包含拉米夫定、festinnvir和奈韋拉平的抗反轉錄病毒藥物組合物的製作方法

2023-10-05 12:00:29

包含拉米夫定、festinnvir和奈韋拉平的抗反轉錄病毒藥物組合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種包含拉米夫定(lamivudine)、festinavir和奈韋拉平(nevirapine)的抗反轉錄病毒藥物組合物，用於製備這樣的組合物的方法和這樣的組合物用於治療和/或預防由反轉錄病毒引起的疾病，特別是愛滋病或HIV感染的用途。
【專利說明】包含拉米夫定、FESTINNVIR和奈韋拉平的抗反轉錄病毒藥 物組合物 發明領域
[0001] 本發明涉及包含抗反轉錄病毒劑的組合的抗反轉錄病毒藥物組合物（藥物抗反 轉錄病毒組合物，pharmaceutical antiretroviral composition)/其製備方法和所述組 合物用於治療或預防由反轉錄病毒引起的疾病，特別是愛滋病或HIV感染的用途。
[0002] 背景和現有技術
[0003] 人口統計方面的世界第二大國，印度還具有第三大數量的攜帶有HIV/ AIDS的人口。如根據由NAC0(國家愛滋病控制組織（National AIDS Control Organization)) 2008-09的臨時HIV估計，在印度估計有227萬攜帶有HIV/AIDS的人。在 該國HIV感染率為0. 29%。
[0004] 愛滋病（AIDS)引起身體免疫系統的逐漸崩潰以及中樞和外周神經系統的逐步惡 化。自從其在20世紀80年代早期初步認識後，AIDS快速傳播並且現在在相對有限的人口 部分內達到傳染病的比例。深入的研究已導致發現負責任的因素，人T-嗜淋巴細胞反轉錄 病毒111 (HTLV-111)，現在更常被稱為人免疫缺陷病毒或HIV。
[0005] 人免疫缺陷病毒（HIV)是不僅在印度而且在全球產生重要的衛生保健問題的艾 滋病（AIDS)的病原學因素。
[0006] HIV是一類稱為反轉錄病毒的病毒的成員。反轉錄病毒基因組由RNA組成，所述 RNA通過反轉錄轉變為DNA。隨後此反轉錄病毒DNA穩定地整合入宿主細胞的染色體中，並 使用宿主細胞的複製過程，生產新的反轉錄病毒粒子並推進對其它細胞的感染。HIV似乎對 在身體免疫系統中發揮至關重要作用的人T-4淋巴細胞具有特定的親和力。這些白血細胞 的HIV感染耗盡此白細胞群。最終，使免疫系統對各種機會性疾病不起作用和無效。
[0007] 目前用於治療HIV感染的策略為高活性抗反轉錄病毒治療（HAART)。HAART通常 由靶向病毒複製循環中的不同步驟的兩種或更多種反轉錄酶（RT)抑制劑（RTI)和蛋白酶 抑制劑（PI) -起的組合組成。
[0008] 目前可用的用於治療HIV的抗反轉錄病毒藥物包括核苷反轉錄酶抑制劑（NRTI) 或批准的單丸劑組合：齊多夫定（zidovudine)或AZT(立妥韋\Retrovir u))，去輕肌苷 (didanosine)或 DDI (惠妥滋? (Videx?))，司他夫定（stavudine)或 D4T (Zenith?)， 拉米夫定（lamivudine)或 3TC (益平維? (Epivir?))，扎西他賓（zalcitabine)或 DDC(Hivid&')，琥拍酸阿巴卡韋（abacavir succinate)(賽進? (Ziageil)?))，替諾福韋 disoproxil 富馬酸鹽（tenofovir disoproxil fumarate salt)(韋瑞德?* (Viread?))， 恩曲他濱（emtricitabine) (E.mtHvau)，康比.|;l!(C〇mbivirl!) ( it Yi3TC 和 AZT)，三協唯? (Trizivir)?)(含有阿巴卡韋（abacavir)，3TC和AZT);非核苷反轉 錄酶抑制劑（NNRTI):奈韋拉平（nevirapine)(維樂命? (Viramune?))，地拉韋 P 定(delavirdine) (Rescriptor?}和依法韋侖（efavirenz) (Sustiva?)，擬肽蛋白酶 抑制劑或批准的製劑：沙奎那韋（saquinavir)(丨nviraseu，Fortovase κ )，印地那韋 (indinavir) 丄(Crixivan?))，利託那韋（ritonavir)(諾韋? (Norvir'8'))， 奈非那韋（nelfinavir) (Viracept?)，氨普那韋（amprenavir) (Agenerase?)，阿扎那 韋（atazanavir) (Reyataz?)，呋山那韋（fosamprenavir) (Lexiva?)，克力芝? (Kaletral (含有洛皮那韋（lopinavir)和利託那韋（ritonavir))，一種融合抑制劑 恩夫韋肽（enfuvirtide) (T-20，Fuzeoi/)，舒發泰K (TruvadaK)(含有替諾福韋 (Tenofovir)和恩曲他濱）和Atripla? (含有固定劑量的替諾福韋、恩曲他濱和依法韋侖 的三重組合）。
[0009] HAART治療的目標是最大化病毒抑制，從而限制和反轉對免疫系統的損害，導致機 會性感染降低。響應的持久性取決於各種因素如病毒，藥物和患者相關因素。然而，抗藥性 HIV-1突變體的出現經常導致治療失敗。
[0010] 病毒因素包括抗性發展的遺傳屏障，保持潛在和正在複製的能力。藥物相關因素 包括方案的有效性、耐藥性和便利性以及針對作為由這些藥物獲得的濃度的函數的抗性的 藥理學屏障。然而，最重要的患者相關因素是堅持，但也需要解決其它因素如毒性、生活質 量和心理問題以保證治療成功。
[0011] 堅持對於HAART成功是關鍵的。大量研究已經記載了，需要高水平的堅持以保證 病毒的最大化和持久抑制（Paterson DL.等 Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection Annals of Internal Medicine (堅持蛋 白酶抑制劑治療和患有HIV感染患者結果的內科醫學年鑑），2000 ;133 :21-30)。
