測定血液動力狀態的方法
2023-12-06 13:30:56 2
專利名稱：測定血液動力狀態的方法
技術領域：
本發明涉及使用心臟和周圍血管的性能參數測定患者的血液動力狀態。
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迄今為止，在患有充血性心力衰竭(CHF)的患者中還未發現侵入性血液動力測量與臨床綜合症之間的關係(1)。在遭受心臟功能急劇降低如進行性呼吸困難導致肺水腫或心原性休克的患者中，以及甚至在患有心臟收縮性慢性穩定性CHF的患者中，心臟指數(CI)或全身性血管阻力指數(SVRii)的測量還未提供任何可靠的診斷、治療或預測值。
SVRi是血管系統對血液流動的阻力的量度並以Kg計量。*M4/sec3(＝wood*M2)。在心血管系統中，SVRI＝(平均動脈血壓(MAP)-右動脈血壓)/CI。如果不能獲得的話，右動脈血壓可以10-15％的MAP估計。
心臟動力指數(Cpi)是心肌的收縮狀態的量度並以watts/M2計量。Cpi的測量是心臟病學中新引入的概念(2-6)。它是以流體的物理定則為基礎，其中動力＝流量X壓力。
在心血管系統中，Cpi可以通過用心臟指數(CI)替換流量並用MAP替換壓力測量。
因此Cpi＝CI X MAP。
這種測量在過去(2-6)部分地用於評價患有CHF的患者的心臟收縮力。可以假定在患有CHF的患者中，隨著Cpi逐漸減少，SVRi補償地增加，並且這種增加在正常範圍內可以預測。此外，在急性的Cpi下降的患者，該SVRi反應可能是或者(1)適度-導致補償或接近補償的反應，(2)過度-導致比所需的MAP增加高得多，因此導致肺水腫，或者(3)不足-導致MAP低，活器官(腦、心臟、腎)灌注不足和心原性休克。
發明簡述本發明的目的是提供一種測定患者的血液動力狀態的方法。
本發明的另一目的是提供一種監測患者的血液動力狀態的方法。
因此，本發明提供了一種測定對象的血液動力狀態的方法，包括(a)測定許多已診斷具有選自以下的血液動力狀態的患者的心臟動力指數(Cpi)和全身性血管阻力指數(SVRi)值心臟收縮性充血性心力衰竭(sCHF)、肺水腫(PE)、心原性休克(CS)、血管舒張性休克(VS)和正常狀態；(b)測定相應於所述血液動力狀態的Cpi和SVRi配對值的範圍；(c)測定所述對象的Cpi和SVRi配對值；(d)將所述對象的Cpi和SVRi配對值與步驟(b)中測定的Cpi和SVRi配對值的範圍比較；和(e)測定與所述對象的Cpi和SVRX配對值最相似的Cpi和SVRi配對值的範圍，與所述範圍一致的血液動力狀態代表了所述對象的血液動力狀態。
現已出人意料地發現，就所給患者而言，參數Cpi和SVRi的配對值代表了患者的血液動力狀態。在本說明書中，術語「配對值」將用於代表基本上同時測定的給定患者的Cpi和SVRi值。
本發明的方法能夠通過測定僅僅2個參數，Cpi和SVRi測定患者的血液動力狀態。這些參數或者可以侵入性地例如用Swan-Ganz導管或動脈管線，或者非侵入性地例如通過Echo-doppler或非侵入性血壓測量來測定。然後將所得值與預先從具有已知血液動力狀態的患者收集的一系列值比較。可以圖示地通過眼或者通過計算(例如通過計算機)進行比較。與所述對象的Cpi和SVRi配對值最相似的Cpi和SVRi配對值的範圍將代表所述對象應分在這一組中。可以通過眼(例如當使用圖時)或者通過已知的統計方法測定相似性。
用於本發明方法的已知血液動力狀態是(1)心臟收縮性或補償型CHF(sCHF)。由於其血液動力圖譜類似並且研究量少，因此這一組還包括高血壓患者(HTN)；(2)PE；(3)CS；(4)血管舒張或膿毒性休克(VS)；和(5)稱之為「正常」的組，它代表未患CHF的患者。最後一組由正常患者組成，即SVRi為約15-35wood*kM2且Cpi大於190watts/M2。
