用於治療血脂障礙的化合物和方法

2023-12-09 02:32:51 2

專利名稱：用於治療血脂障礙的化合物和方法
技術領域：
本發明涉及藥用有機化學、藥理學和醫學。本發明還涉及一組化合物和證明其可用於治療由血脂障礙引起的病理學狀態的方法。

背景技術：
冠心病(CHD)是世界範圍內發病率和死亡率的主要原因之一。儘管人們試圖改變危險因素如肥胖、吸菸、缺乏鍛鍊並用飲食調節或藥物療法治療血脂障礙，但是CHD在美國仍然是最常見的死亡原因。所有CHD死亡中50％以上是由於患有動脈粥樣硬化性冠心病。
血脂障礙是CHD的主要危險因素。在低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平正常或升高的情況下，高密度脂蛋白(HDL)膽固醇血漿水平低是形成人動脈粥樣硬化和相關冠狀動脈疾病的重要危險因素。實際上，一些對CHD患者脂蛋白組成結構進行的研究已經表明約50％的CHD患者具有被認為是在正常範圍內(＜200mg/dl)的膽固醇水平。此外，這些研究發現，與全國健康與營養研究調查(National Health and Nutrition Examination Survey)報告的一般群體相比，發現約40％正常血膽固醇的CHD患者的HDL膽固醇低。因為HDL膽固醇的水平低增加了動脈粥樣硬化的風險，所以升高血漿HDL膽固醇的方法在治療學上對於心血管疾病的治療而言可能是有益的，所說的心血管疾病非限制性地包括動脈粥樣硬化、CHD、中風和外周血管疾病。
膽固醇酯轉移蛋白(CETP)是一種促進HDL中的膽固醇酯與富含甘油三酯的脂蛋白中的甘油三酯進行交換的74 KD的糖蛋白(A.R.Tall等人，(1999)1999 George Lyman Duss Memorial Lecture脂轉移蛋白、HDL代謝和動脈粥樣硬化形成。Arterio.Thromb.Vasc.Biol.201185-1188.)。CETP活性的最終結果是降低HDL膽固醇和增加LDL膽固醇。這種對脂蛋白組成結構的影響被認為是致動脈粥樣化的，尤其是在脂質組成結構構成了CHD的增加的風險因素的個體中。煙酸可以顯著增加HDL，但是其具有嚴重的耐受性問題，從而降低了依從性。貝特類物質(Fibrates)和HMG CoA還原酶抑制劑僅略微升高了HDL膽固醇(～10-12％)。因此，在醫學上十分需要一種可以顯著升高血漿HDL水平，從而逆轉或減緩動脈粥樣硬化進程的可以被良好耐受的物質。
CETP在許多組織中被表達並且被分泌到血漿中，其在血漿中與HDL締合(X.C.Jiang等人，(1991)，哺乳動物脂肪組織和肌肉是脂轉移蛋白mRNA的主要來源。J.Biol.Chem.2664631-4639)。表達CETP的人和猴子具有相對低的HDL膽固醇，而小鼠和大鼠不表達CETP並且在HDL中攜帶其幾乎所有的膽固醇。此外，與對照小鼠相比，CETP在小鼠中的轉基因表達顯著降低了HDL膽固醇水平並導致了嚴重的動脈粥樣硬化(K.R.Marotti等人，(1993)，表達猿膽固醇酯轉移蛋白的轉基因小鼠的嚴重的動脈粥樣硬化。Nature364，73-75)。人CETP在Dahl鹽敏感型高血壓大鼠體內的表達導致了自發的合併高脂血症、冠心病和存活率降低(V.L.M.Herrera等人，(1999)，轉人膽固醇酯轉移蛋白基因的Dahl鹽敏感型大鼠的自發的合併高脂血症、冠心病和存活率降低。Nature Medicine5，1383-1389)。
直接注射到血漿中或者通過疫苗注射而產生的抗體可有效抑制倉鼠和兔體內的CETP活性，從而使得HDL膽固醇升高(C.W.Rittershaus，(1999)，疫苗誘導的抗體在動脈粥樣硬化兔子模型中抑制了兔子體內的CETP活性並降低了主動脈損害)。此外，已經表明在兔子體內用抗體中和CETP是抗致動脈粥樣化的(Arterio.Thromb.Vasc.Biol.20，2106-2112；G.F.Evans等人，(1994)，血膽固醇正常和血膽固醇過多的倉鼠體內膽固醇酯轉移蛋白的抑制對HDL亞種、數量和載脂蛋白分布的影響。J.LipidResearch.35，1634-1645)。但是，對於大量需要對血脂障礙和其結果或相關疾病狀態的具體表現形式進行治療的患者群體而言，抗體和/或疫苗療法目前還不是一種可使用的選擇。
已經有一些關於小分子CETP抑制劑的報導。Barrret等人(J.Am.Chem.Soc，188，7863，(1996))和Kuo等人(J.Am.Chem.Soc，117，10629，(1995))描述了包含環丙烷的CETP抑制劑。Pietzonka等人(Biorg.Med.Chem.Lett.6，1951(1996))描述了作為CETP抑制劑的包含磷酸酯的類似物。Coval等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.5，605，(1995))描述了作為CETP抑制劑的與Wiedendiol-A和-B有關的倍半萜。日本專利申請10287662-A描述了具有CETP抑制特性的多環的、不含胺的多羥基天然化合物。Lee等人(J.Antibiotics，49，693-96(1996))描述了衍生自昆蟲真菌的CETP抑制劑。Busch等人(Lipids，25，216-220(1990))描述了作為CETP抑制劑的膽固醇乙醯基溴化物。Morton和Zillversmit(J.Lipid Res.，35，836-47(1982))描述了對-氯汞基苯基磺酸酯、對-羥基汞基苯甲酸酯和汞基硫代水楊酸乙酯抑制了CETP。Connolly等人(Biochem.Biophys.Res.Comm.223，42-47(1996))描述了作為CETP抑制劑的其它半胱氨酸修飾試劑。Xia等人描述了作為CETP抑制劑的1，3，5-三嗪(Bioorg.Med.Chem.Lett，6，919-22(1996))。Bisgaier等人(Lipids，29，811-8(1994))描述了作為CETP抑制劑的4-苯基-5-十三烷基-4H-1，2，4-三唑-硫醇。Oomura等人在日本專利申請10287662中公開了作為CETP抑制劑的非肽的四環和六環苯酚類物質。
美國專利6,586,448 B1描述了下面結構的4-羧基氨基-2-取代的-1，2，3，4-四氫喹啉
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定義如其中所述。類似地，PCT專利申請WO 03/063868A1、WO 00/17164、WO 00/17165和WO 00/17166公開了總體上與US 6,586,448B1(這些專利申請是其分案申請)中的化合物相關的四氫喹啉化合物的各種製劑、製備方法以及使用方法。
Schmidt等人的歐洲專利申請818448描述了作為膽固醇酯轉移蛋白抑制劑的四氫喹啉衍生物。歐洲專利申請818197(Schmek等人)描述了作為膽固醇酯轉移蛋白抑制劑的具有稠合的雜環的吡啶類化合物。Brandes等人在德國專利申請19627430中描述了作為膽固醇酯轉移蛋白抑制劑的二環稠合的吡啶衍生物。Schmidt等人在US專利6,207,671中描述了作為CETP抑制劑的取代的吡啶化合物。在PCT專利申請WO 98/39299(Müller-Gliemann等人)和WO 03/028727(Gielen等人)中描述了作為膽固醇酯轉移蛋白抑制劑的某些喹啉衍生物。
儘管有上面一些公開內容，但是仍然特別需要(特別是對富裕的西方社會而言)可用於治療由血脂障礙造成、與之有關或者因其而惡化的病症的有效化合物。
本發明的概述 本發明提供了式I的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體或非對映異構體的混合物，
其中 n是0、1、2或3； q是0、1、2、3或4； Y是單鍵、C＝O或S(O)t；其中t是0、1或2； R1選自羥基、C1-C6烷基、芳基、C2-C6鏈烯基、C1-C6滷代烷基、C1-C6烷基雜環、C3-C8環烷基、C1-C6烷基環烷基；C1-C6烷基芳基、雜環基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6鏈烯基、-OC1-C6滷代烷基、-OC1-C6烷基雜環、-OC3-C8環烷基、-OC1-C6烷基環烷基、-NR7R8和-OC1-C6烷基芳基、-O-雜環、-OC1-C6烷基雜環、C1-C6烷基-O-C(O)NR7R8、C1-C6烷基-NR7C(O)NR7R8和C0-C6烷基COOR11；前提是當Y是S(O)t時R1不是羥基；並且其中各環烷基、芳基和雜環基任選地被1至3個獨立地選自氧代、羥基、滷素、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯烴、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷基、C1-C6烷基醇、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、氰基、C1-C6烷基環烷基、苯基、-OC1-C6烷基環烷基、-OC1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基雜環和C1-C6烷基芳基的基團所取代； R2a和R2b各自獨立地選自氫、羥基、滷素、氧代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯烴、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷基、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0-C6烷基NR11R12、C0-C6烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、氰基、硝基、C0-C6烷基環烷基、苯基、C0-C6烷基芳基、雜環基、C3-C8環烷基和C1-C6滷代烷基；前提是R2a和R2b不同時是氫； R3a和R3b獨立地選自氫、滷素、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯烴、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基和C1-C6滷代烷基； R4是式-NR4aR4b所示的基團； R4a是被1至3個獨立地選自C3-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C0-C6烷基CN、C3-C6烷氧基、C1-C6烷基醇、C3-C6滷代烷基、OC(O)NR11R12、C1-C6烷基NR11R12(其中所說的(C1-C6烷基NR11R12的)C1-C6烷基任選地被-OR10或C(O)OR10所取代)、C0-C6烷基NR11SO2R12、C0-C6烷基C(O)NR11R12、C0-C6烷基NR11C(O)R12、C0-C6烷基NR11C(O)OR12、C0-C6烷基NR11CHR10CO2R12、C0-C6烷基C(O)OR11、C0-C6烷基SO2R11R12、C0-C6烷基S(O)tR11、C3-C8環烷基、C1-C6烷基環烷基和C0-C6烷基雜環的基團所取代的雜環基，其中所說C0-C6烷基雜環基的雜環任選地被滷素、C1-C6烷基、氧代、-CO2R11和-NR11R12所取代；且 R4b選自C1-C6烷基芳基、C2-C6鏈烯基芳基、C2-C6炔基芳基、C1-C6烷基雜環、C2-C6鏈烯基雜環、C1-C6烷基環烷基和C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基，其中各環烷基、芳基或雜環基任選地被1-3個獨立地選自羥基、氧代、-SC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6炔基、C1-C6滷代烷基、滷素、C1-C6烷氧基、芳氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-C6滷代烷氧基烷基、C0-C6烷基NR11R12、-OC1-C6烷基芳基、硝基、氰基、C1-C6滷代烷基醇和C1-C6烷基醇的基團所取代； R5選自氫、羥基、滷素、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6鏈烯基、-C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基雜環、C2-C6鏈烯基芳基、C2-C6鏈烯基雜環、芳基、雜環、氰基、硝基、C0-C6烷基NR7R8、C0-C6烷基COR7、C0-C6烷基CO2R7、C0-C6烷基CONR7R8、CONR7SO2R8、-NR7SO2R8、-NR7COR8、-N＝CR7R8、-OCONR7R8、S(O)tR7、-SO2NR7R8、C0-C5CH2OH、-OC1-C6烷基雜環和OC1-C6烷基芳基，其中各烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基和雜環基或亞組任選地被氧代、烷氧基、芳氧基所取代；並且其中任何兩個R5可以聯合形成一種和與之相連的苯基環(A環)稠合的任選地被取代的5、6或7-元環，其中所說的稠合的5、6或7-元環是飽和、部分不飽和或完全不飽和的並且任選地包含1、2或3個獨立地選自O、N和S的雜原子； R6獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、COR7、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6鏈烯基、-OC1-C6滷代烷基、C1-C6烷基NR7R8、C3-C8環烷基、雜環、芳基、C1-C6烷基-O-C(O)NR7R8、C1-C6烷基-NR7C(O)NR7R8和C1-C6烷基環烷基； R7和R8各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、-O-芳基、-OC3-C8環烷基、-O-雜環、-NR7R8、C1-C6烷基環烷基、-OC1-C6烷基環烷基、-OC1-C6烷基雜環、C1-C6烷基雜環、-OC1-C6烷基芳基、C3-C8環烷基、雜環、芳基和C1-C6烷基芳基，其中各烷基、環烷基、雜環或芳基任選地被1-3個獨立地選自羥基、-CN、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷基和-NR11R12的基團所取代，或者R7和R8聯合形成一種具有0、1或2個選自氧、氮和硫的另外的雜原子的含氮雜環並且其中所說的含氮雜環任選地被氧代或C1-C6烷基所取代； R10、R11和R12獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C3-C8環烷基、雜環、芳基、C1-C6烷基芳基，其中各烷基、芳基、環烷基和雜環基任選地被1-3個獨立地選自滷素、C1-C6烷基雜環和C1-C6滷代烷基的基團所取代，或者R11和R12聯合形成一種具有0、1或2個選自氧、氮或硫的另外的雜原子並且任選地被氧代、C1-C6烷基、COR7和-SO2R7所取代的含氮雜環。
本發明還提供了一種調節CETP活性的方法，其包括使用式I的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體或非對映異構體混合物，該方法可用於治療、預防或改善CETP介導的疾病。
本發明提供了一種治療或預防血脂障礙的方法，其包括給需要其的患者施用式I的化合物、其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體、非對映異構體混合物或前體藥物。
本發明提供了一種治療或預防CHD的方法，其包括給需要其的患者施用式I的化合物、其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體、非對映異構體混合物或前體藥物。
本發明提供了一種治療和/或預防動脈粥樣硬化的方法，其包括給需要其的患者施用式I的化合物、其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體、非對映異構體混合物或前體藥物。
本發明提供了一種治療和/或預防與CETP活性異常有關的疾病的方法，其包括給需要其的患者施用式I的化合物、其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體、非對映異構體混合物或前體藥物。
本發明提供了一種升高哺乳動物血漿HDL-膽固醇與血漿LDL-膽固醇比例的方法，其包括給需要其的患者施用治療有效劑量的式I的化合物、其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體、非對映異構體混合物或前體藥物。
本發明提供了一種升高哺乳動物血漿HDL-膽固醇的方法，其包括給需要其的患者施用治療有效劑量的式I的化合物、其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體、非對映異構體混合物或前體藥物。
本發明提供了一種降低哺乳動物血漿LDL-膽固醇的方法，其包括給需要其的患者施用治療有效劑量的式I的化合物、其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體、非對映異構體混合物或前體藥物。
本發明還提供了一種包含式I的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體或非對映異構體混合物以及載體的藥物組合物。
本發明還提供了治療和/或預防哺乳動物由於血漿HDL水平低和/或LDL-膽固醇水平高而產生的病理學後遺症的方法，其包括給需要其的患者施用有效劑量的式I的化合物、其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體或非對映異構體混合物。
本發明還涉及式I的化合物用於製備治療和/或預防哺乳動物動脈粥樣硬化的藥物的應用，其包括給需要其的患者施用有效劑量的式I的化合物、其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體、非對映異構體混合物或前體藥物。
本發明還提供了一種用於治療和/或預防動脈粥樣硬化的聯合療法，該聯合療法涉及式I的化合物和一種或多種其它心臟保護劑如例如他汀類、來普汀和/或其它LXR、CETP、ABC A1和/或脂質調節劑。
本發明的詳細描述 本發明提供了用於調節CETP活性的式I的新型化合物。
術語「調節」非限制性地包括視情況上調、下調、抑制、激動、拮抗CETP受體以升高HDL或降低LDL並由該類幹預產生生物學結果。
短語「疾病」或「與CETP調節有關的疾病」或「由CETP活性調節的疾病」指的是其中由於血脂障礙和/或其它危險因素而有動脈粥樣硬化和心血管疾病的傾向並且因此可被CETP活性的向下調節或調控有益影響的病理狀態。這些疾病包括但不限於高脂血症和其後遺症如動脈粥樣硬化、CHD、血壓升高、CHF、中風、高血壓、高甘油三酯血症、糖尿病、肥胖、炎性疾病，包括但不限於皮炎、關節炎和疼痛，以及中樞神經系統疾病，包括但不限於痴呆、認知障礙如阿爾茨海默病。