[0012] 各種因素影響堅持，其中之一是使用不同的藥物組合，其難以堅持，由於用於分別 施用各個抗反轉錄病毒藥物的不同劑型，這在老年患者情況下尤為重要，或其也可能是由 於其它因素如食物限制、治療花費、接受護理方面的困難和邊遠地區藥物的不可獲得性。
[0013] 因為利用目前可用的HAART根除HIV是不可能的並且因為用於結構化的治療中 斷的證據似乎是令人失望的（Jintanat A等Swiss HIV Cohort Study (瑞士 HIV群組研 究）· Failures of 1 week on,1 week off antiretroviral therapies in a randomized trial AIDS(隨機試驗AIDS中的1周開啟、1周關閉抗反轉錄病毒治療失敗），2003 ;17 : F33-F37)，HIV治療需要終生與高水平堅持治療關聯；由於歸因於該疾病的各種原因如低 精神狀態、社會恥辱、低免疫性所致，這對於HIV感染的患者是艱巨的任務。此外，研究已經 顯示，長治療期堅持處方藥通常是貧乏的。不堅持HAART可能導致病毒複製方面和在亞最 佳藥物濃度以及藥物抗性的快速發展存在下反彈。因為第二條線方案相關的複雜性和花費 以及對於群體中藥物抗性病毒的傳播的可能性，藥物抗性的發展可能是災難性的。
[0014] 因此，開發固定劑量組合是用於改善患者對治療的堅持的簡化多藥物組合治療的 主要步驟，因為這樣的不堅持可能有助於病毒抗性的發展和治療失敗。而且，多藥物組合治 療降低成本並還提供固定劑量組合的開發。另一個優點是與每天兩次三個丸劑相比，患者 更喜歡每天兩次一個丸劑。便利性增加堅持，其最終導致治療方面的耐久性響應。
[0015] 因此，組合治療降低患者攝取的日劑量並簡化用藥時間表，從而增加患者順應性。 組合治療還增加藥物效力。組合治療的使用可以在降低毒性下產生相當的抗病毒效果。而 且，其還可以降低給予錯誤劑量（高或低）的個別藥物的風險，因為高劑量可以導致嚴重不 良事件的發展，低劑量可以導致亞最佳的藥物濃度和藥物抗性的發展。
[0016] W02007/026156公開了拉米夫定、司他夫定和奈韋拉平的藥物組合物，所述組合物 用於抑制人免疫缺陷病毒（HIV)。
[0017] W092/20344、W098/18477和W099/55372公開了拉米夫定與其它反轉錄酶抑制劑 (尤其是齊多夫定）的組合。
[0018] US 6, 486, 183涉及抗病毒領域並且尤其涉及HIV反轉錄酶抑制劑，並且提供新的 化合物、包含這些化合物的藥物組合物和使用它們抑制HIV的方法。
[0019] W02004/087169涉及提供用於治療或預防病毒感染的藥物組合物的發明，所述藥 物組合物包含奈韋拉平和至少一種抗病毒活性化合物，其中基質選自由以下各項組成的 組：胸腺嘧啶，胞嘧啶，腺嘌呤，鳥嘌呤，肌苷，尿嘧啶，5-乙基尿嘧啶和2,6-二氨基嘌呤，或 其藥用鹽或前藥，這樣的抗病毒活性化合物的實例為阿洛夫定（alovudine)。
[0020] 而且，為了滿足患者接受水平，患者堅持和高價值治療考慮前景，具體地，為了與 這樣的可怕的疾病/症候群鬥爭，這樣的藥物的單個完全包裝對於患者一般來說仍然是不 可及的。
[0021] 因此，存在製備單個單位劑型的合適的抗反轉錄病毒藥物組合物的需求，例如所 述組合物包含拉米夫定，festinavir和奈韋拉平，其方便患者施用，從而實現患者堅持並呈 現所需的溶出。
[0022] 而且，儘管有現有技術中提示的所有可用的抗反轉錄病毒製劑和各種方法，將拉 米夫定、festinavir和奈韋拉平整合在固定劑量組合中以提供一天一次或兩次的穩定和適 於施用的製劑是困難的。
[0023] 發明目的
[0024] 本發明的目的是提供適於經口施用的抗反轉錄病毒藥物組合物，其任選地包含一 種或多種藥用賦形劑。
[0025] 本發明的另一個目的是提供抗反轉錄病毒藥物組合物，其任選地包含一種或多種 藥用賦形劑，用於一天一次或兩次施用。
[0026] 本發明的另一個目的是提供易於製造的新的抗反轉錄病毒藥物組合物。
[0027] 本發明的另一個目的是提供抗反轉錄病毒藥物組合物，其用於治療或預防由反轉 錄病毒引起的疾病，特別是愛滋病或HIV感染。
[0028] 發明概述
[0029] 根據本發明的一個方面，提供一種抗反轉錄病毒藥物組合物，其包含拉米夫定、 festinavir和奈韋拉平，所述組合物任選地包含一種或多種藥用賦形劑。
[0030] 根據本發明的另一個方面，提供一種抗反轉錄病毒藥物組合物其包含拉米夫定、 festinavir和奈韋拉平，任選地包含一種或多種藥用賦形劑，為單個單位劑型。
[0031] 在一個優選的實施方案中，本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物包含拉米夫定、 festinavir和奈韋拉平作為僅有的活性藥物成分（API)。
[0032] 根據本發明的另一個方面，提供一種製備抗反轉錄病毒藥物組合物的方法，所述 組合物包含拉米夫定、festinavir和奈韋拉平，任選地與一種或多種藥用賦形劑。
[0033] 根據本發明的另一個方面，提供一種用於治療或預防由反轉錄病毒引起的疾病， 特別是愛滋病或HIV感染的方法，所述方法包括施用包含拉米夫定、festinavir和奈韋拉 平的抗反轉錄病毒藥物組合物。
[0034] 發明詳述
[0035] 如上文討論的，需要開發和配製合適的抗反轉錄病毒藥物組合物，所述組合物包 含一天一次或兩次的拉米夫定、festinavir和奈韋拉平的製劑，其不僅方便患者施用還會 使患者保持對這樣的治療的堅持。
[0036] 本發明因此提供一種抗反轉錄病毒藥物組合物，所述組合物包含作為組合製劑的 拉米夫定、festinavir和奈韋拉平，用於同時或分開施用，優選用於治療HIV感染。
[0037] 從上文將理解，所述組合製劑的各個治療劑可以在相同或不同藥物製劑中同時施 用或者分開施用。如果分開施用，還將理解，相繼施用的治療劑應該在一個時間量程內施用 於患者以實現，或更特別地優化所述組合製劑的協同治療效果。
