氨基葡萄糖製劑的製作方法

2023-11-06 16:36:37 1

專利名稱：氨基葡萄糖製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及氨基葡萄糖製劑，尤其是涉及含有用於促進氨基葡萄糖在哺乳動物體 內吸收的吸收促進劑的氨基葡萄糖製劑，特別是涉及在減少口服次數和/或減少每日劑量 的情況下，能夠使氨基葡萄糖達到滿意的治療效果的氨基葡萄糖製劑。
背景技術：
骨關節炎(中老年人中最常見的滑膜關節疾病)的特徵主要在於關節軟骨局造性 缺損或全缺損、骨變化、以及炎症和非炎症途徑的失調，包括聚集蛋白聚糖和膠原蛋白的水 解以及由軟骨細胞合成聚集蛋白聚糖和膠原蛋白時發生的畸變(distortion)。骨關節炎是 導致殘疾、生活質量受損、以及給所有醫療系統均帶來相當大的負擔的原因之一。據估計， 超過三分之一的45歲以上的人患有與骨關節炎相關的症狀。氨基葡萄糖(2-氨基-2-脫氧基-d-葡萄糖，glucosamine,又稱葡萄糖胺)是一 種氨基單糖，它是存在於結締組織和胃腸黏膜中的一種天然成分。氨基葡萄糖在IL-I刺激 的人體軟骨細胞中顯示出阻斷NF κ B激活的效果。此外，氨基葡萄糖在培養的軟骨細胞中 表現出減少基質金屬蛋白酶的表達，並增加主要軟骨蛋白多糖的表達。氨基葡萄糖補充劑 廣泛用於治療骨關節炎。儘管氨基葡萄糖通常是口服給藥，但是其腸胃吸收性差，且吸收變異大。為了使治 療有效，目前推薦的口服劑量為每天1500毫克。這樣，患者需要每天三次施用現有的商業 產品(如氨基葡萄糖硫酸鹽 550 (Glucosamine Sulfate 550)，由 General Nutrition 公司 製造)。但是，據報導，與每天多次用藥時患者的順應性為39%的情況相比，每天用藥一次 時患者的順應性高達87%。如果希望每天用藥一次，則就市售的Wellese 氨基葡萄糖溶液 而言，每劑中氨基葡萄糖的量需要高達2000毫克，這會導致一次性施用相對較大量的溶液 (30毫升)。同樣，由於片兒大、量多，患者也很少一次性施用全天劑量的口服氨基葡萄糖片 劑(3-4片，每片重約1克)。因此，需要開發一種新的製劑和/或方法來提高氨基葡萄糖在 口服用藥時的吸收性，這樣可以在每劑中含有較少量的氨基葡萄糖的情況下至少降低氨基 葡萄糖每天的給藥頻率和/或給藥量，同時又保持與上市產品中標準劑量的氨基葡萄糖具 有相同的治療效果。發明目的因此，本發明的目的是解決現有技術中存在的至少一個或多個問題。特別是，本 發明的目的是提供用於口服氨基葡萄糖的製劑和/或方法，所述製劑能夠在保持療效的同 時，使得服用的每劑中的氨基葡萄糖的量減少或相同，但是每天的用藥次數卻得到減少。本 發明的最低目的是為公眾提供一種可用的選擇。

發明內容
因此，本發明提供一種口服製劑，其包含-氨基葡萄糖；以及
-吸收促進劑，該吸收促進劑用於促進氨基葡萄糖在哺乳動物體內的吸收，使得施 用所述口服製劑後的所述哺乳動物對氨基葡萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促進 劑的口服製劑後的所述哺乳動物對氨基葡萄糖的生物利用度高1. 3至4倍。優選的是，施用本發明的口服製劑後的哺乳動物對氨基葡萄糖的生物利用度，比 施用不含所述吸收促進劑的口服製劑後的哺乳動物對氨基葡萄糖的生物利用度高1. 37至 3. 21倍，更優選為高2. 18至3. 21倍，甚至更優選為高1. 37至2. 18倍。有利的是，所述氨基葡萄糖為可藥用的鹽的形式，其包括選自由鈉、鉀、鈣和鎂所 組成的組中的金屬的鹽酸鹽和硫酸鹽。優選的是，所述吸收促進劑選自由殼聚糖、環糊精及其混合物所組成的組。更優選的是，所述吸收促進劑為殼聚糖，其優選自由幾丁質衍生物、以及N-乙醯 基-氨基葡萄糖的低聚物和聚合物所組成的組。在殼聚糖為N-乙醯基-氨基葡萄糖的低聚 物和聚合物的情況下，脫乙醯度優選為在40%至97%之間，更優選為在60%至96%之間， 甚至更優選為在70%至95%之間。