一種抗癌藥物組合物的製作方法

2023-12-08 19:43:56 2

專利名稱：一種抗癌藥物組合物的製作方法
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本發明涉及一種適用於腫瘤患者應用的抗癌藥物組合物，具體地說是由天然植物中草藥組成的抗癌藥物組合物。
惡性腫瘤是一大類複雜的疾病，由於不同病人的病變部位、病理類型、病期早晚和個體機能狀態的不同，其診治方法也有所不同。目前常用的方法主要有外科手術、放療、化療、中醫藥診治。外科手術在實體瘤治療中有著重要的作用，但其也有不足之處，例如，當實體瘤患者已經有了擴散至原發部位以外的轉移時，就不能單獨依靠切除來達到治療的目的。放療、化療對癌症有一定的治療效果，但由於惡性腫瘤與正常組織器官或相鄰組織共同構成一個相當複雜的統一體，在治療上人們還難以克服放療、化療對正常組織器官的損害，故放療、化療具有很大的毒副作用。現在人們很熱衷於研究天然植物對惡性腫瘤的治療作用。按照傳統中醫理論，施治一定要辯證論治，但由於惡性腫瘤分類繁多，臨床表現也各不一樣，因而不可能一概而論，不過從中也可以找出一些共性之處。按照中醫辯證理論，目前認為這種共性既不是單純的虛證，也不是單純的實證，只能說是「虛實夾雜」或「本虛標實」。因為從全身來看多有虛證表現，而局部表現的腫塊，無論是從症瘕、積聚、血瘀、結聚哪方面來解釋，都屬於實證，所以中醫主張對癌症治療要「扶正祛邪」。目前，中醫藥治療癌症主要側重於以下幾個方面1.直接抑制癌細胞的生長國內外研究報導已有許多種單味中草藥具有抑制癌細胞生長的作用。有的已提取出有效成分，製成各種劑型用於臨床。例如鴉膽子油乳劑、靛玉紅等。也有採用複方製劑用於抑制癌細胞的生長，如平消片、天仙膠囊等。河北省醫科院用複方絞股藍湯進行了抑制癌細胞生長的實驗研究，發現其對肉瘤180的抑瘤率為60.0-67.7％，在臨床用於治療癌症和預防癌症病人手術後復發轉移取得一定的療效。2.調節機體免疫功能，達到間接抗癌的目的。機體的抗癌免疫反應是指免疫活性細胞和癌瘤抗原相互作用時出現的一系列複雜反應，這種複雜反應又可分為細胞免疫和體液免疫兩大類。細胞免疫系統、體液免疫系統以及其他防衛系統共同構成體內的一道又一道防線，抵禦著各種外邪的入侵，也抑制了癌細胞的生長增殖。細胞免疫在機體的抗癌免疫反應中佔有重要作用。細胞免疫系統主要包括T淋巴細胞，自然殺傷細胞(NK細胞)，巨噬細胞和粒細胞等。T淋巴細胞對於抑癌細胞的形成和包圍消滅癌細胞起著重要作用；巨噬細胞可通過過各種途徑破壞並清除體內的癌細胞；體液免疫是機體內β淋巴細胞接受抗原刺激後，使漿母細胞轉化為漿細胞，漿細胞合成、分泌各種免疫蛋白—抗體，抗體是對抗體內各種微生物的重要物質，也是人體免疫系統的重要組成部分。中草藥中的許多藥物均具有增強免疫功能的作用，但其單味藥作用較弱，不足以在癌症治療中起重要的作用。3.降低放療、化療對正常機體的損害，增強放、化療的耐受性及治療效果。就目前研究情況來看中藥在治療癌症中還存在很多不足之處，具體表現為臨床缺少具有顯著治療效果的中成藥；已用於臨床中的藥品大多作用單一，不利於對癌症實施整體治療；許多中成藥只能作為癌症治療的輔助用藥。
本發明的目的就是要提供一種具有綜合抗癌作用且毒副作用小、抗癌活性高的由天然植物配製而成的藥物組合物。
本發明目的的實現是基於現代藥理學研究，結合祖國醫學對癌症的診治原則，篩選出具有協同扶正祛邪、化瘀補氣的中草藥各組分並進行合理配伍，使其既能對癌細胞產生良好的抑制作用，又可增強機體的免疫功能，同時還可增強機體對放療、化療的耐受性。