[0038] 因此，本發明提供一種抗反轉錄病毒藥物組合物，其包含拉米夫定、festinavir和 奈韋拉平，用於一天一次或兩次施用，所述組合物任選地包含一種或多種藥用賦形劑。
[0039] 而且，還提供一種抗反轉錄病毒藥物組合物，其包含拉米夫定、festinavir和延長 釋放（extended release)奈韋拉平，用於一天一次或兩次施用。根據該實施方案，所述組 合物被配製為相對於立即釋放奈韋拉平組合物，在施用後的延長時間期內遞送奈韋拉平。
[0040] 適當地，提供一種抗反轉錄病毒藥物組合物，其包含拉米夫定、festinavir和奈韋 拉平，用於一天一次或兩次施用；然而施用的頻率可以取決於某些因素，如疾病病狀的嚴重 度、活性藥劑的劑量以及患者相關因素。
[0041] 術語"拉米夫定"、"Festinavir"和"奈韋拉平"廣義使用以不僅包括"拉米夫定"、 "Festinavir"和"奈韋拉平"本身，還包括其藥用鹽，藥用溶劑化物，藥用水合物，藥用對映 異構體，藥用酯，藥用衍生物，藥用多晶型物（polymorph)，藥用前藥，和藥用複合物。
[0042] 奈韋拉平，化學上稱為11-環丙基-5,1 1-二氫-4-甲基-6H-二吡啶並[3, 2-b : 2'，3' -e][l，4]二氮雜草-6-酮，屬於用於治療由HIV-Ι(人免疫缺陷病毒，1型）引起 的感染的非核苷反轉錄酶抑制劑（NNRTI)類別。奈韋拉平直接結合反轉錄酶（RT)並通過 引起酶的催化位點的破壞而阻斷RNA-依賴和DNA-依賴的DNA聚合酶活性。用於本發明的 抗反轉錄病毒藥物組合物的奈韋拉平的合適劑量範圍為50至400mg，例如50,100, 200或 400mg〇
[0043] 拉米夫定（也稱為3TC)是一種合成的類似物，化學傷稱為（2R?順式）-4-氨 基-1-[2-(羥甲基）1，3_氧硫雜環戊-5-基]-2(1H) -嘧啶酮。拉米夫定也被稱為 (-)-1_[(21?，53)2-(輕甲基）-1，3-氧硫雜環戊-5-基]胞啼陡，（輕甲基）-1，3-氧硫雜環 戊-5-基]胞嘧啶。已證明拉米夫定針對HIV和其它病毒如HBV的抗病毒活性。已發現， 當與已知的HIV複製的抑制劑聯合使用時，拉米夫定展示出出乎預料的優勢。用於本發明 的抗反轉錄病毒藥物組合物的拉米夫定的合適劑量範圍是150至300mg。
[0044] ?68衍1^￥化(4'4(141')(2'，3'-二脫氫-3'-脫氧-4'-乙炔基胸腺嘧啶 ；08?-601) 是具有4'-乙炔基取代的司他夫定（d4T)類似物，中並且與司他夫定（d4T)相比，表現 出5-10倍改善的效力和降低的體外毒性，包括對mtDNA較小的影響。而且，活性代謝物 4'-Ed4T三磷酸酯具有比齊多夫定（AZT)和司他夫定（d4T)的三磷酸酯更長的體外細胞內 滯留，並且因此相應地在藥物去除後，4' -Ed4T表現出比其它胸腺嘧啶類似物更持久的抗 HIV活性。4' -Ed4T代謝物的延長的細胞內半衰期似乎部分是由於由胸苷磷酸化酶引起的 分解代謝減少所致和由於有限的細胞流出物所致。此外，4' -Ed4T具有比司他夫定（d4T) 更低的細胞和線粒體毒性，因為對司他夫定（d4T)的累積暴露具有引起損毀面容、疼痛和 威脅生命的副作用（如脂肪營養不良，外周神經病變和乳酸性酸中毒）的可能。4'-乙炔 基基團通過其與RT(反轉錄酶）的活性位點中的疏水兜的相互作用而提供另外的結合能。 與d4T-三磷酸酯相比，該相互作用將4' -Ed4T-三磷酸酯對RT (反轉錄酶）的親和力增加 大約5-倍，並且同時減少與mtDNApoiY的相互作用。用於本發明的抗反轉錄病毒藥物組 合物的合適劑量範圍是100至600mg。
[0045] 根據一個優選的實施方案，本發明提供一種抗反轉錄病毒藥物組合物，其包含在 單個單位劑型中的拉米夫定、festinavir和奈韋拉平。
[0046] 根據另一個優選的實施方案，本發明提供一種抗反轉錄病毒藥物組合物，其以納 米尺寸（即亞微米）形式包含拉米夫定、festinavir和奈韋拉平。
[0047] 根據另一個優選的實施方案，本發明提供一種抗反轉錄病毒藥物組合物，所述組 合物包含拉米夫定、festinavir和延長釋放奈韋拉平，其中奈韋拉平被整合/存在於延長 釋放系統中。
[0048] 如本文使用的，"延長釋放奈韋拉平"意指與立即釋放製劑相比，配製的奈韋拉平 提供降低的用藥頻率以及提供延長持續時間的體外和/或體內藥物釋放曲線，尤其是相對 於立即釋放奈韋拉平製劑的釋放曲線。
[0049] 此外，如本文使用的，術語"延長釋放"是指活性成分從抗反轉錄病毒藥物組合 物的釋放，其中所述活性成分在延長的時間期內和/或在特定位置釋放並且涵蓋持續釋 放、受控釋放，改良釋放（modified release),延長釋放，延遲釋放等。
[0050] 合適的含奈韋拉平延長釋放製劑可以包括，但不限於溶出受控釋放系統 (dissolution controlled release system),擴散受控釋放系統，溶出和擴散受控釋放系 統，離子交換樹脂-藥物複合物，pH依賴性製劑和滲透壓控制系統以及本領域技術人員已 知的任何其它釋放系統。
[0051] 根據上述實施方案，本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物可以包含延長釋放形式的 奈韋拉平，其中奈韋拉平與至少一種親水和/或疏水聚合物和/或水可溶脹聚合物（water swellable polymer) -起配製。在一個實施方案中，奈韋拉平可以用一種或多種親水和/ 或疏水聚合物包覆。在一個備選的實施方案中，奈韋拉平可以與一種或多種親水和/或疏 水聚合物混合。在另一個實施方案中，奈韋拉平可以作為具有合適的API與親水和/或疏 水聚合物的比例的API :聚合物複合物。
[0052] 可以用於所述抗反轉錄病毒藥物組合物的親水聚合物在本領域是公知的，並且包 括藥用聚合物材料，所述聚合物材料具有足夠的數量和分布的親水取代基（如羥基和羧基 基團）以對作為整體的聚合物賦予親水性質。組合物中親水聚合物的量取決於選擇的特定 聚合物，取決於活性藥劑並且取決於所需的延長釋放曲線。