可任選的是，殼聚糖的分子量為3，000至1，000, 000道爾頓(Da)，更優選為3，800 至 750，OOODa,甚至更優選為 3，800 至 500，OOODa0優選的是，所述殼聚糖為選自由硝酸鹽、磷酸鹽、穀氨酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、鹽 酸鹽和乙酸鹽所組成的組中的鹽的形式。殼聚糖還優選為鹽酸鹽或穀氨酸鹽的形式。可供選用的另外一種方式是，所述吸收促進劑為選自由α-環糊精、 β-環糊精、Y-環糊精、二甲基-β-環糊精、隨機甲基化的β-環糊精(randomly methylated- β -cyclodextrin)、羥丙基-β -環糊精、磺丁基醚-β -環糊精及其混合物所 組成的組中的環糊精。更優選的是，環糊精選自由二甲基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、 磺丁基醚_ β _環糊精及其混合物所組成的組。優選的是，本發明的口服製劑為水溶液的形式。在這種情況下，氨基葡萄糖的濃度 優選為20至250毫克/毫升，更優選為30至200毫克/毫升，甚至更優選為40至150毫 克/毫升。在吸收促進劑為殼聚糖時，殼聚糖的濃度優選為0.05%至5% (w/v)，更優選為 0.1%至3.5% (w/v)，甚至更優選為0.2%至2% (w/v) 0當吸收促進劑為環糊精時，環糊精 的濃度優選為至50% (w/v)，更優選為2%至30% (w/v)，甚至更優選為5%至20% (w/ ν)。本發明的水性口服製劑的PH值優選為1至8，更優選為1. 5至6，甚至更優選為1. 5至 5。可供選用的另外一種方式是，本發明的口服製劑為固體製劑的形式。在這種情況 下，氨基葡萄糖的含量優選為固體製劑的30重量％至75重量％，更優選為45重量％至70 重量％。所述吸收促進劑優選為殼聚糖，並且氨基葡萄糖和殼聚糖的重量比為1 0.007 至 1 0. 33，更優選為 1 0.017 至 1 0.2。優選的是，所述哺乳動物是大鼠或狗。可供選用的另外一種方式是，所述哺乳動物 是人。本發明的另一方面是提供一種製備口服製劑的方法，其包括將氨基葡萄糖與吸收 促進劑相混合的步驟，該吸收促進劑用於促進所述哺乳動物對氨基葡萄糖的吸收，使得施 用所述口服製劑後的所述哺乳動物對氨基葡萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促進 劑的口服製劑後的所述哺乳動物對氨基葡萄糖的生物利用度高1. 3至4倍。
本發明的又一方面是提供一種給哺乳動物施用氨基葡萄糖的方法，其包括施用口 服製劑的步驟，該口服製劑包含氨基葡萄糖和吸收促進劑，該吸收促進劑用於促進所述哺 乳動物對氨基葡萄糖的吸收，使得施用所述口服製劑後的所述哺乳動物對氨基葡萄糖的生 物利用度，比施用不含所述吸收促進劑的口服製劑後的所述哺乳動物對氨基葡萄糖的生物 利用度高1.3至4倍。本發明的又一方面是提供一種口服製劑，其包含-氨基葡萄糖；和-吸收促進劑，該吸收促進劑用於促進動物對氨基葡萄糖的吸收，並且該吸收促進 劑選自由殼聚糖、環糊精及其混合物所組成的組。附圖簡要說明以下將通過例子並參照附圖對本發明的優選實施方案進行說明，其中

圖1示出在口服給予雄性大鼠本發明的氨基葡萄糖溶液製劑(QD-Glu)和 Wellesse 溶液後，其平均血藥濃度相對於時間的關係圖。圖2示出在給Beagle犬口服本發明的氨基葡萄糖片劑製劑(QD-Glu)和 Voltaflex 片劑後，其平均血藥濃度相對於時間的關係圖。
具體實施例方式以下將通過例子並參照附圖對本發明進行說明。本發明的目的、特徵和各個方面 在以下的說明書中公開，或者在閱讀說明書後是顯而易見的。本領域技術人員應當理解，目 前的討論僅是對示例性實施方案的描述，而無意於限定本發明更廣泛的方面，這些更廣泛 的方面通過示例性的構造而得以體現。氨基葡萄糖(分子量179. 17，2-氨基_2_脫氧-D-葡萄糖)是一種具有下述分子
