含膽固醇酯的溫度和酸鹼度敏感的兩親性聚合物及其製備方法

2023-11-06 10:59:12

專利名稱：含膽固醇酯的溫度和酸鹼度敏感的兩親性聚合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種含膽固醇酯的溫度和酸鹼度敏感的兩親性聚合物及其製備方法，屬高分子材料技術領域。
背景技術：
兩親性化合物在一個分子中同時包括親水基團和親油基團，從而使其具有既親水又親油的「兩親功能」。在自然界及日常生活中，存在和使用著大量的既親水又親油的所謂「兩親性」分子。如很多生物組織都由兩親性分子組成，在生物進化和新陳代謝等生命過程中，這種兩親性結構起著十分重要的作用。兩親性聚合物是具有兩親性的大分子。兩親性聚合物一般可分為以下幾類AB型或ABA型嵌段共聚物，無規兩親性聚合物，接枝型聚合物，星型聚合物等。兩親性聚合物通常採用活性陰離子聚合或者無規共聚等方法製得。
兩親性聚合物在水溶液中可形成具有疏水核和親水殼組成的膠束，其大小可以控制在納米尺寸範圍內。在膠束形成過程中，兩親性聚合物的疏水鏈段由於疏水相互作用而聚集成膠束粒子的內核，親水鏈段則組成膠束的外殼。這種兩親性聚合物膠束的重要用途之一是作為疏水藥物的載體，實現藥物靶向輸送和藥物緩釋等功能。在這些應用中，親水鏈段一般要具有生物相容性並能對膠束粒子在水中的分散起到穩定作用。
聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAM)不但在其大分子鏈上同時具有親水性的醯胺基和疏水性的異丙基，而且，其親水疏水性還表現出對溫度的敏感性。在常溫下，PNIPAM溶於水中形成均勻的溶液，當溫度升高至32℃左右時，溶液發生相分離，表現出最低臨界溶液溫度(LCST)。PNIPAM在LCST附近的相轉變是一種溫度敏感的可逆變化，因此可以利用此溫度敏感效應來控制包裹在膠束內部的藥物釋放。膽固醇是一種具有生物相容性卻很疏水的化合物，膽固醇類分子在血液中主要是以載脂蛋白(1ipoprotein)的形式存在，血液中的載脂蛋白可以簡單地看成由膽固醇、膽固醇羧酸酯、甘油三酯以及蛋白質等多種有機分子的「共聚集體」，膽固醇和膽固醇羧酸酯在各種載脂蛋白中的遷移、運動等行為和其疏水親脂作用密切相關。因此膽固醇酯類是一種理想的藥物載體用兩親性聚合物的疏水結構單元或基因載體的內核材料。
將聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAM)用於環境敏感性兩親性聚合物的的已有技術包括，H.Ringsdorf和F.M.Winnik等通過自由基聚合合成了N-異丙基丙烯醯胺(NIPAM)和N-烷基丙烯醯胺(烷基鏈碳原子個數10、14、18)不同投料比的兩親性無規共聚物(Macromolecules，1991，241678)，發現隨著烷基鏈碳原子個數的增加N-烷基丙烯醯胺與NIPAM形成的共聚物在水中形成膠束的能力增強。J.Taillefer和J.C.Leroux等通過自由基聚合合成了N-異丙基丙烯醯胺(NIPAM)、甲基丙烯酸和丙烯酸十八烷酯不同投料比的溫度和pH雙敏感的無規共聚物(J Pharm Sci，2000，8952)，共聚物在水中能自聚集形成膠束粒子。M.F.Francis，J.C.Leroux和F.M.Winnik通過自由基聚合合成了N-異丙基丙烯醯胺(NIPAM)、甘氨酸和丙烯酸十八烷酯的溫度和pH雙敏感的無規共聚物(Biomacromolecules，2001，2741)。
但是所有報導的這些雙親性聚合物的疏水單元都為長鏈脂肪醇酯，其生物相容性都較膽固醇酯要差。

發明內容