[0053] 用於本發明抗反轉錄病毒藥物組合物的合適藥用親水聚合物的實例包括但不限 於以下各項中的一種或多種：羥丙甲基纖維素（HPMC，也稱為羥丙甲纖維素），羥丙基纖維 素（HPC)，甲基纖維素，羧甲纖維素（羧甲基纖維素），羥乙基纖維素（HEC)，羥甲基纖維素， 甲基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，黃原膠，海藻酸鈉，藻酸銨， 聚環氧乙烷，海藻酸鉀，海藻酸鈣，藻酸丙二醇酯，藻酸，聚乙烯醇，聚維酮，卡波姆，瓜爾豆 膠，刺槐豆膠，果膠酸鉀（potassium pectate)，果膠酸鉀（potassium pectinate),聚乙烯 批咯燒酮，多糖，聚烯化氧（polyalkylene oxides),聚亞燒基二醇（polyalkyleneglycol)， 澱粉以及丙烯酸的衍生物和交聯均聚物和共聚合物，或其混合物。
[0054] 根據本發明的一個方面，親水聚合物以所述組合物的約5%至約50%重量，優選 約10%至約35%重量的量被包括。
[0055] 用於本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物的合適藥用疏水聚合物的實例包括但不 限於以下各項中的一種或多種：乙基纖維素，醋酸纖維素，丁酸醋酸纖維素，鄰苯二甲酸醋 酸纖維素，偏苯三酸醋酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素，聚甲基丙烯酸（烷基）酯， 和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物，甲基丙烯酸銨共聚物，甲基丙烯酸共聚物，甲基丙 烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸酯中性共聚物，聚醋酸乙烯酯，蠟，如，蜂蠟，巴西棕 櫚蠟，微晶蠟，小燭樹蠟（candelilla wax)，鯨蠟，褐煤蠟，氫化植物油，卵磷脂，氫化棉籽 油，氫化動物脂（hydrogenated tallow),石錯，紫膠錯,凡士林，地錯等，以及,合成錯，例 如，聚乙烯等；脂肪酸如，硬脂酸，棕櫚酸，月桂酸，桐酸等；脂肪醇，如，月桂醇，十六十八醇 (cetostearyl alcohol)，硬酯醇，鯨錯醇和肉豆蘧醇；脂肪酸酯，如，單硬脂酸甘油酯，單油 酸甘油酯，乙醯化甘油一酯，三硬脂酸甘油酯，三棕櫚酸甘油酯，十六烷基酯蠟，硬脂酸棕櫚 醯甘油酯和二十二烷酸甘油酯；植物油，如，氫化蓖麻油；礦物油或其混合物。
[0056] 根據本發明的一個方面，疏水聚合物以所述組合物的約5%至約50%重量，優選 約10%至約35%重量的量被包括。
[0057] 根據本發明，用於本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物的藥用水可溶脹聚合物可以 包括以下各項中的一種或多種：聚具有1〇〇, 〇〇〇至8, 000, 000的分子量的氧化乙烯；具有 30, 000至5, 000, 000的分子量的聚（甲基丙烯酸羥基烷基酯）；聚（乙烯）醇，具有低縮 醛殘基，其與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯並具有200至30, 000的聚合度；甲基纖維素、交聯 瓊脂和羧基甲基纖維素的混合物；通過形成馬來酸酐與苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或異丁烯 的細分共聚物（在共聚物中具有〇. 001至〇. 5摩爾的飽和交聯劑/摩爾馬來酸酐）的分散 體而製得的水不溶性、水可溶脹的共聚物；作為酸性羧基聚合物的Carbopol?卡波姆，具 有450, 000至4, 000, 000的分子量；Cyanamer?聚丙烯醯胺；交聯的水可溶脹的茚-馬來 酸酐聚合物；具有80, 000至200,000的分子量的Goodrich?聚丙烯酸；澱粉接枝共聚物； 由縮合的葡萄糖單元組成的Aqua Keeps?丙烯酸酯聚合物多糖，如二酯交聯的多葡聚糖 等；Amberlite?離子交換樹脂；Explotab?乙醇酸澱粉鈉； A(>Di_S1?交聯羧甲纖維 素鈉或其混合物。
[0058] 如上文和下文討論的，在一個實施方案中，本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物包 含拉米夫定、festinavir連同一種或多種藥用賦形劑一起以形成一個層，和奈韋拉平連同 一種或多種延長釋放聚合物和一種或多種藥用賦形劑一起以形成另一個層，所述層混合和 /或層疊以提供單個單位劑型。
[0059] 適當地，以劑型，方便地以單位劑型提供根據本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物， 並且包括適於經口和含服施用的劑型，如但不限於，片劑，膠囊（填充有粉劑、小丸、珠子、 小片、丸劑、微丸、小片劑單位、MUPS、崩解片、分散片、顆粒劑、和微球體、多顆粒），軟明膠膠 囊，小藥囊（填充有粉劑、小丸、珠子、小片、丸劑、微丸、小片劑單位、MUPS，崩解片、分散片、 顆粒劑、和微球體、多顆粒），撒布物（散劑，sprinkles)、液體劑型（液體、液體分散體、混 懸劑、溶液、乳劑、噴霧劑、糖漿、現場製劑等），注射製劑，凝膠劑，氣溶膠，軟膏劑，霜劑，受 控釋放製劑，凍幹製劑，延遲釋放製劑，延長釋放製劑，脈衝釋放製劑，雙釋放製劑等等，也 包括在本發明的範圍內。
[0060] 在另一個方面，本發明提供一種試劑盒形式的抗反轉錄病毒藥物組合物，所述組 合物包含拉米夫定、festinavir和奈韋拉平。
[0061] 根據一個實施方案，試劑盒形式的抗反轉錄病毒藥物組合物可以含有單獨的包含 拉米夫定和奈韋拉平的單位劑型和單獨的包含festinavir的單位劑型。
[0062] 根據另一個實施方案，試劑盒形式的抗反轉錄病毒藥物組合物可以含有單獨的包 含拉米夫定和festinavir的單位劑型和單獨的包含奈韋拉平的單位劑型。