式的氨基單糖 氨基葡萄糖易溶於水，並且其pKa值為6. 91。氨基葡萄糖是粘多糖和幾丁質的主 要成分。葡糖胺聚糖(粘多糖)是由帶負電荷的碳水化合物鏈構成的大的複合物，所述碳 水化合物鏈結合於粘液分泌物、結締組織、皮膚、肌腱、韌帶和軟骨中。氨基葡萄糖及其乙醯 化衍生物(N-乙醯基氨基葡萄糖)在體內容易由葡萄糖合成。由於氨基葡萄糖在關節組織中具有高的濃度，因此通常認為氨基葡萄糖補充劑能 夠緩解骨關節炎的症狀。體外研究顯示，氨基葡萄糖通過激活軟骨細胞而刺激蛋白多糖的 產生，並提高關節軟骨攝取硫酸鹽的量，因而有助於軟骨重建。氨基葡萄糖可以經口給藥、肌內給藥(i.m.)或靜脈內給藥(i.v.)。為達到滿意 的治療效果，成年人的推薦口服劑量通常是每天1500毫克。據估計，口服氨基葡萄糖的 絕對生物利用度(bioavailability，又稱生物藥效率)對馬而言為3 %至6 %，對狗而言為12%，對大鼠而言為19%，對人而言為26%。根據Aghazadeh-Habashi等人的報告， 認為如此低的口服生物利用度是由於氨基葡萄糖的腸胃吸收性差而導致的(參見文獻 Aghazadeh-Habashi A, Sattari S，Pasutto FM.氨基葡萄糖在大鼠體內的單劑藥代動力 學禾口生物禾Ij用度(Single Dose Pharmacokinetics andBioavaiIabiIity of Glucosamine in the Rat). Journal of Pharmacy &Pharmaceutical Sciences. 2002,5 (2) : 181-184;以 及文獻Aghazadeh-Habashi A, Ibranhim A, Carran J.等，丁醯基氨基葡萄糖在大鼠體內 的單劑藥代動力學和生物利用度(Single Dose Pharmacokineticsand Bioavailability of Butyryl Glucosamine in the Rat).Journal ofPharmacy & Pharmaceutical Sciences. 2006,9(3) :359_364)。本發明提供一種對哺乳動物口服給藥的製劑，其包含氨基葡萄糖和吸收促進劑。 本發明所述製劑的特殊優點在於，與不含吸收促進劑的現有商業產品相比，氨基葡萄糖的 生物利用度提高1. 3倍至4倍。換句話說，本發明提供的氨基葡萄糖口服製劑包含吸收促 進劑，該吸收促進劑用於促進氨基葡萄糖在哺乳動物體內的吸收，使得在口服給藥後，相同 量的氨基葡萄糖能夠達到更高的氨基葡萄糖生物利用度。在本發明的製劑中，除天然形式外，氨基葡萄糖可以以可藥用的鹽的形式存在，其 包括(但不限於)選自鈉、鉀、鈣或鎂中的金屬的鹽酸鹽、穀氨酸鹽或硫酸鹽。氨基葡萄糖 在所述藥用製劑中的量可以為750至1500毫克/劑。將吸收促進劑加入到本發明的製劑中，以促進動物(更優選為人)對氨基葡萄糖 的吸收。合適的促進劑應當1)在物理化學上與氨基葡萄糖相容；2)安全(如，最小的局部 刺激性和毒性)；3)可攝取，更優選為可口。通常，所述吸收促進劑在所用的濃度下應該是 有效、且為藥理惰性的(無毒無過敏性)，並且對腸胃黏膜無刺激或破壞作用。所述吸收促 進劑應當與氨基葡萄糖或其鹽相容，最好是與氨基葡萄糖物理結合而不是共價結合。所述 吸收促進劑應當能夠保持與黏膜接觸足夠長的時間以取得好的效果，並且所述效果應當是 暫時的、可逆的。另外，所述吸收促進劑應無味或無刺激性味道，最好是容易獲得並且價格 低廉。