本發明的目的是提出一種含膽固醇酯的溫度和酸鹼度敏感的兩親性聚合物及其製備方法，以-異丙基丙烯醯胺為親水結構單元，丙烯酸膽固醇酯(和/或甲基丙烯酸膽固醇酯)作為疏水結構單元，同時在分子鏈中還可包含其它含羧基、胺基和氨基的結構單元的無規共聚物。所合成的雙敏感兩親性聚合物可以直接或者再經過其它途徑改性用於藥物及基因的載體、相轉移催化、納米級催化、反應器等各種用途。
本發明提出的含膽固醇酯的溫度和酸鹼度敏感的兩親性聚合物，其結構式如下 其中R1和R2為相同或不同的結構單元，結構單元為丙烯酸膽固醇酯或甲基丙烯酸膽固醇酯；R3、R4、R5和R6為相同或不同的結構單元，結構單元為不飽和羧酸、不飽和胺。
上述聚合物中的不飽和羧酸為丙烯酸、甲基丙烯酸或乙烯基乙酸中的任何一種。
上述聚合物中的不飽和胺為N-乙烯基吡咯烷酮、丙稀醯氯或甲基丙稀醯氯與N，N-二甲基乙醇胺或N，N-二乙基乙醇胺反應所得的不飽和胺。
本發明提出的含膽固醇酯的溫度和酸鹼度敏感兩親性聚合物，其製備方法為以膽固醇酯、不飽和胺類單體、N-異丙基丙烯醯胺和不飽和羧酸類單體為原料，以苯、四氫呋喃或1，4一二氧六環為溶劑，並加入引發劑，其中各種原料的投料摩爾比為N-異丙基丙烯醯胺∶膽固醇酯∶不飽和羧酸∶不飽和胺＝100∶1～50∶0～50∶0～50，引發劑用量為上述單體總物質的量的0.1～1％，反應溫度為30～70℃，反應時間為10～40小時。
上述聚合物中的膽固醇酯為丙烯酸膽固醇酯或甲基丙烯酸膽固醇酯，其製備方法為將膽固醇與丙烯醯氯或甲基丙烯醯氯溶解在溶劑中，溶劑為苯、氯仿或者四氫呋喃中的任何一種，加入對苯二酚作阻聚劑，其中膽固醇和醯氯的投料摩爾比為1∶2～4，對苯二酚用量為單體摩爾總量的0.1～0.5％，反應溫度50～70℃，反應時間5～10小時，反應液分別經鹽溶液、酸溶液和鹼溶液洗滌後，分液收集有機相，除水乾燥後，旋轉蒸發溶劑，用乙醇或水沉澱得白色粉末狀固體。
上述聚合物中的不飽和羧酸為丙烯酸、甲基丙烯酸或乙烯基乙酸中的任何一種。
上述聚合物中的不飽和胺類單體為N-乙烯基吡咯烷酮或不飽和胺，該不飽和胺由丙稀醯氯與N，N-二甲基乙醇胺、丙稀醯氯與N，N-二乙基乙醇胺、甲基丙稀醯氯與N，N-二甲基乙醇胺或甲基丙稀醯氯與N，N-二乙基乙醇胺反應所得。不飽和胺的合成方法為使含有碳碳雙鍵的醯氯與帶羥基的叔胺類化合物反應，帶有羥基的叔胺類化合物與醯氯的摩爾比範圍為1∶1～4，上述醯氯為丙稀醯氯或甲基丙稀醯氯，帶有羥基的叔胺類化合物為N，N-二甲基乙醇胺或N，N-二乙基乙醇胺，以甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷或四氫呋喃為溶劑，反應溫度為0～30℃，反應時間為1～4小時。
上述聚合物中的所述的引發劑為偶氮類引發劑或有機過氧類引發劑。其中偶氮類引發劑為偶氮二異丁腈或偶氮二異庚腈等，其中的有機過氧類引發劑為過氧化二苯甲醯或氧化二碳酸酯類。
本發明的合成方法，合成過程簡單，產物合成成本低，產率較高。所合成的以膽固醇酯為疏水單元的兩親性聚合物在水溶液中可以形成具有溫度和酸鹼雙重敏感的穩定膠束。所得膠束可以穩定包埋疏水性化合物或藥物，在溫度變化或pH變化等條件下能夠實現釋放的功能。通過對上述方法製備的各類雙敏感兩親性聚合物的紅外光譜、核磁共振譜和元素分析，證明得到了純淨的聚合物。合成聚合物的分子量可控制在5000～100000範圍，分子量的多分散係數在1.2～3.0範圍。所得到的雙敏感兩親性聚合物溶在水溶液中，通過螢光探針法、動態光散射的方法、表面張力法可以證明其形成了穩定膠束。通過表面張力法和螢光探針法測定其CMC(最低臨界膠束濃度)範圍為0.001mg/ml～0.2mg/ml。形成膠束的粒徑可以在10-500nm的範圍內調節。通過濁度法和螢光探針法測定其水溶液、鹽溶液、磷酸緩衝溶液(pH＝7.4)中LCST(最低臨界溶液溫度)範圍為20～60℃。