本發明藥物是由含有以下重量配比的原料作為活性成份製成西洋參25-75份、黃芪70-150份、黨參75-150份、大棗100-250份、白花蛇舌草200-400份、三七150-250份、青龍衣200-300份、仙鶴草10-60份、墨旱蓮180-250份、雞血藤150-300份、卷柏100-300份。
本發明各組分的優選重量配比是西洋參50-60份、黃芪100-150份、黨參100-125份、三七200-250份、白花蛇舌草300-400份、大棗200-250份、青龍衣250-300份、仙鶴草10-20份、墨旱蓮200-225份、雞血藤200-250份、卷柏250-300份。
本發明藥物中的各組分均可在醫藥市場上購到。
本發明可製成片劑、衝劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液等各種口服劑。
本發明的口服液製備方法是藥材經篩選、衝洗、切片(段)、打碎等前處理，按前述重量配比稱取各組分進行混合，加入原藥量10倍的水，浸泡0.5-1小時，煎煮三次，每次1小時，合併煎液、濾過，濾液濃縮至相對密度1.14左右(50℃測定)，加乙醇使含醇量達70％，邊攪邊加，攪勻，靜置24小時，取上清液濾過，濾液減壓回收乙醇後，藥液加水調相對密度為1.14左右，濾過、灌裝、滅菌。
本發明藥物的服用方法是口服液每日三次，每次20-40ml。
本發明對腫瘤具有顯著的抑制作用，且可以促進淋巴細胞的增殖反應增加血中溶血素含量；可以防護受全身致死量照射的小鼠輻射損傷，提高生存率；在缺氧的環境中降低小鼠的耗氧量，延長生存時間；對肝損傷藥物引起的肝功升高有明顯保護作用；在非特異性免疫功能的碳沫廓清試驗中，NK細胞殺傷功能也具有藥理活性。
本發明的有益效果從以下實驗中得到了有力證明(本發明藥物在以下實驗報告中稱之為康樂液)。
實驗報告如下一、藥物康樂液，深棕色液體，250g生藥用1500ml水微火煎成500ml(50％)，密封后保存於4℃冰箱中備用，保存期為30天。5-氟尿嘧啶(5-Fu)，上海海普藥廠。
二、實驗動物採用C57，BALB/C純種小鼠和KM種小鼠，雄性，18-22克，由中國醫學科學院實驗動物中心或本所院實驗室供應，合格證號分別是89-10MO49，870M14和M15。
三、給藥途徑康樂液在全部實驗中均採用口服途徑給藥。
四、實驗結果全部實驗結果至少是兩次試驗結果的平均值。
1.急性毒性測定(LD50)為求得合適的給藥劑量，首先對康樂液的急性毒性進行測試。50隻KM種雄性小鼠隨機分為5組，每組10隻，體重20-25g，分別給小鼠口服下列劑量40、32、25、20和16g/Kg(級差0.2)的康樂液。如給藥6小時後未出現死亡，各組動物當日再給相應劑量一次。於室溫下觀察兩周，以Bliss法計算LD50值。
結果各組小鼠均未出現死亡，亦未發現給藥後動物有任何不正常表現。鑑於40g/kg已是小鼠可允許的最大給藥劑量，因此康樂液對小鼠的LD50值不能求出，只能測知其最大耐受量(MTD)是40g(80ml)/Kg，說明本藥的毒性很低。
2.康樂液對小鼠移植性腫瘤的抑瘤作用按1989年第三屆全國腫瘤藥理及化療學術會議(南寧)制定的「抗癌藥物體內藥效試驗規程」進行。試驗選用小鼠移植性腫瘤Lewis′肺癌(以下簡稱Lewis′LC)，乳腺癌EMT6和小鼠S180作藥效篩選模型。無菌操作下常規接種瘤細胞於小鼠右腋皮下，次日分組給藥。選用5-氟尿嘧啶(5-Fu)作陽性藥對照。康樂液劑量選用1/5MTD(7.5ml/Kg)和2/3MTD(25ml/Kg即12.5g/Kg)作為治療劑量。