已知有幾類化合物能夠促進除了氨基葡萄糖以外的藥用化合物的吸收作用，其 包括脂肪酸(如油酸)及其衍生物(如癸酸鈉)、螯合劑(如EDTA和諸如卡波姆的聚丙 烯酸酯)、纖維素醚、表面活性劑(如去氧膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉(SLS)和 吐溫80(Tween80))、殼聚糖和環糊精(參見文獻[l]Hans E. Junginger. (2008)第六章 作為吸收促進齊Ll 的賦形齊Ll (Excipients as Absorption Enhancers). Biopharmaceutics Applications in Drug Development. Edited by Krishna,Rajesh ；Yu,Lawrence. Springer publication. 139-174.)。但是，不能預測上述幾類化合物是否能夠滿足上文所述的要求， 從而可用作氨基葡萄糖的吸收促進劑。事實上，在開發本發明的製劑的過程中，出乎意料地 發現·脂肪酸和螯合劑與氨基葡萄糖形成沉澱，因而不適合用作氨基葡萄糖的吸收促 進劑。·實驗顯示纖維素醚類導致氨基葡萄糖在動物體內的吸收比現有產品更低。·從監管審批和客戶認可度的角度來考慮，表面活性劑存在安全性和味道方面的 問題，因此不適合用作氨基葡萄糖的吸收促進劑。
在本發明中，殼聚糖和環糊精被證明是合適的氨基葡萄糖吸收促進劑。以下，將詳 細說明這兩類化合物作為氨基葡萄糖吸收促進劑的使用情況。殼聚糖是包含氨基葡萄糖和N-乙醯基氨基葡萄糖的陽離子型生物聚合物，其具 有生物粘附性。術語「殼聚糖」包括幾丁質的所有衍生物、或者聚N-乙醯基-D-氨基葡萄 糖(其包括不同分子量的各種聚氨基葡萄糖和氨基葡萄糖低聚物)，在聚N-乙醯基-D-氨 基葡萄糖中，大部分的N-乙醯基已通過水解作用而去除(脫乙醯化)。根據本發明，脫乙醯 化的程度應當優選為40-97%，更優選為60-96%，最優選為70-95 %。本發明所用的殼聚糖、殼聚糖衍生物或其鹽的分子量(MW)應當優選為3，000至 1，000，OOODa,更優選為3，800至750，OOODa,最優選為3，800至500，OOODa0據文獻報導 (參見文獻[1])，高分子量的殼聚糖對Caco-2細胞有更高的細胞毒性，因而優選低分子量 的殼聚糖。殼聚糖的鹽也適用於本發明。其各種有機酸鹽和無機酸鹽都是適合的。合適的鹽 類包括(但不限於)硝酸鹽、磷酸鹽、穀氨酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽和醋酸鹽。優選 的鹽類為鹽酸鹽和穀氨酸鹽。殼聚糖衍生物及其鹽也適用於本發明。合適的殼聚糖衍生物包括(但不限於) 醯基和/或烷基與殼聚糖的羥基(而不是氨基)相結合而形成的酯、醚或其他衍生物。實 例包括殼聚糖的0-烷基醚和殼聚糖的0-醯基酯。改性的殼聚糖(例如，與聚乙二醇偶聯 的殼聚糖)可以用於本發明。殼聚糖和聚乙二醇的偶聯物在專利文獻W099/01498中有所 描述，其也適用於本發明。所述環糊精(⑶)可以是α -⑶、β -⑶、γ -⑶、二甲基-β -⑶、隨機甲基化的 β -⑶、羥丙基- β -⑶和磺丁基醚- β _⑶中的一種或多種。本發明的藥用製劑可以是任意適合於口服給藥的形式，其包括液體形式和固體形 式。在一個方面中，本發明提供一種用於經口給藥的溶液、優選為水溶液，其包含濃度為20 至250毫克/毫升(以游離鹼表示)、更優選為30至200毫克/毫升、最優選為40至150 毫克/毫升的氨基葡萄糖或其可藥用的鹽。如果本發明的溶液包含殼聚糖作為吸收促進劑，則所述殼聚糖的濃度優選為 0.05%至 5% (w/v)，更優選為 0. 至 3. 5% (w/v)，最優選為 0. 2%至 2% (w/v) 0如果本發明的溶液包含環糊精作為吸收促進劑，則所述環糊精的濃度優選為 至50% (w/v)，更優選為2%至30% (w/v)，最優選為5%至20% (w/v) 0本發明的水溶液的pH值優選為1至8，更優選為1. 5至6，最優選為1. 5至5。所 述溶液的PH值可以用任何合適的有機酸或無機酸、或者有機鹼或無機鹼調節為所需的值。 已經發現，當PH值高於8時，氨基葡萄糖從溶液中沉澱。