基在其
骨架中具有6個或更少的碳原子(例如對於直鏈為C2-C6,對於支鏈為 CrC6)。同樣，環烯基在其環結構中具有3-8個碳原子，並且更優選 地在環結構中具有5或6個碳。術語C2-C6包括含有2-6個碳原子的 鏈烯基。
另外，術語鏈烯基包括"未取代的鏈烯基"和"取代的鏈烯基" 兩者，其後者指具有取代基替代烴骨架的一個或更多個碳上的氫的鏈 烯基部分。這樣的取代基可包括例如烷基、鏈炔基、卣素、羥基、烷 基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷 基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基 氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰 基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基 芳基氨基)、醯氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基曱醯基 和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸 酯、烷基亞硫醯基、磺基、氨基磺醯基、磺醯氨基、硝基、三氟曱基、 氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或者芳族或雜芳族部分。
術語"鏈炔基，，包括在長度和可能的取代與以上描述的烷基類似，
但是含有至少一個畚鍵的不飽和脂肪族基團。
例如，術語"鏈炔基"包括直鏈鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁 炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支鏈 炔基以及環烷基或環烯基取代的鏈炔基。術語鏈炔基進一步包括含有 氧、氮、硫或磷原子替代烴骨架中一個或更多個碳的鏈炔基。在某些 實施方案中，直鏈或支鏈鏈炔基在其骨架中具有6個或更少個碳原子 (例如對於直鏈為C2-C6，對於支鏈為CrC6)。術語C2-C6包括含有2-6 個碳原子的鏈炔基。
另外，術語鏈炔基包括"未取代的鏈炔基"和"取代的鏈炔基" 兩者，其後者指具有取代基替代烴骨架的一個或更多個碳上的氫的鏈
22炔基部分。這樣的取代基可包括例如烷基、鏈炔基、囟素、羥基、烷 基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷 基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基 氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰 基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基 芳基氨基)、醯氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基曱醯基 和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸 酯、垸基亞硫醯基、磺基、氨基磺醯基、磺醯氨基、硝基、三氟曱基、 氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或者芳族或雜芳族部分。
除非碳的數目另外具體指明，如在此使用的"低級烷基"意指如
上定義的烷基，但是在其骨架結構中具有l-5個碳原子。"低級鏈烯 基，，和"低級鏈炔基"具有例如2-5個碳原子的鏈長度。