[0063] 根據另一個實施方案，試劑盒形式的抗反轉錄病毒藥物組合物可以含有單獨的包 含奈韋拉平和festinavir的單位劑型和單獨的包含拉米夫定的單位劑型。
[0064] 根據一個進一步的實施方案，試劑盒形式的抗反轉錄病毒藥物組合物可以含有單 獨的包含奈韋拉平的單位劑型、單獨的包含拉米夫定的單位劑型和單獨的包含festinavir 的單位劑型。
[0065] 本領域還公知，由於更高的穩定性、更低的不同藥物之間的化學相互作用的風險、 更小的體積、準確的劑量和容易生產，片劑製劑是優選的固體劑型。
[0066] 根據本發明，固體單位劑型包括常規劑型如膠囊（填充有粉劑、小丸、珠子、小片、 丸劑、微丸、小片劑單位、MUPS、崩解片、分散片、顆粒劑、和微球體、多顆粒等），軟明膠膠囊， 小藥囊（填充有粉劑、小丸、珠子、小片、丸劑、微丸、小片劑單位、MUPS、崩解片、分散片、顆 粒劑、和微球體、多顆粒）和撒布物等也包括在本發明的範圍內。
[0067] 優選地，根據本發明的固體單位劑型為片劑的形式。
[0068] 根據一個優選的實施方案，抗反轉錄病毒藥物組合物可以是單個單位劑型，其中 API和賦形劑存在於單層實體（如片劑或膠囊中的片劑）中。
[0069] 根據另一個優選的實施方案，抗反轉錄病毒藥物組合物可以是多層片劑如雙層或 三層片劑的形式，其中每個層單獨地含有一種或多種API和藥用賦形劑。
[0070] 根據本發明的一個實施方案，抗反轉錄病毒藥物組合物包含拉米夫定和奈韋拉平 連同一種或多種藥用賦形劑一起以形成一個層，以及festinavir連同一種或多種藥用賦 形劑以形成另一個層，所述層被混合和壓制為單層以提供單個單位劑型。
[0071] 根據一個優選的實施方案，本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物包含拉米夫定和奈 韋拉平連同一種或多種藥用賦形劑一起以形成一個層，以及festinavir連同一種或多種 藥用賦形劑一起以形成另一個層，所述層被混合和壓制以提供雙層單位劑型如雙層片劑。
[0072] 根據另一個優選的實施方案，本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物包含拉米夫定連 同一種或多種藥用賦形劑一起以形成一個層，以及festinavir、奈韋拉平連同一種或多種 藥用賦形劑一起以形成另一個層，所述層被混合和壓制以提供雙層單位劑型如雙層片劑。 [0073] 根據另一個優選的實施方案，本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物包含奈韋拉平連 同一種或多種藥用賦形劑一起以形成一個層，以及拉米夫定、festinavir連同一種或多種 藥用賦形劑一起以形成另一個層，所述層被混合和壓制以提供雙層單位劑型如雙層片劑。 [0074] 根據另一個優選的實施方案，本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物包含奈韋拉平連 同一種或多種藥用賦形劑一起以形成一個層、拉米夫定連同一種或多種藥用賦形劑一起以 形成一個層以及festinavir連同一種或多種藥用賦形劑一起以形成另一個層，所述層被 混合和壓制以提供三層單位劑型如三層片劑。
[0075] 根據另一個優選的實施方案，所述抗反轉錄病毒藥物組合物可以以多層片劑施 用。
[0076] 根據本發明的一個實施方案，提供一種用於製備抗反轉錄病毒藥物組合物的方 法，所述方法包括將拉米夫定、festinavir和/或奈韋拉平與一種或多種藥用賦形劑混合。
[0077] 本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物可以通過本領域已知的各種技術或方法製備， 所述技術或方法包括，但不限於，直接壓制，溼法制粒，幹法制粒，熔融制粒，熔體擠出（melt extrusion)，噴霧乾燥，溶液蒸發或其組合。
[0078] 本領域技術人員將理解，以上提到的技術可以單獨利用或聯合其它以上提到的技 術使用以提供單層狀、雙層狀、三層狀或多層狀單位劑型。
[0079] 合適的藥用賦形劑可以用於配製根據本發明的各種劑型。
[0080] 根據本發明，用於本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物的藥用載體、稀釋劑或填充 劑包括，但不限於，乳糖（例如，噴霧-乾燥的乳糖，α-乳糖，β-乳糖）白糖，乳糖醇， 鹿糖（sucrose)，甘鹿糖（saccharose)，可壓縮糖（compressible sugars)，糖粉（sugar confectioners)，葡萄糖，碳酸鈣，二水合磷酸二氫鈣，磷酸氫二鈣，磷酸三鈣，硫酸鈣，矽化 微晶纖維素 （silicified microcrystalline cellulose),粉化纖維素，果糖，高嶺土山梨 醇，甘露醇，葡萄糖結合劑（dextrates)，糊精，右旋糖，麥芽糊精，交聯羧甲纖維素鈉，微晶 纖維素，羥丙基纖維素，L-羥丙基纖維素（低取代的），羥丙甲基纖維素（HPMC)，甲基纖維 素聚合物，輕乙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羧亞甲基（carboxymethylene)，羧甲基輕乙基 纖維素和其它纖維素衍生物，澱粉或改性澱粉（包括馬鈴薯澱粉，玉米澱粉，玉蜀黍澱粉 (maize starch)和大米澱粉）和其任意混合物或組合。