本發明的水溶液還可以含有其它本領域中公知的可藥用的成分。此類成分包括 (但不限於)防腐劑(如苯甲酸鈉、苯甲酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸酯類、苯乙醇或苯扎氯 銨)、甜味劑(如糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、赤蘚醇、塔格糖、三氯半乳蔗糖、糖精鈉、環己基 氨基磺酸鈉、阿斯巴甜、甘草甜和甜菊苷)、調味劑(如薄荷、櫻桃、草莓、橘子汁)和其他常 用於藥用液體製劑中的試劑。在另一個大的方面中，本發明還提供氨基葡萄糖的固體劑型，其包括(但不限於) 片劑、膠囊和顆粒劑。本發明的固體製劑中所含的氨基葡萄糖或其藥用的鹽的量優選為30
9重量％至75重量％，更優選為45重量％至70重量％。如果本發明的固體製劑包含殼聚糖、其鹽或衍生物作為吸收促進劑，則氨基葡萄 糖鹽酸鹽與殼聚糖的重量比優選為1 0.007至1 0.33，更優選為1 0.017至1 0.2。已經發現，為了促進動物對氨基葡萄糖的吸收，需要相對較高量的環糊精。在製備 含有環糊精作為吸收促進劑的固體製劑時，所得的製劑由於尺寸的原因而變得難於吞咽。 因此，含有環糊精作為氨基葡萄糖吸收促進劑的固體製劑不是優選的。本發明的固體製劑還可以包含其他成分，如(但不限於)填料和稀釋劑、粘合劑、 崩解劑、潤滑劑、甜味劑和其他常用於藥用固體製劑中的試劑。填料和稀釋劑包括微晶纖維 素、乳糖、預膠化澱粉、甘露醇和其他合適的、已知的填料和稀釋劑，以及它們的混合物。粘 合劑包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素及其它合適的、已知的粘合劑。崩解劑 包括交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉和其他合適的、已知的崩 解劑。潤滑劑包括滑石、二氧化矽、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及 其它合適的、已知的潤滑劑，以及它們的混合物。合適的甜味劑如上文所述。本發明還提供一種製備本發明的組合物的方法。製備本發明的溶液的方法包括將 所述組分混入合適的溶劑(如水)中。本發明的固體製劑可以採用本領域內的技術人員所 熟知的方法製備。通過以下實施例對本發明的各種實施方式進行說明，但本發明並不限於此。^MM 1-含有殼作力π及iBr促講齊ι丨的氨□服溶液根據以下的表1製備含有殼聚糖作為吸收促進劑的氨基葡萄糖口服溶液，並封裝 在常規的口服液瓶或塑膠袋中。表1-含有氨基葡萄糖和吸收促進劑殼聚糖的口服溶液製劑的實施例
製劑1
組分
濃度(毫克/10毫升) 製劑2 製劑 3 製劑 4 實施例2-含有殼聚糖作為氨基葡萄糖吸收促進劑的製劑針對大鼠和獵兔犬的藥代動力學性能
用大鼠和Beagle犬，對實施例1的製劑2(QD_Glu溶液)的生物利用度與市售可 得的溶液劑(Wellesse 氨基葡萄糖鹽酸鹽2000毫克/30毫升)的生物利用度進行比較。大鼠試驗按照360毫克/千克體重的劑量，以灌胃的方式分別對八隻體重均為 225至250克的Sprague-Dawley雄性大鼠經口施用試驗製劑(QD-Glu溶液)或參照製劑 (Wellesse 溶液)。每次處理後在選定的時間點提取血液樣品。測定試驗藥物和參照藥物 的氨基葡萄糖的血液濃度水平，並示於圖1中。與施用Wellesse 溶液的大鼠相比，施用本發明的氨基葡萄糖製劑的大鼠在所有 相同的時間點均顯示出更高的血藥濃度。Beagle犬試驗對四隻健康Beagle犬進行生物利用度研究，所述Beagle犬的平均年齡為11. 3士0. 5個月(11-12個月)，平均體重為13. 0士0. 5kg(12. 5-13. 7kg)。上述研 究是在餵養條件下進行的單劑量(1500毫克)、開放性、隨機性的交叉研究。每次處理後，在 選定的時間點抽取血液樣品。