(1)康樂液對小鼠Lewis′LC的抑瘤作用表1康樂液對小鼠Lewis′LC的抑瘤作用組別 動物數 劑量途徑 瘤重 體重變化抑制率P值(只)(ml/Kg，po) (x±SD.g) (x±SD，g)(％)對照組 10水25.0/Kg×152.84±0.35 +3.90±0.58康樂液一組 107.5×15 1.28±0.15 2.50±0.50 54.93 ＜0.001康樂液二組 1025.0×15 1.16±0.29 +2.25±0.40 59.15 ＜0.0015-Fu組 1015mg/Kg×15，ip 1.36±0.23 +1.75±0.51 52.11 ＜0.001對照組 10水25/Kg×15，po 2.70±0.48 +3.65±0.55康樂液組1025.0×15，po 0.85±0.19 +0.64±0.73 68.51 ＜0.001(2)康樂液對小鼠EMT6的抑瘤活性表2康樂液對小鼠EMT6的抑瘤作用組別 動物數劑量途徑 瘤重 體重變化抑制率P值(只) (ml/Kg，po) (x±SD.g) (x±SD，g)(％)對照組 8 水25.0/Kg×91.45±0.11+0.2康樂液一組 8 7.5×9 0.97±0.16-1.49(-7.4％) 33.10 ＜0.001康樂液二組 8 25.0×9 0.85±0.320 41.38 ＜0.0015-Fu組 8 15mg/Kg×9，ip 0.29±0.08-2.9(-15.1％) 80.00 ＜0.001結果表明生靈液對小鼠Lewis′LC和EMT6均有非常顯著的抑制作用，並發現在Lewis′LC的瘤結外周有一層白色薄纖維膜包繞，使腫瘤塊易於剝離。
3.康樂液對小鼠淋巴細胞轉化的影響作為免疫細胞之一的淋巴細胞在絲裂原作用下可發生增殖反應(也稱轉化反應)，其反應強弱常與機體免疫狀態成正相關，依此建立了一種檢測細胞免疫功能的體外試驗，即淋巴細胞轉化試驗。用形態學或同位素摻入法，通過檢測淋巴細胞的轉化能力，進而判斷機體淋巴細胞免疫功能狀態。
表3康樂液對小鼠淋巴細胞轉化的影響組別動物數 藥量途徑單純細胞 PHAConA(只) (mL/Kg，po) (x±SD) (％) (x±SD)對照組5水25.0/Kg×7 451.704±131.57111.90±531.70 47504.62±1439.90康樂液組 725.0×7734.304±95.9 28555.77±3669.20 60205.10±2407.00P＜0.001P＜0.005結果顯示康樂液對小鼠淋巴細胞轉化具有明顯的促進作用。
4.康樂液對小鼠血中溶血素含量的影響血中溶血素含量的變化反映機體休液免疫功能的狀態。某些藥物可以提高溶血素含量。
本實驗選用增生平片作陽性對照藥。
表4康樂液對小鼠溶血素含量的影響組別 動物數劑量途徑 HC50值 P值(只) (ml/Kg，po) (x±SD，)對照組 8水25.0/Kg×14229.80±16.15康樂液一組 87.5×14 324.22±49.69 ＜0.001康樂液二組 825.0×14 432.30±68.32 ＜0.001增生平片組 83.0g/Kg×14 396.27±60.87 ＜0.001結果表明，康樂液能明顯升高小鼠外周血中溶血素的含量。
5.康樂液對NK細胞殺傷作用的影響。