通過濁度法和螢光探針法測定了其pH敏感範圍為3.0～10.0。證實了所合成的聚合物具有很好的雙敏感性。通過濁度法、動態光散射法和螢光探針法分析了雙敏感聚合物水溶液中形成的膠束對疏水化合物膽固醇和芘的包埋和釋放。證實了所合成的聚合物在一定條件下能夠實現對疏水化合物的包埋和釋放。透射電子顯微鏡下觀察所合成的聚合物形成的膠束具有球形結構。本發明方法所合成的以膽固醇酯為疏水單元的溫度和酸鹼雙敏感兩親性聚合物，可以直接或者再經過其它途徑改性用於藥物及基因的載體、相轉移催化、納米級催化、反應器等各種用途。
具體實施方法實施例一N-異丙基丙烯醯胺/丙烯酸/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成其中R1與R2相同，為丙烯酸膽固醇酯，R3、R4、R5和R6相同，為丙烯酸。
1、丙烯酸膽固醇酯的合成原料投料摩爾比為膽固醇∶丙烯醯氯＝1∶3.5。將12.12g(0.0314mol)膽固醇和0.11mol丙烯醯氯溶解在50ml無水苯中，加入0.15g對苯二酚作阻聚劑，加熱回流反應7小時。將反應液溶於70ml乙醚，依次用飽和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，飽和NaCl溶液洗滌；分液收集有機相，無水MgSO4乾燥過夜。旋轉蒸發大部分溶劑，將濃縮後的溶液再溶於30ml的無水乙醚中，然後加入300ml無水乙醇沉澱，得白色粉末狀固體，收率為78.2％。
2、N-異丙基丙烯醯胺/丙烯酸/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成將N-異丙基丙烯醯胺(10mmol)，0.5mmol丙烯酸，0.1mmol丙烯酸膽固醇酯，和0.02mmol偶氮二異丁腈，溶於20ml新蒸的1，4-二氧六環中，氮氣保護下攪拌，水浴60℃反應24h，冷卻，將反應混合物在攪拌條件下滴入300ml石油醚中沉澱，有白色粉末狀固體出現。將此沉澱乾燥後再溶於20ml四氫呋喃中，再用石油醚沉澱，反覆此過程兩次，最後得到較純的白色粉末狀聚合物。真空乾燥，產率為71.8％。
實施例二N-異丙基丙烯醯胺/丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成R1與R2相同，為丙烯酸膽固醇酯，R3、R4、R5和R6相同，為丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯。
1、丙烯酸膽固醇酯的合成原料投料摩爾比為膽固醇∶丙烯醯氯＝1∶5。將12.12g(0.0314mol)膽固醇和0.157mol丙烯醯氯溶解在50ml無水苯中，加入0.15g對苯二酚作阻聚劑，加熱回流反應10小時。將反應液溶於70ml乙醚，依次用飽和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，飽和NaCl溶液洗滌；分液收集有機相，無水MgSO4乾燥過夜。旋轉蒸發大部分溶劑，將濃縮後的溶液再溶於一定量的30ml乙醚中，然後加入300ml無水乙醇沉澱，得白色粉末狀固體，收率為80.0％。
2、不飽和胺類單體丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯的合成投料摩爾比丙稀醯氯∶2-(N，N二甲基胺基)乙醇∶三乙胺＝1.2∶1∶1。在帶有玻璃攪拌和氣體吸收器的三口瓶中加入苯70ml作溶劑，加入2-(N，N二甲基胺基)乙醇和作為酸吸收劑的三乙胺，然後在恆壓滴液漏鬥中加入相應劑量丙稀醯氯和苯(或者四氫呋喃)20ml，在冰水浴和攪拌情況下緩慢逐滴加入丙稀醯氯。再攪拌1小時，去掉冰水浴，過夜，過濾，得濾液，減壓蒸餾，收集55～60℃/5mmHg餾分。產率70％。