患者的Cpi和SVRi配對值的位置提供了如何治療患者的指示。例如，如果配對值位於代表心原性休克的值的範圍內，那麼給予患者以促進血管阻力的治療將是適當的(8)。另一方面，如果配對值位於代表肺水腫的值的範圍內，那麼給予患者以減少血管阻力的治療將是適當的(7)。
根據預定的值，通過跟蹤患者的Cpi和SVRi配對值的位置的變化可以容易地監控因疾病的自然進行或治療引起的患者健康狀況的變化。以這種方式，可以評價治療的有效性。因此，通過血管舒張藥(硝酸鹽，內皮素拮抗藥)或血管收縮藥(L-NMMA，後葉加壓素)藥物操縱SVRi，本發明的方法可以具有顯著的治療意義。
根據本發明方法製備的圖可以出現在例如監視器的顯示器上，這樣測定的患者的Cpi和SVRi可以立即繪在圖上以便測定患者的「實時」健康狀況。
優選實施方式的詳細描述實施例1通過圖形法測定血液動力狀態患者和方法在經受右心臟導管插入術的患者中獲得血液動力數據。包含物標準包括通過常規臨床標準(參見下面)診斷患有心臟收縮性CHF(sCHF)、高血壓危象、急性肺水腫(PE)、血管舒張性休克或心原性休克的所有患者。排除標準顯著心臟瓣膜疾病、顯著心動過緩或心動過速或腎衰竭(肌酸酐＞2.5mg/dl)。臨床診斷標準1)心臟收縮性CHF由於CHF加重，因此患者同意侵入性血液動力評價，所述CHF定義為CHF、NYHA III-IV級的臨床症狀和徵兆，在心回波描記術上伴隨有EF＜35％並且持續6小時未用任何口服藥治療或者最後2小時未用靜脈內藥物治療；沒有達到心原性休克或肺水腫的標準。
2)肺水腫由於急性肺充血的臨床症狀和徵兆，在侵入性測量期間伴隨有在胸部X-射線發現的肺水腫和通過脈衝測氧術測定室內空氣條件下的O2飽和度＜90％，因此同意。
3)心原性休克對於因急性主冠狀綜合症而經皮血管再通術對血管再通、機械通風、主動脈內氣囊泵(IABP)、靜脈滴注流體給藥和給予至少10μg/kg/Min的多巴胺無反應，並且伴隨末端器官低灌注，但是不伴隨有＞38℃的發燒或全身性炎症綜合症，因此心臟收縮血壓＜100mmHg持續至少1小時。
4)血管舒張性休克收縮期血壓＜100mmHg，伴隨有＞38℃的發燒，全身性炎症綜合症和末端器官低灌注的徵兆持續至少3小時，對靜脈滴注流體和靜脈滴注至少10μg/kg/Min的多巴胺無反應。
5)高血壓MAP＞135mmHg，沒有末端器官低灌注、局部出血或肺水腫的徵兆。這些患者包括在sCHF組中。血液動力變量評價在所有患者中，在螢光鏡指示下使用Swan-Ganz導管進行右心臟導管插入術期間獲得血液動力變量。在患者沒有IABP下至少30秒的同時在進行臨床診斷時使用相同療法期間獲得所有測量。
CI是通過熱稀釋法使用至少3個連續測量的裝置在＜15％的範圍內測定。在正常對象中，由於倫理原因，因此不進行右心臟導管插入術。用於這組的值是通過標準非侵入性膠管管頭(cuff)血壓測量並通過FDA-核准的NICaS 2001(一種非侵入性在線心臟輸出監視器)評價CI獲得的(Cohen JA，ArnaudoV D，Zabeeda D，Schlthes L，Lashinger J，Schachner A.Non-invasive measurement of cardiac output duringcoronary artery bypass grafting.Eur.J.Card.Thoracic Surg.1998；1464-9)。因此，在正常對象中不評價楔形壓，而是使用文獻(Lange RA，Hillis LD.Cardiac catheterization and hemodynamic assessment.InTopol EJ；Textbook of Cardiovacular Medicine)引證的標準值。血液動力變量計算Cpi是以MAP x CI測定的並且SVRi是以(MAP-右心房壓)/CI測定的。由於在正常對象中不測定右心房壓，採用將其估計為10％的MAP。結果在本研究中登記了100個連續的患者(56個患者有心臟收縮性CHF，5個患者有HTN危象，11個患者有肺水腫，17個患者有心原性休克並且11個患者患血管舒張性休克)和20個健康自願者。根據臨床診斷的平均CI楔形壓、MAP、SVRi和Cpi示於表1並以盒型圖示於