術語「治療」具有其通常的含義，包括阻止、抑制、改善、停止、限制、延緩或逆轉與CETP活性調節有關的或由CETP活性調節所導致的病理性症狀的進展或者降低其嚴重性，尤其涉及升高HDL的血漿水平或降低LDL-膽固醇水平，或者升高HDL/LDL比例，或者控制動脈粥樣硬化、高脂血症和/或高膽固醇血症。
一般而言，本領域技術人員知曉就所有穩定的分子而言，化合價都必須是守恆(完整)的。因此，除非另有明確說明，否則本領域技術人員根據普通知識必然可以推斷出氫原子對於包括式I在內的所有結構中的完整化合價而言是必需的和可用的。
本文所述的化合物的描述中所用的一般化學術語具有它們通常的含義。例如，術語「C1-6烷基」或「(C1-C6)烷基」或「C1-C6烷基」指的是1至6個碳原子的直鏈或支鏈脂族鏈，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、戊基和己基。除非特別說明，否則術語「烷基」指的是C1-C6烷基。除非作出相反的說明，否則烷基的碳原子被連接到所涉及分子的剩餘部分上。術語「C0-C6烷基」指的是所示的烷基，其中當C0適用時，該烷基不存在，並且剩餘的基團被直接連接到所涉及的分子上。
本文所用的術語鏈烯基和炔基，例如，C2-C6鏈烯基(或C2-C6炔基)指的是各基團可包含1、2或3個雙鍵(或三鍵)。如果在所說基團中存在一個以上的雙鍵或三鍵，則該雙鍵和三鍵可以共軛或不共軛。
本發明所涉及的術語C1-C6烷基或C2-C6烯基或類似術語也包括可以是手性的、區域異構或立體異構的所指定的烷基或烯基或類似基團。這類手性或者區域或立體異構基團也在本發明的範圍內。
術語烷基芳基指的是被芳基取代的烷基。例如，C1-C6烷基芳基表示芳基被連接到C1-C6烷基上並且所得的C1-C6烷基芳基通過烷基被連接到所涉及分子的剩餘部分上。一種特別優選的烷基芳基是苄基。
術語「被取代的苯基」或「任選地被取代的苯基」指的是具有一個或多個取代基的苯基。優選的取代基選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、-COOR7、C0-C6烷基NR7R8、硝基、氯、氟、溴、碘、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基烷基、C0-C6烷基雜環。
無論是以連續方式還是以分隔方式書寫，或者無論是在單個句子還是在複合句子中，術語「任選地被取代的5-7元碳環」或「任選地被取代的5-7元雜環」都指的是可任選地被1-3個基團取代的5-7元碳環或雜環，所說的基團獨立地選自羥基、滷素(F、Cl、Br或I)、C1-C6滷代烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基雜環、芳基、雜環、C0-C3烷基氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6鏈烯基、-OC1-C6滷代烷基、C0-C6烷基NR7R8、C0-C6烷基COR7、C0-C6烷基CO2R7、C0-C6烷基CONR7R8、CONR7SO2R8、-NR7SO2R8、NR7COR8、-N＝CR7R8、OCONR7R8、-S(O)0-2R7、-SO2NR7R8、C0-C5CH2OH、-OC1-C6烷基雜環和-OC1-C6烷基芳基。
術語「任選地被取代的」指的是所涉及的基團在可能的情況中可以被1-3個獨立地選自下組的基團所取代羥基、滷素、C1-C6滷代烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基雜環、芳基、雜環、C0-C3烷基氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6鏈烯基、-OC1-C6滷代烷基、C0-C6烷基NR7R8、C0-C6烷基COR7、C0-C6烷基CO2R7、C0-C6烷基CONR7R8、CONR7SO2R8、-NR7SO2R8、-NR7COR8、-N＝CR7R8、-OCONR7R8、-S(O)0-2R7、-SO2NR7R8、C0-C5CH2OH、-OC1-C6烷基雜環和-OC1-C6烷基芳基。在要求保護或者公開了任選地被取代的基團的情況中，應當注意的是除非另有說明，否則所涉及基團的被取代的形式和未取代的形式都在本發明的範圍內。
術語「芳基」指的是被取代或未被取代的芳族或雜芳族或雜環基團。芳基的說明性實例非限制性地包括萘基、喹啉基、四氫喹啉基、吲唑基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪、噠嗪基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、吡喃基、四唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑並吡啶、苯並咪唑基、三唑酮基、咪唑酮基、咪唑啉酮-基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-萘基、2-萘基、2-苯並呋喃基、3-苯並呋喃基、4-苯並呋喃基、5-苯並呋喃基、6-苯並呋喃基、7-苯並呋喃基、2-苯並噻吩基、3-苯並噻吩基、4-苯並噻吩基、5-苯並噻吩基、6-苯並噻吩基、7-苯並噻吩基，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、四唑、咪唑、異唑、吡唑、7-吲哚基以及其異構體。本文所用的術語芳基還包括苄基。
本文所用的術語「碳環」指的是僅具有碳原子和適宜數目氫原子的環狀基團。該術語包括諸如環烷基、環烯烴、亞環烷基、萘基、苯基等基團。
除非特別說明，否則術語「雜環」、「雜環基」或「雜環的」表示含有1-5個選自N、S或O的雜原子的5、6或7元飽和的、部分不飽和的或芳族的單環或稠合二環的一部分，其中所述的雜環任選地在環碳或氮原子上被取代。優選的雜環基包括吡咯烷基、哌啶基、六亞甲基亞氨基、嗎啉代、硫代嗎啉代、苯並噻吩、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四唑基和吡啶基。術語「烷基雜環基」或「烷基雜環」應被理解為是指烷基被連接到所說的雜環上並且與所涉及分子的剩餘部分的連接點為該烷基。
本文所用的術語「滷代烷基」指的是被一個或多個選自F、Br、Cl和I的滷素原子取代的烷基(如上所述)。
本文所用的術語「滷代烷氧基烷基」包括例如三氟甲氧基、五氟乙氧基、三氟乙氧基(OCH2CF3)等。
術語「前體藥物」描述的是具有可化學裂解或代謝裂解的基團並且可以在體內通過溶劑分解作用或者在生理學條件下變為有藥學活性的本發明化合物的本發明化合物的衍生物。本發明化合物的衍生物在其酸和鹼衍生物形式下都具有活性，但是酸衍生物形式在哺乳動物生物體中經常具有溶解性、組織相容性或延遲釋放的優點(見，Bundgard，H.，前體藥物設計(Design of Prodrugs)，第7-9頁，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前體藥物包括酸衍生物，如通過將母體的酸性化合物與適宜的醇進行反應製得的酯或者通過將母體酸性化合物與適宜的胺進行反應製得的醯胺。優選的前體藥物是衍生自懸掛於本發明化合物上的酸性基團的簡單的脂族酯(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基)或芳族酯。其它優選的酯包括嗎啉代乙氧基、二乙基乙醇酸醯胺和二乙基氨基羰基甲氧基。在一些情況中，希望製備雙酯型前體藥物如(醯氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。
本文所用的術語「保護基團」指的是用於掩蔽分子中的反應部位以增強另一基團的反應性或者使得反應在另外的一個或多個所需部位上發生的基團，之後可將該保護基團除去。保護基團通常用於保護或掩蔽一些基團，它們包括但不限於-OH、-NH和-COOH。適宜的保護基團對於本領域技術人員而言是已知的並且在「有機合成中的保護基團(Protecting groups inOrganic Synthesis)，第3版，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Eds.，John Wileyand Sons，紐約，1999中進行了描述。
本文所用的術語「溶劑化物」指的是所形成的包含化學計量或非化學計量量的式I化合物和溶劑分子的本發明化合物的結晶。典型的溶劑化溶劑包括例如水、甲醇、乙醇、丙酮和二甲基甲醯胺。當所說的溶劑是水時，對於化學計量或非化學計量量的化合物和水而言可以任選地使用術語水合物(或者對於水的半數化學計量量而言可以使用術語半水合物)。
在本發明的化合物具有酸性或鹼性官能團的情況中，可以形成比母體化合物的水溶性更好和/或生理學上更適合的各種鹽。典型的可藥用的鹽非限制性地包括鹼金屬和鹼土金屬鹽如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋁等的鹽。這些鹽可以方便地由游離酸通過用鹼對該酸溶液進行處理或者將該酸與離子交換樹脂進行接觸來製備。
可藥用鹽定義內包括的鹽是本發明化合物的相對無毒的無機和有機鹼或酸加成鹽。鹼加成鹽包括例如，銨鹽、季銨鹽和衍生自具有足以與本發明的化合物形成鹽的鹼性的含氮鹼的胺陽離子鹽(見例如，S.M.Berge等人，「藥用鹽(Pharmaceutical Salts)」，J.Phar.Sci 661-19(1977))。此外，本發明化合物的鹼性基團還可以與適宜的有機或無機酸反應形成鹽如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、氫溴酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、氯化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、氟化物、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、穀氨酸鹽、羥乙醯基阿散酸鹽、己基間苯二酚鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、氫碘酸鹽、羥乙磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽和戊酸鹽。對於本發明的目的而言，優選的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、酒石酸氫鹽、乙酸鹽和檸檬酸鹽。
式I所示的本發明的化合物可以以其任何一種位置異構體、立體化學異構體或區域異構體的形式存在，所有這些形式都在本發明的範圍內。本發明的某些化合物可以具有一個或多個手性中心，並且，因此，其可以以光學活性形式存在。同樣，當所說的化合物包含鏈烯基或亞鏈烯基時，所說的化合物可以以順式和反式異構體形式存在。本發明包括其R-和S-異構體以及其混合物(包括外消旋混合物以及對映異構體或順式-和反式-異構體的混合物)。在取代基如烷基中可以存在另外的不對稱碳原子。所有該類異構體以及其混合物也被包括在本發明中。如果希望得到一種特定的立體異構體，則可以用本領域眾所周知的方法通過用使用包含不對稱中心並且已經被拆分的起始材料的立體特異性反應來進行製備。或者，可以用可以產生立體異構體混合物的方法來製備所需的立體異構體，然後用已知的方法對其進行拆分。例如，可以將外消旋混合物與一些其它化合物的單一對映體、即手性拆分試劑進行反應。這種反應將外消旋形式變成了立體異構體和非對映異構體的混合物，因為其具有不同的熔點、不同的沸點和不同的溶解度，所以可以用常規方法如結晶法來對其進行分離。
本發明優選的實施方案 以下涉及式I所述的本發明的優選化合物。

優選的n、m、p和q n優選地是0或1。 n更優選地是0。
q優選地是0、1或2。q更優選地是1或2。q最優選地是1。
Y優選地是單鍵或C(O)； 優選的R1 優選的R1選自羥基、-O芳基、-OC1-C6滷代烷基、-OC1-C6烷基環烷基、-OC3-C8環烷基、-OC1-C6烷基環烷基NR7R8、-OC1-C6烷基、-OC0-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基氰基、-OC1-C6烷基CO2R11、-OC3-C8環烷基CO2R11、-OC1-C6烷基羥基、-OC1-C6烷基NR7R8和-OC0-C6烷基雜環；前提是當Y是S(O)t時R1不是-OH；並且其中各烷基、環烷基、芳基或雜環任選地被1或2個選自滷素、C0-C3烷基醇、C0-C3烷基胺、C0-C3烷基COOH、C0-C3烷基CONH2、C0-C3烷基氰基和C0-C3烷基C(O)OC1-C3烷基的基團所取代。
更優選的R1選自羥基、-OC1-C6烷基、-OC0-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基環烷基、-OC1-C6烷基氰基、-OC0-C6烷基雜環、-OC1-C6烷基羥基、-OC1-C6烷基NR7R8、-OC1-C6烷基CO2R11和-OC0-C6烷基環烷基NR7R8，前提是當Y是-S(O)t時R1不是-OH，並且其中各烷基、環烷基、芳基或雜環任選地被1或2個獨立地選自滷素、C0-C3烷基醇、C0-C3烷基胺和C0-C3烷基COOH、C0-C3烷基CONH2、C0-C3烷基氰基和C0-C3烷基C(O)OC1-C3烷基的基團所取代。最優選的R1選自-OC1-C6烷基。
優選的R2a和R2b 優選的R2a和R2b獨立地選自氫、C1-C6滷代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基環烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷基芳基和C0-C6烷基NR7R8，前提是R2a和R2b不同時是氫。
更優選的R2a或R2b獨立地選自C1-C6烷基環烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷基芳基。
優選的R3 優選的R3a和R3b獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基。R3a和R3b更優選各自獨立地選自氫和C1-C6烷基。
優選的R4 優選的R4是NR4aR4b 其中R4a優選地選自
其中，基團R獨立地選自C3-C6烷基、C1-C6烷基醇、C3-C6烷氧基、C0-C6烷基環烷基、C0-C6烷基雜環、C1-C6烷基CN、C3-C6滷代烷基、C0-C6烷基NR11R12(其中所說的(C1-C6烷基NR11R12的)C1-C6烷基任選地被-OR10或C(O)OR10所取代)、C1-C6烷基C(O)NR11R12和C1-C6烷基CC(O)OR11，前提是基團R不是氫、甲基或乙基。R11和R12的定義如下所述。更優選的基團R獨立地選自C3-C6烷基、C2-C6烷基NH2、C2-C6烷基醇、C1-C6烷基氰基、C1-C6烷基C(O)NH2，前體也是基團R不是氫、甲基或乙基。
R4b優選地選自C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基雜環，其中雜環和芳基任選地被1-3個選自羥基、氧代、氰基、-SC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6炔基、C1-C6滷代烷基、滷素和-OC1-C6烷基的基團所取代。R4b更優選地是被C1-C6滷代烷基、滷素和C1-C3烷基單或二取代的苄基。R4b最優選地是3，5-二三氟甲基苄基。
優選的R5 R5優選地選自氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、-OC1-C6烷基、-O芳基、-OC2-C6鏈烯基、-OC1-C6滷代烷基、-CH2NR7R8、-NH2、-N(C1-C4烷基)2、-CN和-NO2。還優選的是任何兩個R5聯合形成一種和與之相連的苯環稠合的任選地被取代的5、6或7-元環，其中所說的5、6或7-元環是飽和、部分不飽和或完全不飽和的，並且任選地包含1、2或3個獨立地選自O、N和S的雜原子。對於上面所討論的稠合的5、6或7-元環而言，任選的取代基優選地包括滷素、C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6鏈烯基、-OC1-C6滷代烷基、CH2NR7R8、-NH2、-N(C1-C4烷基)2、-CN和-NO2。
優選的R6 R6在每次出現時優選獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C3-C8環烷基、C1-C6烷基羥基、苯基和C1-C6烷氧基。
優選的R7和R8 優選的R7和R8獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷基芳基和C1-C6烷基雜環，其中各芳基任選地被1-3個獨立地選自C1-C6烷基、滷素和C1-C6滷代烷基的基團所取代。
優選的R10、R11和R12 優選的R10、R11和R12獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷基芳基和C1-C6烷基雜環，其中各烷基和芳基任選地被1-3個獨立地選自C1-C6烷基、滷素和C1-C6滷代烷基的基團所取代。