「NK」細胞即天然殺傷細胞，是機體內一類具有細胞毒活性的細胞。除具固有的殺傷功能外，還表現有非特異性特徵。故NK細胞活性測定是一個常用的免疫學指標。
表5康樂液對NK細胞殺傷作用的影響組別動物數劑量途徑 淋巴細胞∶靶細胞 淋巴細胞∶靶細胞(只)(g/Kg，po) 100∶1200∶1均數 百分數 均數 百分數對照組10水25.0/Kg×14 607.8623.00％ 613.0 24.68％康樂液組 1025.0×7 602.0023.70％ 624.0 29.40％結果表明，當淋巴細胞∶靶細胞為200∶1時，康樂液對NK的殺傷作用有所提高。
6.康樂液抗輻射損傷作用的觀察我們在對植物藥的研究工作中，發現某些藥物具有明顯的抗輻射作用，表現為存活率的增加或死亡時間的延遲。所以，對本藥亦做了抗輻射損傷作用的觀察。
照射源6Mev-X線電子加速器照射野20×20cm2照射源高度100cm小鼠全身照射劑量700GY康樂液劑量7.5ml/Kg×14，po和25.0ml/Kg×14，po(照射前1小時服藥1次，照射後次日起每天給藥一次，連續13次)，對照組口服等量自來水，用增生平片作陽性對照藥，觀察照射後30天的平均生存時間和小鼠生存率。
表6康樂液對小鼠全身照射的防護作用組別 動物數 劑量平均生存時間P# 30天生存率 P(x1測定)(只) (ml/Kg，po) (x±SD) (％)對照組 10水25.0/Kg×14 14.8±3.34 0康樂液一組 107.5×14 23.8±4.76 ＜0.00150.0 ＜0.001康樂液二組 1025.0×1426.6±5.39 ＜0.00170.0 ＜0.001增生平片組 103.0g/Kg×14 24.5±5.70 ＜0.00160. ＜0.001#兩組變異資料的t值差異顯著性兩組計數資料的X2值差異顯著性。
本結果顯示康樂液對小鼠一次700GY的全身致死量X線照射，有顯著的防護作用。
7.康樂液對小鼠耐缺氧能力的影響選用KM種雄性小鼠40隻，20-25克，隨機分為4組，每組10隻。康樂液設兩個劑量組，即7.5和25.0ml/Kg，陽性對照藥選用甲硝噠唑500mg/Kg，對照組口服水25ml/Kg。各組給藥8次，於停藥24小時後作耐缺氧能力測定。將測定過容積的4個125cm3的磨口瓶中放入小鼠1隻，用經凡士林塗擦的磨口瓶蓋蓋緊，自加蓋後計時，直至小鼠癱軟、倒地、眼球固定、呼吸停止結束計時。以呼吸停止為準計算每隻小鼠的平均生存時間，結果如下表7康樂液對小鼠耐缺氧能力的影響組別 動物數 藥量生存時間 生存時間延長率P值(只) (ml/Kg，po)(x±SD，分)(％)對照組 10水25.0/Kg×8 11.55±1.91康樂液一組 107.5×8 14.10±2.0922.08 ＜0.02康樂液二組 1025.0×815.00±2.7129.87 ＜0.01甲硝噠唑組 10500mg/Kg×812.40±1.947.36＞0.05小鼠服用康樂液後，耐缺氧生存能力增強。
8.康樂液對小鼠肝損傷的保護作用肝功損傷是惡性腫瘤化療中常見的毒副反應之一，尋找預防化療中肝功損傷的藥物是臨床醫師的迫切要求。D-半乳糖胺(D-Galac tasamineHydrochloride，D-GH)是國際公認的肝損傷藥物，一次給藥即可致肝功升高。所以選用D-GH作肝損傷藥物。
康樂液具有明顯的抗腫瘤活性，可否造成肝細胞損傷？如與D-GH合用，能否降低後者的毒性？我們以保肝藥聯苯雙酯為陽性對照藥進行觀察。
將20-24g的48隻KM種雄性小鼠分為5組，給藥劑量、途徑及結果見下表所示。