術語"烷氧基"包括共價連接於氧原子的取代和未取代的烷基、 鏈烯基和鏈炔基。烷氧基的實例包括曱氧基、乙氧基、異丙氧基、丙 氧基、丁氧基和戊氧基。取代烷氧基的實例包括卣代烷氧基。烷氧基 可用基團例如鏈烯基、鏈炔基、卣素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧 基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、 烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基闢u代 羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨 基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、醯氨基(包 括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基曱醯基和脲基)、脒基、亞氨基、 巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞硫醯基、磺基、 氨基磺醯基、磺醯氨基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環基、 烷基芳基或者芳族或雜芳族部分取代。卣素取代的烷氧基的實例包括 (但不限於)氟代曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、氯代甲氧基、二 氯曱氧基、三氯曱氧基等。
術語"胺"或"氨基"包括其中氮原子共價連接於至少一個碳或 雜原子的化合物。術語"烷基氨基"包括其中氮連接於至少一個另外的烷基的基團和化合物。術語"二烷基氨基"包括其中氮原子連接於 至少兩個另外的烷基的基團。術語"芳基氨基"和"二芳基氨基"包 括其中氮分別連接於至少 一個或兩個芳基的基團。
術語"醯胺"或"氨基羰基"包括含有連接於羰基或硫代羰基的 碳的氮原子的化合物或部分。術語包括"烷氨基羰基"或"烷基氨基 羰基"，其包含結合於連接於羰基的氨基的烷基、鏈烯基、芳基或鏈 炔基。其包括包含結合於連接於羰基或硫代羰基的碳的氨基的芳基或 雜芳基部分的芳基氨基羰基。術語"烷基氨基羰基"、"鏈烯基氨基 羰基，，、"鏈炔基氨基羰基"、"芳基氨基羰基"、"烷基羰基氨基"、 "鏈烯基羰基氨基"、"鏈炔基羰基氨基"和"芳基羰基氨基"包含 在術語"醯胺"內。醯胺也包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基曱酸酯(氧 羰基氨基)。
術語"羥基"或"羥基"包括含有-OH或-0—的基團。
術語"卣素，，包括氟、氯、溴、碘等。術語"全滷代"通常指其 中所有氫用卣素原子替代的部分。
術語"雜原子"包括任何非碳或氫的元素的原子。優選的雜原子 為氮、氧、硫和磷。
術語"環狀，，包括飽和或不飽和的、芳族或非芳族環部分。飽和 環狀部分的實例包括哌啶、哌嗪、嗎啉、環己基、環丁基、環戊基等。
本發明例證
實施例1:植入劑製備
通過溶劑流鑄和壓模製備植入劑。四種聚合物，100%聚丙交酯 (PLA)、含有15%聚乙交酯的85。/。聚丙交酯(85:15PLGA)、含有35% 聚乙交酯的65%聚丙交酯(65:35 PLGA)、和含有50%聚乙交酯的50% 聚丙交酯(50:50PLGA)單獨或以聯合釋放系統的形式存在l-5個月。 每一種共聚物具有不同的降解時間，這通過丙交酯與乙交酯的比例及 所生成分子的分子量確定。將聚己內酯(PCL)和或聚丙交酯(PLA)的另外的聚合物用於小鼠體內實驗。在150。C下混合的同時，使各聚合物 與羅匹尼羅溶於DMF (二曱基曱醯胺)或DMSO (二曱基亞碸)中並進 行溶劑流鑄，隨後進一步蒸發最多達14天。將溶劑流鑄材料在80。C 和25,000磅/平方英寸下壓模(密度為U.土O.IO克/cc)。 實施例2:體外實驗
把各植入劑放入0.5-1.0升恆定移動中的、於37。C下pH7.4的磷 酸緩衝鹽水(PBS)中。採用UV spect， HPLC/UV或者GCMS測量羅匹 尼羅的量。每個試驗包括由聚合物單獨組成的植入劑陰性對照組和 100 ng/ml羅匹尼羅標準品以評價整個時間內羅匹尼羅在溶液中的穩 定性。也採用相同方法在pH 2.0-6.4下重複試驗。 實施例3:體外試驗