圖1-4。由於患高血壓危象(HTN)的患者的數量太少以致不能獲得統計意義的分析，因此為了所有進一步分析將它們加入到心臟收縮性CHF組。
表1在5個診斷組中不同參數的平均值和標準偏差
血液動力變量1)心臟指數(CI)(圖1)與正常相比，患心臟收縮性CHF、肺水腫和心原性休克的患者中CI的平均值顯著較低，而在患血管舒張性休克的患者中較高。ROC分析發現CI的分界點＜2.7L/Min/M2，可用於測定患者具有何種心力衰竭(或者心臟收縮性CHF、肺水腫或心原性休克)(靈敏度＝1，特異性＝0.99)。然而，可以發現在患心臟收縮性CHF、患肺水腫的患者中的73％並且患心原性休克的患者中的47％的值都在1.2-2.7L/Min/M2之間。而且，發現肺水腫和心原性休克的患者中的CI平均值幾乎相同(1.4±0.4與1.35±0.7L/Min/M2，p＝ns)。
2)平均動脈血壓(MAP)與正常相比，患肺水腫的患者中MAP的平均值顯著較高，並且根據定義，患HTN危象的患者中較高，在血管舒張性和心原性休克中較低。儘管如此，發現肺水腫、心臟收縮性CHF和HTN危象(MAP＞100mmHg)之間以及心臟收縮性CHF、心原性休克和血管舒張性休克(MAP＜100mmHg)之間的MAP測量大量重疊。
3)肺毛細血管楔形壓(圖2)與正常相比，患心臟收縮性CHF和肺水腫的患者中平均楔形壓顯著較高，在患血管舒張性休克的患者中較低。分析是以文獻中報導的楔形壓的正常值為基礎的(＜12mmHg(8))(p＝0.001)。然而，這些組之間的楔形壓值重疊非常嚴重。發現在患心臟收縮性CHF中的82％、患肺水腫的患者中的64％、患心原性休克的患者中的76％和患血管舒張性休克的患者中的18％的值都在12-38mmHg之間。
4)心臟動力指數(圖3)與正常比較，在患心臟收縮性CHF和肺水腫的患者中Cpi平均值低，在患心原性休克的患者中極低，在患HTN危象和血管舒張性休克的患者中高。然而，在這5個組中遇到一些重疊。在正常人中75％、患心臟收縮性CHF的患者中39％、患肺水腫的患者中27％、患血管舒張性休克的患者中18％測定值為200-300watts/M2，但是患心原性休克的患者中沒有一個的值在這之間(其Cpi恆定地低於170watts/M2)。
5)全身性血管阻力指數(圖4)與正常比較，患心臟收縮性CHF和HTN危象的患者中SVRi的平均值顯著較高，在患肺水腫的患者中極高並且在血管舒張性休克的患者中較低。ROC分析發現SVRi的分界點＜35wood*M2可用於將正常對象與患任何CHF綜合症的患者區別開來(特異性＝1，靈敏度＝0.95)。同樣，發現SVRi是診斷肺水腫的手段患有這種臨床綜合症的所有患者具有SVRi＞67wood*M2，而在所有其它患者以及正常對象中的SVRi顯著低於該值。Cpi/SVRi圖(圖5)SVRi和Cpi的分布高度偏斜，而log(SVRi)和Log(CPi)偏斜不大。因此，為了進一步分析，僅使用Log的指數。然而，使用由其Log值轉變回來的值構建該圖。
在這些組之間兩個log-參數的分布不同。然而，在這5個組中單個參數任意一個都不能分開，如表2所示。表2僅使用Log(Cpi)或Log(SVRi)分成正確臨床組的觀察的數量(1)僅使用Log(CPi)分類。
(2)僅使用Log(SVRi)分類。
這些數據暗示，可以使用兩維判別分析獲得分離。由於在兩個組中少量的觀察防止使用更靈活的影響函數，因此我們對具有不相等協方差矩陣的正常分布使用典型判別分析。