3、N-異丙基丙烯醯胺/丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成將N-異丙基丙烯醯胺(10mmol)，1mmol丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯，0.5mmol丙烯酸膽固醇酯，和0.04mmol偶氮二異丁腈，溶於30ml新蒸的四氫呋喃中，氮氣保護下攪拌，水浴50℃反應35h，冷卻，將反應混合物在攪拌條件下滴入400ml石油醚中沉澱，有白色粉末狀固體出現。將此沉澱乾燥後再溶於30ml 1，4一二氧六環中，再用石油醚沉澱，反覆此過程兩次，最後得到較純的白色粉末狀聚合物。真空乾燥，產率為73.8％。
實施例三N-異丙基丙烯醯胺/甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯/甲基丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成R1與R2相同，為甲基丙烯酸膽固醇酯，R3、R4、R5和R6相同，為甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯。
1、甲基丙烯酸膽固醇酯的合成原料投料摩爾比為膽固醇∶甲基丙烯醯氯＝1∶4。將12.12g(0.0314mol)膽固醇和0.126mol甲基丙烯醯氯溶解在60ml無水苯中，加入0.2g對苯二酚作阻聚劑，加熱回流反應8小時。將反應液溶於60ml乙醚，依次用飽和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，飽和NaCl溶液洗滌；分液收集有機相，無水MgSO4乾燥過夜。旋轉蒸發大部分溶劑，將濃縮後的溶液再溶於一定量的30ml乙醚中，然後加入300ml無水乙醇沉澱，得白色粉末狀固體，收率為82.0％。
2、不飽和胺類單體甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯的合成投料摩爾比甲基丙稀醯氯∶2-(N，N二乙基胺基)乙醇∶三乙胺＝1.2∶1∶1。在帶有玻璃攪拌和氣體吸收器的三口瓶中加入苯70ml作溶劑，加入2-(N，N二乙基胺基)乙醇和作為酸吸收劑的三乙胺，然後在恆壓滴液漏鬥中加入相應劑量甲基丙稀醯氯和苯(或者四氫呋喃)20ml，在冰水浴和攪拌情況下緩慢逐滴加入丙稀醯氯。再攪拌一小時，去掉冰水浴，過夜，過濾，得濾液，減壓蒸餾，收集55～60℃/5mmHg餾分。產率71％。
3、N-異丙基丙烯醯胺/甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯/甲基丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成將N-異丙基丙烯醯胺(10mmol)，2mmol甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯，1mmol丙烯酸膽固醇酯，和0.05mmol偶氮二異丁腈，溶於30ml新蒸的1，4--二氧六環中，氮氣保護下攪拌，水浴50℃反應35h，冷卻，將反應混合物在攪拌條件下滴入400ml石油醚中沉澱，有白色粉末狀固體出現。將此沉澱乾燥後再溶於30ml四氫呋喃中，再用石油醚沉澱，反覆此過程兩次，最後得到較純的白色粉末狀聚合物。真空乾燥，產率為70％。