採用HPLC法對血漿樣品進行分析，並且將氨基葡萄糖的主要 藥代動力學參數和AUC (血藥濃度-時間曲線下的面積)總結於下表2中。表2-氨基葡萄糖的主要藥代動力學參數的平均值 * 顯著差異(ρ < 0. 05)相對生物利用度，F) = 3.21基於文獻綜述(參見文獻[1]，第156-165頁)，可認為，上述數據能夠被外推到殼 聚糖的其它相似的鹽。因此，與市售的參照溶液劑(不含吸收促進劑)相比，本發明的含有 殼聚糖作為吸收促進劑的製劑將Beagle犬對氨基葡萄糖的吸收提高了 3. 21倍，這說明，與 現有的商業產品相比，本發明的製劑能產生更好的治療效果。實施例3-含有環糊精作為吸收促講劑的氨基葡萄糖口服溶液根據以下的表3製備含有環糊精作為吸收促進劑的氨基葡萄糖口服溶液，並封裝 在常規的口服液瓶或塑膠袋中。表3-含有氨基葡萄糖和吸收促進劑環糊精的口服溶液製劑的實施例 分別精確稱量羥丙基_ β -⑶、二甲基_ β -⑶和磺丁基醚_ β -⑶並且將其溶入水 中。加入氨基葡萄糖鹽酸鹽、防腐劑、甜味劑和調味劑，攪拌一定的時間直至獲得澄清的溶 液為止。實施例4-包含環糊精作為氨基葡萄糖吸收促進劑的製劑在大鼠體內的藥代動力 學行為在針對大鼠的生物利用度研究中，將實施例3所得的製劑與商業參照溶液 (ffellesse )進行比較，並且將AUC(血漿濃度-時間曲線下的面積)示於下表4中。表中 「T/R」列表示試驗製劑和參照製劑的AUC比值。表4-在對大鼠經口施用含有65毫克氨基葡萄糖鹽酸鹽的不同製劑後的相對生物 棚列5-鋪識·■著·根據下面的表5製備含有殼聚糖作為吸收促進劑的氨基葡萄糖口服片劑。表5-含有氨基葡萄糖和吸收促進劑殼聚糖的片劑的實施例 將氨基葡萄糖鹽酸鹽、殼聚糖鹽酸鹽、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和乳糖過 中國標準60目篩，將所得的物質混合，並用聚乙烯吡咯烷酮K-30溶液制粒。將所得顆粒在 流化床乾燥器中於60°C下乾燥2小時。將乾燥後的顆粒過20目篩。將剩餘組分作為潤滑 劑加入所得的顆粒中，並壓製成片劑。
_5] ^MM 6-氨基葡萄糖片齊1丨針)(寸BeaRle犬的藥代雲力力學+牛能將實施例5中的氨基葡萄糖片劑和市售可得的參照片劑(Novartis公司， Voltaflex Filmtab 750毫克)的生物利用度進行比較。對6隻健康Beagle犬進行所述 的生物利用度研究。上述研究是在餵養條件下進行的單劑量(1500毫克)、雙周期、隨機交 叉試驗。每次處理後在選定時間點抽取血液樣品。測定試驗製劑和參照製劑的血藥濃度， 並示於圖2中。根據圖2中所示的統計分析，在經口施用本發明片劑(QD-Glu片劑)後的 頭兩個小時內，其氨基葡萄糖的血漿濃度明顯高於經口施用參照片劑(Voltaflex )後在 相應時間內所獲得的相應濃度。Beagle犬對本發明的片劑的生物利用度是參照片劑的生物 利用度的2倍左右。^MM 7-含有殼作力π及iBr促講齊ι丨的氨基葡萄糖□服膠囊按照以下的表6製備含有殼聚糖作為吸收促進劑的氨基葡萄糖口服膠囊。
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表6-含有氨基葡萄糖和吸收促進劑殼聚糖的膠囊的實施例
將氨基葡萄糖鹽酸鹽、殼聚糖穀氨酸鹽、微晶纖維素、澱粉1500、交聯聚乙烯吡咯 烷酮、二氧化矽和硬脂酸鎂過中國標準60目篩，將所得的物質混合併裝入空膠囊內。棚列8- IU識謝乍■業麵誦□月隱立按照以下的表7製備含有殼聚糖作為吸收促進劑的氨基葡萄糖顆粒。表7-含有氨基葡萄糖和吸收促進劑殼聚糖的顆粒的實施例 將氨基葡萄糖鹽酸鹽、殼聚糖穀氨酸鹽、甘露糖醇和乳糖過中國標準60目篩，將 所得的物質混合，並且用羥丙基甲基纖維素溶液制粒。將所得顆粒用流化床在60°C下流化 乾燥2小時。將乾燥後的顆粒過20目篩。將硬脂富馬酸鈉作為潤滑劑加入所得的顆粒中， 混合均勻並裝袋。