本發明特別優選的化合物選自 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-環丙基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-甲氧基羰基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-羧基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丁基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(3-羥基-丙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氯-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基甲醯基甲基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-二甲基氨基甲醯基甲基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-2-{5-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-環戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇， (2R-4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-氰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-[[2-(3-氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (+/-)-順式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (+/-)-順式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (+/-)-順式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (+/-)-順式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-異丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (+/-)-順式4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(3-羥基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (+/-)-順式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(3-羥基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-異丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (+/-)-順式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(3-甲氧基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (+/-)-順式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (+/-)-順式-4-[[2-(2-氮雜環丙烷-1-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (+/-)-順式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2S，4R)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2S，4R)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-哌啶-4-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (+/-)-順式-4-[(2-氮雜環丁烷-3-基-2H-四唑-5-基)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3R-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3R-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3S-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3S-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯甲磺酸鹽以及其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體或非對映異構體混合物。
與式I化合物雙鍵有關的幾何異構體和與其不對稱碳原子有關的光學異構體也在本發明所考慮的用於治療與CETP活性調節有關的疾病的範圍內。
本發明化合物的合成 本發明的化合物例如可以如下面流程圖、實施例和操作中所列舉的那樣來進行合成。式1的鄰氨基苯甲酸酯中間體可以例如按照以下流程圖所述的合成途徑進行化學製備。但是，下面的討論並不是要以任何方式對本發明的範圍進行限制，本領域技術人員無需過多實驗即能從本文的流程圖和實施例外推至本發明範圍內的其它具體化合物。許多試劑和起始材料可以容易地得自商業供應商或者是本領域普通技術人員易於獲得的。其它必需試劑和起始材料可以用選自有機和雜環化學標準技術、與已知相似試劑或起始材料的合成相似的技術、以及下面製備例和實施例中所述的方法(包括任何新方法)的方法來進行製備。其非限制性地包括羧酸的酯化、腈水解成羧酸和隨後進行酯化。緊接著的下一部分中所用的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6等符號是為了對合成本發明化合物的各種方法進行說明和/或對取代基懸掛位置的可變性進行說明，其在範圍或含義上並不一定與式I化合物通式結構中的相似基團同義。但是，佔據相似位置的流程圖的最終化合物中的基團在範圍和含義上與通式結構式I化合物中所定義的佔據相似位置的基團相比是同延的。
中間體製備流程

圖1
在中間體製備流程圖1中，用現有技術中已知的方法(Wells，K.M.等人，Tetrahedron Letters，1996，37(36)，6439-6442)來進行芳族基團的親核取代。將適當取代的胺與鹼如碳酸銫、適當取代的苄腈或氟代苯甲酸酯(R6＝CN或CO2R3)一起溶解於適宜的溶劑如DMF或DMSO中。使該反應在0℃至升高的溫度(最高或約150℃)下反應十分鐘至數天，這取決於起始材料的穩定性和/或反應條件。然後，可以通過標準的水性後處理、然後用現有技術中常用的正相色譜法或重結晶技術分離出結構式4(R6＝CN)或1(R6＝CO2R3)的產物。
中間體製備流程圖2
在中間體製備流程圖2中，用現有技術中已知的方法(Hartwig，J.F.等人，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1998，37，2046-2067)來進行N-芳基偶聯。將適當取代的胺與鹼如碳酸銫或叔丁醇鈉、適當取代的苄腈或滷代的苯甲酸酯(R6＝CN或CO2R3)和適宜的催化劑複合物如乙酸鈀和二苯基膦基二茂鐵一起溶解於適宜的溶劑如DMF中。使該反應在0℃至升高的溫度下進行十分鐘至數天，這取決於起始材料的穩定性。然後，可以通過標準的水性後處理、然後用現有技術中常用的正相色譜法或重結晶技術分離出結構式4(R6＝CN)或1(R6＝CO2R3)的產物。
中間體製備流程圖3
在中間體製備流程圖3中，用現有技術中已知的方法(Heck，PalladiumReagents in Organic Synthesis；Academic PressNew York，1985，第348-358頁)來進行羰基化。將適當取代的芳基溴與鹼，如碳酸銫或叔丁醇鈉、適宜的催化劑複合物如乙酸鈀和二苯基膦基二茂鐵、適宜的醇(R3-OH)一起溶解於適宜的溶劑如DMF中並用一氧化碳進行飽和。使該反應在0℃至升高的溫度(最高或約150℃)下進行十分鐘至數天，這取決於起始材料的穩定性和/或反應條件。然後，可以用標準的水性後處理、然後任選地用現有技術中常用的正相色譜法或重結晶技術進行處理，分離出結構式1的產物。
中間體製備流程圖4
在中間體製備流程圖4中，用現有技術中已知的方法(Boger，D.L.等人，Journal of Organic Chemistry，1994，59(17)，4943-4949，Volpin等人，Organomet.Reactions，1975，5，313-386)來進行芳族羧基化。將適當取代的芳基溴與烷基鋰如正丁基鋰或叔丁基鋰或鎂屑一起溶解於適宜的溶劑如乙醚或四氫呋喃中。將所得的陰離子用適宜的二氧化碳源如乾冰或碳酸二甲酯淬熄。使該反應在約-78℃至約室溫下進行五分鐘至數小時，這取決於起始材料的穩定性。然後，通過標準的水性後處理、然後用現有技術中常用的正相色譜法或重結晶技術進行處理而分離出結構式1的產物。
中間體製備流程圖5
合成流程圖5顯示了式I化合物的製備。例如，用甲苯磺醯氯、氯甲酸異丙酯或其它適宜的保護基團對通過商業途徑獲得的或者如文獻或者流程圖1至4所述那樣製得的取代的芳基氨基酯1進行保護，從而得到54。再將化合物54用適當取代的或者未取代的3-溴乙酯55烷基化，從而得到56。將中間體56進行Dieckmann縮合-環化，從而得到N-保護的四氫喹啉57，將其進行酸水解和脫羧，得到酮衍生物58。如果需要的話，用酸(例如PPA(聚磷酸))、TMSI(三甲基甲矽烷基碘)或HCl除去保護基團，得到中間體63，通過用適當取代的氯甲酸芳基或烷基酯在存在有機鹼如吡啶的情況下進行處理而將63進行N-醯化，從而得到結構式64的氨基甲酸酯。或者，用醯氯或適宜的活性酯對63進行處理，得到式64的化合物。
中間體製備流程圖6
或者，化合物64可以如流程圖6所示的那樣，通過向化合物60中加入格氏試劑，然後在酸性介質中進行水解來獲得。或者可以將苯胺衍生物62與α，β-不飽和羧酸或酯進行Michael加成，然後將其在酸性介質中環化，從而可以得到化合物63。可以如流程圖6所示的那樣，用還原劑如硼氫化鈉在適宜的溶劑如四氫呋喃或甲醇中對該中間體四氫喹啉-4-酮64進行還原，從而得到苄型醇65。
流程圖7
式I的化合物可以如流程圖7或8所示的那樣來進行合成，其中利用了還原胺化化學過程。使四氫喹啉-4-酮64與雜環胺形成希夫鹼，然後用還原劑如硼氫化鈉在適宜的溶劑如四氫呋喃或甲醇中對其進行處理，從而得到雜環胺加合物。再通過與活性苄型試劑在存在鹼的情況下進行反應或者通過使用Mitsunobu-型置換反應來對其進行進一步加工處理，從而得到相應的產物——本發明的化合物。或者，可以用還原劑如硼氫化鈉在適宜的溶劑如四氫呋喃或甲醇中將該四氫喹啉-4-酮(64)還原成相應的甲醇中間體。如流程圖7所示的那樣，可以用Mitsunobu方案直接將這些加合物轉化成二取代的胺產物，或者可以先將其轉化成活性模板如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或溴化物，然後用雜環取代的苄基胺對其進行置換，從而得到三取代的胺產物。在上面已經公開了可能存在的雜環R-A取代基的優選基團。
流程圖8
流程圖8顯示了一種形成二取代的胺的反向操作。使四氫喹啉-4-酮(64)與苄型胺形成希夫鹼，然後用還原劑如硼氫化鈉在適宜的溶劑如四氫呋喃或甲醇中對其進行處理，從而得到二取代的苄型胺加合物69。再通過與活性雜環試劑在存在鹼的情況下進行反應(或者與雜芳族醛形成希夫鹼，然後還原)來進一步對其進行加工處理，提供了獲得二取代的胺產物67的第二種途徑。
流程圖9
式I的化合物還可以如流程圖9所示的那樣通過對懸掛的官能團進行轉化來製備。流程圖9顯示其中R-A部分相當於反應性官能團如氰基、羧酸酯等基團的二取代的胺產物如68可以在合成的中間階段或者合成製備結束時被轉化成雜環部分如71。如上所示的那樣，N-取代的次序也可以被逆轉。用於對其中R-A相當於反應性官能團的懸掛官能團進行轉化的方法是本領域技術人員已知的並且可以在一般的有機和/或雜環化學參考教科書(例如但不僅限於Comprehensive Organic Transformations，第2版，Richard Larock，Wiley-VCH，Publishers，紐約)中找到。
流程圖9a
流程圖9a顯示了一些轉化反應的實例，以闡述作為製備本發明化合物的手段的官能團的相互轉化。詳細的方法在實施例中進行了公開、是本領域技術人員已知的或者是本領域技術人員可以容易地從參考資料中獲得的。
流程圖10
式I的化合物還可以如流程圖10和11所示的那樣來進行製備，其中中間體四氫喹啉-4-酮64被轉化成苄型胺加合物。可以用許多方法來進行這種轉化，所說的方法包括如流程圖10所示的用伯胺代用品(如羥胺、肼、氯化銨、二苯酮亞胺等)進行還原胺化來獲得伯胺，或者如流程圖11所示的那樣，可以用本領域普通技術人員已知的方法(Hadden，M.；Nieuwenhuyzen，M.；Potts，D.；Stevenson，P.J.；Thompson，N.Tetrahedron2001，57，5615；Crousse，B.；Begue，J.-P.；Bonnet-Delpon，D.J Org Chem2000，65，5009)結合到環構造序列中。通過用苯甲醛對該胺進行處理來形成希夫鹼，然後用還原劑如硼氫化鈉在適宜的溶劑如四氫呋喃或甲醇中對其進行處理，從而得到苄型胺加合物69(或者，對活性苄型底物如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或溴化物進行置換)，得到苄基胺產物。然後，如流程圖9所示的那樣，用活性雜芳基(雜環芳基)底物如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或溴化物在存在鹼的情況下對其進行處理，從而得到二苄型產物。在一種相反的方式中，使四氫喹啉-4-胺與雜芳族醛形成希夫鹼，然後用還原劑如硼氫化鈉在適宜的溶劑如四氫呋喃或甲醇中對其進行處理(或者，對適宜的活性雜芳基底物如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或溴化物進行置換)，得到苄型雜芳族胺加合物。然後，如流程圖10所示的那樣，用苄型底物如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或溴化物在存在鹼的情況下對其進行處理，從而得到二苄型產物。
流程圖11
式I的化合物同樣可以按照流程圖11的方法來進行製備。
流程圖12
在流程圖12中，可以用鹼如氫化鈉或二異丙基氨基化鋰或二(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰在溶劑如DMF或四氫呋喃中對化合物64進行處理。用適當取代的滷化物或甲磺酸酯或甲苯磺酸酯進行烷基化可以形成其中R3a和R3b可以相同或不同的化合物79。79向67的轉化例如如流程圖10所述。
流程圖13
如流程圖13所示的那樣，化合物73d可以被水解為相應的胺80，並且可以用本領域技術人員已知的標準操作進一步對其進行醯化，從而得到73d。或者，可以用三光氣或氯甲酸三氯甲酯對80進行處理，從而得到81。可以通過與適宜的醇進行反應而由化合物81得到化合物73d。還可以用現有技術中已知的方法將化合物80烷基化，例如可以用鹼和烷基滷化物、甲苯磺酸酯等對80進行處理，從而得到82。在另一種選擇中，可以用還原胺化條件來獲得化合物82。
流程圖14
如流程圖14所示，可以用適當保護的氨基醇在Mitsunobu條件下或者用適當保護的氨基烷基溴化物、碘化物或甲磺酸酯(例如其中P1是保護基團)等在存在鹼的情況下將四唑83烷基化，從而得到被保護的氨基烷基四唑84。用本領域眾所周知的方法除去P1，可以得到化合物85。或者，可以用適宜的烷基氰基溴化物或用適宜的丙烯腈在Michael反應條件下將四唑83烷基化。然後，可以將氰基衍生物86還原成相應的胺85。可以用適宜的醇在Mitsunobu條件下或者用適宜的烷基滷化物等在存在鹼的情況下將四唑83烷基化，從而得到87。用本領域眾所周知的方法除去P1，可以得到化合物88。或者，可以通過用相應的滷化物在存在鹼的情況下將83烷基化來獲得羥基烷基四唑88。
試驗 下列測定方案及其結果證明了本發明的化合物和/或方法的實用性和功效，給出這些測定方案及其結果的目的是進行闡述，並不是要用其以任何方式對本發明進行限制。
CETP抑制劑體外試驗SPA試驗 用體外閃爍親近測定法(SPA)對本發明化合物抑制放射性標記的膽固醇酯在HDL和LDL之間轉移的能力進行了評估。這種測定法可監測對由CETP源進行的[3H]膽固醇酯從HDL(Amersham)向生物素化的LDL(Amersham)的轉移的抑制。用於該測定法的CETP源可以由被創建為表達人CETP的AV-12細胞來產生。將放射性標記的膽固醇酯轉移到以HEPES-NaCl為基礎的緩衝液中，在將其培養30分鐘後，終止該反應並使生物素化的LDL結合到鏈黴抗生物素/閃爍劑包衣的SPA小珠(Amersham)上。在Packard 96-孔閃爍TopCounter中測量放射性信號，窗口設置為全開。來自LDL的放射性信號相對於標準值的降低表示化合物具有抑制CETP活性的能力。按照該測定方案評價的本發明的優選化合物在小於100微摩爾的濃度下表現出CETP抑制作用。
或者，在該測定法中可以用其它CETP源來介導放射性標記的膽固醇酯的轉移。例如，在該測定法中可以使用來自人血漿的內源性CETP、來自表達人CETP的小鼠的CETP和來自倉鼠的內源性CETP作為CETP源。
在該測定法中可以使用除以HEPES-NaCl為基礎的緩衝液之外的其它緩衝液，例如可以使用人血漿、小鼠血漿或白蛋白含量高的Tris-緩衝液。
本領域技術人員應當清楚的是，在該測定法中可以使用其它放射源追蹤CETP活性。
另外，在該測定法中可以使用放射性標記的LDL。
體內CETP活性測定 可以使用表達內源性CEPT的敘利亞金倉鼠來評價化合物的體內活性。在所選擇的水性或油類介質中口服施用供試化合物不超過一周。在給藥後4小時至48小時的不同時間，獲取血液/血漿。可以通過與上文體外CETP活性測定法中所述的相似的方法測定CETP活性，改動之處在於在該測定法中使用來自經處理的動物的血漿作為CETP源。
也可以使用表達人CETP的轉基因小鼠(Taconic，Germantown，NY)來測試本發明的化合物。可以在所選擇的水性或油類介質中口服施用供試化合物不超過一周。在給藥後4小時至48小時的不同時間，獲取血液/血漿。可以通過與上文體外CETP活性測定法中所述的相似的方法測定CETP活性，改動之處在於在該測定法中使用來自經處理的動物的血漿作為CETP源。
或者，還可以使用同時表達人CETP和人載脂蛋白A-1的轉基因小鼠(Taconic，Germantown，NY)來測試本發明的化合物。可以在所選擇的水性或油類介質中口服施用供試化合物不超過一周。在給藥後4小時至48小時的不同時間獲取血液/血漿。可以通過與上文體外CETP活性測定法所述的相似的方法測定CETP活性，改動之處在於在該測定法中使用來自經處理的動物的血漿作為CETP源。
血漿脂質的體內試驗 可以通過在含CETP的動物種類中比較給定量收率化合物引起的HDL膽固醇相對於對照的升高水平來評價本發明的化合物的活性。可以使用同時表達人CETP和人載脂蛋白A-1的轉基因小鼠(Taconic，Germantown，NY)來評價本發明的化合物。在所選擇的水性或油類介質中向動物口服施用一次供試化合物。在給藥後4小時至24小時的不同時間獲取血液。使血液凝結，通過離心從凝固的血液中得到血清。可以利用HDL-Cplus試劑(Roche/Hitachi，Indianapolis，IN)和臨床化學分析儀(Roche/Hitachi，Indianapolis，IN)通過已知的操作方法測定血清中的HDL膽固醇水平。通過酶方法可以分析其它血清脂質。在沉澱或分子排阻色譜法之後，通過酶方法分析VLDL、LDL和HDL級分中的脂質。在表1中概括了施用後8小時時HDL膽固醇水平升高的實例。
表1 8小時時HDL膽固醇水平的升高 也可以用敘利亞金倉鼠對本發明化合物的體內功效進行評估。可以用通過餵食至少兩周高脂肪高膽固醇飲食而被造成高膽固醇血症的倉鼠或者被餵食兩周正常食物的沒有高膽固醇血症的倉鼠來對這些化合物進行試驗。可以用所選擇的水性或油性基質將試驗化合物口服給藥高至一周。可以由動物獲得血清，並且可以用酶分析法對脂質進行分析。在沉澱或分子排阻色譜法後，可以用已知的酶分析法對VLDL、LDL和HDL級分中的脂質進行分析。