實施例四N-異丙基丙烯醯胺/甲基丙烯酸/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成R1與R2相同，為丙烯酸膽固醇酯，R3、R4、R5和R6相同，為甲基丙烯酸。
1、丙烯酸膽固醇酯的合成原料投料摩爾比為膽固醇∶丙烯醯氯＝1∶4。將12.12g(0.0314mol)膽固醇和0.126mol丙烯醯氯溶解在60ml無水苯中，加入0.2g對苯二酚作阻聚劑，加熱回流反應7小時。將反應液溶於60ml乙醚，依次用飽和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，飽和NaCl溶液洗滌；分液收集有機相，無水MgSO4乾燥過夜。旋轉蒸發大部分溶劑，將濃縮後的溶液再溶於一定量的30ml乙醚中，然後加入300ml無水乙醇沉澱，得白色粉末狀固體，收率為78.3％。
2、N-異丙基丙烯醯胺/甲基丙烯酸/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成將N-異丙基丙烯醯胺(10mmol)，1mmol甲基丙烯酸，1mmol丙烯酸膽固醇酯，和0.1mmol偶氮二異丁腈，溶於30ml新蒸的1，4-二氧六環中，氮氣保護下攪拌，水浴70℃反應40h，冷卻，將反應混合物在攪拌條件下滴入400ml石油醚中沉澱，有白色粉末狀固體出現。將此沉澱乾燥後再溶於30ml四氫呋喃中，再用石油醚沉澱，反覆此過程兩次，最後得到較純的白色粉末狀聚合物。真空乾燥，產率為75％。
實施例五N-異丙基丙烯醯胺/乙烯基乙酸/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成R1與R2相同，為丙烯酸膽固醇酯，R3、R4、R5和R6相同，為乙烯基乙酸。
1、丙烯酸膽固醇酯的合成原料投料摩爾比為膽固醇∶丙烯醯氯＝1∶4。將12.12g(0.0314mol)膽固醇和0.126mol丙烯醯氯溶解在60ml無水苯中，加入0.2g對苯二酚作阻聚劑，加熱回流反應7小時。將反應液溶於60ml乙醚，依次用飽和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，飽和NaCl溶液洗滌；分液收集有機相，無水MgSO4乾燥過夜。旋轉蒸發大部分溶劑，將濃縮後的溶液再溶於一定量的30ml乙醚中，然後加入300ml無水乙醇沉澱，得白色粉末狀固體，收率為78.3％。
2、N-異丙基丙烯醯胺/乙烯基乙酸/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成將N-異丙基丙烯醯胺(10mmol)，3mmol乙烯基乙酸，3mmol丙烯酸膽固醇酯，和0.15mmol偶氮二異丁腈，溶於30ml新蒸的1，4-二氧六環中，氮氣保護下攪拌，水浴70℃反應40h，冷卻，將反應混合物在攪拌條件下滴入400ml石油醚中沉澱，有白色粉末狀固體出現。將此沉澱乾燥後再溶於30ml四氫呋喃中，再用石油醚沉澱，反覆此過程兩次，最後得到較純的白色粉末狀聚合物。真空乾燥，產率為71％。
實施例六N-異丙基丙烯醯胺/N-乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成R1與R2相同，為丙烯酸膽固醇酯，R3、R4、R5和R6相同，為N-乙烯基吡咯烷酮。
1、丙烯酸膽固醇酯的合成原料投料摩爾比為膽固醇∶丙烯醯氯＝1∶4。將12.12g(0.0314mol)膽固醇和0.126mol丙烯醯氯溶解在60ml無水苯中，加入0.2g對苯二酚作阻聚劑，加熱回流反應7小時。將反應液溶於60ml乙醚，依次用飽和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，飽和NaCl溶液洗滌；分液收集有機相，無水MgSO4乾燥過夜。旋轉蒸發大部分溶劑，將濃縮後的溶液再溶於一定量的30ml乙醚中，然後加入300ml無水乙醇沉澱，得白色粉末狀固體，收率為78.3％。