[0081] 根據本發明，用於本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物的藥用表面活性劑包括， 但不限於，聚山梨醇酯，十二烷基硫酸鈉（月桂基硫酸鈉），月桂基二甲基氧化胺，多 庫脂鈉，十六烷基三甲基溴化銨（CTAB)，聚乙氧基醇，聚氧乙烯失水山梨醇，辛苯昔醇 (octoxynol)，N，N-二甲基十二烷胺-N-氧化物，十六烷基三甲基溴化銨，聚烴氧基10月桂 基醚（polyoxyl 10 lauryl ether),膽汁鹽（脫氧膽酸鈉，膽酸鈉），聚經氧基菌麻油，壬 基酚乙氧基化物，環糊精，卵磷脂，氯化甲節乙氧銨（methylbenzethonium chloride)，羧化 物，磺酸酯，石油磺酸酯，烷基苯磺酸酯，萘磺酸酯，烯烴磺酸酯，烷基硫酸酯，硫酸酯，硫酸 化天然油和脂肪，硫酸化酯，硫酸鏈烷醇醯胺，烷基酚（乙氧基化的和硫酸化的），乙氧基化 脂肪醇，聚氧乙烯表面活性劑，羧酸酯聚乙二醇酯，脫水山梨醇酯（及其乙氧基化衍生物）， 脂肪酸的乙二醇酯，羧醯胺，單鏈烷醇胺縮合物，聚氧乙烯脂肪酸醯胺，季胺鹽，具有醯胺鍵 的胺，聚氧乙烯烷基和脂環族胺，N，N，N，N四取代乙二胺，2-烷基1-羥乙基2-咪唑啉，N-椰 油3-氨基丙酸/鈉鹽，N-動物脂-3-亞胺基二丙酸二鈉鹽，N-羧甲基η二甲基n-9十八烯 基氫氧化銨，η-椰油醯胺乙基η-羥基乙基甘氨酸鈉鹽，和其任意混合物或組合。
[0082] 根據本發明，還可以將助流劑、防粘劑和潤滑劑結合到本發明的抗反轉錄病毒藥 物組合物中，其包括，但不限於，硬脂酸及其藥用鹽或酯（例如，硬脂酸酶，硬脂酸鈣，硬脂 醯富馬酸鈉或其它金屬硬脂酸鹽），滑石，蠟（例如，微晶蠟），甘油酯，輕礦物油，PEG，矽酸 或其衍生物或鹽（例如，矽酸鹽，二氧化矽，膠體二氧化矽及其聚合物，交聯聚維酮，矽酸鋁 鎂和/或偏矽酸鋁鎂），脂肪酸的蔗糖酯，氫化植物油（例如，氫化蓖麻油）礦物油，硬脂酸， 膠體無水矽石，脂肪酸的蔗糖酯，微晶蠟，黃蜂蠟，白蜂蠟及其任意混合物或組合。
[0083] 根據本發明，合適的粘合劑也可以存在於本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物中， 其包括，但不限於，聚乙烯吡咯烷酮（也稱為聚維酮），聚乙二醇，阿拉伯膠（acacia)，藻酸， 瓊脂，卡拉膠鈣（calcium carragenan)，纖維素衍生物如乙基纖維素，甲基纖維素，羥丙基 纖維素，羥丙甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，糊精，明膠，阿拉伯樹膠（gum arabic)，瓜爾豆 膠，黃芪膠，海藻酸鈉澱粉，玉米澱粉，預凝膠化澱粉，微晶纖維素（MCC)，矽化MCC，微細纖 維素，乳糖，碳酸鈣，硫酸鈣，糖，甘露醇，山梨醇，葡萄糖結合劑，糊精，麥芽糊精，右旋糖，二 水合磷酸氫二鈣，磷酸三鈣，碳酸鎂，氧化鎂，硬脂酸，樹膠，羥丙甲基纖維素或羥丙甲纖維 素及其任意混合物或組合。
[0084] 根據本發明，合適的崩解劑也可以存在於本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物中， 其包括，但不限於，羥丙基纖維素（HPC)，低密度HPC，羧甲基纖維素（CMC)，CMC鈉，CMC鈣，交 聯羧甲基纖維素鈉；作為填充物實例的例證的澱粉和羧甲基澱粉，羥丙基澱粉，改性澱粉， 預凝膠化澱粉，結晶纖維素，乙醇酸澱粉鈉；藻酸或其鹽，如海藻酸鈉或其等價物和其混合 物。
[0085] 根據本發明，合適的著色劑和調味劑也可以存在於本發明的抗反轉錄病毒藥物組 合物中，所述著色劑和調味劑選自美國FDA批准的用於經口使用的顏色和味道。
[0086] 本領域技術人員將理解，根據本發明，抗反轉錄病毒藥物組合物可以任選地具有 一個或多個包覆層（包衣，coating)，所述包覆層可以是功能性的或非功能性的。功能性包 覆層包括延長釋放包覆層並且非功能性包覆層包括密封包覆層和裝飾包覆層。另外的賦形 劑如成膜聚合物，溶劑，增塑劑，防粘劑，遮光劑，著色劑，顏料，消泡劑和拋光劑可以用於包 覆層。
[0087] 合適的成膜劑包括，但不限於，纖維素衍生物，如，可溶的烷基-或加氫烷基 (hydroalkyl)-纖維素衍生物如甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥基乙基纖維素，羥丙基纖維 素，羥甲基乙基纖維素，羥丙甲基纖維素，羧基甲基纖維素鈉，不溶纖維素衍生物如乙基纖 維素等，糊精，澱粉和澱粉衍生物，基於碳水化合物的聚合物和其衍生物，天然樹膠如阿拉 伯樹膠，黃原膠，藻酸鹽，聚丙烯酸，聚乙烯醇，聚醋酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚甲基丙烯 酸酯和其衍生物，殼聚糖和其衍生物，蟲膠和其衍生物，蠟，脂肪物質及其任意混合物或組 合。
[0088] 合適的腸溶衣材料，包括，但不限於，纖維質聚合物如鄰苯二甲酸醋酸纖維素，偏 苯三酸醋酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素，聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯，甲基丙烯酸聚 合物和共聚物及其任意混合物或組合。
[0089] -些賦形劑用作包覆工藝的佐劑，包括賦形劑如增塑劑劑，遮光劑，防粘劑，拋光 劑等。
[0090] 合適的增塑劑包括，但不限於，蓖麻油，二乙醯基化甘油一酯，癸二酸二丁酯，鄰苯 二甲酸二乙酯，甘油，聚乙二醇，丙二醇，三醋精，檸檬酸三乙酯，及其混合物。
[0091] 合適的遮光劑包括，但不限於，二氧化鈦。
[0092] 合適的防粘劑，包括，但不限於，滑石。
[0093] 合適的光滑劑包括，但不限於，各種分子量的聚乙二醇或其混合物，滑石，表面活 性劑（單硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆（poloxamers))，脂肪醇（硬脂醇，鯨蠟醇，月桂醇和肉豆 蘧醇）和蠟（巴西棕櫚蠟，小燭樹蠟和白蠟）及其混合物。
[0094] 用於製備本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物的方法中的合適溶劑，包括，但不限 於，水，甲醇，乙醇，酸化乙醇，丙酮，二丙酮，多元醇，聚醚，油，酯，烷基酮，二氯甲烷，異丙 醇，丁醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，蓖麻油，乙二醇單乙醚，二乙二醇單丁醚，二乙 二醇單乙醚，二甲基亞碸，N，N-二甲基甲醯胺，四氫呋喃，及其混合物。