或者，可以用表達人CETP的轉基因小鼠(Taconic，Germantown，NY)來對本發明化合物的功效進行試驗。如Nishina等人(J Lipid Res.，31，859-869(1990))所述的那樣，可以通過在研究開始前餵食至少兩周高脂肪食物飲食而使hCETP小鼠出現高膽固醇血症。可以用所選擇的水性或油性基質將試驗化合物口服給藥於動物，給藥不超過一周。可以由動物獲得血清。可以用酶分析法對血清中的脂質進行分析。在沉澱或分子排阻色譜法後，可以用酶分析法對VLDL、LDL和HDL級分中的脂質進行分析。
治療方法 本文所用的術語「有效量」指的是能減輕本文所述各種病理學情況的症狀的本發明化合物，即式I化合物的量。根據本發明進行給藥的化合物的具體劑量當然將取決於與該病例有關的具體情況，例如包括但不限於所施用的化合物、施用途徑、患者的狀況和所治療的病理學情況。典型的日劑量將含有約0.01mg至約1000mg/天本發明化合物的無毒劑量水平。優選的日劑量一般為約1mg至約250mg/天。
本發明的化合物可以通過多種途徑進行施用，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內、肌內和鼻內途徑。優選地在施用之前將這些化合物加以配製，其選擇將取決於主治醫師。因此，本發明的另一方面是包含有效量的式I化合物或者其可藥用的鹽、溶劑合物、前體藥物、對映異構體或其前體藥物和可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。這類製劑中的總活性成分佔製劑重量的0.1％至99.9％。
本文所用的術語「可藥用的」意指載體、稀釋劑、賦形劑和鹽與製劑中的其它成分是相容的，並且對其接受者是無害的。
本發明的藥物製劑可以通過本領域已知的工藝使用公知的和容易獲得的成分來製備。例如，式I化合物可以用常用的賦形劑、稀釋劑或載體進行配製，並形成片劑、膠囊基、混懸劑、散劑等。適合於這類製劑的賦形劑、稀釋劑和載體的非限制性實例包括以下物質填充劑與增量劑，例如澱粉、糖類、甘露醇和矽酸衍生物；粘合劑，例如羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；溼潤劑，例如甘油；崩解劑，例如碳酸鈣和碳酸氫鈉；延緩溶出的物質，例如石蠟；吸收促進劑，例如季銨化合物；表面活性劑，例如鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯；吸附載體，例如高嶺土和膨潤土；和潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂以及固體聚乙二醇。
也可以將化合物配製成用於方便地口服施用的酏劑或溶液，或者配製成適合於腸胃外施用、例如通過肌內、皮下或靜脈內途徑施用的溶液。另外，化合物非常適合於配製成緩釋劑型等。所說的製劑還可以被構造為可在一段時間內，僅在或者優選在特定的生理學部位釋放活性成分的製劑。包衣、被膜和保護性基質可以例如由聚合物或蠟類製成。
式I化合物一般以主治醫師確定的合適的製劑形式進行施用。以下製劑實例僅是說明性的，並非要對本發明的範圍進行限制。
製劑 可以按照一種或多種下面的製劑實施例、方法、方案或混合比例來對本發明的化合物進行配製。在以下的製劑中，本文所用的術語「活性成分」指的是式I的化合物、其鹽、溶劑化物、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、非對映異構體混合物、前體藥物或者式I的化合物與用於治療或預防血脂障礙、動脈粥樣硬化或其它共存的疾病和症狀的其它有效物質的組合。
製劑1明膠膠囊 可以如下所述來製備硬明膠膠囊 可以根據所提供的合理變化對上述製劑進行改變。
製劑2片劑 可以如下所述製備每片包含2.5-1,000mg活性成分的片劑 將各組分混合併壓製成片。
製劑3片劑 或者，可以如下所述製備每片包含25-1000mg活性成分的片劑 將活性成分、澱粉和纖維素通過No.45目US篩並將其充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與該進行了混合的粉末混合到一起。然後，使所得的混合物通過No.14目US篩。將由此製得的顆粒在50至60℃下進行乾燥並使其通過No.18目US篩。然後，向該顆粒中加入預前通過No.60目US篩的羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉，混合後在壓片機上壓製成片。
製劑4混懸液 可以如下所述製備每5mL包含0.1-1000mg藥物的混懸液 將活性成分通過No.45目US篩，然後將其與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成調勻的糊。將苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑用一定量收率純化水稀釋，在攪拌下加入到糊中。然後加入足量的純化水，得到所需體積(或濃度)的混懸劑。
製劑5氣霧劑 可以如下所述製備氣霧劑溶液 將活性成分與乙醇混合，將混合物加入到一部分拋射劑22中，冷卻至30℃，轉移至填充裝置中。然後將所需量灌入不鏽鋼容器中，用剩餘的拋射劑稀釋。然後在容器上安裝閥門單元。
製劑6靜脈內溶液 可以如下所述製備適於靜脈內給藥的溶液 包含上述成分的溶液可以以每分鐘約1mL的速率靜脈內施用於患者或遵醫囑。
實施例 本發明的化合物可以按照以下一個或多個實施例和操作方法或者與之類似的方法進行製備。
實施例1 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
步驟1.(R)-3-氨基戊腈甲磺酸鹽的製備
步驟1.1.甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-丁酯的製備
將位於乙酸乙酯(180mL)中的BOC酐(240g，1.10mol)滴加到R-(-)-2-氨基-1-丁醇(94g，1.00mol)在乙酸乙酯(490mL)中的溶液中。將該混合物攪拌30分鐘。向其中加入四亞甲基二胺(168mL，1.11mol)並將其冷卻至10℃。緩慢向其中加入甲磺醯氯(86mL，1.11mmol)並將其在10℃下攪拌2小時，然後過濾並用乙酸乙酯(90mL)對固體進行洗滌。向濾液中加入己烷，將其冷卻至5℃並攪拌2小時。過濾並用己烷(2.6L)對其進行洗滌，得到標題化合物(251g，94％)。
步驟1.2.(2-氰基-1-乙基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的製備
將氰化鈉(36.9g，0.73mol)和二甲基甲醯胺(741mL)混合到一起並將該混合物在35℃下攪拌30分鐘。向其中加入溴化四丁基銨(18.3g，56.2mmol)並將其在35℃下攪拌2小時。向其中加入甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-丁酯(150g，0.56mol)並將其在35℃下攪拌過夜。將該混合物傾倒到水(3.2mL)和叔丁基甲基醚(1.5L)上。分層。用叔丁基甲基醚對水相進行萃取。將水相用水和鹽水進行洗滌，用無水Na2SO4乾燥並在減壓下除去溶劑。將殘餘物用己烷(40mL)進行處理並將其加熱回流至固體完全溶解。將其冷卻至室溫。通過過濾收集固體，用己烷對其進行洗滌並將其真空乾燥，得到標題化合物(85.2g，77％)。
步驟1.3.(R)-3-氨基戊腈甲磺酸鹽的製備
將甲磺酸(31.8mL，491mmol)加入到(2-氰基-1-乙基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(54.1g，0.27mol)在無水四氫呋喃(350mL)中的溶液中。將該混合物在40℃下加熱30分鐘，將其加熱至45℃加熱1小時並將其加熱至65℃加熱5小時，然後將其冷卻至室溫。通過過濾收集固體，得到標題化合物(43.4g，82％)。
步驟2.(3R)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊腈的製備
將碳酸鈉(9.33g，88mmol)加入到(R)-3-氨基戊腈甲磺酸鹽(10g，51.5mmol)在二氯甲烷(70mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下在氮氣下攪拌2小時。將固體濾出並用二氯甲烷對其進行洗滌。在減壓下除去溶劑。向殘餘物中加入甲苯(67mL)、氯-4-(三氟甲基)苯(10.4mL，77.3mmol)和碳酸銫(25.2g，77.3mmol)並用氮氣對該混合物進行淨化。在另一個燒瓶中，將2-二環己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯苯(223mg，0.57mmol)、苯基硼酸(98mg，0.80mmol)和四氫呋喃(4.2mL)的混合物用乙酸鈀(167mg，0.74mmol)進行處理。用氮氣對該混合物進行淨化並將其在室溫下攪拌15分鐘。通過套管向該包含氯-4-(三氟甲基)苯的燒瓶中加入催化劑溶液。將該混合物在氮氣下在80℃下加熱16小時，將其冷卻至室溫並用Celite對其進行過濾。將該固體用甲苯進行洗滌並將其減壓濃縮，得到標題化合物(12.27g，98％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.06(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66-1.92(m，2H)，2.59(dd，J1＝4.1，J2＝16.5Hz，1H)，2.70(dd，J1＝5.6，J2＝16.5Hz，1H)，3.68(m，1H)，4.49(m，1H)，6.61(d，J＝8.9Hz，2H)，7.43(d，J＝8.9Hz，2H)。MS(ES+)243(M+H)。
步驟3.(3R)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊醯胺的製備
將濃硫酸(24mL)加入到水(3mL)中，將該混合物冷卻至低於35℃並將其加入到(3R)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊腈(10g，41.3mmol)在甲苯(60mL)中的溶液中。將該混合物加熱至35℃加熱15小時。分離出水層並將其在冰冷卻下用水(277mL)、NaOH(31g)和乙醚(116mL)進行處理。分層，將水相用乙醚進行萃取，然後將有機層用飽和碳酸氫鈉進行洗滌，用無水Na2SO4進行乾燥並在減壓下除去溶劑。將殘餘物通過快速色譜法進行純化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)進行洗脫，得到標題化合物(8.91g，83％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.50-1.80(m，2H)，2.45(d，J＝5.7Hz，2H)，3.77(m，1H)，5.61(m，2H)，6.65(d，J＝8.9Hz，2H)，7.39(d，J＝8.9Hz，2H)。MS(ES+)261(M+H)。
步驟4.(3R)-[3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊醯基]-氨基甲酸苄酯的製備
在氮氣下，將氯甲酸苄酯(5.76mL，40.4mmol)加入到被冷卻至-10℃的(3R)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊醯胺(8.73g，33.6mmol)在乙醚(43mL)中的溶液中，然後向其中加入1.0M叔丁醇鋰在四氫呋喃(80.5mL，80.5mmol)中的溶液，同時將其溫度維持在低於0℃。在完全加入後15分鐘，通過將該混合物加入到乙醚(43mL)和1.5M鹽酸(56mL)中終止反應。分層。將有機相用水進行洗滌，用無水Na2SO4進行乾燥並在減壓下除去溶劑。將該殘餘物用色譜法進行純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)進行洗脫，得到標題化合物(12.7g，96％)。1H NMR(丙酮-D6，300MHz)δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.50-1.80(m，3H)，2.80-3.05(m，2H)，3.96(m，1H)，5.16(s，2H)，5.49(m，1H)，6.75(d，J＝8.9Hz，2H)，7.25-7.50(m，7H)。MS(ES+)395(M+H)。
步驟5.(2R，4S)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯的製備
將硼氫化鈉(833mg，22.1mmol)加入到冷卻至-10℃的(3R)-[3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊醯基]-氨基甲酸苄酯(12.5g，31.8mmol)在乙醇(87mL)中的溶液中。然後，緩慢加入MgCl2.6H2O(6.78g，33.3mmol)在水(14mL)中的溶液。在完全加入後，將其溫度升至0℃並將該混合物攪拌30分鐘。通過加入二氯甲烷(125mL)、1M鹽酸(125mL)和檸檬酸(15.3g，79.6mmol)終止反應。將該混合物在室溫下攪拌3小時。分層。向有機相中加入水(63mL)和檸檬酸(9.18g，47.8mmol)並將其攪拌20分鐘。分層。用二氯甲烷對水相進行萃取。將有機層用鹽水進行洗滌，用無水Na2SO4進行乾燥並在減壓下除去溶劑，得到標題化合物(11.8g，98％)。1H NMR(丙酮-D6，300MHz)δ1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.50-1.80(m，3H)，2.20(m，1H)，3.49(m，1H)，4.96(m，1H)，5.14(d，J＝12.5Hz，1H)，5.20(d，J＝12.5Hz，1H)，5.66(bs，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，1H)，6.71(m，1H)，7.19(m，1H)7.30-7.50(m，5H)。MS(ES+)379(M+H)。
步驟6.(2R，4S)-4-苄氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
在0℃及氮氣下，將1.0M氯甲酸異丙酯在甲苯中的溶液(109mL，109mmol)加入到(2R，4S)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯(11.8g，31.1mmol)和吡啶(7.6mL，93.3mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中。使該混合物達到室溫並將其攪拌14小時。將其冷卻至0℃並向其中加入1M氫氧化鉀。分層。將有機相用1M鹽酸和鹽水進行洗滌，用無水硫酸鈉進行乾燥並在減壓下除去溶劑，得到標題化合物(14.4g，定量收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.85(t，J＝7.3Hz，3H)，1.26(d，J＝6.1Hz，3H)，1.31(d，J＝6.1Hz，3H)，1.35-1.70(m，3H)，2.55(m，1H)，4.47(m，1H)，4.70-4.98(m，2H)，5.03(七重峰，J＝6.1Hz，1H)，5.20(s，2H)，7.30-7.62(m，8H)。(MS(ES+)465(M+H)。
步驟7.(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
將(2R，4S)-4-苄氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(14.4g，30.9mmol)和10％Pd/C(3.08g)在乙酸乙酯(303mL)中的混合物在室溫下在氫氣氣氛下攪拌1小時。然後，用Celite過濾並用二氯甲烷對固體進行洗滌。在減壓下除去溶劑，得到標題化合物(10.3g，定量收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.85(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24(d，J＝6.1Hz，3H)，1.31(d，J＝6.1Hz，3H)，1.30-1.75(m，3H)，2.50(m，1H)，3.83(dd，J1＝4.4，J2＝11.3Hz，1H)，4.40(m，1H)，5.02(七重峰，J＝6.1Hz，1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.71(bs，1H)。
步驟8.(2R，4S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
將3，5-二-三氟甲基苯甲醛(2mL，12.1mmol)、乙酸(0.69mL，12.1mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(3.85g，18.2mmol)加入到(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(4.0g，12.1mmol)在1，2-二氯乙烷(43mL)中的溶液中並將其在室溫下攪拌過夜。然後，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷，分層並將有機相用無水Na2SO4進行乾燥，過濾並在真空下除去溶劑。將殘餘物用矽膠色譜進行處理，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)進行洗脫，得到5.11g(76％)標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24(d，J＝6.1Hz，3H)，1.31(d，J＝6.1Hz，3H)，1.30-1.75(m，3H)，2.67(m，1H)，3.60(m，1H)，4.10(d，J＝14.5Hz，1H)，4.19(d，J＝14.5Hz，1H)，4.40(m，1H)，5.10(七重峰，J＝6.1Hz，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.78(s，1H)，7.81(s，1H)，7.94(bs，1H)。(MS(ES+)557(M+H)。
步驟9.(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