2、N-異丙基丙烯醯胺/N-乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成將N-異丙基丙烯醯胺(10mmol)，4mmol N-乙烯基吡咯烷酮，0.5mmol丙烯酸膽固醇酯，和0.05mmol過氧化二苯甲醯，溶於30ml新蒸的1，4-二氧六環中，氮氣保護下攪拌，水浴70℃反應24h，冷卻，將反應混合物在攪拌條件下滴入400ml石油醚中沉澱，有白色粉末狀固體出現。將此沉澱乾燥後再溶於30ml四氫呋喃中，再用石油醚沉澱，反覆此過程兩次，最後得到較純的白色粉末狀聚合物。真空乾燥，產率為72.5％。
實施例七N-異丙基丙烯醯胺/丙烯酸/丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成R1與R2相同，為丙烯酸膽固醇酯，R3、R4相同，為丙烯酸，R5和R6相同，為丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯。
1、丙烯酸膽固醇酯的合成原料投料摩爾比為膽固醇∶丙烯醯氯＝1∶4。將12.12g(0.0314mol)膽固醇和0.126mol丙烯醯氯溶解在60ml無水苯中，加入0.2g對苯二酚作阻聚劑，加熱回流反應7小時。將反應液溶於60ml乙醚，依次用飽和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，飽和NaCl溶液洗滌；分液收集有機相，無水MgSO4乾燥過夜。旋轉蒸發大部分溶劑，將濃縮後的溶液再溶於一定量的30ml乙醚中，然後加入300ml無水乙醇沉澱，得白色粉末狀固體，收率為78.3％。
2、不飽和胺類單體丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯的合成投料摩爾比丙稀醯氯∶2-(N，N二甲基胺基)乙醇∶三乙胺＝1.2∶1∶1。在帶有玻璃攪拌和氣體吸收器的三口瓶中加入苯70ml作溶劑，加入2-(N，N二甲基胺基)乙醇和作為酸吸收劑的三乙胺，然後在恆壓滴液漏鬥中加入相應劑量丙稀醯氯和苯(或者四氫呋喃)20ml，在冰水浴和攪拌情況下緩慢逐滴加入丙稀醯氯。再攪拌一小時，去掉冰水浴，過濾，得濾液，減壓蒸餾，收集55～60℃/5mmHg餾分。產率70％。
3、N-異丙基丙烯醯胺/丙烯酸/丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成將N-異丙基丙烯醯胺(10mmol)，0.5mmol丙烯酸，1mmol丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯，0.3mmol丙烯酸膽固醇酯，和0.035mmol偶氮二異丁腈，溶於30ml新蒸的1，4-二氧六環中，氮氣保護下攪拌，水浴60℃反應24h，冷卻，將反應混合物在攪拌條件下滴入400ml石油醚中沉澱，有白色粉末狀固體出現將此沉澱乾燥後再溶於30ml四氫呋喃中，再用石油醚沉澱，反覆此過程兩次，最後得到較純的白色粉末狀聚合物。真空乾燥，產率為72％。
實施例八N-異丙基丙烯醯胺/丙烯酸/丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯/甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯/丙烯酸膽固醇酯/甲基丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成R1為丙烯酸膽固醇酯，R2為甲基丙烯酸膽固醇酯，R3和R4相同為丙烯酸，R5為丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯，R6為甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯。