通過把植入劑放入搖床上含PBS (pH 7.0，在37。C下)的清潔安瓿 玻璃瓶中評價100。/。PLA植入劑。設計所有樣品植入劑以至於總藥物 釋放(約5或者10mg，依載荷而定)維持在溶解度限下以建立沉澱條件 (例如，10-20 mg/200 ml = 0.05-0.10 mg/ml =小於1。/。在水介質中羅匹尼 羅的溶解度)。每天(M-F)除去樣品連續三周，隨後每周(MWF)三次除 去樣品。所有試驗在96孔板上進行並且包括陽性對照組溶液、含匹 配的聚合物的陰性對照組和空白鹽水罐。採用製造商的UV分光光度 法定量軟體在每一個樣品點下用標準曲線進行試驗。取數據對200 ml 溶液的濃度作圖以至於精確至50 mg (10 mg API)的20%植入劑應得到 0.05 mg/ml的理論最大濃度。
圖1為顯示具有85:15 PLGA (+)和100 PLA (X)包衣的40%羅匹 尼羅/60% PLA植入劑的釋放模式的圖。發現具有PLA包衣的PLA植 入劑每天釋放約3%的藥物。相當於約1個月的傳遞時間間隔而沒有 開始階段的明顯的突釋。
圖2為顯示40%羅匹尼羅與30% PCL-L (低分子量PCL)和30% PCL-M (中分子量PCL)的釋放^t式的圖。在該圖中也顯示了衝洗作用 除去表面羅匹尼羅優於用PCL-M或者PGLA試驗或者包衣。採用上面描述的方法製備植入劑並且採用熔混方法用PCL-M和PCL-L混合 物摻入40%藥物載荷。
發現PLGA和PCL-M兩者包衣有效延遲起始突釋，並且或者對 於9-10個月製劑產生每天可傳遞0.3。/。的植入劑(PCL-M包衣)或者對 於6個月製劑產生每天可傳遞0.4。/。的植入劑(PLGA包衣)。 實施例4:體內齧齒動物試驗
也在小鼠(n-16)體內試驗植入劑。使動物維持在12:12白天:晝夜 的周期中，而所有試驗和方法在白天周期中進^f亍。
用5%異氟烷誘導1%異氟烷維持麻醉小鼠。在動物背部表麵皮膚 上造O.l至1 cm的切口 ，並且在真皮和肌肉之間放置植入劑。相同麻 醉和切口下移去才直入劑，隨後取回才直入劑。
在小鼠體內評價羅匹尼羅植入劑的生物活性。小鼠接受由85:15 PLGA、 65:35 PLGA、 50:50 PLGA或者PCL單獨或者伴含有35%和 45%羅匹尼羅組成的植入劑以評價植入劑對運動的作用。在植入約2、 4、 6、 8、 10和12周以後，30分鐘內評價穿過的總距離。在6或12 周時除去植入劑並處死動物以評價血漿水平。
等價物
本領域技術人員應認識到或者能夠採用只是常規實驗確定在本 文描述的具體方法的多種等價物。這樣的等價物被認為處於本發明的 範圍內並且通過以下權利要求覆蓋。貫穿本申請引用的所有參考文 獻、專利和專利申請在此通過參照結合到本文中。這些專利、申請和 其他文件的合適的構成、過程和方法可被選擇用於本發明及其實施方 案。
權利要求
1. 一種用於治療患者的多巴胺相關疾病的方法，該方法包括給予所述患者可生物降解的植入劑，其中所述植入劑包含有效量的多巴胺調節化合物，以便治療所述患者的所述多巴胺相關疾病。
2. 權利要求l的方法，其中所述多巴胺相關疾病為帕金森氏病、 注意力缺乏症(ADD)、注意力缺乏多動症(ADHD)、孤獨症、綜合性精 神發育障礙(PDD)、阿斯伯格症候群、毒素誘發的帕金森神經機能障 礙、疾病誘發的帕金森神經機能障礙、勃起功能障礙、不寧腿症候群 和高催乳素血症。
3. 權利要求2的方法，其中所述多巴胺相關疾病為帕金森氏病。
4. 權利要求1-3中任何一項的方法，其中所述多巴胺調節化合物 為多巴胺激動劑。
5. 權利要求4的方法，其中所述多巴胺激動劑為阿樸嗎啡、麥 角乙脲、培高利特、溴隱亭、普拉克索、羅替戈汀、多卡巴胺、特麥 角脲、卡麥角林、左旋多巴、可植入培養的分泌多巴胺的細胞、羅麥 角林、卡莫昔羅、zelandopam、舒曼尼羅、西貝那得、4-烷基氨基_2(3印-。引哚酮化合物或其組合。
6. 權利要求5的方法，其中所述4-烷基氨基-2(3H)-P引哚酮化合物為下式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽R為氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烯基氨基、二鏈烯基氨基、 N-烷基-N-鏈烯基氨基、千基氨基、二千基氨基、芳基烷基氨基或二芳其中:基烷基氨基；R1、 112和113每一個獨立地為氬或烷基；和 n為1、 2或3。
7. 權利要求6的方法，其中所述多巴胺調節化合物為羅匹尼羅。
8. 權利要求1-7中任何一項的方法，其中所述有效量在所述患者 體內產生約1 ng/mL-40 ng/mL的所述多巴胺調節化合物的血漿水平至 少1天。
