作為hsp90-抑制劑的炔基吡咯並嘧啶及相關類似物的製作方法

2023-12-09 00:25:11 1

/>其中R0選自氫、滷素、低級烷基、-CN、-SR8、-OR8和-NHR8；R1選自滷素、-OR11、-SR11和低級烷基；R2為-NHR8；R3選自氫、-CN、-C(O)OH、-OR11、-SR11、-C(O)R9、-NR8R10、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級全滷代烷基、低級烷基甲矽烷基、芳基、雜芳基、脂環基和雜環基，所有基團任選地被取代，其中所述芳基、雜芳基、脂環基和雜環基為單環、二環或三環；R8和R10與連接到它們上的N原子一起任選地形成含有3-7個環原子的任選取代的環，其中，除了所述N原子以外，0-3個環原子為選自O、S和N的雜原子；R3上的任選的取代基選自低級烷基、低級烯基、低級炔基、-CN、-C(O)OH、-NO2、-SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R8、低級芳基、雜芳基、脂環基、低級雜環基、芳烷基、雜芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、雜芳基氨基、二雜芳基氨基、芳基雜芳基氨基、氧代、全滷代烷基、全滷代烷氧基、全滷代醯基、胍基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、吲唑基、膦醯基、磷脂醯基、磷醯胺基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、氨甲醯基、脲基、硫脲基和硫醯胺基，其中R8和R8與連接到它們上的N原子一起任選地形成含有3-7個環原子的任選取代的環，其中，除了所述N原子以外，0-3個環原子為選自O、S和N的雜原子；R4選自任選取代的低級亞烷基、-C(R12)2-、-C(O)、-C(S)-、-S(O)-和-SO2-；R5選自芳基、雜芳基、脂環基和雜環基，其中所述芳基被2～5個取代基取代；所述雜芳基被2～5個取代基取代；所述脂環基被3～5個取代基取代；所述雜環基被3～5個取代基取代；R5上的取代基選自滷素、低級烷基、低級烯基、低級炔基、-CN、-C(O)OH、-NO2、-SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R10、低級芳基、低級雜芳基、低級脂環基、低級雜環基、芳烷基、雜芳烷基、硫烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷基氨基、氧代、全滷代烷基、全滷代烷氧基、全滷代醯基、胍基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、吲唑基、膦醯基、磷脂醯基、磷醯胺基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、氨甲醯基、脲基、硫脲基和硫醯胺基，其中R8和R10與連接到它們上的N原子一起任選地形成含有3-7個環原子的任選取代的環，其中，除了所述N原子以外，0-3個環原子為選自O、S和N的雜原子；R8選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級雜烷基、低級雜烯基、低級雜炔基、低級芳基、低級雜芳基和-(CO)R9；R9選自H、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級芳基、低級雜芳基、-NR10R10或-OR11，其中R10和R10與連接到它們上的N原子一起任選地形成含有3-7個環原子的任選取代的環，其中，除了所述N原子以外，0-3個環原子為選自O、S和N的雜原子；R10選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級雜烷基、低級雜烯基、低級雜炔基、低級芳基、低級雜芳基和-(CO)R11；R11選自低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級芳基和低級雜芳基；且R12選自氫和低級烷基。2.權利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、酉旨、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，R。為氫、閨素或-CN。3.權利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，W為卣素。4.權利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，R"為-NH2或畫NH畫C(O)R9。5.權利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，113選自低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級全囟代烷基、芳基、雜芳基、脂環基、雜環基、-CN和-C(O)R9，均任選地被取代。6.權利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，RS選自低級烷基、芳基、雜芳基、-CN和-C(O)R9，均任選地被取代。7.權利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，W為氫。8.權利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，W為任選取代的苯基或吡咬基。9.權利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，R"為-(CH2)nOH，其中n=1-3。10.權利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，R3為-(CH2)mC(R12)2(CH2)nOH，其中m=0-2，n=l-2,並且每個R"獨立地為氫或低級烷基。11.權利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，R3為formulaseeoriginaldocumentpage5-(CH2)nNR8R8,其中n-l-3，並且每個R8獨立地為氫或低級烷基，或者-nrsrs為任選取代的12.權利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，R3為-(ch2)n(CO)NR10110，其中11=1-3;每個R10獨立地為氫或-(CO)R11,或者NR"R"為任選取代的——R"。13.權利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，R3為-(CH2)n(CO)NR1QR1G,其中n=l-3,並且每個R"獨立地為氫或-(CO)R11。14.權利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，R3為-(CH2)n(CO)R9,其中n=1-3。15.權利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，R為任選取代的低級烷基，所述低級烷基上的取代基選自-SR8、-OR8、-C(O)R9和-nr8r10。16.權利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，R為取代的低級烷基。