[0095] 根據一個優選的實施方案，本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物通過API的溼法制 粒加工，其中將稀釋劑、崩解劑連同API -起篩分和乾燥。然後，通過首先將粘合劑溶解於 淨化水中來製備粘合劑溶液。通過將粘合劑溶液噴霧到上述成分的乾燥混合物而進行制 粒，之後將形成的顆粒乾燥，通過規定網篩篩分。卸載後，優選將所述顆粒潤滑。
[0096] 根據另一個優選的實施方案，本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物通過API的幹法 制粒加工，其中將活性成分、稀釋劑、崩解劑篩分和輥壓制以形成顆粒，將所述顆粒通過規 定網篩篩分。卸載後，優選將所述顆粒潤滑。
[0097] 典型地，將所得的顆粒壓制以提供單層片劑或單獨地壓制以提供雙層片劑、三層 片劑或多層片劑。經由該工藝由此獲得的片劑接著可以任選地用由備用顏色混合系統製成 的包衣混懸劑噴塗。備選地，壓制為片劑之後，可以進一步將它們密封包覆，接著用膜或有 色包衣混懸劑或溶液噴塗。備選地，在壓制為片劑之後，可以進一步將它們密封包覆和隨後 用膜或有色包衣混懸劑或溶液噴塗。
[0098] 在本發明的一個實施方案中，抗反轉錄病毒藥物組合物包含"納米尺寸 (nanosize) "（即亞微米）形式的拉米夫定、festinavir和/或奈韋拉平中的一種或更多 種。優選地，API中的一種或更多種具有小於2000nm，優選小於lOOOnm，更優選小於500nm， 如小於l〇〇nm，小於200nm，小於300nm，小於400nm，或小於500nm的D 5(l數均粒度（D5CI number average particle size)。可以使用本領域已知的合適粒子尺寸篩選技術如雷射光衍射來 測量數均粒度。
[0099] 疏水或較差水溶性藥物的納米化通常包括通過化學沉澱（自底向上技術）或分解 (自上而下技術）生產藥物納米晶體。可以利用不同方法降低疏水或較水溶性藥物的粒度。 [Huabing Chen 等在"Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs (較差 水溶性藥物的納米化策略），" Drug Discovery Today,第00卷，第00期，2010年3月中討 論了開發納米製劑的各種方法]。
[0100] 納米尺寸化導致粒子表面積暴露增加，導致溶出速率增加。可以通過任何方法如 但不限於研磨、沉澱、勻漿、高壓勻漿、噴霧冷凍乾燥、超臨界流體技術、雙乳液/溶劑蒸發、 PRINT、熱濃縮、超聲處理和噴霧乾燥而獲得本發明的納米粒子。
[0101] 相應地，研磨包括通過使用研磨機器以固體形式減小粒子本身的尺寸的過程，所 述研磨器如但不限於球磨機，噴射磨機，行星式磨機等。也可以通過將藥物粒子分散在其中 所述藥物溶解較差的液體介質中，然後在研磨介質的存在下施加機械手段以將藥物的粒度 減小至所需的有效平均粒度而實現粒徑減小。
[0102] 相應地，沉澱過程包括通過藥物晶體的成核和生長而形成結晶或半結晶藥物納米 粒子。在一個典型的程序中，首先將藥物分子溶解在過飽和濃度下的合適有機溶劑如丙酮、 四氫呋喃或N-甲基-2-吡咯烷酮以允許藥物晶種的成核。隨後通過在穩定劑如表面活性 劑存在下將有機混合物加入到抗溶劑如水中來形成藥物納米晶體。溶劑和穩定劑的選擇以 及混合過程是控制藥物納米晶體尺寸和穩定性的關鍵因子。
[0103] 相應地，勻漿過程包括使結晶藥物和穩定劑的混懸液在高壓力（500_2000bar)下 通過勻漿器的窄縫。壓力產生強大的破壞力如成穴形成、碰撞和剪切，其將粗粒子破裂為納 米粒子。
[0104] 相應地，高壓勻漿的過程包含通過在表面活性劑水溶液存在下將藥物進行空氣噴 射研磨而獲得藥物預混懸液（含有微米範圍的藥物）。然後將預混懸液進行高壓勻漿，其中 它通過非常小的?25 μ m的勻漿器縫隙，導致高的流動速率。高壓勻漿基於空穴形成的原 理（即，液體中蒸汽氣泡的形成、生長和內爆崩潰）。
[0105] 相應地，噴霧-冷凍乾燥的過程包括將藥物水溶液在裝填有低溫冷卻液（液氮） 或滷碳製冷劑如氯氟碳或氟碳的噴霧室中霧化。在液體小滴凝固後通過升華去除水。
[0106] 相應地，超臨界流體技術的過程包括在超臨界流體二氧化碳中將藥物從分散液中 控制結晶。
[0107] 相應地，雙乳液/溶劑蒸發技術的方法包括製備油/水（o/w)乳液，隨後通過蒸發 去除油相。通過將含有藥物、聚合物和有機溶劑的有機相在含有乳化劑的水溶液中乳化而 製備乳液。有機溶劑擴散出聚合物相併擴散入水相，然後被蒸發，形成裝載藥物的聚合納米 粒子。
[0108] 相應地，PRINT(在非溼潤模板中的粒子複製）過程包括利用能夠實現高解析度 壓印光刻的低表面能含氟聚合物模具，以製造各種有機粒子。PRINT可以精確操控範圍為 20nm至大於100nm的藥物的粒度。
[0109] 相應地，熱濃縮過程包括使用毛細管氣溶膠發生器（CAG)以從藥物溶液產生高濃 度濃縮亞微米到微米尺寸的氣溶膠。
[0110] 相應地，超聲處理過程包括在粒子合成或沉澱期間施加超聲，其導致更小的藥物 粒子和增加的尺寸均一性。
[0111] 相應地，噴霧乾燥過程包括在室溫提供進料溶液並通過噴嘴（在那裡它通過噴嘴 氣體被霧化）將其泵出。隨後通過預熱的乾燥氣體在特別小室中從系統中除去水汽而將霧 化的溶液乾燥，從而形成乾燥藥物粒子。
[0112] 本發明的抗反轉錄病毒藥物組合物包含可以由如上所述的任何類型的方法製造 的API。然而，如上所述的方法不限制本發明的範圍。
[0113] 根據本發明一個優選的實施方案，在至少一種表面穩定劑和至少一種聚合物存在 下通過溼法研磨來製備所述納米尺寸API。
[0114] 本發明提供一種包含拉米夫定、festinavir和奈韋拉平抗反轉錄病毒藥物組合 物，其用於治療或預防由反轉錄病毒引起的疾病，特別是愛滋病或HIV感染。