9. 權利要求8的方法，其中所述有效量產生的血漿水平在約1 ng/mL畫20 ng/mL之間。
10. 權利要求9的方法，其中所述有效量產生的血漿水平在約1 ng/mL-15 ng/mL之間。
11. 權利要求8-10中任何一項的方法，其中所述多巴胺調節化合 物在所述患者體內的所述血漿水平維持至少1周。
12. 權利要求11的方法，其中所述血漿水平維持至少1個月。
13. 權利要求12的方法，其中所述血漿水平維持至少3個月。
14. 權利要求13的方法，其中所述血漿水平維持至少6個月或 更多個月。
15. 權利要求1-14中任何一項的方法，其中所述聚合物包括聚(乙 醇酸)、聚-D,L-乳酸、聚-L-乳酸、上述聚合物的共聚物、聚(脂族羧酸)、 共聚草酸酯、聚己內酯、聚對二氧環己酮、聚(原石灰酸酯)、聚(乙縮醛)、 聚(乳酸-己內酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己內酯)、聚酸酐、天然聚合 物，或其混合物。
16. 權利要求15的方法，其中所述天然聚合物為白蛋白、酪蛋 白或蠟。
17. 權利要求1-16中任何一項的方法，其中所述聚合物是荷電的。
18. 權利要求15的方法，其中所述聚合物為聚乙交酯/聚丙交酯 共聚物或者聚己內酯。
19. 權利要求1-18中任何一項的方法，其中所述植入劑包含一個或更多個部分。
20. 權利要求19的方法，其中所述植入劑包含兩個或更多個部分。
21. 權利要求20的方法，其中所述部分具有不同的降解速率。
22. 權利要求1-21中任何一項的方法，其中帕金森氏病的至少一 種症狀得到治療。
23. 權利要求1-22中任何一項的方法，其中所述植入劑包含疏水 包衣。
24. 權利要求23的方法，其中所述疏水包衣為PLA。
25. 權利要求15的方法，其中所述聚合物為PLA。
26. —種可生物降解的植入劑，其包含多巴胺調節化合物和可生 物降解的聚合物。
27. 權利要求26的植入劑，其中所述多巴胺調節化合物為多巴 胺激動劑。
28. 權利要求27的植入劑，其中所述多巴胺激動劑為阿樸嗎啡、 麥角乙脲、培高利特、溴隱亭、普拉克索、羅替戈汀、多卡巴胺、特 麥角脲、卡麥角林、左旋多巴、可4直入培養的分泌多巴胺的細胞、羅 麥角林、卡莫昔羅、zelandopam、舒曼尼羅、西貝那得、4-烷基氨基 -2(3H)-P引哚酮化合物或其組合。
29. 權利要求28的植入劑，其中所述4-烷基氨基-2(3H)-吲哚酮 化合物為下式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽R為氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烯基氨基、二鏈烯基氨基、其中:N-烷基-N-鏈烯基氨基、千基氨基、二千基氨基、芳基烷基氨基或二芳 基烷基氨基；R1、 112和113每一個獨立地為氫或烷基；和n為1、 2或3。
30. 權利要求29的植入劑，其中所述多巴胺調節化合物為羅匹 尼羅。
31. 權利要求27-30中任何一項的植入劑，其中所述聚合物包括 聚(乙醇酸)、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、上述聚合物的共聚物、聚(月旨 族羧酸)、共聚草酸酯、聚己內酯、聚對二氧環己酮、聚(原碳酸酯)、 聚(乙縮醛)、聚(乳酸-己內酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己內酯)、聚酸 酐、天然聚合物，或其混合物。
32. 權利要求31的植入劑，其中所述聚合物為聚乙交酯/聚丙交 酯共聚物或者聚己內酯。
33. 權利要求27-32中任何一項的植入劑，其中所述多巴胺調節 化合物以有效治療患者的多巴胺相關疾病的量存在。
34. 權利要求33的植入劑，其中所述多巴胺相關疾病為帕金森 氏病、注意力缺乏症(ADD)、注意力缺乏多動症(ADHD)、孤獨症、廣 泛性綜合性精神發育障礙(PDD)、阿斯伯格症候群、毒素誘發的帕金 森神經機能障礙、疾病誘發的帕金森神經機能障礙、勃起功能障礙、 不寧腿症候群和高催乳素血症。