如以上的實施例所示，與不含吸收促進劑的現有產品相比，本發明的含有氨基葡 萄糖和吸收促進劑(用於促進氨基葡萄糖吸收)的口服製劑使得氨基葡萄糖在經口施用後 的生物利用度提高約1. 3至4倍。因此，通過經口施用，所述口服製劑能夠增強氨基葡萄糖 在哺乳動物體內的吸收；並且/或者根據需要，減少每日口服氨基葡萄糖的次數。儘管已通過實施例對本發明的優選實施方案進行了詳細的說明，但是對本領域技 術人員來說，對本發明進行修改和調整是顯而易見的。此外，本發明的實施方案不應被解釋 為僅限於實施例或附圖。然而，應當理解，此類修改和調整仍在所附權利要求闡明的本發明 的範圍內。例如，作為一個實施方案的一部分而闡釋或描述的特徵可以用於另一個實施方 案，從而得到其它的實施例。因此，本發明旨在涵蓋權利要求及其等同物範圍內的此類修改
15和改變。
權利要求
一種口服製劑，其包含 氨基葡萄糖，和 吸收促進劑，該吸收促進劑用於促進哺乳動物對所述氨基葡萄糖的吸收，使得施用所述口服製劑後的所述哺乳動物對氨基葡萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促進劑的口服製劑後的所述哺乳動物對氨基葡萄糖的生物利用度高1.3至4倍。
2.權利要求1所述的口服製劑，其中，施用所述口服製劑後的所述哺乳動物對氨基葡 萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促進劑的口服製劑後的所述哺乳動物對氨基葡萄 糖的生物利用度高1. 37至3. 21倍。
3.權利要求2所述的口服製劑，其中，施用所述口服製劑後的所述哺乳動物對氨基葡 萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促進劑的口服製劑後的所述哺乳動物對氨基葡萄 糖的生物利用度高2. 18至3. 21倍。
4.權利要求2所述的口服製劑，其中，施用所述口服製劑後的所述哺乳動物對氨基葡 萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促進劑的口服製劑後的所述哺乳動物對氨基葡萄 糖的生物利用度高1. 37至2. 18倍。
5.權利要求1至4中任一項所述的口服製劑，其中所述氨基葡萄糖為可藥用的鹽的形 式，所述可藥用的鹽包括金屬的鹽酸鹽和硫酸鹽，所述金屬選自由鈉、鉀、鈣和鎂所組成的 組。
6.權利要求1至5中任一項所述的口服製劑，其中所述吸收促進劑選自由殼聚糖、環糊 精及其混合物所組成的組。
7.權利要求6所述的口服製劑，其中所述吸收促進劑是殼聚糖。
8.權利要求7所述的口服製劑，其中所述殼聚糖選自由幾丁質衍生物、以及N-乙醯 基_氨基葡萄糖的低聚物和聚合物所組成的組。
9.權利要求8所述的口服製劑，其中所述的N-乙醯基-氨基葡萄糖的低聚物和聚合物 的脫乙醯度在40 %至97 %之間。
10.權利要求9所述的口服製劑，其中所述的N-乙醯基_氨基葡萄糖的低聚物和聚合 物的脫乙醯度在60 %至96 %之間。
11.權利要求10所述的口服製劑，其中所述的N-乙醯基-氨基葡萄糖的低聚物和聚合 物的脫乙醯度在70%至95%之間。
12.權利要求7至11中任一項所述的口服製劑，其中所述殼聚糖的分子量為3，000至 1，000，000 道爾頓。
13.權利要求12所述的口服製劑，其中所述殼聚糖的分子量為3，800至750，000道爾頓。
14.權利要求13所述的口服製劑，其中所述殼聚糖的分子量為3，800至500，000道爾頓。
15.權利要求7至14中任一項所述的口服製劑，其中所述殼聚糖為選自由硝酸鹽、磷酸 鹽、穀氨酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽和醋酸鹽所組成的組中的鹽的形式。
16.權利要求15所述的口服製劑，其中所述殼聚糖為鹽酸鹽或穀氨酸鹽的形式。