在氮氣氣氛下，向60％的位於礦物油中的氫化鈉(267mg，6.68mmol)在二甲基亞碸(31mL)中的混懸液中加入(2R，4S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(3.10g，5.57mmol)，然後向其中加入二甲基甲醯胺(6.2mL)。然後加入溴化氰(1.81g，16.7mmol)並將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。然後，再向其中加入一些60％的位於礦物油中的氫化鈉(150mg，3.75mmol)和溴化氰(1.02g，9.39mmol)並將其攪拌1.5小時。向其中加入水和乙酸乙酯。將其用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水和鹽水進行洗滌。將有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下除去溶劑。將殘餘物通過快速色譜法進行純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)進行洗脫，得到標題化合物(2.3g，72％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24(d，J＝6.1Hz，3H)，1.31(d，J＝6.1Hz，3H)，1.40-1.87(m，3H)，2.64(m，1H)，3.88(dd，J1＝4.6，J2＝11.7Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.49(d，J＝15.1Hz，1H)，4.66(d，J＝15.1Hz，1H)，5.01(七重峰，J＝6.1Hz，1H)，7.53(bs，1H)，7.78(s，1H)，7.59(bs，2H)，7.88(bs，2H)，7.94(bs，1H)。MS(ES+)582(M+H)。
步驟10.(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
將疊氮基三丁基錫(3.01mL，11mmol)加入到(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(3.20g，5.50mmol)在甲苯(58mL)中的溶液中。將該混合物在80℃下在氮氣下攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫，向其中加入乙酸乙酯(76mL)和1M鹽酸(140mL)並將其在室溫下攪拌1小時。分層，將有機相依次用飽和氟化鉀溶液和鹽水進行洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。將殘餘物通過快速色譜法進行純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)進行洗脫，得到3.19g(定量收率)標題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ0.80(t，J＝7.3Hz，3H)，1.27(d，J＝6.5Hz，3H)，1.33(d，J＝6.1Hz，3H)，1.40-1.90(m，3H)，2.43(m，1H)，4.43(m，1H)，4.70-5.30(m，4H)，7.12(bs，1H)，7.52(m，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(bs，1H)，7.98(bs，2H)。MS(ES-)623(M-H)。
步驟11.(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
將三苯基膦(109mg，0.42mmol)一次性加入到(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(130mg，0.21mmol)和1-丙醇(0.16mL，2.1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，然後向其中加入偶氮二甲酸二乙酯在甲苯中的溶液(40％，0.13mL，0.42mmol)。將反應混合物在室溫下在氮氣下攪拌過夜。然後，再向其中加入1-丙醇(0.16mL，2.1mmol)、三苯基膦(10.9mg，0.42mmol)和偶氮二甲酸二乙酯的甲苯溶液(40％，0.13mL，0.42mmol)並將其攪拌6小時。在減壓下除去溶劑。將殘餘物通過快速色譜法進行純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)進行洗脫，得到標題化合物(75mg，54％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.79(t，J＝7.5Hz，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)，1.33(d，J＝6.1Hz，3H)，1.40-1.80(m，3H)，1.95(m，2H)，2.40(m，1H)，4.35-4.50(m，3H)，4.98-5.10(m，2H)，7.07(bs，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(bs，3H)。MS(ES+)667(M+H)。
實施例2 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
在室溫下，將碳酸鉀(68mg，0.64mmol)和溴乙腈(0.044mL，0.64mmol)加入到(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1，步驟10)(200mg，0.32mmol)在二甲基甲醯胺(1mL)和丙酮(1mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌過夜。向其中加入水和二氯甲烷。分層，將有機相用鹽水進行洗滌，用無水Na2SO4進行乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。將殘餘物通過快速色譜法進行純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)進行洗脫，得到90mg(42％)標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.79(t，J＝7.5Hz，3H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)，1.33(d，J＝6.1Hz，3H)，1.40-1.80(m，3H)，2.40(m，1H)，4.41(m，1H)，4.95-5.20(m，2H)，5.34(d，J＝17.4Hz，1H)，5.40(d，J＝17.4Hz，1H) 7.03(bs，1H)，7.52(m，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(bs，2H)，7.82(bs，1H)。MS(ES+)664(M+H)。
實施例3 (2R，4S)-4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備標題化合物，用N-(2-羥基乙基)-鄰苯二甲醯亞胺代替實施例1，步驟11中的1-丙醇。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.77(t，J＝7.5Hz，3H)，1.27(d，J＝6.3Hz，3H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，1.40-1.80(m，3H)，2.37(m，1H)，4.07-4.23(m，2H)，4.28-4.44(m，2H)，4.65-4.47(m，2H)，4.95-5.12(m，2H)，7.20(bs，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66-7.84(m，7H)。MS(ES+)798(M+H)。
實施例4 (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
將水合肼(0.16mL，3.3mmol)加入到(2R，4S)-4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例3)(174mg，0.22mmol)在甲醇(12mL)中的溶液中。將該混合物在氮氣下回流加熱2小時。將其冷卻至室溫，然後在減壓下除去溶劑。將殘餘物用色譜法進行純化，用二氯甲烷/含2M氨的甲醇(20∶1)進行洗脫，得到標題化合物(111mg，76％)。1H NMR(MeOD，300MHz)δ0.82(t，J＝7.5Hz，3H)，1.26(d，J＝6.1Hz，3H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，1.40-1.80(m，3H)，2.47(m，1H)，3.10(m，2H)，4.35-4.60(m，3H)，4.94-5.20(m，2H)，7.05(bs，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(bs，1H)，8.04(bs，2H)。MS(ES+)668(M+H)。
實施例5 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-環丙基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
在室溫下，將碳酸鉀(56mg，0.41mmol)和(溴甲基)環丙烷(0.036mL，0.37mmol)加入到(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1，步驟10)(153mg，0.24mmol)在二甲基甲醯胺(0.5mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌過夜。向其中加入水和乙酸乙酯。分層，將有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。將殘餘物通過快速色譜法進行純化，用己烷/乙酸乙酯進行洗脫，得到74mg(45％)標題化合物。MS(ES+)679(M+H)。
實施例6 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-甲氧基羰基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
在室溫下，將三乙胺(50μl，0.35mmol)和溴乙酸甲酯(33μl，0.35mmol)加入到(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1，步驟10)(200mg，0.32mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌過夜。向其中加入1N鹽酸並用二氯甲烷對其進行萃取。分層，將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。用矽膠柱對殘餘物進行純化，用己烷/乙酸乙酯20∶1進行洗脫，得到180mg(81％)標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.78(t，J＝7.7Hz，3H)，1.28(d，J＝6.5Hz，3H)，1.32(d，J＝6.5Hz，3H)，1.41-1.79(m，4H)，2.35-2.43(m，1H)，3.77(s，3H)，4.35-4.44(m，1H)，4.60(m，1H)，4.97-5.12(m，2H)，5.24(s，2H)，7.06(s，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(s，3H)。MS(ES+)697(M+H)。
實施例7 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-羧基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
將1N NaOH溶液(0.2mL)加入到(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-甲氧基羰基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例6)(45mg，0.065mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌過夜。向其中加入1N鹽酸並用乙酸乙酯對其進行萃取。分層，將有機相用無水硫酸鈉進行乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑，得到31mg(70％)標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.78(t，J＝7.7Hz，3H)，1.27(d，J＝6.1Hz，3H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，1.41-1.55(m，2H)，1.65-1.76(m，2H)，2.34-2.43(m，1H)，4.34-4.44(m，1H)，4.62(m，1H)，4.97-5.12(m，2H)，5.27(s，2H)，7.06(s，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(s，3H)。MS(ES-)681(M-H)。
實施例8 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備標題化合物，用2-丙醇代替實施例1，步驟11中的1-丙醇。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.80(t，J＝7.5Hz，3H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)，1.33(d，J＝6.1Hz，3H)，1.40-1.80(m，3H)，1.50-1.60(m，6H)，2.40(m，1H)，4.40(m，1H)，4.86(七重峰，J＝6.7，1H)，4.90-5.12(m，1H)，7.09(bs，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78-7.86(m，3H)。MS(ES+)667(M+H)。
實施例9 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備標題化合物，用異丁醇代替實施例1，步驟11中的1-丙醇。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.79(t，J＝7.5Hz，3H)，0.89(dd，J1＝2.4Hz，J2＝6.9Hz)，1.26(d，J＝6.3Hz，3H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，1.40-1.80(m，2H)，2.20-2.45(m，2H)，4.23 (d，J＝7.3Hz，1H)，4.40(m，1H)，4.97-5.14(m，2H)，7.05(bs，1H)，7.49(m，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(bs，3H)。MS(ES+)681(M+H)。
實施例10 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丁基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備標題化合物，用1-丁醇代替實施例1，步驟11中的1-丙醇。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.78(t，J＝7.5Hz，3H)，0.90(t，J＝7.7Hz)，1.20-1.90(m，7H)，1.27(d，J＝6.1Hz，3H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，2.39(m，1H)，4.30-4.50(m，3H)，4.95-5.15(m，2H)，7.06(bs，1H)，7.49(m，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(bs，3H)。MS(ES+)681(M+H)。
實施例11 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
將叔丁醇(15μl，0.16mmol)和濃硫酸(4mg，0.04mmol)加入到位於三氟乙酸(0.18mL，1.04mmol)中的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1，步驟10)(50mg，0.08mmol)中。將該混合物在室溫下攪拌48小時。用矽膠柱對殘餘物進行純化，用己烷/乙酸乙酯15∶1進行洗脫，得到31mg(56％)標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.79(t，J＝7.3Hz，3H)，1.27(d，J＝6.1Hz，3H)，1.32(d，J＝6.5Hz，3H)，1.46-1.77(m，4H)，1.65(s，9H)，2.36-2.44(m，1H)，4.36-4.46(m，1H)，4.66(m，1H)，4.99-5.10(m，2H)，7.09(s，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79-7.84(m，3H)。MS(ES+)681(M+H)。
實施例12 (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-環丙基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例5)所述的方法來製備標題化合物，用2-溴乙醇代替(溴甲基)環丙烷。MS(ES+)669(M+H)。
實施例13 (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(3-羥基-丙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-環丙基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例5)所述的方法來製備標題化合物，用3-溴-1-丙醇代替(溴甲基)環丙烷。MS(ES+)683(M+H)。
實施例14 (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氯-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-環丙基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例5)所述的方法來製備標題化合物，用1-溴-2-氯乙烷代替(溴甲基)環丙烷。MS(ES+)688(M+H)。