由於在5個組中參數變量的大的可變性，因此我們在這些組中不能支持相等的協方差矩陣。(在協方差矩陣內的均勻性試驗得到P＜0.0001)。使用列線圖分類為了測定患者的狀態，測定其Cpi和SVRi，並將該配對值繪於一圖上，例如圖5。測定的配對值在圖上的位置代表該患者具有該臨床症狀。
心臟性能降低的血管反應對測定CHF的臨床綜合症起著決定性的作用。SVRi增加不足可能引起心原性休克，而血管收縮過度將誘導進行性肺充血，導致症狀明顯的肺水腫。使用CI和MAP量度和一簡單列線圖可以測定每一患者惡化的準確機理。這樣通過藥物操縱SVRi能夠具有廣泛的治療意義。例如，ISDN可用於將患者從PE移到(move)cCHF，並且可以使用1-NMMA將患者從心原性休克移走。實施例II使用統計分析測定血液動力狀態現在通過下面給出的實施例描述本發明方法的另一實施方式。然而，本領域技術人員應清楚，使用其它統計分析方法的其它實施方式也是可以的。1.數據統計方法使用單向方差分析比較5個臨床組的所有參數。將Ryan-Einot-Gabriel-Welsch Multiple Range Test用於這些組之間的成對比較，而使用Dunnett’s T試驗將所有組與健康對照比較。
進行1樣品t-檢驗以將每一組的平均楔形壓與正常人的楔形壓(低於12mmHg)進行比較。
為了測定血液動力參數的有用性以在臨床綜合症之間進行區別，根據最高靈敏度和特異性，將得自邏輯回歸模型的ROC曲線用於該數據以測定不同參數的最好分界點。Cpi/SVRi列線圖使用二級判別分析開發一種分類規則。首先將兩個變量(CPi和SVRi)轉變成Log等級，最好近似到常態。由於患HTN的患者的數量少，因此將它們併入到心臟收縮性CHF組。該分類使用兩個步驟。在第一個步驟中規則分成3類血管舒張性休克、心原性休克和混合組，該混合組包括正常患者、心臟收縮性CHF和肺水腫(N-C-P)。如果在第一步之後患者被定義為N-C-P，那麼使用第二次分類將正常、心臟收縮性CHF和肺水腫亞組分開。
所有計算都是通過SAS 6.12[SAS Institute Inc.，Cary，NC]使用步驟FREQ、MEANS、GLM、DISCRIM、GPLOT進行的。2.分類規則。A.使用計算進行分類。
步驟1.按照下式計算3個值v1、v2、v3。
v1＝LCPi2*21.54+2*LCPi*LSVRi*10.61+LSVRi2*59.44-LCPi*305.24-LSVRi*417.70+1408.89v2＝LCPi2*10.12+2*LCPi*LSVRi*5.67-LSVRi2*4.99-LCPi*135.81-LSVRi*90.11+482.61v3＝LCPi2*7.29+LCPi*LSVRi*2.57+LSVRi2*4.09-LCPi*97.41-LSVRi*58.22+368.16將患者分成-「血管舒張性休克」組，如果v1是最小值-「心原性休克」組，如果v2是最小值-如果v3是最小值的話進入步驟2。
步驟2.按照下式計算3個值v4、v5、v6。
v4＝LCPi2*6.45-2*LCPi*LSVRi*0.45+LSVRi2*16.01-LCPi*65.16-LSVRi*116.53+391.67v5＝LCPi2*17.75+2*LCPi*LSVRi*26.56+LSVRi2*54.27-LCPi*420.26-SVRi*758.55+2775.78
v6＝LCPi2*32.95+2*LCPi*LSVRi*3.09+LSVRi2*19.72-LCPi*390.74-LSVRi*161.49+1355.57將患者分成-「心臟收縮性CHF」組，如果v4是v4、v5、v6中的最小值並且LSVRi＜Log(67)-「肺水腫」組，如果v5是v4、v5、v6中的最小值並且LSVRi＞Log(67)-「正常」組，如果v6是v4、v5、v6中的最小值，由於「肺水腫」組相當小並且按照常規通過將這些患者分類我們沒有獲得Cpi量度＞250watts/M2的分開線，因此使用值SVRi＝67將患心臟收縮性CHF的患者與患肺水腫的患者分開。因此使用線SVRi＝67wood*M2作為近似的分類結果。3.分類結果。