17.權利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，W為取代的低級烷基，並且所述低級烷基上的取代基為膦醯基或磷脂醯基。18.權利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，W為-CH2-。19.權利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，RS的所述芳基、雜芳基、脂環基或雜環基中的每一個都是單環或二環。20.權利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，115是取代的芳基或雜芳基，並且所述芳基或雜芳基上的取代基選自卣素、低級烷氧基、低級烷基、硫代烷基、氨基、二烷基氨基。21.權利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中，W是取代的芳基或雜芳基，並且所述芳基或雜芳基上的取代基選自卣素、低級烷基或低級烷氧基。22.權利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中R。為氫、卣素、-SH、-OH或-CN;R1為卣素;R2為-NH2或-NH-C(O)R9。23.權利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中Ri為氯或溴；R2為-NH2或-NH-C(0)R9;且R為低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級全面代烷基、低級芳基、或低級雜芳基，均任選地被取代，其中ie上的任選取代基選自畫OR8、-NR8R、-C(0)R9。24.權利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中R。為氫、滷素或-CN;R2為-NH2或-NH-C(0)R9;且R4為-CH2-。25.權利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中RG為氬、卣素、-SH、-OH或-CN;R1為滷素；W為氫、-OR11、-SR11、-NR8R1D、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級全閨代烷基、低級芳基、或低級雜芳基；R4為-CH2-;且R5為任選取代的芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基中的每一個為單環或雙環。26.權利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中RG為氫、滷素或-CN;R1為滷素；W選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級全面代烷基、芳基、雜芳基、脂環基和雜環基，均任選地被取代；R4為-CHR1、且R5為任選取代的芳基或雜芳基。27.權利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中W為氫；R1為滷素;R2為畫NH2;113選自低級烷基、低級烯基、低級炔基，均任選地被取代；114為-(:112-;且R5為任選取代的芳基或雜芳基。28.權利要求25的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中W為氯或溴；R2為-NH2;且R5為至少具有三個取代基的苯基。29.權利要求25的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中RJ為氯或溴；R2為-NH2;且R5為至少具有兩個取代基的吡咬基。30.權利要求25的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中R1為氯或溴；R2為-NH2;且Rs為至少具有兩個取代基的l-氧-p比啶基(N-氧-p比啶基)。31.—種化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，其選自formulaseeoriginaldocumentpage8formulaseeoriginaldocumentpage9formulaseeoriginaldocumentpage10formulaseeoriginaldocumentpage11formulaseeoriginaldocumentpage12formulaseeoriginaldocumentpage1332.—種藥物組合物，包含權利要求1的化合物、多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。33.—種對患有HSP90介導的疾病的個體進行治療的方法，包括給所述個體施用包含藥物有效量的權利要求1的化合物、多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物的藥物組合物。34.權利要求33的方法，其中HSP90介導的疾病選自炎性疾病、感染、自身免疫病、中風、局部缺血、心臟疾病、神經疾病、纖維化疾病、增生性疾病、胂瘤、白血病、贅生物、癌症、癌瘤、代謝疾病和惡'l"生疾病。35.權利要求34的方法，其中所述的纖維化疾病進一步選自硬皮病、多肌炎、系統性狼瘡、類風溼性關節炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、間質性腎炎和肺纖維化。36.權利要求32的方法，進一步包括施用至少一種選自於細胞毒性劑、抗血管生成劑和抗腫瘤劑的治療劑。37.權利要求36的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑選自烷基化劑、抗-代謝物、表鬼臼毒素、抗腫瘤酶、拓樸異構酶抑制劑、曱基千肼、米託蒽醌、鉑配合物、生物反應調節物和生長抑制劑、激素/抗-激素治療劑和造血生長因子。38.權利要求l的化合物、多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物在製備藥物中的用途。39.權利要求1的化合物、多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物在製備用於治療和預防HSP90介導的疾病和病症的藥物中的用途。40.—種化合物、或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，選自formulaseeoriginaldocumentpage1541.權利要求1的化合物、或其多晶型物、溶劑化物、互變異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，選自formulaseeoriginaldocumentpage16formulaseeoriginaldocumentpage17全文摘要本發明描述了炔基吡咯並[2，3-d]嘧啶和相關類似物，並且證明其作為熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑可用於治療或預防各種HSP90介導的疾病。還描述並且請求保護這些化合物的合成方法和應用。文檔編號C07D413/02GK101180297SQ200680017555公開日2008年5月14日申請日期2006年3月29日優先權日2005年3月30日發明者M·A·比阿蒙特,M·F·貝姆,S·R·卡西布阿特拉,史建棟申請人:康福瑪醫藥公司