實施例15 (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基甲醯基甲基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-環丙基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例5)所述的方法來製備標題化合物，用2-氯乙醯胺代替(溴甲基)環丙烷並將其在130℃下加熱1小時。MS(ES+)682(M+H)，704(M+Na)。
實施例16 (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-二甲基氨基甲醯基甲基)-2H-四唑-5-基]]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-環丙基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例5)所述的方法來製備標題化合物，用N，N-二甲基氯乙醯胺代替(溴甲基)環丙烷。MS(ES+)710(M+H)。
實施例17 (2R，4S)-2-{5-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-環戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇的合成
步驟1.(2R，4S)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的製備
將三氟乙酸(3mL)和濃硫酸(0.2mL)加入到(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1，步驟10)(100mg，0.16mmol)中。將該混合物在室溫下攪拌2天。在減壓下除去溶劑。向其中加入飽和NaHCO3水溶液和二氯甲烷。分層，將有機相用無水硫酸鎂進行乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑，得到45mg(52％)標題化合物。MS(ES+)539(M+H)。
步驟2.(2R，4S)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-環戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-(2H-四唑-5-基)-胺的製備
在室溫下，將乙酸(0.43mL，7.55mmol)和環戊基甲醛(613mg，6.25mmol)加入到(2R，4S)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(675mg，1.25mmol)的溶液中。將其攪拌30分鐘後，向其中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.32g，6.25mmol)並將其在室溫下攪拌兩天。然後，向其中加入環戊基甲醛(613mg，6.25mmol)、乙酸(0.43mL，7.55mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.32g，6.25mmol)並將其在室溫下攪拌三天。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷，分層並將有機相用無水Na2SO4進行乾燥，過濾並在真空下除去溶劑。將殘餘物用矽膠色譜進行處理，用己烷/乙酸乙酯進行洗脫，得到標題化合物，155mg(20％)。MS(ES+)621(M+H)。
步驟3.(2R，4S)-2-{5-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-環戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇的製備
在室溫下，將碳酸鉀(31mg，0.227mmol)和2-溴乙醇(0.014mL，0.20mmol)加入到(2R，4S)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-環戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-(2H-四唑-5-基)-胺(83mg，0.134mmol)在二甲基甲醯胺(0.3mL)中的溶液中。向其中加入2-溴乙醇(0.014mL，0.20mmol)並將該混合物在50℃下攪拌兩小時。將殘餘物通過快速色譜法進行純化，用己烷/乙酸乙酯進行洗脫，得到40mg(45％)標題化合物。MS(ES+)667(M+H)。
實施例18 (2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備標題化合物，用2-二甲基氨基-乙醇代替實施例1，步驟11中的1-丙醇。MS(ES+)696(M+H)。
實施例19 (2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-氰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
將丙烯腈(0.03ImL，0.48mmol)加入到(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1，步驟10)(200mg，0.32mmol)和三乙胺(0.045mL，0.32mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液中。將該混合物在氮氣下在室溫下攪拌過夜，然後，再向其中加入一些丙烯腈(0.031mL，0.48mmol)、三乙胺(0.045mL，0.32mmol)和乙腈(0.5mL)。將該混合物攪拌兩天並再向其中加入一些丙烯腈(0.062mL，0.96mmol)和三乙胺(0.090mL，0.64mmol)。將該混合物攪拌一天，然後蒸除溶劑並將粗品用色譜法進行純化，用己烷/乙酸乙酯(7/3)進行洗脫，得到標題化合物(61mg，28％)。MS(ES+)678(M+H)。
實施例20 (2R，4S)-4-[[2-(3-氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
步驟1.(2R，4S)-4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備標題化合物，用N-(2-羥基丙基)-鄰苯二甲醯亞胺代替實施例1，步驟11中的1-丙醇。MS(ES+)812(M+H)。
步驟2.(2R，4S)-4-[[2-(3-氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
基本按照實施例4所述的方法來製備標題化合物，用(2R，4S)-4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯代替(2R，4S)-4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯。MS(ES+)682(M+H)。
實施例21 (+/-)-順式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
步驟1.(苯並三唑-1-基-環丙基-甲基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺的製備
在室溫下，在氮氣氣氛下，將4-(三氟甲基)苯胺(2.5g，15.4mmol)在無水甲苯(2.5mL)中的溶液加入到苯並三唑(1.84g，15.4mm0l)在無水甲苯(20mL)中的混懸液中。然後，緩慢向其中加入環丙烷甲醛(1.26mL，16.9mmol)在無水甲苯(2.5mL)中的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入己烷(25mL)，將其攪拌1小時並將該混懸液過濾。將所得的固體用己烷進行洗滌並將其真空乾燥，得到3.87g(76％)標題化合物。MS(ES+)333(M+H)。
步驟2.(+/-)順式-N-(2-環丙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-乙醯胺的製備
在室溫下，在氮氣氣氛下，將N-乙烯基乙醯胺(512mg，6.02mmol)和對-甲苯磺酸單水合物(12mg，0.06mmol)加入到(苯並三唑-1-基-環丙基-甲基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺(2.0g，6.02mmol)在無水甲苯(19mL)中的混懸液中。將該反應混合物在70℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫並轉移到一個分液漏鬥中，加入乙酸乙酯(20mL)和1N NaOH(10mL)。分層，將有機相用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌並用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。將殘餘物通過快速色譜法進行純化，用己烷/乙酸乙酯進行洗脫，得到1.39g(78％)標題化合物。MS(ES+)299(M+H)。
步驟3.(+/-)順式-4-乙醯基氨基-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
在0℃下，在氮氣氣氛下，將氯甲酸異丙酯(23.3mL，23.3mmol，1.0M的甲苯溶液)滴加到(+/-)順式-N-(2-環丙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-乙醯胺(1.39mmol，4.66mmol)和吡啶(1.9mL，23.3mmol)在無水二氯甲烷(32mL)中的溶液中並將其在室溫下攪拌過夜。向其中加入1N HCl並分層。用二氯甲烷對水層進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。將殘餘物通過快速色譜法進行純化，用己烷/乙酸乙酯進行洗脫，得到1.47g(82％)標題化合物。MS(ES+)385(M+H)。
步驟4.(+/-)順式-4-氨基-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
在50℃下，將5N HCl(58mL)加入到(+/-)順式-4-乙醯基氨基-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(1.22g，3.17mmol)在乙醇(24mL)中的溶液中。將該混合物在100℃下加熱12小時。將該混合物冷卻至室溫並向其中加入碳酸鈉直至鹼性pH，用二氯甲烷對其進行萃取。分層，將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥，過濾，在減壓下除去溶劑。將殘餘物用SCX柱進行純化，從而得到814mg(75％)標題化合物。MS(ES+)343(M+H)。
步驟5.(+/-)順式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
將三乙醯氧基硼氫化鈉(753mg，3.56mmol)加入到3，5-二-三氟甲基-苯甲醛(0.390mL，2.37mmol)、乙酸(0.136mL，2.37mmol)和(+/-)順式-4-氨基-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(810mg，2.37mmol)在二氯乙烷(8.4mL)中的混合物中。將該混合物在室溫下在氮氣氣氛下攪拌過夜。向其中加入飽和碳酸氫鈉，分層並用二氯甲烷對水相進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行乾燥，過濾，在減壓下除去溶劑。將殘餘物通過快速色譜法進行純化，用己烷/乙酸乙酯進行洗脫，得到804mg(60％)標題化合物。MS(ES+)569(M+H)。
步驟6.(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
在室溫下，將溴化氰(603mg，5.64mmol)和叔丁醇鉀(334mg，2.82mmol)加入到(+/-)順式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(804mg，1.41mmol)的溶液中。將該混合物在室溫下在氮氣氣氛下攪拌過夜。然後，向其中加入溴化氰(301mg，2.82mmol)和叔丁醇鉀(167mg，1.41mmol)並將其攪拌過夜。向其中加入水和乙酸乙酯。分層並將有機層用水和鹽水進行洗滌。將有機相用無水硫酸鎂進行乾燥，過濾並在真空下除去溶劑。將殘餘物通過快速色譜法進行純化，用己烷/乙酸乙酯進行洗脫，得到標題化合物(458mg，55％)。MS(ES+)594(M+H)。
步驟7.(+/-)順式-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
將疊氮化鈉(150mg，2.30mmol)和鹽酸三乙胺(317mg，2.30mmol)加入到(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(455mg，0.77mmol)在無水甲苯(15.3mL)中的溶液中。將該混合物在100℃下加熱過夜。將該混合物冷卻至室溫，向其中加入二氯甲烷和1M鹽酸。分層並用二氯甲烷對水層進行萃取。將有機相用鹽水進行洗滌，用無水硫酸鎂進行乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑，從而得到457mg(93％)標題化合物。MS(ES-)635(M-H)。
步驟8.(+/-)-順式4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備標題化合物，用(+/-)順式-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯代替實施例1，步驟11中的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯並用N-(2-羥基乙基)-鄰苯二甲醯亞胺代替實施例1，步驟11中的1-丙醇。MS(ES+)810(M+H)。
步驟9.(+/-)-順式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
將40％甲胺的水溶液(0.226mL)加入到(+/-)-順式4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(70mg，0.86mmol)在乙醇(0.453mL)中的溶液中。將該混合物在40℃下加熱並將其攪拌過夜。將其冷卻至室溫，然後，在減壓下除去溶劑。向其中加入乙醚和1N HCl，分層，將有機相用NaHCO3的飽和溶液進行洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑，得到標題化合物52mg(90％)。MS(ES+)682(M+H)。
實施例22 (+/-)-順式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(+/-)-順式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例21)所述的方法來製備標題化合物，用丁醛代替實施例21，步驟1中的環丙烷甲醛。MS(ES+)684(M+H)。
實施例23 (+/-)-順式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
步驟1.(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
基本按照製備(+/-)順式-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例21，步驟7)所述的方法來製備標題化合物，用乙醛代替實施例21，步驟1中的環丙烷甲醛。MS(ES-)609(M-H)。
步驟2.(+/-)-順式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
基本按照製備(+/-)-順式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例21)所述的方法來製備標題化合物，用(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯代替實施例21，步驟8中的(+/-)順式-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯。MS(ES+)654(M+H)。
實施例24 (+/-)-順式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-異丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
步驟1.(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-異丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
基本按照製備(+/-)順式-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例21，步驟7)所述的方法來製備標題化合物，用異丁醛代替實施例21，步驟1中的環丙烷甲醛。MS(ES-)637(M-H)。
步驟2.(+/-)-順式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-異丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
基本按照製備(+/-)-順式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例21)所述的方法來製備標題化合物，用(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-異丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯代替實施例21，步驟8中的(+/-)順式-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯。MS(ES+)682(M+H)。