1、丙烯酸膽固醇酯和甲基丙烯酸膽固醇酯的合成原料投料摩爾比為膽固醇∶丙烯醯氯＝1∶4。將12.12g(0.0314mol)膽固醇和0.126mol丙烯醯氯溶解在60ml無水苯中，加入0.2g對苯二酚作阻聚劑，加熱回流反應7小時。將反應液溶於60ml乙醚，依次用飽和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，飽和NaCl溶液洗滌；分液收集有機相，無水MgSO4乾燥過夜。旋轉蒸發大部分溶劑，將濃縮後的溶液再溶於一定量的30ml乙醚中，然後加入300ml無水乙醇沉澱，得白色粉末狀固體，收率為78.3％。甲基丙烯酸膽固醇酯的合成同丙烯酸膽固醇酯，只是把上述的丙烯醯氯改為甲基丙烯醯氯。
2、不飽和胺類單體丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯的合成投料摩爾比丙稀醯氯∶2-(N，N二甲基胺基)乙醇∶三乙胺＝1.2∶1∶1。在帶有玻璃攪拌和氣體吸收器的三口瓶中加入苯70ml作溶劑，加入2-(N，N二甲基胺基)乙醇和作為酸吸收劑的三乙胺，然後在恆壓滴液漏鬥中加入相應劑量丙稀醯氯和苯(或者四氫呋喃)20ml，在冰水浴和攪拌情況下緩慢逐滴加入丙稀醯氯。再攪拌一小時，去掉冰水浴，過夜，過濾，得濾液，減壓蒸餾，收集55～60℃/5mmHg餾分。產率70％。
3、不飽和胺類單體甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯的合成投料摩爾比甲基丙稀醯氯∶2-(N，N二乙基胺基)乙醇∶三乙胺＝1.2∶1∶1。在帶有玻璃攪拌和氣體吸收器的三口瓶中加入苯70ml作溶劑，加入2-(N，N二乙基胺基)乙醇和作為酸吸收劑的三乙胺，然後在恆壓滴液漏鬥中加入相應劑量甲基丙稀醯氯和苯(或者四氫呋喃)20ml，在冰水浴和攪拌情況下緩慢逐滴加入丙稀醯氯。再攪拌一小時，去掉冰水浴，過夜，過濾，得濾液，減壓蒸餾，收集55～60℃/5mmHg餾分。產率71％。
4、N-異丙基丙烯醯胺/丙烯酸/丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯/甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯/丙烯酸膽固醇酯/甲基丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成將N-異丙基丙烯醯胺(10mmol)，0.5mmol丙烯酸，0.2mmol丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯，0.2mmol甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯，0.3mmol丙烯酸膽固醇酯，0.2mmol甲基丙烯酸膽固醇酯和0.035mmol偶氮二異丁腈，溶於30ml新蒸的1，4-二氧六環中，氮氣保護下攪拌，水浴70℃反應30h，冷卻，將反應混合物在攪拌條件下滴入400ml石油醚中沉澱，有白色粉末狀固體出現。將此沉澱乾燥後再溶於30ml四氫呋喃中，再用石油醚沉澱，反覆此過程兩次，最後得到較純的白色粉末狀聚合物。真空乾燥，產率為75％。
權利要求