35. 權利要求27-34中任何一項的植入劑，其中所述多巴胺調節 化合物以有效維持患者體內多巴胺調節化合物水平在約1 ng/mL-40 ng/mL之間至少1天的量存在。
36. 權利要求35的植入劑，其中所述多巴胺調節化合物水平維 持至少l周。
37. 權利要求36的植入劑，其中所述多巴胺調節化合物水平維 持至少1個月。
38. 權利要求37的植入劑，其中所述多巴胺調節化合物水平維持至少3個月。
39. 權利要求27-38中任何一項的植入劑，其中所述植入劑包含 疏水包衣。
40. 權利要求39的植入劑，其中所述疏水包衣為PLA。
41. 權利要求31的植入劑，其中所述聚合物為PLA。
42. 權利要求27-41中任何一項的植入劑，其中所述植入劑採用 熔混方法製備。
43. —種用於維持多巴胺調節化合物於患者體內的血漿水平在約 l-40之間的方法，該方法包括給予所述患者含有可生物降解的聚合物 和所述多巴胺調節化合物的植入劑，以維持所述化合物的血漿水平維 持至少1天。
44. 權利要求43的方法，其中所述血漿水平維持至少l個月。
45. 權利要求44的方法，其中所述血漿水平維持至少3個月。
46，權利要求43-45中任何一項的方法，其中所述患者患有選自帕金森氏病、注意力缺乏症(ADD)、注意力缺乏多動症(ADHD)、孤獨 症、綜合性精神發育障礙(PDD)、阿斯伯格症候群、毒素誘發的帕金 森神經機能障礙、疾病誘發的帕金森神經機能障礙、勃起功能障礙、 不寧腿症候群和高催乳素血症的多巴胺相關疾病。
47. 權利要求46的方法，其中所述多巴胺相關疾病為帕金森氏病。
48. 權利要求43-47中任何一項的方法，其中所述多巴胺調節化 合物為多巴胺激動劑。
49. 權利要求48的方法，其中所述多巴胺激動劑為阿樸嗎啡、 麥角乙脲、培高利特、溴隱亭、普拉克索、羅替戈汀、多卡巴胺、特 麥角脲、卡麥角林、左旋多巴、可植入培養的分泌多巴胺的細胞、羅 麥角林、卡莫昔羅、zelandopam、舒曼尼羅、西貝那得、4-烷基氨基 -2(3H)-P引咮酮化合物或其組合。
50. 權利要求49的方法，其中所述4-烷基氨基-2(3H)-。引哚酮化合物為下式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽:其中R為氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烯基氨基、二鏈烯基氨基、 N-烷基-N-鏈烯基氨基、千基氨基、二節基氨基、芳基烷基氨基或二芳 基烷基氨基；R1、 112和113每一個獨立地為氬或烷基；和n為1、 2或3。
51. 權利要求50的方法，其中所述多巴胺調節化合物為羅匹尼羅。
52. 權利要求43-51中任何一項的方法，其中所述聚合物包括聚(乙 醇酸)、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、上述聚合物的共聚物、聚(脂族羧酸)、 共聚草酸酯、聚己內酯、聚對二氧環己酮、聚(原碳酸酯)、聚(乙縮醛)、 聚(乳酸-己內酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己內酯)、聚酸酐、天然聚合 物或其混合物。
53. 權利要求52的方法，其中所述聚合物為聚乙交酯/聚丙交酯 共聚物或者聚己內酯。
54. 權利要求43-53中任何一項的方法，其中所述植入劑包含疏 水包衣。
55. 權利要求54的方法，其中所述疏水包衣包含PLA。
56. 權利要求52的植入劑，其中所述聚合物為PLA。
57. —種用於治療患者的帕金森氏病的方法，該方法包括給予所 述患者可生物降解的植入劑，其中所述植入劑包含有效量的羅匹尼羅 以治療帕金森氏病。
58. —種可生物降解的植入劑，其包含羅匹尼羅和可生物降解的 聚合物。
59. 權利要求58的植入劑，其中所述植入劑包含疏水包衣。
全文摘要
本發明描述了包含多巴胺調節化合物的可生物降解的植入劑。
文檔編號A61K31/517GK101478971SQ200780020639
公開日2009年7月8日 申請日期2007年4月6日 優先權日2006年4月6日
發明者S·J·謝格爾, T·B·塞布裡 申請人:紐帕特公司;賓夕法尼亞州大學信託人