實施例25 (+/-)-順式4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(3-羥基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(2R，4S)-2-{5-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-環戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇(實施例17)所述的方法來製備標題化合物，用(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例23，步驟1)代替實施例17，步驟3中的(2R，4S)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-環戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-(2H-四唑-5-基)-胺並用3-溴丙醇代替實施例17，步驟3中的2-溴乙醇。MS(ES+)669(M+H)。
實施例26 (+/-)-順式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(3-羥基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-異丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(2R，4S)-2-{5-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-環戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇(實施例17)所述的方法來製備標題化合物，用(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-異丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例24，步驟1)代替實施例17，步驟3中的(2R，4S)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-環戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-(2H-四唑-5-基)-胺並用3-溴丙醇代替實施例17，步驟3中的2-溴乙醇。MS(ES+)697(M+H)。
實施例27 (+/-)-順式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(3-甲氧基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備標題化合物，用(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例23，步驟1)代替實施例1，步驟11中的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯並用3-甲氧基-丙-1-醇代替實施例1，步驟11中的1-丙醇。MS(ES+)683(M+H)。
實施例28 (+/-)-順式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備標題化合物，用(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例23，步驟1)代替實施例1，步驟11的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯並用1-甲基-哌啶-4-醇代替實施例1，步驟11的1-丙醇。MS(ES+)708(M+H)。
實施例29 (+/-)-順式-4-[[2-(2-氮雜環丙烷-1-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備標題化合物，用(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例23，步驟1)代替實施例1，步驟11的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯並用2-氮雜環丙烷-1-基-乙醇代替實施例1，步驟11的1-丙醇。MS(ES+)680(M+H)。
實施例30 (+/-)-順式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備標題化合物，用(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例23，步驟1)代替實施例1，步驟11的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯並用2-吡咯烷-1-基-乙醇代替實施例1，步驟11的1-丙醇。MS(ES+)708(M+H)。
實施例31 (2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯和(2S，4R)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備混合物形式的標題化合物，用(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例23，步驟1)代替實施例1，步驟11中的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯並用1-甲基-吡咯烷-3R-醇代替實施例1，步驟11中的1-丙醇。MS(ES+)694(M+H)。
實施例32 (2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯和(2S，4R)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備混合物形式的標題化合物，用(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例23，步驟1)代替實施例1，步驟11的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯並用1-甲基-吡咯烷-3S-醇代替實施例1，步驟11的1-丙醇。MS(ES+)694(M+H)。
實施例33 (+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-哌啶-4-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
步驟1.(+/-)-順式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備標題化合物，用(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例23，步驟1)代替實施例1，步驟11中的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯並用4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替實施例1，步驟11中的1-丙醇。MS(ES+)694(M+H-boc)。
步驟2.(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-哌啶-4-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
將三氟乙酸(0.5mL)加入到(+/-)-順式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(156mg，0.20mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發掉揮發性物質並將殘餘物用SCX柱進行純化。用含有2M氨的MeOH進行洗脫，得到標題化合物(121mg，87％)。MS(ES+)694(M+H)。
實施例34 (+/-)-順式-4-[(2-氮雜環丁烷-3-基-2H-四唑-5-基)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
步驟1.(+/-)-順式-4-[[2-(1-二苯甲基-氮雜環丁烷-3-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備標題化合物，用(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例23，步驟1)代替實施例1，步驟11中的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯並用1-二苯甲基-氮雜環丁烷-3-醇代替實施例1，步驟11中的1-丙醇。MS(ES+)850(M+18)。
步驟2.(+/-)-順式-4-[(2-氮雜環丁烷-3-基-2H-四唑-5-基)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
將(+/-)-順式-4-[[2-(1-二苯甲基-氮雜環丁烷-3-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(40mg，0.048mmol)和Pd/C 10％(5mg)在甲醇(1mL)中的混合物在氫氣氣氛下攪拌2小時。過濾出固體，用二氯甲烷進行洗滌。蒸發溶劑並將殘餘物用二氧化矽柱進行純化(用二氯甲烷/含2M氨的甲醇進行洗脫)，得到標題化合物(25mg，78％)。MS(ES+)684(M+18)。
實施例35 (2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3R-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯和(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3R-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
步驟1.(2R，4S)-4-[[2-(1-苄基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯和(2S，4R)-4-[[2-(1-苄基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備混合物形式的標題化合物，用(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例23，步驟1)代替實施例1，步驟11的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯並用1-苄基-吡咯烷-3R-醇代替實施例1，步驟11的1-丙醇。MS(ES+)770(M+H)。
步驟2.(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3R-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯和(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3R-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
將(2R，4S)-4-[[2-(1-苄基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯和(2S，4R)-4-[[2-(1-苄基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(227mg，0.29mmol)和Pd/C 10％(30mg)在甲醇(3mL)中的混合物在氫氣氣氛下攪拌2小時。將固體濾出，用二氯甲烷對其進行洗滌。蒸除溶劑並將殘餘物用二氧化矽柱進行純化(用二氯甲烷/含2M氨的甲醇進行洗脫)，得到標題化合物(180mg，89％)。MS(ES+)680(M+H)。
實施例36 (2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3S-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯和(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3S-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
步驟1.(2R，4S)-4-[[2-(1-苄基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯和(2S，4R)-4-[[2-(1-苄基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備混合物形式的標題化合物，用(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例23，步驟1)代替實施例1，步驟11中的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯並用1-苄基-吡咯烷-3S-醇代替實施例1，步驟11中的1-丙醇。MS(ES+)770(M+H)。
步驟2.(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3S-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯和(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3S-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
將(2R，4S)-4-[[2-(1-苄基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯和(2S，4R)-4-[[2-(1-苄基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(229mg，0.30mmol)和Pd/C 10％(30mg)在甲醇(3mL)中的混合物在氫氣氣氛下攪拌2小時。將固體濾出，用二氯甲烷對其進行洗滌。蒸除溶劑並用SCX柱對殘餘物進行純化(用含2M氨的甲醇進行洗脫)，得到標題化合物(182mg，91％)。MS(ES+)680(M+H)。
實施例37 (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯甲磺酸鹽的合成
將甲磺酸在二氯甲烷/甲醇(95/5)(0.088mL，0.088mmol)中的1M的溶液加入到(2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例4)(60mg，0.088mmol)在二氯甲烷/甲醇(95/5)(0.52mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌5分鐘。在減壓下除去揮發性物質。將固體用己烷進行洗滌並對其進行乾燥，得到標題化合物(68mg，100％)。MS(ES+)668(M游離鹼+H)。
實施例38 (2R，4S)-4-[[2-(2R-氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯和(2S，4R)-4-[[2-(2R-氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
步驟1.(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2R-二苄基氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯和(2S，4R)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2R-二苄基氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備混合物形式的標題化合物，用(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例23，步驟1)代替實施例1，步驟11中的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯並用(S)-2-二苄基氨基-3-羥基丙酸甲酯代替實施例1，步驟11中的1-丙醇。MS(ES+)892(M+H)。
步驟2.(2R，4S)-4-[[2-(2R-氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯和(2S，4R)-4-[[2-(2R-氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
將(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2R-二苄基氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯和(2S，4R)-4-{(3，5-二--三氟甲基-苄基)-[2-(2R-二苄基氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(143mg，0.16mmol)和Pd/C 10％(16mg)在甲醇(1.6mL)中的混合物在氫氣氣氛下攪拌過夜。再向其中加入一些Pd/C 10％(15mg)並將其攪拌72小時。將固體濾出，用二氯甲烷對其進行洗滌。蒸除溶劑並將殘餘物用二氧化矽氨基柱進行純化(用己烷/乙醇進行洗脫)，得到標題化合物(39mg，34％)。MS(ES+)712(M+H)。
實施例39 (2R，4S)-4-[[2-(2S-氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯和 (2S，4R)-4-[[2-(2S-氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的合成
步驟1.(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2S-二苄基氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯和(2S，4R)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2S-二苄基氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