1.一種含膽固醇酯的溫度和酸鹼度敏感的兩親性聚合物，其特徵在於該聚合物的結構式如下 其中R1和R2為相同或不同的結構單元，結構單元為丙烯酸膽固醇酯或甲基丙烯酸膽固醇酯；R3、R4、R5和R6為相同或不同的結構單元，結構單元為不飽和羧酸、不飽和胺。
2.如權利要求1所述的聚合物，其特徵在於其中所述的不飽和羧酸為丙烯酸、甲基丙烯酸或乙烯基乙酸中的任何一種。
3.如權利要求1所述的聚合物，其特徵在於其中所述的不飽和胺為N-乙烯基吡咯烷酮、丙稀醯氯或甲基丙稀醯氯與N，N-二甲基乙醇胺或N，N-二乙基乙醇胺反應所得的不飽和胺。
4.一種如權利要求1所述的含膽固醇酯的溫度和酸鹼度敏感的兩親性聚合物，其製備方法為以膽固醇酯、不飽和胺類單體、N-異丙基丙烯醯胺和不飽和羧酸類單體為原料，以苯、四氫呋喃或1，4-二氧六環為溶劑，並加入引發劑，其中各種原料的投料摩爾比為N-異丙基丙烯醯胺∶膽固醇酯∶不飽和羧酸∶不飽和胺＝100∶1～50∶0～50∶0～50，引發劑用量為上述單體總物質的量的0.1～1％，反應溫度為30～70℃，反應時間為10～40小時。
5.如權利要求4所述的聚合物，其特徵在於其中的膽固醇酯為丙烯酸膽固醇酯或甲基丙烯酸膽固醇酯，其製備方法為將膽固醇與丙烯醯氯或甲基丙烯醯氯溶解在溶劑中，溶劑為苯、氯仿或者四氫呋喃中的任何一種，加入對苯二酚作阻聚劑，其中膽固醇和醯氯的投料摩爾比為1∶2～4，對苯二酚用量為單體摩爾總量的0.1～0.5％，反應溫度50～70℃，反應時間5～10小時，反應液分別經鹽溶液、酸溶液和鹼溶液洗滌後，分液收集有機相，除水乾燥後，旋轉蒸發溶劑，用乙醇或水沉澱得白色粉末狀固體。
6.如權利要求4所述的聚合物，其特徵在於其中的不飽和羧酸為丙烯酸、甲基丙烯酸或乙烯基乙酸中的任何一種。
7.如權利要求4所述的聚合物，其特徵在於其中的不飽和胺類單體為N-乙烯基吡咯烷酮或不飽和胺，該不飽和胺由丙稀醯氯與N，N-二甲基乙醇胺、丙稀醯氯與N，N-二乙基乙醇胺、甲基丙稀醯氯與N，N-二甲基乙醇胺或甲基丙稀醯氯與N，N-二乙基乙醇胺反應所得。
8.如權利要求7所述的聚合物，其特徵在於其中所述的不飽和胺的合成方法為使含有碳碳雙鍵的醯氯與帶羥基的叔胺類化合物反應，帶有羥基的叔胺類化合物與醯氯的摩爾比範圍為1∶1～4，上述醯氯為丙稀醯氯或甲基丙稀醯氯，帶有羥基的叔胺類化合物為N，N-二甲基乙醇胺或N，N-二乙基乙醇胺，以甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷或四氫呋喃為溶劑，反應溫度為0～30℃，反應時間為1～4小時。
9.如權利要求4所述的聚合物，其特徵在於其中的所述的引發劑為偶氮類引發劑或有機過氧類引發劑，其中偶氮類引發劑為偶氮二異丁腈或偶氮二異庚腈，其中的有機過氧類引發劑為過氧化二苯甲醯或氧化二碳酸酯類。
全文摘要
本發明涉及一種含膽固醇酯的溫度和酸鹼度敏感的兩親性聚合物，屬高分子材料技術領域。其製備方法為以膽固醇酯、不飽和胺類單體、N－異丙基丙烯醯胺和不飽和羧酸類單體為原料，以苯、四氫呋喃或1，4－二氧六環為溶劑，並加入引發劑，其中各種原料的投料摩爾比為N－異丙基丙烯醯胺∶膽固醇酯∶不飽和羧酸∶不飽和胺＝100∶1～50∶0～50∶0～50，引發劑用量為上述單體總物質的量的0.1～1％，反應溫度為30～70℃，反應時間為10～40小時。本發明的方法，合成過程簡單，產物合成成本低，產率較高，所合成的兩親性聚合物，可以直接或者再經過其它途徑改性後用於藥物及基因的載體、相轉移催化、納米級催化、反應器等各種用途。
文檔編號C08F220/56GK1468874SQ0314089
公開日2004年1月21日 申請日期2003年6月5日 優先權日2003年6月5日
發明者曾宏波, 李耀邦, 張昊宇, 王曉工 申請人:清華大學