[0115] 本發明進一步提供一種用於同時、分開或相繼施用的包含拉米夫定、festinavir 和奈韋拉平的抗反轉錄病毒藥物組合物，其用於治療或預防由反轉錄病毒引起的疾病，特 別是愛滋病或HIV感染。
[0116] 以下實施例僅是為了舉例說明本發明的目的，並不意在以任何方式限制本發明的 範圍。
[0117] 實施例1
[0118] I) Festinavir+奈韋拉平層
[0119]
【權利要求】
1. 一種抗反轉錄病毒藥物組合物，所述抗反轉錄病毒藥物組合物包含拉米夫定、 festinavir和奈韋拉平，或其藥用鹽、溶劑化物、酯、水合物、對映異構體、衍生物、多晶型 物、前藥、複合物，以及任選的一種或多種藥用賦形劑。
2. 根據權利要求1的抗反轉錄病毒藥物組合物，其為單位劑型。
3. 根據權利要求1或2的抗反轉錄病毒藥物組合物，其用於每天施用一次或兩次。
4. 根據權利要求1至3中任一項的抗反轉錄病毒藥物組合物，其中奈韋拉平以延長釋 放組合物的形式存在。
5. 根據權利要求4的抗反轉錄病毒藥物組合物，其中奈韋拉平與至少一種親水和/或 疏水聚合物和/或水可溶脹聚合物配製。
6. 根據權利要求5的抗反轉錄病毒藥物組合物，其中奈韋拉平用一種或多種親水和/ 或疏水和/或水可溶脹聚合物包覆、混合或複合。
7. 根據權利要求6的抗反轉錄病毒藥物組合物，其中所述親水聚合物、疏水聚合物、水 可溶脹聚合物或其混合物以所述組合物的約5%至約50%重量的量存在。
8. 根據任一前述權利要求的抗反轉錄病毒藥物組合物，其為固體劑型的形式。
9. 根據權利要求8的抗反轉錄病毒藥物組合物，其為單層或多層片劑的形式。
10. 根據權利要求9的抗反轉錄病毒藥物組合物，其為雙層或三層片劑的形式。
11. 根據權利要求9的抗反轉錄病毒藥物組合物，其包含： (i) 拉米夫定和festinavir以及一種或多種藥用賦形劑以形成第一層；和 (ii) 在延長釋放組合物中的奈韋拉平與一種或多種藥用賦形劑以形成第二層； 所述第一和第二層被混合併且壓制為單個層以提供單個單位劑型。
12. 根據權利要求9和10的抗反轉錄病毒藥物組合物，其包含： (i) 拉米夫定和festinavir以及一種或多種藥用賦形劑以形成第一層；和 (ii) 在延長釋放組合物中的奈韋拉平與一種或多種藥用賦形劑以形成第二層； 所述第一和第二層被混合併且壓制以提供雙層單位劑型。
13. 根據權利要求9和10的抗反轉錄病毒藥物組合物，其包含： (i) 拉米夫定與一種或多種藥用賦形劑以形成第一層；和 (ii) festinavir連同一種或多種藥用賦形劑以形成第二層；和 (iii) 在延長釋放組合物中的奈韋拉平與一種或多種藥用賦形劑以形成第三層； 所述第一、第二和第三層被混合併且壓制以提供三層單位劑型。
14. 根據任一前述權利要求的抗反轉錄病毒藥物組合物，其中一種或多種所述活性藥 物成分以納米尺寸形式存在，優選地其中一種或多種所述活性藥物成分具有小於2000nm 的D5(l數均粒度。
15. -種用於製備根據任一前述權利要求的抗反轉錄病毒藥物組合物的方法，所述方 法包括將拉米夫定、festinavir和/或奈韋拉平，任選地與一種或多種藥用賦形劑混合的 步驟。
16. -種試劑盒形式的包含拉米夫定、festinavir和奈韋拉平的抗反轉錄病毒藥物組 合物。
17. 根據權利要求16的藥物組合物，其包含單獨的拉米夫定和奈韋拉平或延長釋放奈 韋拉平的單位劑型以及單獨的festinavir的單位劑型。
18. 根據權利要求16的藥物組合物，其包含單獨的拉米夫定和festinavir的單位劑型 以及單獨的奈韋拉平或延長釋放奈韋拉平的單位劑型。
19. 根據權利要求16的藥物組合物，所述組合物包含單獨的奈韋拉平或延長釋放奈韋 拉平和festinavir的單位劑型以及單獨的拉米夫定的單位劑型。
20. 根據權利要求16的藥物組合物，其包含單獨的奈韋拉平或延長釋放奈韋拉平的單 位劑型、單獨的拉米夫定的單位劑型和單獨的festinavir的單位劑型。
21. 根據權利要求8的抗反轉錄病毒藥物組合物，其為膠囊（填充有粉劑，小丸，珠子， 小片，丸劑，微丸，小片劑單位，MUPS，崩解片，分散片，顆粒劑，和微球體，多顆粒等）、軟明膠 膠囊、小藥囊（填充有粉劑，小丸，珠子，小片，丸劑，微丸，小片劑單位，MUPS，崩解片，分散 片，顆粒劑，和微球體，多顆粒）的形式或為撒布物形式。
22. 根據權利要求1的抗反轉錄病毒藥物組合物，其為液體劑型。
23. 根據權利要求22的藥物組合物，其為液體分散體、混懸劑、溶液、乳劑、噴霧劑、糖 漿、現場製劑、注射製劑、凝膠劑、氣溶膠、軟膏劑、霜劑、受控釋放製劑、凍幹製劑、延遲釋放 制齊?、延長釋放製劑、脈衝釋放製劑或雙釋放製劑的形式。
24. 根據任一前述權利要求的抗反轉錄病毒藥物組合物，所述抗反轉錄病毒藥物組合 物包含作為組合製劑的拉米夫定、festinavir和奈韋拉平，其用於同時、分開或相繼施用。
25. 根據權利要求24的藥物組合物，其用於治療或預防由反轉錄病毒引起的疾病。
26. 根據權利要求25的藥物組合物，其用於治療或預防愛滋病或HIV感染。
27. -種用於治療或預防由反轉錄病毒引起的疾病，特別是愛滋病或HIV感染的方法， 所述方法包括向有需要的患者施用包含拉米夫定、festinavir和奈韋拉平的抗反轉錄病毒 藥物組合物。
28. 拉米夫定、festinavir和奈韋拉平在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療或預 防由反轉錄病毒引起的疾病，特別是愛滋病或HIV感染。
29. -種基本上如本文關於實施例所描述的抗反轉錄病毒藥物組合物。
30. -種用於製備基本上如本文關於實施例所描述的抗反轉錄病毒藥物組合物的方 法。
【文檔編號】A61P31/14GK104203244SQ201380012366
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年3月5日 優先權日:2012年3月5日
【發明者】吉納·馬爾霍特拉, 什裡尼瓦斯·馬杜卡爾·普蘭達爾 申請人:希普拉有限公司