基本按照製備(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例1)所述的方法來製備混合物形式的標題化合物，用(+/-)順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(實施例23，步驟1)代替實施例1，步驟11中的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯並用2S-二苄基氨基-丙-1-醇代替實施例1，步驟11中的1-丙醇。MS(ES+)848(M+H)。
步驟2.(2R，4S)-4-[[2-(2S-氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯和(2S，4R)-4-[[2-(2S-氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯的製備
將(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2S-二苄基氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯和(2S，4R)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2S-二苄基氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯(128mg，0.15mmol)和Pd/C 10％(15mg)在甲醇(1.5mL)中的混合物在氫氣氣氛下攪拌過夜。再向其中加入一些Pd/C 10％(15mg)並將其攪拌72小時。將固體濾出，用二氯甲烷對其進行洗滌。蒸除溶劑並用二氧化矽氨基柱對殘餘物進行純化(用己烷/乙醇進行洗脫)，得到標題化合物(57mg，57％)。MS(ES+)668(M+H)。
權利要求
1.式I的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體或非對映異構體混合物，
其中
n是0、1、2或3；
q是0、1、2、3或4；
Y是單鍵、C＝O或-S(O)t；其中t是0、1或2；
R1選自羥基、C1-C6烷基、芳基、C2-C6鏈烯基、C1-C6滷代烷基、C1-C6烷基雜環、C3-C8環烷基、C1-C6烷基環烷基；C1-C6烷基芳基、雜環基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6鏈烯基、-OC1-C6滷代烷基、-OC1-C6烷基雜環、-OC3-C8環烷基、-OC1-C6烷基環烷基、-NR7R8和-OC1-C6烷基芳基、-O-雜環、-OC1-C6烷基雜環、C1-C6烷基-O-C(O)NR7R8、C1-C6烷基-NR7C(O)NR7R8和C0-C6烷基COOR11；前提當Y是-S(O)t時R1不是羥基；並且其中各環烷基、芳基和雜環基任選地被1至3個獨立地選自氧代、羥基、滷素、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷基、C1-C6烷基醇、CONR11R12、-NR11SO2R12、-NR11COR12、C0-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、氰基、C1-C6烷基環烷基、苯基、-OC1-C6烷基環烷基、-OC1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基雜環和C1-C6烷基芳基的基團所取代；
R2a和R2b各自獨立地選自氫、羥基、滷素、氧代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷基、CONR11RF12、-NR11SO2R12、-NR11COR12、C0-C6烷基NR11R12、C0-C6烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、氰基、硝基、C0-C6烷基環烷基、苯基、C0-C6烷基芳基、雜環基、C3-C8環烷基和C1-C6滷代烷基；前提是R2a和R2b不同時是氫；
R3a和R3b獨立地選自氫、滷素、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯烴、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基和C1-C6滷代烷基；
R4是式-NR4aR4b所示的基團，其中；
R4a是被1至3個獨立地選自C3-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C0-C6烷基CN、C3-C6烷氧基、C1-C6烷基醇、C3-C6滷代烷基、-OC(O)NR11R12、其中所說的C1-C6烷基任選地被-OR10或C(O)OR10所取代的C1-C6烷基NR11R12、C0-C6烷基NR11SO2R12、C0-C6烷基C(O)NR11R12、C0-C6烷基NR11C(O)R12、C0-C6烷基NR11C(O)OR12、C0-C6烷基NR11CHR10CO2R12、C0-C6烷基C(O)OR11、C0-C6烷基SO2NR11R12、C0-C6烷基S(O)tR11、C3-C8環烷基、C1-C6烷基環烷基和C0-C6烷基雜環的基團所取代的雜環基，其中所說的C0-C6烷基雜環基的雜環任選地被滷素、C1-C6烷基、氧代、-CO2R11和-NR11R12所取代；且
R4b選自C1-C6烷基芳基、C2-C6鏈烯基芳基、C2-C6炔基芳基、C1-C6烷基雜環、C2-C6鏈烯基雜環、C1-C6烷基環烷基和C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基，其中各環烷基、芳基或雜環基任選地被1-3個獨立地選自羥基、氧代、-SC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6炔基、C1-C6滷代烷基、滷素、C1-C6烷氧基、芳氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-C6滷代烷氧基烷基、C0-C6烷基NR11R12、-OC1-C6烷基芳基、硝基、氰基、C1-C6滷代烷基醇和C1-C6烷基醇的基團所取代；
R5選自氫、羥基、滷素、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6鏈烯基、-OC1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基雜環、C2-C6鏈烯基芳基、C2-C6鏈烯基雜環、芳基、雜環、氰基、硝基、C0-C6烷基NR7R8、C0-C6烷基COR7、C0-C6烷基CO2R7、C0-C6烷基CONR7R8、CONR7SO2R8、-NR7SO2R8、-NR7COR8、-N＝CR7R8、OCONR7R8、-S(O)tR7、-SO2NR7R8、C0-C5CH2OH、-OC1-C6烷基雜環和-OC1-C6烷基芳基，其中各烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基和雜環基或亞組任選地被氧代、烷氧基、芳氧基所取代；並且其中任何兩個R5可以聯合形成一種和與之相連的苯環(A-環)稠合的任選地被取代的5、6或7-元環，其中所說的5、6或7-元稠合環是飽和、部分不飽和或完全不飽和的並且任選地包含1、2或3個獨立地選自O、N和S的雜原子；
R6獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、COR7、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6鏈烯基、-OC1-C6滷代烷基、C1-C6烷基NR7R8、C3-C8環烷基、雜環、芳基、C1-C6烷基-O-C(O)NR7R8、C1-C6烷基-NR7C(O)NR7R8和C1-C6烷基環烷基；
R7和R8各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、-O-芳基、-OC3-C8環烷基、-O-雜環、-NR7R8、-C1-C6烷基環烷基、-OC1-C6烷基環烷基、-OC1-C6烷基雜環、C1-C6烷基雜環、-OC1-C6烷基芳基、C3-C8環烷基、雜環、芳基和C1-C6烷基芳基，其中各烷基、環烷基、雜環或芳基任選地被1-3個獨立地選自羥基、CN、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷基和NR11R12的基團所取代，或者R7和R8聯合形成具有0、1或2個選自氧、氮和硫的另外的雜原子的含氮雜環並且其中所說的含氮雜環任選地被氧代或C1-C6烷基所取代；
R10、R11和R12各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C3-C8環烷基、雜環、芳基、C1-C6烷基芳基，其中各烷基、芳基、環烷基和雜環基任選地被1-3個獨立地選自滷素、C1-C6烷基雜環和C1-C6滷代烷基的基團所取代，或者R11和R12聯合形成一種可以具有0、1或2個選自氧、氮或硫的另外的雜原子並且任選地被氧代、C1-C6烷基、COR7和-SO2R7所取代的含氮雜環。
2.如權利要求1所述的化合物，其中n和q獨立地是0或1。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中n是0，Y是C(O)，且R1選自羥基、-O芳基、-OC1-C6滷代烷基、-OC1-C6烷基環烷基、-OC3-C8環烷基、-OC1-C6烷基環烷基NR7R8、-OC1-C6烷基、-OC0-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基氰基、-OC1-C6烷基CO2R11、-OC3-C8環烷基CO2R11、-OC1-C6烷基羥基、-OC1-C6烷基NR7R8和-OC0-C6烷基雜環；並且其中各烷基、環烷基、芳基或雜環任選地被1或2個選自滷素、C0-C3烷基醇、C0-C3烷基胺、C0-C3烷基COOH、C0-C3烷基CONH2、C0-C3烷基氰基和C0-C3烷基C(O)OC1-C3烷基的基團所取代。
4.如權利要求1所述的化合物，其中R2是C3-C8環烷基或C1-C6烷基。
5.如權利要求1或2所述的化合物，其中n是0，Y是單鍵，且R1選自C1-C6烷基、C0-C6烷基環烷基、C1-C6烷基雜環、C2-C6滷代烷基、C0-C6烷基芳基、C1-C6烷基環烷基NR7R8、C1-C6烷基氰基、C1-C6烷基CO2R11、C1-C6烷基環烷基CO2R11、C1-C6烷基醇和C1-C6烷基NR7R8；並且其中各烷基、環烷基、芳基或雜環任選地被1或2個選自滷素、C0-C3烷基醇、C0-C3烷基胺、C0-C3烷基COOH、C0-C3烷基CONH2和C0-C3烷基氰基的基團所取代。
6.如權利要求1所述的化合物，其中R3a和R3b都是氫並且R4是NR4aR4b；其中R4b是3，5-二三氟甲基苄基且R4a選自
其中，R獨立地選自C3-C6烷基、C1-C6烷基醇、C3-C6烷氧基、C0-C6烷基環烷基、C0-C6烷基雜環、C1-C6烷基CN、C3-C6滷代烷基、C0-C6烷基NR11R12、C1-C6烷基C(O)NR11R12和C1-C6烷基C(O)OR11。
7.一種化合物，選自
(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4--二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-環丙基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-甲氧基羰基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-羧基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丁基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(3-羥基-丙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氯-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基甲醯基甲基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-二甲基氨基甲醯基甲基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-2-{5-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-環戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇，
(2R-4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-氰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-[[2-(3-氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(+/-)-順式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(+/-)-順式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(+/-)-順式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(+/-)-順式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-異丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(+/-)-順式4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(3-羥基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(+/-)-順式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(3-羥基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-異丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(+/-)-順式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(3-甲氧基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(+/-)-順式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(+/-)-順式-4-[[2-(2-氮雜環丙烷-1-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(+/-)-順式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2S，4R)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2S，4R)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-哌啶-4-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(+/-)-順式-4-[(2-氮雜環丁烷-3-基-2H-四唑-5-基)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3R-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3R-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3S-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3S-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯甲磺酸鹽，
以及其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體或非對映異構體混合物。
8.一種調節CETP活性的方法，其包括給需要其的患者施用治療有效的包含式I的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體或非對映異構體混合物的組合物。
9.如權利要求8所述的調節CETP活性的方法，其中CETP活性的調節導致LDL-膽固醇降低。
10.一種治療或預防血脂障礙的方法，其包括給需要其的患者施用治療有效的包含式I的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體、非對映異構體混合物的組合物。
11.一種治療或預防動脈粥樣硬化的方法，其包括給患者施用治療有效的包含式I的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體或非對映異構體混合物的組合物。
12.一種降低哺乳動物血漿LDL-膽固醇的方法，其包括給需要其的患者施用治療有效劑量的式I的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體或非對映異構體混合物。
13.一種治療和/或預防哺乳動物由於血漿LDL-膽固醇水平高而出現的病理學後遺症的方法，其包括給需要其的患者施用治療有效劑量的式I的化合物、其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體或非對映異構體混合物。
14.一種包含如權利要求1所述的化合物和至少一種載體、稀釋劑和賦形劑的藥物組合物。
15.如權利要求1所述的化合物用於製備治療和/或預防哺乳動物動脈粥樣硬化的藥物的用途，其包括給需要其的患者施用有效劑量的式I的化合物、其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、非對映異構體或非對映異構體混合物。
全文摘要
公開了其中n、q、Y、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5和R6如說明書所述的式I的化合物以及其藥物組合物和使用方法。
文檔編號A61P9/00GK1972927SQ20058002076
公開日2007年5月30日 申請日期2005年6月22日 優先權日2004年6月24日
發明者A·M·埃斯克裡瓦諾, M·C·費爾南德斯, N·B·曼特歐, A·I·馬特奧-赫蘭斯, E·M·馬丁德拉納瓦, 王曉冬 申請人:伊萊利利公司