對樣品使用分類規則的結果示於表3。
表3使用Log(SVRi)和Log(CPi)分成正確臨床組的觀察的數量
4.分類規則的性能僅有兩個可能結果和兩類患者的診斷步驟的性能通常是通過使用類似正(負)預計值(9)或診斷優勢率(10)表示的。就具有許多結果和許多類患者的更複雜的檢驗而言，整個性能可以通過使用該檢驗和不使用該檢驗導致的不正確分類患者的比例之差表示。這種測量經常稱之為λ不對稱(R|C)，其中R(行)是真實組，C(列)是患者所分的組。就我們的數據而言，λ(R|C)＝0.95(S.D.(λ)＝0.03)，它與根據本分類規則分類中3個錯誤是一致的，而不是根據組的現有概率分類的59個錯誤。
權利要求
1.一種測定對象的血液動力狀態的方法，包括(a)測定許多已診斷具有選自以下的血液動力狀態的患者的心臟動力指數(Cpi)和全身性血管阻力指數(SVRi)值心臟收縮性充血性心力衰竭(sCHF)、肺水腫(PE)、心原性休克(CS)、血管舒張性休克(VS)和正常狀態；(b)測定相應於所述血液動力狀態的Cpi和SVRi配對值的範圍；(c)測定所述對象的Cpi和SVRi配對值；(d)將所述對象的Cpi和SVRi配對值與步驟(b)中測定的Cpi和SVRi配對值的範圍比較；和(e)測定與所述對象的Cpi和SVRi配對值最相似的Cpi和SVRi配對值的範圍，與所述範圍一致的血液動力狀態代表了所述對象的血液動力狀態。
2.如權利要求1的方法，其中所述Cpi和SVRi配對值繪於一圖上，並且代表各自所述血液動力狀態的Cpi和SVRi配對值的所述範圍是通過所述圖上的輪廓面積表示的。
3.如權利要求2的方法，其中所述圖與圖5大致相當。
4.如權利要求1的方法，其中代表各自所述血液動力狀態的Cpi和SVRi配對值的所述範圍是通過統計分析計算的，並且所述對象的所述Cpi和SVRi值通過統計方法與所述範圍比較。
5.如權利要求4的方法，其中代表各自所述血液動力狀態的Cpi和SVRi配對值的所述範圍以圖示形式呈現在顯示屏上。
6.如權利要求1的方法，其中Cpi是由心臟指數(CI)和平均動脈血壓(MAP)的乘積計算的。
7.如權利要求6的方法，其中所述心臟指數和/或所述血壓是通過侵入性測量技術測量的。
8.如權利要求7的方法，其中所述測量心臟輸出量的測量技術使用Swan-Ganz導管。
9.如權利要求1的方法，其中心臟輸出量和/或所述血壓是通過非侵入性測量技術測量的。
10.一種測定對象的血液動力狀態的方法，包括(a)測定所述對象的Cpi和SVRi；(b)通過權利要求1的方法測定所述對象的血液動力狀態；(c)在預定時間之後再次測定所述對象的Cpi和SVRi；(d)通過權利要求1的方法再次測定所述對象的血液動力狀態；和(e)比較步驟(b)和(d)中獲得的血液動力狀態。
11.一種評價醫學處理對對象的血液動力狀態的影響的方法，包括(a)測定所述對象的Cpi和SVRi；(b)通過權利要求1的方法測定所述對象的血液動力狀態；(c)對所述對象給予所述醫學處理；(d)在所述處理之後測定所述對象的Cpi和SVRi；(e)通過權利要求1的方法測定所述對象的血液動力狀態；和(f)比較步驟(b)和(e)中獲得的血液動力狀態。
全文摘要
一種測定對象的血液動力狀態的方法。該方法包括(a)測定許多已診斷具有特定血液動力狀態的患者的心臟動力指數(Cp
文檔編號A61B8/04GK1422137SQ01807550
公開日2003年6月4日 申請日期2001年3月12日 優先權日2000年3月13日
發明者D·古爾, G·科特, Y·莫什克維茨 申請人:N.I.醫療有限公司