表8康樂液對D-GH所致小鼠肝損傷的保護作用組別 動物數 體重給藥劑量途徑 SGPT P值(只)(±SD，g) (ml/Kg，po) (x±SD，u％)正常小鼠 823.00±0.87水25/Kg×1429.25±4.82康樂液組1022.904±0.70 25.0×14 28.804±4.85D-GH組 1022.25±1.33350mg/Kg×1，ip33.00±8.43康樂液＋D-GH組 1023.104±1.14 同兩藥單用劑量 24.80±2.44*＜0.02聯苯雙酯＋D-GH 1022.80±0.98200mg/Kg×14，ip 24.40±6.22*＜0.05350mg/Kg×1，ip*與D-GH組比較結果表明，康樂液與D-GH合用時，可以降低後者對肝細胞的損傷。
9.康樂液對大鼠長期毒性的研究康樂液所用劑量為10.0g/kg，20.0g/kg和.40.0g/kg，分別是臨床用量的16、33、66倍，實驗連續給藥90天，是臨床服藥時間的3-4倍。全部動物都順利完成給藥計劃。各組動物均未見明顯病理學變化。說明本發明藥物毒性低。
以上實驗所證實的本發明所具有的藥理特性，表明本發明藥物是毒副作用小，抗癌活性高的藥物組合物，它非常有利於癌症的整體綜合治療。
本發明的藥物各組分及用量配比是經過長期反覆實驗篩選確定的，它確保了本發明所具有的優良效果。
本發明在臨床驗證中也取得了藥理實驗結果相吻合的效果。
實施例1稱取西洋參50千克、黃芪70千克、黨參100千克、大棗100千克、白花蛇舌草300千克、三七200千克、青龍衣250千克、仙鶴草201千克、墨旱蓮180千克、雞血藤200千克、卷柏100千克，衝洗、切片、打碎後，混合，加入水16000千克，浸泡1小時，煎煮三次，每次1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.14左右(50°測定)，加乙醇使合醇量達70％，邊攪邊加，攪勻，靜置24小時，取上清液濾過，濾液減壓回收乙醇，藥液加水調至相對密度為1.14，濾過，灌裝，滅菌。
以下實施例2-5製備方法均同實施例1，只是各組分配比用量不同，但均具有本發明所述效果。
實施例2-5
權利要求
1.一種抗癌藥物組合物，其特徵在於它含有如下重量配比的原科作為活性成份製成西洋參25-75份、黃芪70-150份、黨參75-150份、大棗100-250份、白花蛇舌草200-400份、三七150-250份、青龍衣200-300份、仙鶴草10-60份、墨旱蓮180-250份、雞血藤150-300份、卷柏100-300份。
2.根據權利要求1所述的抗癌藥物組合物，其特徵在於它含有如下重量配比的各組分西洋參50-60份、黃芪100-150份、黨參100-125份、三七200-250份、白花蛇舌草300-400份、大棗200-250份、青龍衣250-300份、仙鶴草10-20份、墨旱蓮200-225份、雞血藤200-250份、卷柏250-300份。
全文摘要
本發明公開了一種抗癌藥物組合物,包括有西洋參25－75份,黃芪70－150份,黨參75－150份,大棗100－250份,白花蛇舌草200－400份,三七150－250份,青龍衣200－300份等11味中草藥。本發明具有毒副作用小、抗癌活高、適用於癌症整體綜合治療的特點。
文檔編號A61P35/00GK1329909SQ0111531
公開日2002年1月9日 申請日期2001年4月19日 優先權日2001年4月19日
發明者高福蘭 申請人:高福蘭