17.權利要求6所述的口服製劑，其中所述的吸收促進劑為選自由α-環糊精、β-環 糊精、Y-環糊精、二甲基-β-環糊精、隨機甲基化的β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β -環糊精及其混合物所組成的組中的環糊精。
18.權利要求17所述的口服製劑，其中所述的環糊精選自由二甲基-β _環糊精、羥丙 基- β -環糊精、磺丁基醚- β _環糊精及其混合物所組成的組。
19.權利要求1至18中任一項所述的口服製劑，該口服製劑為水溶液的形式。
20.權利要求19所述的口服製劑，其中所述氨基葡萄糖的濃度為20毫克/毫升至250 毫克/毫升。
21.權利要求20所述的口服製劑，其中所述氨基葡萄糖的濃度為30毫克/毫升至200毫克/毫升。
22.權利要求21所述的口服製劑，其中所述氨基葡萄糖的濃度為40毫克/毫升至150毫克/毫升。
23.權利要求19至22中任一項所述的口服製劑，其中所述吸收促進劑是濃度為 0.05%至5% (w/v)的殼聚糖。
24.權利要求23所述的口服製劑，其中所述殼聚糖的濃度為0.1%至3.5% (w/v) 0
25.權利要求24所述的口服製劑，其中所述殼聚糖的濃度為0.2%至2%(w/v) 0
26.權利要求19至22中任一項所述的口服製劑，其中所述吸收促進劑是濃度為至 50% (w/v)的環糊精。
27.權利要求26所述的口服製劑，其中所述環糊精的濃度為2%至30%(w/v) 0
28.權利要求27所述的口服製劑，其中所述環糊精的濃度為5%至20%(w/v) 0
29.權利要求19至28中任一項所述的口服製劑，其pH值為1至8。
30.權利要求29所述的口服製劑，其pH值為1.5至6。
31.權利要求30所述的口服製劑，其pH值為1.5至5。
32.權利要求1至16中任一項所述的口服製劑，該口服製劑為固體製劑的形式。
33.權利要求32所述的口服製劑，其中所述氨基葡萄糖的含量佔所述固體製劑的30重 量％至75重量％。
34.權利要求33所述的口服製劑，其中所述氨基葡萄糖的含量佔所述固體製劑的45重 量％至70重量％。
35.權利要求32至34中任一項所述的口服製劑，其中所述吸收促進劑為殼聚糖，並且 所述氨基葡萄糖與所述殼聚糖的重量比為1 0.007至1 0.33。
36.權利要求35所述的口服製劑，其中所述氨基葡萄糖與所述殼聚糖的重量比為 1 0. 017 至 1 0. 2。
37.權利要求1至36中任一項所述的口服製劑，其中所述哺乳動物為大鼠或狗。
38.權利要求1至36中任一項所述的口服製劑，其中所述哺乳動物為人。
39.一種口服製劑的製造方法，其包括將氨基葡萄糖與吸收促進劑混合的步驟，該吸收 促進劑用於促進哺乳動物對所述氨基葡萄糖的吸收，使得施用所述口服製劑後的所述哺乳 動物對氨基葡萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促進劑的口服製劑後的所述哺乳動 物對氨基葡萄糖的生物利用度高1. 3至4倍。
40.一種口服製劑，其包含 -氨基葡萄糖，和-吸收促進劑，該吸收促進劑用於促進動物對所述氨基葡萄糖的吸收，並且該吸收促進劑選自由殼聚糖、環糊精及其混合物所組成的組。
全文摘要
本發明涉及一種氨基葡萄糖製劑，其包含氨基葡萄糖和吸收促進劑，該吸收促進劑用於促進哺乳動物對氨基葡萄糖的吸收。氨基葡萄糖補充劑廣泛用於治療骨關節炎。儘管氨基葡萄糖通常是口服給藥，但是其腸胃吸收性差，且吸收變異大。本發明提供新的製劑和/或方法，其通過採用附加的吸收促進劑可以將氨基葡萄糖經口施用後的血漿濃度提高1.3至4倍。在本發明中，殼聚糖和環糊精被確認為是適合用於氨基葡萄糖的吸收促進劑。
文檔編號A61P19/02GK101926808SQ20091020454
公開日2010年12月29日 申請日期2009年12月1日 優先權日2009年6月25日
發明者張奇志, 李德晃, 錢帥, 陳百裡 申請人:積華藥業有限公司